JP2024518991A - アルキルカルボン酸化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

一連のアルキルカルボン酸化合物及びその使用に関し、具体的には式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。【化１】JPEG2024518991000086.jpg58169

Description

発明の詳細な説明
本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０５３０２７５６、出願日は２０２１年５月１４日である；
ＣＮ２０２１１１４６３４１３Ｘ、出願日は２０２１年１２月２日である。
［技術分野］
本発明は、一連のアルキルカルボン酸化合物及びその使用に関し、具体的には式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
［背景技術］
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、セカンドメッセンジャーである一酸化窒素（ＮＯ）の受容体酵素であり、筋肉、上皮、ニューロン及び内皮細胞などのいくつかの細胞型に広く存在している。ｓＧＣは、α１又はα２サブユニットと、ヘム補欠分子族を含むβ１サブユニットとが結合したヘテロ二量体であり、ＮＯ－ｓＧＣ－ｃＧＭＰシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達酵素である。生理的条件下では、ＮＯはｓＧＣのヘム補欠分子族に結合し、活性化されると、グアノシン－５’－三リン酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ－５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｓｉｎｇｌｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃＧＭＰ）への変換を触媒する。
ｃＧＭＰは重要な二次メッセンジャー分子であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル（ＣＮＧ）及びプロテインキナーゼ（ＰＫＧ）などのさまざまな下流エフェクター分子を活性化することにより、一連の下流カスケード反応を引き起こし、胃腸系、血液循環系及び神経系において、血管と平滑筋の弛緩の促進、血小板凝集の阻害、血管リモデリング、細胞のアポトーシスと炎症発生、及び神経伝達への関与など、重要な生理学的機能を果たしている。従って、ｓＧＣ刺激剤は、心血管疾患（心不全、肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞）及び線維性疾患（腎線維症、全身性硬化症）の潜在的な治療法として使用することができる。上記の病理的条件下では、長時間の酸化ストレスにより、ｓＧＣのヘム補欠分子族が酸化（第一鉄状態から第二鉄状態へ）され、ｓＧＣ酵素がＮＯによって活性化できなくなり、疾病の悪化を促進する可能性がある。さらに、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定又は不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中、又は勃起不全の悪化などの疾患を引き起こす。従って、酸化されたｓＧＣを活性化してｃＧＭＰを生成させることにより、このような疾患の治療及び／又は予防が可能になる。
ｓＧＣ活性化剤は、ＮＯと独立し、またヘム補欠分子族とも独立しており、ｓＧＣ－ｃＧＭＰシグナル伝達経路を直接活性化することができる。これは、特に酸化ストレス後のＮＯ経路シグナル伝達の欠陥によって引き起こされる多くの疾患に利益をもたらす可能性がある。
このような可溶性グアニリ酸シクラーゼ刺激剤に対する現在の満たされていない市場及び臨床的ニーズに応えて、本発明は新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、可溶性グアニリ酸シクラーゼの活性化剤として機能し、可溶性グアニリ酸シクラーゼに対して優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激活性を有し、良好な薬物動態特性を有する。
［発明の概要］
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、Ｒ２、
及び－Ｌ－Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒｃ）－及び－Ｃ（ＲｄＲｅ）－から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してハロゲン及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｆは、ハロゲン及びＣ１－３アルコキシから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
前記「ヘテロシクロアルキル」における「ヘテロ」は、それぞれ独立してＯ、ＮＨ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ及びメトキシから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＦ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲｆはＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ２は、
から選択され、前記
は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ２は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ３は、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ３は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ４は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、Ｒ２、
及び－Ｌ－Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒｃ）－及び－Ｃ（ＲｄＲｅ）－から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＦにより置換され、
Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してハロゲン及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
前記「ヘテロシクロアルキル」における「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３個の原子又は原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＦ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ２は、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ２は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ３は、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ３は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の更なるいくつかの実施形態は、上記の各変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、式（ＩＩ－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｒ１、Ｒ４及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明は、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は下記の式から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は下記の式から選択される。
本発明は、可溶性グアニリ酸シクラーゼ活性化剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤に関連する疾患は慢性腎臓病である。
本発明は、慢性腎臓病を治療するための医薬の調製における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは上記の医薬組成物の使用をさらに提供する。
定義と説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本出願で出る特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから調製される本出願の化合物の塩を指す。本出願の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩、「薬学的に許容される塩」という用語は、本出願で出る特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから調製される本出願の化合物の塩を指す。本出願の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像の関係にある立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
特に明記しない限り、楔形実線結合（
）及び楔形点線結合（
）で一つの立体中心の絶対配置を、直線実線結合（
）及び直線点線結合（
）で立体中心の相対配置を、波線（
）で楔形実線結合（
）又は楔形点線結合（
）を、或いは波線（
）で直線実線結合（
）及び直線点線結合（
）を表す。
特に明記しない限り、ある基が１つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ又は複数の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
）、直線破線結合（
）、又は波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
特に明記しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周りに５～７個の原子が配置された「環」を指す。
特に明記しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ～Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
特に明記しない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ３－６シクロアルキルにはＣ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式環系であり、前記Ｃ３－５シクロアルキルにはＣ３－４及びＣ４－５シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－５シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ４－６ビシクロアルキル」は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む二環式環系である、４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味する。前記Ｃ４－６ビシクロアルキルには、Ｃ４－５及びＣ５－６ビシクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ４－６ビシクロアルキルの実例には、
などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「４～５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～５個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記４～５員ヘテロシクロアルキルには、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルが含まれる。４～５員ヘテロシクロアルキルの実例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」「異性体に富む」「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、その中の１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
特に明記しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を実行した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意選択」また「任意選択で」という用語は、その後に記載される事項又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを指し、その記載には、前記事項又は状況が発生する場合と、前記事項又は状況が発生しない場合とが含まれる。
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよいことを指し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能である限り任意である。
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
特に明記しない限り、ある基が１つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ又は複数の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合と結合する時、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
）、直線破線結合（
）、又は波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、それらを他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。本発明では下記の略語が使用される：ａｑは水を表す；ｅｑは当量、等量を表す；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表す；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す；ＥｔＯＨはエタノールを表す；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基である；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基である；ｒ．ｔ．は室温を表す；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す；ＩＰＡｍはイソプロピルアミンを表す。
化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
［発明の効果］
本発明の化合物は、グアニル酸シクラーゼに対して有意なｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激活性を有し、優れた薬物動態学的特性及び良好な肝細胞安定性を有する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
実施例１
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００１＿２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．１４ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５２ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、ＷＸ００１＿１（２ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応系を室温に戻せ、１２時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を順次に飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ －２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２：化合物ＷＸ００１＿４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１８．２４ｍｇ、２９．２９μｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（ダイマー）（６２．８０ｍｇ、１２７．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応系を室温で１５分間撹拌した。化合物ＷＸ００１＿３（１．４２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物ＷＸ００１＿２（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３４３．００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び１，５－シクロオクタジエン（５５．１１ｍｇ、５０９．４６μｍｏｌ）を順次に加え、反応系を６０℃まで昇温させ、調製した触媒を加え、反応系を６０℃で９時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を順次に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．０８－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．８２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：化合物ＷＸ００１＿７の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、乾燥させた反応フラスコにジイソプロピルアミン（３１．５２ｇ、３１１．４５ｍｍｏｌ、４４．０２ｍＬ）を入れ、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を加えて溶解させ、反応系を－７０℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１３０．００ｍＬ、３２４．９９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を加え、反応系を－７０℃で３０分間撹拌した後、－４０℃まで昇温させて３０分間撹拌した。反応系を－７０℃まで冷却させ、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させたＷＸ００１＿６（５０ｇ、２７０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を－７０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させたトリフルオロアセトン（４５．５２ｇ、４０６．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を－７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応系を０℃まで昇温させ、５Ｎ希塩酸１２０ｍＬを反応系に加えて反応系をクエンチングさせ、反応系を室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００１＿７を得た。
ステップ４：化合物ＷＸ００１＿８の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ００１＿７（８０．３５ｇ、２７０．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（１６０ｍＬ）に溶解させ、室温で反応系にオキシ塩化リン（４９．８３ｇ、３２５．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１１０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を室温まで冷却させ、反応系を２００ｍＬの水に注いで反応系をクエンチングさせ、６Ｎ希塩酸を加えてｐＨを約３に調節し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿８とＷＸ００１＿９の混合物を得た。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿８を得た。
ステップ５：化合物ＷＸ００１＿９の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、乾燥させた反応フラスコにジイソプロピルアミン（７．９９ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応系を－６０℃まで冷却させ、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（７１．７７ｍｍｏｌ、２８．７１ｍＬ、２．５Ｍ）をゆっくりと加え、反応系を－４０℃まで昇温させ、－４０℃で３０分間撹拌した後、－６５℃まで冷却させ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させたＷＸ００１＿８（１０ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を－６５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応系に酢酸（８．６２ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加えて反応系をクエンチングさせ、室温で２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿９を得、粗生成物を次のステップに直接に投入した。
ステップ６：化合物ＷＸ００１＿１０の合成
室温及びアルゴンガス保護雰囲気下で、乾燥させた水素化フラスコにＰｔ／Ｃ（０．５７ｇ、純度：５％）を加え、メタノール（６０ｍＬ）を加えて湿らせ、ＷＸ００１＿９（５．７ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５０℃、５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（６０ｍＬ×５）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮して、残留物を得た。化合物ＷＸ００１＿１０を得た。
ステップ７：化合物ＷＸ００１＿１１の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ００１＿１０（５．８ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、反応系にナトリウムメトキシド（３．３５ｇ、６１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で１２時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１．１２ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を追加し、反応系を８０℃で１２時間撹拌し続けた後、９０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を３Ｎ希塩酸でｐＨ２～３に調節し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。化合物ＷＸ００１＿１１を得た。
ステップ８：化合物ＷＸ００１＿５の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、キニーネ（３．５１ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（３６ｍＬ）に溶解させ、反応系を８０℃まで昇温させ、エタノール（１９ｍＬ）に溶解させたＷＸ００１＿１１（３．８５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、反応系を８０℃で１０分間撹拌した。白色固体を析出させた。反応系を０℃までゆっくりと冷却させ、０℃で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、固体を収集した。固体をメタノール（１５７ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系を１００℃まで昇温させて３０分間撹拌し、反応系を室温までゆっくりと冷却させ、白色固体を析出させ、ろ過し、ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、ケーキを収集した。ケーキを１２０ｍＬのエタノール及び２０ｍＬの水で溶解させ、反応系を１００℃まで昇温させて３０分間撹拌し、反応系を室温までゆっくりと冷却させ、白色固体を析出させ、ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、固体を収集した。固体を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、塩酸（６Ｍ、３．２５ｍＬ）を加え、反応系を室温で２時間半撹拌した。白色固体をろ過し、ケーキを１ｍＬの水で洗浄し、固体を収集し、ケーキを減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ００１＿５を得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＭｅＯＨ（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～４０％、３ｍｉｎ。ＷＸ００１＿５のピーク時間は１．１９６ｍｉｎであった。
ステップ９：化合物ＷＸ００１＿１２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１＿５（１５０ｍｇ、５６２．５５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４１１．１９μｇ、５．６３μｍｏｌ）を加え、反応系を０℃まで冷却させ、塩化オキサリル（１０７．１１ｍｇ、８４３．８２μｍｏｌ）を滴下し、反応系を２５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、化合物ＷＸ００１＿４（２１８．６２ｍｇ、６７５．０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４５．４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００１＿１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０９－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ１０：化合物ＷＸ００１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、予め乾燥させた反応フラスコ内で化合物ＷＸ００１＿１２（１５０ｍｇ、２６２．０２μｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、塩酸・酢酸エチル（４Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応系を室温で１０時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離して、化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８－０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２
ステップ１：化合物ＷＸ００２及びＷＸ００３の合成
化合物ＷＸ００１をキラルカラム（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（エタノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝３０％～３０％、５ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００２及び化合物ＷＸ００３をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
ＷＸ００２（保持時間：１．１５４ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ値：９８．３２％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＷＸ００３（保持時間：１．４１６ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｅｅ値：９５．２４％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００４＿２の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００４＿１（７．８ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（７．６８ｇ、１３７．５９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アンモニウム（１１．７８ｇ、２２０．１４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を７０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ００４＿２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ００４＿３の合成
０℃及び窒素ガス保護雰囲気下で、水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、純度：６０％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）にバッチで加え、化合物ＷＸ００４＿２（２．７８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を反応系にゆっくりと滴下し、反応系を０℃で０．５時間撹拌した後、ｐ－メトキシベンジルクロリド（４．０９ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応系を２５℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応終了後、反応系を水（５０ｍＬ）にゆっくりと注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ００４＿３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３６－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００４＿５の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ００４＿４（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びメトキシメチルアミン塩酸塩（４１２．３２ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１．１７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を加え、次に１－プロパンホスホン酸無水物（３．６７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、５０％の酢酸エチル溶液）を滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、液体を分離し、有機相を収集し、水相に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～３／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ００４＿５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ００４＿６の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００４＿３（１．５７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（１．５９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、滴下が終了した後、－４０℃まで昇温させて０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ００４＿５（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、２０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２４／１）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４＿６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ００４＿７の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３５．３９ｍｇ、９３３．１８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、滴下が終了した後、０℃で０．５時間撹拌し、次にＷＸ００４＿６（４４７．９ｍｇ、９３３．１８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９９／１～９７／３）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４＿７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８５－６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ６：化合物ＷＸ００４＿８の合成
アルゴンガス保護雰囲気下で、白金炭素（１００ｍｇ、純度：５％）を乾燥させた反応フラスコに加え、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えて湿らせ、化合物ＷＸ００４＿７（３００ｍｇ、５１８．９３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、水素ガスで３回置換し、２０℃、水素ガス（１５ｐｓｉ）で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９９／１～２４／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４＿８を得た。
ステップ７：化合物ＷＸ００４＿９の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００４＿８（７８ｍｇ、１３４．４５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０℃まで冷却させ、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（９２．２８ｍｇ、４０６．５４μｍｏｌ）をバッチで加え、２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した後、分層し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４＿９を得た。
ステップ８：化合物ＷＸ００４＿１０の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（５５．７１ｍｇ、２０８．９３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化オキサリル（４５．７２μＬ、５２２．３２μｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、２０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて溶解させた後、再び減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物ＷＸ００４＿９（７１ｍｇ、２０８．９３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．５１ｍｇ、５２２．３２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４６／１～１７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４＿１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ９：化合物ＷＸ００４の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００４＿１０（１００ｍｇ、１６９．９４μｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解させ、塩酸・酢酸エチル（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５
ステップ１：化合物ＷＸ００５及びＷＸ００６の合成
化合物ＷＸ００４をまずキラルカラム（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（イソプロパノール、０．１％のジイソプロピルアミン含有）；勾配：Ｂ％＝３３％～３３％、５ｍｉｎ）により分離し、次に分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、化合物ＷＸ００５及び化合物ＷＸ００６をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３（１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～４０％、３ｍｉｎ。
ＷＸ００５（保持時間：１．８７４ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＷＸ００６（保持時間：２．００３ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：９２．４４％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００７＿１の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１３．８６ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を乾燥させた反応フラスコに入れ、窒素ガス保護下で－３０℃まで冷却させ、化合物ＷＸ００４＿５（０．８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、２０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００７＿１を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ００７＿２の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、発煙硝酸（６．０２ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ、４．３０ｍＬ、純度：９５％）を乾燥させた反応フラスコに入れ、－１０℃まで冷却させた。化合物ＷＸ００７＿１（３９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００７＿２を得た。
ステップ３：化合物ＷＸ００７＿３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１８．７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ００７＿２（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００７＿３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ００７＿４の合成
アルゴンガス保護雰囲気下で、白金炭素（１５０．００ｍｇ、純度：５％）を反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて湿らせた。化合物ＷＸ００７＿３（３００ｍｇ、８５３．８６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えた。水素ガスで３回置換し、２０℃及び１５ｐｓｉの水素ガス雰囲気で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、標的化合物ＷＸ００７＿４を得、粗生成物を直接に次のステップに投入した。
ステップ５：化合物ＷＸ００７＿５の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化オキサリル（４０４．６２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２７９．０５μＬ）を滴下し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、調製したアシルクロリドを化合物ＷＸ００７＿４（２１０ｍｇ、６４９．４０μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０９．８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８２．７８μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４９／１～１７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００７＿５を得た。
ステップ６：化合物ＷＸ００７の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００７＿５（７０ｍｇ、１２２．３８μｍｏｌ）を塩酸・酢酸エチル溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解させ、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８
ステップ１：化合物ＷＸ００８及びＷＸ００９の合成
化合物ＷＸ００７をまずキラルカラム（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（イソプロパノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝２０％～２０％、４ｍｉｎ）により分離した後、次に分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、化合物ＷＸ００８及び化合物ＷＸ００９をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
ＷＸ００８（保持時間：０．９６６ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＷＸ００９（保持時間：１．０２１ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：９０．３％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１０＿１の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、４－メチルフェニルマグネシウムクロリド（２．８９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を乾燥させた反応フラスコに入れ、窒素ガス保護下で－３０℃まで冷却させ、化合物ＷＸ００４＿５（０．４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、２０℃まで昇温させて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１０＿１を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ０１０＿２の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、発煙硝酸（１．１２ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、０．８０ｍＬ、純度：９５％）を乾燥させた反応フラスコに入れ、－１０℃まで冷却させ、化合物ＷＸ０１０＿１（１２０ｍｇ、５８７．５５μｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１０＿２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１０＿３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．０３ｍｇ、３４１．０４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（３７５．１４μＬ、３７５．１４μｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ０１０＿２（８５ｍｇ、３４１．０４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１０＿３を得た。
ステップ４：化合物ＷＸ０１０＿４の合成
アルゴンガス保護雰囲気下で、白金炭素（４０．００ｍｇ、純度：５％）を反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて湿らせた。化合物ＷＸ０１０＿３（８０ｍｇ、２３０．３０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えた。水素ガスで３回置換し、２０℃及び１５ｐｓｉの水素ガス雰囲気で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ０１０＿４を得、粗生成物を直接に次のステップに投入した。
ステップ５：化合物ＷＸ０１０＿５の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（７０．１２ｍｇ、２６２．９８μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。塩化オキサリル（６９．５４ｍｇ、５４７．８８μｍｏｌ、４７．９６μＬ）を滴下し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、調製したアシルクロリドのジクロロメタン溶液を化合物ＷＸ０１０＿４（７０ｍｇ、２１９．１５μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．８１ｍｇ、５４７．８８μｍｏｌ、９５．４３μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４９／１～１７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１０＿５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０１０の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ０１０＿５（１１８ｍｇ、２０７．７３μｍｏｌ）を塩酸・酢酸エチル溶液（４Ｍ、２．９５ｍＬ）に溶解させ、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％ＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１１－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ＝１５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１
ステップ１：化合物ＷＸ０１１及びＷＸ０１２の合成
化合物ＷＸ０１０をまずキラルカラム（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（イソプロパノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝３０％～３０％、７ｍｉｎ）により分離した後、次に分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、化合物ＷＸ０１１及び化合物ＷＸ０１２をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［ＩＰＡ（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
ＷＸ０１１（保持時間：１．１１９ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＷＸ０１２（保持時間：１．２０８ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１３＿２の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿１（８．０ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）及びメトキシメチルアミン塩酸塩（５．０４ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１４．２７ｇ、１４１．０４ｍｍｏｌ、１５．５１ｍＬ）を加え、次に１－プロパンホスホン酸無水物（４４．８８ｇ、７０．５２ｍｍｏｌ、４１．９４ｍＬ、５０％の酢酸エチル溶液）を滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、液体を分離し、有機相を収集し、水相に酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ２：化合物ＷＸ０１３＿３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿２（２．７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス保護雰囲気下で０℃まで冷却させ、３Ｍのフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（６．３３ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、０℃で０．５時間撹拌した後、２０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１３＿４の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿３（２．１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス保護雰囲気下で０℃まで冷却させ、ｍ－クロロ過安息香酸（２．７８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、純度：８５％）をバッチでゆっくりと加え、加えた後に２０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却させた後にｍ－クロロ過安息香酸（２．７８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、純度：８５％）を追加し、２０℃まで昇温させて１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～１７／３、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿４を得た。
ステップ４：化合物ＷＸ０１３＿５の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿４（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を塩酸・メタノール溶液（４Ｍ、２０．００ｍＬ）に溶解させ、５０℃まで昇温させて４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～７／３、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ５：化合物ＷＸ０１３＿６の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿５（３７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．３１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）とトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．２１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、加えた後に２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、ろ液を２Ｍの希塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ６：化合物ＷＸ０１３＿７の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿６（３２２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム水和物（１７３．０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、加えた後に２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸でｐＨを約２～３に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１３＿７を得、粗生成物を直接に次のステップに投入した。
ステップ７：化合物ＷＸ０１３＿８の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１３＿７（２６５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びメトキシメチルアミン塩酸塩（２１８．２１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、１－プロピルホスホン（７５４．２３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、８１９．８２μＬ）を滴下し、次にトリ－ｎ－プロピル環状リン酸無水物（１．７８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、５０％の酢酸エチル溶液）を滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、液体を分離し、有機相を収集し、水相に酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～１７／３、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１３＿８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０１３＿９の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（４．５４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を乾燥させた反応フラスコに入れ、窒素ガス保護下で－３０℃まで冷却させ、化合物ＷＸ０１３＿８（２８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が終了した後、２０℃まで昇温させて２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３＿９を得た。
ステップ９：化合物ＷＸ０１３＿１０の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、発煙硝酸（３ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、純度：９５％）を乾燥させた反応フラスコに入れ、－１０℃まで冷却させた。化合物ＷＸ０１３＿９（１６０ｍｇ、６７５．９８μｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３＿１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：８．４５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ１０：化合物ＷＸ０１３＿１１の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８．６５ｍｇ、５８９．３０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（６４８．２３μＬ、６４８．２３μｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ０１３＿１０（１６６ｍｇ、５８９．３０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３＿１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ１１：化合物ＷＸ０１３＿１２の合成
アルゴンガス保護雰囲気下で、白金炭素（８０．００ｍｇ、純度：５％）を反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加えて湿らせた。化合物ＷＸ０１３＿１１（１６０ｍｇ、４２１．２４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加えた。水素ガスで３回置換し、２０℃及び１５ｐｓｉの水素ガス雰囲気で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３＿１２を得た。
ステップ１２：化合物ＷＸ０１３＿１３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（９７．７６ｍｇ、３６６．６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。塩化オキサリル（７７．５６ｍｇ、６１１．０３μｍｏｌ、５３．４９μＬ）を滴下し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、調製したアシルクロリドを化合物ＷＸ０１３＿１２（８６ｍｇ、２４４．４１μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．９７ｍｇ、６１１．０３μｍｏｌ、１０６．４３μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３＿１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ステップ１３：化合物ＷＸ０１３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ０１３＿１３（１０５ｍｇ、１７４．８６μｍｏｌ）を塩酸・酢酸エチル溶液（４Ｍ、４ｍＬ）に溶解させ、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０－１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４
ステップ１：化合物ＷＸ０１４及びＷＸ０１５の合成
化合物ＷＸ０１３をまずキラルカラム（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（イソプロパノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝３０％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離した後、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離して、化合物ＷＸ０１４及び化合物ＷＸ０１５をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３．０μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：［エタノール（０．１％のＴＦＡ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、６ｍｉｎ。
ＷＸ０１４（保持時間：３．０５１ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＷＸ０１５（保持時間：３．１９４ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１６＿２の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ＷＸ０１６＿１（１．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、デス－マーチン酸化剤（４．９８ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、２０℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、分層し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標的化合物ＷＸ０１６＿２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ０１６＿３の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（４．３９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が終了した後、０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ０１６＿２（４００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１６＿３を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．７６－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９－５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１６＿４及びＷＸ０１６＿５の合成
化合物ＷＸ０１６＿３をまずキラルカラム（カラムタイプ：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（イソプロパノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝３０％～３０％、１０ｍｉｎ）により分離精製して、化合物ＷＸ０１６＿４及び化合物ＷＸ０１６＿５をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：ＷＫ、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［イソプロパノール（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：１０％～５０％、４ｍｉｎ。
ＷＸ０１６＿４（保持時間：０．６３５ｍｉｎ）：ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０７（ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
ＷＸ０１６＿５（保持時間：０．８０４ｍｉｎ）：ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０１６＿６の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（ダイマー）（１５．５４ｍｇ、３１．５２μｍｏｌ）と２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（４．５１ｍｇ、７．２５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で１５分間撹拌した。室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、３－アミノ－４－クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３１９．７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、化合物ＷＸ０１６＿４（２５０．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，５－シクロオクタジエン（１３．６４ｍｇ、１２６．１０μｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８４．９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで昇温させ、窒素ガス保護下で上記で調製した触媒を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１９／１～７／３、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１６＿６を得た。
ステップ５：化合物ＷＸ０１６＿８の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（２０４．５９ｍｇ、７６７．２７μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、塩化オキサリル（２４３．４７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１６７．９１μＬ）を滴下し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、調製したアシルクロリドを化合物ＷＸ０１６＿６（２５０．００ｍｇ、７６７．２７μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４７．９１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３３４．１０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、液体を分離し、有機相を収集した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１６＿８を得た。
ステップ６：化合物ＷＸ０１６＿１０の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ０１６＿１０（３００．００ｍｇ、５２２．２３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸・酢酸エチル溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、２０℃で５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１６＿１０を得た。
ステップ７：化合物ＷＸ０１６及びＷＸ０１７の合成
化合物ＷＸ０１６＿１０をまずキラルカラム（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（エタノール、０．１％のアンモニア水含有）；勾配：Ｂ％＝３０％～３０％、５ｍｉｎ）により分離精製して、化合物ＷＸ０１６及び化合物ＷＸ０１７をそれぞれ得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［イソプロパノール（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、５ｍｉｎ。
ＷＸ０１６（保持時間：１．２３９ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：９９．６６％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＷＸ０１７（保持時間：１．５４２ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：９９．７０％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０１６＿７の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（ダイマー）（１５．５４ｍｇ、３１．５２μｍｏｌ）と２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（４．５１ｍｇ、７．２５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で１５分間撹拌した。室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、３－アミノ－４－クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３１９．７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、化合物ＷＸ０１６＿５（２５０．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，５－シクロオクタジエン（１３．６４ｍｇ、１２６．１０μｍｏｌ）、水酸化カリウム（８４．９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで昇温させ、窒素ガス保護下で上記で調製した触媒を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）に注いで反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１９／１～７／３、体積比）により分離精製して、化合物ＷＸ０１６＿７を得た。
ステップ９：化合物ＷＸ０１６＿９の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ００１＿５（１０９．６６ｍｇ、４１１．２６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。塩化オキサリル（１５６．６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０８．００μＬ）を滴下し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、化合物ＷＸ０１６＿７（１３４．００ｍｇ、４１１．２６μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３２．８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７９．０８μＬ）を０℃で順次に加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１～７／３、体積比）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１６＿９を得た。
ステップ１０：化合物ＷＸ０１８及びＷＸ０１９の合成
室温及び窒素ガス保護雰囲気下で、化合物ＷＸ０１６＿９（１７４．００ｍｇ、３０２．８９μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸・酢酸エチル溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、２５℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、酸性系：０．０４％のＨＣｌ）により分離精製して、標的化合物ＷＸ０１８及びＷＸ０１９を得た。
ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：［イソプロパノール（０．１％のＩＰＡｍ含有）］、勾配：Ｂ％：５％～５０％、３ｍｉｎ。
ＷＸ０１８（保持時間：１．２８６ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：１００％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４３－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＷＸ０１９（保持時間：１．２２６ｍｉｎ）： ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ値：９２．６０％． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４．６， １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
生物学的試験：
試験例１．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験
一、ｌｎＣａｐ細胞に基づくｃＧＭＰ発現試験
１．実験手順
１）溶液の調製
●１０％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
１０ｇのＢＳＡを１００ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）に溶解させ、１０％のＢＳＡを得た。
●１０ｍＭのＯＤＱ母液
１ｍｇのＯＤＱ粉末を秤量し、５３４μｌのＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのＯＤＱ溶液を得、分注し、－２０℃の冷蔵庫で凍結保存した。
●洗浄緩衝液（Ｗａｓｈｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）
●分析緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）
●検出緩衝液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）
ａ）５０μＬのｃＧＭＰ－Ｄ２（Ｄ２標識環状グアノシン一リン酸）を１ｍＬの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
ｂ）５０μＬのａｎｔｉ－ｃＧＭＰ ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｅｕ３＋クリプテート標識抗環状グアノシン一リン酸抗体）を１ｍＬの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。
２）化合物の希釈
（１）化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈した。
（２）化合物を段階的に希釈し、各化合物を１０の濃度勾配に希釈し、９６マイクロウェルプレートに１００ｎＬずつ加えた。
３）ＬＮＣａｐ細胞の準備
（１）ＬＮＣａｐ培地：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のウシ胎児血清＋１％の二重抗体であった。
（２）細胞の継代中に使用されるリン酸塩緩衝液、トリプシン、培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。
（３）３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターから細胞を取り出し、ピペットで培養フラスコ内の古い培地を除去した。
（４）５ｍＬのリン酸塩緩衝液をピペットで培養フラスコに加え、細胞をすすぎ、次に液体を捨てた。
（５）３ｍＬのトリプシンをピペットで培養フラスコに加え、振って液体を捨て、培養フラスコをインキュベーターに置いた。
（６）約２分後、培養フラスコを取り出し、細胞がすべて分離したことを確認した後、９ｍＬの培地をピペットで培養フラスコに加え、ピペッティングを繰り返し、細胞懸濁液を５０ｍＬの遠心チューブに移した。
（７）０．７ｍＬの細胞懸濁液をピペットで計数チャンバーに加え、ＶｉＣｅｌｌ ＸＲで計数した。残りの細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を除去した。
（８）１０ｍＬの洗浄緩衝液（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞を洗浄し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を除去した。
（９）分析緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）を加え、細胞濃度を３×１０６／ｍＬに調節した。
４）ＯＱＤ溶液の調製と添加
（１）１０ｍＭのＯＤＱ母液１：１０００を取り、細胞溶液に加えた。
（２）十分に混合した後、マイクロウェルプレートに１０μＬ／ウェルを加えた。
５）ｃＧＭＰ標準曲線の作成
（１）１ｍＭのｃＧＭＰストック溶液を試験緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）で１０μＭに希釈した。次に、１１の濃度勾配で４倍に希釈した。
（２）希釈したｃＧＭＰをマイクロウェルプレートに１０μＬ／ウェルで加えた。
６）検出試薬の添加、プレートの読み取り
（１）５μＬ／ウェルのｃＧＭＰ－Ｄ２を３８４マイクロウェルプレートに移した。５μＬ／ウェルのａｎｔｉ－ｃＧＭＰ ｃｒｙｐｔａｔｅを９６マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
（２）常温で１時間培養した。
（３）ｅｎｖｉｓｉｏｎで６６５／６１５を読み取った。
７）データ分析
（１）ｃＧＭＰ標準曲線：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍを使用して、ｃＧＭＰ濃度と６６５／６１５の比に基づいて標準曲線を作成した。
（２）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光技術）比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍで、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ標準曲線の比列にコピーし、「Ｌｏｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」分析を実行し、「ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」を選択して、ＨＴＲＦ比（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した。
（３）化合物活性化曲線：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍの「Ｌｏｇ ａｇｏｎｉｓｔ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」分析方法を使用して、変換されたｃＧＭＰ濃度と化合物濃度に基づいて曲線を作成した。
実験結論：本発明の化合物は、ｓＧＣを効果的に刺激し、ｃＧＭＰレベルを増加させることができる。
試験例２．ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞の代謝安定性に関する研究
１．実験目的：この研究の目的は、異なる種の肝細胞における化合物の安定性を評価することである。
２．実験手順：
それぞれＴ０、Ｔ１５、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｔ９０、Ｔ０－ＭＣ、Ｔ９０－ＭＣ及びブランクマトリックスと命名されたいくつかの９６ウェル試料沈殿プレートを準備した。回復培地と培養培地をあらかじめ取り出し、３７℃の水浴鍋に入れて予熱した。凍結した異なる種の肝細胞を液体窒素タンクから取り出し、すぐに３７℃の水浴に浸漬した（約９０秒）。凍結保存した部分を解凍してほぐした後、４０ｍＬの回復培地を含む遠心管にそれぞれ注ぎ、静かに反転して細胞を回復培地に再懸濁させた。室温条件下で、１００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、肝細胞を適量の体積の培養培地に再懸濁させ、トリパンブルー染色法を使用して細胞生存率を計算した。予熱した培養プレートに１９８μＬの肝細胞懸濁液（０．５１×１０６細胞／ｍＬ）を加え、培養対照群は肝細胞を含まない培養培地１９８μＬをＴ０－ＭＣ及びＴ１２０－ＭＣ培養プレートに加え、すべての培養プレートを３７℃のインキュベーター内で１０分間予備培養した。次に、２μＬの試験物質と対照化合物の作業溶液を加え、均一に混合し、すぐに培養プレートをインキュベーター内のシェーカーに置き、タイマーをスタートして反応を開始させた。各化合物の各時点で２つの複製試料を準備した。培養条件は３７℃、飽和湿度、５％ＣＯ２であった。試験系における試験物質の最終濃度は１μＭであり、対照物質の最終濃度は３μＭであり、肝細胞の最終濃度は０．５×１０６細胞／ｍＬであり、全有機溶媒の最終濃度は０．９６％であり、そのうちＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。対応する時点での培養が終了した時に、培養プレートを取り出し、２５μＬの化合物と対照化合物及び細胞の混合溶液を取り出し、１２５μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及びラベタロールを含むアセトニトリル溶液）を含む試料プレートに加えた。ブランク試料プレートの場合は、肝細胞を含まない培養培地２５μＬを直接に加えた。すべての試料プレートを密閉した後、シェーカー上で６００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３２２０×ｇで２０分間遠心分離した。試験物質と対照物質の上清を超純水で１：３の比率で希釈した。すべての試料を均一に混合した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析した。
実験結果は表２に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、ヒト由来肝細胞において良好な安定性を有し、中程度のクリアランス及び半減期を有する。
試験例３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性に関する研究
実験目的：この研究の目的は、オスＳＤラットにおける化合物の薬物動態パラメータを測定することである。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ）
実験方法：
このプロジェクトでは４匹のオスＳＤラットを使用し、２匹のＳＤラットの１群には２ｍｇ／ｋｇの投与量及び０．４ｍｇ／ｍＬの投与濃度で静脈内注射投与し、もう１群の２匹のＳＤラットには１０ｍｇ／ｋｇの投与量及び１ｍｇ／ｍＬの投与濃度で経口投与した；投与後０．０８３（静脈内投与群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後の血漿試料を収集し、次に収集した試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、データを収集した。収集された分析データは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウェアを使用して関連する薬物動態パラメーターを計算するために使用された。
実験結果は表３に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、良好なクリアランス、半減期及び経口バイオアベイラビリティを有する。

Claims (17)

  1. 式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    Ｒ１は、Ｒ２、
    及び－Ｌ－Ｒ３から選択され、
    Ｒ２は、シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロペンチル、Ｃ４－６ビシクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
    Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び４～５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
    Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒｃ）－及び－Ｃ（ＲｄＲｅ）－から選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
    Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してハロゲン及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒｆは、ハロゲンから選択され、
    Ｒ４は、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
    前記「ヘテロシクロアルキル」における「ヘテロ」は、それぞれ独立してＯ、ＮＨ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。）
  2. Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ及びメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＦ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒｆは、Ｆから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、
    から選択され、前記
    は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、
    から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３は、
    から選択され、前記
    は、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３は、
    から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は、
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 下記の式から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （ただし、Ｒ１、Ｒ４及びＴ１は、請求項１～１１のいずれか一項に定義された通りである。）
  13. 下記の式から選択される、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 下記の式から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 可溶性グアニリ酸シクラーゼ活性化に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  17. 前記可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化に関連する疾患は慢性腎臓病である、請求項１６に記載の使用。
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