JP2023515720A - ベンゾスルタムを含む化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アリールスルタムを含む化合物を開示し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体を開示する。JPEG2023515720000207.jpg37101

Description

本出願は出願日が２０２０年４月３０日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０３６３１５６．１、出願日が２０２１年２月２日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０１４５１４０．８の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、ベンゾスルタムを含む化合物に関し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体に関する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ、ＭＡＰＫ）経路は、細胞の増殖、分化、アポトーシス及びストレス応答などの一連の細胞過程に存在する。その中で、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は、最も広く知られているＭＡＰＫ経路の１つである。当該経路では、まず細胞外成長因子（ＰＤＧＦ又はＥＧＦ）が膜貫通受容体（ＥＧＦＲ又はＰＤＧＦＲなど）に結合して受容体を活性化し、活性化された受容体はグアニル酸交換因子（ＳＯＳ）を介して膜内のＲＡＳタンパク質とＧＴＰを結合させ、活性化させ、活性化されたＲＡＳは、更にＲＡＦを間接的にリン酸化し、活性化されたＲＡＦは、ＭＥＫ１／２の２つのセリン残基でリン酸化され、活性化されたＭＥＫ１／２は、その下流の基質であるＥＲＫ１／２を活性化し、リン酸化されたＥＲＫ１／２は二量体化した後、細胞核に移動して蓄積される。細胞核内のＥＲＫには、核輸送、信号伝導、ＤＮＡ修復及びｍＲＮＡ処理及び翻訳など、多くの細胞機能に関する。当該経路に関与する遺伝子に突然変異又は成長因子、下流のシグナルタンパク質又はプロテインキナーゼ過剰発現により、細胞経路が連続的に活性化され、制御不能な細胞増殖が生じ、最終的に腫瘍の形成に繋がる。例えば、ヒト癌細胞の約３０％はＲＡＳ突然変異に属し、その中で、ＫＲＡＳ突然変異はＲＡＳ突然変異で最も一般的なサブタイプであり、ＫＲＡＳ突然変異の腫瘍はヒトの腫瘍細胞全部の約２２％を占め、そのうち７０～９０％の膵臓癌、１０～２０％の非小細胞肺癌及び２５～３５％の結腸直腸癌はいずれもＫＲＡＳ突然変異に属し、約８％の腫瘍はＢＲＡＦ突然変異に属し、そのうち５０～６０％のメラノーマ及び４０～６０％の乳頭状甲状腺癌などはいずれもＢＲＡＦ突然変異に属する。
外部信号調節キナーゼ（ＥＲＫ１／２）はＭＡＰＫファミリーの重要なメンバーであり、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路下流の「最終管理器」として、ＥＲＫ１／２の標的阻害はＭＡＰＫ経路の異常活性化（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫなどの活性化変異）による癌の治療に使用されることが期待されており、またＥＲＫ１の再活性化によって生じるＲＡＦ又はＭＥＫ阻害剤に耐性のある患者にも効果的である可能性がある。多くの臨床前報告によると、ＭＡＰＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ及びＲＡＳの突然変異癌細胞を効果的に阻害することができ、例えば、ＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブ、ダブラフェニブ及びＭＥＫ阻害剤トラメチニブは、すでにＢＲＡＦ突然変異の黒色腫の治療に使用できることが承認されている。しかし、これらの医薬には依然として薬剤耐性の問題がある。ＢＲＡＦ阻害剤耐性メカニズムはすでに確認されており、その中には、ＭＥＫのトランス活性化ＣＲＡＦ、ＲＴＫ、ＮＲＡＳシグナルの上昇及びＭＥＫ活性化突然変異などが含まれ、ＭＥＫ阻害剤耐性メカニズムは、ＭＥＫ突然変異の低下及びその医薬との結合又はＭＥＫ自体の活性の増強及びＢＲＡＦ又はＫＲＡＳの増幅などを含む。ＲＡＦ阻害剤耐性及びＭＥＫ阻害剤耐性は、いずれもＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路を再活性化し、癌細胞を継続的に拡大させる。従って、新しいタイプのデュアルメカニズムＥＲＫ阻害剤の開発は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路に突然変異がある患者だけではなく、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ阻害剤に対して耐性のある患者にも効果的である。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023515720000002
ただし、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
又はＲ１及びＲ２は、それと連結された炭素原子と一緒に
Figure 2023515720000003
を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換され、
Ｒ７は、フェニル又はピリジルであり、ここで、前記フェニル及びピリジルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲａにより置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ９は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、ここで、前記テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換され、
各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＮＨ－Ｃ１－３アルキル又はＮ－（Ｃ１－３アルキル）２であり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｎ－（Ｃ１－３アルキル）２は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換される。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023515720000004
ただし、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
又はＲ１及びＲ２は、それと連結された炭素原子と一緒に
Figure 2023515720000005
を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換され、
Ｒ７は、フェニル又はピリジルであり、ここで、前記フェニル及びピリジルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲａにより置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ９は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、ここで、前記テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換され、
各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＮＨ－Ｃ１－３アルキル又はＮ－（Ｃ１－３アルキル）２であり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｎ－（Ｃ１－３アルキル）２は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換される。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023515720000006
ただし、ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
又はＲ１及びＲ２は、それと結された炭素原子と一緒に
Figure 2023515720000007
を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換され、
Ｒ７は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲａにより置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ９は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、ここで、前記テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換され、
各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換される。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000008
Figure 2023515720000009
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ又は－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ９は、
Figure 2023515720000010
であり、ここで、前記
Figure 2023515720000011
は、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ９は、
Figure 2023515720000012
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ９は、
Figure 2023515720000013
であり、Ｒｂ及他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000014
Figure 2023515720000015
ただし、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｔ１、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000016
Figure 2023515720000017
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義された通りである
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１及びＲ２は、それと連結された炭素原子と一緒に
Figure 2023515720000018
を形成し、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、－ＣＨ３又は
Figure 2023515720000019
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又は
Figure 2023515720000020
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（ＩＩＩ－３）又は（ＩＩＩ－４）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000021
Figure 2023515720000022
ただし、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｔ１、Ｒｂ、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義された通りであり、
Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000023
Figure 2023515720000024
ただし、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義された通りであり、
Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される。
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表される構造を有し、
Figure 2023515720000025
Figure 2023515720000026
ただし、Ｒ７及びＲ８は本発明で定義された通りであり、
Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３又は
Figure 2023515720000027
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３又は－ＯＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３又は
Figure 2023515720000028
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記各Ｒａは、独立してＦ又は－ＯＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000029
又は
Figure 2023515720000030
であり、Ｒａ及他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000031
又は
Figure 2023515720000032
であり、Ｒａ及他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000033
又は
Figure 2023515720000034
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000035
又は
Figure 2023515720000036
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000037
又は
Figure 2023515720000038
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、
Figure 2023515720000039
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明更なる一部の形態は、上記の各変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023515720000040
又は
Figure 2023515720000041
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023515720000042
又は
Figure 2023515720000043
本発明は、更にＥＲＫ１／２阻害剤医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
［技術効果］
本発明の化合物は、ＥＲＫ１／２に対して優れた阻害活性を有する。ＭＡＰＫ信号経路の異常な活性化（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫなどの活性化変異）による癌の治療に使用されることが期待されており、またＥＲＫ１／２の再活性化によって生じるＲＡＦ又はＭＥＫ阻害剤に耐性のある患者にも効果的である可能性があり、本発明の化合物はマウス及びイヌにおいて優れた経口吸収性、低いクリアランス、高い曝露量及び優れたバイオアベイラビリティを示し、本発明の化合物は、ヒト肺癌Ｃａｌｕ－６細胞皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対する有意な阻害効果を示した。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
Figure 2023515720000044
）及び楔形点線結合（
Figure 2023515720000045
）で１つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
Figure 2023515720000046
）及び棒状点線結合（
Figure 2023515720000047
）で立体中心の相対配置を、波線（
Figure 2023515720000048
）で楔形実線結合（
Figure 2023515720000049
）又は楔形点線結合（
Figure 2023515720000050
）を、或いは波線（
Figure 2023515720000051
）で棒状実線結合（
Figure 2023515720000052
）及び棒状点線結合（
Figure 2023515720000053
）を表す。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
Figure 2023515720000054
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
Figure 2023515720000055
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
Figure 2023515720000056
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
Figure 2023515720000057
）、直線破線結合（
Figure 2023515720000058
）、又は波線（
Figure 2023515720000059
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線の実線の結合は、基内の酸素原子を介して他の基に接続されていることを示し；
Figure 2023515720000060
の直線の破線の結合は、基内の窒素原子の両端を介した他の基への接続を示し；
Figure 2023515720000061
の波線は、フェニルの１つ及び２つの炭素原子を介した他の基への結合を示す。
別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
別途に説明しない限り、「５員環」は、５個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを表す。前記環は、単環を含み、更にスピロ環、縮合環及び架橋環などの二環系も含む。別途に説明しない限り、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意に含む。用語「環」はまた、少なくとも１つの環を含む環系を含み、ここで、それぞれの「環」はいずれも独立して上記の定義に適合する。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３ハロアルキル」は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを表す。前記Ｃ１－３ハロアルキルは、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２及びＣ１ハロアルキルなどが含まれる。Ｃ１－３ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基は、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り用語「Ｃ６－１０芳香環」と「Ｃ６－１０アリール」は交換的に使用することができ、用語「Ｃ６－１０芳香環」と「Ｃ６－１０アリール」は６～１０個の炭素原子で構成された共役π電子系を持つ環状炭化水素基であり、それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ６－１０アリールは、Ｃ６－９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリールなどを含む。Ｃ６－１０アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチルと２－ナフチルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
用語「Ｄ」は重水素を表し、水素の同位体であり、化学記号は２Ｈであってもよく、デューテリウムとも呼ばれ、一つの陽子、中性子、電子からなる。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば、求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシを含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルのようなアルキル；アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は下記略号を使用する：ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏは三フッ化ホウ素エチルエーテル付加物を表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＰＢＳはダルベッコのリン酸緩衝液を表し、ＥＤＣＩ代表１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドを表し、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィーを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＮＭＭはＮ－メチルモルホリンを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物を表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、ＰＢＳはリン酸緩衝液を表し、ＨＡＴＵ代表Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジルを表し、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＬｉＡｌＤ４は重水素化リチウムアルミニウムを表し、ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドを表し、ＢＮＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを表す。
各群の異なる時点における腫瘍体積を示す。 マウスの体重に対する試験物質の影響を示す。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
実施例１
Figure 2023515720000062
Figure 2023515720000063
化合物１Ａ：
Figure 2023515720000064
化合物ＳＭ１（４ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（４００ｍｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１０％の純度）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を水素ガスで３回置換して空気を排出し、次に、水素ガス（１５ｐｓｉ）の保護下で１５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物１Ａを得、直接に次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物１Ｂ：
Figure 2023515720000065
０℃の条件下で、化合物臭化銅（３．００ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、６２８．９３μＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３８ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）に化合物１Ａ（２．６６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を一滴づつ滴下した。滴下完了後、反応溶液を０℃の条件下で１時間撹拌した。次に、１５℃の条件下で１５時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸溶液（２ｍｏｌ）を加えてｐＨを２未満に調節した。次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物１Ｃ：
Figure 2023515720000066
化合物１Ｂ（４．２６ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６．４０ｇ、１６９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を－８℃に冷却させ、次に、－８℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２６．４５ｇ、１８６．３６ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）を一滴づつ滴下した。－８℃の条件下で１０分間撹拌した。次に、８０℃の条件下で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（１２０ｍＬ）に注ぎ、２ｍｏｌの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）溶液で反応溶液のｐＨを１０に調節した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を２ｍｏｌの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ×３回）溶液で抽出した。合わせた水相を２ｍｏｌの塩酸（５００ｍＬ）溶液でｐＨを２に調節し、次に、酢酸エチル（３００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物化合物１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
化合物１Ｄ：
Figure 2023515720000067
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｃ（３．１ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－（２Ｓ）プロピオン酸エチル（３．４０ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．０６ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を２０℃の条件下で１時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬの水で希釈し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１で溶出）により精製して化合物１Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１Ｅ：
Figure 2023515720000068
窒素ガスの保護下で、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、化合物１Ｄ（１．３６ｇ、３．９１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、３９０．６３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７６７ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１Ｅを得た。
化合物１Ｆ：
Figure 2023515720000069
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｅ（２．５３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（２．３５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４０ｍｇ、６４０．３８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を９０℃の条件下で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１で溶出）により精製して化合物１Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １．５， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１Ｇ：
Figure 2023515720000070
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｆ（８６５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン（４２０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６７５．２２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、９１０μＬ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌの塩酸（２０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物１Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７， １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１Ｈ：
Figure 2023515720000071
化合物１Ｇ（１．０３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４ｍｏｌ、１．１ｍＬ）を加えた。混合溶液を２０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、２ｍｏｌの塩酸（２ｍＬ）溶液でｐＨ＝４に調節し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物１：
Figure 2023515720000072
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｈ（２４７ｍｇ、５４５．３６μｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（１０１ｍｇ、５４５．３７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、６０６．８５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６１ｍｇ、６０３．０８μｍｏｌ、６６．３０μＬ）及びＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、５９９．８９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、混合溶液を２０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して残留物を得、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次に、塩酸水溶液（２ｍｏｌ、４０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して化合物１の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２０．３ ［Ｍ＋１］。
実施例２
Figure 2023515720000073
Figure 2023515720000074
化合物２Ｂ：
Figure 2023515720000075
化合物１Ｆ（２００ｍｇ、４８０．４５μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に化合物２Ａ（７４．７６ｍｇ、４８０．４５μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（１８６．２８ｍｇ、１．４４μｍｏｌ２５１．０６μＬ）を加え、反応溶液を９０℃の条件下で２４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌの塩酸（２０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８．２ Ｈｚ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ５．３２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ４．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ）， ４．６－４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１－４．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８－３．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２－２．４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．３－１．３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４１６．２［Ｍ＋１］。
化合物２Ｃ：
Figure 2023515720000076
化合物２Ｂ（６０ｍｇ、１２０．２５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１５．１４ｍｇ、３６０．７５μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、２ｍｏｌの塩酸（２ｍＬ）溶液でｐＨ＝４に調節し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物２Ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４７１．０［Ｍ＋１］。
化合物２Ｃ：
Figure 2023515720000077
化合物２Ｃ（５０ｍｇ、１０６．１８μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（２８．２４ｍｇ、１２７．４２μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４１．１７ｍｇ、３１８．５４μｍｏｌ、５５．４８μＬ）を加え、混合溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に、ＨＡＴＵ（４８．４５ｍｇ、１２７．４２μｍｏｌ）を混合溶液に加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を塩酸（２Ｍ）水溶液でＰＨ＜７に調節し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２回）で抽出した後、水（１０×１回）で洗浄した。有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物２の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ＝８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．１ Ｈｚ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７， ９．３ Ｈｚ）， ６．６－６．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０－５．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ）， ４．５－４．７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２－４．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．９， １１．２ Ｈｚ）， ３．９－４．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１－２．３ （ｍ， １Ｈ）， １．７－１．８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６３８．０［Ｍ＋１］。
実施例３
Figure 2023515720000078
Figure 2023515720000079
化合物３Ｂ：
Figure 2023515720000080
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｅ（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３Ａ（４５４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２５５．０６μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４５ｍｇ、１２５．４８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を１００℃の条件下で１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１回）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）して化合物３Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５２７．２［Ｍ＋１］。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４６１．９［Ｍ＋１］。
化合物３Ｃ：
Figure 2023515720000081
化合物３Ｂ（１００ｍｇ、２１７．０５μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（６１ｍｇ、４７１．９８μｍｏｌ、８２．２１μＬ）及び４－アミノテトラヒドロピラン（６６ｍｇ、６５２．５２μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１溶出）して化合物３Ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５２７．２［Ｍ＋１］。
化合物３Ｄ：
Figure 2023515720000082
化合物３Ｃ（１００ｍｇ、１９０．３３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、２８５．９６μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後反応溶液を減圧濃縮し、塩酸（２ｍｏｌ）水溶液で反応溶液をｐＨ＝２に調節し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物３Ｄを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋１］。
化合物３：
Figure 2023515720000083
化合物３Ｄ（７０ｍｇ、１４０．７４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に（２ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（５８ｍｇ、２６１．６７μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７４．２０ｍｇ、５７４．１１μｍｏｌ、１００μＬ）を加え、反応溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１８４．１０μｍｏｌ）を反応溶液に加えて２時間反応を続けた。反応溶液を塩酸（２Ｍ）水溶液でＰＨ＜７に調節した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２回）で抽出し、次に、水（１０ｍＬ×１回）で洗浄した。有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して、化合物３の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：６６６．３［Ｍ＋１］。
実施例４
Figure 2023515720000084
Figure 2023515720000085
化合物４Ｂ：
Figure 2023515720000086
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｅ（１００ｍｇ、２５２．９９μｍｏｌ）、化合物４Ａ（９７．６９ｍｇ、３７９．４８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０．３３ｍｇ、１２．６５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３．６３ｍｇ、５０５．９７μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に０．５ｍＬの塩酸（２ｍｏｌ）を加えて反応をクエンチングさせ、混合溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して化合物４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ４．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ４．５－４．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１－４．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６－１．６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２－１．３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：６４７．０［Ｍ＋１］。
化合物４Ｃ：
Figure 2023515720000087
窒素ガスの保護下で、化合物４Ｂ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン（２５．３６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８．６１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、６５．５１μＬ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を１４０℃の条件下で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、２ｍｏｌの塩酸（１０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、有機相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１で溶出）により精製して化合物４Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６－７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）， ４．５－４．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ４．１－４．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９－４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７－３．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， １．９－１．９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．４２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ）， １．２－１．２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋１］。
化合物４Ｄ：
Figure 2023515720000088
化合物４Ｃ（５０ｍｇ、１０４．１７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２１．８６ｍｇ、５２０．８６μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、２ｍｏｌの塩酸水溶液で反応溶液をｐＨ＝２に調節し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物４Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ７．６－７．７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．５４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ４．０－４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４－３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７－１．７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５－１．６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋１］。
化合物４：
Figure 2023515720000089
０℃で、化合物４Ｄ（４０ｍｇ、８８．５１μｍｏｌ）及び（２ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（２１．５８ｍｇ、９７．３６μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（３４．３２ｍｇ、２６５．５３μｍｏｌ、４６．２５μＬ）を加え、混合溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に、ＨＡＴＵ（４０．３９ｍｇ、１０６．２１μｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌を続けた。反応溶液を塩酸（２ｍｏｌ）水溶液でＰＨ＜７に調節し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２回）で抽出した後、水（１０×１回）で洗浄した。有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物４の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．３， ８．１ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ６．６１ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２， １０．８ Ｈｚ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９－５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６－４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９－４．１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．５６ （ｂｒ ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．５， １１．８ Ｈｚ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：６１９．０［Ｍ＋１］。
実施例５
Figure 2023515720000090
Figure 2023515720000091
化合物５Ｃ：
Figure 2023515720000092
窒素ガスの保護下で、－１５℃で、イソプロピルマグネシウムブロマイド（１．３ｍｏｌ、３．７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に化合物５Ａ（１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合溶液を－１５℃で２時間撹拌した後、化合物５Ｂ（１．３３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を－１５℃で２時間撹拌を続けた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）溶液を加えて反応溶液をクエンチングさせ、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を塩水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物５Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ － １．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：４０８．４［Ｍ＋１］。
化合物５Ｄ：
Figure 2023515720000093
化合物５Ｃ（２８０ｍｇ、６８６．２０μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４ｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃の条件下で０．５時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を減圧濃縮して粗生成物５Ｄを得、直接に次のステップに使用した。
化合物５：
Figure 2023515720000094
０℃で、化合物１Ｈ（７０ｍｇ、１５４．５６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に化合物５Ｄ（５５ｍｇ、２４３．２８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８１．６２ｍｇ、６３１．５４μｍｏｌ、１１０μＬ）を加え、反応溶液を０℃で５分間撹拌し、次に、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、２０７．７７μｍｏｌ）を加えて２時間反応を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物５の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６２４．４［Ｍ＋１］。
実施例６
Figure 2023515720000095
Figure 2023515720000096
化合物６Ｂ：
Figure 2023515720000097
化合物６Ａ（５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に硫酸銅（１２．９４ｇ、８１．１０ｍｍｏｌ、１２．４５ｍＬ）及び（Ｓ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（４．７２ｇ、３８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１～１０：１で溶出）により精製して化合物６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物６Ｃ：
Figure 2023515720000098
－７８℃の窒素ガスの保護下で、化合物６Ｂ（５．３ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ、１７．１ｍＬ）を加え、反応溶液を１５℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液を加え、有機相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ×１回）洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１で溶出）により精製して化合物６Ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５４７．２［Ｍ＋１］。
化合物６Ｄ：
Figure 2023515720000099
化合物６Ｃ（３．６７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７２ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４ｍｏｌ、３６ｍＬ）を加えた。反応溶液を２０℃の条件下で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物６Ｄの塩酸塩を得、直接に次のステップに使用した。
化合物６Ｆ：
Figure 2023515720000100
０℃で、化合物６Ｅ（９００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に化合物６Ｄの塩酸塩（１．０５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３７ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ×１回）洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：０～５０：１で溶出）により精製して化合物６Ｆを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４４２．３［Ｍ＋１］。
化合物６Ｇ：
Figure 2023515720000101
０℃で、化合物６Ｆ（３００ｍｇ、８４１．７８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．９２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２０℃の条件下で３時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を減圧濃縮して粗生成物６Ｇを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋１］。
化合物６Ｉ：
Figure 2023515720000102
化合物６Ｇ（３１０ｍｇ、８３７．１７μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（４３０．３６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、５８０μＬ）及び化合物６Ｈ（４３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して化合物６Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：４８９．０［Ｍ＋１］。
化合物６Ｊ：
Figure 2023515720000103
窒素ガスの保護下で、化合物６Ｉ（１３０ｍｇ、２６６．７５μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、１４．６９μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０ｍｇ、８１５．１６μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物６Ｊを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋１］。
化合物６Ｋ：
Figure 2023515720000104
窒素ガスの保護下で、化合物６Ｊ（１４０ｍｇ、２６１．９７μｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１１４ｍｇ、６２１．５１μｍｏｌ、５６．２９μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、２５．９６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、６６０．４４μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃の条件下で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して化合物６Ｋを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５５５．１［Ｍ＋１］。
化合物６：
Figure 2023515720000105
化合物６Ｋ（７０ｍｇ、１２６．０３μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（４４．５２ｍｇ、３４４．４８μｍｏｌ、６０μＬ）及び４－アミノテトラヒドロピラン（４０ｍｇ、３９５．４７μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を食塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物６の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６２０．５［Ｍ＋１］。
実施例７
Figure 2023515720000106
Figure 2023515720000107
化合物７：
Figure 2023515720000108
０℃で、化合物１Ｈ（１００ｍｇ、２２０．７９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に化合物７Ａ（６５．７８ｍｇ、３５０．５２μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１８．７２ｍｇ、９１８．６０μｍｏｌ、１６０μＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、２９４．５６μｍｏｌ）を加えて２時間撹拌を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物７の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５８６．１［Ｍ＋１］。
実施例８
Figure 2023515720000109
Figure 2023515720000110
化合物８Ｂ：
Figure 2023515720000111
化合物８Ａ（９ｇ、４８．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に硫酸銅（１９．３１ｇ、１２０．９６ｍｍｏｌ、１８．５７ｍＬ）及び（Ｓ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（７ｇ、５７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃の条件下で４８時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１～１０：１で溶出）により精製して化合物８Ｂを得た。
化合物８Ｃ：
Figure 2023515720000112
－７８℃の窒素ガスの保護下で、アリルマグネシウムブロマイド（１ｍｏｌ、２１．７８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に化合物８Ｂ（３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を－７８℃の条件下で１時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液でクエンチングさせ、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物８Ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３１９．０［Ｍ＋１］。
化合物８Ｄ：
Figure 2023515720000113
－７８℃ので、オゾン（３．１５ｍｍｏｌ、１５ｐｓｉ）条件下で、化合物８Ｃ（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２４０．００ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、－７８℃の条件下で３時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液を加えて反応溶液をクエンチングさせ、次に、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を塩水（８０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して化合物８Ｄを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３３７．０［Ｍ＋１］。
化合物８Ｅ：
Figure 2023515720000114
化合物８Ｄ（１００．００ｍｇ、３１１．３０μｍｏｌ）をジメチルアミン（２ｍｏｌ、３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波条件下で、１２０℃で４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して化合物８Ｅを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２８６．１［Ｍ＋１］。
化合物８Ｆ：
Figure 2023515720000115
化合物８Ｅ（９０ｍｇ、３１５．３４μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４ｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物８Ｆの塩酸塩を得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．３３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物８：
Figure 2023515720000116
０℃で、化合物１Ｈ（１００ｍｇ、２２０．７９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に化合物８Ｆ（５４．００ｍｇ、２４８．０６μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（１１８．７２ｍｇ、９１８．６０μｍｏｌ、１６０μＬ）を加えた。反応溶液を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、２８９．３０μｍｏｌ）を加えて２時間撹拌を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離し、次にキラル分離方法（０．１％のアンモニア－メタノール系、保持時間３．６分、ｅｅ値：１００％）で化合物８の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．６， １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６１６．３［Ｍ＋１］。
実施例９
Figure 2023515720000117
Figure 2023515720000118
化合物９Ｃ：
Figure 2023515720000119
化合物９Ａ（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、化合物９Ｂ（２．０８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を加え、混合溶液を１０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１で溶出）により精製して化合物９Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
化合物９Ｄ：
Figure 2023515720000120
化合物９Ｃ（２．８５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５３ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）を加えた。混合溶液を１０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、混合溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１で溶出）により精製して化合物９Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８６ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２９６．１［Ｍ＋１］。
化合物９Ｅ：
Figure 2023515720000121
窒素ガスの保護下で、化合物９Ｄ（３．１６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＤ４（９１０ｍｇ、２３．９８ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃の条件下で２０分間撹拌した。反応完了後、混合溶液に１５％の水酸化ナトリウム（０．９１ｍＬ）水溶液を加えてクエンチングさせ、次に、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物９Ｅを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物９Ｆ：
Figure 2023515720000122
化合物９Ｅ（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７５．００ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、ＭｓＣｌ（５５５．００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３７５．００μＬ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９５．００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を２５℃の条件下で２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）溶液を加え、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１で溶出）により精製して化合物９Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．１５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １１Ｈ）
化合物９Ｇ：
Figure 2023515720000123
化合物９Ｆ（５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に塩酸／ジオキサン（４ｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）に注ぎ、濾過してケーキを得、ケーキを水（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ）水溶液でｐＨ＝１１に調節し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物９Ｇを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔｔ， Ｊ＝４．１， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ＝４．１， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物９Ｈ：
Figure 2023515720000124
化合物９Ｇ（１５０ｍｇ、６６５．７２μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム／炭素（５０ｍｇ、１０％の純度）を加えた。水素ガス（０．８Ｍｐａ）の条件下で、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４ｍｏｌ）で混合溶液のｐＨを１に調節し、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）を混合溶液に加え、濾過して粗生成物９Ｈを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物９Ｉ：
Figure 2023515720000125
化合物的１Ｆ（１．１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４７２．００ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×１回）で抽出し、水相を塩酸（２ｍｏｌ）でｐＨ＝２に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物９Ｉを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：３８７．９［Ｍ＋１］。
化合物９Ｊ：
Figure 2023515720000126
０℃で、化合物９Ｉ（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８９．４４％の純度）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５８５．８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４０６．２７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５４７．５４μＬ）を加えた。反応溶液を１５℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水（２ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出）により精製して化合物９Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６８ － ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ － ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ － ６．２４ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９９ － ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５５５．０［Ｍ＋１］。
化合物９：
Figure 2023515720000127
化合物９Ｊ（９０ｍｇ、１６２．０４μｍｏｌ）及び９Ｈ（７０ｍｇ、３９３．０５μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（８３．８５ｍｇ、６４８．７５μｍｏｌ、１１３μＬ）を加えた。反応溶液を１００℃の蒸気タンク条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物９の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔｄ， Ｊ＝２．２， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．１， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６２４．０［Ｍ＋１］。
実施例１０
Figure 2023515720000128
Figure 2023515720000129
化合物１０Ａ：
Figure 2023515720000130
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｃ（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸エチル（４０４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２６７．５５μＬ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２５℃で、１６時間撹拌した。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１で溶出）により精製して化合物１０Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３２０．０［Ｍ＋１］。
化合物１０Ｂ：
Figure 2023515720000131
窒素ガスの保護下で、化合物１０Ａ（３６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、５５．１０μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物１０Ｂを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３００．１［Ｍ＋１］。
化合物１０Ｃ：
Figure 2023515720000132
窒素ガスの保護下で、化合物１０Ｂ（３２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（３５５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、５３．６５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２３５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して化合物１０Ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３７４．０［Ｍ＋１］。
化合物１０Ｄ：
Figure 2023515720000133
化合物１０Ｃ（１８５ｍｇ、４５９．９１μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）に４－アミノテトラヒドロピラン（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６９４．３４μＬ）及びＤＩＥＡ（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００μＬ）を加え、反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物１０Ｄを得、直接に次のステップの反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４６７．１［Ｍ＋１］。
化合物１０Ｅ：
Figure 2023515720000134
化合物１０Ｄ（１４０ｍｇ、２９９．８３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、４７６．６４μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×１回）で抽出し、水相に塩酸（２ｍｏｌ）水溶液を加えてｐＨ＝２に調節し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物１０Ｅを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４３８．９［Ｍ＋１］。
化合物１０：
Figure 2023515720000135
０℃で、化合物１０Ｅ（１２０ｍｇ、２７３．４２μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（９０ｍｇ、４０６．０３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００μＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、３７３．４６μｍｏｌ）を加えて２時間反応を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離して化合物１０の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６０６．１［Ｍ＋１］。
実施例１１
Figure 2023515720000136
Figure 2023515720000137
化合物１１Ｂ：
Figure 2023515720000138
０℃で、化合物１１Ａ（３０ｇ、１７５．４０ｍｍｏｌ、２１．５８ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にクロロスルホン酸（６１．３２ｇ、５２６．２１ｍｍｏｌ、３５．０４ｍＬ）をゆっくりと加え、混合溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水にゆっくりと加えた後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物１１Ｂを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０， ８．２ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１１Ｃ：
Figure 2023515720000139
化合物１１Ｂ（４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２．９１ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２４．３７ｍｇ、１４８．４０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃の条件下で３時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、その後減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）により精製して化合物１１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物１１Ｄ：
Figure 2023515720000140
化合物１１Ｃ（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノプロピルエステル（５２１．３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（９１２．５５ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、混合溶液を２０℃で１時間撹拌し、次に、８０℃の条件下で１３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物化合物１１Ｄを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ４．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ）， ４．４－４．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３７７．９［Ｍ＋１］。
化合物１１Ｅ：
Figure 2023515720000141
窒素ガスの保護下で、化合物１１Ｄ（１５ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．１９ｇ、５９．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．８２ｇ、７９．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物１１Ｅを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３４１．７［Ｍ＋１］。
化合物１１Ｆ：
Figure 2023515720000142
窒素ガスの保護下で、化合物１１Ｅ（４．２ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（４．５２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１１．２５ｍｇ、６１５．５０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６１ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１で溶出）により精製して化合物１１Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８．１ Ｈｚ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ５．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．６４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物１１Ｈ：
Figure 2023515720000143
化合物１１Ｆ（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に１１ｇの化合物（６８２．８６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．８９ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を加え、反応溶液を１００℃の条件下で１６時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌの塩酸（３０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１で溶出）により精製して化合物１１Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２－８．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４， ８．１ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ５．４７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ４．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ４．６－４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ）， ４．４０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ４．１－４．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．４， １１．６ Ｈｚ）， ３．４－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９－２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．８－１．９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ），ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５２６．９［Ｍ＋１］。
化合物１１Ｉ：
Figure 2023515720000144
化合物１１Ｈ（８５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物化合物１１Ｉを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４７０．８［Ｍ＋１］。
化合物１１：
Figure 2023515720000145
－５℃で、化合物１１Ｉ（６３９．６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（３６１．３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２６．６５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、２００μＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（７７４．７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えて１時間反応を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して化合物１１の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８．２ Ｈｚ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７－６．７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．３， １０．８ Ｈｚ）， ４．９－４．９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７－４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６－４．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２－４．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１－４．２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０－４．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４－３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．７－１．９ （ｍ， １Ｈ）， １．５－１．７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６８４．１［Ｍ＋１］。
実施例１２
Figure 2023515720000146
Figure 2023515720000147
化合物１２Ａ：
Figure 2023515720000148
窒素ガスの保護下で、化合物１１Ｅ（１４．８ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン－５アミン（１４．２３ｇ、８６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．２ｇ、８６．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１で溶出）により精製して化合物１２Ａを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４２４．８［Ｍ＋１］。
化合物１２Ｂ：
Figure 2023515720000149
臭化第一銅（５０．６４ｍｇ、３５３．０２μｍｏｌ、１０．７５μＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．６７ｍｇ、５８８．３７μｍｏｌ、６９．９８μＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に化合物１２Ａ（１００ｍｇ、２３５．３５μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加え、反応物を２０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して化合物１２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ）， ８．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．１ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ５．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ）， ４．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４８９．８［Ｍ＋１］。
化合物１２Ｃ：
Figure 2023515720000150
化合物１２Ｂ（１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に化合物９Ｈ（８６９．３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を加え、反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌの塩酸（３０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１で溶出）により精製して化合物１２Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ８．４－８．５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．１ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．５－７．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９－５．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ４．４０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋１］。
化合物１２Ｄ：
Figure 2023515720000151
化合物１２Ｃ（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２３ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、７９６．８６ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃の条件下で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物化合物１２Ｄを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５０２．１９［Ｍ＋１］。
化合物１２：
Figure 2023515720000152
－５℃で、化合物１２Ｄ（４００ｍｇ、７９７．７９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（２１２．２ｍｇ、９５７．３４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０９．３２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４１６．８７μＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（４５５．０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて１時間反応を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して化合物１２の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０－８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ６．６－６．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０－５．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６－４．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０－４．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．２， １３．３ Ｈｚ）， １．５－１．７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６７０．０［Ｍ＋１］。
実施例１３
Figure 2023515720000153
Figure 2023515720000154
化合物１３Ａ：
Figure 2023515720000155
化合物１２Ｂ（１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に化合物１１Ｇ（９５５．３７ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９８ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ）を加え、反応溶液を９０℃の条件下で１６時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌの塩酸（３０ｍＬ×１回）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１で溶出）により精製して化合物１３Ａを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５７２．９［Ｍ＋１］。
化合物１３Ｂ：
Figure 2023515720000156
化合物１３Ａ（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、７７７．３９ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物化合物１３Ｂを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５１６．９［Ｍ＋１］。
化合物１３：
Figure 2023515720000157
－５℃で、化合物１３Ｂ（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（４６４．５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６７７．１２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、９１２．５６μＬ）を加え、反応溶液を－５℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（４５５．０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて１時間反応を続けた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）により分離して化合物１３の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８．１ Ｈｚ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ６．６１ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， １０．７ Ｈｚ）， ５．０－５．０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７－４．８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．２－４．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）， ４．０－４．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５－３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．３， １２．６ Ｈｚ）， １．８３ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．５， １３．３ Ｈｚ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６８４．１［Ｍ＋１］。
実施例１４
Figure 2023515720000158
Figure 2023515720000159
化合物１４Ａ：
Figure 2023515720000160
化合物１Ｂ（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に重水素化ホウ素ナトリウム（６４６．８０ｍｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液の温度を－５℃に冷却させ、三フッ化ホウ素エチルエーテル（２．４３ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、混合溶液を８０℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、０℃で塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応溶液をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で、２５℃で、０．５時間撹拌し、濾過して得られたケーキは化合物１４Ａであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２５０．１１。
化合物１４Ｂ：
Figure 2023515720000161
窒素ガスの保護下で、化合物１４Ａ（９９０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－（２Ｓ）プロピオン酸エチル（９９０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を２０℃の条件下で１６時間撹拌した。反応溶液を３０ｍＬの水で希釈し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ×２回）で洗浄し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１５：１で溶出）により精製して化合物１４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ＝ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３５０．２２［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｃ：
Figure 2023515720000162
窒素ガスの保護下で、化合物１４Ｂ（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｇ、９７．９６μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃の条件下で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物１４Ｃを得、直接に次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３１５．１５［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｄ：
Figure 2023515720000163
窒素ガスの保護下で、化合物１４Ｃ（４９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン－５アミン（４６２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、８３．０８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃の条件下で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１で溶出）により精製して化合物１４Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ＝ ８．２０ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ － １．１７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３９８．８６［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｅ：
Figure 2023515720000164
０℃で、臭化第一銅（３６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、７６．４３μＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、４４６．３７μＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に化合物１４Ｄ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～３：１で溶出）により精製して化合物１４Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４６２．７４［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｆ：
Figure 2023515720000165
化合物１４Ｅ（３７０ｍｇ、７９９．５８μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に化合物テトラヒドロピランアミン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎａｍｉｎｅ）（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２７８．９８μＬ）を加え、反応溶液を９０℃条件下で４時間撹拌し、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物１４Ｆを得、直接に次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ＝ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５２７．４３［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｇ：
Figure 2023515720000166
化合物１４Ｆ（３７０ｍｇ、７０１．５２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃の条件下で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、２ｍｏｌの塩酸水溶液で反応溶液をｐＨ＝２に調節し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ５Ｈ）。
化合物１４：
Figure 2023515720000167
化合物１４Ｇ（３３０ｍｇ、６６０．８３μｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）エタノール（１７６ｍｇ、７９４．０２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３７６ｍｇ、９８８．８８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９．１１μＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分離（トリフルオロ酢酸系）して化合物１４の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔｄ， Ｊ＝２．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ６６６．１０［Ｍ＋１］。
活性試験
実験例１：Ｃａｌｕ－６（ＫｒａｓＱ６１Ｋ）抗増殖活性実験
Figure 2023515720000168
実験ステップ：
細胞の接種：
（１）細胞培地：８８％のＲＰＭＩ－１６４０、１０％のウシ胎児血清、１％のＬ－グルタミン、１％のペニシリン－ストレプトマイシン。
（２）培地、トリプシン及びＤＰＢＳを３７℃の水浴に置き、予熱した。
（３）細胞培養フラスコから元の培地を除去し、６ｍｌのＰＢＳで１回洗浄した。
（４）細胞培養フラスコに３．５ｍｌのトリプシンを入れて、軽く振とうしてトリプシンが細胞に完全に接触させた後、トリプシンを除去し、培養フラスコを５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに約１分間入れた。
（５）１０ｍｌの細胞培地で細胞を再懸濁させ、約０．６ｍｌの細胞懸濁液を取り出してカウントした（ＶｉＣｅｌｌ ＸＲ）。
（６）培地で細胞懸濁液をプレーティングに必要な細胞密度２．５×１０４細胞／ｍｌに希釈した。
（７）細胞プレート周りの各ウェルに１００μｌのＰＢＳを加え、他のウェルに４０μｌの細胞懸濁液を加え、５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて一晩培養した。
（８）必要な量の細胞及び培地を取り、新たなＴ７５培養フラスコで培養を続けた。
投薬：
（１）ＤＭＳＯで試験化合物を１０ｍｍｏｌの溶液に製造した。
（２）９μｌの化合物を取り、Ｅｃｈｏシャローウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、＃ＬＰ－０２００）に加え、シャローウェルプレートを１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。
（３）細胞プレートの周りからＤＰＢＳを吸引した。
（４）Ｅｃｈｏを使用して化合物に勾配希釈し、薬を加え、各化合物を１０個の濃度勾配で希釈し、３８４細胞プレートにそれぞれ１００ｎＬを加え、次に、細胞プレートをインキュベーターに戻し、３日間培養した。
（５）更に細胞プレートの周りに１００μｌのＤＰＢＳを加えた。
プレートを読み取り、データを分析：
（１）ＣＴＧを加えてプレートを読み取った：細胞プレートの各ウェルに２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを加え、暗所で１０分間振とうした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
Figure 2023515720000169
実験結論：本発明の化合物は、Ｃａｌｕ－６細胞に対して一定の抗増殖活性を示している。
実験例２：ＨＣＴ１１６（ＫｒａｓＧ１３Ｄ）抗増殖活性実験
Figure 2023515720000170
実験ステップ：
細胞の接種：
（１）細胞培養培地：８９％のＭｃ’Ｃｏｙ ５Ａ、１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン－ストレプトマイシン。
（２）培地、トリプシンを３７℃の水浴に置き、予熱した。
（３）細胞培養フラスコから培地を除去し、１ｍｌのトリプシンで１回洗浄した。
（４）細胞培養フラスコに１ｍｌのトリプシンを入れて、軽く振とうしてトリプシンが細胞に完全に接触させた後、トリプシンを除去し、培養フラスコを５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに約１分間入れた。
（５）２ｍｌの細胞培養培地で細胞を再懸濁させ、約０．０１ｍｌの細胞懸濁液を取り出してカウントした。
（６）培地で細胞懸濁液をプレーティングに必要な細胞密度２．５×１０４細胞／ｍｌに希釈した。
（７）細胞プレートの周りの各ウェルに１００μｌの培地を加え、他のウェルに８０μｌの細胞懸濁液を加え、５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて一晩培養した。
（８）必要な量の細胞及び培地を取し、新たなＴ７５培養フラスコで培養を続けた。
投薬：
（１）ＤＭＳＯで試験化合物をの１０ｍｍｏｌの溶液に製造した。
（２）化合物に９個濃度勾配で３倍に希釈し、即ち６ｍｍｏｌ～２．７μｍｏｌの２つの複製ウェルを設置し、中央プレートに７８μＬの培地を加え、更に対応する位置に従って、２μＬ／ウェルの勾配希釈した化合物を中央プレートに移し、均一に混合した後、２０μＬ／ウェルを細胞プレートに移し、細胞プレートに移した化合物の最終濃度は３０μｍｏｌ～１３．７ｎｍｏｌであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、更に３日間培養した。
１）プレートを読み取り、データを分析：
（１）ＣＴＧを加えてプレートを読み取り、細胞プレートの各ウェルに２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを加え、暗所で１０分間振とうした。
（２）Ｖｉｃｔｏｒ Ｎｉｖｏでプレートを読み取った。
データ分析：
式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを抑制率に変換すると、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られた）。
Figure 2023515720000171
実験結論：本発明の化合物は、ＨＣＴ１１６細胞に対して優れた抗増殖活性を有している。
実験例３：Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）抗増殖活性実験
実験材料：
細胞株Ａ３７５（Ｐｒｏｃｅｌｌ社から購入）、ＤＭＥＭ培地、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅ社から購入し、胎児ウシ血清はＢｉｏｓｅｒａ社から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ｇｌｏ（細胞生存率の化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。
実験ステップ：
各ウェルに２０００個のＡ３７５細胞が含まれるようにＡ３７５細胞を８０μＬの細胞懸濁液を含む白い９６ウェルプレートに播種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き、一晩培養した。試験化合物をローガンで９個の濃度で３倍に希釈し、即ち、６ｍｍｏｌ～２５．６μｍｏｌに希釈し、複製ウェルを設置した。７８μｍｏｌの培地を中央プレートに加え、更に対応する位置に従って、２μｍｏｌ／ウェルの勾配希釈した化合物を中央プレートに移し、均一に混合した後、２０μｍｏｌ／ウェルを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、３０μｍｏｌ～４．５７ｎｍｏｌであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、５日間培養した。別の細胞プレートを用意し、医薬を添加した当日に読み取った信号値を最大値（下式のＭａｘ値）として、データ解析に参与した。当該細胞プレートの各ウェルに２５μｍｏｌの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養して、発光信号を安定させた。マルチマーカーアナライザーで読み取った。化合物を加えた細胞プレートの培養が完了した後、細胞プレートに２５μｍｏｌ／ウェルの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養して、発光信号を安定させた。マルチマーカーアナライザーで読み取った。
データ分析：
式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを抑制率に変換すると、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られた）。
Figure 2023515720000172
実験結果：本発明の化合物は、Ａ３７５細胞に対して優れた抗増殖活性を有している。
実験例４：Ｃｏｌｏ２０５ （ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）抗増殖活性実験
実験材料：
細胞株ＣＯＬＯ２０５（Ｐｒｏｃｅｌｌ社から購入）、ＲＰＭＩ１６４０培地、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅ社から購入し、胎児ウシ血清はＢｉｏｓｅｒａ社から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ｇｌｏ（細胞生存率の化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。
実験方法：
ＣＯＬＯ２０５細胞の抗増殖試験：
各ウェルに３０００個のＣＯＬＯ２０５細胞が含まれるようにＣＯＬＯ２０５細胞を８０μＬの細胞懸濁液を含む白い９６ウェルプレートに播種た。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き、一晩培養した。試験化合物をローガンで９個の濃度で３倍に希釈し、即ち、２００μｍｏｌ～０．０３μｍｏｌに希釈し、複製ウェルを設置した。７８μｍｏｌの培地を中央プレートに加え、更に対応する位置に従って、２μｍｏｌ／ウェルの勾配希釈した化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後、２０μｍｏｌ／ウェルを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、１μｍｏｌ～０．１５ｎｍｏｌであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、３日間培養した。別の細胞プレートを用意し、医薬を添加した当日の信号値を読み取って最大値（下式のＭａｘ値）として、データ解析に参与した。当該細胞プレートの各ウェルに２５μｍｏｌの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養し、発光信号を安定させた。マルチマーカーアナライザーで読み取った。化合物を加えた細胞プレートの培養が完了した後、細胞プレートに各ウェルに２５μｍｏｌの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養し、発光信号を安定させた。マルチマーカーアナライザーで読み取った。
データ分析：
式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを抑制率に変換すると、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られた）。
Figure 2023515720000173
実験結果：本発明の化合物は、Ｃｏｌｏ２０５細胞に対して優れた抗増殖活性を有している。
実験例５：Ｃａｌｕ－６（ＫｒａｓＱ６１Ｋ）ＥＲＫリン酸化阻害実験
Figure 2023515720000174
実験ステップ及び方法：
１）細胞を蘇生させて対数増殖まで培養した後、トリプシンで消化し、９６ウェルプレートに３００００／ウェルで播種し、インキュベーターで一晩培養した。
２）９６ウェルプレートに１μＬのＤＭＳＯで溶解した勾配化合物を加え、インキュベーターに戻して１時間培養した。
３）細胞プレートを取り出し、培地を除去し、各ウェルに５０μｌの細胞溶解液（１％のブロッキングペプチドを含む）を加えた。
４）５００ｒｐｍで溶解液プレートを均一に混合し、室温で３０分間培養し、溶解させた。
５）１：１：３８の比率でキット内の抗体混合溶液を製造した。
６）各ウェルから１６μＬの細胞溶解液をＨＴＲＦプレートに移し、次に、製造した４μＬの抗体混合溶液を加えた。
７）一晩培養した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取り、ｒａｔｉｏ（Ｅｘ６６５／Ｅｘ６１５蛍光強度の比率）に基づいて適合曲線を得、Ｇｒａｐｈｐａｄの４つのパラメータフィッティング式Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（Ｌｏｇ ＥＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））で計算してＥＣ５０を得た。
Figure 2023515720000175
実験結論：本発明の化合物は、優れたＣａｌｕ－６ＥＲＫリン酸化阻害活性を有している。
実験例６：マウス及びイヌにおける、単回静脈内投与及び経口投与の薬物動態研究
試験目的：
本実験の目的は、試験化合物を単回経口投与した後、マウス及びイヌの体内における化合物の薬物動態を研究することである。
試料の採取及び製造：
静脈内又は経口投与後、血液試料を採取し、実際の採血時間を記録した。血液試料を採取した後、Ｋ２－ＥＤＴＡを含むラベル付き遠心分離チューブに直ちに移し、その後、遠心分離して血漿を採取した。血漿を予冷した遠心チューブに移し、ドライアイスで急速冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－７０±１０℃の超低温冷蔵庫で保存した。
薬物動態データ分析：
薬物動態ソフトの非コンパートメントモデルを使用して化合物の血漿薬物濃度データを処理した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）とピーク時間（Ｔｍａｘ）及び定量化可能な終了時間は、血漿濃度－時間図から直接に得ることができる。対数線形台形法を使用して、下記薬物動態パラメーターを計算した。半減期（Ｔ１／２）、見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）及びクリアランス（Ｃｌ）、０点～終点までの時間－血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）。
１：マウスにおける単回静脈内及び経口投与の薬物動態データ
Figure 2023515720000176
実験結論：本発明の化合物は、マウスにおいて優れた経口吸収、高い曝露量を有している。
２．イヌにおける単回静脈内及び経口投与の薬物動態データ
Figure 2023515720000177
実験結論：本発明の化合物は、イヌにおいて優れた経口吸収、低いクリアランス、高い曝露量、優れたバイオアベイラビリティを有している。
実験例７．ヒト肺癌Ｃａｌｕ－６細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける体内薬効実験
実験材料：
１．１実験動物及び飼育環境
１．１．１実験動物
種：マウス
系統：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
入荷周齢：６～８週齢
性別：メス
１．１．２飼育環境
動物はＳＰＦ級動物室の（独立送風システム、恒温恒湿）ＩＶＣケージで飼育された（各ケージに３～５匹）。
温度：２０～２６℃
湿度：４０～７０％
１．２腫瘍組織又は細胞情報
細胞：ヒト肺癌Ｃａｌｕ－６細胞を体外培養し、ＥＭＥＭ培地に０．２ Ｕｎｉｔｓ／ｍＬの牛インスリン、１０％のウシ胎児血清を加え、３７℃で５％のＣＯ２のインキュベーターで培養した。週に２回、トリプシン－ＥＤＴＡを使用して通常の消化処理を実行し、継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、細胞の数が要件に達する場合、細胞を収集してカウントし、接種した。
Figure 2023515720000178
実験方法及びステップ：
２．１腫瘍細胞の接種
細胞接種：各マウスの右背部に０．２ｍｌのＣａｌｕ－６細胞（１：１でマトリゲルと配合）を皮下接種し、平均腫瘍体積が１７３ｍｍ３に達した時点で群を分けて投与した。
２．２群分け
Figure 2023515720000179
２．３腫瘍測定及び実験指標
週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群を分けて投与する時（即ち、Ｄ０）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは対応するマウスの特定の測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）×１００％。
２．５統計分析
統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトを使用して実行された。群間の比較は、ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析され、分散が不均一（Ｆ値が有意に差異があった）であり、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検出した。ｐ＜０．０５は有意に差異があると考える。
３．実験結果
３．１ヒト肺癌ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対する実験化合物の阻害効果
本実験では、溶媒対照群を参照といて、ヒト肺癌異種移植腫モデルにおける実験化合物の効果を評価した。各群の異なる時点での腫瘍体積は引用部分に示され、誤りで発見しなかった。投与群化合物１のＴＧＩは１０７％であり、化合物３のＴＧＩは１１０％であり、化合物９のＴＧＩは１０８％であり、及び化合物１１のＴＧＩは１０９％であり、有意な腫瘍阻害作用を有している（Ｐ＜０．０１）。
３．２体重変化状況
マウスの体重、状態に明らかな異常は見られなかった。マウスの体重における実験化合物の影響は図２に示された通りである。
実験結論：
本発明の化合物は、ヒト肺癌Ｃａｌｕ－６細胞皮下異種移植腫瘍モデルの担癌マウスの成長に対して有意な阻害効果を有している。

Claims (21)

  1. 式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000180
    （ただし、
    Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
    ｎは、１又は２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される置換基により置換され、
    又はＲ１及びＲ２は、それと連結された炭素原子と一緒に
    Figure 2023515720000181
    を形成し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換され、
    Ｒ７は、フェニル又はピリジルであり、ここで、前記フェニル及びピリジルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲａにより置換され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
    Ｒ９は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、ここで、前記テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルは、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換され、
    各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＮＨ－Ｃ１－３アルキル又はＮ－（Ｃ１－３アルキル）２であり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｎ－（Ｃ１－３アルキル）２は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
    各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換される。）
  2. 前記化合物は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）又は（ＩＩ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000182
    Figure 2023515720000183
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は請求項１で定義された通りである。）
  3. 各Ｒｂは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｄ又は－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  4. Ｒ９は、
    Figure 2023515720000184
    であり、ここで、前記
    Figure 2023515720000185
    は、任意選択で１、２、３又は４つのＲｂにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ９は、
    Figure 2023515720000186
    である、請求項４に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  6. 前記化合物は、式（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000187
    Figure 2023515720000188
    （ただし、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｔ１、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義された通りである。）
  7. 前記化合物は、式（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）で表される構造を有する、請求項６に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000189
    Figure 2023515720000190
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項６で定義された通りである。）
  8. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３である、請求項１、２、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  9. Ｒ１及びＲ２は、それと連結された炭素原子と一緒に
    Figure 2023515720000191
    を形成する、請求項１、２、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  10. Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換される、請求項１、２、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  11. Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、－ＣＨ３又は
    Figure 2023515720000192
    である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  12. Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される、請求項１、２、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  13. Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、－ＣＨ３又は
    Figure 2023515720000193
    である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  14. 前記化合物は、式（ＩＩＩ－３）又は（ＩＩＩ－４）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000194
    Figure 2023515720000195
    （ただし、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｔ１、Ｒｂ、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義された通りであり、
    Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
    Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される。）
  15. 前記化合物は、式（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    Figure 2023515720000196
    Figure 2023515720000197
    （ただし、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義された通りであり、
    Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び－ＯＨから選択される置換基により置換され、
    Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基により置換される。）
  16. 各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３又は
    Figure 2023515720000198
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  17. Ｒ７は、
    Figure 2023515720000199
    又は
    Figure 2023515720000200
    である、請求項１、２、６、７、１３又は１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  18. Ｒ７は、
    Figure 2023515720000201
    又は
    Figure 2023515720000202
    である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
  19. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023515720000203
    又は
    Figure 2023515720000204
  20. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023515720000205
    又は
    Figure 2023515720000206
  21. ＥＲＫ１／２阻害剤医薬の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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