JP7262141B2 - シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用な化合物 - Google Patents
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Description
米国国立衛生研究所は、本開示の主題に資金を提供した。米国政府は、本出願において一定の権利を有する。
式中、XはOであり、
R1、R3、およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、およびC1~C6アルコキシから選択され、
R2はハロゲンであり、
R5、R6、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、およびC1~C6アルコキシから選択され、
R7は、-NR10COR11または-NR10SO2R11であるか、あるいは
R7は、フェニル、ナフチル、および単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、任意選択で、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-CHO、-COOH、アミノ、および任意の炭素-炭素単結合が任意選択で炭素-炭素二重結合または三重結合に置き換えられ、任意のメチレン基が任意選択でO、S、またはNR12に置き換えられ、かつ任意選択で、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されるC 1~C6アルキルと、-NR10COR11およびNR10SO2R11から選択される1つの置換基とで置換され、
R10は、各出現時に独立して、水素およびC1~C6アルキルから選択され、
R11は、各出現時に独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C2ハロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから選択され、単環式アリールおよびヘテロアリールの各々が、任意選択で、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換され、
R12は、水素、C1~C6アルキル、または(C3~C7シクロアルキル)C0~C2アルキルである。
本発明を詳細に記載する前に、本開示で使用される特定の用語の定義を提供することが有用であり得る。化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。文脈によって明確に禁忌を示されない限り、各化合物名は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態、ならびに化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
本開示は、式Iの化合物および塩を提供する。「式I」という用語は、文脈により明らかにそうではないと明らかに指示されない限り、式Iの薬学的に許容される塩を含む。ある特定の状況において、式Iの化合物は、化合物が異なる立体異性体型で存在し得るように、立体中心、立体軸などの1つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。2つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。加えて、炭素-炭素二重結合を有する化合物は、Z型およびE型で生じ得、化合物のすべての異性体型が本開示に含まれる。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性体は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
(1)R1、R3、およびR4は、すべて水素である。
本明細書に開示される化合物は、適切な化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与する。したがって、本開示は、式Iの化合物などのCMA調節剤の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約0.1mg~約2000mg、約10mg~約1000mg、約100mg~約800mg、または約200mg~約600mgの式Iの化合物、および任意選択で約0.1mg~約2000mg、約10mg~約1000mg、約100mg~約800mg、または約200mg~約600mgの追加の活性剤を単位剤形で含有する剤形である。
本開示はまた、シャペロン介在性オートファジー(CMA)の選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象においてCMAを活性化するのに有効な量の式Iの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
光活性化可能なCMAレポーターアッセイは、CMA標的モチーフを有するリボヌクレアーゼAの21個のアミノ酸の配列を、光活性化可能なタンパク質mCherry1または光スイッチ可能なタンパク質Dendra2のN末端マルチクローニング部位に挿入することによって構築した。
すべての動物作業は、Albert Einstein College of Medicine Institutional Animal Care and Use Committeeによって設定されたガイドラインに従って承認され、実施した。
ヒト、ラット、およびマウスの肝臓ミクロソームにおけるミクロソーム安定性を決定した。0.5mg/mLのミクロソームタンパク質および1mMのNADPHと共に、3μMの最終濃度での化合物を0、5、15、30、および60分間インキュベートした。陰性対照として、試験化合物を、NADPH非存在下でミクロソームと共にインキュベートした。試料をメタノールでクエンチし、2500rpmで25分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。上清をLC-MS/MSによって分析した(N=3)。Inピーク面積比(化合物のピーク面積/内部標準のピーク面積)を時間に対してプロットし、線の勾配は消失速度定数[k=(-1)(傾斜)]を決定した。半減期(分単位のt1/2)、インキュベーション体積(μL/mgタンパク質中のV)および[1}インビトロ{2]固有クリアランス(μL/分/mgタンパク質中のCLint)を、以下の式に従って算出した。
半減期(t1/2)(分)=0.693/k(1)
V(μL/mg)=インキュベーション体積(μL)/インキュベーション中のタンパク質(mg)(2)
固有クリアランス(CLint)(μL/分/mgタンパク質)=V*0.693/t1/2(3)
Claims (10)
- 式I
式中、XはNであり、
R 1 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 8 、およびR 9 は水素であり、
R 2 はクロロであり、
R7は、
独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される1つ以上の置換基と、
-NR10COR11およびNR10SO2R11から選択される1つの置換基とで任意選択で、置換されたフェニルであり、
R 10 は、各出現時に独立して、水素およびC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 11 は、C 1 ~C 2 ハロアルキル、または単環式アリールもしくはヘテロアリールから選択され、これらの各々が、任意選択で、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 2 ハロアルキル、およびC 1 ~C 2 ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
- シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化に使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不全、NASH、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎疾患、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害、心血管疾患、または免疫老化を治療するための、請求項8または9に記載の医薬組成物。
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