KR102628396B1 - 샤프롱-매개 자가포식 조절제로서 유용한 화합물 - Google Patents

샤프롱-매개 자가포식 조절제로서 유용한 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다. 화학식 I의 특정 화합물 및 염은 CMA 조절제로서 활성이 있다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

샤프롱-매개 자가포식 조절제로서 유용한 화합물
정부 지분의 진술
국립 보건원은 본 명세서의 대상물질에 자금을 지원했다. 미국 정부는 본 출원에 대한 특정 권리를 가지고 있다.
개시 분야
본 개시내용은 CMA 조절제로서의 3-페닐-벤즈옥사진 및 3-페닐-퀴녹사졸린 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
자가포식은 세포질에 존재하는 불필요하거나 기능 장애가 있는 단백질이 리소좀 내강에서 분해되는 과정이다. 샤프롱-매개 자가포식(CMA, chaperone- mediated autophagy)에서 단백질은 막을 직접 교차함으로써 세포질에서 리소좀 내강으로 개별적으로 선택되고 표적화된다. CMA는 손상되거나 비정상적인 단백질과 다-단백질 복합체의 잉여 서브유닛의 제거를 촉진함으로써 세포 품질 조절에 중요한 역할을 한다. 활성화되면 CMA는 다음과 같은 기능을 한다: 장기간 기아 상태에서 단백질을 분해하여 연료용 아미노산을 제공하고; 산화성 스트레스 동안 산화된 단백질을 제거하고; 및 독성 화학 물질에 노출된 후 손상된 단백질을 제거한다. CMA는 이러한 각 과정에 참여하는 주요 단백질의 분해를 통해 다른 세포 과정(즉, 해당과정, 지방산합성, 지방분해, 세포주기, DNA 복구 등)의 활동을 조절할 수 있기 때문에 CMA는 세포에서 조절 기능을 또한 가지고 있다.
CMA는 다단계 과정이다. 샤프롱, 열 충격 동족(heat shock cognate)단백질 70(Hsc70)은 분해될 단백질 기질의 펜타펩티드 모티프(예: KFERQ)를 인식하고 결합한다. 일단 Hsc70에 결합되면, 단백질 기질은 리소좀의 표면을 표적으로 하며 여기서 막-결합 리소좀-관련된 막 단백질 타입 2A(LAMP-2A) 수용체의 단량체 형태의 세포질 꼬리와 상호작용한다. Hsc70-단백질 기질 복합체가 LAMP-2 수용체에 결합하면, 이것은 관련된 리소좀 단백질과 함께 다량체성 복합체("전좌 복합체")를 형성하도록 LAMP-2A를 촉발시킨다. 전좌 복합체의 형성 이후에만 단백질 기질이 세포질에서 리소좀으로 막을 통과할 수 있다. 기질이 리소좀 내강으로 전좌되면, LAMP-2A가 전좌 복합체에서 분리되고 단백질 기질은 분해가 진행된다.
감소된 그리고 강화된 CMA 활성 둘 모두는 인간 질병과 관련이 있다. 특히, 전좌 복합체의 기능 문제는 질병 병리의 발달의 원인이 된다. 예를 들어, 감소된 CMA 활성은 다음과 관련이 있다: 신경 퇴행성 질환, 예를 들어, 타우병증(전두측두엽 치매, 알츠하이머병), 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온병, 근위축성 측색 경화증, 망막 및 황반 변성, 레베르 선천성 흑암시, 당뇨병, 급성 간부전, NASH, 지방간, 알코올성 지방간, 신부전 및 만성 신장 질환, 폐기종, 산발적 봉입체 근염, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 리소좀 저장 장애, 시스틴증, 갈락토시알리도시스, 점액지질증, 심혈관 질환 또는 면역노화(immunosenescence)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대안으로, CMA 활성의 상향 조절은 암세포의 생존 및 증식과 관련이 있으며, 예를 들어 루푸스에서도 발생한다. 그러나 CMA를 조절하는 공지된 소분자는 비특이적이며 다른 세포 품질 조절 메커니즘의 활성에 영향을 미친다. 따라서, 증가 또는 감소된 CMA 활성과 관련된 질병 및 상태의 치료를 위해 CMA 활성을 조절하는 화합물이 필요하다.
개요
본 발명자들은 CMA를 조절하는 화학식 I의 화합물 및 염의 부류를 발견하였다. 일부 화합물은 RAR 수용체를 활성화한다. 일부 화합물은 RAR 수용체를 비활성화한다.
레티노산 수용체(RAR)는 전사 인자로서 작용하여 세포 분열, 세포 성장 및 세포 사멸을 조절하는 핵 호르몬 수용체이다. 서로 다른 유전자에 의해 코딩되는 포유류에서 확인된 세 가지 유형의 RAR(RARα, RARβ 및 RARγ)가 존재한다. RARβ 및 RARγ의 발현은 조직-의존적인 반면, RARα는 어디에서나 발현된다. RAR의 천연 리간드는 전부-트랜스 레티노산(ATRA) 및 9-시스 레티노산(9-시스 RA)이다.
RARα 신호 전달은 LAMP-2A 전사 및 다른 CMA 유전자의 발현을 억제한다. RARα작용제(예: ATRA, 9-시스 RA 또는 이의 유도체)의 결합시 RARα가 활성화되면, LAMP-2A의 전사가 감소하고 CMA에 참여하기 위해 존재하는 LAMP-2A 수용체가 적게 된다. 대안으로, RARα에 결합하는 길항제는 잠재적으로 LAMP-2A의 전사 억제를 차단하여 CMA에 참여하기 위해 존재하는 LAMP-2A 수용체를 더 많게 한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및 염
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기에서,
X는 O 이고 는 단일 결합이거나, X는 N 이고 는 방향족 결합이고;
R1, R3, 및 R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로겐이고;
R5, R6, R8, 및 R9는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -NR10COR11 또는 -NR10SO2R11이거나,
R7은 페닐, 나프틸 및 모노- 또는 비-사이클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은
할로겐, 하이드록실, 시아노, -CHO, -COOH, 아미노 및 C1-C6 알킬; 및 -NR10COR11 및 -NR10SO2R11에서 선택된 하나의 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬에서 임의의 탄소-탄소 단일 결합은 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합으로 임의로 대체되고, 임의의 메틸렌기는 O, S 또는 NR12로 임의로 대체되고, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 각 경우에 독립적으로 선택되며, 각각의 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C2 할로알킬 및 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 수소, C1--C6 알킬 또는 (C3-C7 사이클로알킬)C0-C2 알킬이다.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다.
본 개시내용은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 대상에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상에서 샤프롱-매개 자가포식을 선택적으로 활성화하는 방법을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상에서 샤프롱-매개 자가포식의 활성화를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
도 1a-1c:도 1a는 CMA에 대한 CA39 및 CA39.1(CA3901)의 효과를 도시하고; 도 1b는 CMA에 대한 CA77 및 CA77.1(CA7701)의 효과를 도시한다.
도 2a-2b:도 2a는 10mg/kg 용량의 정맥 및 경구 투여 후 ICR(CD-1) 마우스 혈장에서 CA77.1의 농도를 도시하고; 도 2b는 10mg/kg 용량의 정맥 및 경구 투여 후 ICR(CD-1) 마우스 뇌에서 CA77.1의 농도를 도시한다.
도 3a-도 3b: 도 3a는 CA39, CA77, 또는 CA77.1의 투여 후 12시간에 세포에서 CMA 활성화 용량 의존성을 도시하고; 도 3b는 CA39, CA77 또는 CA77.1의 투여 후 24시간에 세포에서 CMA 활성화 용량 의존성을 도시한다.
화합물 설명 및 용어
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 도움이 될 수 있다. 화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 문맥상 명백히 사용을 금하지 않는 한, 각 화합물 명칭은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태뿐만 아니라 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "화학식 I의 화합물"은 임의의 거울상 이성질체, 라세미체 및 입체 이성질체뿐만 아니라 이러한 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 화학식 I을 만족하는 모든 화합물을 포함한다. 두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시( "-")는 치환기의 부착 지점을 표시하는 데 사용된다.
용어 "하나" 는 수량의 제한을 의미하는 것이 아니라 참조된 항목 중 적어도 하나의 존재를 의미한다. 용어 "또는" 은 "및/또는" 을 의미한다. 개방형 전환 문구 "포함하는"은 중간 전환 문구 "본질적으로 구성되는" 및 폐쇄형 문구 "구성되는" 을 포함한다. 이러한 세 가지 전환 문구 중 하나를 인용하거나 "함유하는" 또는 "포함하는"과 같은 대체 전환 문구를 사용하는 청구범위는 문맥 또는 기술에 의해 명확하게 배제되지 않는 한 다른 전환 문구와 함께 작성될 수 있다. 값 범위의 인용은 본 명세서에서 달리 지시하지 않는 한, 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약식 방법으로서 제공되는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 끝점은 범위 내에 포함되며 독립적으로 결합가능하다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 실시예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 본 명세서에서 사용되는 본 발명의 실행에 필수적인 것으로서 임의의 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 표시하는 데 사용된다. 예를 들어, -(C = O)OH는 케토(C = O)기의 탄소를 통해 부착된다.
실선과 점선의 조합으로 표시되는 결합, 즉 는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 구현양태는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어, C1-C4 알킬 및 C1-C2 알킬을 포함한다. 본 명세서에서 C0-Cn 알킬이 다른 기와 함께 사용되는 경우, 예를 들어 C0-C2 알킬(페닐)은 지시된 기, 이 경우 페닐은 단일 공유 결합(C0 알킬)에 의해 직접 결합되거나 특정수의 탄소 원자, 이 경우 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬에 의해 부착된다. 알킬은 또한 -O-C0-C4 알킬(C3-C7 사이클로알킬)에서와 같이 헤테로 원자와 같은 다른 기를 통해 부착될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸 및 sec-펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 산소 브릿지(-O-)에 의해 치환되는 기에 공유결합된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥스옥시, 2-헥스옥시, 3-헥스옥시 및 3-메틸펜톡시가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 탄소만을 함유하는 방향족기를 나타낸다. 전형적인 아릴기는 고리 구성원으로서 헤테로 원자가 없는 1 내지 3개의 분리 된, 융합된 또는 펜던트 고리 및 6 내지 약 18개의 고리 원자를 포함한다. 지시되는 경우, 이러한 아릴기는 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 아릴기는, 예를 들어 1-나프틸, 2-나프틸 및 비-페닐을 포함하는 페닐, 나프틸을 포함한다.
"사이클로알킬"은 특정수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리기이다. 모노사이클릭 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 약 7(3, 4, 5, 6 또는 7)개의 탄소 고리 원자를 갖는다. 사이클로알킬 치환기는 치환된 질소, 황, 산소 또는 탄소 원자로부터 펜던트일 수 있거나, 2개의 치환기를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자는 스피로기로서 부착된 사이클로알킬기를 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실뿐만 아니라 노르보르난 또는 아다만틴과 같은 브릿지 또는 케이지된 포화 고리기가 포함된다.
"할로알킬"은 1개 이상의, 최대 허용가능한 할로겐 원자 수까지 할로겐 원자로 치환된 특정수의 탄소 원자를 갖는 분지 및 직쇄 알킬기를 모두 포함한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"할로알콕시"는 산소 브릿지(알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 본원에 정의된 할로알킬기이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 임의의 것을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 4개, 또는 일부 구현양태에서 1 내지 2개, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 지시된 수의 고리 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭 방향족 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이거나 또는 1 내지 4개, 또는 일부 구현양태에서 1 내지 2개의 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 적어도 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 비사이클릭 시스템이다. 모노사이클릭 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다. 특정 구현양태에서 헤테로아릴기는 2개 이하의 O 원자 및 1개의 S 원자를 갖는 N, O 및 S 로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는 한, 지정된 기로부터의 선택으로 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)이면 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 옥소기가 방향족 부분을 치환할 때 상응하는 부분적으로 불포화 고리가 방향족 고리를 대체한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 피리딜기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리 및 효과적인 치료제로의 후속 제형화를 견디기에 충분히 튼튼한 화합물을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, 아미노알킬이 가능한 치환기로서 나열될 때 코어 구조에 대한 이 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 있음을 이해해야 한다.
특정 구현양태에서, "치환" 또는 "임의로 치환"될 수 있는 기는 모노사이클릭 아릴, 예를 들어 페닐; 모노사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐; 비사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐; 및 임의의 탄소-탄소 단일 결합이 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합으로 대체되고, 임의의 메틸렌 그룹이 O, S 또는 NR12로 임의로 대체되는 C1-C6 알킬을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
"치환된" 또는 "임의로 치환된" 위치에 존재할 수 있는 적합한 기는 할로겐; 시아노; CHO; COOH; 하이드록실; 옥소; 아미노; 1 내지 약 6개의 탄소 원자의 알킬기; 하나 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 하나 이상의 할로겐 및 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 또는 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기; 및 하나 이상의 산소 결합 및 하나 이상의 할로겐 및 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 또는 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:.
"약제학적 조성물"은 화학식 I의 화합물 또는 염과 같은 하나 이상의 활성제 및 담체와 같은 하나 이상의 다른 물질을 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 활성제를 함유한다. 특정된 경우 약제학적 조성물은 인간 또는 비인간 약물에 대한 미국 FDA의 GMP(우수의약품제조관리기준) 표준을 충족한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기 및 유기, 무독성, 산 또는 염기 부가염을 만들어 모 화합물이 변형된 기재된 화합물의 유도체를 포함한다. 본 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 형태를 적절한 염기(예: Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)의 화학양론적 양과 반응시키거나 화학양론적 양의 적절한 산과 이러한 화합물의 유리 염기 형태를 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매에서 또는 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로 실행가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 본 화합물의 염은 화합물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성산염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산 , 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0-4 이다) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 명세서의 약제학적 조성물/조합물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 약제학적으로 허용되기 위해서는 담체는 안전하고 비-독성이어야 하며 생물학적으로도 바람직하지않지도 않아야 한다.
화합물 설명
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 염을 제공한다. 용어 "화학식 I"은 문맥 상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 상황에서, 화학식 I의 화합물은 입체 중심, 입체 축 등과 같은 하나 이상의 비대칭 요소, 예를 들어, 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 라세미 체 또는 광학활성 형태일 수 있다. 두 개 이상의 비대칭 요소를 갖는 화합물의 경우, 이러한 화합물은 추가로 부분 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 발생할 수 있으며, 화합물의 모든 이성체 형태가 본 명세서에 포함된다. 이러한 상황에서 단일 거울상 이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터 합성 또는 라세미체의 분할에 의해 얻을 수 있다. 라세미체의 분할은 예를 들어, 분할제의 존재 하에서의 결정화 또는 예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 또한 달성될 수 있다.
화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 특정 호변 이성질체 중 어느 하나에 제한되지 않고 오히려 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함한다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 제한없이 일반적인 예로서, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위 원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
본 개시내용은 변수, 예를 들어, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12가 아래에 제시된 정의를 따르는 화학식 I의 화합물 및 염을 포함한다. 아래에 제시된 변수 정의는 안정적인 화합물이 생성되는 한 다른 변수 정의와 결합할 수 있다.
화학식 I
CA77 및 CA39는 비교예로서 제공되며 화학식 I의 범위에 포함되지 않는다.
X 변수 및
X는 O 이고 는 단일 결합이다.
X는 N 이고 는 방향족 결합이다.
R1 -R12 변수
(1) R1, R3, 및 R4 는 모두 수소이다.
(2) R5, R6, R8 , 및 R9 는 모두 수소이다.
(3) R1, R3, R4 R5, R6, R8, 및 R9 는 수소이다.
(4) R2 는 클로로이다.
(5) R7 은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 시아노, -CHO, -COOH, 아미노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기; 및 -NR10COR11 및 -NR10SO2R11 로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬에서 임의의 탄소-탄소 단일 결합은 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합으로 임의로 대체되고, 임의의 메틸렌기는 O, S 또는 NR12로 임의로 대체되고 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
(6) R7 은 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기; 및 -NR10COR11 및 NR10SO2R11 에서 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
(7) R7 은 하이드록실 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
(8) R7 은 할로겐, -NR10COR11 또는 -NR10SO2R11 로 임의로 치환된 페닐이다.
(9) R7 은 4-플루오로페닐이다.
(10) R7 은 -NR10COR11 또는 -NR10SO2R11 이다.
(11) R7 은 -NR10COR11 이다.
(12) R7 은 -NR10SO2R11 이다.
(13) R10 은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된다.
(14) R10 은 수소 또는 메틸이다.
(15) R10 은 수소이다.
(16) R11 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되며, 각각의 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C2 할로알킬 및 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
(17) R11 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 피리딜로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 각각의 페닐 및 피리딜은 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C2 할로알킬 및 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
(18) R11 은 C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬 및 페닐로부터 선택되며, 각각의 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
(19) R11 은 - C1-C6 알킬 또는 -CF3 이다.
(20) R11 은 -CH3, CF3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, 또는 4-플루오로페닐이다.
(21) R12 는 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
특정 구현양태에서, R7 은 하기의 기 중 하나로부터 선택된다:
본 개시내용은 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 개시내용은 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 명세서의 특정 화합물은 생체 이용률과 같은 개선된 약제학적 특성을 포함하여 비교 화합물 CA77 및 CA39에 비해 이점을 갖는다.
상기 구현양태(화학식 I)의 또다른 측면은 표 1의 화합물 또는 염이다
약제학적 제제
본원에 기재된 화합물은 무수(neat) 화학 물질로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 약제학적 조성물로 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물과 같은 CMA 조절제의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 약 10mg 내지 약 1000mg, 약 100mg 내지 약 800mg, 또는 약 200mg 내지 약 600mg의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 약 10mg 내지 약 1000mg, 약 100mg 내지 약 800mg, 또는 약 200mg 내지 약 600mg의 추가 활성제를 단위 투여 형태로 함유하는 투여 형태이다.
본원에 기재된 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하, 경피, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과 용액으로서 또는 다른 수단에 의해 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 알약, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치 또는 안과 용액으로서 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 투여 형태는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하며 치료되는 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성이어야 한다. 담체는 불활성일 수도 있고 그 자체로 약제학적 이점을 가질 수도 있다. 본 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 본 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분한 양이다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 방부제, 안정화제, 계면활성제, 타정제 및 습윤제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 하나 이상의 부류로 나열될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제형에서는 윤활제로 사용되고 다른 제제에서는 희석제로 사용될 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
약제학적 조성물/조합물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량 %(wt.%)의 화학식 I의 화합물 및 일반적으로 적어도 약 5 wt.%의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 일부 구현양태는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.% 의 화학식의 화합물을 포함한다.
치료 방법
본 개시내용은 대상에서 CMA를 활성화시키는 데 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 샤프롱-매개 자가포식(CMA)을 선택적으로 활성화하는 방법을 또한 제공한다.
대상은 신경 퇴행성 질환, 예를 들어, 타우병증(전두측두엽 치매, 알츠하이머병), 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온병, 근위축성 측색 경화증, 망막 변성, 레베르 선천성 흑암시, 당뇨병, 급성 간부전, 비알코올성 지방간염(NASH), 지방간, 알코올성 지방간, 신부전 및 만성 신장 질환, 폐기종, 산발적 봉입체 근염, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 리소좀 저장 장애, 심혈관 질환 및 면역노화를 갖는다. 리소좀 저장 장애는 시스틴증, 갈락토시알리도시스 및 점액지질증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대상은 또한 암 또는 루푸스와 같이 CMA가 상향 조절되는 질환 또는 상태를 가질 수 있다. 대상은 본 화합물을 투여하기 전에 정상 대상에 비해 감소된 CMA를 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 화합물은 거대자가포식 또는 다른 자가포식 경로에 영향을 미치지 않는다. 대식세포에서 단백질 및 세포기관은 이중막 소포에 격리되어 분해를 위해 리소좀으로 전달된다. CMA에서 단백질 기질은 세포질 샤프롱과의 상호작용을 통해 선택적으로 확인되고 리소좀에 표적화된다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 조합을 산화성 스트레스, 단백질독성 및/또는 지방독성으로부터 세포를 보호하는 데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 산화성 스트레스, 단백질독성 및/또는 지방독성으로부터 세포를 보호하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상은 증가된 산화성 스트레스 및 산화와 관련된 만성 질환 중 하나 이상 및 단백질독성 경향의 배경을 가질 수 있다. 보호되는 세포는, 예를 들어 심장 세포, 신장 및 간 세포, 뉴런 및 아교세포, 근세포, 섬유아세포 및/또는 면역세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 샤프롱-매개 자가포식(CMA)을 선택적으로 활성화할 수 있다. 일 구현양태에서, 본 화합물은 거대자가포식에 영향을 미치지 않는다.
일 구현양태에서 대상은 포유류이다. 특정 구현양태에서 대상은 인간, 예를 들어 의학적 치료를 받고 있는 인간 환자이다. 대상은 또한 반려 동물, 예를 들어 고양이 및 개 등의 비인간 포유 반려 동물 또는 가축일 수 있다.
진단 또는 연구 적용을 위해, 설치류(예: 마우스, 래트, 햄스터), 토끼, 영장류 및 돼지, 예를 들어 근친교배 돼지 등을 포함하는 다양한 포유 동물이 적합한 대상이 될 것이다. 또한, 체외 진단 및 연구 응용과 같은 시험관 응용의 경우, 상기 대상의 체액(예: 혈액, 혈장, 혈청, 세포 간질액, 타액, 대변 및 소변) 및 세포 및 조직 샘플이 사용에 적합하다.
약제학적 조성물의 유효량은 질환 또는 장애의 진행을 억제하거나, 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 장애의 증상을 감소시키거나, 질병이나 장애의 표지 수준을 현저하게 변경하기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 도파민 수송체(DAT)및 소포 모노아민 수송체 2(VMAT2)의 수준은 전구기 및 진단시에 파킨슨병 환자의 뇌에서 모두 감소하며 뇌 영상으로 질병 진행을 모니터링하는 데 사용될 수도 있다. 따라서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물은 뇌 영상화에 의해 관찰되는 바와 같이 뇌 DAT 또는 VMAT2 수준의 감소를 늦추는데 효과적인 양을 포함한다. 전두측두엽 치매 환자의 뇌에서 타우 단백질의 축적이 PET 영상에 의해 관찰되며, 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 타우 뇌 침착을 감소시키거나 타우 뇌 침착 속도를 늦추기에 충분한 양을 포함한다. NASH, 지방간, 알코올성 지방간의 효과적인 치료를 위한 표지에는 간 생검에서 감소된 지질 함량과 섬유증이 포함된다. 암의 효과적인 치료를 위한 표지는, 예를 들어 MRI로 관찰된 종양 크기 감소, 전이의 수 또는 크기 감소가 포함된다. 폐기종의 효과적인 치료를 위한 표지에는 폐활량계의 향상된 체적 및 속도 매개 변수가 포함된다. 면역노화의 효과적인 치료를 위한 표지는 시험관내 T 세포 활성 회복이 포함된다. 신장 기능 장애의 효과적인 치료를 위한 표지에는 혈장 크레아틴 수치의 정상화 및 혈장 대 소변 크레아틴 비율이 포함된다.
본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량은 대상에게 투여될 때 충분한 농도의 화학식 I의 화합물을 또한 제공할 것이다. 충분한 농도는 화학식 I의 화합물이 CMA 매개 질환 또는 장애 또는 기타 질병 또는 장애를 예방 또는 퇴치하는 데 효과적인 필요 환자의 체내 화학식 I의 화합물의 농도이다. 이러한 양은 실험적으로, 예를 들어 본 화합물의 혈중 농도를 분석하거나 이론적으로 생체이용률을 계산하여 확인할 수 있다.
치료 방법은 특정 투여량의 화학식 I의 화합물을 대상 또는 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 1일 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 140mg의 각 화합물의 투여 수준은 상기 언급된 상태의 치료에 유용하다(1일 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 화합물의 양은 치료되는 환자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 각 활성 화합물을 함유할 것이다. 특정 구현양태에서 25mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 200mg의 화학식 I의 화합물이 매일 환자에게 제공된다. 투여 빈도는 사용되는 화합물과 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 질병 및 장애의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용될 수 있고, 특정 구현양태에서 1 일 1 또는 2회 투여 요법이 사용된다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도 등 다양한 요인에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
일 구현양태에서, 본 발명은 이러한 치료가 필요한 것으로 확인된 환자에서 리소좀 저장 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 본원에서 제공된 화학식 I의 화합물은 유일한 활성제로서 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1 내지 3은 대표적인 화합물에 대한 상세한 합성 방법을 제공한다. 본 명세서의 나머지 화합물은 유기 화학 합성 분야의 통상의 기술자에게 손쉽게 명백한 출발 물질 및 반응 조건의 변화를 사용하여 이러한 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1 . N-(4-(6-클로로퀴녹살린-2-일)페닐)아세트아미드 (CA77.1)의 합성
건조되고 아르곤 세척된 50mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2,6-디클로로퀴녹살린(250mg, 1.25mmol), (4-아세트아미도페닐)보론산(293mg, 1.64mmol, 1.30 당량) 및 탄산칼륨(1.0M; 1.25mL, 1.25mmol, 1.00 당량)을 디옥산(8.40mL)에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시켰다(20분 동안 아르곤 버블링). 그 다음에, 팔라듐 테트라키스(73 mg, 63μmol, 5.0 mol-%)를 첨가하였다. 플라스크를 더 많은 아르곤으로 퍼징하고 환류 응축기를 상부에 위치시켰다. 혼합물을 아르곤 대기하에 100 ℃에서 밤새 가열하였다. TLC 분석은 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 여과하고; 생성된 고체를 콤비플래쉬(combiFlash)(DCM 중 MeOH 구배 0-10%)를 사용하여 정제하였다. 디클로로메탄과 메탄올 혼합물을 사용하여 생성물을 재결정하였다.
TLC: R f = 0.16(CH2Cl2 중 2% MeOH). 1H-NMR (600　MHz, dmso-d6): 10.20(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.32-8.31(m, 2H), 8.18(d, J　=　2.4　Hz, 1H), 8.13(d, J= 8.9　Hz, 1H), 7.89(dd, J = 8.9, 2.4　Hz, 1H), 7.82(d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.11(s, 3H). 13C-NMR(151 MHz, CDCl3): δ 168.6, 150.9, 144.5, 141.6, 141.0, 140.1, 133.5, 131.0, 130.8, 129.9, 128.1, 127.5, 119.0, 24.1. HRMS(C16H12ClN3O, M+H 에 대해): 계산치: 298.0742, 실측치: 298.0743.
실시예 2. 3-([1,1'-비페닐]-4-일)-7-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(CA39)의 합성
아세토니트릴(40mL) 중의 2-아미노-5-클로로페놀(1g, 6.96mmol)에 K2CO3 (1.92g, 13.92mmol)를 첨가하였다. 아세토니트릴(20 mL) 중 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-브로모에탄-1-온(2.15 g, 8.36 mmol)을 실온에서 이 혼합물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트: 15/1)를 통과시켜 원하는 화합물을 분리하였다. 이소프로판올로 재결정하여 담황색 분말(A-1, CA39, 1.2 g, 53.9 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300M, CDCl3) δppm: 8.03(d, J= 0.03 Hz, 2H), 7.75(d, J=0.02 Hz, 2H), 7.68(d, J=0.02 Hz, 2H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.01-7.05 (dd, J=0.01 Hz, 0.03 Hz, 1H), 6.96(d, J= 0.01 Hz, 1H), 5.13(s, 2H). 13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6) δppm: 158.11, 146.84, 144.08, 140.00, 133.90, 133.30, 132.48, 128.95 x 2, 128.51, 128.05, 127.44 x 2, 127.15 x 2, 126.94 x 2, 62.83. 1HRMS: C20H14ClNO(M+H)에 대한 계산치: 320.0837, 실측치: 320.0839.
실시예 3. 2-([1,1'-비페닐]-4-일)-6-클로로퀴녹살린(CA39.1)의 합성
질소 세척된 용기에 2,6-디클로로퀴녹살린(200mg, 1mmol), (4-아세트아미도 페닐)보론산(1257.4mg, 1.3mmol) 및 K2CO3(276mg, 2mmol, 물 중 2N)를 채웠다. 용기를 질소로 두 번째로 세척하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(115.6mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 이어서 용매 디옥산(10 mL)을 첨가하고 반응물을 탈기시키고 질소로 보호하고 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 정제를 위해 실리카겔(헥산/아세톤: 5/1-2/1)에 로딩하였다. 얻어진 조 생성물을 뜨거운 에탄올로 재결정하여 담황색 분말(CA39.1, 181.3 mg, 57 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300M, CDCl3) δppm: 9.41(s, 1H), 8.33(d, J= 0.03 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 0.03 Hz, 2 H), 7.85(d, J= 0.03 Hz, 2H), 7.75-7.78(dd, J1= 0.03 Hz, J2= 0.01 Hz, 2H), 7.72(d, J=0.02 Hz, 2H), 7.50-7.55(m, 2H), 7.46(d, J=0.03 Hz, 1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δppm: 151.60, 144.14, 143.31, 141.91, 141.00, 140.21, 135.30, 135.25, 131.44, 130.91, 129.03 x 2, 128.18, 127.99 x 2, 127.98 x 2, 127.24 x 2. HRMS: C20H13ClN2(M+H)에 대한 계산치: 317.0840, 실측치: 317.0839.
실시예 4. 시험관내 CMA 활성 측정
광활성화가능 CMA 리포터 검정은 광활성화가능 단백질 m체리(mCherry)1 또는 광전환가능 단백질 덴드라(Dendra) 2의 N-말단 다중클로닝 부위에 CMA-표적화 모티프를 포함하는 리보뉴클레아제 A의 21개 아미노산 서열을 삽입하여 구성되었다.
NIH 3T3 섬유아세포는 광변환가능한 CMA 리포터인 KFERQ-덴드라를 사용하여 안정적으로 형질도입되고, 3.5 MA(정전류) LED(Norlux, 405 nm)에 10분 동안 노출하고 원하는 시간에 3% 포름알데히드에서 고정하여 광전환하였다. 시험 세포를 제시된 농도의 화합물에 12시간(도 3a) 또는 24시간(도 3b) 동안 노출시켰다. 세포는 고 함량 현미경(Operetta, Perkin Elmer)을 사용하거나 아포톰 및 63x 1.4 NA 오일 대물 렌즈 및 빨간색(ex. 570/30 nm, em. 615/30 nm), 청록색(ex. 365/50 nm 및 em. 530/45 nm) 및 녹색 (ex. 475/40 nm 및 em. 535/45 nm) 필터 세트(Chroma)가 장착된 악시오벌트(Axiovert) 200 형광 현미경(Zeiss)으로 이미지를 캡처하여 이미지화하였다. 이미지는 아포톰을 통해 광학 단면화한 후 고해상도 CCD 카메라로 획득하였다. CMA 활성은 세포당 형광성 펑타(puncta)(CMA 활성 리소좀) 평균수로 측정하였다. 값은 임의의 값 1이 할당되는 비처리 세포의 값을 기준으로 상대적으로 표시되며 조건당 계수된 > 2,500 세포의 평균이다. 모든 경우에 S.D. 평균값은 < 0.01% 이다. 표 2는 화합물 CA39.1과 이의 비교예 CA39 및 CA77.01 및 이의 비교예 CA77의 비교를 제공한다.
실시예 5 . CA77 및 CA77.1에 대한 약동학 비교
모든 동물 작업은 알버트 아인슈타인 의과 대학 기관 동물 관리 및 사용 위원회에서 설정한 지침에 따라 승인 및 수행되었다.
연구 전에 ICR(CD-1) 수컷 마우스를 적어도 3시간 금식시키고 물을 필요한 만큼 이용하게 한다. 동물을 통제된 환경, 목표 조건에 수용한다: 온도 18 내지 29 ℃, 상대 습도 30 내지 70%. 온도 및 상대 습도는 매일 모니터링한다. 전자 시간 제어 조명 시스템은 12시간 조명/12시간 어두운 주기를 제공하는 데 사용된다. 지시된 각 시점에 대해 3마리의 마우스, ICR(CD-1) 마우스는 1mg/kg 정맥 및 30mg/kg 경구로 CA77 또는 1 mg/kg 정맥(도 2a) 및 10mg/kg 경구(도 2b) 로 CA77.1을 투여받는다. 3마리의 마우스가 각각의 투여량 및 시간 군에 포함된다. LC-MS/MS를 사용하여 약물 농도를 결정하여 투여 후 0.083, 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24.0시간에 마우스를 희생시키고 혈장 및 뇌를 수득한다. 뇌를 제거하고 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 차가운 5% w/v BSA에서 조직 균질화기로 균질화한다. 뇌 샘플 100 마이크로리터 분취량을 유리 배양 튜브에 분배하고 에틸 아세테이트(800μl)와 혼합하고 소용돌이시키고 원심분리한다. 유기층을 새로운 배양 튜브로 옮기고 질소 하에서 건조하고 정량을 위해 이동상에서 재구성한다. 약동학 매개 변수는 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin) 6.3 소프트웨어를 사용하는 표준 방법으로 결정한다.
표 3A 및 3B는 1mg/kg CA77 정맥 투여 후 ICR(CD-1) 마우스 혈장(3A) 및 마우스 뇌(3B)에서 CA77의 농도를 제공한다. 표 3C는 1mg/kg CA77 정맥 투여 후에 CA77의 뇌/혈장 비율을 제공한다. CA77에 대한 혈장 및 뇌 약동학 매개 변수는 표 4에 제공된다. 음영된 세포는 비정상 값으로 인해 통계에 포함되지 않은 데이터를 나타낸다. BLQ = 정량 한계 미만.
표 5A 및 5B는 1mg/kg CA77.1 정맥투여 후 ICR(CD-1) 마우스 혈장(5A) 및 마우스 뇌(5B)에서 CA77.1의 농도를 제공한다. 표 5C는 1mg/kg CA77.1 정맥투여 후에 CA77.1의 뇌/혈장 비율을 제공한다. CA77.1에 대한 혈장 및 뇌 약동학 매개 변수는 표 6에 제공된다. *-세포는 통계에 없는 데이터를 포함한다.
실시예 6. 인간, 래트 및 마우스 마이크로솜에서의 대사 안정성.
마이크로솜 안정성은 인간, 래트 및 마우스의 간 마이크로솜에서 결정하였다. 0.5mg/mL 마이크로솜 단백질 및 1 mM NADPH와 함께 3μM 최종 농도의 화합물을 0, 5, 15, 30 및 60분 동안 배양하였다. 음성 대조군으로서, 시험 화합물은 NADPH가 없이 마이크로솜과 함께 배양하였다. 샘플을 메탄올로 퀀치하고 25분 동안 2500rpm에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 상청액은 LC-MS./MS로 분석하였다(N = 3). ln 피크 면적 비율(화합물의 피크 면적/내부 표준물의 피크 면적)을 시간에 대해 작성하고 선 기울기에 따라 제거율 상수[k = (-1)(기울기)]를 결정하였다. 반감기(t1/2, 분), 배양 부피(V, μL/mg 단백질) 및 시험관내 고유 클리어런스(CLint, μL/분/mg 단백질)은 다음 방정식에 따라 계산하였다.
반감기(t1/2)(분)= 0.693/k (1)
V(μL/mg)= 배양 부피(μL)/배양 중 단백질(mg) (2)
고유 클리어런스(CLint)(μL/분/mg 단백질)= V * 0.693/t1/2 (3)
표 7은 인간 마이크로솜에서 CA77 및 CA77.1의 안정성 비교를 제공한다. 표 8은 인간 마이크로솜에서 CA39 및 CA39.1의 안정성 비교를 제공한다. 테스토스테론, 디클로페낙 및 프로파페논이 대조군으로 제공된다. R2 는 운동 상수 결정을 위한 선형 회귀의 상관 계수이다. T1/2는 반감기이고 CLint(mic) 는 고유 클리어런스이다. CLint (liver) = CLint(mic) * mg 마이크로솜 단백질/g 간 중량 * g 간 중량/kg 체중이다. 간 중량/kg 체중은 인간의 경우 20g/kg 이다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기에서,
    X는 N 이고 는 방향족 결합이고;
    R1, R3, 및 R4는 수소이고;
    R2는 할로겐이고;
    R5, R6, R8, 및 R9는 수소이고;
    R7은 -NR10COR11 또는 -NR10SO2R11이고, 여기서 R11 은 C1-C2 할로알킬 또는 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6알킬, C1--C6알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는
    R7은 -NR10COR11 및 -NR10SO2R11에서 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 R11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C2할로알킬, 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6알킬, C1--C6알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소 및 메틸로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, R2 는 클로로인, 화합물 또는 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서,
    X는 N 이고 는 방향족 결합이고;
    R1, R3, R4 R5, R6, R8, 및 R9 은 수소이고;
    R2 는 클로로이고;
    R7 은 -NR10COR11 및 -NR10SO2R11 중 하나로 치환된 페닐이고;
    R10 은 수소이고;
    R11 은 C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, 및 페닐로부터 선택되고, 각각의 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 염.
  10. 제 1항에 있어서,
    X는 N 이고 는 방향족 결합이고;
    R1, R3, R4 R5, R6, R8, 및 R9 은 수소이고;
    R2 는 클로로이고;
    R7 은 -NR10COR11 또는 -NR10SO2R11 이고;
    R10 은 수소이고;
    R11 은 C1-C2 할로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 각각의 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 염:

  12. 제 1항, 제 4항, 및 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물로서,
    파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 프리온병, 근위축성 측색 경화증, 망막 변성, 레베르 선천성 흑암시, 당뇨병, 급성 간부전, NASH, 지방간, 알코올성 지방간, 신부전 및 만성 신장 질환, 폐기종, 산발성 봉입체 근염, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 리소좀 저장 장애, 심혈관 질환 또는 면역노화의 치료에 사용하기 위한 것인 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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