WO2018042096A1 - Derives de 2-quinoline-2-one en tant que modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central - Google Patents

Derives de 2-quinoline-2-one en tant que modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central Download PDF

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WO2018042096A1
WO2018042096A1 PCT/FR2017/052180 FR2017052180W WO2018042096A1 WO 2018042096 A1 WO2018042096 A1 WO 2018042096A1 FR 2017052180 W FR2017052180 W FR 2017052180W WO 2018042096 A1 WO2018042096 A1 WO 2018042096A1
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WO
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methyl
6alkyl
quinolin
mmol
apv
Prior art date
Application number
PCT/FR2017/052180
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English (en)
Inventor
Alami MOUAD
Jean Daniel Brion
Olivier DULAC
Svetlana GATAULLINA
Jacques LASCHET
Samir Messaoudi
Sabrina TOUCHET
Original Assignee
Adpuerivitam
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention relates to the field of prevention and treatment of diseases involving NMDA receptors of the central nervous system.
  • indol-1-yl- (1H-) quinolin-2-one and indol-3-yl- (1H) -quinolin-2-one compounds especially as active ingredient and the use of such compounds in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • These pharmaceutical compositions may especially be intended to prevent or treat pathologies involving NMDA receptors of the central nervous system, in particular severe / resistant epilepsy and the resulting cognitive disorders, in particular autism, but also vascular accidents.
  • brain schizophrenia, degenerative diseases involving activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine, dementia and major depression.
  • N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are specific ionotropic receptors activated under physiological conditions by glutamate and glycine. NMDA receptors play an important role in excitatory synaptic transmission and excitotoxicity in the central nervous system. They are widely present throughout the central nervous system and involved in many physiological processes such as memory, synaptic plasticity or axonal guidance. Thus, these receptors appear to be very good therapeutic targets for various neurological diseases such as stroke, schizophrenia, major depression, Parkinson's and Alzheimer's diseases as well as dementia (see a) Chen, H. -S. V .; Lipton, A. S.
  • NMDA receptors Seven subunits of NMDA receptors have been identified to date: one GluN1 subunit, four GluN2 subunits (GluN2A / B / C / D) and two GluN3 subunits (GluN3A B).
  • the GluN3 subunit does not allow the formation of a functional receptor; however, it can assemble with the GluN1 / GluN2 subunits.
  • an NMDA receptor must be tetrameric and composed of several GluN1 subunits in combination with at least one GluN2 subunit (A, B, C or D) which allows a multitude of different NMDA receptors to be generated with pharmacological and biological properties.
  • GluN2A B / C / D subunits of NMDA receptors are distributed differently according to brain regions with expression levels that vary remarkably during development.
  • GluN1 subunits are expressed only within the central nervous system, while GluN2 subunits have varying composition and expression during development and following body regions.
  • the GluN2B and GluN2C subunits are predominant in the neonatal brain. However, during development they are progressively supplemented or replaced by GluN2A subunits and in some regions by GluN2C subunits.
  • GluN2A B / C / D GluN2A B / C / D
  • NMDA receptors The pharmacology of NMDA receptors is very diverse, mainly because of the complex assembly of these subunits which make them singular units.
  • resolution of crystal structures of GluN1 / GluN2 / ligand complex allowed the development of selective antagonists of different GluN2 subunits.
  • most of the NMDA receptor antagonists have been phased clinical trials have failed because of unacceptable adverse effects, such as sedative and hallucinogenic effects, at effective minimal doses. This was the case of dizocilpine (MK-801), a noncompetitive NMDA receptor antagonist.
  • MK-801 a noncompetitive NMDA receptor antagonist.
  • Memantine a noncompetitive antagonist
  • Memantine is used in the treatment of Alzheimer's disease and Lewy body dementia.
  • Ketamine is administered primarily to initiate and maintain general anesthesia.
  • ketamine has been used to treat depression that is resistant to conventional therapy.
  • Amantadine is indicated as antiviral and in the treatment of Parkinson's disease.
  • FIG. 1 Superimposed plots of the negative peaks of currents evoked by the NMDA (in blue) and the NMDA + APV-ST156 (in red), in a representative experiment using embryonic pyramidal neurons cultured from the hippocampus of rat.
  • Table 1 Activity of indol-3-yl- (1 / -) - quinolin-2-ones compounds.
  • Table 2 Activity of indol-1-yl- (1 / -) - quinolin-2-ones compounds.
  • Table 3 Activity of Reference Compound DQP1 105.
  • substituted denotes the replacement of a hydrogen radical in a given structure with the radical of a specified substituent.
  • substituted for example means the replacement of a hydrogen radical in a given structure by a radical R. When more than one position may be substituted, the substituents may be the same or different at each position.
  • alkyl means a linear, branched or cyclic, optionally substituted, saturated carbon radical comprising 1 to 25 carbon atoms, for example 1 to 10 carbon atoms, for example 1 to 8 carbon atoms. carbon, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, tert-pentyl , n-hexyl, sec-hexyl, etc.
  • haloalkyl means an alkyl radical as defined above, substituted with at least one ahalogen atom.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, chloromethyl, bromomethyl, trifluoromethyl, and the like.
  • aryl means an aromatic system comprising at least one ring satisfying the Huckel aromaticity rule. Said aryl is optionally substituted and may comprise from 6 to 50 carbon atoms, for example 6 to 20 carbon atoms, for example 6 to 10 carbon atoms. For example, there may be mentioned phenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenanthryl and anthracyl.
  • heteroaryl means a system comprising at least one aromatic ring of 5 to 50 members, among which at least one member of the aromatic ring is a heteroatom, chosen in particular from the group comprising sulfur, oxygen, nitrogen, boron.
  • Said heteroaryl is optionally substituted and may comprise from 1 to 50 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms.
  • pyridyl pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and the like.
  • arylalkyl means an aryl substituent bonded to the remainder of the molecule via an alkyl radical. An analogous convention is used for "heteroarylalkyl".
  • alkoxyl in the sense of the present invention, an alkyl substituent as defined above linked to the rest of the molecule via an oxygen atom.
  • methoxyl ethoxyl, etc.
  • halogen within the meaning of the present invention denotes an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the subject of the invention is the isolated compounds corresponding to the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • W is H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C6-10aryl, C6-10heteroaryl or C6-10arylalkyl;
  • X, Y and Z are C, CH or N provided that at least one of X, Y or Z is N;
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl
  • each occurrence of R2 is independently H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br;
  • R3 represents H, C1-6alkyl, C6 -aryaryl or a chain of structure:
  • the double bond may have an E or Z geometry, preferably E;
  • t 0 or 1
  • u 1, 2 or 3;
  • each occurrence of R5 is independently H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, -OH, -NR9AR9B, or a halogen selected from F, Cl or Br; wherein R9A and R9B independently represent H, C1-6alkyl or C6-10aryl; and n and p are independently 0, 1 or 2.
  • W may be H, n -C 1-6 alkyl, -CF 3 or any of the following structures:
  • n 0, 1 or 2, preferably 0 or 1;
  • each occurrence of R 4 is independently H, C 1-6 alkyl or a halogen selected from F, Cl or Br.
  • m represents 1.
  • R 4 is in the ortho or meta position with respect to the carbon linking the phenyl, pyridinyl or thiphenyl group to the rest of the molecule.
  • R3 may be H, C1-6alkyl, C6-10aryl or a structural chain:
  • the benzo-XYZ ring may represent an indolyl group and the
  • W may represent H, n-C 1-6 alkyl, -CF 3 or one of the following structures:
  • n and R 4 are as defined above, preferably m represents 1 and R4 is in the ortho or meta position.
  • the compounds according to the invention can respond to one of the following formulas or IBs:
  • W may be H, n-C 1-6 alkyl, -CF 3, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-thiophenyl or 3-thiophenyl.
  • n and p independently represent 0 or 1.
  • the compounds according to the invention can respond to one of the following formulas:
  • W may be H, n -C 1-6 alkyl, -CF 3, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-thiophenyl or 3-thiophenyl.
  • R 3 may represent H, C 1-6 alkyl, C 6 -aryaryl or a structural chain:
  • W may represent H, n-C 1-6 alkyl, -CF 3, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-thiophenyl or 3-thiophenyl.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; more preferably methyl or Cl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably a halogen atom selected from F, Cl or Br; more preferably Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; more preferably methyl;
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl or C1-6alkoxyl; more preferably methyl or methoxyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably a halogen atom selected from F, Cl or Br; more preferably Cl.
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; more preferably methyl;
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl or C1-6alkoxyl; more preferably methyl or methoxyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl.
  • W is H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C6-10aryl, C6-10heteroaryl or C6-10arylalkyl;
  • X, Y and Z are C, CH or N provided that at least one of X, Y or Z is N;
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl
  • each occurrence of R2 is independently H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br;
  • halogen selected from F, Cl or Br
  • R3 represents H, or a chain of structure:
  • the double bond may have an E or Z geometry, preferably E
  • t 0 or 1
  • u 1, 2 or 3;
  • each occurrence of R5 is independently H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, -OH, -NR9AR9B, or a halogen selected from F, Cl or Br; wherein R9A and R9B independently represent H, C1-6alkyl or C6-10aryl; and n and p are independently 0, 1 or 2. provided that when
  • W represents H, OH, methyl or wherein R4 is independently H or OMe, R 2, R 3 and R 5 are independently H not
  • the compounds according to the invention can also meet the formula:
  • W is H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C6-10aryl, C6-10heteroaryl or C6-10arylC1-6alkyl, preferably H
  • X, Y and Z are C, CH or N provided that at least one of X, Y or Z is N;
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • each occurrence of R2 is independently H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br;
  • t 0 or 1
  • u 1, 2 or 3;
  • each occurrence of R5 is independently H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, -OH, -NR9AR9B, or a halogen selected from F, Cl or Br; wherein R9A and R9B independently represent H, C1-6alkyl or C6-10aryl; and n and p are independently 0, 1 or 2.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • the compounds according to the invention can correspond to the formula:
  • the double bond may have an E or Z geometry, preferably E;
  • R 1, R 2, R 5, R 6, n, u and p are as defined above.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • u 1, 2 or 3;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • the double bond may have an E or Z geometry, preferably E;
  • R 1, R 2, R 5, R 6, n, u and p are as defined above.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • u 1, 2 or 3;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and
  • R6 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably H, methyl, methoxyl or Cl; especially H or methyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl; and F3 ⁇ 4 represents -CO2R7 or -NRSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; more preferably methyl or Cl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably a halogen atom selected from F, Cl or Br; more preferably Cl or H; and F3 ⁇ 4 represents -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • t represents 0 or 1, preferably 0;
  • v is 0 or 1, preferably 1;
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; more preferably H, methyl or Cl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably a halogen atom selected from F, Cl or Br; more preferably H or Cl; and R6 is -CO2R7 or -N RSARSB; wherein R7 is H or C1-6alkyl, and RSA and RSB are independently C1-6alkyl or C6-10aryl; preferably - CO2R7 wherein R7 is C1-6alkyl; more preferably -CC ⁇ Me.
  • the compounds according to the invention can respond to the formula:
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; more preferably methyl;
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl or C1-6alkoxyl; more preferably methyl or methoxyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably a halogen atom selected from F, Cl or Br; more preferably Cl.
  • R 1 is H or C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; more preferably methyl;
  • R2 represents H, C1-6alkyl, C1-6alkoxyl or a halogen selected from F, Cl or Br; preferably C1-6alkyl or C1-6alkoxyl; more preferably methyl or methoxyl;
  • R5 represents H or a halogen atom selected from F, Cl or Br; preferably H or Cl.
  • the compounds according to the invention can respond to one of the following structures:
  • isolated when used to characterize compounds according to the invention refers to compounds which are (i) separated from at least one compound with which they are associated in nature, and / or (ii) products, prepared or manufactured by the care of man.
  • Compounds according to the invention could comprise one or more asymmetric centers and can therefore exist in various isomeric forms, for example, enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of the invention and pharmaceutical compositions thereof may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or may be in the form of a mixture of stereoisomers.
  • the compounds according to the invention may be enantiomerically pure compounds.
  • the compounds according to the invention may be in the form of mixtures of stereoisomers or diastereomers.
  • compounds as described herein may have one or more double bonds which may exist as Z or E isomers.
  • the invention further encompasses the compounds as described herein, as individual isomers substantially free of other isomers and, alternatively, as mixtures of various isomers, for example racemic mixtures of stereoisomers.
  • the present invention also encompasses pharmaceutically acceptable derivatives of these compounds and compositions comprising one or more compounds according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients or additives.
  • the compounds according to the invention can be prepared by crystallization of a compound of formula (I) or any of the sub-formulas described in the present invention. These may exist in the form of a single polymorph or a combination of polymorphs of the compound of the general formula (I) forming part of the present invention. For example, different polymorphs can be identified and / or prepared using different solvents or solvent mixtures for recrystallization; by performing the crystallization at different temperatures; or using different cooling modes, ranging from very fast to very slow cooling during crystallization. The polymorphs can also be obtained by heating or melting the compound, then by progressive or rapid cooling.
  • the presence of polymorphs can be determined by solid NMR spectroscopy, IR spectroscopy, differential scanning calorimetry, X-ray diffractometry and / or other suitable techniques.
  • the present invention encompasses the compounds according to the invention, their derivatives, their tautomeric forms, their stereoisomers, their polymorphs, their salts. pharmaceutically acceptable, pharmaceutically acceptable solvated forms thereof and pharmaceutically acceptable compositions containing them.
  • the present invention relates to novel compounds, specifically compounds having the following general structure:
  • R 1, R 2, R 3, R 5, n, p, W, X, Y and Z are as previously defined.
  • R2 H, Me, OMe, Cl, F
  • R3 H, CO (CH 2 ) 2 CO 2 IVle or CO (CH 2 ) 2 CO 2 H
  • the present invention provides NMDA receptor modulatory compounds and, therefore, the present compounds are useful for the treatment of diseases, disorders and pathologies involving these central nervous system receptors, including but not limited to , severe / resistant epilepsy and cognitive disorders that result, including autism, but also strokes, schizophrenia, degenerative diseases involving the activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease , Rett syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine, dementia and major depression.
  • pharmaceutically acceptable compositions are provided, which comprise any of the compounds as described above, and optionally include a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or carrier.
  • compositions may furthermore optionally comprise one or more additional therapeutic agents, especially those known and used in particular for the treatment of severe / resistant epilepsy and the resulting cognitive disorders, notably autism, but also accidents. stroke, schizophrenia, degenerative diseases involving the activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine, dementia and major depression.
  • pharmaceutically acceptable salt means salts suitable for human or veterinary pharmaceutical use without toxicity, irritation, allergic response or other deleterious effect unsuitable for drug use and have a reasonable benefit / risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means any non-toxic salt or salt of an ester of a compound of the present invention which, after administration to a subject, is capable of directly or indirectly providing a compound of the present invention or a metabolite or a residue thereof, an NMDA receptor modulator.
  • the term "metabolite or a residue thereof, NMDA receptor modulator” means that a metabolite or residue thereof is also an NMDA receptor modulator, such as the compounds of the present invention. .
  • compositions of the compounds of the present invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • suitable inorganic and organic acids and bases include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or with acids.
  • organic compounds such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or using other methods used in the art such as than ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentylpropionate, gluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, iodhydrate, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, pers
  • Salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium salts and N + (C 1-4 alkyl) quaternary ammonium salts.
  • the present invention also contemplates the quaternization of all basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water-soluble or dispersible products or an oily medium can be obtained by such quaternization.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • non-toxic pharmaceutically acceptable salts include, where appropriate, ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counterions such as a halide, a hydroxide, a carboxylate, a sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and arylsulfonate.
  • the pharmaceutically acceptable compositions of the present invention further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or carrier, which as defined herein includes any solvent, diluent or other liquid carrier, dispersion or suspension aid, surfactant, isotonic agent, thickener or emulsifier, preservative, solid binder, lubricant and the like, adapted to the particular desired dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier adjuvant or carrier, which as defined herein includes any solvent, diluent or other liquid carrier, dispersion or suspension aid, surfactant, isotonic agent, thickener or emulsifier, preservative, solid binder, lubricant and the like, adapted to the particular desired dosage form.
  • Remington Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describes various carriers used in the formulation of pharmaceutically acceptable compositions and known techniques for their preparation.
  • materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffering substances such as phosphates, glycine, sorbic acid, or potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, silica colloidal, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene polymers, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; tragacanth powder; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and sup
  • the present invention relates to any one of the compounds as described above, or pharmaceutical composition comprising it, for its use as a medicament, in particular in the treatment of diseases or conditions involving an N-methyl-D receptor.
  • -Aspartate of the central nervous system such as severe / resistant epilepsy and cognitive disorders that result, including autism, but also strokes, schizophrenia, degenerative diseases involving the activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine, dementia and major depression.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing diseases or pathologies involving an N-methyl-D-Aspartate receptor of the central nervous system, such as severe / resistant epilepsy and cognitive disorders which in result, including autism, but also strokes, schizophrenia, degenerative diseases involving the activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett's syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine , dementia and major depression, comprising administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable compound or composition according to the present invention to a subject.
  • diseases or pathologies involving an N-methyl-D-Aspartate receptor of the central nervous system such as severe / resistant epilepsy and cognitive disorders which in result, including autism, but also strokes, schizophrenia, degenerative diseases involving the activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett's syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine , dementia and major depression
  • an "effective amount" of a pharmaceutically acceptable compound or composition according to the invention refers to an amount effective to treat or decrease the severity of a NMDA-receptor related disease or condition.
  • the compounds and compositions, according to the method of treatment of the present invention can be administered using any amount and any route of administration effective to treat or decrease the severity of a disease or condition associated with NMDA receptors. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, the age and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular compound and how it is administered.
  • the compounds according to the invention are preferably formulated in unit dosage form to facilitate administration and uniformity of the assay.
  • unit dosage form refers to a physically distinct unit of the appropriate compound for the patient to be treated. However, it will be understood that the total daily dosage of the compounds and compositions according to the present invention will be decided by the attending physician.
  • the specific effective dose level for a particular patient or animal or human subject will depend on a variety of factors including the disorder or disease being treated and the severity of the disorder or disease; the activity of the specific compound used; the specific composition used; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient / subject; the period of administration, the route of administration and the rate of elimination of the specific compound used; the duration of the treatment; the drugs used in combination or incidentally with the specific compound used and similar factors well known in the medical arts.
  • patient refers to an animal, preferably a mammal, and preferably a human.
  • compositions of the present invention can be administered to humans and other animals orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (as by powders, ointments or drops), orally, as a oral or nasal spray, or the like, depending on the severity of the infection to be treated.
  • Compounds according to the invention may be administered orally or parenterally at doses from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg and preferably from about 1 mg / kg to about 25 mg / kg body weight. of the subject daily, one or more times a day, to achieve the desired therapeutic effect.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art such as, for example, water or other solvents, agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular, cottonseed peanut, corn, seed, olive, and sesame), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • the oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emuls
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one inert carrier, excipient or pharmaceutically acceptable carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or a) fillers or diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or cassava starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate, e) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, f) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, g) absorbents or
  • Solid compositions of a similar type can also be employed as fillers in soft or hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar as well as polyethylene glycols of high molecular weight polyethylene and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and envelopes such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical art formulating. They may optionally contain opacifying agents and may also be of a composition such that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner.
  • coating compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Solid compositions of a similar type can also be employed as fillers in soft gelatin capsules and hard using excipients such as lactose or milk sugar as well as polyethylene glycols of high molecular weight polyethylene and the like.
  • the pharmaceutically acceptable compounds and compositions of the present invention may also be used in combination therapies, that is, compounds and pharmaceutically acceptable compositions may be administered simultaneously with, before or after one or more other therapeutic agents, or medical procedures.
  • the particular combination of therapies (therapies or procedures) to be employed in an association scheme will take into account the compatibility of the desired therapeutics and / or procedures and the desired therapeutic effect to be achieved.
  • the therapies used may be aimed at the same disease (for example, a compound according to the invention may be administered simultaneously with another agent used to treat the same disease), or they may target different therapeutic effects (e.g. undesirable).
  • therapeutic agents known to treat diseases, disorders and conditions involving these central nervous system receptors including, but not limited to, severe / resistant epilepsy, schizophrenia, Parkinson's and Alzheimer's disease , dementia or major depression, can be combined with the compounds of the present invention to treat these same diseases.
  • therapies or therapeutic agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include in particular severe / resistant epilepsy and cognitive disorders that result therefrom, including autism, but also cerebrovascular accidents, schizophrenia, degenerative diseases involving activation of NMDA receptors such as Parkinson's and Alzheimer's disease, Rett syndrome or amyotrophic lateral sclerosis, migraine, dementia and major depression.
  • the present invention also relates to a kit for the practice and implementation of treatment methods according to the present invention.
  • the pharmaceutical pack or kit comprises one or more containers filled with one or more of the ingredients of the pharmaceutical compositions according to the invention.
  • kits are particularly suitable for the administration of solid oral forms such as tablets or capsules.
  • Such a kit preferably comprises a number of unit doses, and may also include a wafer on which the dosage units are arranged in the recommended order of their use.
  • an aide-memoire may be provided, for example in the form of numbers, letters or other markings or with a calendar insert, designating the days in the treatment program, in which the doses may be administered.
  • doses of placebo or dietary calcium supplements may be included to provide a kit in which a dose is taken daily.
  • the kit may also include an explanatory notice, including information relating to the form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceutical products.
  • the vial was sealed and heated at 120 ° C for 48 hours.
  • the reaction mixture was quenched by the addition of ethyl acetate and hydrochloric acid (1M).
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the organic phases were combined then washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification was by flash column chromatography to give the desired indol-3-yl- (1H) -quinolin-2-one.
  • IR-TF (neat, cm -1 ) 3263, 1622, 1582, 1527, 1490, 1459, 1426, 1313, 1255, 1055, 974, 894, 844, 798, 773, 749, 714, 700.
  • 1 H NMR 300 MHz, DMSO-d 6 , ⁇ ppm) 1.08 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 6H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.84.
  • APV-ST237 was prepared according to general procedure C, corresponding using 6-chloro-3- (1H-indol-3-yl) -1-methyl-4-phenyl- (1H).
  • quinolin-2-one PVA-ST108
  • n-BuLi 214 ⁇ M (1.4 M hexane)
  • methyl 4-chloro-4-oxobutanoate 46 ⁇ l, 0.38 mmol.
  • M.p. 180.9-182.2 ° C.
  • IR-TF (neat, cm -1 ) 1743, 1667, 1635, 1593, 1535, 1488, 1463, 1364, 1352, 1310, 1227, 1212, 1,163, 1,149, 1,125, 1,106, 1075, 1027, 996, 970, 814, 803, 713.
  • HRMS (ESI, m / z) calcd for C30H26ClN2O4 [M + H] + : 513.1581 determined 513.1574 and for C 3 H 25 ClN 2 O4Na [M + Na] + : 535.1401 determined 535.1401.
  • flash chromatography column 10 g, flow rate 8 mL / min, cyclohexane / EtOAc 100/0 to 50/50.
  • R f 0.40 cyclohexane / EtOAc 50/50.
  • APV-ST312 was prepared according to general procedure C, corresponding using 3- (5-methyl- (1H) -indol-3-yl) -1-methyl-4-phenyl- (1 / -).
  • APV-ST320 was prepared according to the corresponding general procedure C using 3- (1H-indol-3-yl) -1-methyl- (1H) -quinolin-2-one (APV).
  • ST303 50 mg, 0.18 mmol
  • n-BuLi (257 ⁇ M (1.4 M in hexane)
  • methyl 4-chloro-4-oxobutanoate 55 ⁇ M
  • APV-ST157 6-Chloro-3- (5-methyl- (1H) -indol-1-yl) -1-methyl-4-phenyl- (1H) -quinolin-2-one (APV-ST157) APV-ST157 was prepared according to general procedure B using 3-bromo-6-chloro-1-methyl-4-phenyl- (1H) -quinolin-2-one (166 mg, 0%). , 48 mmol) and
  • APV-ST159 compound was prepared according to general procedure B using 3-bromo-6-chloro-1-methyl-4-phenyl- (1H) -quinolin-2-one (166 mg, 0%). , 48 mmol) and
  • the APV-ST181 compound was prepared according to the corresponding general procedure D using 6-chloro-3 - ((1H) -indol-1-yl) -1-methyl-4-phenyl- (1 / - / quinolin-2-one (APV-ST160) (50 mg, 0.13 mmol), Me 2 AICI (520 ⁇ M (1 M in hexane), 0.52 mmol) and 4-chloro-2-one Methyl 4-oxobutanoate (80 ⁇ M, 0.65 mmol).
  • IR-TF (neat, cm -1 ) 1736, 1649, 1596, 1525, 1462, 1425, 1355, 1310, 1208, 1172, 1140, 944, 812, 753, 715.
  • HRMS (ESI, m / z) calcd for C29H24CIN2O4 [M + H] +: 499.1425 499.1433 determined and for C29H23CIN 2 0 4 Na [M + Na] +: 521 .1244 .1250 521 determined conditions flash chromatography.
  • IR-TF (neat, cm -1 ) 1740, 1650, 1595, 1527, 1470, 1348, 1314, 1204, 1071, 1085, 1029, 994, 966, 926, 879, 814, 799, 715, 701.
  • IR-TF (neat, crrr 1 ) 1724, 1658, 1644, 1597, 1528, 1492, 1455, 1419, 1346, 1313, 1279, 1 197, 1172, 1148, 990, 943, 878, 827, 81 , 761, 708.
  • HRMS (ESI, m / z) calculated for C29H23CI2N2O4 [m + H] +: 533.1035 533.1055 determined and C29H 2 2Cl2N 04Na 2 [m + Na] +: 555.0854 555.0867 determined.
  • the antagonist activity of the synthesized compounds was determined on the NMDA receptors at the concentration of 10 ⁇ , using the same procedure as that used for the reference, the DPQ 105 (see section Methods),
  • the Figure 1 shows the NMDA current response curve obtained with and without APV-ST156, a compound that clearly acts as an NMDA receptor antagonist.
  • Tables 1 and 2 summarize in detail the results of the tests obtained on the compounds of the indol-1 -yl- and indol-3-yl- (1 / - /) - quinolin-2-ones series.
  • the majority of the test compounds were found to be NMDA receptor antagonists.
  • the minority of test compounds have agonist or "neutral" activity.
  • all molecules interact with NMDA receptors because the kinetics of opening and closing of the channels have been modified. The rate of desensitization of NMDA is also affected by most tested compounds.
  • Example 7 Biological Tests and Methods
  • mice in pregnancy with 17-day embryos were obtained from JANVIER LABS.
  • the rat On the day of receipt of the animals, the rat is sacrificed and the embryos are dissected under sterile conditions to remove their brain, which is then micro-dissected in GBSS (Gey Balanced Salt Solution) medium to obtain the hippocampal structure of both hemispheres while rejecting the meninges.
  • GBSS Gey Balanced Salt Solution
  • Tissues from at least 5 embryos are placed in 2 ml of DMEM® medium (Dulbecco's Modified Eagle's Medium - Life Technologies) with 2% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 0.1 mg / mL penicillin-streptomycin antibiotic mixture (Life Technologies) and subjected to mechanical disruption of the cells by passage through glass pipettes with rounded ends and decreasing inside diameter from 0.5 to 0.2 mm.
  • DMEM® medium Dulbecco's Modified Eagle's Medium - Life Technologies
  • fetal calf serum 2 mM glutamine
  • penicillin-streptomycin antibiotic mixture Life Technologies
  • the cells are counted and 100 ⁇ l of suspension containing 25 ⁇ 10 3 cells are placed on a glass slide coated with polylysine (poly-D-lysine bromohydrate of 75 to 150 kDa, of Sigma) of 0 12 mm, in plates of culture of 12 wells and incubated for 2 hours at 37 ° C in an atmosphere containing 5% CO2 to allow cell adhesion.
  • a volume of 2 mL of culture medium is gently added, Neurobasal® with 1/50 (v: v) serum-free supplement B-27® (Life Technologies), 2 mM glutamine, 0.1 mg / mL antibiotic mix penicillin-streptomycin (from Life Technologies) and incubated again under the same conditions.
  • the neuronal cells will be able to differentiate for a period of 12 to 30 days.
  • the cultures are followed by phase contrast microscopy: the extension of neurites and synaptic connections are observed for the neurons that represent the majority of the cells, while some astrocytes are also present.
  • the electrophysiology workstation consists of an Olympus IMT-2 model phase contrast inverted microscope placed on a TMC anti-vibration table in a cage from Faraday.
  • the installation also includes a Model SF-77B Warner multi-channel infusion system, a Burleigh PCS-5000 model 3D micromanipulator holding the microelectrode probe, a Warner PC-505 model patch-clamp amplifier, and an analog-to-digital interface. 8 channels PowerLab 8/35 model of ADInstruments.
  • the glass microelectrode was fabricated with thin-walled borosilicate capillary tubes (1.5 OD x 11.1 ID x 100 L mm, from Harvard Apparatus) and prepared with the Narishige model PC10 vertical electrode stretcher to obtain a electrical resistance around 5 MOhm.
  • the selected neuron is patched in the whole cell configuration.
  • the holding potential is set at -60 mV.
  • the assembled square section glass microtubes of the perfusion system each provide a stable flow of different composition.
  • the default medium “TTX” corresponds to the extracellular medium to which 1 ⁇ tetrodotoxin is added.
  • the "NMDA” application medium is “TTX” supplemented with 100 ⁇ l of NMDA (N-methyl-D-aspartate) as an agonist, and 5 ⁇ l of L-glycine as a co-agonist.
  • the "NMDA + test compound” medium corresponds to the "NMDA” added with 10 ⁇ l of the test compound.
  • the "NMDA wash” is identical to the "NMDA” medium.
  • UBP141 is obtained from ABcam, Tocris DQP 1105 and Latoxan tetrodotoxin (citrate free). All other commercial chemicals are Sigma-Aldrich.
  • the electrophysiological data are digitally collected by the LabChart Pro 8 software and analyzed by the Peak Analysis Module (ADInstruments).
  • the measured peak parameters are as follows:
  • Both reference compounds UBP141 and DQP1105 are tested first to validate the technical possibility of showing an antagonistic effect on the total NMDA currents of embryonic rat neurons in the cultures.
  • both references show an antagonistic effect of more than -20% of the maximum current amplitude.
  • the antagonistic effect is maintained at the same level for DQP 1,105 at least.
  • the reference molecules also have modifications in the opening and closing kinetics of the NMDA channel, as well as in the desensitization.
  • Table 3 shows the effect of the reference, DQP1 105.
  • a series of 12 peak parameters are chosen with respect to current amplitude and different kinetic properties of the NMDA channel, as mentioned above. These parameters represent an effect profile on NMDA neurotransmission.
  • the persistence of the compound effect after the withdrawal is evaluated with a unilateral paired t-test, comparing the conditions of "NMDA wash” to "NMDA + test compound”.
  • the statistical significance is reached for values p ⁇ 0.05. All statistical analyzes are performed with JMP 12 software (SAS Institute Inc.).

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Abstract

La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central. Elle concerne plus précisément des composés de type indol-1-yl-(1H)-quinolin-2-one et indol-3-yl-(1 H)-quinolin-2-one, notamment à titre de médicament, et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central, en particulier l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure.

Description

DERIVES DE 2-QUINOLINE-2-ONE EN TANT QUE MODULATEURS DE RECEPTEURS NMDA, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSES DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
5 DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central.
Elle concerne plus précisément des composés de type indol-1 -yl-(1 /-/)-quinolin-2-one0 et indol-3-yl-(1 /-/)-quinolin-2-one, notamment à titre de principe actif et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des pathologies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central, en particulier l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent,5 notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. 0 ETAT DE LA TECHNIQUE
Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont des récepteurs ionotropes spécifiques activés dans des conditions physiologiques par le glutamate et la glycine. Les récepteurs NMDA possèdent un rôle primordial dans la transmission synaptique excitatrice et l'excitotoxicité au sein du système nerveux central. Ils sont largement5 présents dans tout le système nerveux central et impliqués dans de nombreux processus physiologiques tels que la mémoire, la plasticité synaptique ou encore le guidage axonal. Ainsi, ces récepteurs apparaissent comme de très bonnes cibles thérapeutiques pour diverses maladies neurologiques telles que les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, la dépression majeure, les maladies de0 Parkinson et d'Alzheimer ainsi que la démence (cf. a) Chen, H. -S. V.; Lipton, A. S.
The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem. 2006, 97, 161 1 -1626. b) Hallett, P. J.; Standaert, D. G. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease. Pharmacol. Ther. 2004, 102, 155-174. c) Vance, K. M.; N., S.; Traynelis, S. F.; Furukawa, H. Ligand spécifie deactivation time course of GluN 1/GluN2D NMDA receptors. Nat. Commun. 2011 , 2, 294. d) Goff, D. C; Cather, C; Gottlieb, J. D.; Evins, A. E.; Walsh, J.; Raeke, L.; Otto, M. W.; Schoenfeld, D.; Green, M. F. Once-weeklv Dcycloserine effects on négative symptoms and cognition in schizophrenia: an exploratory study. Schizophr. Res. 2008, 106, 320-327).
Sept sous-unités des récepteurs NMDA ont été identifiées à ce jour : une sous-unité GluN1 , quatre sous-unités GluN2 (GluN2A/B/C/D) et deux sous-unités GluN3 (GluN3A B). La sous-unité GluN3 ne permet pas la formation d'un récepteur fonctionnel ; cependant, elle peut s'assembler avec les sous-unités GluN1/GluN2. Pour être fonctionnel, un récepteur NMDA doit être tétramérique et composé de plusieurs sous-unités GluN1 en combinaison avec au moins une sous-unité GluN2 (A, B, C ou D) ce qui permet de générer une multitude de récepteurs NMDA différents avec des propriétés pharmacologiques et biologiques propres.
Les différentes sous-unités GluN2A B/C/D des récepteurs NMDA sont réparties différemment suivant les régions du cerveau avec des niveaux d'expression qui varient remarquablement pendant le développement. Les sous-unités GluN1 sont exprimées seulement au sein du système nerveux central alors que les sous-unités GluN2 voient leur composition et expression varier pendant le développement et suivant les régions du corps. Les sous-unités GluN2B et GluN2C sont prédominantes dans le cerveau néonatal. Cependant, au cours du développement, elles sont progressivement complétées ou remplacées par des sous-unités GluN2A et dans certaines régions par des sous-unités GluN2C. Comme les quatre sous-unités GluN2 (GluN2A B/C/D) sont responsables des propriétés pharmacologiques et biologiques des récepteurs NMDA, une action ciblée sur une seule de ces sous-unités permettrait une efficacité précise, en termes d'effet thérapeutique et de localisation dans le cerveau, permettant de limiter les effets indésirables dus à une action globale sur les récepteurs NMDA.
La pharmacologie des récepteurs NMDA est très diversifiée, principalement à cause de l'assemblage complexe de ces sous-unités qui en font des unités singulières. Cependant, la résolution de structures cristallines de complexe GluN1/GluN2/ligand ont permis le développement d'antagonistes sélectifs des différentes sous-unités GluN2. A ce jour, la plupart des antagonistes des récepteurs NMDA entrés en phases cliniques ont échoué à cause d'effets indésirables inacceptables, tels que des effets sédatifs et hallucinogènes, aux doses minimales efficaces. Ce fut le cas de la dizocilpine (MK-801 ), un antagoniste non-compétitif des récepteurs NMDA. Malgré des années d'effort à développer des molécules capables d'interagir spécifiquement avec les récepteurs NMDA, seulement quelques-unes sont parvenues en phase clinique. La mémantine, un antagoniste non-compétitif, est utilisée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. La kétamine est administrée principalement pour initier et maintenir une anesthésie générale. Cependant, lors d'essais cliniques récents, la kétamine a permis de traiter la dépression résistante au traitement classique. L'amantadine quant à elle est indiquée en tant qu'antiviral ainsi que dans le traitement de la maladie de Parkinson.
Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés antagonistes des récepteurs NMDA, et plus largement pour des modulateurs de ces récepteurs.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Tracés superposés des pics négatifs de courants évoqués par le NMDA (en bleu) et le NMDA + APV-ST156 (en rouge), dans une expérience représentative utilisant des neurones pyramidaux embryonnaires cultivés à partir d'hippocampe de rat.
Tableau 1 : Activité des composés indol-3-yl-(1 /-/)-quinolin-2-ones. Tableau 2: Activité des composés indol-1 -yl-(1 /-/)-quinolin-2-ones. Tableau 3: Activité du composé de référence DQP1 105.
DEFINITIONS
Pour faciliter la compréhension de l'invention, un certain nombre de termes et expressions sont définis ci-dessous:
De manière générale, le terme « substitué », précédé ou non du terme « éventuellement », et les substituants décrits dans les formules du présent document, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Le terme « substitué » désigne par exemple le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée par un radical R. Lorsque plus d'une position peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position.
On entend par « alkyle » au sens de la présente invention, un radical carboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué, comprenant 1 à 25 atomes de carbone, par exemple 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple les groupes alkyle incluent, sans s'y limiter, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, isopentyle, tert-pentyle, n-hexyle, sec- hexyle, etc.
On entend par « haloalkyle » au sens de la présente invention, un radical aklyle tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un atome d'ahalogène. Par exemple les groupes haloalkyle incluent, sans s'y limiter, chlorométhyle, bromométhyle, trifluorométhyle, etc.
On entend par « aryle » au sens de la présente invention, un système aromatique comprenant au moins un cycle satisfaisant la règle d'aromaticité de Huckel. Ledit aryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 6 à 50 atomes de carbone, par exemple 6 à 20 atomes de carbone, par exemple 6 à 10 atomes de carbone. Par exemple, on peut citer phényle, indanyle, indényle, naphthyle, phénanthryle et anthracyle.
On entend par « hétéroaryle » au sens de la présente invention, un système comprenant au moins un cycle aromatique de 5 à 50 chaînons parmi lesquels au moins un chaînon du cycle aromatique est un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote, le bore. Ledit hétéroaryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 1 à 50 atomes de carbone, de préférence 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 3 à 10 atomes de carbone. Par exemple, on peut citer pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl , quinolinyl, isoquinolinyl, and the like. Par exemple, on peut citer pyridyle, quinolinyle, dihydroquinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolyle, et tetrahydroquinazolyle. On entend par « arylalkyle » au sens de la présente invention, un substituant aryle lié au reste de la molécule via un radical alkyle. Une convention analogue est utilisée pour « hétéroarylalkyle ».
On entend par « alkoxyle » au sens de la présente invention, un substituant alkyle tel que défini précédemment lié au reste de la molécule via un atome d'oxygène. Par exemple, on peut citer méthoxyle, éthoxyle, etc..
Le terme «halogène» au sens de la présente invention, désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
On entend par «indépendamment» au sens de la présente invention, le fait que les substituants, atomes ou groupes auxquels ce terme se réfère, sont choisis parmi la liste des variables indépendamment l'une de l'autre (à savoir, ils peuvent être identiques ou différents).
DESCRIPTION DE CERTAINS MODES DE RÉALISATION AVANTAGEUX DE L'INVENTION
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet les composés isolés répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
W représente H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, C6-ioaryle, C6-iohétéroaryle ou C6-ioarylCi- ealkyle;
X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N;
Ri représente H ou Ci-6alkyle ;
chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; R3 représente H, Ci-6alkyle, C6-ioaryle ou une chaîne de structure :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ;
R6 représente -CO2R7, -SO2R7, -N RSARSB, -C(=0)N R8AR8B, -S02N R8AR8B ; dans lequel R7 représente H, Ci-6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ;
t représente 0 ou 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
et v représente 0 ou 1 ;
chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, Ci-6alkoxyle, -OH, -N R9AR9B, ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel R9A et R9B représentent indépendamment H, Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2.
Par exemple, W peut représenter H, n-Ci-6alkyle, -CF3 ou l'une des structures suivantes :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle :
m représente 0, 1 ou 2, de préférence 0 ou 1 ; et
chaque occurrence de R4 représente indépendamment H, Ci-6alkyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br.
Avantageusement, m représente 1. Avantageusement, m représente 1 et R4 est en position ortho ou méta par rapport au carbone liant le groupe phényle, pyridinyle ou thiphényle au reste de la molécule.
A titre d'exemple, R3 peut représenter H, Ci-6alkyle, C6-ioaryle ou une chaîne de structure :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle u est tel que défini précédemment.
Avantageusement, le cycle benzo-XYZ peut représenter un groupe indolyle et les co
Figure imgf000008_0002
dans laquelle W, Ri , F¾, R3, R4, R5, n, et p sont tels que définis précédemment. Avantageusement, W peut représenter H, n-Ci-6alkyle, -CF3 ou l'une des structures suivantes :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle m et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence m représente 1 et R4 est en position ortho ou méta.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules ou IB suivantes :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle W, Ri, R2, R3, R5, n et p sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules et IB, W peut représenter H, n-Ci-6alkyle, - CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle.
Avantageusement, dans l'une quelconque des formules précédentes, n et p représentent indépendamment 0 ou 1.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules le à ^ suivantes :
;
Figure imgf000009_0002
dans laquelle W, Ri, R2, R3, R5, sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules le à IF, W peut représenter H, n-Ci-6alkyle, -CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle.
Avantageusement, dans l'une quelconque des formules précédentes à IF, R3 peut représenter H, Ci-6alkyle, C6-ioaryle ou une chaîne de structure :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R6, t, u et v sont tels que définis précédemment. Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules IG à lj suivantes :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle W, Ri , R2, R5, Re, t, u et v sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules h et lj, W peut représenter H, n-Ci-6alkyle, -CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par
Figure imgf000011_0002
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement méthyle ou Cl ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par exemple,
Figure imgf000012_0002
Avantageusement, les co répondre à la formule:
Figure imgf000012_0003
dans laquelle : Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl.
Par exemple, il peut s'agir des composés suivants :
Avantageusement, les ndre à la formule:
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl.
Figure imgf000013_0002
Les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule (I) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
W représente H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, C6-ioaryle, C6-iohétéroaryle ou C6-ioarylCi- ealkyle;
X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N;
Ri représente H ou Ci-6alkyle ;
chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ;
d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ;
R3 représente H, ou une chaîne de structure :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle :
la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E
R6 représente -C02R7, -S02R7, -N RSARSB, -C(=0)N R8AR8B, -S02N R8AR8B ; dans lequel R7 représente H, Ci-6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ;
t représente 0 ou 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
et v représente 0 ou 1 ;
chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, Ci-6alkoxyle, -OH, -N R9AR9B, ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel R9A et R9B représentent indépendamment H, Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2. sous réserve que lorsque
W représente H, OH, méthyl ou
Figure imgf000015_0001
laquelle R4 représente indépendamment H ou OMe, R2, R3 et R5 ne sont indépendamment pas H
Les composés selon l'invention peuvent également répondre à la formule:
Figure imgf000015_0002
dans laquelle :
W représente H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, C6-ioaryle, C6-iohétéroaryle ou C6-ioarylCi- 6alkyle, de préférence H
X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N;
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence méthyl ;
chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ;
la double liaison dans la chaîne de structure :
Figure imgf000015_0003
peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ; R6 représente -C02R7, -S02R7, -N RSARSB, -C(=0)N R8AR8B, -S02N R8AR8B ; dans lequel R7 représente H, Ci-6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ;
t représente 0 ou 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
et v représente 0 ou 1 ;
chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, Ci-6alkoxyle, -OH, -N R9AR9B, ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel R9A et R9B représentent indépendamment H, Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule :
Les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000016_0001
dans laquelle W, Ri, R2, R5, R6, n, p, t, u et v sont tels que définis précédemment. Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000017_0001
dans laquelle :
la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ;
Ri, R2, , R5, R6, n, u et p sont tels que définis précédemment.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000017_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par
Figure imgf000018_0002
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000019_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000020_0001
Dans laquelle :
la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ;
Ri, R2, R5, R6, n, u et p sont tels que définis précédemment.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000020_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000021_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et F¾ représente -CO2R7 ou -NRSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par exemple, il peut s'agir des composés suivants :
Figure imgf000022_0001
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement méthyle ou Cl ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl ou H ; et F¾ représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par exemple, il pe 'agir des composés suivants :
Figure imgf000023_0001
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000023_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement H, méthyle ou Cl ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement H ou Cl ; et R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
Par exemple, il peut s'agir des composés suivants
Figure imgf000024_0001
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule:
Figure imgf000024_0002
dans laquelle :
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl.
Par exemple, il peut s'agir des composés suivants :
Avantageusement, les ondre à la formule:
Figure imgf000024_0003
dans laquelle :
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ; R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl.
Figure imgf000025_0001
Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des structures suivantes:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Le terme « isolé », lorsqu'il est utilisé pour caractériser les composés selon l'invention, désigne des composés qui sont (i) séparés d'au moins un composé avec lequel ils sont associés dans la nature, et/ou (ii) produits, préparés ou fabriqués par les soins de l'homme. Des composés selon l'invention pourraient comprendre un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous diverses formes isomères, par exemple, énantiomères et / ou diastéréomères. Ainsi, les composés selon l'invention et des compositions pharmaceutiques de ceux-ci peuvent être sous la forme d'un énantiomère individuel, diastéréomère ou isomère géométrique, ou peuvent être sous la forme d'un mélange de stéréo-isomères. Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent être des composés énantiomériquement purs. Alternativement, les composés selon l'invention peuvent être sous forme de mélanges de stéréoisomères ou de diastéréomères.
En outre, sauf indication contraire, des composés tels que décrits dans le présent document peuvent avoir une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent exister sous forme d'isomères Z ou E. L'invention englobe en outre les composés tels que décrits dans la présente, sous forme d'isomères individuels essentiellement dépourvus d'autres isomères et, alternativement, sous forme de mélanges de divers isomères, par exemple des mélanges racémiques de stéréoisomères. En plus des composés mentionnés ci-dessus en tant que tels, la présente invention englobe également les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ces composés et des compositions comprenant un ou plusieurs composés selon l'invention et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables ou des additifs.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par cristallisation d'un composé de formule (I) ou l'une quelconque des sous-formules décrites dans la présente invention. Ceux-ci peuvent exister sous la forme d'un polymorphe unique ou une combinaison de polymorphes du composé de formule générale (I) faisant partie de la présente invention. Par exemple, différents polymorphes peuvent être identifiés et / ou préparés en utilisant différents solvants ou différents mélanges de solvants pour la recristallisation ; en effectuant la cristallisation à des températures différentes ; ou en utilisant différents modes de refroidissement, allant de très rapide à un refroidissement très lent pendant la cristallisation. Les polymorphes peuvent également être obtenus par chauffage ou fusion du composé, puis par refroidissement progressif ou rapide. La présence de polymorphes peut être déterminée par spectroscopie RMN du solide, spectroscopie IR, calorimétrie différentielle à balayage, diffractométrie aux rayons X et / ou d'autres techniques appropriées. Ainsi, la présente invention englobe les composés selon l'invention, leurs dérivés, leurs formes tautomères, leurs stéréoisomères, leurs polymorphes, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs formes solvatées pharmaceutiquement acceptables et des compositions pharmaceutiquement acceptables les contenant.
2) Stratégies générales de synthèse
La personne du métier dispose d'une solide littérature de la chimie des indoles de laquelle il peut tirer parti, en combinaison avec les informations contenues dans ce document, pour des renseignements sur les stratégies de synthèse, les groupes protecteurs, et d'autres matériaux et des méthodes utiles pour la synthèse des composés de cette invention, y compris les composés contenant les différents substituants Ri , R2, R3, R4, R5, et R6.
Les différents documents de brevets et autres références citées dans le présent document fournissent des informations générales utiles sur la préparation des composés similaires aux composés selon l'invention décrits dans la présente, ou intermédiaires pertinents.
De plus, la personne du métier pourra se référer à l'enseignement et aux exemples spécifiques fournis dans le présent document, se rapportant à divers exemples de composés et leurs intermédiaires, pour mettre en œuvre la présente invention dans toute sa portée.
Comme cela est décrit ci-dessus, la présente invention porte sur de nouveaux composés, spécifiquement les composés ayant la structure générale suivante :
Figure imgf000028_0001
laquelle Ri , R2, R3, R5, n, p, W, X, Y et Z sont tels que définis précédemment.
Selon un autre aspect de l'invention, des procédés de préparation des composés de formules (I) sont fournis, des modes de réalisation de ces procédés étant généralement représentés dans le schéma 1 ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
l'invention peuvent être préparés selon le schéma 2A ou 2B ci-dessous :
Figure imgf000029_0002
Schéma 2B :
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
Par exemple:
R1 = Me
R5 = H or Cl
R2 = H, Me, OMe, Cl, F
R3 = H, CO(CH2)2C02IVle or CO(CH2)2C02H
R4 = H
Une stratégie de synthèse similaire peut être adoptée pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention, notamment à partir des composés de départ A suivants :
Figure imgf000031_0001
Les synthons précédents, ainsi que leurs homologues, peuvent être préparés par des méthodes connue de l'art. Par exemple, le lecteur pourra se référer aux publications répertoriées dans le tableau suivant :
Synthons Références
Sabol, M. R.; Owen, J. M.; Erickson W. R. A Novel and
Efficient Svnthesis of 2,3-Dichloroquinoline Svnthetic Communication, 2000, 30, 427-432
Bruneau, A.; Brion, J.-B.; Messaoudi, S.; Alami, M. A gênerai Pd/Cu-catalvzed C-H heteroarvlation of 3-
Figure imgf000031_0002
bromoquinolin-2(1 H)-ones Orp. Biomol. Chem. 2014, 12,
8533-8541
Ri Luong, T; T. H.; Brachet, E.; Brion, J.-D.; Messaoudi, S.;
Alami, M. Palladium-catalvzed coupling of N- aminoazoles with 3-halo-substituted quinolin-2(1 /-/)- ones, coumarins, quinoxalin-2(1 /-/)-ones, and chromenes
Eur. J. Org. Chem. 2015, 1771-1780
Figure imgf000031_0003
Kancherla, R.; Naveen, T.; Maiti, D. Palladium-Catalvzed Γ3+31 Annulation between diarvlamines and a,b- Unsaturated Acids through CçiH Activation: Direct Access to 4-Substituted 2-Quinolinones Chem. Eur. J. 2015, 21, 8360-8364
Wang, Z.; Wang, B.; Wu, J. Diversitv-Oriented Synthesis of Functionalized Quinolin-2(1 /-/)-ones via Pd-Catalvzed
Site-Selective Cross-Coupling Reactions J. Comb.
C em. 2007, 9, 81 1 -817
Fang, Ling; patent CN 104557696 A, Method for svnthesizing 4-polvfluoroarvl-substituted quinolinone compounds, 29 avril 2015
Wang Z., Wu J., Svnthesis of 1 H-indol-2-vl-(4-arvD- quinolin-2(1 H)-ones via Pd-catalvzed
regioselective cross-coupling reaction and cvclization
Tetra edron, 2008, 64, 1736-1742
Kancherla, R.; Naveen, T.; Maiti, D. Palladium-Catalvzed Γ3+31 Annulation between diarvlamines and a,b-
Unsaturated Acids through CçiH Activation: Direct
Access to 4-Substituted 2-Quinolinones Chem. Eur. J.
Ri 2015, 21, 8360-8364
Ri
CF3 Oeveren, A. V.; Motamedi, M.; Mani, N. S.; Marschke, K.
B.; Lopez, F. J.; Schrader, W. T.; Negro-Vilar, A.; Zhi, L. Discoverv of 6-N,N-Bis(2,2,2-trifluoroethvl)amino-4- Ri trifluoromethvlauinolin-2(1 H)-one as a Novel Sélective
Androgen Receptor Modulator J. Med. Chem. 2006, 49, 6143-6146 Fish, P. V.; Igoe, N.; Bayle, E. D.; patent WO
2016/034512 A1 , Quinolinones as inhibitors of class IV bromodomain proteins, 10 mars 2016.
La procédure de bromation en position 3 est classique ou décrite dans les publications précédentes:
Figure imgf000033_0001
3) Compositions et utilisations
Comme indiqué précédemment, la présente invention fournit des composés modulateurs des récepteurs NMDA et, par conséquent, les présents composés sont utiles pour le traitement des maladies, troubles et pathologies, impliquant ces récepteurs du système nerveux central, y compris mais sans s'y limiter , l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. En conséquence, selon un autre aspect de la présente invention, des compositions pharmaceutiquement acceptables sont fournies, lesquelles comprennent l'un quelconque des composés tels que décrits précédemment, et comprennent éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant ou un véhicule. Avantageusement, ces compositions peuvent comprendre en outre éventuellement un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, notamment ceux connus et utilisés en particulier pour le traitement de l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. Dans la présente invention, le terme «sel pharmaceutiquement acceptable» désigne des sels appropriés pour une utilisation pharmaceutique humaine ou vétérinaire sans toxicité, irritation, réponse allergique ou autre effet délétère impropre à une utilisation médicamenteuse et présentent un rapport bénéfice / risque raisonnable. Un «sel pharmaceutiquement acceptable» désigne tout sel non toxique ou un sel d'un ester d'un composé de la présente invention qui, après administration à un sujet, est capable de fournir, directement ou indirectement, un composé de la présente invention ou un métabolite ou un résidu de celui-ci, modulateur des récepteurs NMDA. Tel qu'il est utilisé ici, le terme «métabolite ou un résidu de celui-ci, modulateur des récepteurs NMDA» signifie qu'un métabolite ou résidu de celui-ci est également modulateur des récepteurs NMDA, comme les composés de la présente invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables sont bien connus dans le domaine médical. Par exemple, S. M. Berge et al., décrivent des sels pharmaceutiquement acceptables en détail dans J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 -19, lequel est incorporé dans le présent document par référence. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent ceux dérivés d'acides et de bases inorganiques et organiques appropriés. Des exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables non toxiques, comprennent des sels d'un groupe aminé formé avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succinique ou l'acide malonique ou en utilisant d'autres procédés utilisés dans l'art tels que l'échange d'ions. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables comprennent l'adipate, l'alginate, l'ascorbate, l'aspartate, le benzènesulfonate, le benzoate, le bisulfate, le borate, le butyrate, le camphorate, le camphorsulfonate, le citrate, le cyclopentylpropionate, le gluconate, le dodécylsulfate, l'éthanesulfonate, le formiate, le fumarate, le glucoheptonate, le glycérophosphate, le gluconate, l'hémisulfate, l'heptanoate, l'hexanoate, l'iodhydrate, le 2-hydroxy-éthanesulfonate, le lactobionate, le lactate, le laurate, le laurylsulfate, le malate, le maléate, le malonate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, le nicotinate, le nitrate, l'oléate, l'oxalate, le palmitate, le pamoate, le pectinate, le persulfate, le 3 -phénylpropionate, le phosphate, le pivalate, le propionate, le stéarate, le succinate, le sulfate, le tartrate, le p-toluènesulfonate, l'undécanoate, le valérate et analogues. Les sels dérivés de bases appropriés comprennent les sels de métal alcalin, métal alcalino-terreux, d'ammonium et les sels d'ammonium quaternaires N+(alkyle en Ci-4)4. La présente invention envisage également la quaternisation de tous les groupes contenant un azote basique des composés divulgués dans le présent mémoire. Des produits solubles ou dispersibles dans l'eau ou un milieu huileux peuvent être obtenus par une telle quaternisation. Des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux représentatifs comprennent le sodium, le lithium, le potassium, le calcium, le magnésium, et analogues. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques comprennent, le cas échéant, les sels d'ammonium, d'ammonium quaternaire et des cations d'amines formés en utilisant des contre-ions tels qu'un halogénure, un hydroxyde, un carboxylate, un sulfate, un phosphate, un nitrate, un sulfonate alkyle inférieur et arylsulfonate.
Comme décrit ci-dessus, les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention comprennent en outre un support pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant ou un véhicule, qui, tel que défini dans la présente, inclut n'importe quel solvant, diluant ou autre véhicule liquide, dispersion ou auxiliaire de suspension, agent tensio-actif, agent isotonique, agent épaississant ou émulsifiant, conservateur, liant solide, lubrifiant et analogue, adaptés à la forme posologique particulière souhaitée. Remington Pharmaceutical Sciences, seizième édition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) décrit différents supports utilisés dans la formulation de compositions pharmaceutiquement acceptables et des techniques connues pour leur préparation. Sauf dans le cas où un milieu support conventionnel s'avérerait incompatible avec les composés selon l'invention, par exemple en produisant un quelconque effet biologique indésirable ou bien en interagissant de manière délétère avec tout autre composant (s) de la composition pharmaceutiquement acceptable, son utilisation est envisagée comme tombant dans le cadre de la présente invention. Quelques exemples de matériaux qui peuvent servir de supports pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, des protéines sériques telles que l'albumine sérique humaine, des substances tampons telles que les phosphates, la glycine, l'acide sorbique, ou sorbate de potassium, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras végétaux saturés, l'eau, des sels ou des electrolytes tels que le sulfate de protamine, le phosphate disodique, l'hydrogénophosphate de potassium, le chlorure de sodium, des sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, des polyacrylates, des cires, les polymères de polyéthylène-polyoxypropylène, des sucres tels que le lactose, le glucose et le saccharose ; des amidons tels que l'amidon de maïs et de pomme de terre ; la cellulose et ses dérivés tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose; la tragacanthe en poudre ; malt ; gélatine ; talc ; des excipients tels que le beurre de cacao et les cires pour suppositoires ; des huiles telles que l'huile d'arachide, l'huile de graine de coton ; l'huile de carthame ; huile de sésame ; huile d'olive ; huile de maïs et l'huile de soja ; glycols ; un tel propylène glycol ou le polyéthylène glycol ; des esters tels que l'oléate d'éthyle et le laurate d'éthyle ; la gélose ; des agents tels que l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium en tampon ; l'acide alginique ; une solution saline isotonique ; la solution de Ringer ; l'alcool éthylique, et de tampon de phosphate de solutions, ainsi que d'autres lubrifiants compatibles non toxiques tels que le laurylsulfate de sodium et le stéarate de magnésium, ainsi que des agents colorants, des agents de démoulage, des agents d'enrobage, des agents édulcorants, aromatisants et parfumants, des conservateurs et des antioxydants peuvent également être présents dans la composition, selon le jugement du galéniste.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à l'un quelconque des composés tels que décrits précédemment, ou composition pharmaceutique le comprenant, pour son utilisation comme médicament, notamment dans le traitement de maladies ou conditions impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à une méthode de traitement ou prévention de maladies ou pathologies impliquant un récepteur N-Méthyl-D- Aspartate du système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutiquement acceptable selon la présente invention, à un sujet. Dans le présent document, une "quantité efficace" d'un composé ou d'une composition pharmaceutiquement acceptable selon l'invention se réfère à une quantité efficace pour traiter ou diminuer la gravité d'une maladie ou affection associée aux récepteurs NMDA. Les composés et compositions, selon la méthode de traitement de la présente invention peuvent être administrés en utilisant toute quantité et toute voie d'administration efficace pour traiter ou diminuer la gravité d'une maladie ou affection associée aux récepteurs NMDA. La quantité exacte requise variera d'un sujet à un autre, en fonction de l'espèce, l'âge et l'état général du sujet, de la gravité de l'infection, du composé particulier et de son mode d'administration.
Les composés selon l'invention sont de préférence formulés sous une forme posologique unitaire pour faciliter l'administration et l'uniformité du dosage. Dans le présent document, l'expression «forme posologique unitaire» fait référence à une unité physiquement distincte de composé approprié pour le patient à traiter. Cependant, il sera entendu que la posologie quotidienne totale des composés et compositions selon la présente invention sera décidée par le médecin traitant. Le niveau de dose efficace spécifique pour un patient ou sujet animal ou humain particulier dépendra d'une variété de facteurs comprenant le trouble ou la maladie traité et la sévérité du trouble ou de la maladie ; l'activité du composé spécifique employé ; la composition spécifique employée ; l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe et le régime alimentaire du patient/sujet ; la période d'administration, la voie d'administration et le taux d'élimination du composé spécifique employé ; la durée du traitement ; les médicaments utilisés en combinaison ou incidemment avec le composé spécifique utilisé et des facteurs analogues bien connus dans les arts médicaux. Le terme «patient», tel qu'il est utilisé ici, désigne un animal, de préférence un mammifère, et de manière préférée, un être humain.
Les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être administrées à des humains et autres animaux par voie orale, rectale, parentérale, intracisternale, intravaginale, intrapéritoneale, topique (comme par des poudres, des pommades ou des gouttes), buccale, sous forme de pulvérisation orale ou nasale, ou similaire, selon la gravité de l'infection à traiter. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses d'environ 0,01 mg / kg à environ 50 mg / kg et de préférence d'environ 1 mg / kg à environ 25 mg / kg de poids corporel du sujet par jour, une ou plusieurs fois par jour, pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Les formes galéniques liquides pour l'administration orale comprennent, mais sans s'y limiter, des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des microémulsions, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs. En plus des composés actifs, les formes galéniques liquides peuvent contenir des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que, par exemple, l'eau ou d'autres solvants, des agents et des émulsifiants tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1 ,3-butylène glycol, le diméthylformamide, les huiles (en particulier, les graines de coton, d'arachide, de maïs, de germe, d'olive, et de sésame), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des polyéthylèneglycols et des esters d'acides gras de sorbitan et des mélanges de ceux-ci. Outre les diluants inertes, les compositions orales peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des édulcorants, des aromatisants et des agents parfumants.
Les formes galéniques solides pour une administration orale comprennent des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres et des granulés. Dans de telles formes galéniques solides, le composé actif est mélangé avec au moins un support inerte, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable tel que le citrate de sodium ou le phosphate dicalcique et / ou a) des charges ou des diluants tels que les amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et l'acide silicique, b) des liants tels que, par exemple, la carboxyméthylcellulose, l'alginate, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le saccharose et la gomme arabique, c) des humectants tels que le glycérol, d) des agents délitants tels que l'agar-agar, le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre ou de manioc, l'acide alginique, certains silicates et le carbonate de sodium, e) des accélérateurs d'absorption tels que des composés d'ammonium quaternaire, f) des agents mouillants tels que, par exemple, l'alcool cétylique et le monostéarate de glycérol, g) des absorbants tels que le kaolin et l'argile bentonite et h) des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, des polyéthylèneglycols solides, le laurylsulfate de sodium et des mélanges de ceux-ci. Dans le cas des capsules, des comprimés et des pilules, la forme galéniques peut également comprendre des agents tampons.
Des compositions solides d'un type similaire peuvent également être employées comme charges dans des capsules de gélatine molle ou dure en utilisant des excipients tels que le lactose ou sucre de lait ainsi que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire de polyéthylène et analogues. Les formes galéniques solides de comprimés, dragées, gélules, pilules et granules peuvent être préparées avec des enrobages et des enveloppes tels que des enrobages entériques et d'autres enrobages bien connus dans l'art pharmaceutique, la formulation. Elles peuvent éventuellement contenir des agents opacifiants et peuvent également être d'une composition telle qu'elles libèrent l'ingrédient actif (s) uniquement, ou préférentiellement, dans une certaine partie du tractus intestinal, facultativement de manière retardée. Des exemples de compositions d'enrobage qui peuvent être utilisées comprennent des substances polymères et des cires. Des compositions solides d'un type similaire peuvent également être employées comme charges dans des capsules de gélatine molle et dure en utilisant des excipients tels que le lactose ou sucre de lait ainsi que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire de polyéthylène et analogues.
Les composés et les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent également être utilisés dans les thérapies combinées, à savoir les composés et les compositions pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés simultanément avec, avant ou postérieurement à un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, ou procédures médicales. La combinaison particulière de thérapies (thérapies ou procédures) à employer dans un schéma d'association prendra en compte la compatibilité des produits thérapeutiques souhaités et / ou des procédures et l'effet thérapeutique souhaité à atteindre. Les thérapies utilisées peuvent viser la même maladie (par exemple, un composé selon l'invention peut être administré simultanément avec un autre agent utilisé pour traiter la même maladie), ou elles peuvent viser différents effets thérapeutiques (par exemple, le contrôle d'effets indésirables).
Par exemple, des agents thérapeutiques connus pour traiter des maladies, troubles et conditions, impliquant ces récepteurs du système nerveux central y compris, mais sans s'y limiter l'épilepsie grave/résistante, la schizophrénie, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, la démence ou la dépression majeure, peuvent être combinés avec les composés de la présente invention pour traiter ces mêmes maladies. Des exemples de thérapies ou agents thérapeutiques qui peuvent être utilisés en combinaison avec les composés de la présente invention comprennent en particulier l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure.
TROUSSES (« KITS OF PARTS »)
La présente invention concerne également un kit pour la pratique et la mise en œuvre des méthodes de traitement conformes à la présente invention. D'une manière générale, le pack ou kit pharmaceutique comprend un ou plusieurs récipients rempli(s) d'un ou plusieurs des ingrédients des compositions pharmaceutiques selon l'invention. De tels kits sont particulièrement adaptés pour l'administration de formes orales solides telles que des comprimés ou des capsules. Un tel kit comprend de préférence un certain nombre de doses unitaires, et peut également inclure une plaquette sur laquelle les unités de dosage sont disposées dans l'ordre préconisé de leur utilisation. Si cela est souhaité, un aide-mémoire peut être fourni, par exemple sous la forme de chiffres, de lettres ou d'autres marquages ou avec un insert de calendrier, désignant les jours dans le programme de traitement, dans lequel les doses peuvent être administrées. Alternativement, les doses de placebo ou des suppléments de calcium alimentaire, que ce soit sous une forme similaire ou distincte des dosages des compositions pharmaceutiques, peuvent être inclus pour fournir un kit dans lequel une dose est prise tous les jours. Le kit peut également comprendre une notice explicative, comprenant notamment des informations relatives à la forme prescrite par une agence gouvernementale réglementant la fabrication, l'utilisation ou la vente de produits pharmaceutiques.
EQUIVALENTS
Les exemples représentatifs qui suivent sont destinés à illustrer l'invention et ne sont pas destinés à limiter la portée de l'invention, ni ne doivent être interprétés comme tels. En effet, diverses modifications de l'invention et de nombreux autres modes de réalisation de celle-ci, en plus de celles présentées et décrites ici, apparaîtront à l'homme du métier à partir de l'ensemble du contenu de ce document, y compris les exemples qui suivent. Les exemples qui suivent contiennent des informations importantes supplémentaires, d'exemplification et d'enseignement qui peuvent être adaptés à la pratique de cette invention dans ses divers modes de réalisation et les équivalents de ceux-ci.
Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention.
Des avantages autres que ceux décrits dans la présente demande pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif.
EXEMPLES
Exemple 1 : procédure générale A pour la préparation d'indol-3-yl-(1 H)-quinolin- 2-ones
(Joucla, L.; Batail, N.; Djakovitcha, L. "On Water" Direct and Site-Selective Pd- Catalvsed C H Arylation of (NH)-lndoles Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2929-2936) Dans un tube de type micro-ondes de taille appropriée, le 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl- (1 /-/)-quinolin-2-one (1 équiv, 0,48 mmol), l'acétate de palladium (17,1 mg, 16 % en moles), le bis (diphénylphosphino) méthane (58,7 mg, 32 % en mole), l'hydroxyde de lithium monohydraté (50 mg, 1 ,20 mmol) et l'indole sélectionné (1 ,4 équiv) ont été mélangés dans de l'eau dégazée (3 ml) sous atmosphère d'argon. Le flacon a été scellé et chauffé à 120 °C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été désactivé par addition d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique (1 M). La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été combinées puis lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indol-3-yl-(1 H)-quinolin-2-one souhaité.
Exemple 2: procédure générale B pour la préparation d'indol-1 -yl-(1 H)-quinolin- 2-ones
(Audisio, D ; Messaoudi, S. ; Peyrat, J.-F. ; Brion, J.-D.; Alami, M. A General Copper Powder-Catalyzed Ullmann-Type Reaction of 3-Halo-4(1 /-/)-quinolones With Various Nitroqen-Containinq Nucleophiles J. Org. Chem. 2011 , 76, 4995-5005)
Dans un tube de type micro-ondes de taille appropriée, le 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (1 équiv, 0,43 mmol), la poudre de cuivre (5 mg, 20 % en moles), la N,N'-diméthyléthylènediamine (20 μΙ, 40 % en mole), le carbonate de potassium (89,2 mg, 0,65 mmol) et l'indole sélectionné (1 ,2 équiv) ont été mélangés dans du toluène (3 ml) sous atmosphère d'argon. Le flacon a été scellé et chauffé à 130 °C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été désactivé par addition d'acétate d'éthyle, puis filtré. Les phases organiques ont été lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indole-1 -yl-(1 /-/)-quinolin-2-one souhaitée.
Exemple 3: procédure générale C pour la A/-acylation d'indol-3-yl-(1 H)-quinolin- 2-ones
A une solution d'indol-3-yl-(1 /-/)-quinolin-2-one (1 équiv) dans du THF anhydre (0,05 M) a été ajouté goutte à goutte du n-BuLi (2 éq) à -78°C sous atmosphère d'argon. Après agitation à -78 °C pendant 30 min, le mélange réactionnel a été réchauffé à -10 °C et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (2,5 équiv) a été ajouté lentement. Le mélange a été lentement réchauffé jusqu'à la température ambiante et agité pendant 18 h. La réaction a été stoppée par addition d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indol-3-yl-(1 H)-quinolin-2-one acylée.
Exemple 4: procédure générale D pour la C-acylation d'indol-1 -yl-(1 H)-quinolin- 2-ones
A une solution d'indole-1 -yl-(1 /-/)-quinolin-2-one (1 équiv) dans du dichlorométhane anhydre (0,05 M) a été ajouté goutte à goutte Me2AICI (4 équiv) sur une période de 15 min à 0 °C sous atmosphère d'argon. Après agitation à 0 °C pendant 30 min, le 4- chloro-4-oxobutanoate de méthyle (5 équiv) a été ajouté lentement. Le mélange a été lentement réchauffé jusqu'à la température ambiante et agité pendant 18 h. La réaction a été stoppée par addition d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du dichlorométhane puis les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indole-1 -yl-(1 /-/)-quinolin-2-one acylée. Exemple 5: synthèse de composés selon l'invention
6-Chloro-3-(1 H-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST108)
Le composé APV-ST108 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (46,2 mg). Rdt = 25 %. Tf = 313.4-315.2 °C. RMN 1H NMR (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 8.15 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .59, 147.24, 137.92, 136.62, 135.56, 129.81 , 129.45, 129.45, 128.18, 128.18, 127.73, 127.43, 127.43, 127.38, 127.17, 125.53, 122.85, 121 .73, 120.65, 1 19.67, 1 15.47, 1 1 1 .33, 1 10.98, 30.46. IR-TF (neat, cm"1) 3248, 1628, 1615, 1589, 1536, 1490, 1455, 1423, 1309, 1241 , 1 108, 970, 904, 807, 738, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24Hi8CIN20 [M+H]+ : 385.1 108 déterminé 385.1 107 et pour C24Hi7CIN2ONa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0933. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-méthyl-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST145)
Le composé APV-ST145 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-Bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5-Méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (38,3 mg). Rdt = 20 %. Tf = 328.1 -329.9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.74 (s, 1 H), 7.63 (s, 2H), 7.50 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 1 .9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 160.42, 145.98, 137.62, 136.49, 133.71 , 129.37, 129.10, 127.96,127.96, 127.49, 127.49, 127.22, 126.67, 126.16, 125.90, 125.84, 122.24, 122.18, 1 19.88, 1 16.61 , 1 10.71 , 109.62, 30.04, 21.17. IR-TF (neat, cm"1) 3278, 1737, 1624, 1585, 1529, 1489, 1427, 131 1 , 1242, 1 106, 1076, 031 , 972, 797, 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN2O [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1271 et pour C25Hi9CIN2ONa [M+Na]+ : 421 .1084 déterminé 421 .1086. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-chloro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST146)
Le composé APV-ST146 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5-chloroindole (101 ,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (54,3 mg). Rdt = 27 %. Tf = 337.6-339.5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 1 1 .15 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 160.42, 146.49, 137.79, 136.35, 133.92, 129.73, 129.19, 129.19, 128.40, 128.19, 128.19, 128.09, 127.82, 126.37, 126.00, 125.95, 123.21 , 122.24, 120.68, 1 19.63, 1 16.97, 1 12.72, 1 10.04, 30.20. IR-TF (neat, cm"1) 3263, 1622, 1582, 1527, 1490, 1459, 1426, 1313, 1255, 1 105, 974, 894, 844, 798, 773, 749, 714, 700. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CI2N2O [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0713 et pour C24Hi6CI2N2ONa [M+Na]+ : 441 .0537 déterminé 441 .0541 . Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.33 cyclohexane/EtOAc 50/50.
6-Chloro-3-(5-méthoxy-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST147)
Le composé APV-ST147 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5-méthoxyindole (98,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (55,8 mg). Rdt = 28 %. Tf = 317.8-319.6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 2H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .09, 153.28, 146.35, 138.12, 136.93, 130.91 , 129.98, 129.74, 129.74, 128.57, 128.57, 128.16, 127.87, 127.64, 127.50, 126.35, 126.27, 122.71 , 1 17.35, 1 12.16, 1 1 1 .32, 1 10.14, 102.42, 55.67, 30.66. FT-IR (neat, cm"1) 3296, 1662, 1585, 1526, 1480, 1461 , 1421 , 1310, 1212, 1 108, 1079, 975, 923, 837, 713, 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN2O2 [M+H]+ : 415.1213 déterminé 415.1214 et pour C25Hi9CIN202Na [M+Na]+ : 437.1033 déterminé 437.1035. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50.
6-Chloro-3-(5-fluoro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one
(APV-ST332)
Le composé APV-ST332 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant le 3-Bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- Fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,9 mg). Rdt = 16%. Tf = 329.9-331.5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 1 1.08 (s, 1 H), 7.66 (s, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 6H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.84 (td, J = 9.1 , 2.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 160.88, 157.02 (d, JC-F = 230.8 Hz), 146.67, 138.18, 136.84, 132.54, 130.10, 129.66, 129.66, 128.88, 128.63, 128.63, 128.23, 128.01 (d, JC-F = 10.0 Hz), 127.01 , 126.38, 122.68, 1 17.37, 1 12.48 (d, JC-F = 9.6 Hz), 1 10.81 (d, JC-F = 4.8 Hz), 109.29 (d, JC-F = 26.0 Hz), 105.52 (d, JC-F = 23.3 Hz), 30.61 . RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -123.49. IR-TF (neat, cm"1) 3266, 1622, 1583, 1485, 1460, 1429, 1313, 1 106, 1074, 932, 801 , 707, 669. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CIFN2O [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1013 et pour C24Hi6CIFN2ONa [M+Na]+ : 4425.0833 déterminé 425.0832. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 MeOH/H20 iR = 5.80 min.
6-Chloro-3-(6-fluoro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one
(APV-ST335)
Le composé APV-ST335 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant le 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6- fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (32,9 mg). Rdt = 17 %. Tf = 325.8-327.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 1 1.03 (s, 1 H), 7.64 (s, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.74 (ddd, J = 10.3, 9.1 , 2.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 160.94, 158.99 (d, JC-F = 233.9 Hz), 146.85, 138.19, 136.83, 135.67 (d, JC-F = 12.7 Hz), 130.10, 129.60, 128.59, 128.20, 127.40 (d, JC-F = 2.4 Hz), 127.1 1 , 126.41 , 124.48, 122.67, 121 .75 (d, JC-F = 10.0 Hz), 1 17.32, 1 10.77, 107.35 (d, JC-F = 24.2 Hz), 97.52 (d, JC-F = 25.5 Hz), 30.58. RMN 19F (188 MHz, DMSO-de, δ ppm) - 120.72. IR-TF (neat, cm"1) 3256, 1618, 1585, 1455, 1312, 1259, 1 106, 1084, 970, 950, 804, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CIFN2O [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1010 et pour C24Hi6CIFN2ONa [M+Na]+ : 4425.0833 déterminé 425.0826. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.39 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 MeOH/H20 iR = 5.90 min.
6-Chloro-3-(6-méthyl-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one
(APV-ST327)
Le composé APV-ST1327 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6-méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,6 mg). Rdt = 16 %. Tf = 306.1 -308.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.85 (s, 1 H), 7.64 (s, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .00, 146.42, 138.12, 136.98, 136.28, 130.07, 129.95, 129.65, 129.65, 128.56, 128.56, 128.12, 127.70, 126.31 , 126.31 , 126.17, 125.66, 122.73, 120.66, 120.48, 1 17.32, 1 1 1 .39, 1 10.36, 30.58, 21.74. IR-FT (neat, cm"1) 3298, 1631 , 1582, 1528, 131 1 , 1242, 1 103, 800, 705, 669. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN2O [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1275 et pour C25Hi9CIN2ONa [M+Na]+ : 421.1084 déterminé 421 .1090. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 MeOH/H20 tR = 7 min. 6-Chloro-3-(6-chloro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST333)
Le composé APV-ST333 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6-chloroindole (101 ,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (28,2 mg). Rdt = 14 %. Tf = 298.9-300.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 1 1 .09 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 13H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 160.91 , 146.97, 138.24, 136.74, 136.24, 130.20, 129.60, 129.60, 128.61 , 128.61 , 128.61 , 128.25, 127.89, 126.88, 126.41 , 126.41 , 125.88, 122.63, 122.08, 1 19.22, 1 17.41 , 1 1 1.22, 1 10.82, 30.61. IR-FT (neat, cm"1) 3281 , 1632, 1581 , 1526, 1310, 1281 , 1 102, 971 , 804, 71 1 , 695, 667. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CI2N2O [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0718 et pour C24Hi6CI2N2ONa [M+Na]+ : 441 .0537 déterminé 441 .0536. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 MeOH/H20 iR = 7.70 min. 3-(1 H-lndol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST294)
Le composé APV-ST294 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (40,4 mg). Rdt = 24 %. Tf = 318.9-320.4 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.89 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .29, 148.09, 139.38, 137.57, 135.86, 130.54, 129.64, 129.64, 128.34, 128.34, 127.87, 127.81 , 127.81 , 126.52, 126.04, 122.23, 121 .32, 121 .03, 120.69, 1 18.80, 1 15.12, 1 1 1 .54, 1 10.90, 30.33. IR-TF (neat, cm"1) 3256, 1628, 1615, 1586, 1459, 1432, 1314, 1243, 1 107,1087, 754, 741 , 695. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H19N2O [M+H]+ : 351 .1497 déterminé 351 .1492 et pour C24Hi8N2ONa [M+Na]+ : 373.1317 déterminé 373.1312. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.44 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3-(5-Méthyl-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST295)
Le composé APV-ST295 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5-méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (57,7 mg). Rdt = 33 %. Tf = 175.9-177.8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6, δ ppm) 10.74 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 161 .23, 147.96, 139.37, 137.65, 134.24, 130.45, 129.66, 129.66, 128.29, 128.29, 128.21 , 127.80, 127.76, 127.09, 126.55, 126.25, 122.64, 122.18, 121 .34, 120.35, 1 15.09, 1 1 1 .21 , 1 10.49, 30.33, 21.70. IR-TF (neat, cm"1) 3289, 1630, 1599, 1547, 1422, 1314, 1239, 1079, 757, 701 , 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21 N2O [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1647 et pour C25H2oN2ONa [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1470. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.31 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(5-Chloro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST300)
Le composé APV-ST300 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5-chloroindole (101 ,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (40,6 mg). Rdt = 22 %. Tf = 344.1 -346.3 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 1 1.09 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1 .8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161.10, 148.30, 139.45, 137.46, 134.36, 130.64, 129.66, 129.66, 129.03, 128.40, 128.40, 128.40, 127.90, 127.90, 125.32, 123.54, 122.27, 121 .27, 121 .01 , 120.04, 1 15.17, 1 13.09, 1 10.86, 30.37. IR-FT (neat, cm"1) 3290, 1630, 1589, 1460, 1415, 1314, 1239, 897, 861 , 807, 761 , 698. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24Hi8CIN20 [M+H]+ : 385.1 108 déterminé 385.1 104 et pour C24Hi7CIN2ONa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0927. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.43 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(5-Méthoxy-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST299)
Le composé APV-ST299 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5-méthoxyindole (98,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (45,6 mg). Rdt = 25 %. Tf = 277.8-280.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.76 (s, 1 H), 7.61 (s, 2H), 7.33 - 7.04 (m, 8H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .31 , 153.26, 147.72, 139.40, 137.63, 130.97, 130.43, 129.77, 129.77, 128.32, 128.32, 128.13, 127.76, 1 127.76, 27.41 , 126.10, 122.17, 121.32, 1 15.09, 1 12.05, 1 1 1.19, 1 10.55, 102.47, 55.69, 30.37. IR-FT (neat, cm"1) 3290, 1622, 1587, 1463, 1345, 1246, 1208, 1 154, 1044, 755, 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H2iN202 [M+H]+ : 381 .1603 déterminé 381.1610 et pour C25H20N2O2Na [M+Na]+ : 403.1422 déterminé 403.1418. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.23 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(5-Fluoro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST331 )
Le composé APV-ST331 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5-fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (42,4 mg). Rdt = 24 %. Tf = 310.6-312.1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- de, δ ppm) 1 1.00 (s, 1 H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 7H), 7.13 - 7.05 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.84 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .13, 156.99 (d, JC-F = 230.6 Hz), 148.07, 139.42, 137.51 , 132.54, 130.57, 129.67, 128.67, 128.38, 128.27, 128.13, 127.86, 125.52, 122.23, 121.28, 1 15.13, 128.20 (d, JC-F = 10.4 Hz), 1 12.39 (d, JC-F = 9.6 Hz), 1 1 1.19 (d, JC-F = 4.1 Hz), 109.16 (d, JC-F = 26.0 Hz), 105.44 (d, JC-F = 23.4 Hz), 30.35. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -123.68. IR-TF (neat, cm"1) 3269, 1620, 1585, 1484, 1314, 1 126, 934, 760, 742, 697. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18FN2O2 [M+H]+ : 369.1403 déterminé 369.1400 et pour C24Hi7FN202Na [M+Na]+ : 391 .1223 déterminé 391 .1222. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.46 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(6-Fluoro-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST334)
Le composé APV-ST334 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 6-fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (49,5 mg). Rdt = 28 %. Tf = 270.6-272.7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6, δ ppm) 10.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.13 (m, 7H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 10.1 , 2.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.72 (ddd, J = 9.3, 5.7, 1 .2 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 161 .19, 158.95 (d, JC-F = 233.6 Hz), 148.24, 139.43, 137.48, 135.62 (d, JC-F = 12.5 Hz), 130.61 , 129.62, 129.62, 128.36, 128.36, 127.86, 127.86, 127.15 (d, JC-F = 2.5 Hz), 125.62, 124.67, 122.25, 121.68 (d, JC-F = 10.1 Hz), 121 .27, 1 15.15, 1 1 1 .1 1 , 107.22 (d, JC-F = 24.2 Hz), 97.42 (d, JC-F = 25.3 Hz), 30.33. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) - 123.20. IR-TF (neat, cm"1) 3241 , 1619, 1584, 1455, 1315, 1086, 948, 761 , 702. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18FN2O2 [M+H]+ : 369.1403 déterminé 369.1398 et pour C24Hi7FN202Na [M+Na]+ : 391.1223 déterminé 391 .1224. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.6 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(6-Méthyl-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST328) Le composé APV-ST328 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 6-méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (56,0 mg). Rdt = 32 %. Tf = 291 .8-293.6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 10.72 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .25, 147.83, 139.37, 137.65, 136.28, 130.43, 129.95, 129.67, 129.67, 128.32, 128.32, 127.77, 127.77, 126.23, 125.89, 125.89, 122.16, 121 .33, 120.56, 120.46, 1 15.08, 1 1 1 .32, 1 10.75, 30.32, 21.76. IR-TF (neat, cm"1) 3299, 1630, 1598, 1584, 1455, 1312, 963, 801 , 755, 702, 666. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21 N2O [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1659 et pour C25H2oN2ONa [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1481. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.51 cyclohexane/EtOAc 50/50.
3-(1 H-lndol-3-yl)-1 -méthyl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST303)
Le composé APV-ST303 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1 -méthyl-(1 /-/)-quinolin-2-one (1 14 mg, 0,48 mmol) et de l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (13,2 mg). Rdt = 10 %. Tf = 156.8-158.7°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 8.87 (s, 1 H), 8.21 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 3.87 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 161 .73, 138.19, 136.22, 133.21 , 129.19, 128.23, 127.32, 126.64, 126.05, 122.21 , 122.15, 121 .25, 120.39, 1 19.65, 1 13.90, 1 1 1 .76, 1 10.98, 30.14. IR-TF (neat, cm"1) 3339, 1632, 1614, 1591 , 1458, 1433, 141 1 , 1226, 1 108, 739, 725. HRMS (ESI, m/z) calculé pour Ci8Hi5N20 [M+H]+ : 275.1 184 déterminé 275.1 184 et pour Ci8Hi4N2ONa [M+Na]+ : 297.1004 déterminé 297.1000. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-(1 H)-indol-1 -yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST237)
Le composé APV-ST237 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(1 H-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST108) (56 mg, 0,15 mmol), le n-BuLi (214 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,30 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (46 μΙ_, 0,38 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12 mg). Rdt = 17 %. Tf = 180.9-182.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.08 (m, 9H), 6.99 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 172.62, 169.36, 160.96, 148.87, 138.24, 135.78, 135.29, 130.68, 130.13, 129.10, 129.10, 128.46, 128.46, 128.39, 128.39, 127.77, 127.77, 125.10, 124.82, 123.63, 122.40, 120.59, 1 18.12, 1 16.37, 1 15.68, 51 .98, 30.54, 30.41 , 28.29. IR-TF (neat, cm"1) 1740, 1706, 1641 , 1453, 1372, 1358, 1305, 1 157, 810, 754, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H24CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1425 et pour C29H23CIN204Na [M+Na]+ : 521 .1244 déterminé 521 .1241. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-méthyl-(1 H)-indol-1 -yl]- 4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST156)
Le composé APV-ST156 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-méthyl-(1 H)-indol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST145) (84 mg, 0,21 mmol), le n-BuLi (300 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,42 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (65 μί, 0,53 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (25 mg). Rdt = 23 %. Tf = 231 .5-233.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.06 (m, 4H), 6.95 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 172.66, 169.18, 160.94, 148.80, 138.21 , 135.80, 133.48, 133.1 1 , 130.61 , 130.36, 129.09, 128.38, 128.38, 128.35, 128.35, 127.73, 127.73, 126.45, 125.31 , 124.79, 122.40, 120.44, 1 17.95, 1 15.97, 1 15.68, 51 .97, 30.41 , 29.70, 28.29, 21 .49. IR-TF (neat, cm"1) 1743, 1667, 1635, 1593, 1535, 1488, 1463, 1364, 1352, 1310, 1227, 1212, 1 163, 1 149, 1 125, 1 106, 1075, 1027, 996, 970, 814, 803, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H26CIN2O4 [M+H]+ : 513.1581 déterminé 513.1574 et pour C3oH25CIN204Na [M+Na]+ : 535.1401 déterminé 535.1401 . Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-chloro-(1 H)-indol-1 -yl]- 4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST252)
Le composé APV-ST252 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(5-chloro-(1 H)-indole-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST146) (1 12 mg, 0,27 mmol), le n-BuLi (381 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,53 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (83 μί, 0,68 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (57 mg). Rdt = 40 %. Tf = 239.1 -241.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 172.50, 169.29, 160.80, 149.09, 138.24, 135.60, 133.61 , 131 .26, 130.87, 129.23, 129.08, 128.51 , 128.51 , 127.89, 127.77, 126.10, 125.24, 124.41 , 122.24, 120.32, 1 17.39, 1 15.74, 77.47, 77.04, 76.62, 52.00, 30.44, 30.37, 28.18. IR-TF (neat, cm"1) 1737, 171 1 , 1639, 1548, 1371 , 1 194, 1 174, 1 156, 812, 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H23CI2N2O4 [M+H]+ : 533.1035 déterminé 533.1030 et pour C29H22Cl2N204Na [M+Na]+ : 555.0854 déterminé 555.0848. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-méthoxy-(1 H)-indol-1 - yl] -4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST229)
Le composé APV-ST229 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-méthoxy-(1 H)-indole-3-yl)-1 -méthyl-4- phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST147) (106 mg, 0,26 mmol), le n-BuLi (364 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,51 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (78 μί, 0,64 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (36 mg). Rdt = 27 %. Tf = 254.9-256.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 172.67, 169.02, 160.91 , 156.31 , 148.79, 138.24, 135.72, 131 .06, 130.66, 130.00, 129.12, 129.12, 128.44, 128.44, 127.75, 127.71 , 125.51 , 125.08, 122.33, 1 17.84, 1 17.07, 1 15.71 , 1 13.48, 103.35, 55.57, 51 .97, 30.42, 30.26, 29.69, 28.30. IR-TF (neat, cm"1) 1740, 1700, 1639, 1464, 1440, 1209, 1 178, 1036, 813, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour CsoHzeCI NzOs [M+H]+ : 529.1530 déterminé 529.1540 et pour Cso^sCIISbOsNa [M+Na]+ : 551 .1350 déterminé 551 .1360. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-(1 H)-indol-1 -yl]-4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST311 )
Le composé APV-ST31 1 a été préparé suivant le mode opératoire général C correspondant en utilisant la 3-(1 /-/-lndol-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (APV-ST294) (100 mg , 0,29 mmol), le n-BuLi (414 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,58 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (89 μί, 0,73 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (16 mg). Rdt = 12 %. Tf = 294.4-296.1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, δ ppm) 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 4H), 7.00 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 172.63, 169.38, 161 .25, 149.98, 139.67, 136.50, 135.27, 130.70, 130.37, 129.18, 129.18, 128.71 , 128.19, 128.19, 128.01 , 124.94, 124.86, 123.81 , 123.57, 122.1 1 , 121.22, 120.67, 1 18.46, 1 16.32, 1 14.23, 51.93, 30.48, 30.15, 28.29. IR-TF (neat, cm"1) 1739, 1708, 1631 , 1600, 1452, 1394, 1217, 1 154, 1083, 762, 703. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H25N2O4 [M+H]+ : 465.1814 déterminé 464.1804 et pour C29H24N204Na [M+Na]+ : 487.1634 déterminé 487.1641 . Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.50 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-méthyl-(1 H)-indol-1 -yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST312) Le composé APV-ST312 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 3-(5-Méthyl-(1 H)-indole-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST295) (88 mg, 0,24 mmol), le n-BuLi (343 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,48 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (74 μί, 0,60 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (20,6 mg). Rdt = 18 %. Tf = 212.1 -214.3 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),
7.63 (ddd, J = 8.4, 7.1 , 1.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.1 , 1.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 172.67, 169.18, 161 .28, 149.92, 139.69, 136.51 , 133.51 , 133.04, 130.65, 129.54, 129.17, 129.17, 128.70, 128.13, 128.13, 127.98, 126.34, 124.70, 123.99, 122.08, 121 .24, 120.49, 1 18.35, 1 15.93, 1 14.20, 51.92, 30.41 , 30.19, 28.33, 21.47. IR-TF (neat, cm"1) 1733, 1705, 1636, 1598, 1356, 1312, 1 159, 1083, 752,705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H27N2O4 [M+H]+ : 479.1971 déterminé 479.1973 et pour C3oH26N204Na [M+Na]+ : 501 .1790 déterminé 501 .1794. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-méthoxy-(1 H)-indol-1 -yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST315)
Le composé APV-ST315 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 3-(5-méthoxy-(1 H)-indole-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST299) (120 mg, 0,32 mmol), le n-BuLi (457 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,64 mmol) et le 4-Chloro-4-oxobutanoate de méthyle (98 μί, 0,80 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12,5 mg). Rdt = 8 %. Tf = 262.6-264.7°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1 H),
7.64 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.1 , 1.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz,
1 H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 172.69, 169.01 , 161 .29, 156.31 , 149.94, 139.74, 136.40, 131 .32, 130.72, 130.04, 129.56, 129.19, 128.70, 128.19, 128.19, 128.07, 125.32, 123.78, 122.1 1 , 121 .18, 1 18.25, 1 17.04, 1 14.22, 1 13.46, 103.34, 55.56, 51 .93, 30.27, 30.24, 28.34. IR-TF (neat, cm"1) 1734, 1699, 1636, 1598, 1440, 1 173, 1082, 1040, 754, 705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H27N2O5 [M+H]+ : 495.1920 déterminé 495.1917 et pour CsoHbeISbOsNa [M+Na]+ : 517.1739 déterminé 517.1744. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.36 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-(1 H)-indol-1 -yl]-4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST320)
Le composé APV-ST320 a été préparé suivant le mode opératoire général C correspondant en utilisant le 3-(1 H-lndol-3-yl)-1 -méthyl-(1 /-/)-quinolin-2-one (APV- ST303) (50 mg, 0,18 mmole), le n-BuLi (257 μΙ_ (1 ,4 M dans l'hexane), 0,36 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (55 μΙ_, 0,45 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (29,3 mg). Rdt = 42 %. Tf = 181.8-183.7 °C. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.58 (dd, J = 6.8, 1 .9 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 172.66, 170.08, 161 .12, 138.76, 135.91 , 135.63, 130.31 , 128.89, 128.71 , 126.08, 125.35, 124.45, 124.00, 122.41 , 120.53, 1 19.67, 1 17.01 , 1 16.75, 1 14.02, 51.99, 30.80, 30.08, 28.42. IR-TF (neat, cm"1) 1734, 171 1 , 1639, 1596, 1453, 1369, 1228, 1 171 , 1085, 903, 759. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C23H21 N2O4 [M+H]+ : 389.1501 déterminé 389.1510 et pour C23H2oN204Na [M+Na]+ : 41 1 .1321 déterminé 41 1 .1324. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-3-yl)-5-chloro-(1 H)-indol-1 -yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST355)
Le composé APV-ST355 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 3-(5-chloro-(1 /-/)-indole-3-yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST300) (120 mg, 0,31 mmol), le n-BuLi (445 μί (1 ,4 M dans l'hexane), 0,62 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (96 μί, 0,77 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (43 mg). Rdt = 28 %. Tf = 223.2-225.1 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 172.54, 169.31 , 161 .14, 150.21 , 139.72, 136.29, 133.63, 131 .51 , 130.92, 129.16, 129.16, 129.16, 128.74, 128.25, 128.25, 128.16, 125.94, 125.17, 123.06, 122.21 , 121 .07, 120.35, 1 17.82, 1 17.37, 1 14.26, 51.99, 30.37, 30.23, 28.20. IR-TF (neat, cm"1) 1734, 171 1 , 1635, 1591 , 1446, 1355, 131 1 , 1 194, 1 155, 1069, 750. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H24CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1425 et pour C29H23CIN204Na [M+Na]+ : 521 .1244 déterminé 521 .1251 . Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.25 cyclohexane/EtOAc 60/40. 6-Chloro-3-(1 H-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST160)
Le composé APV-ST160 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et l'indole (67,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (33,2 mg). Rdt = 18 %. Tf = 184.3-186.8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1 .4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 6.98 (m, 5H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 159.12, 147.15, 138.04, 136.99, 132.76, 131 .15, 131 .15, 128.82, 128.82, 128.68, 128.68, 128.68, 128.24, 128.24, 127.77, 127.77, 121 .97, 121 .58, 120.74, 1 19.90, 1 15.90, 1 10.62, 103.53, 29.69. IR-TF (neat, cm"1) 1659, 1596, 1461 , 1424, 1306, 1291 , 1225, 1 108, 1063, 969, 883, 812, 762, 740, 712, 667, 643. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18CIN2O [M+H]+ : 385.1 108 déterminé 385.1 104. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.71 cyclohexane/EtOAc 50/50.
6-Chloro-3-(5-méthyl-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST157) Le composé APV-ST157 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de
5- méthylindole (75,6 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (70,2 mg). Rdt = 38 %. Tf = 192.3-194.4 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.97 (br s, 1 H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 159.09, 146.89, 137.99, 135.49, 132.86, 131 .05, 129.85, 129.06, 128.80, 128.73, 128.52, 128.26, 128.20, 127.72, 127.30, 125.33, 123.61 , 121 .62, 120.49, 1 15.89, 1 15.64, 1 10.33, 103.08, 30.60, 21.39. IR-FT (neat, cm"1) 1657, 1624, 1591 , 1490, 1421 , 1385, 1327, 1307, 1283, 1263, 1223, 1 123, 975, 940, 806, 772, 739, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN2O [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1262 et pour C25Hi9CIN2ONa [M+Na]+ : 401 .1235 déterminé 401 .1248. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.46 cyclohexane/EtOAc 70/30.
6- Chloro-3-(5-chloro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST158)
Le composé APV-ST158 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5-chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (22,1 mg). Rdt = 1 1 %. Tf = 233.6-235.6 °C.RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 158.96, 147.39, 138.07, 135.34, 132.52, 131 .39, 130.10, 129.28, 129.00, 128.76, 128.62, 128.38, 128.38, 128.23, 128.04, 127.84, 125.62, 122.28, 121 .42, 120.19, 1 15.93, 1 1 1.62, 103.13, 30.63. IR-TF (neat, cm"1) 1650, 1594, 1490, 1460, 1423, 1307, 1268, 1224, 1067, 1028, 971 , 865, 491 , 772, 754, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CI2N2O [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0718 et pour C24Hi6CI2N2ONa [M+Na]+ : 441 .0537 déterminé 441 .0538. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.58 cyclohexane/EtOAc 50/50.
6-Chloro-3-(5-méthoxy-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST159)
Le composé APV-ST159 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le
5- méthoxyindole (84,8 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (47,8 mg). Rdt = 24 %. Tf = 166.0-167.6 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.15 (m, 4H), 6.96 - 6.02 (m, 3H), 6.82 - 6.78 (m, 1 H), 6.82 - 6.75 (m, 1 H), 6.42 - 6.32 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 159.12, 154.28, 146.87, 137.97, 132.81 , 132.29, 131 .07, 129.33, 128.81 , 128.81 , 128.78, 128.73, 128.73, 128.27, 128.19, 128.19, 127.70, 121 .57, 1 15.89, 1 12.02, 1 1 1 .35, 103.26, 102.73, 55.78, 30.59. IR-TF (neat, cm"1) 1649, 1594, 1479, 1446, 1424, 1306, 1282, 1244, 1223, 1 151 , 1 105,1068, 1026, 971 , 940, 831 , 810, 709. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN2O2 [M+H]+ : 415.1213 déterminé 415.1210 et pour C25Hi9CIN202Na [M+Na]+ : 437.1033 déterminé 437.1029. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.55 cyclohexane/EtOAc 70/30.
6- Chloro-3-(5-fluoro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST437)
Le composé APV-ST437 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5-fluoroindole (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (127,6 mg). Rdt = 66 %. Tf = 234.8 - 236.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.13 (m, 6H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 159.04, 158.06 (d, JC-F = 234.2 Hz), 147.30, 138.05, 133.48, 132.64, 131 .33, 130.45, 128.95, 128.67, 128.67, 128.61 (d, JC-F = 10.3 Hz), 128.37, 128.35 (d, JC-F = 3.5 Hz), 128.07, 127.78, 121 .45, 1 15.99, 1 1 1.27 (d, JC-F = 9.6 Hz), 1 10.21 (d, JC-F = 26.3 Hz), 105.60 (d, JC-F = 23.6 Hz), 103.48 (d, JC-F = 4.2 Hz), 30.61 . RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -123.12. IR-TF (neat, cm"1) 1647, 1594, 1477, 1445, 1235, 1 105, 1065, 815, 71 1 . HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17N2OFCI [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1019 et pour C24Hi6N2OFCINa [M+Na]+ : 425.0833 déterminé 425.0842. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.22 cyclohexane/EtOAc 70/30.
6-Chloro-3-(6-chloro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST438)
Le composé APV-ST159 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6-chloroindole (87,9 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (140,8 mg). Rdt = 70 %. Tf = 226.4 - 227.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 158.93, 147.49, 138.10, 137.26, 132.53, 131 .42, 131 .42, 129.53, 128.96, 128.72, 128.58, 128.35, 128.15, 128.08, 127.91 , 127.84, 126.77, 121 .55, 121 .40, 120.63, 1 15.96, 1 10.71 , 103.54, 30.64. IR-TF (neat, cm"1) 1642, 1593, 1464, 1423, 1307, 1223, 1 1 13, 1069, 901 , 805, 713, 694. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17CI2N2O [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0717 et pour C24Hi6CI2N2ONa [M+Na]+ : 441 .0537 déterminé 441 .0534. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30.
3-(1 H-lndol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST168)
Le composé APV-ST168 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et l'indole (67,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,3 mg). Rdt = 18 %. Tf = 217.3-219.1 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.75 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 3.3, 0.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCIs, δ ppm) 159.51 , 148.31 , 139.54, 137.15, 133.43, 131 .25, 128.89, 128.84, 128.80, 128.62, 128.51 , 128.44, 128.28, 128.21 , 128.02, 122.54, 121 .89, 120.69, 120.38, 1 19.75, 1 14.47, 1 10.66, 103.24, 30.43. IR-TF (neat, cm"1) 1640, 1596, 1467,
1315, 1296, 1229, 1 172, 1066, 964, 773, 759, 742, 719, 699, 670. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H19N2O [M+H]+ : 351 .1497 déterminé 351 .1495 et pour C24Hi8N2ONa
[M+Na]+ : 373.1307 déterminé 373.1317. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.36 cyclohexane/EtOAc 70/30. 3-(5-Méthyl-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST211 )
Le composé APV-ST21 1 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5- méthylindole (75,6 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (52,5 mg). Rdt = 30 %. Tf = 235.8-237.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.73 - 7.64 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.14 (m, 6H), 7.02 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 159.49, 148.08, 148.08, 139.51 , 135.67, 133.53, 133.53, 131 .16, 128.94, 128.94, 128.88, 128.76, 128.49, 128.49, 128.28, 128.01 , 127.83, 123.53, 122.49, 120.44, 1 14.45, 1 10.35, 102.79, 30.39, 21.43. IR-TF (neat, cm"1) 1639, 1598, 1475, 1443, 1414, 1359, 1332,
1316, 1240, 1222, 1070, 964, 771 , 758, 719, 700. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21 N2O [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1647 et pour C25H2oN2ONa [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1467. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30.
3-(5-Chloro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST212)
Le composé APV-ST212 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 5- chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (18,5 mg). Rdt = 10 %. Tf = 240.7-242.6 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.70 (ddd, J = 8.7, 4.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.1 1 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1 .6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 159.34, 148.53, 139.56, 135.49, 133.18, 131 .45, 130.29, 129.23, 128.85, 128.75, 128.67, 128.52, 128.12, 128.12, 127.14, 125.45, 122.65, 122.18, 120.22, 120.12, 1 14.49, 1 1 1 .65, 102.85, 30.43. IR-TF (neat, cm"1) 1637, 1598, 1467, 1450, 1358, 1316, 1227, 1069, 772, 757, 722, 699. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18N2OCI [M+H]+ : 385.1 108 déterminé 385.1 1 1 1 et pour C24Hi7N2OCINa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0930. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 70/30.
3-(5-Méthoxy-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST213)
Le composé APV-ST1213 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 5-méthoxyindole (84,8 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (40,2 mg). Rdt = 22 %. Tf = 206.2-207.2 °C.RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.68 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1 .5 Hz, 1 H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 159.51 , 154.17, 148.06, 139.48, 133.45, 132.46, 131 .16, 129.49, 128.87, 128.75, 128.65, 128.49, 128.49, 128.25, 128.00, 127.73, 122.50, 120.37, 1 14.43, 1 1 1.94, 1 1 1 .35, 102.96, 102.65, 55.79, 30.40. IR-TF (neat, cm"1) 1636, 1596, 1476, 1314, 1247, 1 1487, 1031 , 838, 806, 751 , 721 , 671. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21 N2O2 [M+H]+ : 381.1603 déterminé 381 .161 1 and for C25H2oN202Na [M+Na]+ : 403.1422 déterminé 403.1430. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30. 3-(6-Chloro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST324)
Le composé APV-ST324 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 6- chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (49,9 mg). Rdt = 27 %. Tf = 237.6-238.4 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) δ 7.73 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.12 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCIs, δ ppm) 159.33, 148.73, 139.63, 137.49, 133.24, 131 .59, 129.88, 128.86, 128.77, 128.67, 128.50, 128.22, 128.15, 127.81 , 126.96, 126.80, 122.71 , 121.54, 120.49, 120.21 , 1 14.60, 1 10.79, 103.29, 30.46. IR-TF (neat, cm"1) 1639, 1599, 1505, 1467, 1317, 1229, 1069, 902, 808, 772, 759, 717, 699. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18N2OCI [M+H]+ : 385.1 108 déterminé 385.1 1 13 et pour C24Hi7N2OCINa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0934. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 70/30.
3-(5-Fluoro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST436) Le composé APV-ST436 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3-bromo-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5- fluoroindole (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie suivie d'une HPLC puis d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (35,0 mg). Rdt = 20 %. Tf = 198.3 - 201 .0 °C. RMN 1 H (300 MHz, CDC , δ ppm) 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.14 (m, 6H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.88 (td, J = 9.1 , 2.3 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 159.45, 158.03 (d, JC-F = 233.8 Hz), 148.51 , 139.56, 133.67, 133.32, 133.32, 131 .47, 130.70, 128.83, 128.83, 128.64, 128.46, 128.15, 128.15, 127.33, 122.68, 120.26, 1 14.56, 1 1 1.33 (d, JC-F = 9.8 Hz), 1 10.12 (d, JC-F = 26.3 Hz), 105.52 (d, JC-F = 23.5 Hz), 103.20 (d, JC-F = 4.2 Hz), 30.43. RMN 19F (188 MHz, CDC , δ ppm) -123.29. IR-TF (neat, cm"1) 1637, 1598, 1476, 1443, 1414, 1238, 1212, 1068, 759, 748, 719, 701. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24Hi8FN20 [M+H]+ : 369.1403 déterminé 369.1404 et pour C24Hi7FN2ONa [M+Na]+ : 391 .1223 déterminé 391 .1223. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 70/30. Conditions HPLC: isocratique 70/30 MeOH/H20 fR = 10.70 min.
6-Chloro-3-(6-fluoro-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -methyl-4-phenyl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST441 )
Le composé APV-ST441 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de 6-fluoroindole (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (128.3 mg). Rdt = 67 %. Tf = 183.9 - 185.3 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCIs, δ ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.51 - 7.19 (m, 7H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCIs, δ ppm) 159.90 (d, J = 237.7 Hz), 158.96, 147.42, 138.08, 137.03 (d, J = 12.1 Hz), 136.95, 132.58, 131 .37, 129.23 (d, J = 3.3 Hz), 128.94, 128.71 , 128.63, 128.34, 128.26, 128.15, 127.83, 124.64, 121 .44, 121 .38 (d, J = 9.4 Hz), 1 15.95, 108.59 (d, J = 24.4 Hz), 103.50, 97.20 (d, J = 26.6 Hz), 30.61. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -1 18.95. IR-TF (neat, cm"1) 1644, 1482, 1458, 1215, 948, 815, 800, 71 1 . HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H17N2OFCI [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1019 et pour C24Hi6N2OFCINa [M+Na]+ : 425.0833 déterminé 425.0836. Conditions de chromatographie éclair, colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.57 cyclohexane/EtOAc 50/50.
6-Chloro-3-(6-méthyl-(1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2-one (APV-ST442)
Le composé APV-ST437 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3-bromo-6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de 6-méthylindole (76,1 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (125,0 mg). Rdt = 66 %. Tf = 224.7 - 226.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCIs, δ ppm) 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.23 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDC , δ ppm) 159.24, 147.14, 138.15, 137.60, 132.97, 131 .76, 131 .17, 128.97, 128.89, 128.89, 128.72, 128.34, 128.31 , 128.27, 128.15, 127.84, 126.18, 121 .81 , 121 .73, 120.41 , 1 16.02, 1 10.78, 103.45, 30.72, 21 .97. IR-TF (neat, cm"1) 1655, 1638, 1593, 1461 , 1306, 1286, 1228, 795, 709. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20N2OCI [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1263 et pour C25Hi9N2OCINa [M+Na]+ : 421 .1084 déterminé 421.1082. Conditions de chromatographie éclair, colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 70/30. Rf = 0.59 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST181 )
Le composé APV-ST181 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-((1 H)-indol-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST160) (50 mg, 0,13 mmol), le Me2AICI (520 μί (1 M dans de l'hexane), 0,52 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (80 μΙ_, 0,65 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (20 mg). Rdt = 31 %. Tf = 221 .8-223.7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.08 (s, 1 H), 7.74 - 7.62 (m, 1 H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.17 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 193.19, 173.65, 158.56, 148.17, 138.23, 137.71 , 135.40, 131 .93, 129.81 , 129.34, 128.99, 128.80, 128.59, 128.54, 128.09, 127.87, 127.43, 125.55, 123.70, 122.73, 122.42, 121 .16, 1 17.82, 1 16.09, 1 10.85, 51.76, 34.21 , 30.71 , 28.21. IR-TF (neat, cm"1) 1736, 1649, 1596, 1525, 1462, 1425, 1355, 1310, 1208, 1 172, 1 140, 944, 812, 753, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H24CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1433 et pour C29H23CIN204Na [M+Na]+ : 521 .1244 déterminé 521 .1250. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.52 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-méthyl-(1 H)-indol-3-yl]- 4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST179)
Le composé APV-ST179 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(5-méthyl-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST157) (50 mg, 0,13 mmol), le Me2AICI (520 μί (1 M dans de l'hexane), 0,52 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (80 μί, 0,65 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12 mg). Rdt = 18 %. Tf = 231.1 -232.5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.31 - 8.21 (m, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 7.05 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-de, δ ppm) 193.42, 173.70, 158.68, 148.00, 139.70, 138.39, 135.54, 132.49, 131 .99, 129.47, 129.27, 129.20, 128.78, 128.71 , 128.23, 128.01 , 127.79, 125.96, 125.96, 125.41 , 122.35, 122.29, 1 17.50, 1 16.20, 1 14.60, 51.88, 34.31 , 30.83, 28.43, 21.61. IR-TF (neat, cm"1) 1740, 1650, 1595, 1527, 1470, 1348, 1314, 1204, 1 107, 1085, 1029, 994, 966, 926, 879, 814, 799, 715, 701 . HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H26CIN2O4 [M+H]+ : 513.1581 déterminé 513.1580 et pour CaoHaCI^CUNa [M+Na]+ : 535.1401 déterminé 535.1396. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.52 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-chloro-(1 H)-indol-3-yl]- 4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST178)
Le composé APV-ST178 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-chloro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST158) (74,8 mg, 0,18 mmol), le Me2AICI (720 μί (1 M dans de l'hexane), 0,72 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (1 1 1 μΙ_, 0,90 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (64 mg). Rdt = 67 %. Tf = 241.0-242.3 °C. RMN 1H (300 MHz, CDC , δ ppm) 8.28 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 - 2.87 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCb, δ ppm) 192.90, 173.53, 158.40, 148.32, 138.25, 136.24, 136.00, 132.14, 131 .77, 129.53, 129.10, 128.78, 128.72, 128.58, 128.47, 128.13, 127.76, 127.02, 126.60, 124.14, 122.12, 121 .02, 1 17.32, 1 16.14, 1 1 1 .92, 51 .80, 34.13, 30.74, 28.09. IR-TF (neat, crrr 1) 1724, 1658, 1644, 1597, 1528, 1492, 1455, 1419, 1346, 1313, 1279, 1 197, 1 172, 1 148, 990, 943, 878, 827, 81 1 , 761 , 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H23CI2N2O4 [M+H]+ : 533.1035 déterminé 533.1055 et pour C29H22Cl2N204Na [M+Na]+ : 555.0854 déterminé 555.0867. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.42 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-6-chloro-(1 H)-indol-3-yl]- 4-oxobutanoate de methyle (APV-ST443)
Le composé APV-ST443 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-chloro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST438) (120,0 mg, 0,29 mmol), le Me2AICI (1 ,14 ml_ (1 M dans de l'hexane), 1 ,14 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (179 μΙ_, 1 ,43 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (140 mg). Rdt = 91 %. Tf = 303.3 - 304.7 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.16 (m, 6H), 7.07 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 193.03, 173.53, 158.38, 148.39, 138.27, 137.99, 135.88, 132.16, 131 .78, 129.70, 129.49, 129.07, 128.76, 128.68, 128.43, 128.12, 127.86, 126.86,
124.1 1 , 123.40, 123.40, 121 .00, 1 17.69, 1 16.16, 1 1 1 .02, 51.79, 34.1 1 , 30.75, 28.06. IR-TF (neat, cm"1) 1734, 1664, 1650, 1527, 1209, 1 194, 1 172, 1 153, 812, 709. HRMS
(ESI, m/z) calculé pour C29H22N204Na [M+Na]+ : 555.0854 déterminé 555.0865. RF = 0.33 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-6-fluoro-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST448)
Le composé APV-ST448 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-fluoro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST441 ) (180 mg, 0,45 mmol), le Me2AICI (1.8 mL (1 M dans de l'hexane), 1 .8 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (282 μί, 2,25 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (124 mg). Rdt = 53 %. Tf = 307.7 - 309.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDC , δ ppm) 8.20 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.46 - 7.19 (m, 5H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 193.09, 173.56, 160.50 (d, JC-F = 240.9 Hz), 158.41 , 148.37, 138.26, 137.82, 135.75,
132.12, 131 .81 , 129.47, 129.08, 128.75, 128.68, 128.47, 128.12, 127.85, 127.02, 123.55 (d, JC-F = 9.7 Hz), 121 .97, 121 .03, 1 17.73, 1 16.14, 1 1 1 .30 (d, JC-F = 23.7 Hz), 97.65 (d, JC-F = 26.8 Hz), 51 .78, 34.03, 30.72, 28.12. RMN 19F (188 MHz, CDCI3, δ ppm) -1 16.04. IR-TF (neat, cm"1) 1733, 1663, 1649, 1528, 1486, 1 193, 953, 81 1 , 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H22FN204Na [M+Na]+ : 539.1 150 déterminé 539.1 158. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.28 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-6-méthyl-(1 H)-indol-3-yl]- 4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST449)
Le composé APV-ST449 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-méthyl-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST442) (100,0 mg, 0,25 mmol), le Me2AICI (1 mL (1 M dans de l'hexane), 1 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (156 μί, 1 ,25 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (52 mg). Rdt = 41 %. Tf = 272.4 - 273.8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 8.1 1 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 193.16, 173.68, 167.10, 158.57, 148.10, 138.22, 134.86, 133.64, 133.64, 132.02, 131 .84, 129.31 , 128.95, 128.61 , 128.54, 128.07, 127.82, 127.57, 124.47, 123.33, 121 .98, 121 .21 , 1 17.80, 1 16.08, 1 10.80, 51.74, 34.14, 30.72, 28.24, 21.80. IR-TF (neat, cm"1) 1736, 1649, 1527, 1462, 1212, 1 164, 810, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C3oH25CIN204Na [M+Na]+ : 535.1401 déterminé 535.1400. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.29 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(6-chloro-1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-fluoro-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST445)
Le composé APV-ST445 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(5-fluoro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl- (1 H)-quinolin-2-one (APV-ST437) (120,0 mg, 0,30 mmol), le Me2AICI (1 ,19 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,19 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (186 μί, 1 ,49 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (1 14 mg). Rdt = 74 %. Tf = 202.3 - 204.6 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.94 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.0, 1 .8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.16 (m, 4H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 192.89, 173.52, 159.68 (d, JC-F = 237.8 Hz), 158.46, 148.24, 138.23, 136.52, 134.06, 132.07, 131 .85, 129.46, 129.02, 128.71 (d, JC-F = 4.9 Hz), 128.68, 128.48, 128.10, 127.77, 127.19, 126.32 (d, JC-F = 1 1 .0 Hz), 121 .05, 1 17.72 (d, JC-F = 4.3 Hz), 1 16.12, 1 12.06 (d, JC-F = 26.5 Hz), 1 1 1 .72 (d, JC-F = 9.7 Hz), 107.90 (d, JC-F = 25.2 Hz), 51 .75, 34.08, 30.71 , 28.10. RMN 19F (188 MHz, CDC , δ ppm) -1 19.00. IR-TF (neat, cm"1) 1735, 1648, 1526, 1460, 1214, 1 169, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H23FCIN2O4 [M+H]+ : 517.1330 déterminé 517.1336 et pour C29H23FCIN204Na [M+Na]+ : 539.1 150 déterminé 539.1 152. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.27 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-6-chloro-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST435)
Le composé APV-ST435 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(6-chloro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST324) (100,0 mg, 0,26 mmol), le Me2AICI (1 ,04 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,04 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (162 μί, 1 ,30 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (1 10 mg). Rdt = 85 %. Tf = 260.4 - 262.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCb, δ ppm) 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.14 (m, 6H), 7.09 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 193.04, 173.54, 158.74, 149.48, 139.78, 138.18, 136.20, 132.45, 132.18, 129.60, 129.14, 129.14, 128.80, 128.55, 128.41 , 127.93, 125.77, 124.13, 123.33, 123.28, 123.00, 1 19.86, 1 17.50, 1 14.67, 1 1 1 .07, 51.75, 34.10, 30.51 , 28.12. IR-TF (neat, cm"1) 1730, 1662, 1647, 1600, 1525, 1357, 1212, 1 171 , 1 151 , 751 , 705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H24CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1436 et pour C29H23CIN204Na [M+Na]+ : 521 .1244 déterminé 521 .1247. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-chloro-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST434)
Le composé APV-ST434 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-chloro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST212) (166,0 mg, 0,43 mmol), le Me2AICI (1 ,72 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,72 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (270 μί, 2,16 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (200 mg). Rdt = 93 %. Tf = 79.8 - 81.8 °C. RMN 1 H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 8.29 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 192.90, 173.51 , 158.76, 149.42, 139.74, 136.57, 136.19, 132.45, 132.18, 129.15, 129.15, 128.83, 128.60, 128.58, 128.43, 127.82, 126.61 , 125.91 , 124.02, 123.02, 122.01 , 1 19.86, 1 17.09, 1 14.67, 1 12.02, 51.74, 34.09, 30.48, 28.12.. IR-TF (neat, cm"1) 1735, 1640, 1599, 1526, 1468, 1450, 1213, 1 168, 1 144, 759, 727, 702. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H24CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1430 et pour C29H23CIN204Na [M+Na]+ : 521.1244 déterminé 521 .1252. Rf = 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-(1 H)-indol-3-yl]-4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST439)
Le composé APV-ST439 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-((1 H)-lndole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 H)-quinolin-2- one (APV-ST168) (90,0 mg, 0,26 mmol), le Me2AICI (1 ,03 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,03 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (161 μί, 1 ,28 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (82 mg). Rdt = 69 %. Tf = 183.1 - 184.9 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 8.36 - 8.17 (m, 1 H), 7.81 - 7.65 (m, 1 H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.06 (m, 8H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, δ ppm) 193.18, 173.63, 158.91 , 149.27, 139.73, 137.89, 135.74, 132.63, 131 .97, 129.09, 128.98, 128.71 , 128.67, 128.31 , 127.93, 126.33, 125.57, 123.60, 122.89, 122.59, 122.33, 1 19.99, 1 17.60, 1 14.64, 1 10.95, 51 .71 , 34.20, 30.48, 28.27. IR-TF (neat, cm"1) 1735, 1661 , 1647, 1599, 1524, 1467, 1358, 1314, 1 170, 1 141 , 1089, 747. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H25N2O4 [M+H]+ : 465.1814 déterminé 465.1821 et pour C29H25N204Na [M+Na]+ : 487.1634 déterminé 487.1639. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.24 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-méthyl-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST440)
Le composé APV-ST440 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-méthyl-(1 /-/)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST21 1 ) (150,0 mg, 0,41 mmol), le Me2AICI (1 ,64 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,64 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (257 μί, 2,06 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (132 mg). Rdt = 66 %. Tf = 163.8 - 165.7 °C. RMN 1H (300 MHz, CDC , δ ppm) 8.08 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1 H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCb, δ ppm) 193.24, 173.66, 158.87, 149.05, 139.70, 136.34, 135.70, 132.69, 132.17, 131 .87, 129.07, 128.95, 128.79, 128.75, 128.28, 127.91 , 126.52, 125.80, 125.16, 122.83, 122.1 1 , 120.02, 1 17.25, 1 14.59, 1 10.57, 51 .70, 34.12, 30.44, 28.32, 21.46. IR-TF (neat, cm"1) 1738, 1642, 1600, 1525, 1469, 1 167, 1086, 757, 704. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H27N2O4 [M+H]+ : 479.1971 déterminé 479.1966 et pour C3oH27N204Na [M+Na]+ 501.1790 déterminé 501.1797. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.27 cyclohexane/EtOAc 50/50.
[(1 -méthyl-4-phényl-2-oxo-(1 H)-quinolin-1 -yl)-5-fluoro-(1 H)-indol-3-yl]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST444)
Le composé APV-ST444 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-fluoro-(1 H)-indole-1 -yl)-1 -méthyl-4-phényl-(1 /-/)- quinolin-2-one (APV-ST436) (100,0 mg, 0,27 mmol), le Me2AICI (1 ,09 mL (1 M dans de l'hexane), 1 ,09 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (170 μί, 1 ,36 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une HPLC puis d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide blanc (45,6 mg). Rdt = 35 %. Tf = 173.7 - 175.4 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, δ ppm) 7.94 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.1 , 1 .2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 7.07 - 6.88 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDC , δ ppm) 192.95, 173.56, 159.65 (d, JC-F = 237.7 Hz), 158.82, 149.36, 139.71 , 136.86, 134.23, 132.50, 132.13, 129.13, 129.13, 128.76, 128.61 , 128.42, 127.82, 126.30 (d, JC-F = 1 1 .3 Hz), 126.07, 123.01 , 1 19.87, 1 17.48 (d, JC-F = 4.2 Hz), 1 14.67, 1 1 1 .96 (d, JC-F = 26.6 Hz), 1 1 1.80 (d, JC-F = 9.3 Hz), 107.80 (d, JC-F = 25.2 Hz), 51.76, 34.03, 30.48, 28.14. RMN 19F (188 MHz, CDCb, δ ppm) -1 19.26. IR-TF (neat, cm"1) 1729, 1642, 1600, 1523, 1472, 1350, 1 167, 878, 753. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H23FN204Na [M+Na]+ : 505.1540 déterminé 505.1542. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.20 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 70/30 MeOH/H20 iR = 6.60 min.
Exemple 6. Activité in vitro des dérivés indol-1 -yl- et indol-3-yl-(1 H)-quinolin-2- ones
L'activité antagoniste des composés synthétisés a été déterminée sur les récepteurs NMDA à la concentration de 10 μΜ, en utilisant la même procédure que celle employée pour la référence, le DPQ1 105 (cf. section Méthodes), A titre d'exemple, la figure 1 montre la courbe de réponse du courant NMDA obtenue avec et sans APV- ST156, composé qui agit clairement comme antagoniste des récepteurs NMDA. Les tableaux 1 et 2 récapitulent en détail les résultats des tests obtenus sur les composés des séries indol-1 -yl- et indol-3-yl-(1 /-/)-quinolin-2-ones. La majorité des composés testés se sont avérés être des antagonistes des récepteurs NMDA. La minorité des composés testés possède une activité agoniste ou « neutre ». Cependant, toutes les molécules interagissent avec les récepteurs NMDA car les cinétiques d'ouverture et de fermeture des canaux ont été modifiées. La vitesse de désensibilisation du NMDA est également affectée par la plupart des composés testés. Exemple 7 : Tests biologiques et méthodes
Cultures cellulaires
Des rats Wistar femelles en gestation avec des embryons de 17 jours (E17) ont été obtenues de JANVIER LABS. Le jour de la réception des animaux, le rat est sacrifié et les embryons sont disséqués dans des conditions stériles pour enlever leur cerveau, qui est ensuite micro-disséqué dans GBSS (solution saline équilibrée de Gey) moyen pour obtenir la structure hippocampique des deux hémisphères, tout en rejetant les méninges. Les tissus prélevés d'au moins 5 embryons sont placés dans 2 ml de milieu DMEM® (milieu de Eagle modifié par Dulbecco - chez Life Technologies) avec 2% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 0,1 mg / mL de mélange antibiotique pénicilline-streptomycine (Life Technologies) et soumise à une dissociation mécanique des cellules par passage à travers des pipettes en verre aux extrémités arrondies et de diamètre intérieur décroissant de 0,5 à 0,2 mm. Les cellules sont comptées et 100 μΙ de suspension contenant 25 x 103 cellules sont placés sur une lamelle de verre revêtue de polylysine (poly-D-lysine bromohydrate de 75 à 150 kDa, de Sigma) de 0 12 mm, dans des plaques de culture de 12 puits et incubées pendant 2 heures à 37°C dans une atmosphère contenant 5% de CO2 pour permettre l'adhésion cellulaire. Un volume de 2 mL de milieu de culture est ajouté doucement, Neurobasal® avec 1/50 (v: v) supplément sans sérum B-27® (Life Technologies), 2 mM de glutamine, 0,1 mg / ml de mélange antibiotique pénicilline- streptomycine (de Life Technologies) et on fait incuber encore dans les mêmes conditions. La moitié du milieu est remplacé deux fois par semaine pour l'entretien. Les cellules neuronales vont pouvoir se différencier pendant une période de 12 à 30 jours. Les cultures sont suivies par microscopie à contraste de phase: l'extension des neurites et des connexions synaptiques sont observées pour les neurones qui représentent la majorité des cellules, tandis que quelques astrocytes sont également présents.
Electrophysiologie
Système Patch-clamp
Le poste d'électrophysiologie est constitué par un microscope inversé à contraste de phase modèle Olympus IMT-2, placé sur une table anti-vibration TMC dans une cage de Faraday. L'installation comprend également un système de perfusion multicanal Warner modèle SF-77B, un système 3D-micromanipulateur modèle Burleigh PCS- 5000 tenant la sonde de microélectrodes, un amplificateur de patch-clamp modèle Warner PC-505, et une interface analogique-numérique 8 canaux modèle PowerLab 8/35 de ADInstruments. La microélectrode de verre est fabriquée avec des tubes capillaires en borosilicate à paroi mince (1 ,5 OD x 1 .17 ID x 100 L mm, de Harvard Apparatus) et préparée avec l'étireuse d'électrode verticale Narishige modèle PC10 pour obtenir une résistance électrique autour de 5 MOhm. L'électrode de la pipette est remplie avec le milieu intracellulaire composé de (en mM): 100 CsF, 40 CsCI, 1 ,2 CaCI2, 20 HEPES, 10 EGTA, pH = 7,4 (ajusté avec du CsOH).
La culture sur sa lamelle est placée dans une boîte de pétri de 60 mm avec 2 ml de milieu extracellulaire composé de (en mM): 140 NaCI, 5 KCI, 1 ,2 CaCI2, 1 ,5 MgCI2, 12 HEPES, 12 Na-HEPES, 33 glucose, pH = 7,4.
Le neurone sélectionné est patché dans la configuration cellule entière (« whole cell configuration »). Le potentiel de maintien est fixé à -60 mV.
Procédure d'application des composés test
Les microtubes de verre assemblés de section carrée du système de perfusion fournissent chacun un flux stable de composition différente. Le milieu par défaut « TTX » correspond au milieu extracellulaire auquel est ajouté 1 μΜ tétrodotoxine. Le milieu d'application « NMDA » est le « TTX » additionné de 100 μΜ de NMDA (N- méthyl-D-aspartate) comme agoniste, et 5 μΜ de L-glycine en tant que co-agoniste. Le milieu « NMDA + composé test » correspond au « NMDA » ajouté avec 10 μΜ du composé test. Le «lavage NMDA » est identique au milieu « NMDA ».
En règle générale, trois applications de chaque composé test sont effectuées sur la cellule patchée, pendant 2 secondes à des intervalles de 3 minutes (pour permettre l'inversion de désensibilisation). La séquence des applications est: 1 ) « NMDA », 2) « NMDA + composé test », 3) «lavage NMDA ». Le milieu « TTX » est appliqué par défaut, avant et après chaque application de composé test.
Dans la plupart des cellules, une courte équilibration en montée (run-up) du courant NMDA se produit. Aussi, la première application NMDA considérée est celle après cette équilibration, habituellement de 3 à 6 min. Certaines cellules montrant un run- down de longue durée du courant NMDA après cette courte période qui a précédé, sont donc éliminées.
UBP141 est obtenu de ABcam, DQP 1 105 de Tocris et la tétrodotoxine (libre de citrate) de Latoxan. Tous les autres produits chimiques commerciaux sont de Sigma- 5 Aldrich.
Analyses des données
Les données électrophysiologiques sont numériquement collectées par le logiciel LabChart Pro 8 et analysées par le module d'analyse de pic (ADInstruments). Les paramètres de pic mesurés sont les suivants:
15
Propriété de transmission
«9 Paramètre Unité Signification physiologique
Courant NMDA Hauteur pA Courant maximum
Durée du courant au-dessus de 50 % de
Largeur50 m s Hauteur
SurfacePic pA.s Courant total intégré dans le temps
Cinétique d'ouverture des
canaux TempsAuPic ms Temps pour atteindre le courant maximum
TMontée ms Temps d'ouverture entre 10 et 90 % du courant max.
Vitesse moyenne d'ouverture pendant
PenteMontée pA/s TMontée
PenteMin pA/s Vitesse d'ouverture la plus grande
Cinétique de fermeture des Temps de fermeture entre 90 et 10 % du canaux TChute ms courant max
PenteChute pA/s Vitesse moyenne de fermeture pendant TChute
PenteMax pA/s Vitesse de fermeture la plus grande
Temps de fermeture de 50% des canaux (demi-
Tau s vie)
Désensibilisation Pente pA/s Vitesse de désensibilisation pendant l'application de NMDA
Validation de la méthode avec des actifs de référence
Les deux composés référence UBP141 et DQP1 105 sont testés en premier pour valider la possibilité technique de montrer un effet antagoniste sur les courants NMDA 5 totaux des neurones embryonnaires des rats dans les cultures. À une concentration de 10 μΜ, les deux références montrent un effet antagoniste de plus de -20 % de l'amplitude de courant maximale. À une concentration inférieure à 1 μΜ, l'effet antagoniste est maintenu au même niveau tout au moins pour DQP 1 105. Les molécules références présentent également des modifications dans la cinétique 10 d'ouverture et de fermeture du canal NMDA, ainsi que sur la désensibilisation. Le tableau 3 montre l'effet de la référence, le DQP1 105. Une série de 12 paramètres de pic sont choisis par rapport à l'amplitude du courant et différentes propriétés cinétiques du canal NMDA, comme mentionné ci-dessus. Ces paramètres représentent un profil d'effets sur la neurotransmission NMDA.
15 Procédures statistiques
Pour chaque cellule testée, la moyenne de la série de paramètres de pic de courant, comme mentionné ci-dessus, est calculée pour les applications médicamenteuses répétées (typiquement n = 3) dans chaque condition à savoir : « NMDA », « NMDA + composé test » et « lavage NMDA ». L'effet du composé est évalué sur plusieurs neurones (n = 6 à 16) avec un t-test apparié unilatéral, en comparant les conditions de «NMDA + composé test» aux conditions du «NMDA ». La persistance de l'effet composé après le retrait est évaluée avec un t-test apparié unilatéral, en comparant les conditions de «lavage NMDA» à «NMDA + composé test ». La signification statistique est atteinte pour des valeurs p < 0,05. Toutes les analyses statistiques sont effectuées avec le logiciel JMP 12 (SAS Institute Inc.).

Claims

REVENDICATIONS
Figure imgf000078_0001
dans laquelle :
W représente H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, C6-ioaryle, C6-iohétéroaryle ou C6-ioarylCi- ealkyle;
X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N;
Ri représente H ou Ci-6alkyle ;
chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ;
d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ;
R3 représente H, ou une chaîne de structure :
Figure imgf000078_0002
dans laquelle :
la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E
R6 représente -C02R7, -S02R7, -N RSARSB, -C(=0)N R8AR8B, -S02N R8AR8B ; dans lequel R7 représente H, Ci-6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et RSA et
RSB représentent indépendamment Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ;
t représente 0 ou 1 ;
u représente 1 , 2 ou 3 ;
et v représente 0 ou 1 ; chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci-6alkyle, Ci-6haloalkyle, Ci-6alkoxyle, -OH, -N R9AF¾B, OU un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel F¾A et F¾B représentent indépendamment H , Ci- 6alkyle ou C6-ioaryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2.
sous réserve que lorsque
W représente H, OH, méthyl ou
Figure imgf000079_0001
laquelle R4 représente indépendamment H ou OMe, R2, R3 et R5 ne sont indépendamment pas H
2. Composé selon la revendication 1 , dans lequel W représente H, n-Ci-6alkyle, - CF3 ou l'une des structures suivantes :
Figure imgf000079_0002
dans laquelle :
m représente 0, 1 ou 2 ; et
chaque occurrence de R4 représente indépendamment H, Ci-6alkyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br
Figure imgf000079_0003
dans laquelle W, Ri, R2, R3, R5, t, u, v n et p sont tels que définis à la revendication 1 .
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel n et p sont indépendamment 0 ou 1 .
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 répondant des formules à suivantes :
Figure imgf000080_0001
dans laquelle Ri , 2, R5, R6, v et t sont tels que définis à la revendication 1 .
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 répondant des formules à lj suivantes :
Figure imgf000080_0002
dans laquelle W, Ri , R2, R5, Re, t, u et v sont tels que définis à la revendication 1 .
7. Composé sel :
Figure imgf000081_0001
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
8. Composé sel :
Figure imgf000081_0002
dans laquelle :
t représente 0 ou 1 , de préférence 0 ;
v représente 0 ou 1 , de préférence 1 ;
Ri représente Ci-6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement méthyle ou Cl ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl ; et
R6 représente -CO2R7 ou -N RSARSB ; dans lequel R7 représente H ou Ci- 6alkyle, et RSA et RSB représentent indépendamment Ci-6alkyle ou C6- ioaryle ; de préférence - CO2R7 dans lequel R7 représente Ci-6alkyle ; plus préférentiellement -CC^Me.
9. Composé selon la rmule:
Figure imgf000082_0001
dans laquelle :
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl.
10. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule:
Figure imgf000082_0002
dans laquelle :
Ri représente H ou Ci-6alkyle, de préférence Ci-6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ;
R2 représente H, Ci-6alkyle, Ci-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle ou Ci-6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ;
R5 représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl.
1 1 . Composé selon la revendication 1 répondant à l'une des structures suivantes:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
12. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation comme médicament.
14. Composé pour son utilisation selon la revendication 13 dans le traitement de maladies ou pathologies impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure.
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