JP2001089471A - カルボスチリル化合物及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異
なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基等であり、
Ｒ^６は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ^７は水素原
子又は低級アルキル基等であり、Ｒ^８は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、
アミノ基等である） 【効果】本発明化合物（１）及びその医薬上許容される
塩は、、ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を強く阻害する
ことにより、平滑筋増殖阻害剤、再狭窄治療剤及び腎炎
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＰＤＧＦ（Platel
et-derived growth factor；血小板由来増殖因子）阻害
作用を有する新規カルボスチリル化合物及びその医薬用
途に関する。より詳しくは、平滑筋増殖阻害作用、再狭
窄治療効果作用及び腎炎治療効果作用を有する新規化合
物及びその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＤＧＦは血小板中に存在し、主として
間葉系細胞に対し遊走・増殖刺激活性を有する因子とし
て精製された。この蛋白はダイマーを形成し、分子量１
２ｋＤａのＡ鎖、１８ｋＤａのＢ鎖の組み合わせから、
ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＢＢ、ＡＢの３種類のアイソフォーム
が存在する。現在、ＰＤＧＦは血小板の他、マクロファ
ージ、平滑筋細胞、内皮細胞、繊維芽細胞から分泌され
ることが知られており、生物の発生過程や創傷治癒過程
といった生理的現象のほか、動脈硬化症をはじめとする
種々の病態の発症や進展に重要な働きを果たしているこ
とが知られている。例えば、動脈硬化を病因の背景とす
る慢性冠動脈狭窄疾患は、高血圧・高脂血症等の危険因
子により内膜が損傷した結果、損傷部位に血小板が凝縮
してＰＤＧＦ等の細胞増殖因子が放出され、それにより
単球や好中球を損傷部位へ引き付け、血管平滑筋細胞
（中膜平滑筋細胞）や繊維芽細胞が過剰に増殖すること
により惹起することが知られている。また、この動脈硬
化病変部位においては、ＰＤＧＦのみならず、ＰＤＧＦ
レセプターの増加が見られることにより、動脈硬化にお
ける血管平滑筋細胞増殖因子としてＰＤＧＦが大きく関
与していることが示唆されている。

【０００３】また、経皮的冠動脈拡張術（ＰＴＣＡ）は
虚血性心疾患の治療法として近年急速に進展した術法で
あるが、その問題点は、術後数ヶ月の間に冠状動脈の再
狭窄が起こることである。その原因の一つとして、内膜
と中膜が拡大及び擦過されることにより損傷を受け、損
傷部位に血小板が凝集してＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因
子が放出されることが挙げられる。これにより中膜平滑
筋細胞の内膜への遊走が惹起され、血管の再狭窄が起こ
ること考えられる。

【０００４】更に、ＰＤＧＦは腎糸球体のメサンギウム
細胞に対する最も強力な増殖因子であり、各種糸球体疾
患におけるその役割も大きい。糸球体機能の廃絶を示す
組織学的特徴は糸球体硬化であるが、この糸球体硬化は
種々の細胞外マトリックスの糸球体内蓄積と密接に関与
している。これらの変化に先行する病変として糸球体細
胞、特にメサンギウム細胞の増殖が重要となる。増殖反
応には多くの成長因子やサイトカインをはじめとする種
々の因子が関与しているが、ＰＤＧＦはそれらの中でも
最も重要な役割を担い、主にメサンギウム細胞の増殖及
び細胞外基質の産生を誘導することが知られている。

【０００５】このようにＰＤＧＦが関与する疾患とし
て、動脈硬化症、再狭窄、腎炎が挙げられ、この他にも
慢性関節リュウマチ、ガン、高脂血症等の疾患が知られ
ている。それぞれの疾患に応じてＰＤＧＦを阻害するこ
とによる治療薬の開発が進められている。例えば、特開
昭５７−３８７１５号公報には、ＰＤＧＦ抑制作用を有
する下記トラジピル

【化１３】 を主成分とする血管肥厚抑制薬が開示されている。ま
た、特開平８−８１４６７号公報には、下記三環化合物
が

【化１４】 優れたＰＤＧＦ抑制作用、降圧作用、腎疾患改善作用及
び脂質低下作用を有することが開示されている。更に、
特開平８−９２２４８号公報には、下記インドリノン誘
導体が

【化１５】 ＰＤＧＦを選択的に阻害し、例えば急性心筋梗塞・狭心
症等の冠動脈硬化、狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動
脈硬化、間質性肺繊維症、変形性関節症、慢性関節リュ
ウマチ、ネフローゼ、癌等の予防、治療薬として有用で
あることが開示されている。また、ＷＯ９６／１５１２
８号公報には、下記一般式

【化１６】 で表される化合物が再狭窄の抑制作用を有することが開
示されている。また、ＷＯ９７／１７３２９号公報に
は、下記一般式

【化１７】 で示されるキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体が
ＰＤＧＦ受容体自己リン酸化阻害作用を有することが記
載されている。また、特開平９−１８８６１９号公報に
は下記一般式

【化１８】 で表される化合物が血管内膜肥厚抑制剤又はＰＴＣＡ後
の再狭窄の治療剤として有用であることが示されてい
る。更に、ＷＯ９８/１４４３１号公報には下記一般式

【化１９】 で示される化合物がＰＤＧＦ受容体のリン酸化を阻害し
異常な細胞増殖や遊走を阻害することにより動脈硬化
症、血管再閉塞疾患、癌、糸球体硬化症等の細胞増殖性
疾患の予防又は治療薬として有用であることが開示され
ている。ところが、これらの先行技術には、本願発明の
ごときカルボスチリル化合物がＰＤＧＦを阻害すること
の開示はないばかりか、それを示唆する記載も全く見る
ことができない。

【０００６】一方、カルボスチリル構造を有する化合物
としては特開昭５９−１７６２７６号公報（抗原抗体反
応の結果の阻止剤）、特開昭６４−６３５１８号公報
（抗不整脈剤）、特表平７−５０１３１３号公報（ＮＭ
ＤＡレセプターの選択的非競合的拮抗物質）、特表平８
−５０８４６６号公報（精神病の治療薬）が開示されて
いる。特に特開昭６３−２３０６８７号公報には下記化
合物

【化２０】 が開示されているが本願発明のごとき、カルボスチリル
骨格の３位にインドールを有する構造とは異なってい
る。またその用途は冠血流量増加作用等であり、本願発
明の用途であるＰＤＧＦ阻害剤とは全く異なる。現在、
ＰＤＧＦを阻害することにより動脈硬化症、再狭窄又は
腎炎等の治療薬の開発が進められているが、活性的に未
だ満足できるものではなかった。従って、より効果・活
性があり、安全性が高く、使用方法が安易な優れたＰＤ
ＧＦ阻害薬の開発が強く望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は上記課題に鑑
み、有用なＰＤＧＦ阻害薬を探索すべく鋭意検討を行っ
た結果、下記一般式（１）で示されるカルボスチリル化
合物が顕著なＰＤＧＦ阻害活性を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。より詳しくは、下記（１）
〜（１０）に示す通りである。

【０００８】（１） 一般式（１）

【化２１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異
なって水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ
アルキル基；水酸基で置換された低級アルキル基；ニト
ロ基； −ＣＯ−Ａ−Ｒ^９ ｛式中、Ｒ^９は水素原子、低級アルキル基、アリール基
又は −Ａｌｋ−Ｒ^１０ （ここで、Ｒ^１０はアリール基、アミノ基、、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシル
基又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ａｌｋはア
ルカンジイル又はアルケンジイルである）であり、Ａは
−Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^１１は水素原子又
は低級アルキル基、若しくはＲ^１１とＲ^９が隣接する窒
素原子と一緒になって

【化２２】 （ここで、Ｗは−ＣＨ_２−又は−Ｏ−であり、ｍは１乃
至３の整数であり、Ｒ^{１ ２}は水素原子、低級アルキル
基、アリール基又はアラルキル基である）を形成しても
よい）である｝； −Ｏ−Ｂ−Ｒ^１３ ｛式中、Ｒ^１３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基（該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ
アルキル基、低級アルコキシ基又はシアノ基で置換され
てもよい）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は
１乃至２の、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は

【化２３】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）で置換されて
もよい）、

【化２４】 （ここで、Ｒ^１４は水素原子、低級アルキル基、アラル
キル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールスル
ホニル基（該アリールスルホニル基のアリール基はハロ
ゲン原子又は低級アルキル基で置換されてもよい）であ
る）又は −Ａｌｋ−Ｒ^１５ （ここで、Ａｌｋは前記と同じであり、Ｒ^１５はハロゲ
ン原子、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール
基（該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ハロアルキル基、低級アルキル基で置換され
てもよいアミノアルキル基、トリフルオロメチル基、水
酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキルアミ
ノ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されてもよ
い）、ヘテロアリール基、水酸基、低級アルコキシ基、
シクロアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキル
オキシ基、 −ＮＲ^１６−Ｒ^１７ （ここで、Ｒ^１６及びＲ^１７は同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
アラルキル基、若しくはＲ^１６とＲ^１７が隣接する窒素
原子と一緒になって、

【化２５】 （ここで、ｎは１乃至２の整数であり、Ｗ、Ｒ^１２及び
ｍは前記と同じである）を形成してもよい）、低級アル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、 −ＣＯ−ＮＲ^１８−Ｒ^１９ （ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は同一又は異なって、水素
原子、低級アルキル基、若しくはＲ^１８とＲ^１９が隣接
する窒素原子と一緒になって

【化２６】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）を形成しても
よい）又は低級アルキルスルホニル基である）、 Ｂは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２０− （ここで、Ｒ^２０は水素原子又は低級アルキル基、若し
くはＲ^２０とＲ^１３が隣接する窒素原子と一緒になって

【化２７】 （ここで、Ｗ、Ｒ^１２及びｍは前記と同じである）を形
成してもよい）、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲ^２０−（ここ
で、Ｒ^２０は前記と同じである）、−ＳＯ_２−又は単結
合である｝； −ＮＲ^２１−Ｄ−Ｒ^２２ ｛式中、Ｒ^２１は水素原子又は低級アルキル基、若しく
はＲ^２１と−D−Ｒ^２２が隣接する窒素原子と一緒にな
って

【化２８】 （ここで、ｎは前記と同じである）を形成してもよく、
Ｒ^２２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
（該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノアル
キル基、低級アルコキシ基又はシアノ基で置換されても
よい）、ヘテロアリール基、

【化２９】 （ここで、Ｒ^２３は水素原子、低級アルキル基、アラル
キル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールスル
ホニル基（該アリールスルホニル基のアリールは、ハロ
ゲン原子又は低級アルキル基で置換されてもよい）であ
る）又は −Ａｌｋ−Ｒ^１５ （ここで、Ａｌｋ及びＲ^１５は前記と同じである）であ
り、Ｄは−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２４−
（ここで、Ｒ^２４は水素原子又は低級アルキル基、若し
くはＲ^２４とＲ^２２が隣接する窒素原子と一緒になって

【化３０】 （ここで、Ｗ、Ｒ^１２及びｍは前記と同じである）を形
成してもよい）、−ＣＳ―、―ＣＳ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｎ
Ｒ^２４−（ここで、Ｒ^２４は前記と同じである）、

【化３１】 （ここで、Ｒ^２５は水素原子、低級アルキル基又はシア
ノ基である）、−ＳＯ_２−又は単結合である｝；又は −ＳＯ_２−Ｒ^２６ （式中、Ｒ^２６は低級アルキル基、低級アルキルアミノ
基又はジ低級アルキルアミノ基である）であり；Ｒ
^６は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ^７は水素原
子、低級アルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−Ｒ^２７
（式中、Ｒ^２７は水酸基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アラルキルオキシ基又は

【化３２】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）であり、ｑは
１乃至２の整数である）であり、Ｒ^８は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基又は低級アル
コキシカルボニル基である〕により示されるカルボスチ
リル化合物又はその製薬上許容される塩。

【０００９】（２）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８が同一又は
異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ
基、水酸基、カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニ
ル基である（１）記載のカルボスチリル化合物又はその
製薬上許容される塩。

【００１０】（３）Ｒ^５が水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はハロアルキル基である（２）記載
のカルボスチリル化合物又はその製薬上許容される塩。

【００１１】（４）Ｒ^４が −Ｏ−Ｂ−Ｒ^１３ （式中、Ｂ及びＲ^１３は（１）記載の通りである）であ
る（３）記載のカルボスチリル化合物又はその製薬上許
容される塩。

【００１２】（５）Ｒ^４が −NＲ^２１−D−Ｒ^２２ （式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＤは（１）記載の通りであ
る）である（３）記載のカルボスチリル化合物又はその
製薬上許容される塩。

【００１３】（６）（１）乃至（５）記載のカルボスチ
リル化合物又はその製薬上許容される塩と医薬的に許容
される担体とを含有してなる医薬組成物。

【００１４】（７）（１）乃至（５）記載のカルボスチ
リル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分とし
て含有するＰＤＧＦ阻害剤。

【００１５】（８）（１）乃至（５）記載のカルボスチ
リル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分とし
て含有する平滑筋増殖阻害薬。

【００１６】（９）（１）乃至（５）記載のカルボスチ
リル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分とし
て含有する再狭窄治療薬。

【００１７】（１０）（１）乃至（５）記載のカルボス
チリル化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分と
して含有する腎炎治療薬。

【００１８】本明細書において使用する各置換基の定義
は次の通りである。「ハロゲン原子」とは、塩素原子、
臭素原子、フッ素原子等である。Ｒ^２において好ましく
はフッ素原子であり、Ｒ^３及びＲ^４において好ましくは
塩素原子であり、Ｒ^５において好ましくは塩素原子又は
臭素原子であり、Ｒ^６において好ましくは塩素原子であ
り、Ｒ^８において好ましくは臭素原子であり、Ｘ及びＸ
^１において好ましくは臭素原子であり、Ｘ^２において好
ましくは塩素原子である。

【００１９】「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、３−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシ
ル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は
分枝してもよいアルキル基である。Ｒ^５において好まし
くは、メチル基であり、Ｒ^７において好ましくは、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基である。

【００２０】「ハロアルキル基」とは、上記低級アルキ
ル基が上記ハロゲン原子で置換されたものであり、例え
ばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリ
ブロモメチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロ
プロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはク
ロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基又はトリクロロメチル基である。特
に好ましくは、トリフルオロメチル基である。

【００２１】「水酸基で置換された低級アルキル基」と
は、上記低級アルキル基が水酸基で置換されたものであ
り、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル
基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピ
ル基、４−ヒドロキシブチル基又は５−ヒドロキシペン
チル基等であり、好ましくはヒドロキシメチル基であ
る。

【００２２】「低級アルケニル基」とは、炭素数２乃至
６個のアルケニル基であり、例えばエテニル基、プロペ
ン−１−イル基、１−ブテン−１−イル基、２−ブテン
−１−イル基、３−ブテン−１−イル基、２−メチルプ
ロペン−１−イル基、１−ペンテン−１−イル基、２−
ペンテン−１−イル基、３−ペンテン−１−イル基、２
−メチル−１−ブテン−１−イル基、３−メチル−１−
ブテン−１−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、２−
ヘキセン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、４
−ヘキセン−１−イル基、２−メチル−１−ペンテン−
１−イル基、４−メチル−１−ペンテン−１−イル基、
２，３−ジメチル−１−ブテン−１−イル基等であり、
Ｒ^２２において好ましくは１−ブテン−１−イル基であ
る。

【００２３】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６
個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基
であり、好ましくは炭素数１〜４個のメトキシ基、エト
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ基である。特に好ましくはメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基又はブトキシ基である。

【００２４】「低級アルコキシカルボニル基」とは、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシ部が炭素数１
〜５個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましく
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ^１０及びＲ
^１５において好ましくは、メトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基であり、Ｒ^１４及びＲ^２３において
好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。

【００２５】「低級アルキルアミノ基」とは、炭素数１
〜５個のアルキル基で一置換されたアミノ基を表し、例
えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基等である。好ましくはメチルアミノ
基又はエチルアミノ基等である。

【００２６】「ジ低級アルキルアミノ基」とは、炭素数
１〜５個のアルキル基で二置換されたアミノ基を表し、
例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジブチルアミノ基等であり、好ましくはジ
メチルアミノ基又はジエチルアミノ基等である。Ｒ^１０
及びＲ^１５において好ましくは、ジメチルアミノ基又は
ジエチルアミノ基であり、Ｒ^２６において好ましくは、
ジエチルアミノ基である。

【００２７】「低級アルキル基で置換されてもよいアミ
ノアルキル基」とは、炭素数１〜５個のアルキル基で二
置換若しくはモノ置換されてもよいアミノアルキル基を
表し、例えばアミノメチル基、アミノエチル基、メチル
アミノメチル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノ
エチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノエ
チル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチ
ル基等であり、好ましくはジメチルアミノメチル基又は
ジエチルアミノメチル基等である。

【００２８】「アリール基」とは、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基で
ある。

【００２９】「アラルキル基」とは、アリール基がフェ
ニル基を意味し、かつアルキル部が炭素数１〜６個のア
ルキル基であるアリールアルキル基であって、ベンジル
基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニル
ブチル基又はフェニルヘキシル基等が挙げられ、好まし
くはベンジル基又はフェニルエチル基である。Ｒ^１２、
Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１７において好ましくは、ベンジル
基である。

【００３０】「低級アルキルカルボニル基」とは、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基又はピバロイル基
等である。好ましくはアセチル基、プロピオニル基等で
あり、特に好ましくはアセチル基である。

【００３１】「アリールカルボニル基」とは、ベンゾイ
ル基又はナフトイル基等であり、好ましくはベンゾイル
基である。

【００３２】「アリールスルホニル基」とは、フェニル
スルホニル基又はナフトスルホニル基等であり、好まし
くはフェニルスルホニル基である。

【００３３】「低級アルキルスルホニル基」とは、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、ブチルスルホニル基等のアルキル部が炭素数１
〜４個のアルキルスルホニル基を表す。好ましくは、メ
チルスルホニル基又はエチルスルホニル基等である。

【００３４】「シクロアルキル基」とは炭素数３乃至８
個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチ
ル基、シクロオクチル基である。好ましくは炭素数５乃
至７個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基である。特に好ましくはシクロ
ヘキシル基である。

【００３５】「ヘテロアリール基」とは、環を構成する
原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子から選ばれる１乃至３個の複素原子を含む５乃至６員
の芳香族複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合
した縮合複素環を意味し、具体的には、チオフェン−２
−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル
基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロ
ール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾー
ル−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾ
ール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾ
ール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾー
ル−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、チアゾール
−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−
５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール
−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、ピリジン−
２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イ
ル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェ
ン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフ
ラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドー
ル−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２
−イル基、ベンゾオキサゾールゾール−２−イル基、キ
ノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン
−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリ
ン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基等である。
Ｒ^１２及びＲ^１５において好ましくは、ピリジン−２−
イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル
基、チオフェン−２−イル基であり、Ｒ^２２において好
ましくは、フラン−２−イル基、ピリジン−２−イル基
である。

【００３６】「置換されてもよい」とは、１乃至３個の
置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基
は同一又は異なってもよい。また、置換基の位置は任意
であって、特に制限されるものではない。具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；水酸
基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基等の低級アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロ
ゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等のアシル基；ホルミルオキシ基、
アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等のアシルオ
キシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、
プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等の
アルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のアルキ
ルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジアルキルア
ミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のアルコキ
シカルボニル基；アミド基；トリフルオロメチル基；メ
チルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルス
ルホニル基；アミノスルホニル基；シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基；
アセトアミド基、プロピオニルアミド基等のアシルアミ
ド基等であり、好ましくは水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アルキルカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アシルアミド基であ
る。

【００３７】「アラルキルオキシ基」とは、ベンジルオ
キシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ
基、フェニルブチルオキシ基等のアルコキシ部が炭素数
１〜４個であるアラルキルオキシ基であり、好ましく
は、ベンジルオキシ基である。

【００３８】「アリールオキシ基」とは、フェノキシ
基、ナフチルオキシ基等であり、好ましくは、フェノキ
シ基である。

【００３９】「シクロアルキルオキシ基」とは、シクロ
プロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペン
チルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチ
ルオキシ基等の炭素数１〜７個のシクロアルキルオキシ
基である。好ましくは、シクロヘキシルオキシ基であ
る。

【００４０】「アルカンジイル」とは、例えばメチレ
ン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイ
ル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイ
ル、ヘキサン−１，６−ジイル、１，１―ジメチルエタ
ン―１，２−ジイル、１，１―ジエチルエタン―１，２
−ジイル、２，２―ジメチルエタン―１，２−ジイル、
２，２―ジエチルエタン―１，２−ジイル、１，１―ジ
メチルプロパン―１，３−ジイル、１，１―ジエチルプ
ロパン―１，３−ジイル、２，２―ジメチルプロパン―
１，３−ジイル、２，２―ジエチルプロパン―１，３−
ジイル、３，３―ジメチルプロパン―１，３−ジイル、
３，３―ジエチルプロパン―１，３−ジイル等である。
好ましくはメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパ
ン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル等であ
る。

【００４１】「アルケンジイル」とは、例えばエチレン
−１，２−ジイル、１―プロペン―１，３−ジイル、２
―プロペン―１、３−ジイル、１―ブテン―１，４−ジ
イル、２―ブテン―１，４−ジイル、３―ブテン―１，
４−ジイル、１，３―ブタジエン―１，４−ジイル等で
ある。好ましくはエチレン−１，２−ジイル、２―プロ
ペン―１、３−ジイル等である。

【００４２】「製薬上許容される塩」とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各
種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有
機酸付加塩；アスパラギンサン塩、又はグルタミン酸塩
等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。また、場合によっては含水物、水和
物あるいは溶媒和物であってもよい。

【００４３】次に各種置換基についてより詳しく述べる
と以下の通りである。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^８に
おいて好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、
アミノ基、水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキシ
カルボニル基である。

【００４４】Ｒ^４において好ましくは、−Ｏ−Ｂ−Ｒ
^１３又は−ＮＲ^２１−Ｄ−Ｒ^２２ である。

【００４５】本発明を動脈硬化症、再狭窄又は腎炎等の
治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口
若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症
状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、
１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が
投与される。本発明化合物は、経口投与のための個体組
成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射
剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着
剤、溶解剤等を混合することができる。また、本発明化
合物はヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺
乳類の治療及び予防にも用いることができる。

【００４６】

【発明の実施の形態】次に、化合物（１）で表わされる
カルボスチリル化合物の製造方法の一例を説明するが、
本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。ま
た、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基につ
いては必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段
階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程にお
いて、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製
は結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、
分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または
組み合わせて行えばよい。

【００４７】

【製造方法１】製造方法１ カルボスチリル化合物｛（１）；（１−１）乃至（１−
４）｝の骨格形成の基本となる反応を例示する。ここで
表記に用いているＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は前述と同じであり、また各置換基
の導入においては、各反応条件に適した置換基を用いて
骨格を形成した後、製造方法４又は製造方法５で後述す
る方法に従って目的とする置換基に変換してもよい。

【００４８】

【化３３】

【００４９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は前記と同じであり、Ｒ^２８は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基であり、Ｒ
^２９はフッ素原子、塩素原子であり、Ｒ^３０は水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基であ
る）

【００５０】製法１−１ カルボスチリル化合物（１−１）は、化合物（２）をメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒中、適量のナト
リウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド存在下に加
熱撹拌することにより製造される。用いる溶媒はアルコ
ール系溶媒に限定されるものではなく、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性溶媒；又はこれらとアルコール系溶媒の混合系；
若しくは上記有機溶媒と水の混合系；或いは二層系等比
較的広範囲の溶媒の選択が可能である。また、用いる塩
基はアルコキシドに限定されるものではなく、例えば、
リチウム ジイソプロピルアミド、カリウム ビス（ト
リメチルシリル）アミド等の金属アミド型塩基；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物；炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム等の各種炭酸塩；ピロリジン、ピ
ペリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機塩基等を用いてもよい。反応温度は５０℃乃至１
５０℃で行うが、塩基と溶媒の組み合わせによっては室
温で進行する場合もある。また、Ｒ^２８が水素原子であ
る場合、非プロトン性溶媒中、少量の酸の存在下に有機
塩基を用いて反応を行うと良好な結果が得られることが
ある。

【００５１】製法１−２ カルボスチリル化合物（１−２）は、文献（J.Heterocy
clic Chem.,1976,13,61.）記載の方法、又はこれに準拠
した方法により、キシレンと１−メチル−２−ピロリジ
ノンの混合溶媒中、触媒量の硫酸水素ナトリウムの存在
下、化合物（３）と化合物（６）を加熱攪拌下に反応さ
せることにより製造することができる。本製法で使用す
る化合物（６）は、キシレン等の溶媒中で、対応する化
合物（７）を２−アミノ−２−メチルプロパノールと反
応させることにより得ることができる。

【００５２】製法１−３ カルボスチリル化合物（１−３）は化合物（４）を酸の
存在下、溶媒中又は無溶媒で反応を行うことにより得る
ことができる。用いる酸としては、例えばポリリン酸、
ピロリン酸、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
プロトン酸；四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化アルミニウ
ム、三フッ化ホウ素−エーテル等のルイス酸等が挙げら
れる。溶媒としては水、ベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン、ニトロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素等
が挙げられるが、ルイス酸を用いる場合には水の使用は
不適である。好ましい条件の一つとしては、ポリリン酸
又はピロリン酸を用い、溶媒を使用せずに加熱下に反応
を行うことが挙げられる。

【００５３】製法１−４ Ｒ^１がカルボキシル基である化合物（１−４）は、文献
（J. Heterocyclic Chem.,1989,26,281.）記載の方法に
従い、又はこれに準拠した方法により、酢酸ナトリウム
の存在下、化合物（５）と化合物（７）を無溶媒中で反
応させることにより得ることができる。

【００５４】製造方法２ 製法１−１で用いる化合物（２）、及び製法１−３で用
いる化合物（４）は以下のようにして調製される。

【００５５】

【化３４】

【００５６】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２８及びＲ^３０は前記と同じであり、Ｒ
^３１は水素原子又は低級アルキル基である）

【００５７】工程２−１ 化合物（８）と化合物（７）を、アミド化反応に付すこ
とにより化合物（２）を得ることができる。アミド化の
方法としては、例えば、（７）をチオニルクロリド、オ
ギザリルクロリド等によって対応する酸クロリドに変換
し、その後ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在
下にジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中
で反応させる方法がある。本反応において用いる塩基
は、いわゆる有機塩基に制限されるものではなく、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基を用いても問題のない場合が多い。溶媒
においても有機溶媒に限定されるものではなく、水又は
水と有機溶媒の二層系を用いるショッテン−バウマー条
件を用いてもよい。これとは別に、混合酸無水物法、又
は縮合剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩等）を用いた方法等、公知の
多くのアミド化法を本工程に用いることもできる。

【００５８】工程２−２ 化合物（８）を還元することにより化合物（９）を得る
ことができる。具体的条件としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒中；若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等のベン
ゼン系溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−
ジメチルスルフィド、ジボラン等の各種ボラン系還元
剤；若しくは水素化リチウムアルミニウム、水素化アル
ミニウム等の各種アルミニウム系還元剤を用いて冷却下
乃至加熱下に行う反応条件を例示することができる。更
に別法として、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム等を還元剤に用い、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール
等のアルコール系溶媒中；又はジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中で反
応を行ってもよい。この条件を選ぶとき、酢酸等の酸性
成分を適量加えると良好な結果を得る場合がある。

【００５９】工程２−３ 化合物（９）と化合物（７）を、工程２−１と同様の反
応に付すことにより化合物（１０）を得ることができ
る。このアミド化反応を行う場合、もう一つの反応部位
であるヒドロキシル基を、例えばトリメチルシリル基、
アセチル基等によって事前に保護し、アミド化反応を行
った後に適当な条件で脱保護すると良好な結果を得られ
ることが多い。これらの保護基を導入する試薬として
は、クロロトリメチルシラン又はアセチルクロリド等が
挙げられる。また、脱保護を行う際に使用する試薬とし
てはテトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ
る。

【００６０】工程２−４ 化合物（２）は、化合物（１０）を適当な酸化剤で処理
することにより得ることができる。具体的な酸化剤とし
ては、例えば二酸化マンガン、無水クロム酸、ジメチル
スルホキシド−三酸化イオウ／ピリジン錯体、ジメチル
スルホキシド−オギザリルクロリド等が挙げられる。溶
媒としてはトルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系
溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、アセトン等の極性非プロトン
性溶媒等が挙げられるが、特にジメチルスルホキシド系
の酸化剤を用いる場合は、トリエチルアミン等の塩基の
存在下に非プロトン性の溶媒を用いた場合に良好な結果
を得る場合が多い。反応温度は特に限定されないが、冷
却下乃至室温で反応を行う場合にのみ好ましい結果を与
える場合がある。

【００６１】工程２−５ 化合物（４）は化合物（１１）と化合物（１２）を用
い、工程２−１に記載の方法と同様のアミド化反応を行
うことにより得ることができる。

【００６２】製造方法３ 製造方法３では、製法１−２で用いる化合物（３）、製
法１−４で用いる化合物（５）、製造方法２で用いる化
合物（８）の製造方法を説明する。

【００６３】

【化３５】

【００６４】（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ
^２８は前記と同じであり、Ｒ^３２はニトロ基、フッ素原
子又は塩素原子を表す）

【００６５】工程３−１ イサチン化合物（５）はアニリン化合物（１１）から、
文献（Org. Synth. I,327, 1941；J.Org.Chem.,1977,4
2,1344.；Tetrahedron,1994,50,2793.等）に記載される
方法に従い、又はこれに準拠した方法により製造するこ
とができる。

【００６６】工程３−２ 化合物（１３）は、それ自体市販であったり公知である
場合が多いが、化合物（５）をメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール系溶媒中；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒中；又は水中；若しくは水と上記
溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に過酸化水素水と
反応させることにより得ることができる。

【００６７】工程３−３ Ｒ^２８が低級アルコキシであるところの化合物（８）
は、化合物（１３）とメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等の低級アルコールを、塩化水素、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温
乃至加熱下に、特に好ましくは加熱下に反応を行うこと
により得ることができる。溶媒としては、低級アルコー
ル自体を用いてもよく、またベンゼン、トルエン、キシ
レン等のベンゼン系溶媒；又はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒を用いてもよい。

【００６８】工程３−４ Ｒ^２８が低級アルキル基である化合物（８）は、化合物
（１１）とＲ^２８-ＣＯＣｌとを反応させることにより
得ることができる。反応条件として選ばれる溶媒は、ク
ロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等が挙げられるが無溶媒でも良好
な結果を得る場合がある。試薬としては、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、四塩化チタンが挙げられる。また、本
反応を行うにあたり、必要に応じて化合物（１１）のア
ミノ基をトリフルオロアセチル等、通常用いるアミノ保
護基によって保護した後にＲ^２８-ＣＯＣｌと反応さ
せ、その後に脱保護した方が良好な結果を得る場合が多
い。

【００６９】工程３−５ 化合物（８）は化合物（１５）を適当な還元剤で還元す
ることにより得ることができる。具体的な還元剤として
は、鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ等の金属又は金属塩が挙
げられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒中、
適量の塩酸、酢酸の存在下若しくは非存在下に、又は塩
酸、酢酸等の酸性溶媒中で反応を行う。反応温度は特に
限定されないが、５０℃乃至１００℃が至適である場合
が多い。また、化合物（１５）の溶解度が低い場合に、
溶解補助の目的で適量のテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒を添加すると好ましい結果が得ら
れる場合もある。

【００７０】工程３−６ 化合物（３）、及びＲ^２８が水素原子である化合物（１
５）は、化合物（１４）を硝酸セリウム（ＩＶ）アンモ
ニウム、二酸化セレン等の酸化剤で処理することにより
得ることができる。溶媒としては、硝酸セリウム（Ｉ
Ｖ）アンモニウムを用いる場合は、酢酸等の酸性溶媒；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒；又はこれらの混合溶媒；又はこれら
と水の混合溶媒を用いることができ、臭素酸ナトリウ
ム、臭素酸カリウム等の臭素酸塩を添加すると良好な結
果が得られる場合がある。また、二酸化セレンを用いる
場合には、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒中、
加熱攪拌下に反応させればよい。またＲ^２８が低級アル
コキシ基である化合物（１５）は、対応する化合物（１
４）を硫酸中、重クロム酸ナトリウム、又は過マンガン
酸カリウムで酸化することによって対応するカルボン酸
へ誘導し、その後、工程３−３に準じてエステル化する
ことにより調製することができる。

【００７１】工程３−７ Ｒ^２８が水素原子である化合物（１５）は、酢酸、無水
酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸性溶媒又はこれらの混合
溶媒中、化合物（１６）を等量乃至過剰量のヘキサメチ
レンテトラミンと、加熱攪拌下に反応させた後、塩酸水
溶液等により、室温乃至加熱攪拌下に加水分解すること
によって得ることができる。Ｒ^２８が低級アルキル基で
ある化合物（１５）は、化合物（１６）とＲ^２８-ＣＯ
Ｃｌとを反応させることにより得ることができる。ここ
で用いる反応条件は基本的には工程３−４と同様である
が、Ｒ^２又はＲ^４に電子供与性の置換基を持つ場合に良
好な結果を得ることが多い。

【００７２】工程３−８ 化合物（１４）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中又は
溶媒を用いずに、当量乃至過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールと加熱攪拌下に反応させ
ることにより、化合物（１７）を得ることができる。

【００７３】工程３−９ 化合物（１７）をテトラヒドロフラン−水の二層系溶媒
中、過ヨウ素酸ナトリウムと冷却下乃至室温にて、好ま
しくは冷却下に反応させることにより化合物（３）乃至
（１５−１）を得ることができる。用いる有機溶媒はテ
トラヒドロフランに限定されるものではなく、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、
キシレン等のベンゼン系溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン系溶媒；酸エチル、酢酸ブチル等の
エステル系溶媒等を用いることができる。

【００７４】製造方法４ 製造方法４では、製造方法１、製造方法２で用いる化合
物（７）及び製造方法２で用いる化合物（１２）の製造
方法について説明する。

【００７５】

【化３６】

【００７６】（式中、Ｚは低級アルキル基又はベンジル
基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ^７’はＲ^７（但
し水素原子を除く）であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^３０、Ｗ、ｑ、ｍは前記と同じで
あり、Ｒ^２７’は低級アルキル基であり、Ｒ^２７’’は

【化３７】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）である）

【００７７】工程４−１ 化合物（１９）は、それ自体市販であったり、公知であ
る場合が多いが、化合物（１８）を用い、文献（Org. S
ynth.,V,654,1973.又は Tetrahedron Lett., 1994, 35,
3013.）記載の方法を用い、又はこれに準拠した方法に
より製造することができる。原料として用いる化合物
（１８）も、それ自体市販である場合が多いが、Ｒ^６が
ハロゲンである化合物は、文献（J. Org. Chem., 1992,
57, 2495.）記載の方法に従い、又はこれらに準拠した
方法により調製することができる。

【００７８】工程４−２ Ｒ^７’が低級アルキル基の場合、化合物（１９）にテト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の
存在下、化合物（２１）を反応させることにより、直接
化合物（２２）を得ることができる（この時ＺはＲ^７’
と同じ低級アルキル基である）。用いる塩基は上記以外
に、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド等のリチウム試薬；カリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム メトキシド、
ナトリウム エトキシド等の金属アルコキシド；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基を用いることができる。反応は冷却下乃至加熱下に行
うことができるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
水素化ナトリウムを用い、室温下にて行った場合に良好
な結果が得られることが多い。また、Ｘの種類によって
は、適当量のヨウ化カリウムを添加した場合に良好な結
果が得られる場合がある。

【００７９】工程４−３ Ｒ^７’が低級アルキル基でない場合、化合物（１９）を
化合物（２０）に変換した後、次に示す工程４−４によ
りＲ^７’の導入を行い、化合物（２２）を製造すると良
好な結果が得られることが多い。化合物（２０）は化合
物（１９）を、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等の低級アルキルアルコール又はベンジルア
ルコールを用い、工程３−３と同様の方法でエステル化
することにより製造することができる。

【００８０】工程４−４ 工程４−２と同様の方法を用い、化合物（２０）に化合
物（２１）を反応させることにより、化合物（２２）を
得ることができる。

【００８１】工程４−５ 化合物（２２）を水と有機溶媒の混合系又は二層系中、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下に攪拌し、加水分解反応に付すことによ
り、化合物（７）を得ることができる。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；又はこ
れらの混合系溶媒を用いることができる。反応温度は６
０℃乃至１５０℃が適当であるが、塩基と溶媒の組み合
わせによっては室温下で反応が進行する場合がある。ま
た、Ｚがベンジル基の時には、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール系溶媒中；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒中；酢酸エチル、酢酸ブチル等の
エステル系溶媒中、パラジウム−炭素、パラジウム−黒
等の触媒の存在下、水素雰囲気下にて化合物（２２）を
加水素分解反応に付すことにより、化合物（２３）を製
造することができる。特にＲ^７’が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ
Ｏ−Ｒ^２７（ｑ、及びＲ^２７は前述の通り）である場合
には、この方法を用いた場合に良好な結果が得られる場
合が多い。

【００８２】工程４−６ Ｒ^６が塩素原子又は臭素原子である化合物（１’−４−
２）は、Ｒ^６が水素原子の化合物（１’−４−１）を、
Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミ
ド等のハロゲン化試薬と反応させることにより製造する
ことができる。用いる溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒が挙
げられる。また、少量の酢酸を添加した場合に良好な結
果が得られる場合がある。反応は冷却乃至加熱攪拌下に
て行うことが可能であるが、好ましくは０℃乃至室温下
で反応を行う。尚、本工程に示したインドール２位のハ
ロゲン化反応は、カルボスチリル骨格形成後に限定され
るものではなく、Ｒ^６が水素原子である化合物（１
９）、（２０）、（２２）、（７）を用いて、同様に行
うこともできる。

【００８３】工程４−７ 化合物（１’−４−３）を工程４−５に記載の加水分解
反応に付すことにより、化合物（１’−４−４）を得る
ことができる。

【００８４】工程４−８ 化合物（１’−４−４）と化合物（２３）を用い、工程
２−１と同様の反応を行うことにより、化合物（１’−
４−５）を得ることができる。

【００８５】工程４−９ 化合物（１２）は、文献（J. Chem. Soc., Chem. Commu
n., 1979, 50.）記載の方法を用い、又はこれに準拠し
た方法により、化合物（１８）と化合物（２４）を用い
て製造されるエステル化合物を、工程４−５と同様の方
法で加水分解反応に付すことにより得ることができる。

【００８６】製造方法５

【化３８】

【００８７】（式中、Ｒは前記Ｒ^１乃至Ｒ^５と同じであ
り、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８は前記と同じである。ｖは１乃至
５の整数であり、カルボスチリル４位乃至８位に１個の
Ｒが存在するか、或いは同一又はそれぞれ異なって２乃
至５個のＲが存在し得ることを表す。Ｒ^３３は低級アル
キル基であり、Ｚ^１はアミノ保護基であり、Ｚ^２は水酸
基保護基である。Ｘ^１、Ｘ^２は同一又は異なってハロゲ
ン原子を表す。（Ｒ−１）は、前記Ｒのうち、その構成
にカルボスチリルに隣接した−ＣＯ−を有するものか
ら、−ＣＯ−を除外した部分を表す。同様に（Ｒ−２）
は、前記Ｒのうち、その構成にカルボスチリルに隣接し
た−ＮＨ−を有するものから、−ＮＨ−を除外した部分
を表す。更にＲ−３は、前記Ｒのうち、その構成にカル
ボスチリルに隣接した−Ｏ−を有するものから、−Ｏ−
を除外した部分を表し、（Ｒ−３）’はヘテロアリーレ
ン、アルカンジイル又はアルケンジイルを表す） カルボスチリル骨格上のＲは、その種類により、以下に
示す工程５−１から５−１４の方法を用いて変換するこ
とができる。但しこれらの置換基、又は側鎖の変換は、
カルボスチリル骨格形成後に限定されるものではなく、
製造方法１乃至製造方法３に記載の適当な中間体を用い
て、カルボスチリル骨格形成前に、必要に応じ用いる中
間体の他の反応部位を適当な保護基で適宜保護した後
に、行うこともできる。

【００８８】工程５−１ 化合物（１’−５−１）を、工程４−５と同様の反応に
付すことにより化合物（１’−５−２）を得ることがで
きる。

【００８９】工程５−２ 化合物（１’−５−３）は、化合物（１’−５−２）と
各種アミノ化合物を、工程２−１と同様の方法によりア
ミド化反応に付すか、又は化合物（１’−５−２）を、
工程３−３と同様の方法によりエステル化することによ
り得ることができる。また、メチルエステル化反応を行
う場合には、テトラヒドロフラン中、メタノール、トリ
メチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。

【００９０】工程５−３ 化合物（１’−５−４）は、基本的には工程２−２に記
載の方法により、化合物（１’−５−１）を還元するこ
とにより製造することができる。但し本工程において
は、工程２−２に記載の各種ボラン系還元剤は反応に適
さない場合があり、水素化リチウムアルミニウム、水素
化アルミニウム等の各種アルミニウム系還元剤、又は水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用い
た場合に良好な結果が得られる場合が多い。

【００９１】工程５−４ 化合物（１’−５−５）の内、Ｚ^１が低級アルコキシカ
ルボニル又はアラルキルオキシカルボニル構造である化
合物は、化合物（１’−５−２）から、文献（Helv. Ch
im. Acta., 1982, 65, 1837; Synthesis, 1974, 290.
等）記載の方法に従い、又はこれに準拠した方法によ
り、アルキルアルコール若しくはアラルキルアルコール
を用いて製造することができる。

【００９２】工程５−５ 化合物（１’−５−５）の保護基を脱保護することによ
り、アニリン化合物（１’−５−６）を得ることができ
る。例えば、Ｚ^１がベンジルオキシカルボニル基である
場合には、工程４−５に記載の加水素分解反応を行うこ
とにより、化合物（１’−５−６）を得ることができ
る。

【００９３】工程５−６ 化合物（１’−５−６）は、文献（Synthesis, 1985, 2
20.; J. Org. Chem.,1962, 27, 3965.; Org. Reaction
s, 1946, 3, 307.等）記載の方法又はこれに準拠した方
法により、中間体であるイソシアネート化合物を加水分
解することにより、化合物（１’−５−２）から直接製
造することができる。

【００９４】工程５−７ 化合物（１’−５−６）は、化合物（１’−５−７）を
工程３−５に記載の方法により還元するか、又は適当な
触媒の存在下、水素雰囲気下において接触還元反応に付
すことにより製造することができる。接触還元を行う場
合の触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−黒
等が挙げられる。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の極性非プロトン性溶媒；エタノール、イソプ
ロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、
酢酸ブチル等のエステル系溶媒；酢酸等の酸性溶媒；若
しくはこれらの混合系溶媒を用いることができる。反応
は室温乃至加熱下、常圧乃至加圧攪拌下で行うことがで
きるが、３乃至４気圧下で行った場合に良好な結果が得
られることがある。

【００９５】工程５−８、工程５−９ １）化合物（１’−５−８）中、（Ｒ−２）が低級アル
キル基又はアラルキル基である化合物の合成（工程５−
８） 化合物（１’−５−８）中、（Ｒ−２）が低級アルキル
基又はアラルキル基である化合物は、化合物（１’−５
−６）と、対応するカルボニル化合物とを、ベンゼン、
トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；又はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、適当量
の酸の存在下で脱水反応に付し、イミノ化合物を形成
後、還元反応を行うことにより製造することができる。
酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、酢酸等の有機酸を用いることができる。還元反
応は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒中、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の各種ホウ素系還元
剤；水素化リチウムアルミニウム等の各種アルミニウム
還元剤を用いて行うことができる。これとは別に、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒；又はこれらの混合溶媒中、パラジウム−
炭素触媒、パラジウム−黒触媒等の適当な触媒の存在
下、水素雰囲気下にて接触還元反応を行うことにより、
還元を行うこともできる。また、用いるカルボニル化合
物によっては、適当量の酸の存在下、化合物（１’−５
−６）とカルボニル化合物を直接接触還元反応に付すこ
とにより、目的化合物を得られる場合もある。例えば、
カルボニル化合物としてアセトンを用い、パラジウム炭
素触媒の存在下、接触還元反応を行うことによりイソプ
ロピルアミノ基を形成することができる。

【００９６】２）化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−
と（Ｒ−２）がアミド、チオアミドを形成する化合物の
合成（工程５−８） 化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−と（Ｒ−２）がア
ミド、チオアミドを形成する化合物は、化合物（１’−
５−６）とカルボン酸又はカルボン酸誘導体、あるいは
チオカルボニルクロリドを用い、工程２−１と同様の反
応を行うことにより製造することができる。

【００９７】３）化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−
と（Ｒ−２）がスルホンアミドを形成する化合物の合成
（工程５−８） 化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−と（Ｒ−２）がス
ルホンアミドを形成する化合物は、化合物（１’−５−
６）と各種スルホニルクロリド化合物とを、工程２−１
に記載の酸クロリドの場合と同様の方法で反応させるこ
とにより、製造することができる。

【００９８】４）化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−
と（Ｒ−２）がカルバミン酸エステル、チオカルバミン
酸エステルを形成する化合物の合成（工程５−８又は５
−９） 化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−と（Ｒ−２）がカ
ルバミン酸エステル、チオカルバミン酸エステルを形成
する化合物は、以下に示す４）−〜４）−の方法に
より製造することができる。

【００９９】４）−化合物（１’−５−６）と各種ク
ロロギ酸エステル、クロロチオギ酸−Ｏ−エステル誘導
体を用い、２）に示した酸クロリドの場合と同様の方法
により、目的化合物を得ることができる。

【０１００】４）−化合物（１’−５−６）に、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒中；又
はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン系溶媒中、冷却乃至加熱下に適当量の（トリ）ホス
ゲン又はチオホスゲンを反応させ、カルバミン酸クロリ
ド、チオカルバミン酸クロリドを形成後、適当量の対応
するアルコール化合物を冷却乃至加熱攪拌下に反応させ
ることにより、目的化合物を得ることができる。反応に
は必ずしも塩基の存在を必要とはしないが、用いる溶
媒、若しくはアルコール誘導体によっては、適当量のト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を
存在させた場合に良好な結果が得られることがある。

【０１０１】４）−化合物（１’−５−２）を用い、
工程５−４に記載の文献に従い、又はこれに準拠した方
法を用いて、目的化合物を得ることができる。

【０１０２】５）化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−
と（Ｒ−２）がウレア、チオウレア、グアニジンを形成
する化合物の合成（工程５−８、５−９） 化合物（１’−５−８）中、−ＮＨ−と（Ｒ−２）がウ
レア、チオウレア、グアニジンを形成する化合物は、以
下の５）−〜５）−の方法により製造することがで
きる。

【０１０３】５）−化合物（１’−５−６）と各種カ
ルバミン酸クロリド、チオカルバミン酸クロリド誘導体
を用い、工程２−１に記載の酸クロリドの場合と同様の
方法により、目的物であるウレア化合物、チオウレア化
合物を得ることができる。

【０１０４】５）−化合物（１’−５−６）を用い、
４）−に記載の方法によりカルバミン酸クロリド、チ
オカルバミン酸クロリド誘導体を調整後、対応するアミ
ノ化合物を冷却乃至加熱攪拌下に反応させることによ
り、目的物であるウレア化合物、チオウレア化合物を得
ることができる。この場合にも４）−に記載の有機塩
基を存在させた場合に、良好な結果が得られる場合があ
る。

【０１０５】５）−化合物（１’−５−６）にテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒中；酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒中；クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒中、適当量の対応す
るイソシアネート、イソチオシアネート化合物を、室温
乃至加熱攪拌下に反応させることにより、目的物である
ウレア化合物、チオウレア化合物を得ることができる。

【０１０６】５）−化合物（１’−５−２）を用い、
工程５−４に記載の文献に従い、又はこれに準拠した方
法を用いて、イソシアネート誘導体を調整し、これに対
応するアミノ化合物を反応させることにより、目的物で
あるウレア化合物を得ることができる。

【０１０７】５）−化合物（１’−５−６）を用い、
５）−〜５）−に記載の方法により得られたチオウ
レア化合物に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒中、室温乃至加熱攪拌下によう化メチルを
反応させてイミノエーテルを形成後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３
−ジメチルー２−イミダゾリジノン等の極性非プロトン
性溶媒中、対応するアミノ化合物を室温乃至加熱攪拌下
に反応させることにより、目的物であるグアニジン化合
物を得ることができる。

【０１０８】工程５−１０ 化合物（１’−５−９）の保護基を脱保護することによ
り、フェノール化合物（１’−５−１０）を得ることが
できる。尚、保護基と用いる溶媒、塩基の組み合わせに
よっては、製造方法１の製法１−１に示したカルボスチ
リル骨格形成と同時に脱保護を行うことができる。一例
として、例えば水酸基の保護基にメタンスルホニル基を
用いた場合は、製造方法１の製法１−１を、ジオキサ
ン、ｔｅｒｔ−ブタノール、水の混合溶媒中、塩基とし
て水酸化ナトリウムを用い、加熱攪拌下にて行うと、閉
環と同時に脱保護が起こり、化合物（１’−５−１０）
を得ることができる。

【０１０９】工程５−１１ また、化合物（１’−５−１０）は、化合物（１’−５
−６）を用い、文献（J. Org.Chem.,1991,56,980）記載
の方法、又はこれに準拠した方法により製造することが
できる。

【０１１０】工程５−１２ 化合物（１’−５−１１）中、−Ｏ−（Ｒ−３）で−Ｏ
−と結合する側の（Ｒ−３）の構造がカルボニル又はス
ルホニルである化合物は、工程２−１に記載の酸クロリ
ドの場合と同様の方法を用い、化合物（１’−５−１
０）に対応する酸クロリド、スルホン酸クロリド又はカ
ルバミン酸クロリドを反応させることにより得ることが
できる。但し−Ｏ−と（Ｒ−３）がカルバミン酸エステ
ルを形成する化合物については、カルバミン酸クロリド
より、対応するイソシアネートの方が調整容易である場
合が多く、この場合、工程５−８の５）−記載の方法
に従い、目的化合物を得ることができる。また化合物
（１’−５−１１）中、−Ｏ−（Ｒ−３）で−Ｏ−と結
合する側の（Ｒ−３）の構造がチオカルボニルである化
合物は、化合物（１’−５−１０）に対応するチオカル
ボニルクロリド、イソチオシアネートを反応させること
により得ることができる。−Ｏ−と結合する側の（Ｒ−
３）の構造がカルボニル、チオカルボニル又はスルホニ
ルでない化合物（１’−５−１１）は化合物（１’−５
−１０）と化合物（２５）とを、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ア
セトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性溶媒；又はこれら有機溶媒と水の混合；若しくは二層
系溶媒中、適量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在
下に加熱攪拌することにより得ることができる。用いる
溶媒と塩基の組み合わせによっては、テトラブチルアン
モニウム硫酸水素塩等の層間移動触媒を用いた場合に、
良好な結果が得られる場合がある。反応は５０℃乃至１
２０℃が一般的であるが、溶媒と塩基の組み合わせによ
っては、室温で進行する場合もある。また、−Ｏ−と結
合する側の（Ｒ−３）の構造がカルボニル、チオカルボ
ニル又はスルホニルでない化合物（１’−５−１１）
は、化合物（１’−５−１０）と化合物（２６）を用
い、文献（J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1975,46
1.）記載の方法に従い、又はこれに準拠した方法により
製造することもできる。また化合物（１’−５−１１）
中、（Ｒ−３）の構造がアミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、若しくは

【化３９】 （Ｗ及びｍは前記と同じである）で置換されたヘテロア
リール基、又はＡｌｋ−ＮＲ^１６−Ｒ^１７（Ａｌｋ、Ｒ
^１６、Ｒ^１７は前記）である化合物は、化合物（１’−
５−１０）から、以下に示す工程５−１３及び工程５−
１４により製造することもできる。

【０１１１】工程５−１３ 化合物（１’−５−１０）と化合物（２７）を用い、工
程５−１２に記載の化合物（１’−５−１０）と化合物
（２５）の反応と同様の方法により、化合物（１’−５
−１２）を得ることができる。

【０１１２】工程５−１４ 化合物（１’−５−１１）は、化合物（１’−５−１
２）に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒；又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性非プロトン性
溶媒；若しくはこれらの混合溶媒中、適当量の対応する
アミノ化合物を加熱攪拌下に反応させることにより、製
造することができる。尚、Ｘ^２とアミノ化合物の組み合
わせによっては、適当量のヨウ化カリウムを添加した時
に良好な結果が得られる場合がある

【０１１３】

【実施例】実施例１ ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−８−メチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン

【０１１４】ａ）２−ヒドロキシメチル−６−メチルア
ニリン ２−アミノ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷、攪拌下でボラ
ン-テトラヒドロフラン錯塩（１Ｍ テトラヒドロフラン
溶液）（１４５ｍｌ）を滴下し、室温下で１２時間攪拌
した。反応液に氷冷、攪拌下で水を加え、更に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を滴下後、室温下で５時間攪拌し
た。有機層と水層を分離し、有機層を濃縮した。残査を
酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾
液を濃縮後、残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化
合物（７．６ｇ）を得た。

【０１１５】ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−６−メ
チルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
アセトアミド （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３５．２ｇ）の
ジクロロメタン（３５０ｍｌ）懸濁液にオギザリルクロ
リド（２１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
滴）を順次加え、1時間攪拌し、酸クロリド溶液を調製
した。実施例１のａ）で得られた２−ヒドロキシメチル
−６−メチルアニリン（２５ｇ）のジクロロメタン（４
００ｍｌ）溶液に、氷冷、攪拌下でクロロトリメチルシ
ラン（２５．５ｍｌ）を滴下した。３０分攪拌後、先に
調製した酸クロリド溶液を滴下し、室温下で1時間攪拌
した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液にテ
トラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフ
ラン溶液)(150ml)を加え、室温下1時間攪拌した。反応
液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮後、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１８．７
ｇ）を得た。

【０１１６】ｃ）Ｎ−（２−ホルミル−６−メチルフェ
ニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトア
ミド 実施例１のｂ）で得られたＮ−（２−ヒドロキシメチル
−６−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３
−イル)アセトアミド（１８．７ｇ）のクロロホルム
（４００ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（５６ｇ）を加
え、室温下１２時間攪拌した。反応液をセライト濾過
し、濾液を濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１３．
５ｇ）を得た。

【０１１７】ｄ）３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−
８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１のｃ）で得られたＮ−（２−ホルミル−６−メ
チルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
アセトアミド（１３．５ｇ）のメタノール（１５０ｍ
ｌ）懸濁液にナトリウム メトキシド（２．５ｇ）を加
え、還流下４時間攪拌した。放冷後不溶物を濾取し、
水、メタノールで洗浄後乾燥し、表題化合物（９．６
ｇ）を得た（表１参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．４８（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．２３
（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９−８．０８（１
Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，
ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，
ｓ）

【０１１８】実施例１−２〜１−１３ 実施例１と同様な方法により実施例１−２〜１−１３を
得た。得られた化合物を表１に示した。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】実施例２ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−ニトロ−１
Ｈ−キノリン−２−オン ａ）３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール （１Ｈ−インドール−３−イル)酢酸（１０ｇ）のキシ
レン（４００ｍｌ）溶液に、２−アミノ−２−メチルプ
ロパノール（１０．２ｇ）を加え、１７０℃下終夜攪拌
した。放冷後反応液を濃縮し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝５
０：１)で精製し、表題化合物（５．２ｇ）を得た。

【０１２１】ｂ）２−クロロ−４−ニトロベンズアルデ
ヒド ２−クロロ−４−ニトロトルエン（１０ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０．８
ｇ）を加え、１２０℃下終夜攪拌した。放冷後反応液を
濃縮し、残査をテトラヒドロフラン−水（１：１混合
液）（６００ｍｌ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム
（３７ｇ）を加え、室温下終夜攪拌した。反応液をセラ
イト濾過し、濾液を濃縮した。残さより酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別後、濾液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製
し、表題化合物（９．２ｇ）を得た。

【０１２２】ｃ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例２のａ）で得られた３−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル）−１
Ｈ−インドール（１ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノ
ン（１ｍｌ）溶液に、実施例２のｂ）で得られた２−ク
ロロ−４−ニトロベンズアルデヒド（８１３ｍｇ）、硫
酸水素ナトリウム一水和物（４２ｍｇ）、キシレン（５
ｍｌ）を順次加えた。ディーンスタークの装置を付け、
１８０℃下６時間攪拌後、更に２２０℃下５時間攪拌し
た。反応液に水を加え、不溶物を濾取し、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、
表題化合物（４００ｍｇ）を得た（表２参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）７．１６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４７
−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ， Ｊ
＝８．７Ｈｚ），８．０９−８．２５（３Ｈ，ｍ），
８．４９（２Ｈ，ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｓ），１
２．３０（１Ｈ，ｓ）

【０１２３】実施例３ ７−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル)−１
Ｈ−キノリン−２−オン 実施例２で得られた３−（１H−インドール−３−イ
ル）−７−ニトロ−１H-キノリン−２−オン（８．０
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍｌ）溶
液に、１０％パラジウム炭素触媒（２．４ｇ）を加え、
水素雰囲気下終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残査にクロロホルムを加え、得ら
れた結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄後乾燥し、表題
化合物（７．２ｇ）を得た（表２参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）５．７１（２Ｈ，ｓ），６．３１−６．５５
（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２５（２Ｈ，ｍ），
７．３２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ），１１．４４
（１Ｈ，ｓ）

【０１２４】実施例４ Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル］ベンジルス
ルホンアミド 実施例３で得られた７−アミノ−３−（１H−インドー
ル−３−イル）−１H−キノリン−２−オン（５０ｍ
ｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液にベンジルスルホニルク
ロリド（５２ｍｇ）を加え、室温下終夜攪拌した。反応
液に水を加え、不溶物を濾取した。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸エチル＝１：
１)で精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た（表２参
照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）４．５４（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４
（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２４（２Ｈ，ｍ），
７．２５−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２
（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．９８−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２１−
８．３０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１
１．４０（１Ｈ，ｓ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）

【０１２５】実施例４−２〜４−２２ 実施例４と同様の方法により実施例４−２〜４−２２を
得た。得られた化合物を表２に示した。

【０１２６】

【表２】

【０１２７】実施例５ ４−ブロモフェネチル ［３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７
−イル］カルバメート 実施例３で得られた７−アミノ−３−（１H−インドー
ル−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０ｇ）
のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液にトリホスゲ
ン（５．４ｇ）を加え、室温下6時間攪拌した。次いで
４−ブロモフェニルエタノール（１２．７ｍｌ）を加
え、５０℃下１２時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：酢酸エチル＝１：１)で精製し、表題化合物
（１１．２ｇ）を得た（表３参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０８−
７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６４
−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０５（１Ｈ，
ｍ），８．１８−８．２７（２Ｈ，ｍ），９．９１（１
Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ），１１．８２（１
Ｈ，ｓ）

【０１２８】実施例５−２〜５−６１ 実施例５と同様な方法により実施例５−２〜５−６１を
得た。得られた化合物を表３及び表４に示した。

【０１２９】

【表３】

【０１３０】

【表４】

【０１３１】実施例６ メチル ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレー
ト ａ）メチル ４−（２−ジメチルアミノビニル）−３−
ニトロベンゾエートメチル ４−メチル−３−ニトロベ
ンゾエート（２８．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（２５ｍｌ）を加え、１４０℃下
終夜攪拌した。放冷後反応液を濃縮し、残査にメタノー
ルを加え、不溶物を濾取した。濾取物をメタノールで洗
浄後乾燥し、表題化合物（３０．１ｇ）を得た。

【０１３２】ｂ）メチル ４−ホルミル−３−ニトロベ
ンゾエート 実施例６のａ）で得られたメチル ４−（２−ジメチル
アミノビニル）−３−ニトロベンゾエート（３０．１
ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に過ヨウ
素酸ナトリウム（７７．２ｇ）と水（３００ｍｌ）を加
え、室温下終夜攪拌した。有機層と水層を分離し、水層
より酢酸エチルで抽出した。全有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾別し、濾液を濃縮後、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製し、表題化合物（２６．６ｇ）を得た。

【０１３３】ｃ）メチル ４−ジメトキシメチル−３−
ニトロベンゾエート 実施例６のｂ）で得られたメチル ４−ホルミル−３−
ニトロベンゾエート（２６．６ｇ）のメタノール（３０
０ｍｌ）溶液にオルトぎ酸メチル（２００ｍｌ）とメタ
ンスルホン酸（０．８ｍｌ）を加え、還流下終夜攪拌し
た。反応液を濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解し、水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を濃縮後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３)で精製し、表題化合物（３２．０ｇ）を得
た。

【０１３４】ｄ）メチル ４−ジメトキシメチル−３−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアミ
ノ］ベンゾエート （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（８．３ｇ）のジ
クロロメタン（８５ｍｌ）懸濁液にオギザリルクロリド
（４．６ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
滴）を順次加え、１時間攪拌し、酸クロリド溶液を調製
した。実施例６のｃ）で選られたメチル ４−ジメトキ
シメチル−３−ニトロベンゾエート（１０．１ｇ）のメ
タノール（１５０ｍｌ）溶液に７．５％パラジウム炭素
触媒（１．０ｇ）を加え、水素気流下４時間攪拌した。
反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残査を
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（１６．６ｍｌ）を加え、先に調製した酸クロリド
溶液を滴下した。室温下１時間攪拌後、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、表題化合物（８．０ｇ）を得た。

【０１３５】ｅ）メチル ４−ホルミル−３−［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアミノ］ベン
ゾエート 実施例６のｄ）で得られたメチル ４−ジメトキシメチ
ル−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチ
ルアミノ］ベンゾエート（８．０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）溶液に２Ｎ−塩酸水溶液（２０ｍｌ）
を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、有機層と水層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を
減圧濃縮後、得られた結晶をエーテルで濾取し、表題化
合物（４．５ｇ）を得た。

【０１３６】ｆ）メチル ３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７
−カルボキシレート 実施例６のｅ）で得られたメチル ４−ホルミル−３−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアミ
ノ］ベンゾエート（２．４ｇ）のメタノール（５０ｍ
ｌ）懸濁液にナトリウム メトキシド（３８５ｍｇ）を
加え、還流下3時間攪拌した。不溶物を濾取し、水、メ
タノールで洗浄後乾燥し、表題化合物（１．９ｇ）を得
た（表５参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．２８
（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９
１−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１８（１
Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，
ｓ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）

【０１３７】実施例７ ３−（１H−インドール−３−イル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸 実施例６で得られたメチル ３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
７−カルボキシレート（１．２ｇ）のメタノール（２０
ｍｌ）懸濁液にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）を加え、還流下
終夜攪拌した。放冷後反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を加え
てｐＨ１とし、不溶物を濾取した。濾取物を水、メタノ
ールで洗浄後乾燥し、表題化合物（１．１ｇ）を得た
（表５参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７−８．００（２Ｈ，ｍ），
８．１１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３４−
８．４５（２Ｈ，ｍ），１１．５５（１Ｈ，ｓ），１
２．０９（１Ｈ，ｓ），１３．０８（１Ｈ，ｓ）

【０１３８】実施例８ ３−（１H−インドール−３−イル）−２−オキソ−Ｎ
−フェネチル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボ
キサミド 実施例７で得られた３−（１H−インドール−３−イ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カ
ルボン酸（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）溶液にフェネチルアミン（０．０２ｍｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．０３ｇ）を加え、室温下
終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧
濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表
題化合物（３３ｍｇ）を得た（表５参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．８０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４０
−３．６０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．３９（７Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０
４−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４２（２
Ｈ，ｍ），８．６０−８．７５（１Ｈ，ｍ），１１．５
１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）

【０１３９】実施例８−２〜８−１１ 実施例６と同様の方法により実施例８−２の化合物を、
また実施例７の化合物を用い、実施例８と同様の方法に
より実施例８−３〜８−１１の化合物を得た。得られた
化合物を表５に示した。

【０１４０】

【表５】

【０１４１】実施例９ ７−アミノ−８−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ７−アミノ−８−クロロ−３−（２−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例３で得られた７−アミノ−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液
にＮ−クロロスクシンイミド（０．２６７ｇ）を加え、
室温下終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残査にテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。
濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(トルエン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、７
−アミノ−８−クロロ−３−（２−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．
０３ｇ）と７−アミノ−８−クロロ−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１Ｈ−キノリン−（０．１２ｇ）
を得た（表６参照）。 ７−アミノ−８−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）６．０１（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６−７．２１（２Ｈ，
ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１０−８．１８（２Ｈ，
ｍ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，
ｓ） ７−アミノ−８−クロロ−３−（２−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）６．１５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６−７．０７（１Ｈ，
ｍ），７．０８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−
７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１０．
５３（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）

【０１４２】実施例９−２〜９−４９ 実施例９で得られた７−アミノ−８−クロロ−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オ
ンを出発原料として、実施例４と同様な方法により実施
例９−２〜９−２８を得た。また実施例９で得られた７
−アミノ−８−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを出発原料として実
施例５と同様な方法で実施例９−２９〜９−４８を得
た。更に実施例９と同様な方法にて、実施例１−１０で
得られた化合物より実施例９−４９を得た。得られた化
合物を表６〜表７に示した。

【０１４３】

【表６】

【０１４４】

【表７】

【０１４５】実施例１０ ７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ａ）３−（２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ）−２
−メチルフェニル メタンスルホネート トリクロロアセトアルデヒド一水和物（１９４ｇ）を水
（１３００ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム（２８２
ｇ）を加えた。３−アミノ−２−メチルフェニルメタン
スルホネート（２１８ｇ）の水（１３００ｍｌ）懸濁液
に２Ｎ−塩酸水溶液（５４０ｍｌ）を加え、これを先の
水溶液に加えた。次いで塩酸ヒドロキシルアミン（２２
６ｇ）の水（１０００ｍｌ）溶液を７５℃下で滴下し、
４時間攪拌した。反応液を氷冷後、不溶物を濾取し、濾
取物を水で洗浄後乾燥し、表題化合物（２１９ｇ）を得
た。

【０１４６】ｂ）７−メチル−２，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル メタンス
ルホネート 濃硫酸（７０ｍｌ）に氷（６ｇ）を加え、次いで実施例
１０のａ）で得られた３−（２−ヒドロキシイミノアセ
チルアミノ）−２−メチルフェニル メタンスルホネー
ト（１３．６ｇ）を加えた。６０℃下１時間攪拌後放冷
し、氷（３００ｇ）にあけ不溶物を濾取した。濾取物を
水で洗浄後乾燥し、表題化合物（１１．８ｇ）を得た。

【０１４７】ｃ）２−アミノ−４−メタンスルホニルオ
キシ−３−メチル安息香酸 実施例１０のｂ）で得られた７−メチル−２，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル
メタンスルホネート（２０７ｇ）のメタノール（３０
００ｍｌ）懸濁液に水（２４００ｍｌ）、１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液（６６０ｍｌ）、３０％過酸化水素水
（８２ｍｌ）を加え、７０℃下８時間攪拌した。反応液
を濃縮し、残査に１Ｎ−塩酸水溶液を加えｐＨ３とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別
後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（１２１ｇ）を得
た。

【０１４８】ｄ）３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−
２−メチルフェニル メタンスルホネート 実施例１０のｃ）で得られた２−アミノ−４−メタンス
ルホニルオキシ−３―メチル安息香酸（１２１ｇ）を用
い、実施例１のａ）と同様の方法により、表題化合物
（１０３ｇ）を得た。

【０１４９】ｅ）４−ヒドロキシメチル−３−［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアミノ］−２
−メチルフェニル メタンスルホネート 実施例１０のｆ）で得られた３−アミノ−４−ヒドロキ
シメチル−２−メチルフェニル メタンスルホネート
（１０ｇ）を出発原料とし、実施例１のｂ）と同様の方
法により表題化合物（１０．３ｇ）を得た。

【０１５０】ｆ）４−ホルミル−３−［２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)アセチルアミノ）−２−メチルフ
ェニル メタンスルホネート 実施例１０のｅ）で得られた４−ヒドロキシメチル−３
−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアミ
ノ］−２−メチルフェニル メタンスルホネート（１
ｇ）のジメチルスルホキシド（７ｍｌ）溶液にトリエチ
ルアミン（０．５４ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯塩
（０．５４ｇ）を順次加え、室温下６時間攪拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別
後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（０．８６ｇ）を得
た。

【０１５１】ｇ）７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−
オン 実施例１０のｆ）で得られた４−ホルミル−３−［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル)アセチルアミノ］−２
−メチルフェニル メタンスルホネート（５．６ｇ）の
１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−
ブタノール（３００ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（４６ｍｌ）を加え、還流下１０時間攪拌した。反
応液を氷冷し、２Ｎ−塩酸水溶液で中和した。反応液を
減圧濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水素
カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧
濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルに懸濁させ、還流
下１時間攪拌後放冷し、不溶物を濾取した。濾取物を酢
酸エチルで洗浄後乾燥し、表題化合物（２．９ｇ）を得
た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．２６（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．２２（２Ｈ，
ｍ），７．４１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ），
９．８８（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ），１
１．３２（１Ｈ，ｓ）

【０１５２】実施例１１ ７−（２−クロロエトキシ）−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１０で得られた７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−
２−オン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）
溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）、１
−クロロ−２−ブロモエタン（２８．６ｍｌ）、テトラ
ブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．２ｇ）を順次加
え、７０℃下５．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、６
Ｎ−塩酸水溶液（３０ｍｌ）、酢酸エチル（９０ｍｌ）
を加え、室温下１時間攪拌した。不溶物を濾取し、濾取
物を水、酢酸エチルで洗浄後乾燥し、表題化合物（９．
７ｇ）を得た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０６
（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．
９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９−７．２
３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．
８５（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）

【０１５３】実施例１１−２〜１１−８ 実施例１１と同様にして、実施例１１−２〜１１−８の
化合物を得た。得られた化合物を表８に示した。

【０１５４】実施例１２ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−キノ
リン−２−オン 実施例１１で得られた７−（２−クロロエトキシ）−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン（２６．５ｇ）の１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン（１８６ｍｌ）溶液に、ヨウ
化カリウム（１．３ｇ）、ピロリジン（３２ｍｌ）を順
次加え、１１５℃下７時間攪拌した。反応液を氷冷し、
水（５３０ｍｌ）を加え２時間攪拌した。不溶物を濾取
し、濾取物を水で洗浄後乾燥し、表題化合物（２５．３
ｇ）を得た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）１．５８−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６
（４Ｈ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５−７．２５（２
Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１２−８．３０（２
Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１
Ｈ，ｓ）

【０１５５】実施例１２−２ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−キノ
リン−２−オン 塩酸塩 実施例１２で得られた３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−８−メチル−７−（２−ピロリジン−１−イルエ
トキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ）を１５％
エタノール-クロロホルム（７２０ｍｌ）に加熱溶解
し、４Ｎ−塩酸（酢酸エチル溶液）（２３．３ｍｌ）を
加え、１時間攪拌した。反応液を氷冷し、酢酸エチル
（３００ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。不溶物
を濾取し、濾取物をクロロホルムで洗浄後乾燥し、表題
化合物（２．９ｇ）を得た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）１．８２−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３６
（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．
５６−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．３６−４．５３（２
Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２７（１
Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１
Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）

【０１５６】実施例１２−３ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−キノ
リン−２−オン 実施例１１で得られた７−（２−クロロエトキシ）−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン（１．０ｇ）とモルホリン（２．
４７ｍｌ）を用い、実施例１２と同様の方法により、表
題化合物（０．９２ｇ）を得た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５（４Ｈ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５２−
３．６５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４（１
Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１
Ｈ，ｓ）

【０１５７】実施例１２−４ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−キノ
リン−２−オン 塩酸塩 実施例１２−３で得られた３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−８−メチル−７−（２−モルホリン−４−イ
ルエトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１９．０
ｇ）を用い、実施例１２−２と同様の方法により、表題
化合物（２０．７ｇ）を得た（表８参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３８
（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．
７３−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．４４−４．６２（２
Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．０８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３
（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，
ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１１．２４−１１．５
０（２Ｈ，ｍ）

【０１５８】実施例１２−５〜１２−５１ 実施例１０で得られた化合物を出発原料として、実施例
１１、実施例１２、実施例１２−２と同様の反応を順次
行い、実施例１２−５〜１２−３８の化合物を得た。ま
た実施例１と同様にして実施例１２−４２を得、実施例
１２−４２を出発原料として実施例１１、実施例１２と
同様の反応を行い実施例１２−４３〜１２−４６の化合
物を得た。更に実施例１−１１の化合物を出発原料とし
て、実施例１１、実施例１２、実施例１２−２と同様の
反応を順次行い、実施例１２−４７〜１２−５１の化合
物を得た。得られた化合物を表８〜表１０に示した。

【０１５９】

【表８】

【０１６０】

【表９】

【０１６１】

【表１０】

【０１６２】実施例１３ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン 実施例１０で得られた７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−
２−オン（０．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ）、
フェネチルアルコール（０．０６ｍｌ）、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（０．１ｍｌ）を順次加え、
室温下１時間攪拌した。不溶物を濾取し、水、メタノー
ルで洗浄後乾燥し、表題化合物（０．０４ｇ）を得た
（表１１参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０
（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．
６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４−８．０
４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，
ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）

【０１６３】実施例１３−２〜１３−３５ 実施例１０で得られた７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−
２−オンを出発原料として、実施例１３と同様の方法に
より実施例１３−２〜１３−３０を得た。また実施例１
０で得られた７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
を出発原料として、実施例４と同様な方法により実施例
１３−３１〜１３−３３を得た。更に実施例１−１１で
得られた７−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを出発原料とし
て、実施例１３と同様な方法により実施例１３−３４〜
１３−３５を得た。得られた化合物を表１１〜表１２に
示した。

【０１６４】

【表１１】

【０１６５】

【表１２】

【０１６６】実施例１４ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−メチル−７
−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ａ）７−メチル−３−メチルチオ−６−ニトロ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン エチル メチルチオアセテート（１０．１ｍｌ）のジク
ロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃下スルフリ
ルクロリド（６．３ｍｌ）を滴下し、３０分攪拌した。
２−メチル−３−ニトロアニリン（１０ｇ）とプロトン
スポンジ（１６．９ｇ）をジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、これを−７８℃下で先の反応液に滴下
し、４時間攪拌した。トリエチルアミン（１１ｍｌ）を
滴下し、終夜攪拌した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液
を減圧濃縮後、残査をトルエン（２００ｍｌ）に溶解
し、還流下１時間攪拌した。放冷後不溶物を濾取し、ト
ルエンで洗浄後乾燥し、表題化合物（１３．１ｇ）を得
た。

【０１６７】ｂ）７−メチル−６−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン 実施例１４のａ）で得られた７−メチル−３−メチルチ
オ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン（６．５ｇ）のアセトン（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下塩化銅（ＩＩ）（３．７ｇ）、酸化銅（Ｉ
Ｉ）（３．０ｇ）を順次加え、１時間攪拌した。反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、表題化合物（２．１ｇ）を得
た。

【０１６８】ｃ）２−アミノ−３−メチル−４−ニトロ
安息香酸 実施例１４のｂ）で得られた７−メチル−６−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
（２．６ｇ）を出発原料とし、実施例１０のｅ）と同様
の方法により表題化合物（２．２ｇ）を得た。

【０１６９】ｄ）２−アミノ−３−ヒドロキシメチル−
６−ニトロトルエン 実施例１４のｃ）で得られた２−アミノ−３−メチル−
４−ニトロ安息香酸（２．２ｇ）を出発原料とし、実施
例１のａ）と同様の方法により表題化合物（０．９２
ｇ）を得た。

【０１７０】ｅ）Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−６−メ
チル−５−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）アセトアミド 実施例１４のｄ）で得られた２−アミノ−３−ヒドロキ
シメチル−６−ニトロトルエン（０．９ｇ）を出発原料
とし、実施例１のｂ）と同様の方法により表題化合物
（１．１ｇ）を得た。

【０１７１】ｆ）Ｎ−（２−ホルミル−６−メチル−５
−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）アセトアミド 実施例１４のｅ）で得られたＮ−（２−ヒドロキシメチ
ル−６−メチル−５−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）アセトアミド（１．１ｇ）を出
発原料とし、実施例１０のｈ）と同様の方法により表題
化合物（０．７ｇ）を得た。

【０１７２】ｇ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−８−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１４のｆ）で得られたＮ−（２−ホルミル−６−
メチル−５−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）アセトアミド（０．７ｇ）を出発原料と
し、実施例１のｄ）と同様の方法により表題化合物
（０．６ｇ）を得た（表１３参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．５５（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．２７
（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９−８．１８（１Ｈ，
ｍ），８．４４（２Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，
ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）

【０１７３】実施例１４−２〜１４−８ 実施例１４で得られた３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−８−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−
オンを用い、実施例３と同様の反応により、実施例１４
−２の化合物を得た。更に実施例１４−２の化合物を用
い、実施例４と同様の方法により実施例１４−３の化合
物を、また実施例５と同様の方法により、実施例１４−
４〜１４−８の化合物を得た。得られた化合物を表１３
に示す。

【０１７４】

【表１３】

【０１７５】実施例１４−９〜１４−２８ 実施例１４と同様な方法で、実施例１４−９〜１４−１
６の化合物を得た。また、実施例１４−１６の化合物を
用い、実施例３と同様な反応を行うことにより、実施例
１４−１７の化合物を得た。更に実施例１４−１７の化
合物を原料として、実施例４と同様な方法で実施例１４
−１８〜１４−２８の化合物を得た。得られた化合物を
表１４に示す。

【０１７６】

【表１４】

【０１７７】実施例１４−２９〜１４−４５ 実施例１乃至１２から選ばれる方法を用いて、実施例１
４−２９〜１４−４５の化合物を得た。得られた化合物
を表１５に示す。

【０１７８】

【表１５】

【０１７９】実施例１５ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸 ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
（０．５ｇ）、（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
（１．０ｇ）と酢酸ナトリウム（０．０７ｇ）を混ぜ、
２１０℃下１時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、放冷
後飽和炭酸ナトリウム水にあけた。酢酸エチルで洗浄
後、水層に濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムを濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をエ
タノールで洗浄して表題化合物（０．１３ｇ）を得た
（表１６参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．６０（６
Ｈ，ｍ），１１．３０（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１
Ｈ，ｓ），１３．６０（１Ｈ，ｓ）

【０１８０】実施例１５−２ メチル ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレー
ト 実施例１５で得られた３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カ
ルボン酸（０．０３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にメ
タノール（０．１ｍｌ）、トリメチルシリルジアゾメタ
ン（０．３ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮し、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム：メタノール＝９：１)で精製し、表題化合物（０．
０２ｇ）を得た（表１６参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）３．６６（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．０５
（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．
１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４９（５
Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（１Ｈ，ｍ），１１．３
３（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）

【０１８１】実施例１５−３〜１５−４ 実施例１５の化合物を出発原料として、実施例８と同様
にして実施例１５−３〜１５−４の化合物を得た。得ら
れた化合物を表１６に示す。

【０１８２】

【表１６】

【０１８３】実施例１６ ［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−
イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸 ａ）ベンジル （１Ｈ−インドール−３−イル）アセテ
ート （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３ｇ）のトルエ
ン（５０ｍｌ）懸濁液にベンジルアルコール（２ｍ
ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６ｇ）
を加え、ディーンスターク装置を用いて、還流下終夜攪
拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮し、表題
化合物（４．５ｇ）を得た。

【０１８４】ｂ）ベンジル （１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセ
テート 実施例１６のａ）で得られたベンジル （１Ｈ−インド
ール−３−イル）アセテート（１．５ｇ）のジメチルス
ルホキシド（１５ｍｌ）溶液にカリウム ｔｅｒｔ−ブ
トキシド（０．６４ｇ）を加え、室温下１時間攪拌し
た。次いでヨウ化カリウム（０．０６ｇ）、ｔｅｒｔ−
ブチル ブロモアセテート（１．３ｍｌ）を加え、室温
下６時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を減圧濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物
（１．４ｇ）を得た。

【０１８５】ｃ）（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸 実施例１６のｂ）で得られたベンジル （１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）アセテート（０．５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）
溶液に、７．５％パラジウム炭素触媒（０．１ｇ）を加
え、室温、水素雰囲気下５時間攪拌した。反応液をセラ
イト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。

【０１８６】ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２−ヒ
ドロキシメチルフェニルカルバモイル)メチル］−１Ｈ
−インドール−１−イル｝アセテート 実施例１６のｃ）で得られた（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
（０．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）溶液に、２−アミノベンジルアルコール（０．０７
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（０．０９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ）を加
え、室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（０．１
ｇ）を得た。

【０１８７】ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２−ホ
ルミルフェニルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−インド
ール−１−イル｝アセテート 実施例１６のｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ｛３−
［（２−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル)メチ
ル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート（０．
１ｇ）を用い、実施例１−ｃ）と同様の方法により、表
題化合物（０．０６ｇ）を得た。

【０１８８】ｆ）［３−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イ
ル］酢酸 実施例１６のｅ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ｛３−
［（２−ホルミルフェニルカルバモイル）メチル］−１
Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート（０．８５ｇ）
を用い、実施例１−ｄ）と同様の方法により、表題化合
物（０．５２ｇ）を得た（表１７参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）５．１４（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２８
（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６−８．１４（１
Ｈ，ｍ），８．３６（２Ｈ，ｓ），１１．９５（１Ｈ，
ｓ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）

【０１８９】実施例１６−２〜１６−５ 実施例１６の化合物を用い、実施例８と同様の方法によ
り、実施例１６−２〜１６−５の化合物を得た。得られ
た化合物を表１７に示す。

【０１９０】

【表１７】

【０１９１】実施例１７ ３−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ａ）（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
酢酸 （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に水素化ナト
リウム（１．５ｇ）を加え、室温下３０分攪拌した。次
いで１−ブロモブタン（４．７ｍｌ）を加え、室温下終
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残さをテトラヒドロ
フラン（７５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（７５ｍｌ）を加え、室温下５時間攪拌した。有
機層と水層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄
後、１Ｎ−塩酸水溶液を加えｐＨ１とした。酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾別後濾液を減圧濃縮し、表題化合物（１．８
ｇ）を得た。

【０１９２】ｂ）２−ヒドロキシメチル−５−ニトロア
ニリン ２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（７５ｇ）を原料と
し、実施例１−ａ）と同様の方法により、表題化合物
（５９ｇ）を得た。

【０１９３】ｃ）２−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−５−
ニトロフェニル）アセトアミド 実施例１７のａ）で得られた（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）酢酸（１．９ｇ）と実施例１７
のｂ）で得られた２−ヒドロキシメチル−５−ニトロア
ニリン（５ｇ）を用い、実施例１のｂ）と同様の方法に
より、表題化合物（３ｇ）を得た。

【０１９４】ｄ）２−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）−Ｎ−（２−ホルミル−５−ニトロフ
ェニル）アセトアミド 実施例１７のｃ）で得られた２−（１−ｎ−ブチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメ
チル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（３ｇ）を出
発原料とし、実施例１０のｈ）と同様の方法により、表
題化合物（２．３ｇ）を得た。

【０１９５】ｅ）３−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−
オン 実施例１７のｄ）で得られた２−（１−ｎ−ブチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ホルミル−５
−ニトロフェニル）アセトアミド（２．３ｇ）を出発原
料とし、実施例１のｄ）と同様の方法により、表題化合
物（１．８ｇ）を得た（表１７参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．２１−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７
（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．１９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９６−８．０４（１
Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
８．１４−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，
ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）

【０１９６】実施例１７−２〜１７−１０３ 実施例１７と同様の方法により、実施例１７−９、１７
−１５、１７−１６、１７−２３、１７−２６の化合物
を得た。実施例１７、１７−９、１７−２３の化合物を
用い、実施例３と同様の方法により、それぞれ実施例１
７−２、１７−１０、１７−２４の化合物を得た。実施
例１７−２、１７−１０の化合物から、実施例９と同様
の方法により、それぞれ実施例１７−６、１７−１２の
化合物を得た。実施例１７−２、１７−６、１７−１
０、１７−１２、１７−２４の化合物を用い、実施例５
と同様の方法により、それぞれ実施例１７−３〜５、１
７−７〜８、１７−１１、１７−１３〜１４、１７−２
５の化合物を得た。実施例１７−２４の化合物を用い、
実施例４と同様の方法により、実施例１７−２７〜１７
−４０の化合物を得た。更に、実施例１７−２４の化合
物を用い、実施例５と同様の方法により、実施例１７−
４１〜１７−８２の化合物を得た。また、実施例１と同
様にして、実施例１７−８３〜１７−８４の化合物を得
た。得られた１７−８４の化合物を用いて、実施例４、
１２、１２−２又は１３と同様にして、実施例１７−８
５〜１７−１０３の化合物を得た。これらの化合物を表
１８〜表２０に示す。

【０１９７】

【表１８】

【０１９８】

【表１９】

【０１９９】

【表２０】

【０２００】実施例１７−１０４ Ｎ−エチル−Ｎ’−[３−（１−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
リン−７−イル]―Ｎ’’−フェネチルグアニジン 塩
酸塩 ａ）実施例１７−８１（４００ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（８０ｍｌ）溶液に、よう化メチル（１０ｍｌ）を
加え、還流下３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さを
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）に溶解し、
エチルアミン（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液）（４．
４ｍｌ）を加え、封管中１００℃下終夜攪拌した。反応
液を濃縮し、残さをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１９３ｍｇ）を加え、室温下終
夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈
し、分層後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を減圧濃縮し、残差をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製し、表題化合物のビス−
ｔ−ブトキシカルボニル体（２５６ｍｇ）を得た。、こ
れを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩
酸（ジオキサン溶液）（３ｍｌ）を加え、室温下終夜攪
拌した。反応液を濃縮後、残さを少量のテトラヒドロフ
ランに溶解し、室温攪拌下酢酸エチルを加え、析出物を
濾取後酢酸エチルで洗浄、乾燥し、表題化合物（８０ｍ
ｇ）を得た（表２０参照）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．
１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４−３．３８（２Ｈ，
ｍ），３．４８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８８（３
Ｈ，ｓ），６．７７−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１１
（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．
５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０−８．１４（３Ｈ，
ｍ），８．２９−８．３９（２Ｈ，ｍ），９．６６（１
Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）

【０２０１】実施例１７−１０５〜１７−１０６ 実施例１７−１０４と同様の方法により、実施例１７−
１０５〜１７−１０６の化合物を得た。これらの化合物
を表２０に示す。

【０２０２】実施例１７−１０７〜１７−１３０ 実施例１、２、３、４、５、１２、１２−２又は１３と
同様の方法により、実施例１７−１０７〜１７−１３０
の化合物を得た。これらの化合物を表２１に示す。

【０２０３】

【表２１】

【０２０４】実施例１８〜１８−６ 実施例１、１０又は１２−２と同様にして実施例１８〜
１８−６の化合物を得た。これらの化合物を表２２に示
す。

【０２０５】

【表２２】

【０２０６】実施例１９ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−イソプロピ
ルアミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例３で得られた７−アミノ−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１５
ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）懸濁液に１０％パラジウム
炭素触媒（０．０５ｇ）を加え、室温、水素雰囲気下終
夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：
０．０１）で精製し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た
（表２３参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
３．４５−３．６３（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，
ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０４−７．２０（２Ｈ，ｍ），
７．４０−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，
ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）

【０２０７】実施例１９−２〜１９−４ 実施例１９で得られた３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−７−イソプロピルアミノ−１Ｈ−キノリン−２−
オンを用い、実施例４と同様の方法で実施例１９−２の
化合物を得た。また実施例１９を用い、実施例５と同様
の方法で１９−３の化合物を得た。また実施例１４−３
６の化合物を用い、実施例１９と同様の方法により、実
施例１９−４の化合物を得た。得られた化合物を表２３
に示す。

【０２０８】

【表２３】

【０２０９】実施例２０ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オンａ）Ｎ−（２−アセチルフェニ
ル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミ
ド （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２．６３ｇ）の
ジクロロメタン（２５ｍｌ）懸濁液にオギザリルクロリ
ド（１．４５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２滴）を順次加え、室温下２時間攪拌し、酸クロリド
溶液を調整した。２−アミノアセトフェノン（１．１２
ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、ピリジン
（５．５ｍｌ）を加え、次いで先に調製した酸クロリド
溶液を滴下した。室温下３時間攪拌後反応液を減圧濃縮
し、残さを酢酸エチルに溶解し、水、２Ｎ−塩酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別し、濾液を減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を得た。

【０２１０】ｂ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例２０−ａ）で得られたＮ−（２−アセチルフェニ
ル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミ
ド（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に
メタノール（１ｍｌ）、ナトリウム メトキシド（０．
０３ｇ）を加え、室温下１２時間攪拌した。不溶物を濾
取し、メタノールで洗浄後乾燥し、表題化合物（０．０
８ｇ）を得た（表２４参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）２．３５（３Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３
（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．
１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５４（４
Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１
１．２９（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）

【０２１１】実施例２１ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン ａ）メチル ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）アセチルアミノ］ベンゾエート （１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２．６３ｇ）と
メチル ２−アミノベンゾエート（１．２４ｇ）を用
い、実施例２０−ａ）と同様の方法により、表題化合物
（０．９３ｇ）を得た。

【０２１２】ｂ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例２１−ａ）で得られたメチル ２−［２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）アセチルアミノ］ベンゾエー
ト（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に
カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ
トルエン溶液）（１．８ｍｌ）を加え、還流下１．５
時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液、酢酸エチル
を加え、分液後有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液
を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製
し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た（表２４参照）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ
（ｐｐｍ）６．９２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０５
−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（２Ｈ，
ｍ），７．３９−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１
１．２２（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）

【０２１３】実施例２１−２ 実施例２１と同様の方法により、実施例２１−２の化合
物を得た。得られた化合物を表２４に示す。

【０２１４】

【表２４】

【０２１５】薬理試験 １．組換えＰＤＧＦ受容体キナーゼドメインを用いた酵
素阻害実験 組換えＰＤＧＦ受容体キナーゼドメイン（０．５μｇ）
を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ Ｍｎ
Ｃｌ_２からなる緩衝液（４５．４μｌ）に希釈し反応液
とした。ＤＭＳＯ（０．５μｌ）に溶解した被検物質を
反応液に加え、撹拌後氷上で１０分間インキュベートし
た。これに１μＣｉ／アッセイ（最終濃度６７ｎＭ）の
γ−［³²Ｐ］ＡＴＰ水溶液（４μｌ）を加え、撹拌後氷
上で１０分間インキュベートし、キナーゼドメインをリ
ン酸化した。反応液に５０ｍＭＡＴＰ（１μｌ）とＳＤ
Ｓ(Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｏｄｅｃｙｌ Ｓｕｌｆａｔｅ)バッ
ファー（６％ＳＤＳ、４０％グリセロール、０．５ｍｇ
／ｍｌブロモフェノールブルー、３０％ ２−メルカプ
トフェノール）１０μｌを添加して反応を停止し、３７
℃で１０分間インキュベートした。得られた混合液の
内、３５μｌを４−２０％のポリアクリルアミドゲルに
添加し、３０ｍＡ／ゲルの定電流で８５分間泳動した。
泳動終了後、ゲルを固定液（７．５％酢酸、５％メタノ
ール）で固定し、イオン交換水で洗浄した。洗浄後ゲル
を乾燥し、イメージアナライザー（ＢＡＳ２０００）を
用いてキナーゼドメインのバンドの放射能量を定量し、
リン酸化の程度の指標とした。化合物非添加群に対し
て、リン酸化量が５０％になる化合物濃度をＩＣ_５０と
し、化合物の活性の指標とした。結果を表１９乃至３０
に示した。

【０２１６】２．メサンギウム細胞の増殖阻害実験 ヒトメサンギウム細胞を培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０
％牛胎児血清（ＦＢＳ）、１００μ／ｍｌペニシリン、
１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に懸濁し、２×
１０^３／ウェルで９６穴プレートに播き、３７℃で２日
間培養した。この培地を０．５％−ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ
１６４０、０．５％ＦＢＳ、１００μ／ｍｌペニシリ
ン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に交換し、
これをさらに２日間培養した後、化合物の評価に用い
た。評価当日、培地を吸引除去し、０．５％−ＲＰＭＩ
で希釈した化合物を細胞に添加した（対照群にはＤＭＳ
Ｏを含む０．５％−ＲＰＭＩを加えた）。さらに最終濃
度１０ｎｇ／ｍｌの組換え体ＰＤＧＦ−ＢＢを含む０．
５％−ＲＰＭＩを加え、細胞を刺激した。続いて、［^３
Ｈ］−チミジン（０．２５μＣｉ／ｗｅｌｌ）を含む
０．５％−ＲＰＭＩを加え２４時間培養した。セルハー
べスターを用いて細胞を蒸留水で洗浄し、トリプシン／
ＥＤＴＡを添加して室温で５分間放置した後細胞をフィ
ルタープレート（ＧＦ／Ｂ）で回収した。プレートを乾
燥後、シンチレータを５０μｌ／ウェル添加し、トップ
カウントを用いて細胞に取り込まれた［^３Ｈ］−チミジ
ン量を測定し、細胞増殖の指標とした。化合物非添加群
に対して、［^３Ｈ］−チミジン取り込み量が５０％にな
る化合物濃度をＩＣ_５０とし、化合物の活性の指標とし
た。結果を表１９乃至３０に示した。

【０２１７】３．ヒト血管平滑筋細胞を用いた増殖阻害
実験 ヒト血管平滑筋細胞（大動脈由来）を培地（ＲＰＭＩ１
６４０、１０％ＦＢＳ、１００μ／ｍｌペニシリン、１
００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に懸濁し、コラー
ゲン（ｔｙｐｅＩ）コートした９６穴プレートに２×１
０^３／ウェルで播いた。以下の実験はメサンギウム細胞
を用いた場合と同様の手順で行なった。即ち、３７℃で
２日間培養し、この培地を０．５％−ＲＰＭＩ（ＲＰＭ
Ｉ１６４０、０．５％ＦＢＳ、１００μ／ｍｌペニシリ
ン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に交換し
た。これをさらに２日間培養した後、化合物の評価に用
いた。評価当日、培地を吸引除去し、０．５％−ＲＰＭ
Ｉで希釈した化合物を細胞に添加した（対照群にはＤＭ
ＳＯを含む０．５％−ＲＰＭＩを加えた）。さらに最終
濃度１０ｎｇ／ｍｌの組換え体ＰＤＧＦ−ＢＢを含む
０．５％−ＲＰＭＩを加え、細胞を刺激した。続いて、
［^３Ｈ］−チミジン（０．２５μＣｉ／ウェル）を含む
０．５％−ＲＰＭＩを加え２４時間培養した。セルハー
べスターを用いて細胞を蒸留水で洗浄し、トリプシン／
ＥＤＴＡを添加して室温で５分間放置した後細胞をフィ
ルタープレート（ＧＦ／Ｂ）で回収した。プレートを乾
燥後、シンチレータを５０μｌ／ウェル添加し、トップ
カウントを用いて細胞に取り込まれた［^３Ｈ］−チミジ
ン量を測定し、細胞増殖の指標とした。化合物非添加群
に対して、［^３Ｈ］−チミジン取り込み量が５０％にな
る化合物濃度をＩＣ_５０とし、化合物の活性の指標とし
た。結果を表１９乃至３０に示した。

【０２１８】４．細胞を用いた受容体自己リン酸化アッ
セイ ヒト血管平滑筋細胞を１×１０^５／ウェルで２４穴プレ
ートに播き、細胞がプレートに付着した後、０．５％−
ＲＰＭＩに交換して３７℃、２日間培養した。２日後に
培地を吸引除去し、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した
被検化合物（０．０１、０．１、１μＭ）を含む２００
μｌの０．５％−ＲＰＭＩを加え、３７℃で１．５時間
細胞をインキュベートした。そこへ５００ｎｇ／ｍｌヒ
ト組換えＰＤＧＦ−ＢＢを含む０．５％−ＲＰＭＩを２
０μｌ加え（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）、さらに１５分
間インキュベートを続けた。培地を除去した後、６０μ
ｌの２×ＳＤＳサンプルバッファー（０．１２Ｍ Ｔｒ
ｉｓ、０．４３％ ＳＤＳ、１０％ グリセロール、０．
００４％ ブロムフェノールブルー、０．２Ｍ ジチオス
レイトール）を加え、細胞を溶解し、回収した。細胞を
溶解した溶液２０μｌを７．５％ポリアクリルアミドゲ
ルに添加し、３０ｍＡ／ゲルで１時間泳動した。展開し
た蛋白は、ＰＶＤＦ（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ
ｄｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）メンブランに転写（３７Ｖ、
１．５時間）し、５％スキムミルクで２時間ブロッキン
グした後、抗リン酸化チロシン抗体と一晩反応させた。
翌日、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＴＢＳ（Ｔｒｉ
ｓＢｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ；２０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）で１０分間、
３回メンブレンを洗った後、ＨＲＰ標識抗マウス抗体と
室温で３０分間反応させた。再びＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２
０で１０分間、３回メンブレンを洗い、化学発光の基質
と１分間反応させた。バンドはＸ線フィルムで検出し、
画像解析装置にて解析、数値化した。化合物を加えてい
ないウェルの自己リン酸化量を１００％として、各化合
物濃度におけるリン酸化率を算出した。結果を表２５乃
至３６に示した。

【０２１９】

【表２５】

【０２２０】

【表２６】

【０２２１】

【表２７】

【０２２２】

【表２８】

【０２２３】

【表２９】

【０２２４】

【表３０】

【０２２５】

【表３１】

【０２２６】

【表３２】

【０２２７】

【表３３】

【０２２８】

【表３４】

【０２２９】

【表３５】

【０２３０】

【表３６】

【０２３１】５．ラットエアドライモデルを用いた評価 ラット（ＳＤ、雄、３５０−４５０ｇ）をペントバルビ
タールで麻酔し、頸部を正中線に沿って切開し右頸動脈
を剥離露出した。頸動脈を約１ｃｍ間隔で２個所、杉田
式クリップで挟み、血流を停止した。血流停止部分に３
０Ｇの注射針を刺入して生理食塩水を注入し、血管内部
を洗浄した。注射針にエアポンプを接続し、空気を５分
間通すことにより血管内部を乾燥させ、血管内皮細胞を
障害した。乾燥後注射針を抜去し、刺入時に生じた穴を
綿棒で圧迫して止血し、クリップをはずして血流を再開
した。切開部分を縫合し、手術翌日より被検物質の投与
を開始した。被検物質は１日３回（９：００、１５：０
０、２１：００）ゾンデを用いて２１日間連続経口投与
した。投与終了翌日、ラットを麻酔下、放血致死させた
後、頸動脈を摘出し、ホルマリン固定後パラフィン包埋
し病理切片を作製した。切片をエラスティカ ファン ギ
エソン（Ｅｌａｓｔｉｃａ ｖａｎ Ｇｉｅｓｏｎ）染色
した後画像解析を行ない、中膜の面積に対する新生内膜
の面積の比をパーセント表示し、薬効の指標とした。結
果を表３７に示した。

【０２３２】

【表３７】

【０２３３】

【発明の効果】上記試験から明らかなとおり、本発明の
新規化合物及びその製薬上許容される塩は、ＰＤＧＦレ
セプターのリン酸化を強く阻害すると伴に、メサンギウ
ム細胞の増殖を強く阻害した。併せて、ラットエアドラ
イモデル試験においても優位に血管内膜の新生を抑制し
た。よって、本願発明化合物は平滑筋増殖阻害剤、再狭
窄治療剤及び腎炎治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 七山 豊通 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC14 CC29 CC75 CC92 DD06 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC42 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA54 ZA81 ZC03

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異
   なって水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ
   アルキル基；水酸基で置換された低級アルキル基；ニト
   ロ基； −ＣＯ−Ａ−Ｒ^９ ｛式中、Ｒ^９は水素原子、低級アルキル基、アリール基
   又は −Ａｌｋ−Ｒ^１０ （ここで、Ｒ^１０はアリール基、アミノ基、、低級アル
   キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシル
   基又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ａｌｋはア
   ルカンジイル又はアルケンジイルである）であり、Ａは
   −Ｏ−又は−ＮＲ^１１−（ここで、Ｒ^１１は水素原子又
   は低級アルキル基、若しくはＲ^１１とＲ^９が隣接する窒
   素原子と一緒になって 【化２】 （ここで、Ｗは−ＣＨ_２−又は−Ｏ−であり、ｍは１乃
   至３の整数であり、Ｒ^{１ ２}は水素原子、低級アルキル
   基、アリール基又はアラルキル基である）を形成しても
   よい）である｝； −Ｏ−Ｂ−Ｒ^１３ ｛式中、Ｒ^１３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリー
   ル基（該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ
   アルキル基、低級アルコキシ基又はシアノ基で置換され
   てもよい）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は
   １乃至２の、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルア
   ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は 【化３】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）で置換されて
   もよい）、 【化４】 （ここで、Ｒ^１４は水素原子、低級アルキル基、アラル
   キル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールスル
   ホニル基（該アリールスルホニル基のアリール基はハロ
   ゲン原子又は低級アルキル基で置換されてもよい）であ
   る）又は −Ａｌｋ−Ｒ^１５ （ここで、Ａｌｋは前記と同じであり、Ｒ^１５はハロゲ
   ン原子、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール
   基（該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、ハロアルキル基、低級アルキル基で置換され
   てもよいアミノアルキル基、トリフルオロメチル基、水
   酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキルアミ
   ノ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されてもよ
   い）、ヘテロアリール基、水酸基、低級アルコキシ基、
   シクロアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキル
   オキシ基、 −ＮＲ^１６−Ｒ^１７ （ここで、Ｒ^１６及びＲ^１７は同一又は異なって水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
   アラルキル基、若しくはＲ^１６とＲ^１７が隣接する窒素
   原子と一緒になって、 【化５】 （ここで、ｎは１乃至２の整数であり、Ｗ、Ｒ^１２及び
   ｍは前記と同じである）を形成してもよい）、低級アル
   キルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、 −ＣＯ−ＮＲ^１８−Ｒ^１９ （ここで、Ｒ^１８及びＲ^１９は同一又は異なって、水素
   原子、低級アルキル基、若しくはＲ^１８とＲ^１９が隣接
   する窒素原子と一緒になって 【化６】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）を形成しても
   よい）又は低級アルキルスルホニル基である）、Ｂは−
   ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２０−（ここで、Ｒ^２０は水素原
   子又は低級アルキル基、若しくはＲ^２０とＲ^１３が隣接
   する窒素原子と一緒になって 【化７】 （ここで、Ｗ、Ｒ^１２及びｍは前記と同じである）を形
   成してもよい）、−ＣＳ−、−ＣＳ−ＮＲ^２０−（ここ
   で、Ｒ^２０は前記と同じである）、−ＳＯ_２−又は単結
   合である｝； −ＮＲ^２１−Ｄ−Ｒ^２２ ｛式中、Ｒ^２１は水素原子又は低級アルキル基、若しく
   はＲ^２１と−D−Ｒ^２２が隣接する窒素原子と一緒にな
   って 【化８】 （ここで、ｎは前記と同じである）を形成してもよく、
   Ｒ^２２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
   基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
   （該アリール基は１乃至２の、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノアル
   キル基、低級アルコキシ基又はシアノ基で置換されても
   よい）、ヘテロアリール基、 【化９】 （ここで、Ｒ^２３は水素原子、低級アルキル基、アラル
   キル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリールスル
   ホニル基（該アリールスルホニル基のアリールは、ハロ
   ゲン原子又は低級アルキル基で置換されてもよい）であ
   る）又は −Ａｌｋ−Ｒ^１５ （ここで、Ａｌｋ及びＲ^１５は前記と同じである）であ
   り、Ｄは−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２４−
   （ここで、Ｒ^２４は水素原子又は低級アルキル基、若し
   くはＲ^２４とＲ^２２が隣接する窒素原子と一緒になって 【化１０】 （ここで、Ｗ、Ｒ^１２及びｍは前記と同じである）を形
   成してもよい）、−ＣＳ―、―ＣＳ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｎ
   Ｒ^２４−（ここで、Ｒ^２４は前記と同じである）、 【化１１】 （ここで、Ｒ^２５は水素原子、低級アルキル基又はシア
   ノ基である）、−ＳＯ_２−又は単結合である｝；又は −ＳＯ_２−Ｒ^２６ （式中、Ｒ^２６は低級アルキル基、低級アルキルアミノ
   基又はジ低級アルキルアミノ基である）であり；Ｒ
   ^６は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ^７は水素原
   子、低級アルキル基又は −（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ−Ｒ^２７ （式中、Ｒ^２７は水酸基、低級アルコキシ基、アリール
   オキシ基、アラルキルオキシ基又は 【化１２】 （ここで、Ｗ及びｍは前記と同じである）であり、ｑは
   １乃至２の整数である）であり、Ｒ^８は水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基又は低級アル
   コキシカルボニル基である〕により示されるカルボスチ
   リル化合物又はその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８が同一又は異なっ
   て水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル
   基、ハロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、水
   酸基、カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で
   ある請求項１記載のカルボスチリル化合物又はその製薬
   上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ^５が水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基又はハロアルキル基である請求項２記載のカ
   ルボスチリル化合物又はその製薬上許容される塩。
4. 【請求項４】Ｒ^４が −Ｏ−Ｂ−Ｒ^１３ （式中、Ｂ及びＲ^１３は請求項１記載の通りである）で
   ある請求項３記載のカルボスチリル化合物又はその製薬
   上許容される塩。
5. 【請求項５】Ｒ^４が −NＲ^２１−D−Ｒ^２２ （式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＤは請求項１記載の通りで
   ある）である請求項３記載のカルボスチリル化合物又は
   その製薬上許容される塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至５記載のカルボスチリル化合
   物又はその製薬上許容される塩と医薬的に許容される担
   体とを含有してなる医薬組成物。
7. 【請求項７】請求項１乃至５記載のカルボスチリル化合
   物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有す
   るＰＤＧＦ阻害剤。
8. 【請求項８】請求項１乃至５記載のカルボスチリル化合
   物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有す
   る平滑筋増殖阻害薬。
9. 【請求項９】請求項１乃至５記載のカルボスチリル化合
   物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有す
   る再狭窄治療薬。
10. 【請求項１０】請求項１乃至５記載のカルボスチリル化
    合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有
    する腎炎治療薬。