JP4092732B2 - ブラジキニン作動薬としてのキノリンおよびベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
この発明は、新規複素環式化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。
より詳しくは、この発明は、ブラジキニン作動薬としての活性を有する新規複素環式化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における治療に用いる方法に関する。
この発明の一つの目的は、ブラジキニン作動薬としての活性を有する新規で有用な複素環式化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。
この発明の他の目的は、前記の化合物およびそれらの塩の製造法を提供することである。
この発明のさらに他の目的は、前記の複素環式化合物および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
背景技術
ブラジキニン拮抗薬としての活性を有する複素環式化合物は、EP−A−596,406、EP−A−622,361、WO96/04251およびWO96/13485に記載のように、既知である。しかしながら、前記の化合物がブラジキニン作動薬としての活性を有することは知られていない。
発明の開示
この発明の目的とする複素環式化合物は新規であり、下記の一般式[I]
[式中、
(式中、
R4は複素環(低級)アルキル基、
R5は低級アルキル基、
R6はアシル(低級)アルキル基、アル(低級)アルキル基または複素環(低級)アルキル基、
R7は低級アルキル基または低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。)
で表される基、
R1は水素、低級アルキル基またはハロゲン、
R2は低級アルキル基またはハロゲン、
R3は、低級アルキルおよびアシルよりなる群から選択された置換基で置換されたアミノ基、または式
−Z−A2−R11、
(式中、
R11はアミノ基またはアシルアミノ基、
A2は低級アルキレン基または単結合、
Zは低級アルケニレン基または式
(式中、
R12は水素またはハロゲンを意味する。)、
で表される基、
をそれぞれ意味する。)
で表される基、
A1は低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。]
で表すことができる。
目的化合物[I]またはその塩は、下記の反応式で示す諸方法によって製造することができる。
製造法1
製造法2
(上記各式中、R8は水素または低級アルキル基、
R9はアリール基または複素環基、その各々は、アミノ、アシル、アシルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、複素環(低級)アルケニルおよび、オキソで任意に置換されていてもよい複素環基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、
(AA)はアミノ酸残基、
Xは脱離基、
Yは低級アルケニレン基またはNH、
R1、R2、R3、A1および
はそれぞれ前記定義の通り、
をそれぞれ意味する。)
この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子1ないし6個を有する基を意味する。
これに関し、種々の定義における低級アルケニル部分の「低級」とは、炭素原子2ないし6個を有する基を意味する。
さらに、種々の定義におけるアル(低級)アルケノイル部分および複素環(低級)アルケノイル部分の「低級」とは、炭素原子3ないし6個を有する基を意味する。
好適な「低級アルキル」および「複素環(低級)アルキル」、「アシル(低級)アルキル」などにおける好適な低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C1−C4アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブチルまたは第三級ブチルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、C1−C4アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシを挙げることができる。
「複素環(低級)アルケニル」の好適な低級アルケニル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
好適な「アシル」および「アシルアミノ」および「アシル(低級)アルキル」における好適なアシル部分としては、たとえばアルカノイル[たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、3,3−ジメチルブチリルなど]、ハロ(低級)アルカノイル[たとえばクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ブロモアセチル、ブロモブチリル、ヘプタフルオロブチリルなど]、ヒドロキシ(低級)アルカノイル[たとえばグリコロイル、ラクトイル、3−ヒドロキシプロピオニル、グリセロイルなど]、低級アルキルスルホニルオキシ(低級)アルカノイル[たとえばメシルオキシアセチル、エチルスルホニルオキシアセチル、メシルオキシプロピオニルなど]、低級アルコキシ(低級)アルカノイル[たとえばメトキシアセチル、エトキシアセチル、メトキシプロピオニル、エトキシプロピオニル、プロポキシプロピオニル、メトキシブチリルなど]、低級アルキルチオ(低級)アルカノイル[たとえばメチルチオアセチル、エチルチオアセチル、メチルチオプロピオニル、エチルチオプロピオニル、プロピルチオプロピオニル、メチルチオブチリルなど]、低級アルカノイルオキシ(低級)アルカノイル[たとえばアセチルオキシアセチル、アセチルオキシプロピオニル、プロピオニルオキシアセチルなど]、アリールオキシ(低級)アルカノイル[たとえばフェニルオキシアセチル、フェニルオキシプロピオニル、トリルオキシアセチル、ナフチルオキシアセチルなど]、アロイル(低級)アルカノイル[たとえばフェニルオキサリル、ベンゾイルアセチル、ベンゾイルプロピオニルなど]、カルボキシ(低級)アルカノイル[たとえばオキサロ、カルボキシアセチル、3−カルボキシプロピオニル、3−カルボキシブチリル、4−カルボキシブチリル、4−カルボキシバレリルなど]、たとえば低級アルコキシカルボニル(低級)アルカノイル[たとえばメトキシカルボニルアセチル、エトキシカルボニルアセチル、メトキシカルボニルプロピオニル、エトキシカルボニルプロピオニルなど]のエステル化されたカルボキシ(低級)アルカノイル、カルバモイル(低級)アルカノイル[たとえばカルバモイルアセチル、カルバモイルプロピオニルなど]、低級アルキルカルバモイル(低級)アルカノイル[たとえばメチルカルバモイルアセチル、メチルカルバモイルプロピオニル、エチルカルバモイルプロピオニル、ジメチルカルバモイルプロピオニル、(N−メチル−N−エチルカルバモイル)プロピオニルなど]、アル(低級)アルカノイル[たとえばフェニルアセチル、トリルアセチル、ナフチルアセチル、2−フェニルプロピオニル、3−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチリル、トリチルカルボニルなど]、複素環(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルカノイル[たとえばピリジルメチルカルバモイルフェニルプロピオニル、フリルメチルカルバモイルフェニルプロピオニルなど]、任意に置換されていてもよい複素環(低級)アルカノイル[たとえばモルホリノアセチル、チオモルホリノアセチル、モルホリノプロピオニル、チオモルホリノプロピオニル、ピペリジノプロピオニル、ピペラジニルプロピオニル、ピリジルアセチル、ピロリジニルプロピオニル、イミダゾリジニルプロピオニル、ピペリジノアセチル、ピロリジニルアセチル、ヘキサメチレンイミノアセチル、ヘキサメチレンイミノプロピオニル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、チエニルアセチル、メチルピペラジニルアセチル、ピリジルピペラジニルアセチルなど]、複素環チオ(低級)アルカノイル[たとえばピリジルチオアセチル、ピリミジニルチオアセチル、イミダゾリルチオプロピオニルなど]などの置換または非置換のアルカノイル、低級アルケノイル[たとえばアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、3−ペンテノイル、4−ペンテノイル、メタクリロイルなど]、低級アルキノイル[たとえばプロピオロイル、2−ブチノイル、3−ブチノイルなど]、シクロ(低級)アルキルカルボニル[たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど]、シクロ(低級)アルケニルカルボニル[たとえばシクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルなど]、カルボキシ、たとえば低級アルコキシカルボニル[たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど]、アリールオキシカルボニル[たとえばフェノキシカルボニルなど]などのエステル化されたカルボキシ、たとえばアロイル[たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルなど]、低級アルコキシアロイル[たとえばメトキシベンゾイルなど]、ハロアロイル[たとえばクロロベンゾイル、フルオロベンゾイルなど]、たとえば低級アルコキシカルボニルアロイル[たとえばメトキシカルボニルベンゾイルなど]のアシルアロイルなどの置換または非置換のアロイル、たとえばアル(低級)アルケノイル[たとえばシンナモイル、アロシンナモイル、α−メチルシンナモイル、4−メチルシンナモイルなど]、低級アルコキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシシンナモイル、エトキシシンナモイル、ジメトキシシンナモイルなど]、低級アルキレンジオキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチレンジオキシシンナモイル、エチレンジオキシシンナモイルなど]、ニトロ−アル(低級)アルケノイル[たとえばニトロシンナモイルなど]、シアノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばシアノシンナモイルなど]、ハロ−アル(低級)アルケノイル[たとえばクロロシンナモイル、フルオロシンナモイルなど]、ヒドロキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばヒドロキシシンナモイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルコキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばヒドロキシメトキシシンナモイル、ヒドロキシエトキシシンナモイルなど]、アミノ(低級)アルコキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアミノエトキシシンナモイルなど]、低級アルキルアミノ(低級)アルコキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルアミノメトキシシンナモイル、ジメチルアミノエトキシシンナモイルなど]、複素環(低級)アルコキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルメトキシシンナモイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環−アル(低級)アルケノイル[たとえばモルホリノシンナモイル、メチルピペラジニルシンナモイル、ピロリジニルシンナモイル、オキソピロリジニルシンナモイル、オキソピペリジノシンナモイル、ジオキソピロリジニルシンナモイル、オキソオキサゾリジニルシンナモイル、ピロリルシンナモイル、テトラゾリルシンナモイルなど]、複素環(低級)アルキル−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルメチルシンナモイル、ピリジルエチルシンナモイル、キノリルエチルシンナモイルなど]、複素環(低級)アルケニル−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルビニルシンナモイル、キノリルビニルシンナモイルなど]、アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアミノシンナモイルなど]、低級アルキルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルアミノシンナモイル、ジメチルアミノシンナモイルなど]、たとえば低級アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアセチルアミノシンナモイル、プロピオニルアミノシンナモイル、イソブチリルアミノシンナモイル、4−アセチルアミノ−3−メチルシンナモイルなど]、シクロアルキル(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばシクロペンチルアセチルアミノシンナモイル、シクロヘキシルアセチルアミノシンナモイル、アダマンチルアセチルアミノシンナモイルなど]、シクロアルキルカルボニルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばシクロプロピルカルボニルアミノシンナモイル、シクロペンチルカルボニルアミノシンナモイル、シクロヘキシルカルボニルアミノシンナモイル、アダマンチルカルボニルアミノシンナモイルなど]、低級アルケノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアクリロイルアミノシンナモイル、クロトノイルアミノシンナモイルなど]、低級アルコキシカルボニルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシカルボニルアミノシンナモイル、エトキシカルボニルアミノシンナモイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばヒドロキシアセチルアミノシンナモイル、ヒドロキシプロピオニルアミノシンナモイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシアセチルアミノシンナモイル、メトキシプロピオニルアミノシンナモイルなど]、ハロ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばクロロアセチルアミノシンナモイル、ブロモブチリルアミノシンナモイル、トリフルオロアセチルアミノシンナモイルなど]、アミノ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアミノアセチルアミノシンナモイル、アミノプロピオニルアミノシンナモイルなど]、低級アルキルアミノ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルアミノアセチルアミノシンナモイル、ジメチルアミノアセチルアミノシンナモイルなど]、低級アルカノイルアミノ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばアセチルアミノアセチルアミノシンナモイル、アセチルアミノプロピオニルアミノシンナモイルなど]、カルボキシ(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばカルボキシアセチルアミノシンナモイル、カルボキシプロピオニルアミノシンナモイルなど]、低級アルコキシカルボニル(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばエトキシカルボニルアセチルアミノシンナモイル、エトキシカルボニルプロピオニルアミノシンナモイルなど]、低級アルコキシカルボニル(低級)アルケノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばエトキシカルボニルアクリロイルアミノシンナモイルなど]、ハロ(低級)アルコキシカルボニルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばクロロエトキシカルボニルアミノシンナモイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環(低級)アルカノイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルアセチルアミノシンナモイル、チエニルアセチルアミノシンナモイル、メチルピロリルアセチルアミノシンナモイルなど]、アロイルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばベンゾイルアミノシンナモイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環カルボニルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルカルボニルアミノシンナモイル、モルホリノカルボニルアミノシンナモイル、フリルカルボニルアミノシンナモイル、チエニルカルボニルアミノシンナモイル、オキサゾリルカルボニルアミノシンナモイル、メチルオキサゾリルカルボニルアミノシンナモイル、ジメチルイソオキサゾリルカルボニルアミノシンナモイル、イミダゾリルカルボニルアミノシンナモイル、メチルイミダゾリルカルボニルアミノシンナモイル、ピペリジルカルボニルアミノシンナモイル、エチルピペリジルカルボニルアミノシンナモイル、アセチルピペリジルカルボニルアミノシンナモイル、ピロリジニルカルボニルアミノシンナモイル、アセチルピロリジルカルボニルアミノシンナモイル、第三級ブトキシカルボニルピロリジニルカルボニルアミノシンナモイルなど]、低級アルキルスルホニルアミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばメシルアミノシンナモイル、エチルスルホニルアミノシンナモイルなど]などのアシルアミノ−アル(低級)アルケノイル、N−(低級アルカノイル)−N−(低級アルキル)アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−アセチル−N−メチルアミノシンナモイル、N−アセチル−N−エチルアミノシンナモイル、N−プロピオニル−N−メチルアミノシンナモイルなど]、N−[低級アルコキシ(低級)アルカノイル]−N−(低級アルキル)アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−メトキシアセチル−N−メチルアミノシンナモイル、N−メトキシプロピオニル−N−メチルアミノシンナモイルなど]、N−(低級アルカノイル)−N−[複素環(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−アセチル−N−ピリジルメチルアミノシンナモイルなど]、N−(低級アルカノイル)−N−[低級アルコキシ(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−アセチル−N−メトキシエチルアミノシンナモイル、N−アセチル−N−メトキシメチルアミノシンナモイル、N−プロピオニル−N−メトキシエチルアミノシンナモイルなど]、N−(低級アルカノイル)−N−[低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−アセチル−N−第三級ブトキシカルボニルメチルアミノシンナモイル、N−アセチル−N−第三級ブトキシカルボニルエチルアミノシンナモイル、N−プロピオニル−N−第三級ブトキシカルボニルメチルアミノシンナモイルなど]、N−(低級アルカノイル)−N−[カルボキシ(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−アセチル−N−カルボキシメチルアミノシンナモイル、N−アセチル−N−カルボキシエチルアミノシンナモイル、N−プロピオニル−N−カルボキシメチルアミノシンナモイルなど]、N−[低級アルコキシ(低級)アルカノイル]−N−[複素環(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−メトキシアセチル−N−ピリジルメチルアミノシンナモイル、N−メトキシプロピオニル−N−ピリジルメチルアミノシンナモイルなど]、N−[複素環カルボニル]−N−[低級アルコキシ(低級)アルキル]アミノ−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−ピリジルカルボニル−N−メトキシメチルアミノシンナモイル、N−ピリジルカルボニル−N−メトキシエチルアミノシンナモイル、N−チエニルカルボニル−N−メトキシエチルアミノシンナモイルなど]、ウレイド−アル(低級)アルケノイル[たとえばウレイドシンナモイルなど]、低級アルキルウレイド−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルウレイドシンナモイル、エチルウレイドシンナモイル、ジメチルウレイドシンナモイルなど]、複素環ウレイド−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルウレイドシンナモイル、ピリミジニルウレイドシンナモイル、チエニルウレイドシンナモイルなど]、たとえば低級アルカノイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばホルミルシンナモイル、アセチルシンナモイル、プロピオニルシンナモイルなど]、カルボキシ−アル(低級)アルケノイル[たとえばカルボキシシンナモイルなど]、低級アルコキシカルボニル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシカルボニルシンナモイル、エトキシカルボニルシンナモイルなど]、カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルカルバモイルシンナモイル、エチルカルバモイルシンナモイル、ジメチルカルバモイルシンナモイル、プロピルカルバモイルシンナモイル、イソプロピルカルバモイルシンナモイル、ジエチルカルバモイルシンナモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイルシンナモイルなど]、(低級アルキルカルバモイル)(低級アルコキシ)−アル(低級)アルケノイル[たとえば4−メチルカルバモイル−3−メトキシシンナモイル、4−ジメチルカルバモイル−3−メトキシシンナモイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばヒドロキシエチルカルバモイルシンナモイル、ビス(ヒドロキシエチル)カルバモイルシンナモイルなど]、N−[ヒドロキシ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−ヒドロキシエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシメチルカルバモイルシンナモイル、メトキシエチルカルバモイルシンナモイル、ビス(メトキシエチル)カルバモイルシンナモイル、エトキシエチルカルバモイルシンナモイル、メトキシプロピルカルバモイルシンナモイル、ビス(エトキシエチル)カルバモイルシンナモイルなど]、N−[低級アルコキシ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−メトキシエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−エトキシエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、複素環(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばピリジルメチルカルバモイルシンナモイル、フリルメチルカルバモイルシンナモイル、チエニルメチルカルバモイルシンナモイルなど]、N−[複素環(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−ピリジルメチル−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、複素環カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばモルホリカルバモイルシンナモイル、チエニルカルバモイルシンナモイル、ピリジルカルバモイルシンナモイル、ピリミジニルカルバモイルシンナモイル、テトラゾリルカルバモイルシンナモイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環カルボニル−アル(低級)アルケノイル[たとえばモルホリノカルボニルシンナモイル、ピロリジニルカルボニルシンナモイル、ピペリジノカルボニルシンナモイル、テトラヒドロピリジルカルボニルシンナモイル、メチルピペラジニルカルボニルシンナモイルなど]、低級アルケニルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばビニルカルバモイルシンナモイル、アリルカルバモイルシンナモイル、メチルプロペニルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルキニルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばエチニルカルバモイルシンナモイル、プロピニルカルバモイルシンナモイルなど]、アミノ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばアミノメチルカルバモイルシンナモイル、アミノエチルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルキルアミノ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルアミノメチルカルバモイルシンナモイル、メチルアミノエチルカルバモイルシンナモイル、エチルアミノエチルカルバモイルシンナモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルキルカルバモイルオキシ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルカルバモイルオキシメチルカルバモイルシンナモイル、メチルカルバモイルオキシエチルカルバモイルシンナモイル、エチルカルバモイルオキシエチルカルバモイルシンナモイル、ジメチルカルバモイルオキシエチルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルキルカルバモイル(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメチルカルバモイルメチルカルバモイルシンナモイル、メチルカルバモイルエチルカルバモイルシンナモイル、エチルカルバモイルエチルカルバモイルシンナモイル、ジメチルカルバモイルエチルカルバモイルシンナモイルなど]、低級アルコキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばメトキシカルボニルメチルカルバモイルシンナモイル、メトキシカルボニルエチルカルバモイルシンナモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルシンナモイル、エトキシカルボニルエチルカルバモイルシンナモイルなど]、カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばカルボキシメチルカルバモイルシンナモイル、カルボキシエチルカルバモイルシンナモイルなど]、[低級アルキルカルバモイル−アル(低級)アルキル]カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえば(メチルカルバモイル−フェネチル)カルバモイルシンナモイル、(エチルカルバモイル−フェネチル)カルバモイルシンナモイルなど]、[低級アルコキシカルボニル−アル(低級)アルキル]カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえば(メトキシカルボニル−フェネチル)カルバモイルシンナモイル、(エトキシカルボニル−フェネチル)カルバモイルシンナモイルなど]、[カルボキシ−アル(低級)アルキル]カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばカルボキシ−フェネチル)カルバモイルシンナモイルなど]、N−[低級アルキルカルバモイル(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−(メチルカルバモイルメチル)−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−(メチルカルバモイルエチル)−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−(エチルカルバモイルエチル)−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−(ジメチルカルバモイルエチル)−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、N−[低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−メトキシカルボニルメチル−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−メトキシカルボニルエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−エトキシカルボニルメチル−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−エトキシカルボニルエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、N−[カルボキシ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばN−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイルシンナモイル、N−カルボキシエチル−N−メチルカルバモイルシンナモイルなど]、アリールカルバモイル−アル(低級)アルケノイル[たとえばフェニルカルバモイルシンナモイル、ナフチルカルバモイルシンナモイルなど]などのアシル−アル(低級)アルケノイルなどの置換または非置換のアル(低級)アルケノイル、アル(低級)アルキノイル[たとえばフェニルプロピオロイルなど]、たとえば複素環(低級)アルケノイル[たとえばモルホリニルアクリロイル、ピリジルアクリロイル、チエニルアクリロイルなど]、複素環(低級)アルキル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルメチルピリジルアクリロイル、ピリジルエチルピリジルアクリロイル、キノリルエチルピリジルアクリロイルなど]、複素環(低級)アルケニル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルビニルピリジルアクリロイル、キノリルビニルピリジルアクリロイルなど]、アミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばアミノピリジルアクリロイルなど]、低級アルキルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばメチルアミノピリジルアクリロイル、ジメチルアミノピリジルアクリロイルなど]、たとえば低級アルカノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばアセチルアミノピリジルアクリロイル、プロピオニルアミノピリジルアクリロイルなど]、低級アルケノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばアクリロイルアミノピリジルアクリロイル、クロトノイルアミノピリジルアクリロイルなど]、複素環(低級)アルカノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルアセチルアミノピリジルアクリロイル、チエニルアセチルアミノピリジルアクリロイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環カルボニルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルカルボニルアミノピリジルアクリロイル、フリルカルボニルアミノピリジルアクリロイル、メチルピリジルカルボニルアミノピリジルアクリロイルなど]、低級アルカノイルアミノ(低級)アルカノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばアセチルアミノアセチルアミノピリジルアクリロイル、アセチルアミノプロピオニルアミノピリジルアクリロイルなど]、低級アルコキシカルボニル(低級)アルカノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばエトキシカルボニルアセチルアミノピリジルアクリロイル、エトキシカルボニルプロピオニルアミノピリジルアクリロイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルカノイルアミノ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばメトキシアセチルアミノピリジルアクリロイル、メトキシプロピオニルアミノピリジルアクリロイル、エトキシプロピオニルアミノピリジルアクリロイルなど]などのアシルアミノ−複素環(低級)アルケノイル、低級アルキルウレイド−複素環(低級)アルケノイル[たとえばメチルウレイドピリジルアクリロイルなど]、たとえばカルボキシ−複素環(低級)アルケノイル[たとえばカルボキシピリジルアクリロイルなど]、低級アルコキシカルボニル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばエトキシカルボニルピリジルアクリロイルなど]、低級アルカノイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばアセチルピリジルアクリロイル、アセチルテトラヒドロキノリルアクリロイルなど]、低級アルキルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、エチルカルバモイルピリジルアクリロイル、ジメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、ジエチルカルバモイルピリジルアクリロイル、イソプロピルカルバモイルピリジルアクリロイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルピリジルアクリロイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルキルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばメトキシメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、メトキシエチルカルバモイルピリジルアクリロイル、メトキシプロピルカルバモイルピリジルアクリロイル、エトキシエチルカルバモイルピリジルアクリロイル、ビス(メトキシエチル)カルバモイルピリジルアクリロイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルキルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばヒドロキシメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、ヒドロキシエチルカルバモイルピリジルアクリロイル、ビス(ヒドロキシエチル)カルバモイルピリジルアクリロイルなど]、複素環カルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルカルバモイルピリジルアクリロイル、モルホリニルカルバモイルピリジルアクリロイル、チエニルカルバモイルピリジルアクリロイル、ピリミジニルカルバモイルピリジルアクリロイルなど]、複素環(低級)アルキルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばピリジルメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、フリルメチルカルバモイルピリジルアクリロイル、チエニルメチルカルバモイルピリジルアクリロイルなど]、複素環カルボニル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばモルホリノカルボニルピリジルアクリロイル、ピロリジニルカルボニルピリジルアクリロイル、ピペリジノカルボニルピリジルアクリロイルなど]、低級アルケニルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばビニルカルバモイルピリジルアクリロイル、アリルカルバモイルピリジルアクリロイルなど]、低級アルキニルカルバモイル−複素環(低級)アルケノイル[たとえばエチニルカルバモイルピリジルアクリロイル、プロピニルカルバモイルピリジルアクリロイルなど]などのアシル−複素環(低級)アルケノイルなどの置換または非置換の複素環(低級)アルケノイル、置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル[たとえばフロイル、テノイル、ニコチノイル、メチルニコチノイル、イソニコチノイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、4−エチル−1−ピペラジニルカルボニル、ジメチルアミノピペリジノカルボニル、4−メチルカルバモイル−1−ピペラジニルカルボニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、インドリルカルボニルなど]、ニトロで置換されていてもよいアリールオキシカルボニル[たとえばフェニルオキシカルボニル、ニトロフェニルオキシカルボニルなど]、ニトロで置換されていてもよいアル(低級)アルコキシカルボニル[たとえばベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニルなど]、たとえばカルバモイル、低級アルキルカルバモイル[たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、第三級ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルなど]、カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル[たとえばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイルなど]、たとえば低級アルコキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル[たとえばメトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルエチルカルバモイルなど]のエステル化されたカルボキシ(低級)アルキルカルバモイル、低級アルケニルカルバモイル[たとえばビニルカルバモイル、アリルカルバモイルなど]、シクロ(低級)アルキルカルバモイル[たとえばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイルなど]、ハロ(低級)アルカノイルカルバモイル[たとえばトリクロロアセチルカルバモイルなど]、たとえばアリールカルバモイル[たとえばフェニルカルバモイル、トリルカルバモイル、キシリルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、エチルフェニルカルバモイルなど]、アリールチオカルバモイル[たとえばフェニルチオカルバモイルなど]、低級アルコキシ−アリールカルバモイル[たとえばメトキシフェニルカルバモイルなど]、ハロ−アリールカルバモイル[たとえばフルオロフェニルカルバモイル、クロロフェニルカルバモイルなど]、ハロ(低級)アルキル−アリールカルバモイル[たとえばトリフルオロメチルフェニルカルバモイルなど]、ニトロ−アリールカルバモイル[たとえばニトロフェニルカルバモイルなど]、シアノ−アリールカルバモイル[たとえばシアノフェニルカルバモイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルキル−アリールカルバモイル[たとえばヒドロキシメチルフェニルカルバモイル、ヒドロキシエチルフェニルカルバモイルなど]、アミノ−アリールカルバモイル[たとえばアミノフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばメチルアミノフェニルカルバモイル、エチルアミノフェニルカルバモイル、ジメチルアミノフェニルカルバモイルなど]、低級アルカノイルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばアセチルアミノフェニルカルバモイル、プロピオニルアミノフェニルカルバモイルなど]、N−(低級アルカノイル)−N−(低級アルキル)アミノ−アリールカルバモイル[たとえばN−アセチル−N−メチルアミノフェニルカルバモイル、N−プロピオニル−N−メチルアミノフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルカノイルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばメトキシアセチルアミノフェニルカルバモイル、メトキシプロピオニルアミノフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシカルボニル(低級)アルカノイルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばエトキシカルボニルアセチルアミノフェニルカルバモイル、メトキシカルボニルプロピオニルアミノフェニルカルバモイルなど]、カルボキシアミノ−アリールカルバモイル[たとえばカルボキシアミノフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシカルボニルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばエトキシカルボニルアミノフェニルカルバモイルなど]、アロイルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばベンゾイルアミノフェニルカルバモイルなど]、複素環カルボニルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばピリジルカルボニルアミノフェニルカルバモイル、フリルカルボニルアミノフェニルカルバモイル、モルホリノカルボニルアミノフェニルカルバモイルなど]、複素環(低級)アルカノイルアミノ−アリールカルバモイル[たとえばピリジルアセチルアミノフェニルカルバモイル、チエニルアセチルアミノフェニルカルバモイルなど]、ウレイド−アリールカルバモイル[たとえばウレイドフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルウレイド−アリールカルバモイル[たとえばメチルウレイドフェニルカルバモイル、エチルウレイドフェニルカルバモイルなど]、ヒドロキシイミノ(低級)アルキル−アリールカルバモイル[たとえばヒドロキシイミノエチルフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシイミノ(低級)アルキル−アリールカルバモイル[たとえばメトキシイミノエチルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルヒドラゾノ(低級)アルキル−アリールカルバモイル[たとえばメチルヒドラゾノエチルフェニルカルバモイル、ジメチルヒドラゾノエチルフェニルカルバモイルなど]、任意に置換されていてもよい複素環−アリールカルバモイル[たとえばオキソピロリジニルフェニルカルバモイル、オキソピペリジノフェニルカルバモイル、ジオキソピロリジニルフェニルカルバモイル、オキソオキサゾリジニルフェニルカルバモイル、ピロリルフェニルカルバモイルなど]、たとえばカルボキシ−アリールカルバモイル[たとえばカルボキシフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシカルボニル−アリールカルバモイル[たとえばエトキシカルボニルフェニルカルバモイルなど]、複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばモルホリノカルボニルフェニルカルバモイル、ピロリジニルカルボニルフェニルカルバモイル、ピペリジノカルボニルフェニルカルバモイル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジルカルボニルフェニルカルバモイル、ピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイル、チオモルホリノカルボニルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばメチルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイル、エチルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、アリールで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばフェニルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、複素環基で置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばピリジルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、低級アルカノイルで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばアセチルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシカルボニルで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばエトキシカルボニルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルアミノで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばメチルアミノピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイル、ジメチルアミノピペリジノカルボニルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルカルバモイルで置換された複素環カルボニル−アリールカルバモイル[たとえばメチルカルバモイルピペラジニルカルボニルフェニルカルバモイルなど]、カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばメチルカルバモイルフェニルカルバモイル、エチルカルバモイルフェニルカルバモイル、プロピルカルバモイルフェニルカルバモイル、ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ジエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイル、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、ヒドロキシ(低級)アルキルカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばヒドロキシメチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ビス(ヒドロキシエチル)カルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−[ヒドロキシ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−(ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、低級アルコキシ(低級)アルキルカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばメトキシメチルカルバモイルフェニルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、エトキシエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ビス(メトキシエチル)カルバモイルフェニルカルバモイル、ビス(エトキシエチル)カルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−[低級アルコキシ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−(メトキシエチル)−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイル、N−(メトキシプロピル)−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルアミノ(低級)アルキルカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばメチルアミノエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−[低級アルキルアミノ(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−(ジメチルアミノエチル)−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイル、N−(ジメチルアミノプロピル)−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、複素環カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばモルホリニルカルバモイルフェニルカルバモイル、チエニルカルバモイルフェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイルフェニルカルバモイル、ピリミジニルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−(複素環)−N−(低級アルキル)カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−ピリジル−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、複素環(低級)アルキルカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばピリジルメチルカルバモイルフェニルカルバモイル、ピリジルエチルカルバモイルフェニルカルバモイル、チエニルメチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−[複素環(低級)アルキル]−N−(低級アルキル)カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−ピリジルメチル−N−メチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、N−[複素環(低級)アルキル]−N−[低級アルコキシ(低級)アルキル]カルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばN−ピリジルメチル−N−メトキシエチルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、アリールカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばフェニルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、低級アルキルアミノ−アリールカルバモイル−アリールカルバモイル[たとえばジメチルアミノフェニルカルバモイルフェニルカルバモイルなど]、低級アルカノイル−アリールカルバモイル[たとえばアセチルフェニルカルバモイル、プロピオニルフェニルカルバモイルなど]などのアシル−アリールカルバモイルなどの置換または非置換のアリールカルバモイル、アル(低級)アルキルカルバモイル[たとえばベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルなど]、複素環カルバモイル[たとえばフリルカルバモイル、チエニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、キノリルカルバモイル、イソキノリルカルバモイル、ピリミジニルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイルなど]、複素環(低級)アルキルカルバモイル[たとえばピリジルメチルカルバモイル、ピリジルエチルカルバモイル、フリルメチルカルバモイル、チエニルメチルカルバモイルなど]、アリールアミノカルバモイル[たとえばフェニルアミノカルバモイルなど]、アロイルカルバモイル[たとえばベンゾイルカルバモイルなど]などの置換または非置換のカルバモイルまたはチオカルバモイル、低級アルキルスルホニル[たとえばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルなど]、アリールスルホニル[たとえばトシル、フェニルスルホニルなど]、アル(低級)アルキルスルホニル[たとえばベンジルスルホニル、フェネチルスルホニルなど]、アル(低級)アルケニルスルホニル[たとえばスチリルスルホニル、シンナミルスルホニルなど]、フタロイル、下記の置換または非置換のアミノ酸残基などを挙げることができる。
好適な「アミノ酸残基」としては、自然または人工のものを挙げることができ、アミノ酸の例としてはグリシン、サルコシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、トリプトファン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、グリシン、サルコシン、アラニン、β−アラニンおよびプロリンを、最も好ましいものとしては、グリシンを挙げることができる。前記アミノ酸残基は、上記の低級アルキル、下記のアリール、上記のアシル、アル(低級)アルキル[たとえばベンジル、フェネチル、トリチルなど]、シクロアルキル[たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなど]、下記の複素環基、複素環(低級)アルキル[たとえばピリジルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチルなど]、置換または非置換のアミジノ[たとえばアミジノ、メチルアミジノ、N−エチル−N’−シアノアミジノなど]などの適当な置換基で置換されていてもよい。
より好ましい「アミノ酸残基」としては、式
[式中、A’は低級アルキレン基を意味する。]
で表される基を挙げることができる。
式
−(AA)−CO−Y−R9および−CO−Y−R9
[式中、R9、(AA)およびYはそれぞれ前記定義の通りである。]
で表される基もまた「アシル」に含まれる。
好適な「アリール」および「アル(低級)アルケノイル」などにおける好適なアリール部分としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニルまたはナフチル[たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ(第三級ブチル)フェニル、メチルナフチルなど]などを挙げることができ、好ましいものとしてはフェニル、ナフチルおよびトリルを挙げることができる。
好適な「アル(低級)アルキル」としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル、トリチルなどを挙げることができる。
好適な「複素環基」および「複素環(低級)アルキル」、「複素環(低級)アルケニル」、「複素環(低級)アルカノイル」、「複素環(低級)アルケノイル」などにおける好適な複素環部分としては、酸素、硫黄および/または窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも1個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができ、たとえば
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびそのN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニルなど;
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員、好ましくは4または6員の飽和複素単環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニルなど;
窒素原子1ないし5個を有する7ないし12員の不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジルなど;
酸素原子1個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど;
酸素原子1ないし2個を有する7ないし12員の不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフリル、ピペロニルなど;
硫黄原子1個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど;
硫黄原子1ないし2個を有する7ないし12員の不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなど;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する7ないし12員の不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員、好ましくは5または6員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する7ないし12員の不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリニルなど;などを挙げることができる。
好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、最も好ましいものとしては、メチレンを挙げることができる。
好適な「低級アルケニレン基」としては、直鎖または分枝状のC2−C6アルケニレン、たとえばビニレン、メチルビニレン、プロペニレン、1,3−ブタジエニレンなどを挙げることができ、最も好ましいものとしてはビニレンを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、慣用の酸残基、たとえばハロゲン[たとえばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード]、アレーンスルホニルオキシ[たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシなど]、アルカンスルホニルオキシ[たとえばメシルオキシ、エタンスルホニルオキシなど]などを挙げることができる。
目的化合物[I]の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩[たとえばナトリウム塩、カリウム塩など]およびアルカリ土類金属塩[たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など]、アンモニウム塩、有機塩基塩[たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など]、有機酸付加塩[たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など]、無機酸付加塩[たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など]、アミノ酸との塩[たとえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など]、分子内塩などを挙げることができる。
製造法2における化合物[Ia]および[Ib]の塩について、これらの化合物は化合物[I]の範囲内に含まれるので、これらの化合物の塩の好適な例としては、目的化合物[I]で例示したのと同じものを挙げることができる。
目的化合物[I]の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
[式中、
R4は複素環(低級)アルキル基[より好ましくはピリジル(低級)アルキル(最も好ましくはピリジルメチル)など]、
R5は低級アルキル基、
R6はアシル(低級)アルキル基[より好ましくは低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル(最も好ましくはメトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルメチル)、低級アルキルカルバモイル(低級)アルキル(最も好ましくは、メチルカルバモイルメチルまたはジメチルカルバモイルメチル)など]、アル(低級)アルキル基[最も好ましくはベンジル]または複素環(低級)アルキル基[より好ましくはピリジル(低級)アルキル(最も好ましくはピリジルメチル)など]、
R7は低級アルキル基または低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。]
で表される基、
R1は水素、低級アルキル基またはハロゲン、
R2は低級アルキル基またはハロゲン、
R3は式
(式中、
R8は水素または低級アルキル基、
R10はアシル基[より好ましくは式
−(AA)−CO−Y−R9’、
(式中、
R9’はフェニル基またはピリジル基、その各々は、アミノ、アシル(より好ましくは低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ピリジル(低級)アルキルカルバモイル、ピリジルカルバモイルなど)、アシルアミノ(より好ましくは低級アルカノイルアミノ、低級アルキルで任意に置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ、ピリジル(低級)アルカノイルアミノなど)、低級アルキル、低級アルコキシ、複素環(低級)アルケニル(より好ましくは、ピリジル(低級)アルケニルなど)および、オキソで任意に置換されていてもよい複素環基(より好ましくはオキソピロリジニルなど)よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、
(AA)はアミノ酸残基(最も好ましくはグリシル)、
Yは低級アルケニレン基(最も好ましくはビニレン)またはNH、をそれぞれ意味する。)
で表される基など]、
をそれぞれ意味する。)
で表される基、
または式
−Z−A2−R11、
(式中、
R11はアミノ基またはアシルアミノ基[より好ましくはアミノ、低級アルカノイルアミノ、式
−NH−CO−Y−R9’
(式中、R9’およびYはそれぞれ前記定義の通りである。)
で表される基など]、
A2は低級アルキレン基[最も好ましくはメチレン]または単結合、
Zは低級アルケニレン基または式
(式中、
R12は水素またはハロゲンを意味する。)、
で表される基、
をそれぞれ意味する。)
で表される基、
A1は低級アルキレン基[最も好ましくはメチレン]、
をそれぞれ意味する。
目的化合物[I]の製造法を次に詳細に説明する。
製造法1
目的化合物[I]またはその塩は、化合物[II]またはその塩を化合物[III]またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物[II]および[III]の好適な塩としては、化合物[I]で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属[たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど]、その水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩[たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなど]、アルカリ金属アルコキシド[たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど]などの存在下で実施するのが好ましい。
この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトンなどの慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
製造法2
目的化合物[Ib]またはその塩は、化合物[Ia]またはその塩を、化合物[IV]またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物[IV]のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジド;ジアルキル燐酸、硫酸、脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾールとの活性アミド;または活性エステル[たとえばp−ニトロフェニルエステルなど]を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物[IV]の種類に応じて任意に選択できる。
化合物[IV]およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物[I]で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒中で行われる。化合物[IV]が遊離酸または塩の形態で使用される場合、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤の存在下で反応が実施される。
反応温度は特に限定されず、冷却下、室温または加熱下で反応を実施できる。
この反応は、慣用の無機塩基または慣用の有機塩基の存在下で実施するのが好ましい。
目的化合物[I]および出発化合物はまた後述の実施例および製造例の方法または同様の方法または慣用の方法にしたがって製造することができる。
上記の製造法にしたがって得られた化合物は粉砕、再結晶、クロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し、精製することができる。
化合物[I]および他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体および幾何異性体を1個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもこの発明の範囲に含まれる。
式[I]の化合物およびその塩は、溶媒和物であることもあり、それもまたこの発明の範囲に含まれる。溶媒和物として、好ましくは水和物およびエタノレートを挙げることができる。
目的化合物[I]および医薬として許容されるその塩は、ブラジキニン作動薬としての強力な活性を有し、ヒトまたは動物における腎疾患[たとえば腎不全、腎炎、ネフロパシーなど]、心不全、高血圧症[たとえば本態性高血圧症、肺高血圧症など]、メニエール病、末梢循環障害[たとえば閉塞性血栓血管炎(バージャー病)、閉塞性動脈硬化症など]、脳循環障害[たとえば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓など]、更年期障害、網膜脈絡循環障害、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群、狭心症、経皮的冠動脈管形成術(PTCA)後の再狭窄、肝炎、肝硬変、膵炎、腸閉塞、糖尿病または糖尿病合併症[たとえば糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症など]、男性不妊症、緑内障などの治療および/または予防、または血液脳関門の透過性の促進に有用である。
目的化合物[I]の有用性を示すために、化合物[I]のいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
(I)3H−ブラジキニン受容体結合
(i)試験方法
(a)粗製回腸膜の調製
雄性ハートレー系モルモットを断頭により屠殺した。回腸を摘出し、緩衝液(50mMの2−[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]−1−エタンスルホン酸(TES)、1mMの1,10−フェナントロリンpH6.8)内でホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離(1000xg、20分間)して組織塊を除去し、上澄を遠心分離(100,000xg、60分間)して、ペレットを得た。このペレットを緩衝液(50mMのTES、1mMの1,10−フェナントロリン、140mg/lバシトラシン、1mMのジチオトレイトール、0.1%のウシ血清アルブミンpH6.8)内で再懸濁し、ガラス−テフロンホモジナイザーでホモジナイズして、懸濁液を得て、これを粗製の膜懸濁液とした。得られた膜懸濁液を、使用するまで−80℃で貯蔵した。
(b)膜への3H−ブラジキニンの結合
凍結した粗製の膜懸濁液を解凍した。結合アッセイにおいて、3H−ブラジキニン(0.06nM)および薬剤を、50μlの膜懸濁液で室温で60分間インキューベートし、最終液量250μlを得た。直ちに真空中で濾過して、遊離3H−ブラジキニンから受容体結合を分離し、5mlの氷冷緩衝液(50mMのトリス塩酸pH7.5)で3回洗浄した。非特異的結合を0.1μMのブラジキニンの存在下での結合と定義した。洗浄したフィルターに残存する放射能を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
(ii)結果
(II)ヒト線維芽細胞におけるプロスタグランジンE2(PGE2)の生成
(i)試験方法
PGE2生成アッセイ法を、The Journal of Biological Chemistry,257,8630-8633(1982)に記載された手順を修正したものである。
(a)細胞の維持
ヒト線維芽細胞(WI−38、ATCC CCL75)をイーグル最少必須培地[E−MEM:ICN Biomedical Inc.,Cat.No.10-101-24(47.6g)に、水(5000ml)中の重炭酸ナトリウム(11.0g)、ペニシリンGカリウム塩(0.5g)と硫酸ストレプトマイシン(0.5g)および10%ウシ胎仔血清を加えたもの]内で増殖させた。密集状態に到達後、細胞を静止状態に置いた。
(b)PGE2生成の測定
1%のウシ胎仔血清を含む0.5mlのE−MEMと共に、WI−38細胞を1x105細胞/穴の濃度で24穴プレート内に播種し、1日培養した。WI−38細胞が培養された24穴プレート内の培地を吸入により除去し、それに、ハンクス−ウシ血清アルブミン緩衝液[ハンクス−BSA緩衝液:ハンクス塩(4.9g)、重炭酸ナトリウム(0.1g)とウシ血清アルブミン(プロテアーゼなし)(0.5g)]を加えた。ハンクス−BSA緩衝液を吸入により除去後、それに、試験化合物のジメチルスルホキシド中の溶液をハンクス−BSA緩衝液で希釈することによって調製した、ハンクス−BSA緩衝液(500μl)中の種々の濃度の試験化合物の溶液を加え、細胞を37℃で30分間インキュベートした。上澄を採取し、内部に含まれるPGE2の濃度をPGE2 EIAキット(Cayman Chemical Co.)により測定した。
(ii)結果
化合物[I]および医薬として許容されるその塩は、その化合物のある濃度においては、ブラジキニン拮抗薬としての活性も有する。
治療のためには、この発明の化合物[I]および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、経口投与;静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非経口投与;経皮のような外用、腸内投与、直腸内投与、経膣投与、吸入、点眼、点鼻または舌下投与などに適した有機または無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。この医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤などを配合させてもよい。
化合物[I]の用量は、患者の年令および症状により変動するが、前記の疾患の予防および/または治療には、化合物[I]の平均1回量を約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgとして用いればよい。一般的には、1日に0.1mgないし約1,000mgの量を一人当たりに用いればよい。
実施例
以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものである。
製造例1
(1) 4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ安息香酸(1.5g)、トリエチルアミン(5g)、ジクロロメタン(3ml)とジメチルスルホキシド(3ml)の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(3.93g)を水浴内で少しずつ加え、混合物を同温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、4−ホルミル−2−メトキシ安息香酸を得た。
NMR(CDCl3,δ):4.04(3H,s),7.47-7.55(2H,m),8.04(1H,d,J=8Hz),10.21(1H,s)
(2) 上記のようにして得た4−ホルミル−2−メトキシ安息香酸のテトラヒドロフラン中の懸濁液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(3.3g)を室温で加え、混合物を同温で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、それに酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。分離した水層を1N塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を熱ジイソプロピルエーテルで洗浄して、4−カルボキシ−3−メトキシ桂皮酸メチル(1.2g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.84(3H,s),4.13(3H,s),6.54(1H,d,J=16Hz),7.14(1H,s),7.31(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,d,J=16Hz),8.21(1H,d,J=8Hz)
(3) 4−カルボキシ−3−メトキシ桂皮酸メチル(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド中の溶液に、メチルアミン塩酸塩(126mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(390mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(320mg)を室温で加え、混合物を同温で18時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1、v/v)で精製して、3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)桂皮酸メチル(319mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.01(3H,d,J=5Hz),3.82(3H,s),4.00(3H,s),6.48(1H,d,J=16Hz),7.07(1H,s),7.25(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,d,J=16Hz),7.78(1H,br s),8.24(1H,d,J=8Hz)
(4) 3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)桂皮酸メチル(300mg)のメタノール中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を室温で加え、混合物を50℃で5時間攪拌した。溶媒を除去し、それに水を加えた。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸でpH4に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)桂皮酸(250mg)を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=5Hz),3.91(3H,s),6.66(1H,d,J=16Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,s),7.59(1H,d,J=16Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),8.16(1H,q-like)
製造例2
(1) 水素化アルミニウムリチウム(31.1mg)のテトラヒドロフラン(1ml)中の懸濁液に、2−[(E)−2−(4−ピリジル)ビニル]ピリジン−5−カルボン酸メチル(385mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液を0℃で窒素雰囲気下で滴下し、混合物を同温で45分間攪拌した。それにアンモニア水溶液を0℃で滴下し、それにメタノール(5ml)をさらに加え、混合物を2時間攪拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、5−ヒドロキシメチル−2−[(E)−2−(4−ピリジル)ビニル]ピリジン(251mg)を得た。
mp:>198.9℃
NMR(CDCl3,δ):4.73(2H,s),7.34(1H,d,J=16Hz),7.40-7.49(3H,m),7.53(1H,d,J=16Hz),8.53-8.65(3H,m)
(2) 5−ホルミル−2−[(E)−2−(4−ピリジル)ビニル]ピリジンを製造例1−(1)と同様にして得た。
mp:131-136℃
NMR(CDCl3,δ):7.40(1H,d,J=16Hz),7.47(2H,d,J=6Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,d,J=16Hz),8.19(1H,dd,J=2,8Hz),8.65(2H,d,J=6Hz),9.07(1H,d,J=2Hz),10.12(1H,s)
(3) (E)−3−[6−[(E)−2−(4−ピリジル)ビニル]ピリジン−3−イル]アクリル酸メチルを製造例1−(2)と同様にして得た。
mp:>143.2℃
NMR(CDCl3,δ):3.83(3H,s),6.53(1H,d,J=16Hz),7.34(1H,d,J=16Hz),7.40-7.47(3H,m),7.64(1H,d,J=16Hz),7.70(1H,d,J=16Hz),7.87(1H,d,J=8Hz),8.63(2H,d,J=6Hz),8.75(1H,d,J=2Hz)
(4) (E)−3−[6−[(E)−2−(4−ピリジル)ビニル]ピリジン−3−イル]アクリル酸を製造例1−(4)と同様にして得た。
mp:>250℃
NMR(DMSO-d6,δ):6.71(1H,d,J=16Hz),7.56-7.77(6H,m),8.20(1H,dd,J=2,8Hz),8.59(2H,d,J=6Hz),8.88(1H,d,J=2Hz)
製造例3
(1) 3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロベンゼンを、1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−(フタルイミドアセチル)アミノ]ベンゼンから、実施例3−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.94(1H,d,J=17Hz),3.09(1H,d,J=17Hz),3.20(3H,s),4.93(2H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),7.35-7.49(7H,m),7.69-7.77(4H,m)
(2) 1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼンを、3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロベンゼンと4−(メチルカルバモイル)桂皮酸とを反応させて、実施例3−(3)と同様にして得た。
mp:219-222℃
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),3.02(3H,d,J=5Hz),3.21(3H,s),3.56(1H,dd,J=17.4Hz),3.93(1H,dd,J=17,5Hz),4.91(1H,d,J=10Hz),4.98(1H,d,J=10Hz),6.15(1H,br d,J=5Hz),6.51(1H,d,J=15Hz),6.63(1H,br s),7.19-7.28(2H,m),7.32-7.48(6H,m),7.50-7.60(3H,m),7.68-7.78(6H,m)
(3) 1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼン(17.6g)のテトラヒドロフラン(138ml)中の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(38.4ml)を室温で加えた。反応混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、2,6−ジクロロ−1−ヒドロキシメチル−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼン(8.14g)を得た。
mp:207-211℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.79(3H,d,J=5Hz),3.11(3H,s),3.47(1H,dd,J=17,4Hz),3.77(1H,dd,J=17,5Hz),4.74(1H,d,J=5Hz),5.34(1H,t,J=5Hz),6.87(1H,d,J=15Hz),7.40(1H,d,J=15Hz),7.59-7.68(4H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.29(1H,t,J=5Hz),8.48(1H,d,J=5Hz)
(4) 2,6−ジクロロ−1−ヒドロキシメチル−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼン(8.10g)のジクロロメタン(81ml)中の混合物に、トリフェニルホスフィン(5.66g)と四臭化炭素(8.95g)を0℃で加えた。15分後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン(1.42g)と四臭化炭素(2.39g)を加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水と食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、混合物を濾過し、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(1:1、V/V)とジクロロメタン:メタノール(20:1、V/V)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチルから結晶化して、臭化2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンジル(6.40g)を淡黄色結晶として得た。
mp:211.6-216.5℃
NMR(CDCl3,δ):3.02(3H,d,J=5Hz),3.27(3H,s),3.62(1H,dd,J=17,4Hz),3.92(1H,dd,J=17,5Hz),4.78(1.2H,s),4.90(0.8H,s),6.15(1H,br d,J=5Hz),6.51(1H,d,J=15Hz),6.67(1H,br t,J=5Hz),7.29(1H,overlapped with H2O),7.45-7.62(4H,m),7.76(2H,d,J=8Hz)
製造例4
(1) 3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−1−[第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル]−2,6−ジクロロベンゼンを、3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジクロロベンゼンと(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリル酸とを反応させて、実施例3−(3)と同様にして得た。
mp:194-196℃
NMR(CDCl3,δ):1.06(9H,s),2.22(3H,s),3.23(3H,s),3.57(1H,dd,J=17,4Hz),3.94(1H,dd,J=17,5Hz),4.92(1H,d,J=10Hz),4.98(1H,d,J=10Hz),6.44(1H,d,J=15Hz),6.63(1H,br s),7.22(1H,d,J=8Hz),7.35-7.48(6H,m),7.52(1H,d,J=15Hz),7.70-7.77(4H,m),7.83(1H,dd,J=8,3Hz),8.05(1H,br s),8.22(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,d,J=3Hz)
(2) 3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−1−ヒドロキシメチル−2,6−ジクロロベンゼンを製造例3−(3)と同様にして得た。
mp:207-209℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.10(3H,s),3.10(3H,s),3.47(1H,dd,J=17,4Hz),3.76(1H,dd,J=17,5Hz),4.74(1H,d,J=5Hz),5.35(1H,br s),6.79(1H,d,J=15Hz),7.37(1H,d,J=15Hz),7.61(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,dd,J=8,3Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,t,J=5Hz),8.47(1H,s)
(3) 3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−1−ヒドロキシメチル−2,6−ジクロロベンゼン(5.36g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に窒素雰囲気下で溶解し、混合物にトリエチルアミン(2.4g)と塩化メタンスルホニル(1.3ml)を0℃で加え、混合物を0℃で1時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄して、塩化3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジル(5.1g)を粉末として得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.10(3H,s),3.10(3H,s),3.45(1H,dd,J=4,16Hz),3.74(1H,dd,J=4,16Hz),4.97(2H,s),6.77(1H,d,J=16Hz),7.35(1H,d,J=16Hz),7.73(1H,s-like),7.98(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.24(1H,t-like),8.45(1H,d,J=2Hz)
製造例5
(1) 3−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−アミノアニリンを、塩化3−ヒドロキシ−2−アミノアニリンと3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルとを反応させて、実施例1−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.22(3H,s),3.28(3H,s),3.50(4H,br s),3.69(1H,dd,J=17,4Hz),3.94(1H,dd,J=17,5Hz),5.34(2H,s),6.40-6.50(2H,m),6.60-6.76(3H,m),7.32(1H,d,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=7.5Hz),7.53(1H,d,J=15Hz),7.85(1H,dd,J=7.5,2Hz),7.27-7.36(4H,m),7.49(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,d,J=15Hz),7.84(1H,br d,J=7.5Hz),8.09(1H,br s),8.22(1H,br d,J=7.5Hz),8.36(1H,br s)
(2) 3−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−アミノアニリン(735mg)の酢酸(7.4ml)中の溶液に、オルト炭酸テトラメチル(215mg)を室温で加え、混合物を同温で8時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して、4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(654mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):2.21(3H,s),3.29(3H,s),3.59(1H,br d,J=17Hz),4.10-4.22(4H,m),5.30(1H,d,J=10Hz),5.59(1H,d,J=10Hz),6.48(1H,d,J=15Hz),6.78(1H,br s),7.83(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,t,J=15Hz),7.20-7.29(1H,m),7.32(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=7.5Hz),7.65(1H,d,J=15Hz),7.85(1H,br d,J=7.5Hz),8.09(1H,br s),8.23(1H,br d,J=7.5Hz),8.37(1H,br s)
製造例6
(1) 2,6−ジメチルベンジルアルコール(17.1g)と無水酢酸(14.2ml)の混合物を70℃で5時間攪拌し、その間に混合物に4−ジメチルアミノピリジン(17mg)を加えた。冷却後、反応混合物から真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で二回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、酢酸2,6−ジメチルベンジル(22.50g)を無色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.07(3H,s),2.38(6H,s),5.19(2H,s),7.05(2H,d,J=8Hz),7.15(1H,t,J=8Hz)
(2) 無水酢酸(70ml)と酢酸(35ml)の溶液に、硝酸銅(II)三水和物(34.2g)を氷水浴内で加えた。この攪拌混合物に、酢酸2,6−ジメチルベンジル(21.0g)の無水酢酸(21ml)と酢酸(10ml)中の溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を氷水浴内で30分間、室温で30分間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を水で三回洗浄し、さらに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で留去して、酢酸2,6−ジメチル−3−ニトロベンジル(26.9g)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.08(3H,s),2.47(3H,s),2.50(3H,s),5.22(2H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,d,J=8Hz)
(3) 酢酸2,6−ジメチル−3−ニトロベンジル(26.9g)のメタノール(266ml)中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(133ml)を室温で30分間かけて加えた。混合物に、水を加え、沈殿物を濾取して、2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルアルコール(18.0g)を淡黄色結晶として得た。
mp:99-102℃
NMR(CDCl3,δ):1.44(1H,t,J=5Hz),2.50(3H,s),2.56(3H,s),4.82(2H,d,J=5Hz),7.17(1H,d,J=8Hz),7.66(1H,d,J=8Hz)
(4) 塩化第三級ブチルジフェニルシリル(30.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(90ml)中の溶液に、2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルアルコール(18.4g)とイミダゾール(8.99g)を氷冷下で加え、混合物を同温で15分間、室温で3時間攪拌した。それに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−ニトロベンゼン(46.67g)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.03(9H,s),2.20(3H,s),2.38(3H,s),5.73(2H,s),7.06(1H,d,J=8Hz),7.33-7.49(6H,m),7.58-7.73(5H,m)
(5) 1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−ニトロベンゼン(42g)と塩化アンモニウム(4.2g)のエタノール(378ml)−水(42ml)中の懸濁液に、鉄(7.0g)を加え、混合物を6時間還流し、その間にそれに鉄(7.0g)を二回加えた。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、3−アミノ−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチルベンゼン(42.8g)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),2.09(3H,s),2.11(3H,s),3.48(2H,br s),4.70(2H,s),6.58(1H,d,J=8Hz),6.71(1H,d,J=8Hz),7.33-7.48(6H,m),7.66-7.73(4H,m)
(6) 3−アミノ−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチルベンゼン(42.4g)のピリジン(17.2g)とN,N−ジメチルホルムアミド(212ml)中の懸濁液に、塩化フタルイミドアセチル(25.6g)を氷冷下で15分かけて加え、混合物を同温で1時間攪拌した。それに水を加え、生じた沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄して、1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−(フタルイミドアセチルアミノ)ベンゼン(59.1g)を無色結晶として得た。
mp:207-210℃
NMR(CDCl3,δ):1.02(9H,s),2.12(3H,s),2.19(3H,s),4.52(2H,s),4.70(2H,s),6.95(1H,d,J=8Hz),7.25-7.50(7H,m),7.63-7.80(6H,m),7.86-7.96(2H,m)
(7) 1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−(フタルイミドアセチルアミノ)ベンゼン(57.4g)と水素化ナトリウム(4.78g)のN,N−ジメチルホルムアミド(287ml)中の懸濁液に、沃化メチル(15.5g)を氷冷下で滴下し、混合物を同温で15分間、室温で2時間攪拌した。それに水と酢酸エチルを加え、生じた沈殿物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄して、1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−[N−メチル−N−(フタルイミドアセチル)アミノ]ベンゼン(28.18g)を無色結晶として得た。
mp:180-182℃
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),2.21(3H,s),2.27(3H,s),3.17(3H,s),3.82(1H,d,J=17Hz),4.12(1H,d,J=17Hz),4.78(2H,s),7.09(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,d,J=8Hz),7.34-7.49(6H,m),7.65-7.73(6H,m),7.80-7.88(2H,m)
(8) 3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチルベンゼンを実施例3−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.03(9H,s),2.02(3H,s),2.22(3H,s),2.82(1H,d,J=17Hz),3.09(1H,d,J=17Hz),3.15(3H,s),4.72(2H,s),6.92(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,d,J=8Hz),7.32-7.49(6H,m),7.62-7.70(4H,m)
(9) 1−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,6−ジメチル−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼンを実施例3−(3)と同様にして得た。
mp:204-208℃
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.05(3H,s),2.26(3H,s),3.02(3H,d,J=5Hz),3.20(3H,s),3.52(1H,dd,J=17,5Hz),3.87(1H,dd,J=17,5Hz),4.73(2H,s),6.16(1H,br d,J=5Hz),6.51(1H,d,J=15Hz),6.69(1H,br t,J=5Hz),6.98(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.35-7.48(6H,m),7.51-7.60(3H,m),7.65-7.80(6H,m)
(10) 2,6−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼンを実施例3−(3)と同様にして得た。
mp:261-263℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.27(3H,s),2.40(3H,s),2.79(3H,d,J=5Hz),3.08(3H,s),3.43(1H,dd,J=17,5Hz),3.65(1H,dd,J=17,5Hz),4.53(2H,d,J=5Hz),4.88(1H,t,J=5Hz),6.89(1H,d,J=15Hz),7.15(2H,s),7.41(1H,d,J=15Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.21(1H,br t,J=5Hz),8.48(1H,br d,J=8Hz)
(11) 2,6−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−3−[N−メチル−N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンゼン(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の溶液に、塩化メタンスルホニル(784mg)を氷冷下で加え、混合物を同温で2時間、室温で一夜攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、塩化2,6−ジメチル−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジル(2.00g)を白色粉末として得た。
mp:232℃
NMR(CDCl3,δ):2.29(3H,s),2.46(3H,s),3.03(3H,d,J=5Hz),3.24(3H,s),3.59(1H,d,J=17,5Hz),3.82(1H,dd,J=17,4Hz),4.67(2H,s),6.20(1H,m),6.50(1H,d,J=15Hz),6.70(1H,d,J=5Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.14(1H,d,J=9Hz),7.50-7.60(3H,m),7.75(2H,d,J=9Hz)
実施例1
(1) 2−ヒドロキシメチルピリジン(164mg)の無水ジメチルイミダゾリノン(2ml)中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中40%、100mg)を加え、混合物を同温で30分間攪拌した。この混合物に4−クロロ−8−ヒドロキシ−2−メチルキノリン(194mg)と沃化テトラブチルアンモニウム(185mg)を加えた。混合物を100℃で8時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、次いでn−ヘキサンで粉砕して、8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(131mg)を淡黄色粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.64(3H,s),5.42(2H,s),6.70(1H,s),7.15(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,dd,J=6,5Hz),7.37(1H,t,J=8Hz),7.59(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,dd,J=8,6Hz),8.65(1H,d,J=5Hz)
(2) 水素化ナトリウム(油中40%、9mg)と無水N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の氷冷混合物に、8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(53mg)を加え、混合物を同温で30分間攪拌した。この混合物に臭化2,6−ジクロロ−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジル(103mg)を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に水(2ml)を徐々に氷水冷下で加え、沈殿物を真空濾取し、水とジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム)で精製し、次いで酢酸エチルで粉砕して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(77mg)を帯桃色粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.63(3H,s),3.00(3H,d,J=6Hz),3.25(3H,s),3,62(1H,dd,J=18,3Hz),3.92(1H,dd,J=18,4Hz),5.40(2H,s),5.63(2H,s),6.33(1H,br s),6.53(1H,d,J=16Hz),6.68-6.78(2H),7.22-7.80(12H),7.95(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,d,J=5Hz)
実施例2
8−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと塩化3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルとを反応させて、実施例1−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.20(3H,s),2.65(3H,s),3.26(3H,s),3.64(1H,dd,J=4,18Hz),3.94(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.63(2H,s),6.46(1H,d,J=16Hz),6.72(2H,s),7.21-7.31(3H,m),7.41(1H,t,J=8Hz),7.45-7.63(3H,m),7.95(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,s-like),8.19(1H,d,J=8Hz),8.34(1H,d,J=2Hz),8.64(1H,d,J=6Hz)
実施例3
(1) 水素化ナトリウム(59.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の懸濁液に、8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(600mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液を氷水浴内で窒素雰囲気下で加え、混合物を同条件で30分間攪拌した。混合物にメタンスルホン酸2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−(フタルイミドアセチル)アミノ]ベンジル(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の溶液を氷水浴内で窒素雰囲気下で滴下し、混合物を同温で2時間、室温で1日攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−(フタルイミドアセチル)アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(772mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.67(3H,s),3.21(3H,s),4.01(2H,s),5.38(3H,s),5.67(1H,d,J=10Hz),5.73(1H,d,J=10Hz),6.70(1H,s),7.21-7.32(2H,m),7.37(1H,t,J=8Hz),7.45(1H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=8Hz),7.64-7.80(3H,m),7.80-7.89(2H,m),7.95(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,d,J=6Hz)
(2) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−(フタルイミドアセチル)アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(750mg)、ヒドラジン一水和物(117mg)とエタノールの混合物を還流下で4時間加熱した。沈殿物を濾去し、濾液から溶媒を真空中で留去した。残留物をクロロホルムとメタノールの混合物(10:1、V/V)で溶解し、沈殿物を濾去し、濾液から溶媒を真空中で留去した。残留物を、クロロホルム−メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(390mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.55(3H,s),2,76(1H,d,J=18Hz),3.01(1H,d,J=18Hz),3.11(3H,s),3.40-3.60(1H,m),4.10(1H,br peak),5.37-5.63(4H,m),7.07(1H,s),7.33-7.53(3H,m),7.62-7.94(5H,m),8.62(1H,d,J=6Hz)
(3) 8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(30mg)と4−(イソニコチンアミド)桂皮酸(17mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(14mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg)を室温で加え、混合物を室温で1日静置させた。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、V/V)で精製して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(イソニコチンアミド)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(19mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.56(3H,s),3.20(3H,s),3.60(1H,dd,J=4,18Hz),3.86(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.59(2H,s),6.42(1H,d,J=16Hz),6.60-6.76(2H,m),7.12-7.51(6H,m),7.51-7.82(8H,m),7.97(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,d,J=6Hz),8.70(2H,d,J=6Hz),8.80(1H,s-like)
実施例4
下記の化合物を実施例3−(3)と同様にして得た。
(1) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[4−(ジメチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと4−(ジメチルカルバモイル)桂皮酸から)
NMR(CDCl3,δ):2.64(3H,s),2.98(3H,br s),3.10(3H,br s),3.25(3H,s),3.61(1H,dd,J=4,18Hz),3.91(1H,dd,J=4,18Hz),5.40(2H,s),5.64(1H,s-like),6.51(1H,d,J=16Hz),6.71(1H,s),6.75(1H,t-like),7.21-7.35(3H,m),7.35-7.45(3H,m),7.45-7.64(5H,m),7.76(1H,t,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,d,J=6Hz)
(2) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)桂皮酸から)
NMR(CDCl3,δ):2.65(3H,s),3.01(3H,d,J=6Hz),3.27(3H,s),3.64(1H,dd,J=4,18Hz),3.87-3.98(4H,m),5.40(2H,s),5.63(2H,s-like),6.54(1H,d,J=6Hz),6.68-6.76(2H,m),7.04(1H,s),7.21(1H,d,J=8Hz),7.23-7.34(3H,m),7.41(1H,t,J=8Hz),7.45-7.55(2H,m),7.60(1H,d,J=8Hz),7.71-7.83(2H,m),7.96(2H,d,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),8.64(1H,d,J=6Hz)
(3) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(4−ピリジルカルバモイル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと4−(4−ピリジルカルバモイル)桂皮酸から)
NMR(CDCl3,δ):2.52(3H,s),3.18(3H,s),3.60(1H,dd,J=4,18Hz),3.85(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.57(2H,s),6.48(1H,d,J=16Hz),6.63-6.82(2H,m),7.17-7.55(6H,m),7.55-7.70(5H,m),7.78(2H,td,J=8Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),7.97(1H,d,J=8Hz),8.47(2H,d,J=6Hz),8.63(1H,d,J=6Hz),9.07(1H,s)
(4) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンナモイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと4−(2−オキソピロリジン−1−イル)桂皮酸から)
NMR(CDCl3,δ):2.10-2.25(2H,m),2.63(2H,t,J=7.5Hz),2.66(3H,s),3.25(3H,s),3.61(1H,dd,J=4,18Hz),3.83-3.99(3H,m),5.41(2H,s),5.64(2H,s),6.43(1H,d,J=16Hz),6.63(1H,br peak),6.71(1H,s),7.23-7.35(3H,m),7.41(1H,t,J=8Hz),7.45-7.70(7H,m),7.76(1H,td,J=8,2Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,d,J=6Hz)
(5) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[(E)−3−[6−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)ビニル]ピリジン−3−イル]アクリロイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと(E)−3−[6−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)ビニル]ピリジン−3−イル]アクリル酸から)
NMR(CDCl3,δ):2.65(3H,s),3.28(3H,s),3.65(1H,dd,J=4,18Hz),3.94(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.64(2H,s-like),7.23-7.45(8H,m),7.49(1H,d,J=8Hz),7.53-7.67(3H,m),7.75(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.59-8.67(3H,m),8.73(1H,s-like)
実施例5
(1) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[(E)−3−(6−エトキシカルボニルピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと(E)−3−(6−エトキシカルボニルピリジン−3−イル)アクリル酸から、実施例3−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.45(1H,t,J=8Hz),2.65(3H,s),3.26(3H,s),3.66(1H,dd,J=4,18Hz),3.93(1H,dd,J=4,18Hz),4.50(2H,q,J=7.5Hz),5.41(2H,s),5.65(2H,s),6.66(1H,d,J=16Hz),6.72(1H,s),6.83(1H,br peak),7.23-7.44(3H,m),7.41(1H,td,J=8,2Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),7.56-7.64(2H,m),7.76(1H,t,J=8Hz),7.87-7.98(2H,m),8.12(1H,d,J=8Hz),8.62-8.67(1H,m),8.83(1H,s-like)
(2) 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[(E)−3−(6−エトキシカルボニルピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(30mg)のエタノール(0.5ml)中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)を室温で加え、混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を真空中で留去し、残留物を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸でpH5に調整した。沈殿物を濾取して、8−[3−[N−[(E)−3−(6−カルボキシピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(28mg)を粉末として得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.55(3H,s),3.15(3H,s),3.47-3.58(1H,m),3.77-3.90(1H,m),5.43(2H,s),5.46-5.57(2H,m),6.98(1H,d,J=16Hz),7.08(1H,s),7.34-7.95(9H,m),8.03-8.53(3H,m),8.53-8.65(2H,m)
(3) 8−[3−[N−[(E)−3−(6−カルボキシピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(25mg)とメチルアミン塩酸塩(3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg)を室温で加え、混合物を室温で1日静置させた。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、V/V)で精製して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[(E)−3−[6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]アクリロイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(5mg)を油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.66(3H,s),3.04(3H,d,J=6Hz),3.26(3H,s),3.65(1H,dd,J=4,18Hz),3.93(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.65(2H,s-like),6.63(1H,d,J=16Hz),6.72(1H,s),6.80(1H,br peak),7.24-7.35(3H,m),7.40(1H,t,J=8Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.56-7.65(2H,m),7.76(1H,t,J=8Hz),7.89-8.00(3H,m),8.18(1H,d,J=8Hz),8.59-8.68(2H,m)
その三塩酸塩
NMR(CD3OD,δ):2.99(3H,s),3.23-3.33(3H,m,overlapped with CH3OD),3.85(1H,d,J=18Hz),4.03(1H,d,J=18Hz),5.70(1H,d,J=10Hz),5.80(1H,d,J=10Hz),6.05(2H,s),6.96(1H,d,J=16Hz),7.60(1H,br d),7.68-7.77(2H,m),7.82-7.95(3H,m),8.10-8.28(3H,m),8.34-8.45(2H,m),8.75(1H,t,J=8Hz),8.86(1H,br peak),9.03(1H,d,J=6Hz)
実施例6
(1) 8−[3−[N−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリル酸から、実施例3−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.66(3H,s),3.26(3H,s),3.63(1H,dd,J=4,18Hz),3.92(1H,dd,J=4,18Hz),4.70(2H,s),5.41(2H,s),5.63(2H,s),6.30(1H,d,J=16Hz),6.48(1H,d,J=8Hz),6.61(1H,t-like),6.71(1H,s),7.22-7.54(6H,m),7.60(2H,d,J=8Hz),7.77(1H,td,J=8,2Hz),7.97(1H,dd,J=8,2Hz),8.17(1H,d,J=2Hz),8.64(1H,d,J=6Hz)
(2) 8−[3−[N−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(90mg)、トリエチルアミン(56mg)とジクロロメタン(2ml)の混合物に、塩化4−ピリジルアセチル塩酸塩(53mg)を氷水浴内で窒素雰囲気下で加え、混合物を同温で1時間攪拌し、室温で1日静置させた。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、V/V)で精製して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[(E)−3−[6−(4−ピリジルアセトアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(10mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.65(3H,s),3.25(3H,s),3.63(1H,dd,J=4,18Hz),3.74(2H,s),3.93(1H,dd,J=4,18Hz),5.41(2H,s),5.63(2H,s-like),6.46(1H,d,J=16Hz),6.71(1H,s),6.75(1H,br peak),7.24-7.33(5H,m),7.34(1H,t,J=8Hz),7.40-7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,t,J=8Hz),7.81(1H,d,J=8Hz),7.95(1H,d,J=8Hz),8.12-8.21(2H,m),8.31(1H,d,J=2Hz),8.59-8.67(3H,m)
実施例7
8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[(E)−3−[6−(2−メチルニコチンアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルグリシル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−[3−[N−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと塩化2−メチルニコチノイル塩酸塩とを反応させて、実施例6−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.65(3H,s),2.75(3H,s),3.25(3H,s),3.64(1H,dd,J=4,18Hz),3.93(1H,dd,J=4,18Hz),5.40(2H,s),5.65(1H,s-like),6.50(1H,d,J=16Hz),6.72(1H,s),6.79(1H,br peak),7.17-7.35(4H,m),7.35-7.63(4H,m),7.77(1H,t,J=8Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),7.89(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,s-like),8.37(1H,d,J=8Hz),8.55-8.70(3H,m)
実施例8
8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(35mg)、3−[N−(4−ピリジル)カルバモイル]フェニルカルバミン酸フェニル(24mg)とトリエチルアミン(13.9mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、V/V)で精製して、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[N’−[3−[N−(4−ピリジル)カルバモイル]フェニル]ウレイドアセチル]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン(15mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.52(3H,s),3.17(3H,s),3.73-3.99(2H,m),5.31-5.43(3H,m),5.49(1H,d,J=10Hz),6.43(1H,br peak),6.70(1H,s),6.93-7.05(2H,m),7.12-7.36(4H,m),7.40-7.50(2H,m),7.50-7.70(2H,m),7.76(1H,td,J=8,2Hz),7.85(2H,d,J=6Hz),7.97(1H,d,J=8Hz),8.34-8.59(3H,m),8.63(1H,d,J=6Hz),9.70(1H,br s)
実施例9
4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(100mg)と2−クロロメチルピリジン塩酸塩(29mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液に、炭酸カリウム(93mg)を室温で加え、混合物を同温で28時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=12:1、V/V;クロロホルム:メタノール=12:1、V/V)で精製して、4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1−(2−ピリジルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(50mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):2.21(3H,s),3.25(3H,s),3.66(1H,dd,J=4,18Hz),3.95(1H,dd,J=4,18Hz),4.22(3H,s),5.27(2H,s),5.67(2H,s),6.45(1H,d,J=16Hz),5.67(1H,t-like),6.76-6.88(2H,m),6.92(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,dd,J=6,8Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),7.45-7.63(3H,m),7.84(1H,dd,J=2,8Hz),8.19-8.29(2H,m),8.34(1H,d,J=2Hz),8.59(1H,d,J=5Hz)
実施例10
下記の化合物を実施例9と同様にして得た。
(1) 4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール(4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾールと臭化ベンジルから)
NMR(CDCl3,δ):2.21(3H,s),2.28(3H,s),3.65(1H,dd,J=17,4Hz),3.94(1H,dd,J=17,5Hz),4.21(3H,s),5.13(2H,s),5.67(2H,s),6.45(1H,d,J=15Hz),6.68(1H,br t,J=5Hz),6.79(1H,d,J=7.5Hz),6.82(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J=7.5Hz),7.20(2H,br d,J=7.5Hz),7.27-7.36(4H,m),7.49(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,d,J=15Hz),7.84(1H,br d,J=7.5Hz),8.11(1H,br s),8.20(1H,br d,J=7.5Hz),8.35(1H,br s)
(2) 4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−1−エトキシカルボニルメチル−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾールとブロモ酢酸エチルから)
NMR(CDCl3,δ):1.27(3H,t,J=7Hz),2.20(3H,s),3.28(3H,s),3.65(1H,m),3.95(1H,m),4.20(2H,s),4.24(2H,q,J=8Hz),4.68(2H,s),5.66(2H,s),6.47(1H,d,J=15Hz),6.70(1H,br),6.77(1H,d,J=8Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,t,J=8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.48-7.56(2H,m),7.83(1H,m),8.15-8.22(2H,m),8.35(1H,m)
実施例11
8−[3−[N−(アセチルグリシル)−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−[3−(N−グリシル−N−メチルアミノ)−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと無水酢酸とを反応させて得た。
実施例12
8−[2,6−ジメチル−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを、8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンと塩化2,6−ジメチル−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルとを反応させて、実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例13
(1) 3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロアニリン(6.08g)の酢酸(15ml)中の溶液に、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.87g)を加えた。混合物を90℃で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]ピロール(5.82g)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.06(9H,s),4.98(2H,s),6.32(2H,d,J=4Hz),6.83(2H,d,J=4Hz),7.22(1H,d,J=10Hz),7.32-7.48(7H),7.74(4H,d,J=8Hz)
(2) 1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]ピロール(1.20g)の無水ジクロロメタン(12ml)中の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(0.28ml)の無水ジクロロメタン(2.8ml)中の溶液をドライアイス−四塩化炭素浴内で滴下した。混合物を同温で30分間、室温でさらに1時間攪拌した。この混合物に無水ジメチルホルムアミド(0.4ml)をドライアイス−四塩化炭素浴内で滴下した。同温で30分間、室温でさらに1時間攪拌後、反応混合物を4N塩酸で氷水冷下で30分間処理した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで二回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]−2−シアノピロール(930mg)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.07(9H,s),4.98(2H,s),6.38(1H,t,J=4Hz),6.93(1H,d,J=4Hz),6.98(1H,d,J=4Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),7.33-7.48(7H),7.68-7.77(4H)
(3) 1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]−2−シアノピロール(820mg)の無水テトラヒドロフラン(16ml)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(74mg)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。氷水冷下で反応混合物に水(2ml)を滴下して反応を停止させた。それに酢酸エチル(50ml)と水(50ml)を加え、沈殿物を濾去した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、クロロホルム−メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2−アミノメチル−1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]ピロール(414mg)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.06(9H,s),3.52(1H,d,J=15Hz),3.63(1H,d,J=15Hz),4.97(2H,s),6.19-6.30(2H),6.63(1H,d,J=4Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.34-7.48(7H),7.68-7.79(4H)
(4) 2−アミノメチル−1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]ピロール(465mg)の無水ジメチルホルムアミド(7ml)中の溶液に、4−(メチルカルバモイル)桂皮酸(206mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(219mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(185mg)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロール(622mg)を帯褐色粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.02(9H,s),3.02(3H,d,J=6Hz),4.32(2H,d,J=6Hz),4.88(2H,s),5.62(1H,t-like),6.10(1H,br s),6.24(1H,d,J=16Hz),6.27-6.32(2H),6.68(1H,d,J=4Hz),7.23-7.50(11H),7.64-7.74(6H)
(5) 1−[3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−2,4−ジクロロフェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロール(620mg)のテトラヒドロフラン(6ml)中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中の1N溶液(2.5ml)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1N塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノールで粉砕して、1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロール(197mg)を帯褐色粉末として得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.79(3H,d,J=6Hz),4.06(1H,dd,J=16,6Hz),4.21(1H,dd,J=16,6Hz),4.70(2H,d,J=6Hz),5.30(1H,t,J=6Hz),6,16-6.23(2H),6.64(1H,d,J=16Hz),6.76(1H,br s),7.34(1H,d,J=16Hz)7.46(1H,d,J=8Hz),7.53-7.63(3H),7.86(2H,d,J=8Hz),8.28(1H,t-like),8.48(1H,br s)
(6) 1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロール(148mg)、トリエチルアミン(0.11ml)と無水ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物に、塩化メタンスルホニルのジメチルホルムアミド中の1M溶液(0.77ml)を氷水冷下で加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、クロロホルムと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、褐色油状物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して、1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロール(120mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):2.99(3H,d,J=5Hz),4.28(1H,d,J=16Hz),4.38(1H,d,J=16Hz),4.86(2H,s),6.26-6.40(4H),6.69(1H,br s),6.83(1H,br s),7.34(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz)
(7) 1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを、1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールと8−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンとを反応させて、実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例14
(1) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−2−シアノピロール(900mg)とケイ酸(100mg)の四塩化炭素(15ml)中の混合物に、次亜塩素酸第三級ブチル(222mg)の四塩化炭素(10ml)中の溶液を水浴内で加え、混合物を同温で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空中で留去した。残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(15:1、V/V)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−4−クロロ−2−シアノピロール(290mg)を油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.07(9H,s),4.98(2H,s),6.90(2H,s),7.30(1H,d,J=8Hz),7.36-7.52(7H,m),7.75(4H,d-like)
(2) 2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−4−クロロピロールを実施例13−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):3.43(1H,br d,J=15Hz),3.57(1H,br d,J=15Hz),4.55(2H,s),6.16(1H,s-like),6.56(1H,d,J=2Hz),7.26(1H,d,J=8Hz),7.33-7.48(7H,m),7.72(4H,d-like)
(3) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]−4−クロロピロールを実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.03(9H,s),3.02(3H,d,J=6Hz),4.24(2H,d,J=6Hz),4.87(2H,s),5.60(1H,t-like),6.07(1H,br peak),6.20-6.29(2H,m),6.63(1H,d,J=2Hz),7.21-7.27(1H,m),7.30-7.51(10H,m),7.64-7.73(6H,m)
(4) 4−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=6Hz),3.94-4.06(1H,m),4.06-4.18(1H,m),4.20(2H,d,J=6Hz),5.33(1H,t-like),6.24(1H,d,J=2Hz),6.61(1H,d,J=16Hz),6.98(1H,d,J=2Hz),7.34(1H,d,J=16Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.55-7.63(3H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.32(1H,t-like),8.46(1H,q-like)
(5) 4−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):3.00(3H,s),4.22(1H,d,J=15Hz),4.31(1H,d,J=15Hz),4.85(2H,s),6.27(1H,s-like),6.34(1H,d,J=16Hz),6.64(1H,d,J=2Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.41-7.56(4H,m),7.74(2H,d,J=8Hz)
(6) 4−クロロ−1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例15
(1) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロール(1.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液に、N−クロロスクシンイミド(292mg)を室温で加え、混合物を1日静置させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(10:1、V/V)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−2−クロロピロール(1.0g)を油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),4.48(2H,s),6.17-6.23(1H,m),6.26-6.31(1H,m),6.63-6.69(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.33-7.49(7H,m),7.69-7.79(4H,m)
(2) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−5−クロロ−2−シアノピロールを実施例13−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),4.98(2H,s-like),6.30(1H,d,J=4Hz),6.95(1H,d,J=4Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.35-7.50(7H,m),7.73(4H,d-like)
(3) 2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−5−クロロピロールを実施例13−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),3.45(1H,d,J=15Hz),3.55(1H,d,J=15Hz),4.94(2H,s),6.12-6.20(2H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),7.32-7.48(7H,m),7.72(4H,d-like)
(4) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]−5−クロロピロールを実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.00(9H,s),3.02(3H,d,J=6Hz),4.26(2H,d,J=6Hz),4.83(1H,d,J=10Hz),4.90(1H,d,J=10Hz),5.60(1H,t-like),6.08(1H,q-like),6.16-6.29(3H,m),7.23-7.30(1H,m),7.30-7.50(10H,m),7.64-7.73(6H,m)
(5) 5−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=6Hz),3.97(1H,dd,J=4,15Hz),4.16(1H,dd,J=4,15Hz),4.68(2H,d,J=7Hz),5.35(1H,t-like),6.26(2H,s-like),6.61(1H,d,J=16Hz),7.31(1H,d,J=16Hz),7.49(1H,d,J=8Hz),7.55-7.65(3H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.27(1H,t-like),8.48(1H,q-like)
(6) 5−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):3.00(3H,s),4.21(1H,d,J=16Hz),4.35(1H,d,J=16Hz),4.84(2H,s),6.11(1H,t-like),6.18(1H,d,J=4Hz),6.28(1H,d,J=4Hz),6.31(1H,d,J=16Hz),6.60(1H,q-like),7.32(1H,d,J=8Hz),7.41-7.54(4H,m),7.74(2H,d,J=8Hz)
(7) 5−クロロ−1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例16
(1) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)ピロールを、3−(第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−4−クロロアニリンと2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応させて、実施例13−(1)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.14(9H,s),4.85(2H,s),6.35-6.40(2H,m),7.07-7.12(2H,m),7.21(1H,dd,J=8,2Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),7.34-7.49(6H,m),7.70(4H,d-like),7.82(1H,d,J=2Hz)
(2) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)−2−シアノピロールを実施例13−(2)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.13(9H,s),4.84(2H,s),6.34-6.40(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.04-7.08(1H,m),7.28-7.50(8H,m),7.63-7.74(4H,m),7.78-7.84(1H,m)
(3) 2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)ピロールを実施例13−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.10(9H,s),3.85(2H,s),4.85(2H,s),6.21-6.30(2H,m),6.77-6.83(1H,m),7.21-7.29(1H,m),7.33-7.50(7H,m),7.69(4H,d-like),7.74-7.78(1H,m)
(4) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.10(9H,s),3.01(3H,d,J=6Hz),4.55(2H,d,J=6Hz),4.83(2H,s),5.66(1H,t-like),6.13(1H,q-like),6.25-6.36(3H,m),6.80-6.85(1H,m),7.16(1H,dd,J=8,2Hz),7.33-7.50(9H,m),7.56(1H,d,J=16Hz),7.63-7.75(7H,m)
(5) 1−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=6Hz),4.31(2H,d,J=6Hz),4.58(2H,d,J=6Hz),5.49(1H,t-like),6.17-6.24(2H,m),6.20(1H,d,J=16Hz),6.89-6.94(1H,m),7.33(1H,dd,J=8,2Hz),7.41(1H,d,J=16Hz),7.47-7.55(2H,m),7.61(2H,d,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.40-8.51(2H,m)
(6) 1−(4−クロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=6Hz),4.34(2H,d,J=6Hz),6.83(2H,s),6.17-6.26(2H,m),6.69(1H,d,J=16Hz),6.93-6.98(1H,m),7.36-7.48(2H,m),7.55-7.70(4H,m),7.84(2H,d,J=8Hz),8.40-8.51(2H,m)
(7) 1−[4−クロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例17
(1) 2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロール(87mg)とピリジン(20.3mg)のジクロロメタン(1ml)中の混合物に、無水酢酸(20.9mg)を氷冷下で加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、2−アセトアミドメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロール(94mg)を非晶質粉末として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.79(3H,s),4.19(2H,d,J=6Hz),4.94(2H,s),5.38(1H,br peak),6.23-6.30(2H,m),6.65(1H,d,J=2Hz),7.17(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,d,J=8Hz),7.34-7.49(6H,m),7.70-7.78(4H,m)
(2) 2−アセトアミドメチル−1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.81(3H,s),2.65(1H,br s),4.25(2H,t,J=6Hz),5.01(2H,br s),5.44(1H,br s),6.23-6.31(2H,m),6.89(1H,br s),7.25(1H,d,J=8Hz),7.44(1H,d,J=8Hz)
(3) 2−アセトアミドメチル−1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロール(51mg)とトリエチルアミン(19.8mg)のジクロロメタン(2ml)中の混合物に、塩化メタンスルホニル(20.5mg)を窒素雰囲気下で氷−メタノール浴内で加え、混合物を同温で2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、2−アセトアミドメチル−1−[2,4−ジクロロ−3−(メタンスルホニルオキシメチル)フェニル]ピロール(64mg)を油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.84(3H,s),3.12(3H,s),4.18-4.23(2H,m),5.58(2H,s),6.25-6.31(2H,m),6.63-6.69(1H,m),7.38(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=8Hz)
(4) 2−アセトアミドメチル−1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例18
(1) 1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)−2−[4−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]シンナモイルアミノメチル]ピロールを、2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロールと4−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]桂皮酸から、実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):4.33(2H,d,J=5Hz),4.77(2H,d,J=5Hz),4.90(2H,s),5.60(1H,t-like),6.19-6.34(3H,m),6.65-6.70(1H,m),7.20-7.80(21H,m),8.58(1H,d,J=6Hz)
(2) 1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):4.06(1H,dd,J=5,15Hz),4.20(1H,dd,J=5,15Hz),4.58(2H,d,J=7Hz),4.71(2H,d,J=5Hz),5.30(1H,t,J=7Hz),6.18-6.24(2H,m),6.65(1H,d,J=16Hz),6.74-6.79(1H,m),7.28(1H,dd,J=6,8Hz),7.30-7.40(2H,m),7.45(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.76(1H,t,J=8Hz),7.95(2H,d,J=8Hz),8.30(1H,t,J=6Hz),8.51(1H,d,J=6Hz),9.16(1H,t,J=6Hz)
(3) 1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):4.27-4.48(2H,m),4.77(2H,d,J=5Hz),4.85(2H,s),5.61(1H,br peak),6.24-6.36(3H,m),6.67-6.72(1H,m),7.20-7.28(1H,m),7.33(2H,d,J=8Hz),7.44-7.57(4H,m),7.57-7.75(2H,m),7.88(2H,d,J=8Hz),8.59(1H,d,J=6Hz)
(4) 1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]シンナモイルアミノメチル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例19
(1) 3−アミノフェニルホウ素酸ヘミスルフェート(472mg)のトルエン(11ml)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(64mg)、2M炭酸ナトリウム溶液(5.5ml)、メタノール(2.8ml)と1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−ブロモベンゼン(1.0g)を室温で加え、混合物を80℃に加熱した。5時間後、冷却した反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3−(3−アミノフェニル)−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼン(350mg)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.14(3H,s),2.26(3H,s),3.67(2H,br s),4.77(2H,s),6.56-6.80(3H,m),7.00(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.32-7.48(6H,m),7.70(4H,br d,J=8Hz)
(2) 3−(3−アセトアミドフェニル)−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例17−(1)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.27(3H,s),4.78(2H,s),6.98-7.08(3H,m),7.13(1H,br s),7.27-7.48(8H,m),7.57(1H,br d,J=8Hz),7.70(4H,br d,J=8Hz),
(3) 3−(3−アセトアミドフェニル)−1−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.49(3H,s),4.81(2H,br s),7.00(1H,br d,J=8Hz),7.05-7.10(2H,m),7.19(1H,br s),7.30-7.40(2H,m),7.51(1H,br d,J=8Hz)
(4) 3−(3−アセトアミドフェニル)−1−クロロメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.18(3H,s),2.32(3H,s),2.49(3H,s),4.74(2H,s),7.01(1H,br d,J=8Hz),7.05-7.15(2H,m),7.20(1H,br s),7.30-7.43(2H,m),7.52(1H,br d,J=8Hz)
(5) 8−[3−(3−アセトアミドフェニル)−2,6−ジメチルベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例20
(1) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−[3−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノ]フェニル]ベンゼンを、3−(3−アミノフェニル)−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンと4−(メチルカルバモイル)桂皮酸から、実施例13−(4)と同様にして得た。
mp:245-247℃
NMR(DMSO-d6,δ):1.01(9H,s),2.12(3H,s),2.21(3H,s),2.79(3H,d,J=5Hz),4.79(2H,s),6.88-6.98(2H,m),7.01-7.11(2H,m),7.30-7.52(7H,m),7.59-7.75(11H,m),7.90(2H,d,J=8Hz),8.51(1H,br d,J=5Hz)
(2) 1−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチル−3−[3−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノ]フェニル]ベンゼンを実施例13−(5)と同様にして得た。
mp:272-277℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),2.40(3H,s),2.80(3H,d,J=5Hz),4.57(2H,d,J=6Hz),4.78(1H,t,J=6Hz),6.87-7.10(4H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.57-7.74(5H,m),7.89(2H,d,J=8Hz),8.50(1H,br d,J=5Hz)
(3) 1−クロロメチル−2,6−ジメチル−3−[3−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノ]フェニル]ベンゼンを実施例13−(6)と同様にして得た。
mp:236.2-243.8℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.30(3H,s),2.44(3H,s),2.79(3H,d,J=5Hz),4.88(2H,s),4.78(1H,t,J=6Hz),6.90(1H,d,J=15Hz),6.99(1H,br d,J=8Hz),7.09-7.21(2H,m),7.40(1H,t,J=8Hz),7.58-7.74(5H,m),7.89(2H,d,J=8Hz),8.50(1H,br d,J=5Hz)
(4) 2−メチル−8−[2,6−ジメチル−3−[3−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノ]フェニル]ベンジルオキシ]−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例21
(1) 3−ブロモ−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼン(1.65g)の無水テトラヒドロフラン(15ml)中の溶液に、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン中の1.6N溶液(2.6ml)をドライアイス−アセトン浴内で滴下し、混合物を同温で1時間攪拌した。この混合物に、塩化亜鉛(500mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中の溶液をドライアイス−アセトン冷却下で滴下した。ドライアイス−アセトン浴を除去し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を、3−ブロモ−2−シアノチオフェン(684mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(210mg)のテトラヒドロフラン(2ml)中の溶液に室温で滴下した。反応混合物を同温で30分間攪拌し、一夜暗所に静置した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)−2−シアノチオフェン(508mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),2.13(3H,s),2.25(3H,s),4.76(2H,s),7.00-7.08(2H,m),7.13(1H,d,J=8Hz),7.32-7.48(6H,m),7.56(1H,d,J=6Hz),7.69(4H,d-like)
(2) 3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)−2−シアノチオフェン(471mg)と1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3ml)の混合物を窒素雰囲気下で0℃で30分間攪拌し、室温で一夜静置させた。混合物に4N塩酸(1.5ml)を氷冷下で加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1、V/V)で精製して、2−アミノメチル−3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)チオフェン(415mg)を油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.02(3H,s),2.27(3H,s),3.78(2H,s),4.76(2H,s),6.83(1H,d,J=6Hz),7.00(2H,s-like),7.20(1H,d,J=6Hz),7.30-7.48(6H,m),7.63-7.75(4H,m)
(3) 3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]チオフェンを実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),2.05(3H,s),2.28(3H,s),3.02(3H,d,J=6Hz),4.49(2H,br peak),4.77(2H,s),6.00(1H,br peak),6.29(1H,br peak),6.35(1H,d,J=16Hz),6.85(1H,d,J=6Hz),7.02(2H,s-like),7.25(1H,d,J=8Hz),7.33-7.90(15H,m)
(4) 3−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]チオフェンを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):1.94(1H,s),2.23(3H,s),2.44(3H,s),3.00(3H,s),4.50(2H,s),4.80(2H,s),6.31(1H,d,J=16Hz),6.41(1H,br peak),6.88(1H,d,J=6Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,d,J=8Hz),7.23-7.30(1H,m),7.50(2H,d,J=8Hz),7.55(1H,d,J=16Hz),7.74(2H,d,J=8Hz)
(5) 3−(3−クロロメチル−2,4−ジメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]チオフェンを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.24(3H,s),2.47(3H,s),3.02(3H,d,J=6Hz),4.53(2H,br s),4.73(2H,s),5.73(1H,br peak),6.10(1H,br peak),6.34(1H,d,J=16Hz),6.88(1H,d,J=6Hz),7.04-7.13(2H,m),7.22-7.30(1H,m),7.52(2H,d,J=8Hz),7.61(1H,d,J=16Hz),7.74(1H,d,J=8Hz)
(6) 3−[2,4−ジメチル−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]チオフェンを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例22
(1) 2−アセトアミドメチル−3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)チオフェンを、2−アミノメチル−3−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)チオフェンと無水酢酸から、実施例17−(1)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.05(9H,s),1.91(3H,s),2.00(3H,s),2.26(3H,s),4.35(2H,br s),4.75(2H,s),5.50(1H,br s),6.83(1H,d,J=6Hz),6.96(1H,d,J=7.5Hz),7.02(1H,d,J=7.5Hz),7.23(1H,d,J=6Hz),7.31-7.49(6H,m),7.69(4H,d-like)
(2) 2−アセトアミドメチル−3−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシメチルフェニル)チオフェンを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.66(1H,t-like),1.89(3H,s),2.23(3H,s),2.49(3H,s),4.39(2H,d,J=6Hz),4.81(2H,s),5.53(1H,br s),6.88(1H,d,J=6Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.09(1H,d,J=8Hz),7.22-7.28(1H,m)
(3) 2−アセトアミドメチル−3−(3−メタンスルホニルオキシメチル−2,4−ジメチルフェニル)チオフェンを実施例17−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.93(3H,s),2.22(3H,s),2.47(3H,s),3.69(3H,s),4.37(2H,br peak),4.73(2H,s),5.53(1H,br peak),6.86(1H,d,J=5Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,d,J=5Hz)
(4) 2−アセトアミドメチル−3−[3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]−2,4−ジメチルフェニル]チオフェンを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例23
(1) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−1−メチル−3−トリチルオキシ−1−プロペニル)ベンゼンを、3−ブロモ−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンと2−ヨード−4−トリチルオキシ−2−ブテンから、実施例21−(1)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.00(9H,s),1.92(3H,br s),1.99(3H,s),2.19(3H,s),3.26-3.34(2H,m),4.62(1H,br s),4.66(1H,br s),5.63(1H,br t,J=7Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),7.08-7.20(8H,m),7.22-7.49(13H,m),7.65(4H,d,J=8Hz)
(2) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−1−メチル−3−トリチルオキシ−1−プロペニル)ベンゼン(500mg)の酢酸(5ml)中の溶液を60℃で10時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、それに酢酸エチルを加えた。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、n−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1−プロペニル)ベンゼン(92mg)を無色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.02(9H,s),1.95(3H,s),2.09(3H,s),2.21(3H,s),3.77-3.85(2H,m),4.73(2H,s),5.70(1H,br t,J=7Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),6.95(1H,br d,J=8Hz),7.32-7.47(6H,m),7.68(4H,d,J=8Hz)
(3) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1−プロペニル)ベンゼン(120mg)とトリエチルアミン(32.8mg)のジクロロメタン(1.2ml)中の混合物に、塩化メタンスルホニル(34mg)を氷冷下で滴下し、混合物を同温で30分間攪拌した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−3−メタンスルホニルオキシ−1−メチル−1−プロペニル)ベンゼン(132mg)を無色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),2.00(3H,s),2.09(3H,s),2.21(3H,s),2.81(3H,s),4.39(2H,br d,J=7Hz),4.72(2H,s),5.71(1H,br t,J=7Hz),6.82(1H,d,J=8Hz),6.97(1H,br d,J=8Hz),7.32-7.48(6H,m),7.64-7.71(4H,m)
(4) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−3−メタンスルホニルオキシ−1−メチル−1−プロペニル)ベンゼン(132mg)のN,N−ジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド(55mg)を窒素雰囲気下で室温で加え、混合物を同温で一夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1、V/V)で精製して、1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−1−メチル−3−フタルイミド−1−プロペニル)ベンゼン(99mg)を無色油状物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.04(9H,s),1.91(3H,br s),2.15(3H,s),2.21(3H,s),3.99(2H,br d,J=7Hz),4.73(2H,s),5.49(1H,br t,J=7Hz),6.95(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.32-7.47(6H,m),7.61-7.74(6H,m),7.75-7.81(2H,m)
(5) 1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチル−3−((Z)−1−メチル−3−フタルイミド−1−プロペニル)ベンゼン(94mg)のエタノール(1ml)中の懸濁液にヒドラジン一水和物(16.4mg)を加え、混合物を1時間還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去した。濾液を真空中で濃縮して、3−((Z)−3−アミノ−1−メチル−1−プロペニル)−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼン(66mg)を淡黄色非晶質物として得た。
NMR(CDCl3,δ):1.03(9H,s),1.91(3H,br s),2.09(3H,s),2.20(3H,s),2.93(2H,br d,J=7Hz),4.73(2H,s),5.58(1H,br t,J=7Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),6.95(1H,br d,J=8Hz),7.31-7.48(6H,m),7.63-7.72(6H,m)
(6) 3−[(Z)−3−[(E)−3−[6−(アセトアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルアミノ]−1−メチル−1−プロペニル]−1−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.02(9H,s),1.93(3H,br s),2.09(3H,s),2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.50-3.83(2H,m),4.72(2H,s),5.40(1H,br s),5.59(1H,br t,J=7Hz),6.25(1H,d,J=15Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),6.98(1H,br d,J=8Hz),7.32-7.46(6H,m),7.52(1H,d,J=15Hz),7.68(4H,d,J=8Hz),7.80(1H,dd,J=8,3Hz),7.97(1H,br s),8.20(1H,br d,J=8Hz),8.32(1H,br s)
(7) 3−[(Z)−3−[(E)−3−[6−(アセトアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルアミノ]−1−メチル−1−プロペニル]−1−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例13−(5)と同様にして得た。
mp:160-165℃
NMR(CDCl3,δ):1.96(3H,br s),2.21(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),3.54-3.80(2H,m),4.77(2H,d,J=5Hz),5.50(1H,br t,J=5Hz),5.62(1H,br t,J=7Hz),6.26(1H,d,J=15Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,br d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=15Hz),7.80(1H,dd,J=8,3Hz),8.02(1H,br s),8.20(1H,br d,J=8Hz),8.31(1H,br s)
(8) 3−[(Z)−3−[(E)−3−[6−(アセトアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルアミノ]−1−メチル−1−プロペニル]−1−クロロメチル−2,6−ジメチルベンゼンを実施例13−(6)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):1.96(3H,br s),2.21(3H,s),2.31(3H,s),2.41(3H,s),3.53-3.82(2H,m),4.69(2H,s),5.47(1H,br s),5.63(1H,br t,J=7Hz),6.28(1H,d,J=15Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,br d,J=8Hz),7.51(1H,d,J=15Hz),7.80(1H,dd,J=8,3Hz),7.99(1H,br s),8.20(1H,br d,J=8Hz),8.33(1H,br s)
(9) 8−[3−[(Z)−3−[(E)−3−[6−(アセトアミド)ピリジン−3−イル]アクリロイルアミノ]−1−メチル−1−プロペニル]−2,6−ジメチルベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリンを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例24
(1) 2−アセトアミド−5−ブロモピリジン(240mg)、トリ−N−ブチルアミン(456mg)、酢酸パラジウム(II)(0.13mg)とトリフェニルホスフィン(1.5mg)のキシレン(0.48ml)中の混合物に、アクリル酸(97mg)を150℃で滴下し、混合物を同温で7時間攪拌した。混合物を冷却後、それに水を加え、混合物を塩酸でpH4に調整した。沈殿物を濾取し、キシレンと水で洗浄し、乾燥して、(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリル酸(173mg)を黄色結晶として得た。
mp:291-292℃
NMR(DMSO-d6,δ):2.10(3H,s),6.55(1H,d,J=16Hz),7.58(1H,d,J=16Hz),8.07-8.21(2H),8.59(1H,br s)
(2) 2−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルアミノメチル]−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロールを、2−アミノメチル−1−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシメチル−2,4−ジクロロフェニル)ピロールと(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリル酸から、実施例13−(4)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):0.98(9H,s),2.10(2H,s),2.15(1H,s),4.03(1H,dd,J=15,6Hz),4.22(1H,dd,J=15,6Hz),4.89(2H,s),6.16-6.22(2H),6.52(1H,d,J=15Hz),6.76(1H,d,J=2Hz),7.17-8.49(17H),8.80(1H,br s)
(3) 2−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルアミノメチル]−1−(2,4−ジクロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロールを実施例13−(5)と同様にして得た。
NMR(DMSO-d6,δ):2.12(3H,s),4.04(1H,dd,J=15,6Hz),4.19(1H,dd,J=15,6Hz),4.72(2H,d,J=6Hz),5.30(1H,t,J=6Hz),6.17-6.22(2H),6.56(1H,d,J=15Hz),6.76(1H,d,J=3Hz),7,29(1H,d,J=15Hz),7.45(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=8Hz),7.89-8.26(4H),8.43(1H,br s)
(4) 2−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルアミノメチル]−1−[2,4−ジクロロ−3−(メタンスルホニルオキシメチル)フェニル]ピロールを実施例17−(3)と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):2.23(3H,s),3.08(3H,s),4.29(1H,dd,J=15,6Hz),4.41(1H,dd,J=15,6Hz),5.49-5.70(3H),6.25(1H,d,J=15Hz),6.29-6.36(2H),6.68(1H,d,J=2Hz)7.22-7.50(3H),7.82(1H,dd,J=8,2Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),8.35(1H,d,J=2Hz)
(5) 2−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルアミノメチル]−1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン−8−イルオキシメチル]フェニル]ピロールを実施例1−(2)と同様にして得た。
実施例25
(1) 1−[2,4−ジクロロ−3−(2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−4−イルオキシメチル)フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを、1−(2,4−ジクロロ−3−クロロメチルフェニル)−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールと4−ヒドロキシ−2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾールとを反応させて、実施例1−(2)と同様にして得た。
(2) 1−[2,4−ジクロロ−3−[2−メトキシ−1−(2−ピリジルメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−4−イルオキシメチル]フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールを、1−[2,4−ジクロロ−3−(2−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−4−イルオキシメチル)フェニル]−2−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルアミノメチル]ピロールと2−クロロメチルピリジンとを反応させて、実施例9と同様にして得た。
Claims (4)
- 式
[式中、
(式中、
R 4 はピリジル(低級)アルキル基、
R5は低級アルキル基、
R 6 はピリジル(低級)アルキル基、
R 7 は低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。)
で表される基、
R1は水素、低級アルキル基またはハロゲン、
R2は低級アルキル基またはハロゲン、
R 3 は式
(式中、
R 8 は水素または低級アルキル基、
R 10 は式
−(AA)−CO−Y−R 9 、
(式中、
R 9 はフェニル基またはピリジル基、その各々は、アミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ピリジル(低級)アルキルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルで任意に置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ、ピリジル(低級)アルカノイルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジル(低級)アルケニルおよびオキソピロリジニルよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、
(AA)はグリシル基、
Yは低級アルケニレン基またはNH、
をそれぞれ意味する。))
で表される基、
A1は低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。]
で表される化合物および医薬として許容されるその塩。 - A 1 がメチレン基、
である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−[3−メトキシ−4−(メチルカルバモイル)シンナモイルグリシル]−N−メチルアミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン、8−[2,6−ジクロロ−3−[N−メチル−N−[(E)−3−[6−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)ビニル]ピリジン−3−イル]アクリロイルグリシン]アミノ]ベンジルオキシ]−2−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)キノリン、または、4−[3−[N−[(E)−3−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)アクリロイルグリシル]−N−メチルアミノ]−2,6−ジクロロベンジルオキシ]−2−メトキシ−1−(2−ピリジルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
である請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 請求の範囲第1項に記載の化合物を有効成分として、医薬として許容され実質的に無毒の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
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