JP2004527459A - キノリン類のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

キノリン類のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004527459

の化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ、特にタイプ５の阻害剤として有用である。

Description

【０００１】
（関連発明）
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従い、２０００年９月６日に出願された米国出願６０／２３０，２６７の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、キノリン化合物、勃起機能障害のようなｃＧＭＰ関連症状の治療におけるかかる化合物の使用方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【０００３】
（背景技術）
勃起機能障害とは、性交または他の性的発現のための十分なペニスの勃起を得ることおよび持続することが不能であることである。多くの要因がこの障害の危険要因とされる。例えば、外傷、骨盤の手術、高コレステロール血症、虚血性心疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、糖尿病、あるタイプの降圧剤を含む薬剤の使用、ジゴキシン、またはニコチン、アルコール、タバコ等の過剰の使用がある。勃起機能障害の治療方法には、真空装置およびペニスインプラントの使用、並びにヨヒンビン、パパベリンおよびアポモルヒネのような薬剤の投与も同様に含まれる。しかしながら、前述の方法は十分な効果が得られず、および／または糜爛、痛み、持続勃起症、または胃腸の不快感のような欠点または副作用を伴うことから、この障害の治療の改良法が探索されている。
【０００４】
ペニスの勃起は、特に陰核海綿体における十分なレベルのサイクリックグアノシン−３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）の存在に依存する。従って、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の阻害剤、特にｃＧＭＰ ＰＤＥタイプ５（ＰＤＥ５）の選択的な阻害剤の投与は、勃起を達し、持続するための、ゆえに勃起機能障害の治療するための手段となる［以下の文献参照：Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ ｅｔ ａｌ．， ”Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃＧＭＰ ： Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｅｌｖｉｃ Ｎｅｒｖｅ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｏｇｓ，” Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， Ｖｏｌ． ２６４ （Ｆｅｂ． １９９３）； Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｏｖｉｎｅ Ｒｅｔｒａｃｔｏｒ Ｐｅｎｉｓ Ｍｕｓｃｌｅ，” Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ．， ８１， ６６５−６７４ （１９８４）； および Ｒａｊｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， ”Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｓ ａ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｒｐｕｓ Ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｎｏｎａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ， Ｎｏｎｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，” Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．， ３２６， ２， ９０−９４ （Ｊａｎ． １９９２）］。例えば、シルデナフィルは勃起機能障害の治療に有用なＰＤＥ５阻害剤として記述されている［Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， ２２， １３８−１４３ （１９９７）参照］。
【０００５】
ＰＤＥ５阻害剤として特許請求される他の化合物の最近の例には、縮合したピリダジン化合物（国際特許公開ＷＯ ９６／０５１７６および米国特許出願第０９／３９３，８３３号）、アントラニル酸誘導体（米国特許第５，７１６，９９３号）、縮合したピリドピリダジン化合物（米国特許出願第０９／５２６，１６２号）、およびキナゾリノン化合物（米国特許第６，０８７，３６８号）が含まれる。
【０００６】
本発明は、活性な選択性のあるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤である化合物を提供するものである。これらの化合物は勃起機能障害の治療に用いられ得る。その活性の観点から、これらの化合物は、様々な心臓血管障害のようなｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害に感応する他の障害の治療にも用いることができる。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ、特にタイプ５の阻害剤としての使用のために、下式（Ｉ）：
【化３】
Figure 2004527459
［式中、
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹ（式中、ｚは０、１、２、または３である）であり；
Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（但しＲ４およびＲ５が共に水素ではない）；または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成し；
Ｙは、（ｉ）独立して−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾール、置換イミダゾール、トリアゾール、置換トリアゾール、またはシアノから選択され、または（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一方と結合してヘテロシクロ環を形成し；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、またはペンタフルオロフェニルであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１またはＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成するか、またはＲ１１がＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成する］
のキノリン化合物またはその塩を提供するものである。
【０００８】
さらに本発明は、医薬的に許容される希釈剤または担体、および式（Ｉ）［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で定義したとおりであり、Ｒ３は水素および−（ＣＨ２）ｚＹから選択される。但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも１つは、水素ではない］に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩からなるｃＧＭＰ関連症状の治療において使用に適した医薬組成物を提供するものである。さらに本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で定義したとおりであり、Ｒ３は水素および−（ＣＨ２）ｚＹから選択される。但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうち少なくとも１つは、水素ではない］に記載の１またはそれ以上の化合物またはその塩の治療上の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、ｃＧＭＰ関連症状の治療方法を提供するものである。
【０００９】
（発明の開示）
以下は本明細書で用いる用語の定義である。本明細書における基のまたは用語を規定する最初の定義は、特に断らない限り、本明細書を通じてある基または用語に、個々にまたは別の基の一部として適用される。
【００１０】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。
【００１１】
用語「置換アルキル」とは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環からなる基から選択される１、２または３個の置換基を有する上記に定義されているアルキル基を意味する。用語「置換アルキル」には、Ｎ（置換アルキル）またはＮ（置換アルキル）２で置換されている上記で定義したようなアルキル基も含まれる、換言すれば、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ’および（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは置換アルキルからなるか、またはＲ’およびＲ”が結合してヘテロシクロ環を形成する）が含まれる。
【００１２】
用語「アルコキシ」とは、酸素（−Ｏ−）を介して結合する上記で定義しているようなアルキル基を意味する。用語「アルキルチオ」とは、硫黄（−Ｓ−）を介して結合する上記で定義しているようなアルキル基を意味する。
【００１３】
用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和なおよび部分的に不飽和な３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の炭化水素環を意味し、同様にインダンのような縮合したアリール環を有するかかる環も意味する。
【００１４】
用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５または６員環状ケタール（すなわち１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる基から選択される、１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するかかる環を意味する。
【００１５】
用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００１６】
用語「アリール」とは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味し、フェニルが好ましい。用語「アリール」には、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールからなる基から選択される、０から、１、２または３個の置換基を有するかかる環を含む。
【００１７】
用語「ヘテロシクロ」とは、置換および無置換の非芳香性の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基で、少なくとも環の１個に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有するものを意味する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含むことができる。ただし各環におけるヘテロ原子の全数が４個以下で、さらに環には少なくとも１個の炭素原子を含まなければならない。縮合して二環式および三環式基を構成する縮合環には、炭素原子だけを含み、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。ヘテロシクロ環は、有効な窒素または炭素原子のいずれかで結合していてもよい。ヘテロシクロ環は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５または６員環状ケタール（すなわち１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる基から選択される、１、２または３個の置換基を含んでもよい。
【００１８】
単環式基の具体例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の具体例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換の芳香性５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基で、少なくとも環の１個に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有するものを意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含むことができる。ただし各環におけるヘテロ原子の全数が４個以下で、さらに環には少なくとも１個の炭素原子を含まなければならない。縮合して二環式および三環式基を構成する縮合環には、炭素原子だけを含み、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基には、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合した環は芳香性であっても非芳香性であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれの環の有効な窒素または炭素原子のいずれかで結合していてもよい。ヘテロアリール環システムには、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールからなる基から選択される、１、２または３個の置換基を含んでもよい。
【００２０】
単環式ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００２１】
二環式ヘテロアリール基の具体例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００２２】
三環式ヘテロアリール基の具体例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００２３】
用語「置換イミダゾール」とは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールからなる基から選択される１または２個の置換基を含んでいる、イミダゾール、アリール縮合イミダゾール（例えば、ベンゾイミダゾール）、またはヘテロアリール縮合イミダゾール（例えば、ピリドイミダゾール）を意味する。
【００２４】
用語「置換トリアゾール」とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールからなる基から選択される、少なくとも１つの置換基を有するトリアゾールを意味する。
【００２５】
本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定な部分および化合物が得られるよう選択され得る。
【００２６】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。本明細書の式Ｉの化合物への言及には、特に断らない限り、その塩への言及を含むと解釈される。本明細書で用いられる用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基で形成する酸性および／または塩基性塩を意味する。また、式Ｉの化合物が塩基性部位（例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール環、但しこれらに限らない）、および酸性部位（例えば、カルボン酸、但しこれに限らない）の両方を含む場合は、両性イオン（「分子内塩」）が形成し、そしてこれは本明細書で用いられる用語「塩」の範囲内に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩は、他の塩も例えば合成における単離または精製工程において有用であっても、優先する。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば当量）の酸または塩基と、塩が沈殿するような系または後に凍結乾燥するような水系において反応することで形成し得る。
【００２７】
塩基性部位（例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール環、但しこれらに限らない）を含んだ式Ｉの化合物は、様々な有機および無機酸と塩を形成し得る。酸付加塩の具体例には、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭素酸塩（臭素酸で形成）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成したようなもの）、スルホン酸塩（本明細書で記述ようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００２８】
酸性部位（例えばカルボン酸、但しこれに限らない）を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成し得る。塩基性塩の具体例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミンで、具体的にはベンザシン、ジシクロヘキシルアミン、ハイドラバミン［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンで形成］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が含まれる。塩基性の窒素を含む基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などのような試薬で四級化していてもよい。
【００２９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書に考慮される。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」とは、患者に投与されて代謝または化学プロセスによって化学変換され、式Ｉの化合物、および／またはその塩および／またはその溶媒和物が得られるような化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物は水和物が好ましい。
【００３０】
式Ｉの化合物、およびその塩には互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエステル）に存在し得る。すべてのかかる互変異性体は、本発明の一部として本明細書において考慮される。
【００３１】
本発明のすべての立体異性体、例えばＲ２〜Ｒ１２における不斉炭素によって生じるようなもので、エナンチオマー型（不斉炭素が不存在の場合もあってもよい）およびジアステレオマー型が含まれ、本発明の範囲内として考慮される。本発明の化合物の立体異性体は、例えば他の異性体から実質的に制限を受けなくてもよく、また例えば、ラセミ体化合物としてまたは他のすべて若しくは選択された他の化合物と立体異性体が混じっていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４レコメンデーションによって定義されたＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【００３２】
（合成方法）
本発明の化合物は、以下の反応式Ｉ〜Ｘに図示したような方法によって合成してもよい。出発物質は購入可能なもの、または既知の方法を用いて当業者が容易に調製できるものである。反応式および化合物のすべてにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、特に断らない限り、式Ｉの化合物で記述したものである。
【００３３】
溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択され得るものである。例えば、これらの反応式において、水酸化物源の具体例には水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが含まれ；（カルボン酸またはエステル基をアルコールへ還元するための）還元剤と不活性な溶媒の具体例には水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウムとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれ；脱水／塩素化剤の具体例にはＰＯＣｌ３、ＰＣ１５、ＳＯＣｌ２またはシュウ酸クロリドが含まれ；脱離基（ＬＧ）の具体例にはトリフレート、メシレート、トシレート、またはハライドが含まれ；および（水酸基を脱離基に変換する）試薬の具体例にはトリフルオロメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、および五塩化リンが含まれる。適切な溶媒の具体例は、１，２−ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール類、エーテル類（ジフェニルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンを含む）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリル、水、エーテル類と水との混合液などから選択してもよい。
【００３４】
高速アナロジング（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ａｎａｌｏｇｉｎｇ）（ＨＳＡ）を、化合物の合成に用いてもよい。
【００３５】
反応式Ｉ
【化４】
Figure 2004527459
式Ｉａ（式中、Ｒ３は水素）の化合物は、適当な脱気した不活性な溶媒（例えば、１，２−ジクロロベンゼンおよびジフェニルエーテル）中、高温で、式Ｉｂの化合物の脱炭酸を経て合成することができる。
【００３６】
式Ｉｂ（式中、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ）の化合物は、水酸化物源と適当な溶媒（例えば水、アルコール類、およびエーテル類と水の混合液）を用いて、式Ｉｃの化合物を加水分解して合成することができる。
【００３７】
式Ｉｄ（式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ）の化合物は、反応に不活性な溶媒中、適当な還元剤で、式ＩｂまたはＩｃの化合物を還元して合成することができる。
【００３８】
式Ｉｃ（式中、Ｒ３は−ＣＯ２Ｒ９）の化合物は、式ＩＩの化合物と式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンとの反応により合成することができる。該反応はアルコールのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、一般的には高温で実施し得る。
【００３９】
式ＩＩの化合物は、一般的には高温で、式ＩＩＩの化合物と適当な脱水／塩素化剤との反応により合成することができる。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物は、適当な不活性な溶媒中、またはニートにおいて、高温で、分子内環化反応を経て、式ＩＶの化合物から合成することができる。
【００４１】
式ＩＶの化合物は、ニートまたは適当な不活性な溶媒中のいずれかにおいて、一般的には高温で、式ＶとＶＩの化合物の結合により合成することができる。
【００４２】
式ＶとＶＩの化合物は、購入可能かまたは当業者にとって公知の方法で入手可能である。
【００４３】
反応式ＩＩ
【化５】
Figure 2004527459
式Ｉｅ（式中、Ｒ２はハロゲンおよびＲ３は−ＣＨ２ＯＨ）の化合物は、反応に不活性な溶媒中、式ＩｆまたはＩｇの化合物を、適当な還元試薬で還元して合成することができる。
【００４４】
式Ｉｆ（式中、Ｒ２はハロゲンおよびＲ３は−ＣＯ２Ｈ）の化合物は、適当な溶媒中、水酸化物源を用いて、式Ｉｇの化合物を加水分解して合成することができる。
【００４５】
式Ｉｇ［式中、Ｒ２はハロゲンおよびＲ３は−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は水素以外）］の化合物は、式ＶＩＩの化合物と式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンとの反応で合成することができる（反応式Ｉの式Ｉｃと同様）。
【００４６】
式ＶＩＩの化合物は、一般的には高温で、式ＶＩＩＩの化合物と適当な脱水／塩素化剤との反応で合成することができる。
【００４７】
式ＶＩＩＩの化合物は、適当な溶媒中、塩基を用いて、式ＩＸの化合物をマロン酸エステル誘導体と縮合して合成することができる。ナトリウムアルコキシドが塩基の具体例であり、アルコール類が溶媒の具体例である。
【００４８】
式ＩＸの化合物は、購入可能かまたは当業者に公知の方法で入手可能である。
【００４９】
反応式ＩＩＩ
【化６】
Figure 2004527459
式Ｉｈ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）２ＯＨ］の化合物は、不活性な溶媒中、適当な還元試薬で式Ｉｉの化合物を還元して合成することができる。
【００５０】
式Ｉｉ（式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）の化合物は、適当な溶媒中、水酸化物源を用いて、式Ｉｊの化合物を加水分解して合成することができる。
【００５１】
式Ｉｊ（式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮ）の化合物は、不活性な溶媒中（例えば、塩化メチレン）、適当な求核剤を用いて、式Ｘの化合物から脱離基（ＬＧ）の置換を経て合成することができる。求核剤には、ＨＣＮ、ＫＣＮ、またはＮａＣＮ、またはテトラブチルアンモニウムシアニドが含まれ得る。
【００５２】
式Ｘの化合物は、不活性な溶媒中（例えば、塩化メチレン）、水酸基を脱離基（ＬＧ）に変換する適当な試薬と式ＩｄまたはＩｅの化合物との反応を経て、合成することができる。
【００５３】
式ＩｄまたはＩｅ（Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ）の化合物は、反応式ＩおよびＩＩの上述の方法により合成することができる。
【００５４】
式Ｉｋ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＯＨ］の化合物は、不活性な溶媒中、適当な還元試薬で、式Ｉｌ化合物を還元して合成することができる。式Ｉｌの化合物は、不活性な溶媒中（例えば、ＤＭＦ）、高温で、式ＸＩの化合物の脱炭酸反応により、合成することができる。
【００５５】
式ＸＩの化合物は、水酸化物源と適当な溶媒を用いて、式Ｉｍの化合物の加水分解により合成することができる。
【００５６】
式Ｉｍ［Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２］の化合物は、不活性な溶媒中（例えば、塩化メチレン）、適当な求核剤（例えば、マロン酸アルキルエステル）を用いて、式Ｘの化合物からの脱離基（ＬＧ）の置換反応を経て、合成することができる。
【００５７】
反応式ＩＶ
【化７】
Figure 2004527459
式Ｉｎ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹ］の化合物は、不活性な溶媒中、適当な求核剤を用いて、式ＸＩの化合物からの脱離基（ＬＧ）の置換反応を経て、合成することができる。求核剤の具体例には、式ＨＯＲ９で表されるアルコール類、式ＨＮＲ１０Ｒ１１で表されるアミン類、式ＨＳＲ９で表されるメルカプタン類、反応式ＩＩＩにあるようなシアニド類、イミダゾール、置換イミダゾール類、トリアゾール、および置換トリアゾール類が含まれる。
【００５８】
式ＸＩＩの化合物は、適当な不活性な溶媒中、水酸基を脱離基（ＬＧ）に変換する適当な試薬と式Ｉｄ、Ｉｅ，Ｉｈ，Ｉｋの化合物との反応を経て、合成することができる。
【００５９】
式Ｉｄ（ｚ＝１）、Ｉｅ（ｚ＝１）、Ｉｈ（ｚ＝２）、Ｉｋ（ｚ＝３）の化合物は、反応式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて上述した方法を用いて、合成することができる。
【００６０】
反応式Ｖ
【化８】
Figure 2004527459
式Ｉｏ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］の化合物は、不活性な溶媒中（例えば、上述のエーテル類、および塩化メチレン）、式ＮＨＲ１０Ｒ１１のアミンを用いた式ＸＩＩＩの活性エステル（ＡＥ）のアミノリシスを経て、合成することができる。
【００６１】
式Ｉｐ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＣＯ２Ｒ９］の化合物は、式ＨＯＲ９のアルコールを用いて、該アルコールを溶媒として用いるかまたは不活性な溶媒中（例えば、上述のエーテル類、または塩化メチレン）、式ＸＩＩＩの化合物をエステル化して、合成することができる。
【００６２】
式ＸＩＩＩの化合物は、適当な溶媒中、適当なカルボン酸活性化剤を用いた式Ｉｑの化合物におけるカルボン酸の活性化反応を経て、合成することができる。活性化剤の具体例には、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールが含まれる。
【００６３】
式Ｉｑ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＣＯ２Ｈ］の化合物は、反応式ＩＩＩおよびＩＶに記載の方法で合成することができる。
【００６４】
反応式ＶＩ
【化９】
Figure 2004527459
式Ｉｒ［Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１］の化合物は、不活性な溶媒中（例えば、エーテル類または塩化メチレン）、式ＮＨＲ１０Ｒ１１のアミンを用いた式ＸＩＶのスルホニルクロリドのアミノリシスを経て、合成することができる。
【００６５】
式ＸＩＶの化合物は、一般的に高温で、適当な脱水／塩素化剤と式Ｉｓの化合物との反応により合成することができる。
【００６６】
式Ｉｓ［Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＳＯ２ＯＨ］の化合物は、式Ｉｔの化合物の酸化反応により合成することができる。
【００６７】
式Ｉｔ［Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＳＨ］の化合物は、反応式ＩＶにおいて上述した方法により合成することができる。
【００６８】
反応式ＶＩＩ
【化１０】
Figure 2004527459
式Ｉｕ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１］の化合物は、不活性な溶媒中、クロロホルメート体と式Ｉｖの化合物との反応により、合成することができる。
【００６９】
式Ｉｗ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２］の化合物は、不活性な溶媒中、塩基性条件下、アルキル化剤と式Ｉｘの化合物との反応により、合成することができる。
【００７０】
式Ｉｘ［Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１］の化合物は、不活性な溶媒中、イソシアネート体と式Ｉｖとの化合物の反応により、合成することができる。
【００７１】
式Ｉｖの化合物は、反応式ＩＶに上述した方法で合成することができる。
【００７２】
反応式ＶＩＩＩ
【化１１】
Figure 2004527459
式Ｉｙ（式中、Ｒ３およびＲ５はヘテロシクロカルボキサミド環を形成）の化合物は、加水分解および脱炭酸により、式Ｉｚの化合物から合成することができる。
【００７３】
式Ｉｚ（式中、Ｒ３およびＲ５は２−カルボキシレートヘテロシクロカルボキサミド環を形成）の化合物は、塩基で行う環化反応により、式Ｉａａの化合物から合成することができる。
【００７４】
式Ｉａａ［式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２およびＲ５は水素］の化合物は、反応式ＩＩＩに記載した反応によって合成することができる。
【００７５】
反応式ＩＸ
【化１２】
Figure 2004527459
式Ｉａｂ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＯＲ９（ＯＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２］の化合物は、塩基で行うアルキル化反応により、式Ｉａｃの化合物から合成することができる。
【００７６】
式Ｉａｃ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＯＲ９（ＯＨ）ＮＲ１１Ｒ１２］の化合物は、該エポキシド体のアミノリシスにより、式Ｉａｂの化合物から合成することができる。
【００７７】
式Ｉａｄ［式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＯＲ９ＮＲ１０Ｒ１１］の化合物は、反応式ＩＶに記載の方法で合成することができる。
【００７８】
反応式Ｘ
【化１３】
Figure 2004527459
式Ｉａ（式中、Ｒ３は水素）の化合物も、塩基で行うアルキル化反応により、式ＸＶの化合物から合成することができる。
【００７９】
式ＸＶの化合物は、クルチウス転位により、式ＸＶＩの化合物から合成することができる。
【００８０】
式ＸＶＩの化合物は、適当なメチルケトン体と式ＸＶＩＩの化合物を反応することで合成することができる。
【００８１】
式ＸＶＩＩの化合物は、購入可能かまたは当業者にとって公知の方法で入手可能である。
【００８２】
（最良の化合物）
本発明の好ましい化合物は、以下の定義を有する式（Ｉ）：
【化１４】
Figure 2004527459
［式中、
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素、アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４［Ｒ１３およびＲ１４は（ｉ）独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する］を有する置換アルキルであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹであり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはＹまたはＲ３とヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は置換アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、またはアリールであり；
Ｙは、（ｉ）独立して−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾール、置換イミダゾール、トリアゾール、置換トリアゾール、またはシアノから選択され、または（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５と結合してヘテロシクロ環を形成し；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｚは０、１、２、または３であり；
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、またはペンタフルオロフェニルであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１またはＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成するか、またはＲ１０がＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成する］
を有する化合物および／またはその医薬的に許容される塩である。
【００８３】
より好ましい化合物は、上述の式（Ｉ）［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはピリジンであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹであり；
Ｒ４は水素、メチル、またはＹまたはＲ３とヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は置換アルキル（該置換アルキルにはアリール、シクロアルキル、またはヘテロアリール置換基が含まれる）であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒ７は水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４［Ｒ１３およびＲ１４が（ｉ）独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する］であり；
Ｙは（ｉ）−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−ＯＲ９ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、または（ｉｉ）Ｒ４と結合してヘテロシクロ環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｚは０、１、２、または３であり；
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、またはペンタフルオロフェニルであり；および
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）結合してＲ１０およびＲ１１が３〜７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１２はアリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールである］
の化合物および／またはその医薬的に許容される塩である。
【００８４】
好適には、Ｒ５がシクロアルキルまたはアリール置換アルキルからなる。Ｒ５がアリール置換アルキルの場合、好適には該アリールには１〜２個の置換基［該置換基の少なくとも１個はハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、または低級アルキルから選択される］を有する。好適には、Ｒ９が窒素原子を含むヘテロシクロ環からなる場合、該窒素ヘテロ原子は、低級アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択される置換基Ｘ１を有する。Ｒ４およびＲ３（またはＹ）がヘテロシクロ環を形成する場合、好適には、該環は置換基を有さないか、またはＣＯ２（アルキル）を含む置換基Ｘ２を少なくとも１個有する。
【００８５】
最も好ましくは、式（Ｉ）［式中、
Ｒ２は水素またはクロロであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹ（式中、ｚは０、１、２、または３）であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルであり；
Ｒ６はシアノであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｙは−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ９は水素、アルキル、または置換アルキルであり；および
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；または（ｉｉ）結合して５〜７員へテロシクロ環を形成する］
の化合物および／またはその医薬的に許容される塩である。
【００８６】
（ｃＧＭＰ関連症状の治療における最良の医薬組成物）
本発明の好ましい医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体および式（Ｉ）：
【化１５】
Figure 2004527459
［式中、
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は（ｉ）独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する）であり；
Ｒ３は水素または−（ＣＨ２）ｚＹであり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはＹまたはＲ３とヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は置換アルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、またはアリールであり；
Ｙは、（ｉ）独立して−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾール、置換イミダゾール、トリアゾール、置換トリアゾール、またはシアノから選択され、または（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５と結合してヘテロシクロ環を形成し；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｚは０、１、２、または３であり；
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、またはペンタフルオロフェニルであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１またはＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成するか、またはＲ１０がＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成する］
で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１個からなる、ｃＧＭＰ関連症状の治療用に適した医薬組成物である。
【００８７】
医薬組成物において式（Ｉ）のＲ３が水素の場合、Ｒ６はシアノであることが好ましい。もう一方の態様として、Ｒ３が水素の場合、Ｒ２は好適にはピリジンを含むヘテロアリールから選択される。好適にはＲ３が水素の場合、Ｒ２には水素、塩素、またはメチルが含まれない。
【００８８】
より好ましい医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体および少なくとも１個の式（Ｉ）［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはピリジンであり；
Ｒ３は水素または−（ＣＨ２）ｚＹであり；
Ｒ４は水素、メチル、またはＹまたはＲ３とヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は「アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ」で置換されるアルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
Ｒ７は水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は（ｉ）独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する）であり；
Ｙは（ｉ）−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−ＯＲ９ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、または（ｉｉ）Ｒ４と結合してヘテロシクロ環を形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
ｚは０、１、２、または３であり；
Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、またはペンタフルオロフェニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が結合して３〜７員へテロシクロ環を形成し；および
Ｒ１２はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである］
の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００８９】
好適には、Ｒ５はシクロアルキルまたはアリール基で置換されたアルキルからなる。Ｒ５がアリール置換アルキルの場合、好適には該アリールには１〜２個の置換基［該置換基の少なくとも１個はハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、または低級アルキルから選択される］を有する。好適には、Ｒ９が窒素原子を含むヘテロシクロ環からなる場合、該窒素ヘテロ原子は、低級アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択される置換基Ｘ１を有する。Ｒ４およびＲ３（またはＹ）がヘテロシクロ環を形成する場合、好適には、該環は置換基を有さないか、またはＣＯ２（アルキル）を含む置換基Ｘ２を少なくとも１個有する。
【００９０】
最も好ましい医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体および少なくとも１個の式（Ｉ）［式中、
Ｒ２は水素またはクロロであり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹ（式中、ｚは０、１、２、または３）であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルであり；
Ｒ６はシアノであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｙは−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ９は水素、アルキル、または置換アルキルであり；および
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；または（ｉｉ）結合して５〜７員へテロシクロ環を形成する］
の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含むで医薬組成物ある。
【００９１】
（有用性）
本発明の化合物および組成物はｃＧＭＰ ＰＤＥを阻害し、特にｃＧＭＰ ＰＤＥ５の強力で選択的な阻害剤である、従って、これらの化合物および組成物はｃＧＭＰ関連症状の治療に有用である。本明細書で用いる「ｃＧＭＰ関連症状」とは、ｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害または患者のｃＧＭＰ値の上昇によって治療し得る疾患を意味し、その治療の中には、予防、局部的緩和、または疾患の治癒を含む。ｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害またはｃＧＭＰ値の上昇は、例えば患者のある組織のような局所で起こり得る場合もあれば、かかる疾患を治療する患者のより広くくまなく起こり得る場合もある。ｃＧＭＰ値の上昇が付加的に価値のある治療効果を増強することで、治療が促進され得る。例えばｃＧＭＰ値の上昇は内皮由来弛緩因子の効果を促進する。
【００９２】
本発明の化合物および組成物は、これに限られないが、高血圧症、狭心症（安定、不安定、および異形）、（うっ血性）心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および異脂肪血症、ならびに血管開放減少（ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｐａｔｅｎｃｙ）、静脈および動脈の両方の血栓、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、およびｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害感受性癌の成形も含む様々な心臓血管疾患の治療に有用である。
【００９３】
さらに、本化合物は、生殖器、特に海綿体への血流の改善によって、男性（例えば、真性糖尿病、脊椎損傷、ラジカル前立腺切除、心因性原因または他の原因による勃起機能障害）および女性の双方における性的機能障害の治療に有用である。本発明の化合物および組成物は、真性糖尿病および関連症状、腸運動障害に特徴を有するような消化管障害（胃不全麻痺を含む）にも有用である。
【００９４】
従って本発明は、式Ｉの化合物またはその塩、および／または上述の医薬組成物のうち少なくとも１個の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、ｃＧＭＰ関連症状を治療する方法を提供する。以下に記述する他の治療剤は、式Ｉの化合物と組合わせて用いてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明の化合物および組成物の投与に先行して、同時に、または続いて投与され得る。
【００９５】
本発明は、上述のようにｃＧＭＰ関連症状を治療し得る医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、後述のような他の治療剤を含み、例えば常法である固体または液体の賦形剤または希釈剤、同様に目的の投与の様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）も用いられて、医薬製剤の当業者によく知られたような技術に従い、製剤化され得る。
【００９６】
式Ｉの化合物および組成物は、あらゆる適切な方法、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または散剤の形態にて経口投与；舌下投与；バッカルにて；あるいは、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術（例えば、無菌注射用水溶液または非水性溶液または懸濁液）のような非経口投与；吸入スプレーのような鼻腔内投与；クリームまたは軟膏の形態のような局所投与；坐剤の形態のような直腸内投与；またはリポソーム製剤形；無毒性の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤を含む投与単位製剤形にて、投与され得る。本化合物は、例えば速放性または徐放性に適した形態で投与され得る。速放性または徐放性は、適当な医薬組成物の使用によって、または特に徐放性の場合、皮下のインプラントまたは浸透圧ポンプのような装置を用いて行ってもよい。
【００９７】
経口投与の組成物の具体例には、例えば小分けバルク用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤としてのメチルセルロース、および当業者に知られているような甘味料または香料を含有した懸濁剤が含まれ；そして、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖、および／または他の当業者に知られているような賦形剤、結合剤、拡張剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有する速放性の錠剤が含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／またはバッカル投与によって、口腔を通しても輸送され得る。成形された錠剤、打錠された錠剤または凍結乾燥された錠剤が用いられ得る具体例の形態である。具体的な組成物の例としては、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンのような速溶性の希釈剤で発明化合物を製剤形成する組成物を含む。かかる製剤においては、セルロース［アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）］またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤も含まれ得る。かかる製剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体［例えばガントレッズ（ＧＡＮＴＲＥＺ）（登録商標）］のような粘膜接着を促進する賦形剤、およびポリアクリル共重合体［例えばカルボポール９３４（ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４）（登録商標）］のような放出を制御する薬剤も含まれ得る。滑沢剤、潤滑剤、香料、着色料および安定化剤もまた、製作および使用を容易にするために加えられる。
【００９８】
鼻エアゾールまたは吸入投与用の組成物の具体例には、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および／または他の当業者に知られている溶解剤または分散剤を含有する生理食塩水中の溶液が含まれる。
【００９９】
非経口投与用の組成物の具体例には、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液のような適切な無毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒を含有し、または合成モノ−またはジグリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含有する他の適切な分散または潤滑剤および懸濁剤を含有し得る、注射用の溶液または懸濁液が含まれる。
【０１００】
直腸投与用の組成物の具体例には、通常の温度では固体であるが直腸内で液化および／または溶解して薬物を放出するような、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適切で非刺激性の賦形剤を含んだ坐薬が包まれる。
【０１０１】
局所投与用の組成物の具体例には、プラスチベース（ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ）（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所担体が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物の有効量は、当業者によって決めてよく、具体的には成人の投与量の場合、１日当りの活性化合物が約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で、単回の用量で投与するか、例えば１日１〜４回で分割用量の形態で投与することが含まれる。周知のとおり、あらゆる特定の患者に対して、特有の投与量および投与頻度は変更してもよく、そして用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性および該化合物の活性の持続性、種、年齢、体重、全身の健康状態、性および患者の食餌、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度を包含する様々のファクターに依存する。好ましくは治療を行う患者には動物、最も好ましくはｃＧＭＰ関連症状になるようなヒト、およびイヌ、ネコ、ウマなどのような飼いならされた動物のような哺乳類が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物および組成物は、単独で、または本発明の化合物類の互いの組合わせで、および／またはｃＧＭＰ関連症状の治療に有用な他の適当な治療剤、例えば他のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、特に他のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、大きいコンダクタンスであるカルシウム感受性のカリウム（ＢＫ）チャンネルの修飾因子、プロスタノイド、α−アドレナリンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ（特に、サブタイプＡＴ１）アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、およびセロトニン（５−ＨＴ２ｃ）アゴニストとの組合せで用いてもよい。
【０１０４】
かかる他の治療剤の具体例は以下のとおりである：フェントラミン、ヨヒンビン、パパベリン、アポモルヒネ、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン（米国特許第５，２７２，１４７号、第５，２５０，５３４号、第５，４２６，１０７号、および第５，３４６，９０１号）；キナゾリノン（米国特許第５，４８２，９４１号）；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびカンデサルタンのようなＡＴ１アンタゴニスト；ボセンタン、ＡＢＴ−６２７および米国特許（第５，６１２，３５９号）および米国特許出願（出願番号６０／０３５，８３２，１９９７年１月３０日出願）に記載のようなＥＴＡアンタゴニスト；イミダゾキナゾリン類（ＷＯ ９８／０８８４８参照）、カルバゾール類（ＷＯ９７／０３６７５，ＷＯ ９７／０３９８５およびＷＯ ９５／１９９７８参照）、イミダゾプリノン類（ＷＯ ９７／１９９４７参照）、ベンゾイミダゾール類（ＷＯ ９７／２４３３４参照）、ピラゾロキノリン類（米国特許第５，４８８，０５５号）、キナゾリノン類（米国特許第６，０８７，３６８号）、ピリジン類（米国特許出願第６０／１００，６５５号、１９９８年９月１６日出願）、アントラニル酸誘導体（ＷＯ ９５／１８０９７参照）、縮合したヘテロ環（ＷＯ ９８／０７４３０参照）およびチエノピリミジン類（ＤＥ １９６３２４２３参照）から選択されるＰＤＥ５阻害剤；およびインドール類から選択される５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ２７６２−２７６９ ［１９９７］，ＥＰ ６５５４４０およびＥＰ ６５７４２６）および大きいコンダクタンスであるカルシウム感受性のカリウム（ＢＫ）チャンネルの修飾因子（米国特許第５，５６５，４８３号および第５，６０２，１６９号、およびＷＯ ９８／０４１３５およびＷ０９８／２３２７３）である。
【０１０５】
本発明化合物との組合せに用いられる上述の他の治療剤は、例えばフィジシャンズデスクレファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＤＲ）に示された量または当業者によって定めた量で用いてよい。
【０１０６】
以下のアッセイは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤として化合物の活性の程度を確認するのに用いられることができる。以下の実施例に記載の化合物は、このアッセイにおいて試験され、活性を有するものである。
【０１０７】
ＰＤＥシンチレーションプロキシミティアッセイプロトコール
超音波処理したヒト血小板ホモジネートは、セイラーらの方法［Ｓｅｉｌｅｒ， Ｓ．， Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｅ．， Ａｒｎｏｌｄ， Ａ． Ｊ．， Ｂｒａｓｓａｒｄ， Ｃ． Ｌ．， Ｍｅａｎｗｅｌｌ， Ｎ． Ａ． ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ， Ｊ． Ｓ．，”Ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃａｍｐ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｗｈｉｃｈ Ｅｌｅｖａｔｅ Ｃａｍｐ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，”Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６２： ３１−４２ （１９９１）］で調製される。ＰＤＥ５はヒト血小板に豊富にあり、ホモジネートにおけるｃＧＭＰ加水分解活性の約９０％を計上する。必要なら、ＰＤＥ５は、モノＱアニオン交換カラム（ファルマシア製）を用いタンパク質精製用高速液体クロマトグラフィシステム（ＦＰＬＣ）（１０ ｍＭ〜４５０ ｍＭ ＮａＣｌの直線的な濃度勾配による溶出）へのアニオン交換クロマトグラフィによって、ホモジネートにおける他のＰＤＥ活性から分離することができる。
【０１０８】
ホスホジエステラーゼ活性は、購入可能なホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰシンチレーションプロキシミティ（ＳＰＡ）アッセイキット（アメルシャム製）を用いてアッセイされる。反応は室温で行うこと、およびあらゆる付加的な放射性生成物の合成を防ぐためＳＰＡビーズの懸濁液に３ ｍＭの非放射性ｃＧＭＰを含めたことを除いては、製造元のプロトコールに明示のとおり従った。
【０１０９】
本明細書に引用されているすべての文書は、すべてにおいて本明細書の引用例とする。
【０１１０】
以下の実施例は本発明化合物および出発物質の具体例を表わすが、請求項の範囲を限定するものではない。言及を簡単にするために、以下の略号を以下の実施例において用いる。
略号
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＲＭＳ＝低分解能マススペクトル
ｍｐ＝融点
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィ
ＲＴ＝室温
ｈ＝時間
Ａｃ＝アセチル
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ＝エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
【０１１１】
（出発物質の製造）
製造例１
２−アミノ−５−ブロモ−ベンジルアルコール
【化１６】
Figure 2004527459
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、室温で１ Ｍ 水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（６５ ｍｍｏｌ）を１０〜１５ 分にわたって加えた。反応液を１７時間加熱還流した。反応液を冷却し、シリカゲルに直接注ぎ、塩化メチレン／酢酸エチル＝３：１、続いて１：１で溶出した。生成物を１００％メタノールで溶出し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（２．５９ ｇ）。
ＭＨ＋：２０２； ＬＣ：１．０９分
【０１１２】
製造例２
２−（４−シアノフェニルアミノ）メチレンマロン酸ジエチル
【化１７】
Figure 2004527459
４−アミノベンゾニトリル（５．００ ｇ，４２．３ ｍｍｏｌ，アルドリッチ製， ９８％）に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０．１ ｇ，９．４１ ｍＬ， ４６．６ ｍｍｏｌ， １．１ 当量，アルドリッチ製， ９９％）を加え、混合物をトルエン（ＨＰＬＣグレード，５０ ｍＬ）に溶かした。還流管を付けて開放系で、反応液を４時間還流した。次いで反応液をヘキサン（２００ ｍＬ）に注ぎ、生じた白色の沈殿物を濾過し、さらにヘキサンでよく洗浄し、わずかに灰白色の固形物として標題化合物を得た（１０．６２ ｇ，３７．０ ｍｍｏｌ，収率８５％）。
ＬＣ［ＭＨ＋］２８９，純度９７％（ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによる）
【０１１３】
製造例３〜６
２−（アリールアミノ）メチレンマロン酸ジエチル
【化１８】
Figure 2004527459
表１に挙げられているＲ６、Ｒ８を有する式（Ｐ１）の製造例３〜６は、対応する４−アミノ−ベンゼンを用いて、製造例２と同様の方法で製造した。
表１
【表１】
Figure 2004527459
【０１１４】
製造例７
２−（２−アセトキシメチル−４−ブロモフェニルアミノ）メチレンマロン酸ジエチル
【化１９】
Figure 2004527459
製造例５からの生成物（５．８３ ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８．７４ ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。さらに無水酢酸（８．７４ ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合液を室温で１５．５時間攪拌した。さらに無水酢酸（２．９４ ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、灰白色の固形物として標題化合物を得た（２．１０ｇ）。
ＭＨ＋：４１６； ＬＣ：４．２５分
【０１１５】
製造例８
６−シアノ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
Figure 2004527459
激しく還流したジフェニルエーテル（アルドリッチ製，１００ ｍＬ）に、開放系で２−（４−シアノフェニルアミノ）メチレンマロン酸ジエチル（１０．５ ｇ，３６．５ ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。該溶液をもう１時間還流した。該溶液を１００℃以下に冷却した後、ヘキサン（２００ ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンでよく洗い、淡褐色の固形物として標題化合物を得た（８．３９ ｇ，３４．６ ｍｍｏｌ，９４％）。
ＭＨ＋：２４３， 融点：＞２６５℃
【０１１６】
製造例９〜１２
６，８−二置換−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
Figure 2004527459
表２に挙げられているＲ６、Ｒ８を有する式（Ｐ２）の製造例９〜１２は、適切に置換した２−（フェニルアミノ）メチレンマロン酸ジエチルを用いて、製造例８と同様の方法で製造した。
表２
【表２】
Figure 2004527459
【０１１７】
製造例１３
４−クロロ−６−シアノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
Figure 2004527459
６−シアノ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（９．５０ ｇ，３９．２ ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（アルドリッチ製，９９％，５０ ｍＬ）を加え、生じた混合物を４８時間還流した。ＰＯＣｌ３を減圧下蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３で１回、トルエンで２回共沸させた。生じた褐色固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、等分した水洗がｐＨ＞１０になるまで、トリエチルアミンで処理した。次いで、この溶液を２”シリカパッドで濾過し、灰白色結晶固形物として、標題化合物を得た（１０．５ ｇ，４０．２ ｍｍｏｌ， 収率１０３％）。
ＭＨ＋：２６１，純度９７％
【０１１８】
製造例１４〜２２
４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
Figure 2004527459
表３に挙げられているＲ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８を有する式（Ｐ３）の化合物を、適切に置換した４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルで、製造例１３と同様の方法を用いて製造した。
表３
【表３】
Figure 2004527459
【０１１９】
製造例２３ ａ）およびｂ）
ａ）２−アミノ−５−シアノ安息香酸メチル
ｂ）２−アミノ−３−エチル−５−シアノ安息香酸メチル
【化２４】
Figure 2004527459
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（４．６ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．９７ ｇ，２２ ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ ｍＬ）混合液を、１９０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物をエチレンジアミン（４ ｍＬ）の水溶液（１６ ｍＬ）に注ぎ、トルエン（２０ ｍＬ、４回）で抽出した。抽出液を合わせて、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去して、標題化合物ａ）（すなわち、Ｒ８は水素）を得た。２−アミノ−５−ブロモ−３−エチルブロモ安息香酸メチルを用いて、標題化合物ｂ）（すなわち、Ｒ８はエチル）を得た。
【０１２０】
製造例２４ ａ）およびｂ）
ａ）６−ブロモ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ｂ）６−シアノ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
Figure 2004527459
マロン酸ジエチルを調製してすぐのナトリウムエトキシドのエチルアルコール溶液に加えた。生じた混合液を３０分間攪拌した。その中に、次いで２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルエステルのエチルアルコール溶液を滴下して加えた。生じた混合物を終夜還流した。エチルアルコールを減圧留去し、残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を氷酢酸でｐＨ５になるよう酸性にした。沈殿物を濾過して集め、標題化合物ａ）（式中、Ｒ６はＢｒ）を得た（２．６ ｇ，収率９４％）。２−アミノ−５−シアノ安息香酸メチルエステル（１．７６ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物ｂ）（式中、Ｒ６はＣＮ）を得た（１．７ ｇ，収率６６％）。
【０１２１】
製造例２５
６−シアノ−２，４−ジヒドロキシ−８−エチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
Figure 2004527459
２−アミノ−５−シアノ−３−エチル安息香酸メチル（１．３６ ｇ， ６．２ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６ ｍＬ， １８．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に、メチルマロニルクロリド（１ ｍＬ， ９．３ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した。追加のＴＥＡ（２．６ ｍＬ）およびメチルマロニルクロリド（１ ｍＬ）を加え、反応をさらに２４時間続けた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル， ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）で精製して、アミド中間体を得た。ＮａＨ（４００ ｍｇ， ６０％油状分散物）を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下乾燥した。その中に、２−アミノ−５−シアノ−３−エチル安息香酸メチル（１ ｇ，３ ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ ｍＬ）溶液を加え、続いてＥｔＯＨ（４ ｍＬ）を滴下して加えた。生じた混合液を終夜で還流した。溶媒を除き、残渣を水に溶かした（溶けない粒子は濾過して除いた）。ＨＯＡｃで酸性にして、標題化合物を沈殿させ、濾過して集めた（５９０ ｍｇ）。
【０１２２】
製造例２６
６−ブロモ−２−（２−ピリジニル）キノリン−４−カルボン酸
【化２７】
Figure 2004527459
５−ブロモイサチン（５ ｇ，２０．５ ｍｍｏｌ）および２−アセチルピリジン（２．５ ｇ，２０．５ ｍｍｏｌ）のＫＯＨ水溶液（１．２ ｇ， ３３％）の懸濁液に、溶液が形成するまでＥｔＯＨを加えた。該混合物を終夜で還流した。反応混合液をＨＯＡｃ（５０％）で中和し、濾過した。該固形物をＥｔＯＨで再懸濁させ、濾過して、標題化合物を得た（５．５ ｇ）。
ＬＣ：１．６６およびＭＨ＋：３２９
【０１２３】
製造例２７
６−ブロモ−２−（２−ピリジニル）キノリン−４−カルボン酸アジド
【化２８】
Figure 2004527459
６−ブロモ−２−（２−ピリジン）キノリン−３−カルボン酸（２．５ ｇ）のＳＯＣｌ２（３０ ｍＬ）混合液を２時間還流し、過剰のＳＯＣｌ２を除いた。残渣をアセトン（１００ ｍＬ）に再懸濁させた。該懸濁液にＮａＮ３（０．５ ｇ）の水溶液（５０ ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。該固形の生成物を濾過して集め、水ですっかり洗浄し、次いで４０℃で終夜乾燥し、標題化合物を得た（２．３ ｇ）。
ＬＣ：２．１３分
【０１２４】
製造例 ２８
６−ブロモ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化２９】
Figure 2004527459
製造例２７の生成物（２ ｇ）のトルエン（５０ ｍＬ）混合液を３時間還流した。次いで、ｔ−ＢｕＯＨ（１ ｍＬ）を加え、２時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た（２ ｇ）。
【０１２５】
実施例１
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
Figure 2004527459
４−クロロ−６−シアノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．０ ｇ，３８．４ ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（１０．４ ｇ，５０ ｍｍｏｌ， １．５ 当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３５ ｍＬ，２２８ ｍｍｏｌ， ６ 当量，アルドリッチ製， ９９．５＋％）を加えた。該混合物をｎ−プロパノール（２００ ｍＬ）に分散させ、２時間還流した。反応溶液を次いで水（５００ ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、次いで水（５００ ｍＬ）で洗浄し、次いで無水エタノール（５０ ｍＬ、２回）で洗浄し、無水エタノールで共沸した後、白色繊維状固形物として標題化合物を得た（１４．８７ ｇ，３７．６ ｍｍｏｌ， 収率９７％）。
融点：１６１−１６２℃；
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ／Ｚ）３９６ ［Ｍ＋Ｈ］， 純度：９７％
【０１２６】
実施例２〜５５
４−アミノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
Figure 2004527459
実施例１と同一または同様の方法を用いて、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が表４に挙げられたものである式（Ｉａｅ）を有する化合物を、対応する４−クロロキノリン−３−カルボン酸エステルおよびアミン塩酸塩から出発して合成した。
表４
【表４】
Figure 2004527459
【表５】
Figure 2004527459
【表６】
Figure 2004527459
【表７】
Figure 2004527459
【表８】
Figure 2004527459
【０１２７】
実施例５６
６−ブロモ−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−ヒドロキシメチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３２】
Figure 2004527459
６−ブロモ−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］ アミノ］−８−（アセトキシメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（すなわち実施例１４）（１．８４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８４ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）混合液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、該残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生じた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色の固形物として標題化合物を得た（０．８５ｇ）。
ＭＳ：４８１；ＬＣ：３．４３分
【０１２８】
実施例５７
６−ブロモ−４−［［（３−クロロ−４−エトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−（クロロメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３３】
Figure 2004527459
６−ブロモ−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）−８−ヒドロキシメチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（すなわち実施例５６）（１．７３ ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（８ ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、橙色の泡状物として標題化合物を得た（０．８６ ｇ）。
ＭＳ：４９９；ＬＣ：４．１５分
【０１２９】
実施例５８
６−ブロモ−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
Figure 2004527459
実施例５７の生成物（０．２０ ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，１ｍＬ，２ ｍｍｏｌ）を２２時間室温で攪拌した。さらにジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，０．２５ ｍＬ）を加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン、続いて塩化メチレン／酢酸エチル＝９５：５、最後に酢酸エチルで溶出）で精製し、ベーグル状の固形物として標題化合物を得た（７１ ｍｇ）。
ＭＳ：５０７；ＬＣ：３．７１分
【０１３０】
実施例５９
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボン酸
【化３５】
Figure 2004527459
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルアミノ）−６−シアノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８．０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１００ ｍＬ）を加え、生じた混合物をよく攪拌した。固形物は反応の進行に従い、徐々に溶けた。１時間後、ＴＨＦおよびＭｅＯＨのほとんどを減圧下蒸発させ、白色固形物の水のスラリーが残った。該スラリーをＨＣｌでｐＨ１．５まで酸性にし、１時間よく攪拌し、次いで濾過し、水でよく洗浄し、白色のチョーク状の固形物を得た（７．５ ｇ，２０ ｍｍｏｌ， 収率〜１００％）。無水エタノールで２回共沸して乾燥させ、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）， 純度９０＋％；融点：２５５−２６０℃（分解）； ＬＣ ２．９３分
【０１３１】
実施例６０〜６４
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−キノリンカルボン酸
【化３６】
Figure 2004527459
実施例５９と同一または同様の方法を用いて、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が表５に挙げられたものである式（Ｉａｆ）を有する化合物を、対応するキノリン−３−カルボン酸エステルから出発して合成した。
表５
【表９】
Figure 2004527459
【０１３２】
実施例６５
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化３７】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボン酸（２．１６ ｇ，５．８７ ｍｍｏｌ）に、ジフェニルエーテル（５０ ｍＬ，アルドリッチ製）を加え、窒素を２０分間該混合液に激しく吹き込んだ。次いで生じた混合物を窒素雰囲気下３０分間２４０℃に加熱した。反応の間、分散した出発原料はゆっくり溶け、気体の放出が観察された。生じた溶液をヘキサン（２００ ｍＬ）に注ぎ、沈殿固形物を濾過し、灰白色固形物として標題化合物を得た（１．４３ ｇ，４．４２ ｍｍｏｌ， 収率７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）， 純度９６％；融点：２２７−２３０℃（分解）；ＬＣ：２．８４分
【０１３３】
実施例６６
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−６−キノリンカルボニトリル
【化３８】
Figure 2004527459
用いた反応手順は、実施例６５に記載と同様の手順で、以下の変更を加えて行った。４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチル−３−キノリンカルボン酸（１０１ ｍｇ，０．２５５ ｍｍｏｌ）から、標題化合物が得られた（５１ ｍｇ，収率５７％）。
ＬＣ：１．２０分；Ｍ／Ｚ ３５２；融点：２０６−２０７℃
【０１３４】
実施例６７
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］Ｎ−メチルアミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化３９】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］ アミノ］−６−キノリンカルボニトリル（すなわち実施例６５）（２５０ ｍｇ）に、ＮａＨ（５０ ｍｇ）を加え、該混合物に窒素を流し込んだ。ＤＭＦ（５ ｍＬ）を加え、半時間攪拌した。次いで、該混合液にＣＨ３Ｉ（７０μＬ）を加え、室温で攪拌した。１時間後反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈し、沈殿物をろ過して集め、標題化合物を得た（１５３ ｍｇ）。
ＬＣ：２．４８；Ｍ／Ｚ ３３８；融点：１５３−１５５℃
【０１３５】
実施例６８
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノキノリン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化４０】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボン酸（２７５ ｍｇ，０．７４８ ｍｍｏｌ）に、ペンタフルオロフェノール（２７６ ｍｇ，１．５０ ｍｍｏｌ， ２．０当量）を加え、該混合物を窒素雰囲気下無水ＤＭＦ（５ ｍＬ）に分散させた。この分散物に、室温で無水の酢酸エチル（２ ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２３１ ｍｇ，１．１２ ｍｍｏｌ， １．５当量，アルドリッチ製）を加えた。生じた混合物を１８時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、白色の沈殿物を濾過し、除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣を５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、白色固形物として標題化合物を得た（１６４ ｍｇ，０．３０７ ｍｍｏｌ， 収率４１ ％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／Ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ），純度１００％；融点：２１５−２１７℃（分解）；ＬＣ：４．１５分
【０１３６】
実施例６９
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチルキノリン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化４１】
Figure 2004527459
用いた反応手順は、実施例６８に記載と同様の手順で、以下の変更を加えて行った。４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチル−３−キノリンカルボン酸（３．９５ ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）から、白色固形物として標題化合物が得られた（２．８１ ｇ，５．００ ｍｍｏｌ， 収率５０％）。
融点：１６９−１７０℃；ＬＣ：２．１４ａ；ＭＨ＋：５６２．
【０１３７】
実施例７０〜１２２
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
【化４２】
Figure 2004527459
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１が表６に挙げられたものである式（Ｉａｇ）を有する化合物を、対応するキノリン−３−カルボン酸エステルおよび適切なアミン体から出発して合成した。
【０１３８】
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−キノリンカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（１当量）のＴＨＦ溶液に（約２５ ｍｇ／ｍＬ（ＴＨＦ））、適切な第１または第２アミン体（２当量）を加えた。生じた反応溶液を室温で１８時間攪拌した。次いでＴＨＦを減圧下蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサン（１：１）混液でトリチュレートした。沈殿固形物を濾過し、エーテル／ヘキサン（１：１）混液で洗浄し、４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−キノリンカルボキサミドを得た（収率：総じて＞２５％）。
表６
【表１０】
Figure 2004527459
【表１１】
Figure 2004527459
【表１２】
Figure 2004527459
【表１３】
Figure 2004527459
【０１３９】
実施例１１１〜１７９
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボキサミド
【化４３】
Figure 2004527459
Ｒ１０およびＲ１１が表７に挙げられたものである式（Ｉａｈ）を有する化合物を、以下の方法で合成した。
適切な第１アミン体（１．０当量）または適切な第２アミン体（２．０当量）の無水ＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（１５ ｍｇ，０．０２８ ｍｍｏｌ）を加えた。該アミン体がハロゲン水素塩の場合は、トリエチルアミン（３当量）も加えた。反応溶液を終夜５０℃で攪拌し、次いで濾過し、ボーダンＳＰＤロボット（Ｂｏｈｄａｎ ＳＰＤ ｒｏｂｏｔ）［ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）で洗浄， ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）で溶出］において、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ容量，ｐ−トルエンスルホン酸）によって精製した。目的の４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボキサミドを、濾過（手動）、ＳＣＸ溶出液の濃縮［サバント スピードバック（Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃ）による］によって、または（もしさらに精製が必要なら）プレパラティブＨＰＬＣ（島津製作所製）によって回収した。
平均純度：９３％（ＬＣ／ＭＳ），平均収率：＞２５％
表８
【表１４】
Figure 2004527459
【表１５】
Figure 2004527459
【表１６】
Figure 2004527459
【表１７】
Figure 2004527459
【表１８】
Figure 2004527459
【０１４０】
実施例１８０
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル
【化４４】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（５３０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（１５ ｍＬ）を加え、生じた混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（７５ ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液を該反応混合液に加えると、気体の放出に伴い、澄明な赤色溶液が生じた。０℃で１時間攪拌後、反応液を２％ＴＦＡ／ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下留去した。該油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ３〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を得た（８７ ｍｇ，収率２５ ％）。
ＬＣ：２．６０分；ＭＨ＋：３５４．
【０１４１】
実施例１８１
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル
【化４５】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ ｍｇ，０．２３６ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．８ ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ，１．２ ｍＬ，５．０ 当量）を加えた。生じた混合物を攪拌下終夜還流した。反応液をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ ＮａＯＨ（７５ ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）の間で分液した。有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（３０ ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（７５ ｍｇ，収率８４％）。エーテルでトリチュレートし、分析用サンプルを得た。
融点：１８８−１８９℃；ＬＣ：３．１５分；ＭＨ＋：３８２
【０１４２】
実施例１８２〜１９０
４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）キノリン
【化４６】
Figure 2004527459
実施例１８１と同じ方法を用いて、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８が表８に挙げられたものである式（Ｉａｉ）を有する化合物を、適切なアミン体（基Ｒ５を有する）を用いて合成した。実施例１９０においては、３−エチル−キノリン−８−メチルジカルボン酸から出発した。
表８
【表１９】
Figure 2004527459
【表２０】
Figure 2004527459
【０１４３】
実施例１９１〜１９４
３−アミノメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化４７】
Figure 2004527459
Ｒ１０およびＲ１１が表９に挙げられたものである式（Ｉａｊ）を有する化合物を、以下の方法で合成した。
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル（７０ ｍｇ）に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４４ ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、生じた反応溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。次いでメタンスルホニルクロリド（１７μＬ，０．２２ ｍｍｏｌ，１．１ 当量）を加え、生じた反応溶液を０℃で３０分間攪拌した。該溶液を次いで適切な（基Ｒ１０、Ｒ１１を有する）アミン体（０．２４ ｍｍｏｌ，１．１ 当量）でクエンチし、生じた溶液を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を得た。
表９
【表２１】
Figure 2004527459
【０１４４】
実施例１９５
６−ブロモ−４−［［（３ − クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］キノリン
【化４８】
Figure 2004527459
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−ブロモキノリンに、ＳＯＣｌ２を加え、生じた反応溶液を室温で窒素雰囲気下３０分間攪拌した。次いでＳＯＣｌ２を減圧下蒸発させ、残渣を終夜高真空下に置いた。黄色の残渣を無水ＤＭＦに溶かし、この溶液を次いでＮ−メチルピペラジンの無水ＴＨＦ溶液に加えた。生じた反応溶液を、ＨＰＬＣが反応完結を示すまで６時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィ（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を得た。
ＬＣ：２．１２分；ＭＨ＋：４８９
【０１４５】
実施例１９６〜２２４
３−アミノメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化４９】
Figure 2004527459
実施例１９５と同一または同様の方法を用いて、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１が表１０に挙げられたものである式（Ｉａｋ）を有する化合物を、対応する４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリンカルボニトリルから出発して合成した。
表１０
【表２２】
Figure 2004527459
【表２３】
Figure 2004527459
【表２４】
Figure 2004527459
【０１４６】
実施例２２５〜２６３
３−アミノメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化５０】
Figure 2004527459
Ｒ１０およびＲ１１が表１０に挙げられたものである式（Ｉａｌ）の化合物を、以下の方法で合成した（自動パラレル合成）。
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−クロロメチル−６−シアノキノリン（１当量）および適切なアミン体（３当量）のＴＨＦの混合液を、終夜室温で反応した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を留去して生成物を得る。
表１１
【表２５】
Figure 2004527459
【表２６】
Figure 2004527459
【表２７】
Figure 2004527459
【０１４７】
実施例２６４〜２６６
３−（Ｎ−アシルアミノメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−キノリンカルボニトリル
【化５１】
Figure 2004527459
Ｒ１２が表１２に挙げられたものである式（Ｉａｍ）の化合物を、以下のように合成した。アシルクロリドおよびトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２の混合液に、３−アミノメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］ アミノ］−６−キノリンカルボニトリル（すなわち、実施例１９２）のジオキサン溶液を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。次いで該混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル， ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけ、表１２の化合物を得た。
表１２
【表２８】
Figure 2004527459
【表２９】
Figure 2004527459
【０１４８】
実施例２６７〜２８３
３−アルコキシメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］キノリン
【化５２】
Figure 2004527459
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９が表１３に挙げられたものである式（Ｉａｎ）の化合物を、以下の方法で合成した。
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−ブロモキノリンに、ＳＯＣｌ２を加え、生じた反応溶液を室温で窒素雰囲気下３０分間攪拌した。ＳＯＣｌ２を次いで減圧下蒸発させ、残渣を終夜高真空下に置いた。黄色の残渣を無水ＤＭＦに再溶解し、この溶液を次いで無水ＴＨＦ中の適切なアルコール体の溶液に加えた（あるいは該黄色の残渣を適切な液体のアルコール体で直接処理した）。生じた反応溶液を高温で、ＨＰＬＣが反応完結を示すまで６時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、粗生成物をクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。
表１３
【表３０】
Figure 2004527459
【表３１】
Figure 2004527459
【０１４９】
実施例２８４〜２８８
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［［［（２Ｓ）−２―ピロリジニル］メトキシ］メチル］−６−キノリンカルボニトリル
【化５３】
Figure 2004527459
Ｒ２およびＸ１が表１４に挙げられたものである式（Ｉａｏ）の化合物を、以降に掲げる方法で合成した。
【０１５０】
実施例２８４：実施例２７５の生成物を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で２時間処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例２８４の化合物を得た。
【０１５１】
実施例２８５： 実施例２７９の化合物を出発して、実施例２８５と同じ方法を用いた。
【０１５２】
実施例２８６：実施例２８４の生成物（３０ ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（２８μＬ）を加え、続いてＣＨ３Ｉ（４．５μＬ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１：９）で精製し、実施例２８６の化合物を得た（５．１ ｍｇ）。
【０１５３】
実施例２８７および２８８： 実施例２８４（０．１２７ ｍｍｏｌ）およびケトン体（１．２７ ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したメタノール（０．５ ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３５ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、懸濁液を４時間から２日間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、数分間攪拌した。該溶液を濃ＮＨ４ＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール ＝９５：５および９：１で溶出）で精製し、実施例２８７および２８８の化合物を得た。
表１４
【表３２】
Figure 2004527459
【０１５４】
実施例２８９〜２９６
８−アミノメチル−３−アルコキシメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］キノリン
【化５４】
Figure 2004527459
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１３およびＲ１４が表１５に挙げられたものである式（Ｉａｐ）を有する化合物を合成した。８−クロロメチルキノリン体（０．０７２ ｍｍｏｌ）およびアミン体（０．０７２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ ｍＬ）溶液を、室温で１６時間攪拌した。完結していない反応液に、アミン体（０．１４４ ｍｍｏｌ）を追加し、反応溶液を２４時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール＝９８：２、９５：５、続いて塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１で溶出）で精製し、生成物を得た。
表１５
【表３３】
Figure 2004527459
【表３４】
Figure 2004527459
【０１５５】
実施例２９７〜２９９
３−アルコキシメチル−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−６−キノリンカルボニトリル
【化５５】
Figure 2004527459
Ｒ９がＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる置換アルキルで、Ｒ１０およびＲ１１が表１６に挙げられたものである式（Ｉａｑ）を有する化合物を合成した。実施例２８２の生成物（０．１１ ｍｍｏｌ）および適切なアミン体（０．２２ ｍｍｏｌ）のプロパノール（１ ｍＬ）溶液を、４５分から３０時間６０〜７０℃に加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール＝９５：５，９：１および４：１）で精製し、生成物を得た。
表１６
【表３５】
Figure 2004527459
【０１５６】
実施例３００
３−［［３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−メトキシプロポキシ］ メチル］−４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−６−キノリンカルボニトリル
【化５６】
Figure 2004527459
氷浴で冷却した実施例２９８の生成物（０．０６９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，０．０７２ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、懸濁液を９０分間攪拌し、ヨードメタン（０．０７６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１６時間室温で攪拌した。ＮａＨ（鉱油中６０％，０．０３８ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３８ ｍｍｏｌ）を追加し、該溶液を４時間攪拌した。該溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール＝９５：５で溶出）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１９ ｍｇ）。
ＭＨ＋：５５３；ＬＣ：３．２１分
【０１５７】
実施例３０１および３０２
［［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル ］ アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］メチル］プロパン二酸ジアルキルエステル
【化５７】
Figure 2004527459
Ｒ８およびＲ９が表１７に挙げられたものである式（Ｉａｒ）を有する化合物を合成した。乾燥した清潔な反応フラスコに、水素化ナトリウム（１．３ ｇ，３３ ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）および乾燥ＴＨＦ（１６０ ｍＬ）を入れた。この混合物に、室温でマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（６．５ ｇ，３０ ｍｍｏｌ）を滴下して２０分間かけて加えた。滴下完了後、反応混合液をさらに１５分間室温で攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。３−クロロメチルキノリン（〜１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ ｍＬ）溶液を滴下ロートで１時間かけて加えた。滴下終了後、反応混合物を−７８℃で１時間以上攪拌し、次いで０℃で水でクエンチした。ＴＨＦを減圧留去した。生じた溶液をエチルエーテルで希釈し、水（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：５）で精製し、生成物を得た（２．７５ｇ）。
表１７
【表３６】
Figure 2004527459
【０１５８】
実施例３０３
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリンプロパン酸
【化５８】
Figure 2004527459
実施例３０１の化合物（２００ ｍｇ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶かした。１０％ ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ水溶液（１ ｍＬ）を加えた。反応溶液を２時間４５℃で攪拌した。エタノールを減圧下留去した。生じた水溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。固形物を濾過して集めて、水ですすぎ、乾燥し、薄黄色の固形物を得た（１６０ ｍｇ）。該生成物（３００ｍｇ）をＤＭＦ（０．３ ｍＬ）に混ぜ、１３０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。水を加えた。固形物を濾過して集め、水ですすぎ、乾燥して、標題化合物を得た（２４４ ｍｇ）。
ＬＣ：２．２０分；ＭＨ＋：３９６
【０１５９】
実施例３０４〜３０６
１−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル ］ −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソベンゾ［ｈ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボニトリル
【化５９】
Figure 2004527459
Ｒ８およびＸ２が表１８に挙げたものである式（Ｉａｓ）を有する化合物を、以下のように合成した。
【０１６０】
実施例３０４〜３０５：ＮａＨ（１２３ ｍｇ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジメチル（３７０ ｍｇ）を滴下して加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルアミノ）−３−クロロメチル−６−シアノキノリン（０．８５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、次いで滴下して加えた。反応液を低温でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、次いで水で洗浄した。エーテル層を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：４）で精製し、実施例３０３の化合物を得た（１６０ ｍｇ）。
【０１６１】
実施例３０６： 実施例３０５の化合物（２０ ｍｇ）、１−イソプロピルピピリジン（１３ ｍｇ）、ＥＤＡＣ・ＨＣＩ（２０ ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１５ ｍｇ）およびＤＭＡＰ（少量）のピリジン（１．５ ｍＬ）混合液を、終夜室温で攪拌した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例３０６の化合物を得た。
表１８
【表３７】
Figure 2004527459
【０１６２】
実施例３０７〜３１４
４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−Ｎ−アルキル−３−キノリンプロパンアミド
【化６０】
Figure 2004527459
Ｒ１０およびＲ１１が表１９に挙げられたものである式（Ｉａｔ）の化合物を以下のようにして合成した。
実施例３０３の生成物（２０ ｍｇ，０．０５ ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ試薬（４４ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）のピリジン（３ ｍＬ）溶液と混合し、室温で３時間攪拌した。生じた反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、クリーム色の固形物を得た。
表１９
【表３８】
Figure 2004527459
【表３９】
Figure 2004527459
【０１６３】
実施例３１５
６−ブロモ−Ｎ−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
【化６１】
Figure 2004527459
６−ブロモ−２−（２−ピリジン）キノリン−３−アミノ−ｔ−ブチルエステル（合成２８）（３００ ｍｇ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）懸濁液に、 室温でＨＭＤＳＮａのＴＨＦ溶液（１Ｍ，０．９ ｍＬ）を加え、褐色の溶液を得た。次いで３−クロロ−４−メトキシベンジルクロリド（１６０ ｍｇ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。ＨＭＤＳＮａのＴＨＦ（０．９ ｍＬ）溶液および３−クロロ−４−メトキシベンジルクロリド（２当量）を追加し、攪拌を続けた。出発物質が消費したとき、反応混合液をＴＦＡで処理した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。溶媒を留去し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（１６３ ｍｇ）。
ＬＣ：１．７３分；ＭＨ＋：４５４

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2004527459
    ［式中、
    Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
    Ｒ３は−（ＣＨ２）ｚＹ（式中、ｚは０、１、２、または３である）であり；
    Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（但しＲ４およびＲ５が共に水素ではない）；（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成し；または（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一つがＹと結合してヘテロシクロ環を形成し；
    Ｙは、（ｉ）独立して−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾール、置換イミダゾール、トリアゾール、置換トリアゾール、またはシアノから選択され、または（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５と結合してヘテロシクロ環を形成し；および
    ｍは０、１、または２であり；
    Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、またはペンタフルオロフェニルであり；および
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１またはＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成するか、またはＲ１１がＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成する］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ２が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ４が水素、低級アルキル、またはＹとヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒ５が、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールからなる置換基の少なくとも１個を有する置換アルキルであり；
    Ｒ６が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノであり；
    Ｒ７が水素またはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ８が水素、低級アルキル、または少なくとも１個の−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４［Ｒ１３およびＲ１４が（ｉ）独立して水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する］からなる置換基を有する置換アルキルであり；
    ｎが０、１、２、または３であり；
    Ｙが（ｉ）−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−ＯＲ９ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であり、または（ｉｉ）Ｒ４と結合してヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒ９が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロ、またはペンタフルオロフェニルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１が、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が結合して３〜７員へテロシクロ環を形成し；および
    Ｒ１２がアリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ２が水素またはクロロであり；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｒ５が３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルであり；
    Ｒ６がシアノであり；
    Ｒ７が水素；であり；および
    Ｒ８が水素、アルキルまたは置換アルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ４が水素または低級アルキル、およびＲ５が（シクロアルキルまたはアリール）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、モノ−またはジ−置換アリール基（アリール上の置換基の少なくとも１個がハロゲンおよびメトキシから選択される）を有する置換アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ５が３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｙが、（ｉ）−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−ＯＲ９ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であり、または（ｉｉ）Ｒ４と結合してヘテロシクロ環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. ＹがＣＯ２Ｒ９であり、
    Ｒ９が水素、低級アルキル、アルコキシ、または少なくとも１個の置換基を有する置換アルキル（置換基はヘテロシクロ基であり、該ヘテロシクロ基がヘテロ原子Ｎを有する場合、該ヘテロ原子Ｎはアルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択される基Ｘ１で置換される）である、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ３が（ＣＨ２）ｚＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または（ＣＨ２）ｚＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ９が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（該アルコキシはヒドロキシおよびアルコキシから選択される置換基を有する）であり；および
    Ｒ１０およびＲ１１が、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロシクロ、または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. ｚが０、Ｒ３がＯＲ９、およびＲ９が水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ６がシアノである請求項１に記載の化合物。
  12. （ｉ）４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−３−キノリンカルボキサミド；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    Ｎ−［［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］メチル］ベンザミド；
    Ｎ−［［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
    Ｎ−［［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−（プロポキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−（メトキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メトキシ］メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［（１−メチルエトキシ）メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−（エトキシメチル）−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−［（２−エトキシエトキシ）メチル］−８−エチル−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［（オキシラニルメトキシ）メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［［［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メトキシ］メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［［［（２Ｓ）−１−シクロペンチル−２−ピロリジニル］メトキシ］ メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−エチル−３−［［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］メチル］−６−キノリンカルボニトリル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−［［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−８−エチル−６−キノリンカルボニトリル；
    ［［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−８−エチル−３−キノリニル］メチル］プロパン二酸ジメチルエステル；
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−Ｎ−エチル−３−キノリンプロパンアミド；
    １−［３−［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］−１−オキソプロピル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン；
    １−［３−［４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−３−キノリニル］−１−オキソプロピル］ピペリジン，トリフルオロ酢酸塩；または
    ４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−シアノ−Ｎ−シクロペンチル−３−キノリンプロパンアミドから選択される請求項１に記載の化合物；および（ｉｉ）その医薬的に許容される塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  13. （ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2004527459
    ［式中、
    Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は水素または−（ＣＨ２）ｚＹ（式中、ｚは０、１、２、または３である）であり；
    Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（但しＲ４およびＲ５が共に水素ではない）；または（ｉｉ）結合してヘテロシクロ環を形成し；または（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一方がＹと結合してヘテロシクロ環を形成し；
    Ｙは、（ｉ）独立して−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ９）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１］２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾール、置換イミダゾール、トリアゾール、置換トリアゾール、およびシアノから選択され、または（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５と結合してヘテロシクロ環を形成し；
    ｍは０、１、または２であり；
    Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、またはペンタフルオロフェニルであり；および
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；または（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１またはＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成するか、またはＲ１１がＲ１２と結合して３〜７員へテロシクロ環を形成する］
    の１またはそれ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）医薬的に許容される担体または希釈剤からなるｃＧＭＰ関連症状の治療に適した医薬組成物。
  14. Ｒ２が水素またはクロロであり；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｒ５が３−クロロ−４−メトキシフェニルメチルであり；
    Ｒ６がシアノであり；
    Ｒ７が水素であり；および
    Ｒ８が水素、アルキルまたは置換アルキルである、
    請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の１またはそれ以上の化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、ｃＧＭＰ関連症状の治療方法。
  16. 請求項１３に記載の組成物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、ｃＧＭＰ関連症状の治療方法。
  17. 請求項１３に記載の組成物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、心臓血管障害の治療方法。
  18. 請求項１３に記載の組成物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、雄または雌の哺乳類における性的機能障害の治療方法。
  19. 請求項１３に記載の組成物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、真性糖尿病を含む糖尿病の治療方法。
  20. 請求項１３に記載の組成物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、胃不全麻痺を含む胃腸疾患の治療方法。
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