JPH04211661A - キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なキノリン誘導体又
はその塩及びこれらを含有する抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその問題点】従来、抗潰瘍剤としては、例
えば特開昭５５−１４７２２２号公報に記載の４−アミ
ノ−３−キノリンカルボン酸誘導体が知られているが、
本発明は、之等化合物とは構造的に非類似性を示し、更
に優れた抗潰瘍作用を有し抗潰瘍剤として有用な化合物
を提供することを目的とする。

【０００３】

【問題点を解決するための手段】本発明のキノリン誘導
体は下記一般式

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中Ｒ１　は、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換
低級アルキル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。 Ｒ２　及びＲ３　は、同一又は異なって、水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、炭素
数３〜８のシクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケニル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、低級アルキニル基、置換基として低級アルキル基を
有するフェニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す
。Ｒ４　は、フェニル環上に置換基として低級アルキル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、低級アルカノイル基、フェニル基、シアノ基、低
級アルキルスルフィニル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルケニルチオ基、フェニル低級アルキルチオ
基、ベンゾイル基、水酸基置換低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオ
キシ基及び水酸基なる群より選ばれた基を１もしくは２
個有することのあるフェニル基、テトラヒドロナフチル
基又はナフチル基を示す。ｎは、０、１又は２を示す。 ］で表わされる。

【０００６】本発明の化合物は、ヒスタミン、テトラガ
ストリン又は食物のような胃酸分泌促進物質により刺激
される胃酸分泌を低下させ、それにより人及び哺乳動物
の消化性潰瘍の予防と治療に有用で、且つ、従来のもの
に比べ優れた酸分泌抑制作用を有し、持続時間が長いと
いう特徴を有している。また本発明化合物は、アスピリ
ン潰瘍等の消炎鎮痛薬による潰瘍に対しても顕著な予防
及び治療効果を有している。しかも本発明化合物は、毒
性及び副作用が弱いという点にも特徴を有している。

【０００７】胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的
因子により調節されているが、終局的には［Ｈ＋　］イ
オン産生の生化学機序が律速段階となる。近年、胃の壁
細胞においてＨ＋　とＫ＋　で活性化される性質を有す
るＡＴＰａｓｅ　が酸産生をつかさどっていることが見
い出された。この酵素は胃壁細胞に特異的に存在する酵
素でプロトンポンプのキー酵素の役割を果しており、こ
の酵素の阻害剤は有用な酸分泌抑制剤となり得る。本発
明の化合物は、また該酵素の阻害作用を有しており、特
に酸分泌抑制作用並びに細胞保護作用の両面を有し、攻
撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制するという
特徴をも有している。

【０００８】上記一般式（１）中Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３
　及びＲ４　で定義される各基としては、夫々以下の基
を例示できる。

【０００９】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。

【００１０】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

【００１１】低級アルキル基としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分子鎖状アルキル基を例示できる。

【００１２】低級アルキルチオ基としては、メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル
チオ基を例示できる。

【００１３】低級アルカノイルオキシ低級アルキル基と
しては、ホルミルオキシメチル、アセチルオキシメチル
、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、
ペンタノイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル
、２−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシ
エチル、３−アセチルオキシプロピル、４−イソブチリ
ルオキシブチル、５−ペンタノイルオキシペンチル、６
−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシヘキシル、１，１
−ジメチル−２−ヘキサノイルオキシエチル、２−メチ
ル−３−アセチルオキシプロピル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分子鎖状アルカノイルオキシ基を有する炭素数
１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル基を例示できる。

【００１４】ハロゲン原子置換低級アルキル基としては
、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオ
ロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリ
フルオロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル
、２−フルオロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，
２−ジフルオロエチル、１−クロロ−２−フルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−
トリクロロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロヘ
プチル、６−クロロヘキシル、３−クロロ−２−メチル
プロピル基等の１〜３個のハロゲン原子が置換した炭素
数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル基を例示できる。

【００１５】水酸基置換低級アルキル基としては、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−メチ
ル−３−ヒドロキシプロピル基等の置換基として水酸基
を有する炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル基を
例示できる。

【００１６】炭素数３〜８のシクロアルキル基としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を
例示できる。

【００１７】シクロアルキル低級アルキル基としては、
シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、１−
シクロペンチルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、
４−シクロヘプチルブチル、６−シクロオクチルヘキシ
ル、５−シクロプロピルペンチル、１，１−ジメチル−
２−シクロプロピルエチル、２−メチル−３−シクロヘ
キシルプロピル、シクロヘキシルメチル基等の炭素数３
〜８のシクロアルキル基が置換した炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００１８】低級アルケニルオキシ基としては、ビニル
オキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテ
ニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペンテニル
オキシ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルケニルオキシ基を例示できる。

【００１９】低級アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、
２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を例示できる。

【００２０】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
メトキシメチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル
、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−エ
トキシブチル、６−プロポキシヘキシル、５−イソプロ
ポキシペンチル、１，１−ジメチル−２−ブトキシエチ
ル、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル、２
−ペンチルオキシエチル、ヘキシルオキシメチル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルコキシ基が置換し
た炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル基を例示で
きる。

【００２１】低級アルキニル基としては、エチニル、２
−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチ
ル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル
基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を
例示できる。

【００２２】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル
基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基であるフェニルアルキル基を例示できる。

【００２３】低級アルカノイル基としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル
基を例示できる。

【００２４】低級アルキルスルフィニル基としては、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピル
スルフィニル、ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチル
スルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフ
ィニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
スルフィニル基を例示できる。

【００２５】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等のアルコキ
シ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基
であるアルコキシカルボニル基を例示できる。

【００２６】低級アルケニルチオ基としては、ビニルチ
オ、アリルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ
、１−メチルアリルチオ、２−ペンテニルチオ、２−ヘ
キセニルチオ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分子鎖状ア
ルケニルチオ基を例示できる。

【００２７】フェニル低級アルキルチオ基としては、ベ
ンジルチオ、２−フェニルエチルチオ、１−フェニルエ
チルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブ
チルチオ、１，１−ジメチル−２−フェニルヘキシルチ
オ、５−フェニルペンチルチオ、６−フェニルヘキシル
チオ、２−メチル−３−フェニルプロピルチオ基等のア
ルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状アルキル
基であるフェニルアルキルチオ基を例示できる。

【００２８】低級アルカノイルオキシ基としては、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイル
オキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカ
ノイルオキシ基を例示できる。

【００２９】置換基して低級アルキル基を有するフェニ
ル基としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェ
ニル、３−イソプロピルフェニル、２−ブチルフェニル
、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニ
ル、３−ヘキシルフェニル等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を１個有するフェニル基を例示でき
る。

【００３０】本発明においてｎが２を示す場合、２個の
置換基Ｒ１　は、同一であっても異なっていてもよい。

【００３１】本発明の化合物は光学異性体が存在する場
合もあるが、それらも本発明に当然に包含される。

【００３２】本発明の化合物は各種の方法で製造できる
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応式に示
す方法により製造できる。

【００３３】

【化３】

【００３４】［各式中、Ｒ１　　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ
４　及びｎは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
一般式（２）の化合物のハロゲン化反応は、適当な不活
性溶媒の存在下又は非存在下、化合物（２）にハロゲン
化剤を反応させることにより行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えない限り、特に限
定なく通常の不活性溶媒を使用でき、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。 またハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハ
ロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤であれば特に限定
なく使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が挙げられ
る。化合物（２）とハロゲン化剤との使用割合としては
、特に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、無溶
媒下で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を
大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合には通常前者
に対して後者を少なくとも２倍モル量程度、好ましくは
２〜１０倍モル量用いるのがよい。その反応温度及び反
応時間も特に限定されないが、通常室温〜１００℃程度
にて３０分〜６時間程度で行なわれる。

【００３５】一般式（３）の化合物と一般式（４）の化
合物との反応は、通常ショッテン−バウマン反応によっ
て行なわれる。例えば該反応は塩基性化合物の存在下適
当な不活性溶媒中にて行なわれる。ここで塩基性化合物
としては、特に限定なく、ショッテン−バウマン反応に
使用されている公知のものを広く使用でき、例えばトル
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）
、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）等の第３級有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸塩等の無機塩基性化合物等を挙げることができる
。また溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に
限定なく、通常の不活性溶媒を使用でき、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒のほかに、ピリ
ジン、アセトン、アセトニトリル、水等又は上記溶媒の
二つ以上の混合溶媒を挙げることができる。通常化合物
（３）と化合物（４）との使用割合としては、特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常化合物
（３）に対して化合物（４）を少なくとも等モル程度、
好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。上記反
応は通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜８０℃
にて行なわれ、一般に５分〜１２時間で該反応は完結す
る。

【００３６】化合物（５）と化合物（６）との反応は、
無溶媒下又は適当な不活性溶媒中で、室温〜２００℃程
度、好ましくは５０〜１３０℃の温度条件下、１〜１２
時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒又はそれら
の混合溶媒を使用できる。該反応は、塩基性化合物を脱
酸剤として用いて行われる。該塩基性化合物には例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン
類等を使用することができる。また化合物（６）も脱酸
剤として兼用できる。上記反応は必要に応じ反応促進剤
として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカ
リ金属化合物又はヘキサメチルリン酸トリアミドを添加
しても行ない得る。上記反応における化合物（５）と化
合物（６）との使用割合は、特に限定されず、広い範囲
内で適宜選択されるが、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル量程度、好ましくは等モル〜３倍モル量とす
るのがよい。尚、化合物（６）を脱酸剤として兼用する
場合には、化合物（６）は化合物（５）に対して通常過
剰量が使用される。

【００３７】本発明の化合物（１）は、通常の薬理的に
許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸として
は、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示することが
できる。

【００３８】また、本発明の化合物（１）の内、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等を例示することができる。

【００３９】上記反応式に示される方法により得られる
目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内よ
り分離され、更に精製することができる。この分離及び
精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を
採用することができる。

【００４０】斯くして得られる有効成分化合物は、抗潰
瘍剤として有効であり、これは、一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤
、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各
種のものを広く使用することができる。その例としては
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等
の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際し
ては、担体として従来公知のものを広く使用できる。そ
の例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。 カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例
示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製
される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血
液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

【００４１】上記製剤中に含有されるべき有効成分化合
物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択さ
れるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好まし
くは約５〜５０重量％とするのがよい。

【００４２】本発明の有効成分化合物は、上記種々の医
薬製剤の形態で用いられ得るが、特に注射剤の有効成分
として優れている。

【００４３】上記製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程
度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、
経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される
。

【００４４】上記製剤の投与量は、用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常有効成分化合物を体重１ｋｇ当り、約２〜２４
ｍｇ程度の量で１日１〜４回に分けて投与するのがよい
。

【００４５】

【実施例】次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００４６】

【参考例１】８−メトキシ−４−キノロン−３−カルボ
ン酸１．５ｇに塩化チオニル１０ｍｌを加えて、１時間
還流させる。反応液を減圧濃縮し、４−クロル−８−メ
トキシキノリン−３−カルボン酸クロリドを得る。

【００４７】アリルアミン０．４７ｇと炭酸カリウム０
．９４ｇとをアセトン５０ｍｌと水２０ｍｌとに溶解す
る。氷冷撹拌しながら上記酸クロリドを（結晶）をその
まま砕いて添加する。同温度で１時間撹拌を行なった後
、アセトンを留去し、残渣を水にあけ、析出物を濾取す
る。酢酸エチルとｎ−ヘキサンから再結晶して褐色プリ
ズム状のＮ−２−プロペニル−４−クロル−８−メトキ
シキノリン−３−カルボキサミド１．５ｇを得る。

【００４８】ｍｐ．１１４〜１１６℃ 参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記第１
表に示す化合物を得る。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【表１１】

【００６０】

【表１２】

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【実施例１】Ｎ−２−プロペニル−４−クロル−８−メ
トキシキノリン−３−カルボン酸アミド０．３ｇとｏ−
エチルアニリン０．２６ｇとをジオキサン２０ｍｌに溶
解し、５時間還流を行なう。ジオキサンを留去後、残渣
をエタノールとヘキサンから再結晶して、黄色粉末状の
Ｎ−２−プロペニル−４−〔（２−エチルフェニル）ア
ミノ〕−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩
酸塩０．２ｇを得る。

【００６３】ｍｐ．２２２〜２２３℃（分解）黄色粉末 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、下記第
２表に示す化合物を得る。

【００６４】

【表１４】

【００６５】

【表１５】

【００６６】

【表１６】

【００６７】

【表１７】

【００６８】

【表１８】

【００６９】

【表１９】

【００７０】

【表２０】

【００７１】

【表２１】

【００７２】

【表２２】

【００７３】

【表２３】

【００７４】

【表２４】

【００７５】

【表２５】

【００７６】

【表２６】

【００７７】

【表２７】

【００７８】

【表２８】

【００７９】

【表２９】

【００８０】

【表３０】

【００８１】

【表３１】

【００８２】

【表３２】

【００８３】

【表３３】

【００８４】

【表３４】

【００８５】

【表３５】

【００８６】

【表３６】

【００８７】

【表３７】

【００８８】

【表３８】

【００８９】

【表３９】

【００９０】

【表４０】

【００９１】

【表４１】

【００９２】

【表４２】

【００９３】

【表４３】

【００９４】

【表４４】

【００９５】

【表４５】

【００９６】

【表４６】

【００９７】

【表４７】

【００９８】

【表４８】

【００９９】

【表４９】

【０１００】

【表５０】

【０１０１】

【表５１】

【０１０２】

【薬理試験】（ａ）　ラットにおける胃酸分泌抑制作用
＜実験方法＞ウィスター系雄性ラットを、２４時間絶食
後、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇｓ．ｃ．）麻酔下に、幽
門部を結紮し、胃灌流用カニューレを胃内に挿入した。 胃内に経口カテーテルを介して、生理食塩水で灌流し、
灌流液のｐＨ及び総酸度を滴定することによって、胃酸
分泌量を測定した。酸分泌刺激剤として、ヒスタミン２
塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを大腿静脈より持続注入し、
酸分泌を亢進させた後に、種々の化合物の効果を検討し
た。

【０１０３】供試化合物は、ジメチルホルムアミドに溶
解させ、各用量（０．３、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋ
ｇ）を尾静脈より静脈内に投与した。

【０１０４】供試化合物投与前の酸分泌を対照とし、酸
分泌に対する抑制パーセントを算出した。ＥＤ５０値は
各用量を抑制パーセントの値から、プロビット法によっ
て算出した。結果を下記第３表に示す。

【０１０５】＜供試化合物＞ Ｎｏ．　　　　　　　　　化合物名 １　　Ｎ−２−プロペニル−８−メトキシ−４−［（２
−メチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 ２　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルフェニ
ル）アミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 ３　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−イソプロピル
フェニル）アミノ］−８−メトキシキノリン−３−カル
ボキサミド塩酸塩 ４　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルチオフ
ェニル）アミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボ
キサミド塩酸塩・１／４水和物 ５　　Ｎ−２−プロペニル−８−メトキシ−４−［（２
−プロピルチオフェニル）アミノ］キノリン−３−カル
ボキサミド塩酸塩 ６　　Ｎ−２−プロペニル−８−メトキシ−４−［（２
−プロピルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキ
サミド塩酸塩・１／３水和物 ７　　Ｎ−２−プロペニル−８−メトキシ−４−［（５
，６，７，８−テトラハイドロ−１−ナフチル）アミノ
］キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩 ８　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルフェニ
ル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミ
ド ９　　Ｎ−２−プロペニル−８−エチル−４−［（２−
イソプロピルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボ
キサミド塩酸塩 １０　　Ｎ−２−プロペニル−８−エチル−４−［（２
−メチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 １１　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−イソプロピ
ルフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カル
ボキサミド塩酸塩 １２　　Ｎ−２−プロペニル−８−メチル−４−［（２
−メチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 １３　　Ｎ−２−プロペニル−８−アセチルオキシメチ
ル−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］キノリン−
３−カルボキサミド １４　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルフェ
ニル）アミノ］−８−ヒドロキシメチルキノリン−３−
カルボキサミド １５　　Ｎ−２−プロペニル−８−エチル−４−［（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］キノリン−
３−カルボキサミド塩酸塩 １６　　Ｎ−２−プロペニル−４−［（４−アセチルオ
キシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−エチルキノ
リン−３−カルボキサミド塩酸塩 １７　　Ｎ−エチル−４−［（２−エチルフェニル）ア
ミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩
酸塩 １８　　Ｎ−エチル−４−［（２−メチルフェニル）ア
ミノ］−８−エチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸
塩１９　　Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−［（２−メ
チルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサミド
塩酸塩２０　　Ｎ−プロピル−８−メトキシ−４−［（
２−エチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキ
サミド塩酸塩 ２１　　Ｎ−２−プロペニル−８−エチル−４−［（２
−プロピルチオフェニル）アミノ］キノリン−３−カル
ボキサミド塩酸塩 ２２　　Ｎ−２−プロペニル−８−クロロ−４−［（２
−エチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 ２３　　Ｎ−エチル−４−［（２−イソプロピルフェニ
ル）アミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩 ２４　　Ｎ−２−プロペニル−８−メチル−４−［（２
−プロピルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキ
サミド ２５　　Ｎ−メチル−４−［（２−エチルフェニル）ア
ミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩
酸塩 ２６　　Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−８−エ
チル−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］キノリン
−３−カルボキサミド ２７　　Ｎ−２−プロペニル−８−クロロ−４−［（２
−イソプロピルフェニル）アミノ］キノリン−３−カル
ボキサミド塩酸塩 ２８　　Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８
−メトキシ−４−［（２−エチルフェニル）アミノ］キ
ノリン−３−カルボキサミド塩酸塩 ２９　　４−［（２−メチルフェニル）アミノ］−３−
キノリンカルボン酸エチル塩酸塩（対照化合物、特開昭
５５−１４７２２２号公報に記載の化合物）３０　　Ｎ
−２−プロペニル−８−クロロ−４−［（２−ｎ−プロ
ピルフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボキサミド
塩酸塩 ３１　　Ｎ−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−４
−［（２−エチルフェニル）アミノ］キノリン−３−カ
ルボキサミド

【０１０６】

【表５２】

【０１０７】

【表５３】

【０１０８】（ｂ）　アスピリン潰瘍 ＜実験方法＞実験には体重１６０〜１８０ｇのウィスタ
ー系ラットを２４時間絶食させた後、使用した。アスピ
リンは０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ
、２００ｍｇ／ｋｇの用量をラットに経口投与した。ア
スピリン投与５時間後にラットを撲殺し、胃を摘出した
。 １％ホルマリン溶液１０ｍｌを胃内に注入し、１％ホル
マリン溶液中に３０分間浸すことによって胃の外内層を
固定した。胃を大弯に沿って切開し、潰瘍の長さを実体
顕微鏡（１０×）下に測定し、その長さの合計を潰瘍係
数とした。

【０１０９】供試化合物は０．３、１、３、１０ｍｇ／
ｋｇの用量をアスピリン投与３０分前に経口投与した。 ＥＤ５０の算出は対照群に対する供試化合物投与群の抑
制パーセントからプロビット法により行なった。

【０１１０】結果を下記第４表に示す。

【０１１１】

【表５４】

【０１１２】（ｃ）　Ｈ＋　＋Ｋ＋　ＡＴＰａｓｅ阻害
作用ブタ胃より調製したＨ＋　＋Ｋ＋　ＡＴＰａｓｅ　
（アデノシントリフォスファターゼ）（タンパク量：１
０μｇ）を２ｍＭピペラジンＮ，Ｎ´−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）を含むパイプス−トリス［２−アミノ−
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
緩衝液（Ｐｉｐｅｓ−Ｔｒｉｓｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ６
．１）に加え、室温にて放置する。供試化合物をジメチ
ルホルムアミドに溶解し、最終濃度が１％になるように
先のＨ＋　＋Ｋ＋　ＡＴＰａｓｅ　緩衝液に加え、室温
で３０分間反応させる。次に、１ｍｌの７５ｍＭパイプ
ス−トリス緩衝液（ｐＨ７．４）（４ｍＭＭｇＣｌ２　
、４ｍＭ　　Ｎａ２　ＡＴＰ、及び２０ｍＭ　　ＫＣｌ
含有）及び１ｍｌの７５ｍＭパイプス−トリス緩衝液（
ｐＨ７．４）（４ｍＭ　　ＭｇＣｌ２　、及び４ｍＭ　
　Ｎａ２　ＡＴＰ含有）を別々に加えて、二種類のサン
プルを作り、それぞれ３７℃で３０分間反応させる。そ
れぞれに４０％トリクロロ酢酸０．３ｍｌを加え、反応
を終了させる。次に１０分間遠心分離し（３０００ｒｐ
ｍ）、上澄み液をとり、生成した無機リン酸をＦｉｓｋ
ｅ　ａｎｄ　Ｓｕｂｂａｒｏｗの方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．６６，３７５（１９２５）］で測定
する。２０ｍＭＫＣｌを含むパイプス−トリス緩衝液よ
り求めた無機リン酸の量より、２０ｍＭＫＣｌを含まな
いパイプス−トリス緩衝液より求めた無機リン酸の量を
差し引いた値を単位蛋白、単位時間当りに換算して表わ
し、酵素活性値とした。コントロール値と各投与量にお
ける酵素活性値から各投与量の抑制値（％）を求め、得
られた抑制値（％）よりＩＣ５０（５０％抑制する各供
試化合物の投与量）を求めた。

【０１１３】結果を下記第５表に示す。

【０１１４】

【表５５】

【０１１５】

【製剤例１】 Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルフェニル）ア
ミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩
酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０
ｇアビセル（商標名，旭化成（株）製）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２ｇヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ｇポリエチレングリ
コール−６０００　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇヒマシ油　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４０ｇメタノール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ本発明化合物
、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシ
ウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。 得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及びメタ
ノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない
、フィルムコーティング錠を製造する。

【０１１６】

【製剤例２】 Ｎ−２−プロペニル−４−［（２−エチルフェニル）ア
ミノ］−８−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩
酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｇクエン
酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．０ｇラクトース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３３．５ｇリン酸二カル
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
プルロニックＦ−６８　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５．０ｇポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５．０ｇポリエチレングリコール
（カルボワックス１５００）　　　　　　　　　　　　
　　４．５ｇポリエチレングリコール（カルボワックス
６０００）　　　　　　　　　　　　４５．０ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０．０ｇ乾燥ラウリル酸硫酸ナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３．０ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３．０ｇエタノール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　量本発明
化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、
プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナトリウムを混
合する。

【０１１７】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する
。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成
されるまで混合を続ける。Ｎｏ．　１０スクリーンを通
過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜１
４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふ
るい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン
酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に
圧縮する。

【０１１８】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ｒ１　は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル
   オキシ低級アルキル基、ハロゲン原子置換低級アルキル
   基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒ２　及びＲ
   ３　は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
   、ハロゲン原子置換低級アルキル基、炭素数３〜８のシ
   クロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級
   アルケニルオキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキ
   シ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アル
   キニル基、置換基として低級アルキル基を有するフェニ
   ル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒ４　は、
   フェニル環上に置換基として低級アルキル基、ハロゲン
   原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
   ルカノイル基、フェニル基、シアノ基、低級アルキルス
   ルフィニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
   ケニルチオ基、フェニル低級アルキルチオ基、ベンゾイ
   ル基、水酸基置換低級アルキル基、低級アルカノイルオ
   キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基及び水
   酸基なる群より選ばれた基を１もしくは２個有すること
   のあるフェニル基、テトラヒドロナフチル基又はナフチ
   ル基を示す。ｎは、０、１又は２を示す。］で表わされ
   るキノリン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】請求項１記載のキノリン誘導体又はその塩
   を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。