JP3050982B2 - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なトリアゾール誘導体およびその塩Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌活性を有し、人
および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する新
規なトリアゾール誘導体およびその塩に関する。而し
て、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、人お
よび動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する化合
物を提供することにある。
および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する新
規なトリアゾール誘導体およびその塩に関する。而し
て、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、人お
よび動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する化合
物を提供することにある。
【0002】
【従来の技術】深在性真菌症の治療薬としては、現在、
アムホテリシンB(米国特許第2908611号)およびフル
シトシン(米国特許第2802005号)が主に使用されてい
る。さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ
トコナゾール(特開昭53-95973号)が開発され、また、
フルコナゾール(特開昭58-32868号)が上市されてお
り、それらは真菌症の治療薬として有用であると報告さ
れている。
アムホテリシンB(米国特許第2908611号)およびフル
シトシン(米国特許第2802005号)が主に使用されてい
る。さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ
トコナゾール(特開昭53-95973号)が開発され、また、
フルコナゾール(特開昭58-32868号)が上市されてお
り、それらは真菌症の治療薬として有用であると報告さ
れている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記治
療薬は、体内動態、毒性、抗菌スペクトルなどの点で十
分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開発が望ま
れていた。
療薬は、体内動態、毒性、抗菌スペクトルなどの点で十
分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開発が望ま
れていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式
[1]
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式
[1]
【化3】 「式中、R1は、置換されていてもよいアリール基を;
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはR2とR3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を;R4およ
びR5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはR4とR5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を;Aは、
酸素原子または式
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはR2とR3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を;R4およ
びR5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはR4とR5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を;Aは、
酸素原子または式
【化4】 (式中、R6は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル、アリールまたはアシル基を示す。)で表わされる
基を示す。」で表わされる新規なトリアゾール誘導体お
よびその塩が、優れた抗真菌活性を発揮し、吸収性にも
優れ、さらには優れた体内動態を示すことを見出し、本
発明を完成するに至った。
キル、アリールまたはアシル基を示す。)で表わされる
基を示す。」で表わされる新規なトリアゾール誘導体お
よびその塩が、優れた抗真菌活性を発揮し、吸収性にも
優れ、さらには優れた体内動態を示すことを見出し、本
発明を完成するに至った。
【0005】以下、本発明化合物について詳述する。本
明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
を;アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルお
よびオクチルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のC
1〜10アルキル基を;アルコキシ基とは、たとえば、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シおよびオクチルオキシなどのC1〜10アルコキシ基
を;アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル
およびtert−ブトキシカルボニルなどのC1〜4アルコ
キシカルボニル基を;アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1〜10アル
キルチオ基を;アリール基とは、フェニルおよびナフチ
ル基を;ハロ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,
2,2−ペンタフルオロエチルおよび1,1,2,2,3,
3,3−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたC1〜4アルキル基を;アシル基とは、たと
えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルな
どのC2〜10アルカノイル基並びにベンゾイルおよび
ナフチルカルボニルなどのアロイル基を;また、「低
級」とは、C1〜4の基をそれぞれ表わす。R2とR3
およびR4とR5が結合する炭素原子と一緒になって形
成するシクロアルキル環としては、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘ
プタンなどのC3〜8シクロアルキル環が挙げられる。
R1におけるアリール基、R4およびR5におけるアル
キル基並びにR6におけるアルキル、アリールまたはア
シル基は、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシル、シア
ノ、カルバモイル、アルコキシカルボニルおよびハロ低
級アルキル基から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基
で置換されていてもよい。一般式[1]の化合物の塩と
しては、医薬として許容される塩、たとえば、塩酸、硫
酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩;酢酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸お
よびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩;並びにメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
を;アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルお
よびオクチルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のC
1〜10アルキル基を;アルコキシ基とは、たとえば、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シおよびオクチルオキシなどのC1〜10アルコキシ基
を;アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル
およびtert−ブトキシカルボニルなどのC1〜4アルコ
キシカルボニル基を;アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1〜10アル
キルチオ基を;アリール基とは、フェニルおよびナフチ
ル基を;ハロ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,
2,2−ペンタフルオロエチルおよび1,1,2,2,3,
3,3−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたC1〜4アルキル基を;アシル基とは、たと
えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルな
どのC2〜10アルカノイル基並びにベンゾイルおよび
ナフチルカルボニルなどのアロイル基を;また、「低
級」とは、C1〜4の基をそれぞれ表わす。R2とR3
およびR4とR5が結合する炭素原子と一緒になって形
成するシクロアルキル環としては、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘ
プタンなどのC3〜8シクロアルキル環が挙げられる。
R1におけるアリール基、R4およびR5におけるアル
キル基並びにR6におけるアルキル、アリールまたはア
シル基は、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシル、シア
ノ、カルバモイル、アルコキシカルボニルおよびハロ低
級アルキル基から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基
で置換されていてもよい。一般式[1]の化合物の塩と
しては、医薬として許容される塩、たとえば、塩酸、硫
酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩;酢酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸お
よびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩;並びにメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
【0006】本発明化合物は、さらにすべての幾何およ
び光学異性体、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形
を包含するものである。一般式[1]の新規トリアゾー
ル誘導体またはその塩は、一般に自体公知の方法を組み
合わせることにより製造されるが、たとえば、つぎに示
す製法1および2によって製造することができる。
び光学異性体、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形
を包含するものである。一般式[1]の新規トリアゾー
ル誘導体またはその塩は、一般に自体公知の方法を組み
合わせることにより製造されるが、たとえば、つぎに示
す製法1および2によって製造することができる。
【0007】
【化5】 製法1 「式中、R6aは、水素原子、置換されていてもよいアル
キルまたはアリール基を;R7は、カルボキシル保護基
を示し;R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ、
前記したと同様の意味を有する。」 R6aにおけるアルキルまたはアリール基の置換基として
は、R6における置換基と同様の基が挙げられる。R7の
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の
保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げられる。
一般式[2]の化合物またはその塩を、一般式[3]の
化合物またはその塩もしくはそれらの水和物と反応させ
ることによって、一般式[1a]の化合物またはその塩
を得ることができる。この反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行うことができ、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドおよび
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類;ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類;ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類;アセト
ニトリルのようなニトリル類;ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類;スルホラン;並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。一般式[3]の化合物またはその塩もし
くはそれらの水和物の使用量は、一般式[2]の化合物
またはその塩に対して、1〜10倍モルである。この反応
は、通常、20〜150 ℃で、0.1〜24時間実施すればよ
い。
キルまたはアリール基を;R7は、カルボキシル保護基
を示し;R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ、
前記したと同様の意味を有する。」 R6aにおけるアルキルまたはアリール基の置換基として
は、R6における置換基と同様の基が挙げられる。R7の
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の
保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げられる。
一般式[2]の化合物またはその塩を、一般式[3]の
化合物またはその塩もしくはそれらの水和物と反応させ
ることによって、一般式[1a]の化合物またはその塩
を得ることができる。この反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行うことができ、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドおよび
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類;ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類;ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類;アセト
ニトリルのようなニトリル類;ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類;スルホラン;並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。一般式[3]の化合物またはその塩もし
くはそれらの水和物の使用量は、一般式[2]の化合物
またはその塩に対して、1〜10倍モルである。この反応
は、通常、20〜150 ℃で、0.1〜24時間実施すればよ
い。
【0008】
【化6】 製法2 「式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 一般式[2]の化合物またはその塩を、ヒドロキシルア
ミンまたはその塩と反応させることによって、一般式
[1b]の化合物またはその塩を得ることができる。こ
の反応は、製法1で説明した方法と同様に実施すればよ
い。
れ、前記したと同様の意味を有する。」 一般式[2]の化合物またはその塩を、ヒドロキシルア
ミンまたはその塩と反応させることによって、一般式
[1b]の化合物またはその塩を得ることができる。こ
の反応は、製法1で説明した方法と同様に実施すればよ
い。
【0009】一般式[1a]、[1b]および[2]の
化合物の塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。一般式[3]の化合物およびヒドロ
キシルアミンの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などが挙げられる。
化合物の塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。一般式[3]の化合物およびヒドロ
キシルアミンの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などが挙げられる。
【0010】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料であり、中間体として有用な一般式[2]の化合物ま
たはその塩の製造法について説明する。一般式[2]の
化合物またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造法に
よって製造することができる。
料であり、中間体として有用な一般式[2]の化合物ま
たはその塩の製造法について説明する。一般式[2]の
化合物またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造法に
よって製造することができる。
【0011】
【化7】 製法A 「式中、XおよびY1は、ハロゲン原子を;R8は、カル
ボキシル保護基を示し;R1、R4、R5およびR7は、そ
れぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 R8のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。一般式[4]の化合物は、公知方法またはそれに
準じた方法によって製造することができる。ついで、各
工程について説明する。
ボキシル保護基を示し;R1、R4、R5およびR7は、そ
れぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 R8のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。一般式[4]の化合物は、公知方法またはそれに
準じた方法によって製造することができる。ついで、各
工程について説明する。
【0012】(1)一般式[6]の化合物の製造 一般式[4]の化合物を、溶媒の存在下、一般式[5]
の化合物および亜鉛と反応させることによって、一般式
[6]の化合物を得ることができる。この方法は、たと
えば、テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Lett.)第2
5巻、第2301頁(1984年)に記載の方法に準じて行うこと
ができる。
の化合物および亜鉛と反応させることによって、一般式
[6]の化合物を得ることができる。この方法は、たと
えば、テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Lett.)第2
5巻、第2301頁(1984年)に記載の方法に準じて行うこと
ができる。
【0013】(2)一般式[7]の化合物の製造 一般式[6]の化合物を、塩基と反応させることによっ
て、一般式[7]の化合物を得ることができる。この反
応に用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基;並びにトリ
エチルアミン、トリブチルアミンおよび1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)な
どの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランなどのエーテル類;ベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類;メタノールお
よびエタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類;並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。塩基の使用量は、一般式[6]の化合物に対
して、1〜5倍モルである。この反応は、通常-20〜100℃
で、0.1〜24時間実施すればよい。
て、一般式[7]の化合物を得ることができる。この反
応に用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基;並びにトリ
エチルアミン、トリブチルアミンおよび1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)な
どの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランなどのエーテル類;ベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類;メタノールお
よびエタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類;並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。塩基の使用量は、一般式[6]の化合物に対
して、1〜5倍モルである。この反応は、通常-20〜100℃
で、0.1〜24時間実施すればよい。
【0014】(3)一般式[9]または[10]の化合物
の製造 一般式[6]または[7]の化合物を、一般式[8]の
化合物と反応させることによって、それぞれ、一般式
[9]または[10]の化合物を得ることができる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば、特に限定されないが、たとえば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,2−
ジメトキシエタンなどのエーテル類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
一般式[8]の化合物の使用量は、一般式[6]または
[7]の化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルであ
る。この反応は、通常、不活性気体の存在下、-80〜50
℃で0.1〜10時間実施すればよい。
の製造 一般式[6]または[7]の化合物を、一般式[8]の
化合物と反応させることによって、それぞれ、一般式
[9]または[10]の化合物を得ることができる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば、特に限定されないが、たとえば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,2−
ジメトキシエタンなどのエーテル類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
一般式[8]の化合物の使用量は、一般式[6]または
[7]の化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルであ
る。この反応は、通常、不活性気体の存在下、-80〜50
℃で0.1〜10時間実施すればよい。
【0015】(4)一般式[2a]の化合物またはその塩
の製造 一般式[9]または[10]の化合物を、1,2,4−ト
リアゾールまたはその塩と反応させることによって、一
般式[2a]の化合物またはその塩を得ることができ
る。1,2,4−トリアゾールの塩としては、たとえば、
カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属との塩;
並びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびDB
Uなどの有機塩基との塩が挙げられる。この反応は、溶
媒の存在下または不存在下に行うことができ、使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないのもであれ
ば特に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホ
ルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類;アセトニトリルのようなニトリル類;ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;並び
に水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。1,2,4−トリアゾールま
たはその塩の使用量は、一般式[9]または[10]の
化合物に対して、1〜10倍モルである。この反応は、通
常、20〜100℃で1〜24時間実施すればよい。
の製造 一般式[9]または[10]の化合物を、1,2,4−ト
リアゾールまたはその塩と反応させることによって、一
般式[2a]の化合物またはその塩を得ることができ
る。1,2,4−トリアゾールの塩としては、たとえば、
カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属との塩;
並びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびDB
Uなどの有機塩基との塩が挙げられる。この反応は、溶
媒の存在下または不存在下に行うことができ、使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないのもであれ
ば特に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホ
ルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類;アセトニトリルのようなニトリル類;ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;並び
に水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。1,2,4−トリアゾールま
たはその塩の使用量は、一般式[9]または[10]の
化合物に対して、1〜10倍モルである。この反応は、通
常、20〜100℃で1〜24時間実施すればよい。
【0016】
【化8】 製法B 「式中、Y2は、ハロゲン原子を;R9は、置換されてい
てもよいアルキル基を示し;R1およびR7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 R9におけるアルキル基の置換基としては、R1、R4、
R5およびR6における各基と同様の置換基が挙げられ
る。一般式[2b]の化合物またはその塩を、塩基の存
在下、一般式[11]の化合物と反応させることによっ
て、一般式[2c]の化合物またはその塩および/また
は一般式[2d]の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基;並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびDBU
などの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホルム
アミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール
類;アセトニトリルのようなニトリル類;並びにジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホランが
挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。一般式[11]の化合物および塩基の
使用量は、一般式[2b]の化合物またはその塩に対し
て、1〜10倍モルである。この反応は、通常、0〜100℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。なお、一般式[2
c]の化合物またはその塩と一般式[2d]の化合物ま
たはその塩の分離は、カラムクロマトグラフィー、再結
晶などの通常の単離精製操作によって行うことができ
る。
てもよいアルキル基を示し;R1およびR7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 R9におけるアルキル基の置換基としては、R1、R4、
R5およびR6における各基と同様の置換基が挙げられ
る。一般式[2b]の化合物またはその塩を、塩基の存
在下、一般式[11]の化合物と反応させることによっ
て、一般式[2c]の化合物またはその塩および/また
は一般式[2d]の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基;並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびDBU
などの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホルム
アミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール
類;アセトニトリルのようなニトリル類;並びにジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホランが
挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。一般式[11]の化合物および塩基の
使用量は、一般式[2b]の化合物またはその塩に対し
て、1〜10倍モルである。この反応は、通常、0〜100℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。なお、一般式[2
c]の化合物またはその塩と一般式[2d]の化合物ま
たはその塩の分離は、カラムクロマトグラフィー、再結
晶などの通常の単離精製操作によって行うことができ
る。
【0017】製法C
【化9】 「式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素
原子、アルキル基またはR10とR11が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を示し;
R1、R7、R9およびY2は、それぞれ、前記したと同様
の意味を有する。」
原子、アルキル基またはR10とR11が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を示し;
R1、R7、R9およびY2は、それぞれ、前記したと同様
の意味を有する。」
【0018】(1)一般式[14]の化合物の製造 一般式[12]の化合物を常法により、一般式[12]
の化合物の反応性誘導体(たとえば、活性エステル、活
性酸アミド、酸ハロゲン化物および混合酸無水物など)
に誘導する。ついで、一般式[12]の化合物の反応性
誘導体を、塩基の存在下、一般式[13]の化合物と反
応させることによって、一般式[14]の化合物を得る
ことができる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリ
ウムおよび水素化カリウムなどの金属水素化物;並びに
ナトリウムエトキシドおよびtert-ブトキシカリウムな
どの金属アルコラートが挙げられる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチル
ホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコ
ール類;並びにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類が挙げられ、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。一般式[1
3]の化合物および塩基の使用量は、一般式[12]の
化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルである。この反
応は、通常、-20〜100℃で、0.1〜10時間実施すればよ
い。なお、一般式[12]の化合物は、特開昭59-82376
号および特開平1ー249755号に記載の方法またはそれに準
じた方法によって製造することができる。
の化合物の反応性誘導体(たとえば、活性エステル、活
性酸アミド、酸ハロゲン化物および混合酸無水物など)
に誘導する。ついで、一般式[12]の化合物の反応性
誘導体を、塩基の存在下、一般式[13]の化合物と反
応させることによって、一般式[14]の化合物を得る
ことができる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリ
ウムおよび水素化カリウムなどの金属水素化物;並びに
ナトリウムエトキシドおよびtert-ブトキシカリウムな
どの金属アルコラートが挙げられる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチル
ホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類;メタノールおよびエタノールなどのアルコ
ール類;並びにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類が挙げられ、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。一般式[1
3]の化合物および塩基の使用量は、一般式[12]の
化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルである。この反
応は、通常、-20〜100℃で、0.1〜10時間実施すればよ
い。なお、一般式[12]の化合物は、特開昭59-82376
号および特開平1ー249755号に記載の方法またはそれに準
じた方法によって製造することができる。
【0019】(2)一般式[2e]の化合物またはその塩
の製造 一般式[14]の化合物を、酸と反応させることによっ
て、一般式[2e]の化合物またはその塩を得ることが
できる。酸としては、たとえば、ギ酸およびトリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸;並びにp-トルエンスルホン酸
などのスルホン酸が挙げられる。この反応は、溶媒の存
在下または不存在下に行うことができ、使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類;並びにジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。酸の使用量は、一般式[14]の化合物に対
して、0.01〜20倍モルである。この反応は、通常、0〜1
20℃で、0.5〜24時間実施すればよい。
の製造 一般式[14]の化合物を、酸と反応させることによっ
て、一般式[2e]の化合物またはその塩を得ることが
できる。酸としては、たとえば、ギ酸およびトリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸;並びにp-トルエンスルホン酸
などのスルホン酸が挙げられる。この反応は、溶媒の存
在下または不存在下に行うことができ、使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類;並びにジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。酸の使用量は、一般式[14]の化合物に対
して、0.01〜20倍モルである。この反応は、通常、0〜1
20℃で、0.5〜24時間実施すればよい。
【0020】(3)一般式[2f]の化合物またはその塩
および一般式[2g]の化合物またはその塩の製造 一般式[2e]の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式[11]の化合物と反応させることによっ
て、一般式[2f]の化合物またはその塩および/また
は一般式[2g]の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応は、製法Bで説明した方法と同様に実施
すればよい。なお、一般式[2f]の化合物またはその
塩と一般式[2g]の化合物またはその塩の分離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製
操作によって行うことができる。
および一般式[2g]の化合物またはその塩の製造 一般式[2e]の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式[11]の化合物と反応させることによっ
て、一般式[2f]の化合物またはその塩および/また
は一般式[2g]の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応は、製法Bで説明した方法と同様に実施
すればよい。なお、一般式[2f]の化合物またはその
塩と一般式[2g]の化合物またはその塩の分離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製
操作によって行うことができる。
【0021】また、一般式[2a]、[2b]、[2
c]、[2d]、[2e]、[2f]および[2g]の
化合物の塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。このようにして得られた一般式
[1]の化合物またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式[1]の化合
物またはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付
加反応、置換反応、脱保護、アシル化反応および加水分
解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わせることに
よって、目的とする他の一般式[1]の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。本発明化合物を医薬とし
て用いる場合、医薬上許容される賦形剤、担体および希
釈剤などの添加剤を適宜混合してもよく、これらは、常
法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤ま
たは注射剤などの形態として経口または非経口投与する
ことができる。投与量は、経口投与の場合、通常成人の
体重1kg当り約0.05〜200mg/日程度で、これを1回また
は数回に分割して投与すればよいが、年齢、体重および
症状に応じて適宜選択することができる。
c]、[2d]、[2e]、[2f]および[2g]の
化合物の塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。このようにして得られた一般式
[1]の化合物またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式[1]の化合
物またはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付
加反応、置換反応、脱保護、アシル化反応および加水分
解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わせることに
よって、目的とする他の一般式[1]の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。本発明化合物を医薬とし
て用いる場合、医薬上許容される賦形剤、担体および希
釈剤などの添加剤を適宜混合してもよく、これらは、常
法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤ま
たは注射剤などの形態として経口または非経口投与する
ことができる。投与量は、経口投与の場合、通常成人の
体重1kg当り約0.05〜200mg/日程度で、これを1回また
は数回に分割して投与すればよいが、年齢、体重および
症状に応じて適宜選択することができる。
【0022】つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用
について述べる。なお、以下の薬理試験に使用する被検
化合物No.は、実施例番号を引用し、また、各試験にお
いて、ケトコナゾールを対照化合物とした。 1.最小発育阻止濃度(MIC) エム・エス・マリオット(M. S. Marriott)の方法[第25
回国際化学療法学会(25th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy)第243頁(198
5年)]に準じて行った。カンジダ・アルビカンス(Candi
da albicans)ON28を、サブロー・デキストロース・アガ
ー(Sabouraud dextrose agar)培地(ネオペプトン10g、
ブドウ糖20gおよび寒天15g/l)で、30℃、1〜2日間培養
し、滅菌蒸留水に懸濁させる。一方、アスペルギルス・
フミガータス(Aspergillus fumigatus)IF08868を、ポテ
ト・デキストロース・アガー(Potato dextrose agar)培
地(日水製薬製)に分生子が豊富に形成されるまで30℃で
培養し、形成した分生子を0.1%ツィーン(Tween)80を含
む滅菌生理食塩液に懸濁させる。カンジダ・アルビカン
スまたはアスペルギルス・フミガータスを最終菌量が1
04胞子/mlとなるように薬剤を含むTCブロス培地(イ
ースト・カーボン・ベース1.17g、硫酸アンモニウム0.2
5g、L−グルタミン酸含有MEMアミノ酸50倍濃縮液2.
0ml、0.5Mリン酸緩衝液(pH7.5)20mlおよび7.5% 炭酸水
素ナトリウム1.33ml/100ml)に接種し、37℃で3日間培養
する。菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をMIC(μg/ml)とした。その結果を表1に示
す。
について述べる。なお、以下の薬理試験に使用する被検
化合物No.は、実施例番号を引用し、また、各試験にお
いて、ケトコナゾールを対照化合物とした。 1.最小発育阻止濃度(MIC) エム・エス・マリオット(M. S. Marriott)の方法[第25
回国際化学療法学会(25th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy)第243頁(198
5年)]に準じて行った。カンジダ・アルビカンス(Candi
da albicans)ON28を、サブロー・デキストロース・アガ
ー(Sabouraud dextrose agar)培地(ネオペプトン10g、
ブドウ糖20gおよび寒天15g/l)で、30℃、1〜2日間培養
し、滅菌蒸留水に懸濁させる。一方、アスペルギルス・
フミガータス(Aspergillus fumigatus)IF08868を、ポテ
ト・デキストロース・アガー(Potato dextrose agar)培
地(日水製薬製)に分生子が豊富に形成されるまで30℃で
培養し、形成した分生子を0.1%ツィーン(Tween)80を含
む滅菌生理食塩液に懸濁させる。カンジダ・アルビカン
スまたはアスペルギルス・フミガータスを最終菌量が1
04胞子/mlとなるように薬剤を含むTCブロス培地(イ
ースト・カーボン・ベース1.17g、硫酸アンモニウム0.2
5g、L−グルタミン酸含有MEMアミノ酸50倍濃縮液2.
0ml、0.5Mリン酸緩衝液(pH7.5)20mlおよび7.5% 炭酸水
素ナトリウム1.33ml/100ml)に接種し、37℃で3日間培養
する。菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をMIC(μg/ml)とした。その結果を表1に示
す。
【0023】
【表1】
【0024】2.感染治療実験 実験的にカンジダ・アルビカンスON-28に感染させた
マウスを用い、本発明化合物の経口投与による治療効果
を測定した。1群5匹のICR系雄性マウス(体重19〜21g)に
カンジダ・アルビカンスON-28 3.5X106細胞/マウスを尾
静脈投与し、感染を惹起させた。感染2時間後、マウス1
匹当たり試験化合物0.1mgを1回経口投与し、10日間生死
を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。そ
の結果を表2aに示す。なお、表2aにおいては、ケト
コナゾールの平均生存日数を100とした場合の試験化合
物の相対治療係数が示されている。
マウスを用い、本発明化合物の経口投与による治療効果
を測定した。1群5匹のICR系雄性マウス(体重19〜21g)に
カンジダ・アルビカンスON-28 3.5X106細胞/マウスを尾
静脈投与し、感染を惹起させた。感染2時間後、マウス1
匹当たり試験化合物0.1mgを1回経口投与し、10日間生死
を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。そ
の結果を表2aに示す。なお、表2aにおいては、ケト
コナゾールの平均生存日数を100とした場合の試験化合
物の相対治療係数が示されている。
【0025】
【表2a】
【0026】実験的にアスペルギルス・フミガータス
IFO8868に感染させたマウスを用い、本発明化合物の経
口投与による治療効果を測定した。1群5匹のICR系雄性
マウス(体重19〜21g)にアスペルギルス・フミガータスI
FO8868 8.6X106細胞/マウスを尾静脈投与し、感染を惹
起させた。感染2時間後、マウス1匹当たり試験化合物0.
8mgを1回経口投与し、10日間生死を観察し、平均生存日
数より相対治療係数を求めた。その結果を表2bに示
す。なお、表2bにおいては、ケトコナゾールの平均生
存日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数が
示されている。
IFO8868に感染させたマウスを用い、本発明化合物の経
口投与による治療効果を測定した。1群5匹のICR系雄性
マウス(体重19〜21g)にアスペルギルス・フミガータスI
FO8868 8.6X106細胞/マウスを尾静脈投与し、感染を惹
起させた。感染2時間後、マウス1匹当たり試験化合物0.
8mgを1回経口投与し、10日間生死を観察し、平均生存日
数より相対治療係数を求めた。その結果を表2bに示
す。なお、表2bにおいては、ケトコナゾールの平均生
存日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数が
示されている。
【0027】
【表2b】
【0028】3.急性毒性 1群3匹のICR系雄性マウス(体重29〜31g)に実施例1の化
合物を尾静脈投与し、急性毒性を検討した。なお、被験
化合物は、50%ポリエチレングリコール300に溶解させ
て調製した。 その結果、被験化合物100mg/kg投与で死
亡例は認められなかった。
合物を尾静脈投与し、急性毒性を検討した。なお、被験
化合物は、50%ポリエチレングリコール300に溶解させ
て調製した。 その結果、被験化合物100mg/kg投与で死
亡例は認められなかった。
【0029】
【発明の効果】以上のことから明らかなように、本発明
化合物は、極めて優れた薬理効果を発揮し、安全性の高
い化合物であることが理解できる。
化合物は、極めて優れた薬理効果を発揮し、安全性の高
い化合物であることが理解できる。
【0030】
【実施例】つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60(メルク社製)を用いた。なお、溶離液における
混合比は、すべて容量比である。また、表中のNo.は、
参考例および実施例の番号を示す。
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60(メルク社製)を用いた。なお、溶離液における
混合比は、すべて容量比である。また、表中のNo.は、
参考例および実施例の番号を示す。
【0031】参考例1 亜鉛8.1gを乾燥テトラヒドロフラン200mlに懸濁させ、
エチル=ブロモジフルオロアセタート25.1gを還流下に
滴下する。ついで、乾燥テトラヒドロフラン100mlに2
−クロロ−2',4'−ジフルオロアセトフェノン19.6gを
溶解させた溶液を還流下に滴下する。ついで、10分間還
流させた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを
加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;n-ヘキサン:トルエン=1:
2)で精製すれば、油状のエチル=4−クロロ−3−(2,
4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒ
ドロキシブチラート19.7gを得る。 IR(ニート)cm-1;3500,2970,1755,1610,1590
エチル=ブロモジフルオロアセタート25.1gを還流下に
滴下する。ついで、乾燥テトラヒドロフラン100mlに2
−クロロ−2',4'−ジフルオロアセトフェノン19.6gを
溶解させた溶液を還流下に滴下する。ついで、10分間還
流させた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを
加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;n-ヘキサン:トルエン=1:
2)で精製すれば、油状のエチル=4−クロロ−3−(2,
4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒ
ドロキシブチラート19.7gを得る。 IR(ニート)cm-1;3500,2970,1755,1610,1590
【0032】参考例2〜5 参考例1と同様にして、表3の化合物を得る。なお、表
3におけるR1およびXは、それぞれ、つぎの式
3におけるR1およびXは、それぞれ、つぎの式
【0033】
【化10】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0034】
【表3】
【0035】参考例6 エチル=4−クロロ−3−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシブチラート1
5.7gを塩化メチレン150mlに溶解させ、5〜10℃で、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン8.4g
を滴下する。ついで、同温度で2時間撹拌した後、反応
混合物を水150mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n-ヘ
キサン:トルエン=2:1)で精製すれば、油状のエチル=
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−
2,2−ジフルオロブチラート11.1gを得る。 IR(ニート)cm-1;1770,1620,1510,1145
ル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシブチラート1
5.7gを塩化メチレン150mlに溶解させ、5〜10℃で、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン8.4g
を滴下する。ついで、同温度で2時間撹拌した後、反応
混合物を水150mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n-ヘ
キサン:トルエン=2:1)で精製すれば、油状のエチル=
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−
2,2−ジフルオロブチラート11.1gを得る。 IR(ニート)cm-1;1770,1620,1510,1145
【0036】参考例7〜9 参考例6と同様にして、表4の化合物を得る。なお、表
4におけるR1は、それぞれ、つぎの式
4におけるR1は、それぞれ、つぎの式
【0037】
【化11】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0038】
【表4】
【0039】参考例10 ジイソプロピルアミン4.8gを乾燥テトラヒドロフラン50
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)30mlを滴下し、同温
度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチル
5.6gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同温
度で乾燥テトラヒドロフラン20mlにエチル=3−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2,2−ジ
フルオロブチラート11.1gを溶解させた溶液を滴下す
る。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル200mlおよび水200mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH
1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;n-ヘキサン:トルエン=2:1)で精製すれば、
油状のエチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,
6−エポキシ−4,4−ジフルオロ−2,2−ジメチル−
3−オキソヘキサノアート13.6gを得る。 IR(ニート)cm-1;1760,1730,1620,1510
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)30mlを滴下し、同温
度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチル
5.6gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同温
度で乾燥テトラヒドロフラン20mlにエチル=3−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキシ−2,2−ジ
フルオロブチラート11.1gを溶解させた溶液を滴下す
る。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル200mlおよび水200mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH
1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;n-ヘキサン:トルエン=2:1)で精製すれば、
油状のエチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,
6−エポキシ−4,4−ジフルオロ−2,2−ジメチル−
3−オキソヘキサノアート13.6gを得る。 IR(ニート)cm-1;1760,1730,1620,1510
【0040】参考例11〜15 参考例10と同様にして、表5の化合物を得る。なお、
表5におけるR1、R4およびR5は、それぞれ、つぎの
式
表5におけるR1、R4およびR5は、それぞれ、つぎの
式
【0041】
【化12】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0042】
【表5】
【0043】参考例16 エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6−エ
ポキシ−4,4−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3−オ
キソヘキサノアート10.4gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解させ、無水炭酸カリウム7.4gおよび1,2,
4−トリアゾール3.7gを加え、20〜25℃で12時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチル100mlおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;クロロホルム)で精製すれば、エチル=5−(2,4
−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−6−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノアート5.9
gを得る。 融点;112.0〜113.5℃ IR(KBr)cm-1;3140,1755,1725,1615
ポキシ−4,4−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3−オ
キソヘキサノアート10.4gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解させ、無水炭酸カリウム7.4gおよび1,2,
4−トリアゾール3.7gを加え、20〜25℃で12時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチル100mlおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;クロロホルム)で精製すれば、エチル=5−(2,4
−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−6−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノアート5.9
gを得る。 融点;112.0〜113.5℃ IR(KBr)cm-1;3140,1755,1725,1615
【0044】参考例17〜21 参考例16と同様にして、表6の化合物を得る。なお、
表6におけるR1、R4およびR5は、それぞれ、つぎの
式
表6におけるR1、R4およびR5は、それぞれ、つぎの
式
【0045】
【化13】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0046】
【表6】
【0047】参考例22 ジイソプロピルアミン3.0gを乾燥テトラヒドロフラン30
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)18.4mlを滴下し、同
温度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチ
ル3.4gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同
温度で乾燥テトラヒドロフラン15mlにエチル=4−クロ
ロ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシブチラート3.1gを溶解させた溶液
を滴下する。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒に導入し、6N
塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で
精製すれば、油状のエチル=6−クロロ−5−(2,4−
ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロ
キシ−2,2−ジメチル−3−オキソヘキサノアート2.8
gを得る。 IR(ニート)cm-1;3465,1755,1730,1505
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)18.4mlを滴下し、同
温度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチ
ル3.4gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同
温度で乾燥テトラヒドロフラン15mlにエチル=4−クロ
ロ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフル
オロ−3−ヒドロキシブチラート3.1gを溶解させた溶液
を滴下する。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒に導入し、6N
塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で
精製すれば、油状のエチル=6−クロロ−5−(2,4−
ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロ
キシ−2,2−ジメチル−3−オキソヘキサノアート2.8
gを得る。 IR(ニート)cm-1;3465,1755,1730,1505
【0048】参考例23 参考例22と同様にして、油状のエチル=6−クロロ−
4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5
−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソヘキサノ
アートを得る。 IR(ニート)cm-1;3475,1750,1730,1490
4,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5
−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソヘキサノ
アートを得る。 IR(ニート)cm-1;3475,1750,1730,1490
【0049】参考例24 エチル=6−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−3−オキソヘキサノアート2.8gをN,N−ジメ
チルホルムアミド14mlに溶解させ、無水炭酸カリウム2.
5gおよび1,2,4−トリアゾール1.3gを加え、20〜25℃
で12時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、6N塩酸
でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;クロロホルム)で精製すれば、エチル=
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ
−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−6
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノ
アート1.3gを得る。この化合物の融点およびIRスペク
トルは、参考例16の化合物の融点およびIRと一致し
た。
ル)−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−3−オキソヘキサノアート2.8gをN,N−ジメ
チルホルムアミド14mlに溶解させ、無水炭酸カリウム2.
5gおよび1,2,4−トリアゾール1.3gを加え、20〜25℃
で12時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、6N塩酸
でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;クロロホルム)で精製すれば、エチル=
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−ジフルオロ
−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−6
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノ
アート1.3gを得る。この化合物の融点およびIRスペク
トルは、参考例16の化合物の融点およびIRと一致し
た。
【0050】参考例25 参考例24と同様にして、エチル=4,4−ジフルオロ
−5−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−2,
2−ジメチル−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ヘキサノアートを得る。 融点;107.5〜109.5℃ IR(KBr)cm-1;3460,1755,1725,1615
−5−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−2,
2−ジメチル−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)ヘキサノアートを得る。 融点;107.5〜109.5℃ IR(KBr)cm-1;3460,1755,1725,1615
【0051】参考例26 エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−ジ
フルオロ−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノアート1.9
gをN,N−ジメチルホルムアミド19mlに溶解させ、無水
炭酸カリウム2.0gおよびヨウ化エチル2.3gを加え、25〜
30℃で15時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル50ml
および水50mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=15:1)で精製す
れば、エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,
2−ジエチル−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−
3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ヘキサノアート0.26gを得る。 融点;123.5〜126.0℃ IR(KBr)cm-1;3445,1745,1725,1620
フルオロ−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノアート1.9
gをN,N−ジメチルホルムアミド19mlに溶解させ、無水
炭酸カリウム2.0gおよびヨウ化エチル2.3gを加え、25〜
30℃で15時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル50ml
および水50mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=15:1)で精製す
れば、エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,
2−ジエチル−4,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−
3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ヘキサノアート0.26gを得る。 融点;123.5〜126.0℃ IR(KBr)cm-1;3445,1745,1725,1620
【0052】参考例27 (1)1−(1−カルボキシシクロプロピル)−1−(2,4
−ジフルオロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)エタノール6.2gおよびN−ヒドロキ
シスクシンイミド2.3gを無水ジオキサン120mlに溶解さ
せ、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.1gを加
え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド60mlに溶解させる。 (2) N,N−ジメチルホルムアミド40mlに水素化ナトリ
ウム(純度60%)0.80gを加え、5〜10℃でtert-ブチル=エ
チル=マロナート3.8gを滴下した後、15〜20℃で水素の
発生が止むまで撹拌する。ついで、5〜10℃で、(1)で得
られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、15
〜20℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=2:1)で精
製すれば、泡末状のtert-ブチル=3−{1−[1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]シ
クロプロピル}−2−エトキシカルボニル−3−オキソ
プロピオナート6.0gを得る。 IR(KBr)cm-1;3420,1750,1735,1700
−ジフルオロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)エタノール6.2gおよびN−ヒドロキ
シスクシンイミド2.3gを無水ジオキサン120mlに溶解さ
せ、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.1gを加
え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド60mlに溶解させる。 (2) N,N−ジメチルホルムアミド40mlに水素化ナトリ
ウム(純度60%)0.80gを加え、5〜10℃でtert-ブチル=エ
チル=マロナート3.8gを滴下した後、15〜20℃で水素の
発生が止むまで撹拌する。ついで、5〜10℃で、(1)で得
られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、15
〜20℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=2:1)で精
製すれば、泡末状のtert-ブチル=3−{1−[1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]シ
クロプロピル}−2−エトキシカルボニル−3−オキソ
プロピオナート6.0gを得る。 IR(KBr)cm-1;3420,1750,1735,1700
【0053】参考例28 参考例27と同様にして、泡末状のtert-ブチル=5−
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−6−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノ
アートを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,1750,1715,1645
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−6−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ヘキサノ
アートを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,1750,1715,1645
【0054】参考例29 tert-ブチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−2−
エトキシカルボニル−3−オキソプロピオナート4.8gを
塩化メチレン70mlに溶解させ、5〜10℃で、トリフルオ
ロ酢酸25mlを加える。ついで、20〜25℃で10時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
6.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をジエチルエーテルで再結
晶すれば、エチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)]エチルシクロプロピル}−
3−オキソプロピオナート3.1gを得る。 融点;87.0〜88.5℃ IR(KBr)cm-1;3225,1740,1685,1500
ェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−2−
エトキシカルボニル−3−オキソプロピオナート4.8gを
塩化メチレン70mlに溶解させ、5〜10℃で、トリフルオ
ロ酢酸25mlを加える。ついで、20〜25℃で10時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
6.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をジエチルエーテルで再結
晶すれば、エチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)]エチルシクロプロピル}−
3−オキソプロピオナート3.1gを得る。 融点;87.0〜88.5℃ IR(KBr)cm-1;3225,1740,1685,1500
【0055】参考例30 参考例29と同様にして、泡末状のエチル=5−(2,4
−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−メチル
−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ヘキサノアートを得る。IR(KBr)cm−1;3445,
1740,1705,1500
−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−メチル
−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ヘキサノアートを得る。IR(KBr)cm−1;3445,
1740,1705,1500
【0056】参考例31 エチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−3−オキ
ソプロピオナート3.0gをN,N−ジメチルホルムアミド6
0mlに溶解させ、ヨウ化メチル3.4gおよび炭酸カリウム
3.3gを加え、20〜25℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水
50mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液;n-ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すれば、エチル=3−{1−[1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]シ
クロプロピル}−2,2−ジメチル−3−オキソプロピ
オナート0.90gを得る。 融点;75.5〜77.0℃ IR(KBr)cm-1;3420,1735,1690,1615
ル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−3−オキ
ソプロピオナート3.0gをN,N−ジメチルホルムアミド6
0mlに溶解させ、ヨウ化メチル3.4gおよび炭酸カリウム
3.3gを加え、20〜25℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水
50mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液;n-ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すれば、エチル=3−{1−[1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]シ
クロプロピル}−2,2−ジメチル−3−オキソプロピ
オナート0.90gを得る。 融点;75.5〜77.0℃ IR(KBr)cm-1;3420,1735,1690,1615
【0057】参考例32 参考例31のカラムクロマトグラフィーにおいて、さら
に溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で溶出すれば、
エチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−2−メチ
ル−3−オキソプロピオナート0.80gを得る。 融点;118.0〜121.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1685,1615
に溶離液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で溶出すれば、
エチル=3−{1−[1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)エチル]シクロプロピル}−2−メチ
ル−3−オキソプロピオナート0.80gを得る。 融点;118.0〜121.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1685,1615
【0058】参考例33 参考例31と同様にして、エチル=5−(2,4−ジフル
オロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−2,2−
ジメチル−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)ヘキサノアートを得る。 融点;79.0〜79.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1680,1620
オロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−2,2−
ジメチル−3−オキソ−6−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)ヘキサノアートを得る。 融点;79.0〜79.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1680,1620
【0059】実施例1 エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−ジ
フルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オ
キソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ヘキサノアート2.1gをエタノール21mlに懸濁させ、ヒド
ラジン・1水和物0.38gを加え、0.5時間還流した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100m
lおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−1−(4,4−ジメチル−5−オキ
ソ−2−ピラゾリン−3−イル)−1,1−ジフルオロ−
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
プロパノール1.7gを得る。 融点;181.0〜182.0℃ IR(KBr)cm-1;3205,1715,1615,1505
フルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オ
キソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ヘキサノアート2.1gをエタノール21mlに懸濁させ、ヒド
ラジン・1水和物0.38gを加え、0.5時間還流した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100m
lおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−1−(4,4−ジメチル−5−オキ
ソ−2−ピラゾリン−3−イル)−1,1−ジフルオロ−
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−
プロパノール1.7gを得る。 融点;181.0〜182.0℃ IR(KBr)cm-1;3205,1715,1615,1505
【0060】実施例2〜10 実施例1と同様にして、表7および8の化合物を得る。
なお、表7および8におけるR1、R2、R3、R4、R5
およびAは、それぞれ、つぎの式
なお、表7および8におけるR1、R2、R3、R4、R5
およびAは、それぞれ、つぎの式
【0061】
【化14】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0062】
【表7】
【0063】
【表8】
【0064】実施例12 エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−
ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−
オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ヘキサノアート0.83gをエタノール8mlに懸濁させた
後、メチルヒドラジン0.27gを加え、5時間還流した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル30mlおよび水30mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
クロロホルム:メタノール=100:1)で精製すれば、2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−
(1,4,4−トリメチル−5−オキソ−2−ピラゾリン
−3−イル)−2−プロパノール0.36gを得る。 融点;118.0〜122.5℃ IR(KBr)cm-1;3430,1710,1615,1500
ジフルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−
オキソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ヘキサノアート0.83gをエタノール8mlに懸濁させた
後、メチルヒドラジン0.27gを加え、5時間還流した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル30mlおよび水30mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
クロロホルム:メタノール=100:1)で精製すれば、2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−
(1,4,4−トリメチル−5−オキソ−2−ピラゾリン
−3−イル)−2−プロパノール0.36gを得る。 融点;118.0〜122.5℃ IR(KBr)cm-1;3430,1710,1615,1500
【0065】実施例13〜14 実施例12と同様にして、表9の化合物を得る。なお、
表9におけるR1、R2、R3、R4、R5およびAは、そ
れぞれ、つぎの式
表9におけるR1、R2、R3、R4、R5およびAは、そ
れぞれ、つぎの式
【0066】
【化15】
【0067】で表わされる化合物の置換基を示す。
【表9】
【0068】実施例15 エチル=5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4−ジ
フルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オ
キソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ヘキサノアート0.42gをエタノール4mlに懸濁させ、塩酸
ヒドロキシルアミン0.35gおよび炭酸水素ナトリウム0.4
2gを加え、2時間還流した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=100:
1)で精製すれば、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−(4,4−ジメチル−5−オキソ−2−イソオキサゾ
リン−3−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プロパノール0.
31gを得る。 融点;135.0〜136.5℃ IR(KBr)cm-1;3110,1815,1615,1505
フルオロ−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−オ
キソ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ヘキサノアート0.42gをエタノール4mlに懸濁させ、塩酸
ヒドロキシルアミン0.35gおよび炭酸水素ナトリウム0.4
2gを加え、2時間還流した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=100:
1)で精製すれば、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−(4,4−ジメチル−5−オキソ−2−イソオキサゾ
リン−3−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プロパノール0.
31gを得る。 融点;135.0〜136.5℃ IR(KBr)cm-1;3110,1815,1615,1505
【0069】実施例16〜18 実施例15と同様にして、表10の化合物を得る。な
お、表10におけるR1、R2、R3、R4、R5およびA
は、それぞれ、つぎの式
お、表10におけるR1、R2、R3、R4、R5およびA
は、それぞれ、つぎの式
【0070】
【化16】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【0071】
【表10】
【0072】実施例19 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(4,4−ジメ
チル−5−オキソ−2−ピラゾリン−3−イル)−1,1
−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−2−プロパノール0.77gをクロロホルム15ml
に懸濁させ、アセチルクロリド0.20gを加え、5〜10℃
で、トリエチルアミン0.26gを含むクロロホルム溶液3ml
を滴下する。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物を
水15mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すれば、1−(1−アセチル−4,4−ジメチ
ル−5−オキソ−2−ピラゾリン−3−イル)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プ
ロパノール0.61gを得る。 融点;119.0〜120・0℃ IR(KBr)cm-1;3145,1795,1755,1615
チル−5−オキソ−2−ピラゾリン−3−イル)−1,1
−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−2−プロパノール0.77gをクロロホルム15ml
に懸濁させ、アセチルクロリド0.20gを加え、5〜10℃
で、トリエチルアミン0.26gを含むクロロホルム溶液3ml
を滴下する。同温度で1時間撹拌した後、反応混合物を
水15mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すれば、1−(1−アセチル−4,4−ジメチ
ル−5−オキソ−2−ピラゾリン−3−イル)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−プ
ロパノール0.61gを得る。 融点;119.0〜120・0℃ IR(KBr)cm-1;3145,1795,1755,1615
フロントページの続き (72)発明者 清水 克実 富山県富山市中冨居字大根割106−8 (72)発明者 酒井 広志 富山県高岡市下牧野1575 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町6−40 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 403/06 A61K 31/415 A61K 31/42 A61P 31/04 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 【化1】 「式中、R1は、置換されていてもよいアリール基を;
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはR2とR3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を;R4およ
びR5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはR4とR5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を;Aは、
酸素原子または式 【化2】 (式中、R6は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル、アリールまたはアシル基を示す。)で表わされる
基を示す。」で表わされるトリアゾール誘導体およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3352125A JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3352125A JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05163269A JPH05163269A (ja) | 1993-06-29 |
JP3050982B2 true JP3050982B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=18421950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3352125A Expired - Fee Related JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3050982B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7230023B2 (en) | 2001-02-22 | 2007-06-12 | Sankyo Company, Limited | Water-soluble triazole fungicide |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07215951A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体 |
US6011052A (en) * | 1996-04-30 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists |
ES2621386T3 (es) * | 2013-02-04 | 2017-07-03 | Syngenta Participations Ag | Microbicidas novedosos |
-
1991
- 1991-12-13 JP JP3352125A patent/JP3050982B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7230023B2 (en) | 2001-02-22 | 2007-06-12 | Sankyo Company, Limited | Water-soluble triazole fungicide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05163269A (ja) | 1993-06-29 |
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