JP3050982B2 - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なトリアゾール誘導体およびその塩Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌活性を有し、人
および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する新
規なトリアゾール誘導体およびその塩に関する。而し
て、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、人お
よび動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する化合
物を提供することにある。
および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する新
規なトリアゾール誘導体およびその塩に関する。而し
て、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、人お
よび動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する化合
物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】深在性真菌症の治療薬としては、現在、
アムホテリシンＢ（米国特許第2908611号）およびフル
シトシン（米国特許第2802005号）が主に使用されてい
る。さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ
トコナゾール（特開昭53-95973号）が開発され、また、
フルコナゾール（特開昭58-32868号）が上市されてお
り、それらは真菌症の治療薬として有用であると報告さ
れている。
アムホテリシンＢ（米国特許第2908611号）およびフル
シトシン（米国特許第2802005号）が主に使用されてい
る。さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ
トコナゾール（特開昭53-95973号）が開発され、また、
フルコナゾール（特開昭58-32868号）が上市されてお
り、それらは真菌症の治療薬として有用であると報告さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記治
療薬は、体内動態、毒性、抗菌スペクトルなどの点で十
分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開発が望ま
れていた。
療薬は、体内動態、毒性、抗菌スペクトルなどの点で十
分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開発が望ま
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式
［１］
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式
［１］
【化３】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアリール基を；
Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはＲ2とＲ3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ｒ4およ
びＲ5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはＲ4とＲ5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ａは、
酸素原子または式
Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはＲ2とＲ3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ｒ4およ
びＲ5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはＲ4とＲ5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ａは、
酸素原子または式
【化４】 （式中、Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル、アリールまたはアシル基を示す。）で表わされる
基を示す。」で表わされる新規なトリアゾール誘導体お
よびその塩が、優れた抗真菌活性を発揮し、吸収性にも
優れ、さらには優れた体内動態を示すことを見出し、本
発明を完成するに至った。
キル、アリールまたはアシル基を示す。）で表わされる
基を示す。」で表わされる新規なトリアゾール誘導体お
よびその塩が、優れた抗真菌活性を発揮し、吸収性にも
優れ、さらには優れた体内動態を示すことを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００５】以下、本発明化合物について詳述する。本
明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルお
よびオクチルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ
１〜１０アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シおよびオクチルオキシなどのＣ１〜１０アルコキシ基
を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル
およびtert−ブトキシカルボニルなどのＣ１〜４アルコ
キシカルボニル基を；アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１〜１０アル
キルチオ基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチ
ル基を；ハロ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,
２,２−ペンタフルオロエチルおよび１,１,２,２,３,
３,３−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたＣ１〜４アルキル基を；アシル基とは、たと
えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルな
どのＣ２〜１０アルカノイル基並びにベンゾイルおよび
ナフチルカルボニルなどのアロイル基を；また、「低
級」とは、Ｃ１〜４の基をそれぞれ表わす。Ｒ２とＲ３
およびＲ４とＲ５が結合する炭素原子と一緒になって形
成するシクロアルキル環としては、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘ
プタンなどのＣ３〜８シクロアルキル環が挙げられる。
Ｒ１におけるアリール基、Ｒ４およびＲ５におけるアル
キル基並びにＲ６におけるアルキル、アリールまたはア
シル基は、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシル、シア
ノ、カルバモイル、アルコキシカルボニルおよびハロ低
級アルキル基から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基
で置換されていてもよい。一般式［１］の化合物の塩と
しては、医薬として許容される塩、たとえば、塩酸、硫
酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；酢酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸お
よびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；並びにメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルお
よびオクチルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ
１〜１０アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シおよびオクチルオキシなどのＣ１〜１０アルコキシ基
を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル
およびtert−ブトキシカルボニルなどのＣ１〜４アルコ
キシカルボニル基を；アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１〜１０アル
キルチオ基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチ
ル基を；ハロ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロ
メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,
２,２−ペンタフルオロエチルおよび１,１,２,２,３,
３,３−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたＣ１〜４アルキル基を；アシル基とは、たと
えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルな
どのＣ２〜１０アルカノイル基並びにベンゾイルおよび
ナフチルカルボニルなどのアロイル基を；また、「低
級」とは、Ｃ１〜４の基をそれぞれ表わす。Ｒ２とＲ３
およびＲ４とＲ５が結合する炭素原子と一緒になって形
成するシクロアルキル環としては、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘ
プタンなどのＣ３〜８シクロアルキル環が挙げられる。
Ｒ１におけるアリール基、Ｒ４およびＲ５におけるアル
キル基並びにＲ６におけるアルキル、アリールまたはア
シル基は、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシル、シア
ノ、カルバモイル、アルコキシカルボニルおよびハロ低
級アルキル基から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基
で置換されていてもよい。一般式［１］の化合物の塩と
しては、医薬として許容される塩、たとえば、塩酸、硫
酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；酢酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸お
よびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；並びにメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
【０００６】本発明化合物は、さらにすべての幾何およ
び光学異性体、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形
を包含するものである。一般式［１］の新規トリアゾー
ル誘導体またはその塩は、一般に自体公知の方法を組み
合わせることにより製造されるが、たとえば、つぎに示
す製法１および２によって製造することができる。
び光学異性体、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形
を包含するものである。一般式［１］の新規トリアゾー
ル誘導体またはその塩は、一般に自体公知の方法を組み
合わせることにより製造されるが、たとえば、つぎに示
す製法１および２によって製造することができる。
【０００７】
【化５】 製法１ 「式中、Ｒ6aは、水素原子、置換されていてもよいアル
キルまたはアリール基を；Ｒ7は、カルボキシル保護基
を示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、
前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ6aにおけるアルキルまたはアリール基の置換基として
は、Ｒ6における置換基と同様の基が挙げられる。Ｒ7の
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の
保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げられる。
一般式［２］の化合物またはその塩を、一般式［３］の
化合物またはその塩もしくはそれらの水和物と反応させ
ることによって、一般式［１ａ］の化合物またはその塩
を得ることができる。この反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行うことができ、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類；ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類；スルホラン；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。一般式［３］の化合物またはその塩もし
くはそれらの水和物の使用量は、一般式［２］の化合物
またはその塩に対して、1〜10倍モルである。この反応
は、通常、20〜150 ℃で、0.1〜24時間実施すればよ
い。
キルまたはアリール基を；Ｒ7は、カルボキシル保護基
を示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、
前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ6aにおけるアルキルまたはアリール基の置換基として
は、Ｒ6における置換基と同様の基が挙げられる。Ｒ7の
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の
保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げられる。
一般式［２］の化合物またはその塩を、一般式［３］の
化合物またはその塩もしくはそれらの水和物と反応させ
ることによって、一般式［１ａ］の化合物またはその塩
を得ることができる。この反応は、溶媒の存在下または
不存在下に行うことができ、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類；ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類；スルホラン；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。一般式［３］の化合物またはその塩もし
くはそれらの水和物の使用量は、一般式［２］の化合物
またはその塩に対して、1〜10倍モルである。この反応
は、通常、20〜150 ℃で、0.1〜24時間実施すればよ
い。
【０００８】
【化６】 製法２ 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 一般式［２］の化合物またはその塩を、ヒドロキシルア
ミンまたはその塩と反応させることによって、一般式
［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることができる。こ
の反応は、製法１で説明した方法と同様に実施すればよ
い。
れ、前記したと同様の意味を有する。」 一般式［２］の化合物またはその塩を、ヒドロキシルア
ミンまたはその塩と反応させることによって、一般式
［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることができる。こ
の反応は、製法１で説明した方法と同様に実施すればよ
い。
【０００９】一般式［１ａ］、［１ｂ］および［２］の
化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。一般式［３］の化合物およびヒドロ
キシルアミンの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などが挙げられる。
化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。一般式［３］の化合物およびヒドロ
キシルアミンの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などが挙げられる。
【００１０】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料であり、中間体として有用な一般式［２］の化合物ま
たはその塩の製造法について説明する。一般式［２］の
化合物またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造法に
よって製造することができる。
料であり、中間体として有用な一般式［２］の化合物ま
たはその塩の製造法について説明する。一般式［２］の
化合物またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造法に
よって製造することができる。
【００１１】
【化７】 製法Ａ 「式中、ＸおよびＹ1は、ハロゲン原子を；Ｒ8は、カル
ボキシル保護基を示し；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、そ
れぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ8のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。一般式［４］の化合物は、公知方法またはそれに
準じた方法によって製造することができる。ついで、各
工程について説明する。
ボキシル保護基を示し；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、そ
れぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ8のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。一般式［４］の化合物は、公知方法またはそれに
準じた方法によって製造することができる。ついで、各
工程について説明する。
【００１２】(1)一般式［６］の化合物の製造 一般式［４］の化合物を、溶媒の存在下、一般式［５］
の化合物および亜鉛と反応させることによって、一般式
［６］の化合物を得ることができる。この方法は、たと
えば、テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Lett.)第2
5巻、第2301頁(1984年)に記載の方法に準じて行うこと
ができる。
の化合物および亜鉛と反応させることによって、一般式
［６］の化合物を得ることができる。この方法は、たと
えば、テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Lett.)第2
5巻、第2301頁(1984年)に記載の方法に準じて行うこと
ができる。
【００１３】(2)一般式［７］の化合物の製造 一般式［６］の化合物を、塩基と反応させることによっ
て、一般式［７］の化合物を得ることができる。この反
応に用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基；並びにトリ
エチルアミン、トリブチルアミンおよび１,８−ジアザ
ビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）な
どの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類；メタノールお
よびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対
して、1〜5倍モルである。この反応は、通常-20〜100℃
で、0.1〜24時間実施すればよい。
て、一般式［７］の化合物を得ることができる。この反
応に用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基；並びにトリ
エチルアミン、トリブチルアミンおよび１,８−ジアザ
ビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）な
どの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類；メタノールお
よびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対
して、1〜5倍モルである。この反応は、通常-20〜100℃
で、0.1〜24時間実施すればよい。
【００１４】(3)一般式［９］または［１０］の化合物
の製造 一般式［６］または［７］の化合物を、一般式［８］の
化合物と反応させることによって、それぞれ、一般式
［９］または［１０］の化合物を得ることができる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば、特に限定されないが、たとえば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，２−
ジメトキシエタンなどのエーテル類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］または
［７］の化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルであ
る。この反応は、通常、不活性気体の存在下、-80〜50
℃で0.1〜10時間実施すればよい。
の製造 一般式［６］または［７］の化合物を、一般式［８］の
化合物と反応させることによって、それぞれ、一般式
［９］または［１０］の化合物を得ることができる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば、特に限定されないが、たとえば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，２−
ジメトキシエタンなどのエーテル類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］または
［７］の化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルであ
る。この反応は、通常、不活性気体の存在下、-80〜50
℃で0.1〜10時間実施すればよい。
【００１５】(4)一般式［２ａ］の化合物またはその塩
の製造 一般式［９］または［１０］の化合物を、１,２,４−ト
リアゾールまたはその塩と反応させることによって、一
般式［２ａ］の化合物またはその塩を得ることができ
る。１,２,４−トリアゾールの塩としては、たとえば、
カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属との塩；
並びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＤＢ
Ｕなどの有機塩基との塩が挙げられる。この反応は、溶
媒の存在下または不存在下に行うことができ、使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないのもであれ
ば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；並び
に水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。１,２,４−トリアゾールま
たはその塩の使用量は、一般式［９］または［１０］の
化合物に対して、1〜10倍モルである。この反応は、通
常、20〜100℃で1〜24時間実施すればよい。
の製造 一般式［９］または［１０］の化合物を、１,２,４−ト
リアゾールまたはその塩と反応させることによって、一
般式［２ａ］の化合物またはその塩を得ることができ
る。１,２,４−トリアゾールの塩としては、たとえば、
カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属との塩；
並びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＤＢ
Ｕなどの有機塩基との塩が挙げられる。この反応は、溶
媒の存在下または不存在下に行うことができ、使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないのもであれ
ば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；並び
に水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。１,２,４−トリアゾールま
たはその塩の使用量は、一般式［９］または［１０］の
化合物に対して、1〜10倍モルである。この反応は、通
常、20〜100℃で1〜24時間実施すればよい。
【００１６】
【化８】 製法Ｂ 「式中、Ｙ2は、ハロゲン原子を；Ｒ9は、置換されてい
てもよいアルキル基を示し；Ｒ1およびＲ7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ9におけるアルキル基の置換基としては、Ｒ1、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6における各基と同様の置換基が挙げられ
る。一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を、塩基の存
在下、一般式［１１］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩および／また
は一般式［２ｄ］の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基；並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＤＢＵ
などの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール
類；アセトニトリルのようなニトリル類；並びにジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランが
挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。一般式［１１］の化合物および塩基の
使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対し
て、1〜10倍モルである。この反応は、通常、0〜100℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。なお、一般式［２
ｃ］の化合物またはその塩と一般式［２ｄ］の化合物ま
たはその塩の分離は、カラムクロマトグラフィー、再結
晶などの通常の単離精製操作によって行うことができ
る。
てもよいアルキル基を示し；Ｒ1およびＲ7は、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」 Ｒ9におけるアルキル基の置換基としては、Ｒ1、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6における各基と同様の置換基が挙げられ
る。一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を、塩基の存
在下、一般式［１１］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩および／また
は一般式［２ｄ］の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基；並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＤＢＵ
などの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール
類；アセトニトリルのようなニトリル類；並びにジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランが
挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。一般式［１１］の化合物および塩基の
使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対し
て、1〜10倍モルである。この反応は、通常、0〜100℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。なお、一般式［２
ｃ］の化合物またはその塩と一般式［２ｄ］の化合物ま
たはその塩の分離は、カラムクロマトグラフィー、再結
晶などの通常の単離精製操作によって行うことができ
る。
【００１７】製法Ｃ
【化９】 「式中、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって、水素
原子、アルキル基またはＲ10とＲ11が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を示し；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ9およびＹ2は、それぞれ、前記したと同様
の意味を有する。」
原子、アルキル基またはＲ10とＲ11が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を示し；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ9およびＹ2は、それぞれ、前記したと同様
の意味を有する。」
【００１８】(1)一般式［１４］の化合物の製造 一般式［１２］の化合物を常法により、一般式［１２］
の化合物の反応性誘導体（たとえば、活性エステル、活
性酸アミド、酸ハロゲン化物および混合酸無水物など）
に誘導する。ついで、一般式［１２］の化合物の反応性
誘導体を、塩基の存在下、一般式［１３］の化合物と反
応させることによって、一般式［１４］の化合物を得る
ことができる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリ
ウムおよび水素化カリウムなどの金属水素化物；並びに
ナトリウムエトキシドおよびtert-ブトキシカリウムな
どの金属アルコラートが挙げられる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコ
ール類；並びにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類が挙げられ、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。一般式［１
３］の化合物および塩基の使用量は、一般式［１２］の
化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルである。この反
応は、通常、-20〜100℃で、0.1〜10時間実施すればよ
い。なお、一般式［１２］の化合物は、特開昭59-82376
号および特開平1ー249755号に記載の方法またはそれに準
じた方法によって製造することができる。
の化合物の反応性誘導体（たとえば、活性エステル、活
性酸アミド、酸ハロゲン化物および混合酸無水物など）
に誘導する。ついで、一般式［１２］の化合物の反応性
誘導体を、塩基の存在下、一般式［１３］の化合物と反
応させることによって、一般式［１４］の化合物を得る
ことができる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリ
ウムおよび水素化カリウムなどの金属水素化物；並びに
ナトリウムエトキシドおよびtert-ブトキシカリウムな
どの金属アルコラートが挙げられる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；メタノールおよびエタノールなどのアルコ
ール類；並びにジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類が挙げられ、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。一般式［１
３］の化合物および塩基の使用量は、一般式［１２］の
化合物に対して、それぞれ、1〜5倍モルである。この反
応は、通常、-20〜100℃で、0.1〜10時間実施すればよ
い。なお、一般式［１２］の化合物は、特開昭59-82376
号および特開平1ー249755号に記載の方法またはそれに準
じた方法によって製造することができる。
【００１９】(2)一般式［２ｅ］の化合物またはその塩
の製造 一般式［１４］の化合物を、酸と反応させることによっ
て、一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を得ることが
できる。酸としては、たとえば、ギ酸およびトリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸；並びにp-トルエンスルホン酸
などのスルホン酸が挙げられる。この反応は、溶媒の存
在下または不存在下に行うことができ、使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類；並びにジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。酸の使用量は、一般式［１４］の化合物に対
して、0.01〜20倍モルである。この反応は、通常、0〜1
20℃で、0.5〜24時間実施すればよい。
の製造 一般式［１４］の化合物を、酸と反応させることによっ
て、一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を得ることが
できる。酸としては、たとえば、ギ酸およびトリフルオ
ロ酢酸などのカルボン酸；並びにp-トルエンスルホン酸
などのスルホン酸が挙げられる。この反応は、溶媒の存
在下または不存在下に行うことができ、使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類；並びにジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。酸の使用量は、一般式［１４］の化合物に対
して、0.01〜20倍モルである。この反応は、通常、0〜1
20℃で、0.5〜24時間実施すればよい。
【００２０】(3)一般式［２ｆ］の化合物またはその塩
および一般式［２ｇ］の化合物またはその塩の製造 一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式［１１］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩および／また
は一般式［２ｇ］の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応は、製法Ｂで説明した方法と同様に実施
すればよい。なお、一般式［２ｆ］の化合物またはその
塩と一般式［２ｇ］の化合物またはその塩の分離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製
操作によって行うことができる。
および一般式［２ｇ］の化合物またはその塩の製造 一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式［１１］の化合物と反応させることによっ
て、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩および／また
は一般式［２ｇ］の化合物またはその塩を得ることがで
きる。この反応は、製法Ｂで説明した方法と同様に実施
すればよい。なお、一般式［２ｆ］の化合物またはその
塩と一般式［２ｇ］の化合物またはその塩の分離は、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製
操作によって行うことができる。
【００２１】また、一般式［２ａ］、［２ｂ］、［２
ｃ］、［２ｄ］、［２ｅ］、［２ｆ］および［２ｇ］の
化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。このようにして得られた一般式
［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式［１］の化合
物またはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付
加反応、置換反応、脱保護、アシル化反応および加水分
解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わせることに
よって、目的とする他の一般式［１］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。本発明化合物を医薬とし
て用いる場合、医薬上許容される賦形剤、担体および希
釈剤などの添加剤を適宜混合してもよく、これらは、常
法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤ま
たは注射剤などの形態として経口または非経口投与する
ことができる。投与量は、経口投与の場合、通常成人の
体重1kg当り約0.05〜200mg／日程度で、これを１回また
は数回に分割して投与すればよいが、年齢、体重および
症状に応じて適宜選択することができる。
ｃ］、［２ｄ］、［２ｅ］、［２ｆ］および［２ｇ］の
化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様
の塩が挙げられる。このようにして得られた一般式
［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式［１］の化合
物またはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付
加反応、置換反応、脱保護、アシル化反応および加水分
解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わせることに
よって、目的とする他の一般式［１］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。本発明化合物を医薬とし
て用いる場合、医薬上許容される賦形剤、担体および希
釈剤などの添加剤を適宜混合してもよく、これらは、常
法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤ま
たは注射剤などの形態として経口または非経口投与する
ことができる。投与量は、経口投与の場合、通常成人の
体重1kg当り約0.05〜200mg／日程度で、これを１回また
は数回に分割して投与すればよいが、年齢、体重および
症状に応じて適宜選択することができる。
【００２２】つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用
について述べる。なお、以下の薬理試験に使用する被検
化合物No.は、実施例番号を引用し、また、各試験にお
いて、ケトコナゾールを対照化合物とした。 1.最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） エム・エス・マリオット(M. S. Marriott)の方法［第25
回国際化学療法学会(25th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy)第243頁(198
5年)］に準じて行った。カンジダ・アルビカンス(Candi
da albicans)ON28を、サブロー・デキストロース・アガ
ー(Sabouraud dextrose agar)培地(ネオペプトン10g、
ブドウ糖20gおよび寒天15g/l)で、30℃、1〜2日間培養
し、滅菌蒸留水に懸濁させる。一方、アスペルギルス・
フミガータス(Aspergillus fumigatus)IF08868を、ポテ
ト・デキストロース・アガー(Potato dextrose agar)培
地(日水製薬製)に分生子が豊富に形成されるまで30℃で
培養し、形成した分生子を0.1％ツィーン(Tween)80を含
む滅菌生理食塩液に懸濁させる。カンジダ・アルビカン
スまたはアスペルギルス・フミガータスを最終菌量が１
０4胞子/mlとなるように薬剤を含むＴＣブロス培地(イ
ースト・カーボン・ベース1.17g、硫酸アンモニウム0.2
5g、Ｌ−グルタミン酸含有ＭＥＭアミノ酸50倍濃縮液2.
0ml、0.5Mリン酸緩衝液(pH7.5)20mlおよび7.5％ 炭酸水
素ナトリウム1.33ml/100ml)に接種し、37℃で3日間培養
する。菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をＭＩＣ(μg/ml)とした。その結果を表１に示
す。
について述べる。なお、以下の薬理試験に使用する被検
化合物No.は、実施例番号を引用し、また、各試験にお
いて、ケトコナゾールを対照化合物とした。 1.最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） エム・エス・マリオット(M. S. Marriott)の方法［第25
回国際化学療法学会(25th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy)第243頁(198
5年)］に準じて行った。カンジダ・アルビカンス(Candi
da albicans)ON28を、サブロー・デキストロース・アガ
ー(Sabouraud dextrose agar)培地(ネオペプトン10g、
ブドウ糖20gおよび寒天15g/l)で、30℃、1〜2日間培養
し、滅菌蒸留水に懸濁させる。一方、アスペルギルス・
フミガータス(Aspergillus fumigatus)IF08868を、ポテ
ト・デキストロース・アガー(Potato dextrose agar)培
地(日水製薬製)に分生子が豊富に形成されるまで30℃で
培養し、形成した分生子を0.1％ツィーン(Tween)80を含
む滅菌生理食塩液に懸濁させる。カンジダ・アルビカン
スまたはアスペルギルス・フミガータスを最終菌量が１
０4胞子/mlとなるように薬剤を含むＴＣブロス培地(イ
ースト・カーボン・ベース1.17g、硫酸アンモニウム0.2
5g、Ｌ−グルタミン酸含有ＭＥＭアミノ酸50倍濃縮液2.
0ml、0.5Mリン酸緩衝液(pH7.5)20mlおよび7.5％ 炭酸水
素ナトリウム1.33ml/100ml)に接種し、37℃で3日間培養
する。菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をＭＩＣ(μg/ml)とした。その結果を表１に示
す。
【００２３】
【表１】
【００２４】2.感染治療実験 実験的にカンジダ・アルビカンスON-28に感染させた
マウスを用い、本発明化合物の経口投与による治療効果
を測定した。1群5匹のICR系雄性マウス(体重19〜21g)に
カンジダ・アルビカンスON-28 3.5X106細胞/マウスを尾
静脈投与し、感染を惹起させた。感染2時間後、マウス1
匹当たり試験化合物0.1mgを1回経口投与し、10日間生死
を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。そ
の結果を表２ａに示す。なお、表２ａにおいては、ケト
コナゾールの平均生存日数を100とした場合の試験化合
物の相対治療係数が示されている。
マウスを用い、本発明化合物の経口投与による治療効果
を測定した。1群5匹のICR系雄性マウス(体重19〜21g)に
カンジダ・アルビカンスON-28 3.5X106細胞/マウスを尾
静脈投与し、感染を惹起させた。感染2時間後、マウス1
匹当たり試験化合物0.1mgを1回経口投与し、10日間生死
を観察し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。そ
の結果を表２ａに示す。なお、表２ａにおいては、ケト
コナゾールの平均生存日数を100とした場合の試験化合
物の相対治療係数が示されている。
【００２５】
【表２ａ】
【００２６】実験的にアスペルギルス・フミガータス
IFO8868に感染させたマウスを用い、本発明化合物の経
口投与による治療効果を測定した。1群5匹のICR系雄性
マウス(体重19〜21g)にアスペルギルス・フミガータスI
FO8868 8.6X106細胞/マウスを尾静脈投与し、感染を惹
起させた。感染2時間後、マウス1匹当たり試験化合物0.
8mgを1回経口投与し、10日間生死を観察し、平均生存日
数より相対治療係数を求めた。その結果を表２ｂに示
す。なお、表２ｂにおいては、ケトコナゾールの平均生
存日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数が
示されている。
IFO8868に感染させたマウスを用い、本発明化合物の経
口投与による治療効果を測定した。1群5匹のICR系雄性
マウス(体重19〜21g)にアスペルギルス・フミガータスI
FO8868 8.6X106細胞/マウスを尾静脈投与し、感染を惹
起させた。感染2時間後、マウス1匹当たり試験化合物0.
8mgを1回経口投与し、10日間生死を観察し、平均生存日
数より相対治療係数を求めた。その結果を表２ｂに示
す。なお、表２ｂにおいては、ケトコナゾールの平均生
存日数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数が
示されている。
【００２７】
【表２ｂ】
【００２８】3.急性毒性 1群3匹のICR系雄性マウス(体重29〜31g)に実施例１の化
合物を尾静脈投与し、急性毒性を検討した。なお、被験
化合物は、50％ポリエチレングリコール300に溶解させ
て調製した。 その結果、被験化合物100mg/kg投与で死
亡例は認められなかった。
合物を尾静脈投与し、急性毒性を検討した。なお、被験
化合物は、50％ポリエチレングリコール300に溶解させ
て調製した。 その結果、被験化合物100mg/kg投与で死
亡例は認められなかった。
【００２９】
【発明の効果】以上のことから明らかなように、本発明
化合物は、極めて優れた薬理効果を発揮し、安全性の高
い化合物であることが理解できる。
化合物は、極めて優れた薬理効果を発揮し、安全性の高
い化合物であることが理解できる。
【００３０】
【実施例】つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60（メルク社製）を用いた。なお、溶離液における
混合比は、すべて容量比である。また、表中のNo.は、
参考例および実施例の番号を示す。
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60（メルク社製）を用いた。なお、溶離液における
混合比は、すべて容量比である。また、表中のNo.は、
参考例および実施例の番号を示す。
【００３１】参考例１ 亜鉛8.1gを乾燥テトラヒドロフラン200mlに懸濁させ、
エチル＝ブロモジフルオロアセタート25.1gを還流下に
滴下する。ついで、乾燥テトラヒドロフラン100mlに２
−クロロ−２',４'−ジフルオロアセトフェノン19.6gを
溶解させた溶液を還流下に滴下する。ついで、10分間還
流させた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを
加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン:トルエン＝1:
2)で精製すれば、油状のエチル＝４−クロロ−３−(２,
４−ジフルオロフェニル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシブチラート19.7gを得る。 IR(ニート)cm-1;3500,2970,1755,1610,1590
エチル＝ブロモジフルオロアセタート25.1gを還流下に
滴下する。ついで、乾燥テトラヒドロフラン100mlに２
−クロロ−２',４'−ジフルオロアセトフェノン19.6gを
溶解させた溶液を還流下に滴下する。ついで、10分間還
流させた後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを
加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン:トルエン＝1:
2)で精製すれば、油状のエチル＝４−クロロ−３−(２,
４−ジフルオロフェニル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシブチラート19.7gを得る。 IR(ニート)cm-1;3500,2970,1755,1610,1590
【００３２】参考例２〜５ 参考例１と同様にして、表３の化合物を得る。なお、表
３におけるＲ1およびＸは、それぞれ、つぎの式
３におけるＲ1およびＸは、それぞれ、つぎの式
【００３３】
【化１０】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】参考例６ エチル＝４−クロロ−３−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブチラート1
5.7gを塩化メチレン150mlに溶解させ、5〜10℃で、１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン8.4g
を滴下する。ついで、同温度で2時間撹拌した後、反応
混合物を水150mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘ
キサン:トルエン＝2:1)で精製すれば、油状のエチル＝
３−(２,４−ジフルオロフェニル)−３,４−エポキシ−
２,２−ジフルオロブチラート11.1gを得る。 IR(ニート)cm-1;1770,1620,1510,1145
ル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブチラート1
5.7gを塩化メチレン150mlに溶解させ、5〜10℃で、１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン8.4g
を滴下する。ついで、同温度で2時間撹拌した後、反応
混合物を水150mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘ
キサン:トルエン＝2:1)で精製すれば、油状のエチル＝
３−(２,４−ジフルオロフェニル)−３,４−エポキシ−
２,２−ジフルオロブチラート11.1gを得る。 IR(ニート)cm-1;1770,1620,1510,1145
【００３６】参考例７〜９ 参考例６と同様にして、表４の化合物を得る。なお、表
４におけるＲ1は、それぞれ、つぎの式
４におけるＲ1は、それぞれ、つぎの式
【００３７】
【化１１】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】参考例１０ ジイソプロピルアミン4.8gを乾燥テトラヒドロフラン50
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)30mlを滴下し、同温
度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチル
5.6gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同温
度で乾燥テトラヒドロフラン20mlにエチル＝３−(２,４
−ジフルオロフェニル)−３,４−エポキシ−２,２−ジ
フルオロブチラート11.1gを溶解させた溶液を滴下す
る。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル200mlおよび水200mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH
1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液；n-ヘキサン:トルエン＝2:1)で精製すれば、
油状のエチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−５,
６−エポキシ−４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチル−
３−オキソヘキサノアート13.6gを得る。 IR(ニート)cm-1;1760,1730,1620,1510
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)30mlを滴下し、同温
度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチル
5.6gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同温
度で乾燥テトラヒドロフラン20mlにエチル＝３−(２,４
−ジフルオロフェニル)−３,４−エポキシ−２,２−ジ
フルオロブチラート11.1gを溶解させた溶液を滴下す
る。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル200mlおよび水200mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH
1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液；n-ヘキサン:トルエン＝2:1)で精製すれば、
油状のエチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−５,
６−エポキシ−４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチル−
３−オキソヘキサノアート13.6gを得る。 IR(ニート)cm-1;1760,1730,1620,1510
【００４０】参考例１１〜１５ 参考例１０と同様にして、表５の化合物を得る。なお、
表５におけるＲ1、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、つぎの
式
表５におけるＲ1、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、つぎの
式
【００４１】
【化１２】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００４２】
【表５】
【００４３】参考例１６ エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−５,６−エ
ポキシ−４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチル−３−オ
キソヘキサノアート10.4gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解させ、無水炭酸カリウム7.4gおよび１,２,
４−トリアゾール3.7gを加え、20〜25℃で12時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチル100mlおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液；クロロホルム)で精製すれば、エチル＝５−(２，４
−ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノアート5.9
gを得る。 融点；112.0〜113.5℃ IR(KBr)cm-1;3140,1755,1725,1615
ポキシ−４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチル−３−オ
キソヘキサノアート10.4gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解させ、無水炭酸カリウム7.4gおよび１,２,
４−トリアゾール3.7gを加え、20〜25℃で12時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチル100mlおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液；クロロホルム)で精製すれば、エチル＝５−(２，４
−ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノアート5.9
gを得る。 融点；112.0〜113.5℃ IR(KBr)cm-1;3140,1755,1725,1615
【００４４】参考例１７〜２１ 参考例１６と同様にして、表６の化合物を得る。なお、
表６におけるＲ1、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、つぎの
式
表６におけるＲ1、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、つぎの
式
【００４５】
【化１３】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００４６】
【表６】
【００４７】参考例２２ ジイソプロピルアミン3.0gを乾燥テトラヒドロフラン30
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)18.4mlを滴下し、同
温度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチ
ル3.4gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同
温度で乾燥テトラヒドロフラン15mlにエチル＝４−クロ
ロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−２,２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシブチラート3.1gを溶解させた溶液
を滴下する。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒に導入し、6N
塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝30:1)で
精製すれば、油状のエチル＝６−クロロ−５−(２,４−
ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−３−オキソヘキサノアート2.8
gを得る。 IR(ニート)cm-1;3465,1755,1730,1505
mlに溶解させ、窒素雰囲気下、−70〜−65℃で、n-ブチ
ルリチウム(1.61N n-ヘキサン溶液)18.4mlを滴下し、同
温度で10分間撹拌する。ついで、同温度でイソ酪酸エチ
ル3.4gを滴下し、同温度で5分間撹拌する。ついで、同
温度で乾燥テトラヒドロフラン15mlにエチル＝４−クロ
ロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−２,２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシブチラート3.1gを溶解させた溶液
を滴下する。同温度で10分間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合溶媒に導入し、6N
塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝30:1)で
精製すれば、油状のエチル＝６−クロロ−５−(２,４−
ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−３−オキソヘキサノアート2.8
gを得る。 IR(ニート)cm-1;3465,1755,1730,1505
【００４８】参考例２３ 参考例２２と同様にして、油状のエチル＝６−クロロ−
４,４−ジフルオロ−５−(２−フルオロフェニル)−５
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソヘキサノ
アートを得る。 IR(ニート)cm-1;3475,1750,1730,1490
４,４−ジフルオロ−５−(２−フルオロフェニル)−５
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソヘキサノ
アートを得る。 IR(ニート)cm-1;3475,1750,1730,1490
【００４９】参考例２４ エチル＝６−クロロ−５−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−３−オキソヘキサノアート2.8gをＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド14mlに溶解させ、無水炭酸カリウム2.
5gおよび１,２,４−トリアゾール1.3gを加え、20〜25℃
で12時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、6N塩酸
でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液；クロロホルム)で精製すれば、エチル＝
５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ
−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソ−６
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノ
アート1.3gを得る。この化合物の融点およびＩＲスペク
トルは、参考例１６の化合物の融点およびＩＲと一致し
た。
ル)−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−３−オキソヘキサノアート2.8gをＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド14mlに溶解させ、無水炭酸カリウム2.
5gおよび１,２,４−トリアゾール1.3gを加え、20〜25℃
で12時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、6N塩酸
でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液；クロロホルム)で精製すれば、エチル＝
５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジフルオロ
−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オキソ−６
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノ
アート1.3gを得る。この化合物の融点およびＩＲスペク
トルは、参考例１６の化合物の融点およびＩＲと一致し
た。
【００５０】参考例２５ 参考例２４と同様にして、エチル＝４,４−ジフルオロ
−５−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル)ヘキサノアートを得る。 融点；107.5〜109.5℃ IR(KBr)cm-1;3460,1755,1725,1615
−５−(２−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル)ヘキサノアートを得る。 融点；107.5〜109.5℃ IR(KBr)cm-1;3460,1755,1725,1615
【００５１】参考例２６ エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジ
フルオロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノアート1.9
gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド19mlに溶解させ、無水
炭酸カリウム2.0gおよびヨウ化エチル2.3gを加え、25〜
30℃で15時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル50ml
および水50mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液；トルエン:酢酸エチル＝15:1)で精製す
れば、エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−２,
２−ジエチル−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１
−イル)ヘキサノアート0.26gを得る。 融点；123.5〜126.0℃ IR(KBr)cm-1;3445,1745,1725,1620
フルオロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノアート1.9
gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド19mlに溶解させ、無水
炭酸カリウム2.0gおよびヨウ化エチル2.3gを加え、25〜
30℃で15時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル50ml
および水50mlの混合溶媒に導入し、6N塩酸でpH1.0に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液；トルエン:酢酸エチル＝15:1)で精製す
れば、エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−２,
２−ジエチル−４,４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１
−イル)ヘキサノアート0.26gを得る。 融点；123.5〜126.0℃ IR(KBr)cm-1;3445,1745,1725,1620
【００５２】参考例２７ (1)１−(１−カルボキシシクロプロピル)−１−(２,４
−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル)エタノール6.2gおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド2.3gを無水ジオキサン120mlに溶解さ
せ、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.1gを加
え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド60mlに溶解させる。 (2) Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに水素化ナトリ
ウム(純度60%)0.80gを加え、5〜10℃でtert-ブチル＝エ
チル＝マロナート3.8gを滴下した後、15〜20℃で水素の
発生が止むまで撹拌する。ついで、5〜10℃で、(1)で得
られたＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、15
〜20℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液；トルエン:酢酸エチル＝2:1)で精
製すれば、泡末状のtert-ブチル＝３−｛１−［１−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−
(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル］シ
クロプロピル｝−２−エトキシカルボニル−３−オキソ
プロピオナート6.0gを得る。 IR(KBr)cm-1;3420,1750,1735,1700
−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル)エタノール6.2gおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド2.3gを無水ジオキサン120mlに溶解さ
せ、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.1gを加
え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド60mlに溶解させる。 (2) Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに水素化ナトリ
ウム(純度60%)0.80gを加え、5〜10℃でtert-ブチル＝エ
チル＝マロナート3.8gを滴下した後、15〜20℃で水素の
発生が止むまで撹拌する。ついで、5〜10℃で、(1)で得
られたＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、15
〜20℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液；トルエン:酢酸エチル＝2:1)で精
製すれば、泡末状のtert-ブチル＝３−｛１−［１−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−
(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル］シ
クロプロピル｝−２−エトキシカルボニル−３−オキソ
プロピオナート6.0gを得る。 IR(KBr)cm-1;3420,1750,1735,1700
【００５３】参考例２８ 参考例２７と同様にして、泡末状のtert-ブチル＝５−
(２，４−ジフルオロフェニル)−２−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−６−
(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノ
アートを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,1750,1715,1645
(２，４−ジフルオロフェニル)−２−エトキシカルボニ
ル−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−６−
(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)ヘキサノ
アートを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,1750,1715,1645
【００５４】参考例２９ tert-ブチル＝３−｛１−［１−(２，４−ジフルオロフ
ェニル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−２−
エトキシカルボニル−３−オキソプロピオナート4.8gを
塩化メチレン70mlに溶解させ、5〜10℃で、トリフルオ
ロ酢酸25mlを加える。ついで、20〜25℃で10時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
6.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をジエチルエーテルで再結
晶すれば、エチル＝３−｛１−［１−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル)］エチルシクロプロピル｝−
３−オキソプロピオナート3.1gを得る。 融点；87.0〜88.5℃ IR(KBr)cm-1;3225,1740,1685,1500
ェニル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−２−
エトキシカルボニル−３−オキソプロピオナート4.8gを
塩化メチレン70mlに溶解させ、5〜10℃で、トリフルオ
ロ酢酸25mlを加える。ついで、20〜25℃で10時間撹拌し
た後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加え、炭酸水素ナトリウムでpH
6.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をジエチルエーテルで再結
晶すれば、エチル＝３−｛１−［１−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル)］エチルシクロプロピル｝−
３−オキソプロピオナート3.1gを得る。 融点；87.0〜88.5℃ IR(KBr)cm-1;3225,1740,1685,1500
【００５５】参考例３０ 参考例２９と同様にして、泡末状のエチル＝５−(２,４
−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４−メチル
−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル)ヘキサノアートを得る。IR(KBr)cm−１;3445,
1740,1705,1500
−ジフルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４−メチル
−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル)ヘキサノアートを得る。IR(KBr)cm−１;3445,
1740,1705,1500
【００５６】参考例３１ エチル＝３−｛１−［１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−３−オキ
ソプロピオナート3.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド6
0mlに溶解させ、ヨウ化メチル3.4gおよび炭酸カリウム
3.3gを加え、20〜25℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水
50mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン:酢酸エ
チル＝2:1)で精製すれば、エチル＝３−｛１−［１−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−
(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル］シ
クロプロピル｝−２,２−ジメチル−３−オキソプロピ
オナート0.90gを得る。 融点；75.5〜77.0℃ IR(KBr)cm-1;3420,1735,1690,1615
ル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−３−オキ
ソプロピオナート3.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド6
0mlに溶解させ、ヨウ化メチル3.4gおよび炭酸カリウム
3.3gを加え、20〜25℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水
50mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン:酢酸エ
チル＝2:1)で精製すれば、エチル＝３−｛１−［１−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１−ヒドロキシ−２−
(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル］シ
クロプロピル｝−２,２−ジメチル−３−オキソプロピ
オナート0.90gを得る。 融点；75.5〜77.0℃ IR(KBr)cm-1;3420,1735,1690,1615
【００５７】参考例３２ 参考例３１のカラムクロマトグラフィーにおいて、さら
に溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝1:1で溶出すれば、
エチル＝３−｛１−［１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−２−メチ
ル−３−オキソプロピオナート0.80gを得る。 融点；118.0〜121.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1685,1615
に溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝1:1で溶出すれば、
エチル＝３−｛１−［１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル)エチル］シクロプロピル｝−２−メチ
ル−３−オキソプロピオナート0.80gを得る。 融点；118.0〜121.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1685,1615
【００５８】参考例３３ 参考例３１と同様にして、エチル＝５−(２,４−ジフル
オロフェニル)−５−ヒドロキシ−４−メチル−２,２−
ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル)ヘキサノアートを得る。 融点；79.0〜79.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1680,1620
オロフェニル)−５−ヒドロキシ−４−メチル−２,２−
ジメチル−３−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル)ヘキサノアートを得る。 融点；79.0〜79.5℃ IR(KBr)cm-1;3445,1740,1680,1620
【００５９】実施例１ エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジ
フルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オ
キソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)
ヘキサノアート2.1gをエタノール21mlに懸濁させ、ヒド
ラジン・１水和物0.38gを加え、0.5時間還流した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100m
lおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、２−(２,４−ジ
フルオロフェニル)−１−(４,４−ジメチル−５−オキ
ソ−２−ピラゾリン−３−イル)−１,１−ジフルオロ−
３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−
プロパノール1.7gを得る。 融点；181.0〜182.0℃ IR(KBr)cm-1;3205,1715,1615,1505
フルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オ
キソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)
ヘキサノアート2.1gをエタノール21mlに懸濁させ、ヒド
ラジン・１水和物0.38gを加え、0.5時間還流した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100m
lおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、２−(２,４−ジ
フルオロフェニル)−１−(４,４−ジメチル−５−オキ
ソ−２−ピラゾリン−３−イル)−１,１−ジフルオロ−
３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−
プロパノール1.7gを得る。 融点；181.0〜182.0℃ IR(KBr)cm-1;3205,1715,1615,1505
【００６０】実施例２〜１０ 実施例１と同様にして、表７および８の化合物を得る。
なお、表７および８におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
およびＡは、それぞれ、つぎの式
なお、表７および８におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
およびＡは、それぞれ、つぎの式
【００６１】
【化１４】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】実施例１２ エチル＝５−(２，４−ジフルオロフェニル)−４,４−
ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−
オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル)ヘキサノアート0.83gをエタノール8mlに懸濁させた
後、メチルヒドラジン0.27gを加え、５時間還流した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル30mlおよび水30mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；
クロロホルム:メタノール＝100:1)で精製すれば、２−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１,１−ジフルオロ−３
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１−
(１,４,４−トリメチル−５−オキソ−２−ピラゾリン
−３−イル)−２−プロパノール0.36gを得る。 融点；118.0〜122.5℃ IR(KBr)cm-1;3430,1710,1615,1500
ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−
オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル)ヘキサノアート0.83gをエタノール8mlに懸濁させた
後、メチルヒドラジン0.27gを加え、５時間還流した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル30mlおよび水30mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；
クロロホルム:メタノール＝100:1)で精製すれば、２−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１,１−ジフルオロ−３
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１−
(１,４,４−トリメチル−５−オキソ−２−ピラゾリン
−３−イル)−２−プロパノール0.36gを得る。 融点；118.0〜122.5℃ IR(KBr)cm-1;3430,1710,1615,1500
【００６５】実施例１３〜１４ 実施例１２と同様にして、表９の化合物を得る。なお、
表９におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡは、そ
れぞれ、つぎの式
表９におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡは、そ
れぞれ、つぎの式
【００６６】
【化１５】
【００６７】で表わされる化合物の置換基を示す。
【表９】
【００６８】実施例１５ エチル＝５−(２,４−ジフルオロフェニル)−４,４−ジ
フルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オ
キソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)
ヘキサノアート0.42gをエタノール4mlに懸濁させ、塩酸
ヒドロキシルアミン0.35gおよび炭酸水素ナトリウム0.4
2gを加え、2時間還流した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液；クロロホルム:メタノール＝100:
1)で精製すれば、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
１−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−イソオキサゾ
リン−３−イル)−１,１−ジフルオロ−３−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル)−２−プロパノール0.
31gを得る。 融点；135.0〜136.5℃ IR(KBr)cm-1;3110,1815,1615,1505
フルオロ−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−オ
キソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)
ヘキサノアート0.42gをエタノール4mlに懸濁させ、塩酸
ヒドロキシルアミン0.35gおよび炭酸水素ナトリウム0.4
2gを加え、2時間還流した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液；クロロホルム:メタノール＝100:
1)で精製すれば、２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
１−(４,４−ジメチル−５−オキソ−２−イソオキサゾ
リン−３−イル)−１,１−ジフルオロ−３−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル)−２−プロパノール0.
31gを得る。 融点；135.0〜136.5℃ IR(KBr)cm-1;3110,1815,1615,1505
【００６９】実施例１６〜１８ 実施例１５と同様にして、表１０の化合物を得る。な
お、表１０におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡ
は、それぞれ、つぎの式
お、表１０におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡ
は、それぞれ、つぎの式
【００７０】
【化１６】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００７１】
【表１０】
【００７２】実施例１９ ２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−(４,４−ジメ
チル−５−オキソ−２−ピラゾリン−３−イル)−１,１
−ジフルオロ−３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル)−２−プロパノール0.77gをクロロホルム15ml
に懸濁させ、アセチルクロリド0.20gを加え、5〜10℃
で、トリエチルアミン0.26gを含むクロロホルム溶液3ml
を滴下する。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を
水15mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すれば、１−(１−アセチル−４,４−ジメチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−３−イル)−２−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１,１−ジフルオロ−３
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−プ
ロパノール0.61gを得る。 融点;119.0〜120・0℃ IR(KBr)cm-1;3145,1795,1755,1615
チル−５−オキソ−２−ピラゾリン−３−イル)−１,１
−ジフルオロ−３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル)−２−プロパノール0.77gをクロロホルム15ml
に懸濁させ、アセチルクロリド0.20gを加え、5〜10℃
で、トリエチルアミン0.26gを含むクロロホルム溶液3ml
を滴下する。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を
水15mlに導入し、6N塩酸でpH1.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すれば、１−(１−アセチル−４,４−ジメチ
ル−５−オキソ−２−ピラゾリン−３−イル)−２−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１,１−ジフルオロ−３
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−プ
ロパノール0.61gを得る。 融点;119.0〜120・0℃ IR(KBr)cm-1;3145,1795,1755,1615
フロントページの続き (72)発明者 清水 克実 富山県富山市中冨居字大根割106−８ (72)発明者 酒井 広志 富山県高岡市下牧野1575 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６−40 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/06 A61K 31/415 A61K 31/42 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアリール基を；
Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素原子、フッ
素原子、アルキル基またはＲ2とＲ3が結合する炭素原子
と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ｒ4およ
びＲ5は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基またはＲ4とＲ5が結合する炭素原
子と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ａは、
酸素原子または式 【化２】 （式中、Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル、アリールまたはアシル基を示す。）で表わされる
基を示す。」で表わされるトリアゾール誘導体およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3352125A JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3352125A JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163269A JPH05163269A (ja) | 1993-06-29 |
| JP3050982B2 true JP3050982B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=18421950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3352125A Expired - Fee Related JP3050982B2 (ja) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3050982B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7230023B2 (en) | 2001-02-22 | 2007-06-12 | Sankyo Company, Limited | Water-soluble triazole fungicide |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07215951A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体 |
| US6011052A (en) * | 1996-04-30 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists |
| TW201441215A (zh) * | 2013-02-04 | 2014-11-01 | Syngenta Participations Ag | 新穎殺微生物劑 |
-
1991
- 1991-12-13 JP JP3352125A patent/JP3050982B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7230023B2 (en) | 2001-02-22 | 2007-06-12 | Sankyo Company, Limited | Water-soluble triazole fungicide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05163269A (ja) | 1993-06-29 |
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