JPH11217383A - 化合物 - Google Patents
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- JPH11217383A JPH11217383A JP10304076A JP30407698A JPH11217383A JP H11217383 A JPH11217383 A JP H11217383A JP 10304076 A JP10304076 A JP 10304076A JP 30407698 A JP30407698 A JP 30407698A JP H11217383 A JPH11217383 A JP H11217383A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＰＤＥ１阻害剤として有用な化合物を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） を有する化合物は、ＰＤＥ１阻害剤として有用である。
化合物の具体的一例を示すと下記式の化合物になる。
る。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） を有する化合物は、ＰＤＥ１阻害剤として有用である。
化合物の具体的一例を示すと下記式の化合物になる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化合物に関し、特
に、それらを含む医薬組成物およびそれらを製造する方
法を含む。
に、それらを含む医薬組成物およびそれらを製造する方
法を含む。
【０００２】特に、本発明は、ホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）酵素の阻害を示すことができる化合物に関す
る。
（ＰＤＥ）酵素の阻害を示すことができる化合物に関す
る。
【０００３】更に詳しくは、本発明は、ホスホジエステ
ラーゼ１型（ＰＤＥ１）酵素の少なくとも阻害を示すこ
とができる化合物に関し、すなわち、それら化合物は、
ＰＤＥ１の阻害剤として作用することができる。これら
化合物のいくつかは、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤ
Ｅ５）酵素などの他の種類のＰＤＥ酵素の阻害も示すこ
とができる。
ラーゼ１型（ＰＤＥ１）酵素の少なくとも阻害を示すこ
とができる化合物に関し、すなわち、それら化合物は、
ＰＤＥ１の阻害剤として作用することができる。これら
化合物のいくつかは、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤ
Ｅ５）酵素などの他の種類のＰＤＥ酵素の阻害も示すこ
とができる。
【０００４】
【従来の技術】背景情報として、ＥＰ−Ａ−0201188号
は、いくつかの５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オンを開示し、そして心不全すなわち心臓機
能不全などの心臓血管障害の治療のためのそれらの使用
を示唆している。ＥＰ−Ａ−0201188号は、ＰＤＥを阻
害するためのそれら５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オンの使用も示唆している。
は、いくつかの５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オンを開示し、そして心不全すなわち心臓機
能不全などの心臓血管障害の治療のためのそれらの使用
を示唆している。ＥＰ−Ａ−0201188号は、ＰＤＥを阻
害するためのそれら５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オンの使用も示唆している。
【０００５】特に、ＥＰ−Ａ−0201188号の実施例１
は、次の５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オンを開示している。
は、次の５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オンを開示している。
【０００６】
【化６】 論及を容易にするために、この化合物を‘１８８化合物
と称する。‘１８８化合物と同様、ＥＰ−Ａ−0201188
号の化合物は全て、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
環系の３位に結合したメチル基を有する。
と称する。‘１８８化合物と同様、ＥＰ−Ａ−0201188
号の化合物は全て、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
環系の３位に結合したメチル基を有する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、‘１８８
化合物が少なくとも弱ＰＤＥ１阻害剤であることを発見
した。
化合物が少なくとも弱ＰＤＥ１阻害剤であることを発見
した。
【０００８】更に、現在、多数の疾患、例えば、発作、
痴呆、記憶増進、アテローム性動脈硬化症、切迫尿失
禁、高血圧症、狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞およ
び再狭窄に伴うＰＤＥ１を関係付けた多数の徴候が存在
しているので、一層強力なＰＤＥ１阻害剤を手に入れる
必要がある。
痴呆、記憶増進、アテローム性動脈硬化症、切迫尿失
禁、高血圧症、狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞およ
び再狭窄に伴うＰＤＥ１を関係付けた多数の徴候が存在
しているので、一層強力なＰＤＥ１阻害剤を手に入れる
必要がある。
【０００９】一層選択的なＰＤＥ阻害剤、特に、ＰＤＥ
１阻害剤も手に入れる必要がある。
１阻害剤も手に入れる必要がある。
【００１０】本発明は、ＰＤＥ１阻害剤として有用であ
る化合物を、それらを含む医薬組成物およびそれらの製
造方法を含めて提供することを試みる。
る化合物を、それらを含む医薬組成物およびそれらの製
造方法を含めて提供することを試みる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様によ
り、式（Ｉ）
り、式（Ｉ）
【００１２】
【化７】 ［式中、Ｒaは、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、Ｈま
たはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ2およびＲ3は、それぞ
れ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、
またはＲ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり且つＲ3
は、ＯＨ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシまたはフルオロ
であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒になった場合、Ｃ
2−Ｃ6アルキレンであり、またはＲ2およびＲ3は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になった場合、カルボ
ニル基であり；Ａｒは、（ａ）
たはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ2およびＲ3は、それぞ
れ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、
またはＲ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり且つＲ3
は、ＯＨ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシまたはフルオロ
であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒になった場合、Ｃ
2−Ｃ6アルキレンであり、またはＲ2およびＲ3は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になった場合、カルボ
ニル基であり；Ａｒは、（ａ）
【００１３】
【化８】 （式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ−Ｚ−、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
フェノキシであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキ
ルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立して選択
される最大３個までの置換基によって置換されたもの、
ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｚ−、Ｃ2−Ｃ4アル
カノイル、アミノ、アミノ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ
−、−ＣＯＯＨ、−Ｚ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、−Ｚ−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1
−Ｃ4アルカンスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンスル
ホンアミド−Ｚ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホン
アミド、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホンアミド−Ｚ
−、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド
−Ｚ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−
Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−
ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−ＳＯ2−
ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯ
ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｃ1
−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、Ｃ
1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｚ
−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、ベンゼ
ンスルホンアミドであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4
アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立し
て選択される最大３個までの置換基によって環置換され
たもの、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｈ2
ＮＯＣ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＮＨＳＯ2−、ＨＯＯＣ−
Ｚ−Ｏ−および（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から選択され、または場合により、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
の内の一つは、Ｇ−Ｈｅｔ基であり、この場合、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6の他のものは、上に挙げられた置換基
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6から独立して選択され；Ｚは、Ｃ1−
Ｃ4アルキレンであり、Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−Ｓ
Ｏ2ＮＨ−、ＳＯ2または−Ｚ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
ＳＯ2−であり、Ｈｅｔは、１個、２個、３個若しくは
４個の窒素ヘテロ原子；または１個若しくは２個の窒素
ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子若しくは１個の
酸素ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基で
あり；またはその複素環式基は、フラニルまたはチオフ
ェニルであり；ここにおいて、基Ｈｅｔは、飽和してい
るかまたは部分的に若しくは完全に不飽和であり、そし
て場合により、最大３個までの置換基によって置換され
ていて、ここにおいて、それぞれの置換基は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルから独立して選択される）であるか；
または（ｂ）次の二環式基、ベンゾジオキソラニル、ベ
ンゾジオキサニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、
インドリル、キナゾリニル、イソキノリニル、ベンゾト
リアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キ
ノキサリニルまたはフタリジニルのいずれか一つであ
り、ここにおいて、前記二環式基Ａｒは、隣接した−Ｃ
（Ｒ2Ｒ3）−基に対してベンゾ環部分によって結合して
いて、そしてここにおいて、前記二環式基Ａｒの複素環
式部分は、場合により、部分的にまたは完全に飽和して
いて、前記基は、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ1−Ｃ4アルコ
キシの一つまたはそれ以上によって置換されている］を
有する化合物；またはその化合物の薬学的に許容しうる
塩、或いは、その化合物またはその塩の薬学的に許容し
うる溶媒和化合物を提供する。
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ−Ｚ−、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
フェノキシであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキ
ルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立して選択
される最大３個までの置換基によって置換されたもの、
ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｚ−、Ｃ2−Ｃ4アル
カノイル、アミノ、アミノ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ
−、−ＣＯＯＨ、−Ｚ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、−Ｚ−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1
−Ｃ4アルカンスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンスル
ホンアミド−Ｚ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホン
アミド、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホンアミド−Ｚ
−、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド
−Ｚ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−
Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−
ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−ＳＯ2−
ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯ
ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｃ1
−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、Ｃ
1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｚ
−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、ベンゼ
ンスルホンアミドであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4
アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立し
て選択される最大３個までの置換基によって環置換され
たもの、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｈ2
ＮＯＣ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＮＨＳＯ2−、ＨＯＯＣ−
Ｚ−Ｏ−および（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から選択され、または場合により、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
の内の一つは、Ｇ−Ｈｅｔ基であり、この場合、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6の他のものは、上に挙げられた置換基
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6から独立して選択され；Ｚは、Ｃ1−
Ｃ4アルキレンであり、Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−Ｓ
Ｏ2ＮＨ−、ＳＯ2または−Ｚ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
ＳＯ2−であり、Ｈｅｔは、１個、２個、３個若しくは
４個の窒素ヘテロ原子；または１個若しくは２個の窒素
ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子若しくは１個の
酸素ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基で
あり；またはその複素環式基は、フラニルまたはチオフ
ェニルであり；ここにおいて、基Ｈｅｔは、飽和してい
るかまたは部分的に若しくは完全に不飽和であり、そし
て場合により、最大３個までの置換基によって置換され
ていて、ここにおいて、それぞれの置換基は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルから独立して選択される）であるか；
または（ｂ）次の二環式基、ベンゾジオキソラニル、ベ
ンゾジオキサニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、
インドリル、キナゾリニル、イソキノリニル、ベンゾト
リアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キ
ノキサリニルまたはフタリジニルのいずれか一つであ
り、ここにおいて、前記二環式基Ａｒは、隣接した−Ｃ
（Ｒ2Ｒ3）−基に対してベンゾ環部分によって結合して
いて、そしてここにおいて、前記二環式基Ａｒの複素環
式部分は、場合により、部分的にまたは完全に飽和して
いて、前記基は、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ1−Ｃ4アルコ
キシの一つまたはそれ以上によって置換されている］を
有する化合物；またはその化合物の薬学的に許容しうる
塩、或いは、その化合物またはその塩の薬学的に許容し
うる溶媒和化合物を提供する。
【００１４】本発明のこの態様および他の態様のいくつ
か、更には本発明のいくつかの好ましい実施態様は、特
許請求の範囲で与えられている。
か、更には本発明のいくつかの好ましい実施態様は、特
許請求の範囲で与えられている。
【００１５】請求の範囲に記載されるものには、次の、 （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる塩； （ii）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる塩の１種類またはそれ以上の製造方法； （iii）それら方法のいずれか一つで用いるための新規
中間体； （iv）薬学的に許容しうる希釈剤、担体または賦形剤と
混合された式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を含む医薬組成物； （ｖ）医薬品として用いるための式（Ｉ）を有する化合
物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物； （vi）ＰＤＥ酵素の阻害によって治療されうる状態の治
療用の医薬品の製造のための式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用； （vii）医薬品がＰＤＥ１の阻害剤として用いるために
ある（vi）の場合の使用； （viii）治療を必要とする対象（例えば、哺乳動物）の
治療方法であって、その対象に対して有効量の式（Ｉ）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しく
は組成物を投与することを含み、そしてここにおいて、
その化合物、塩または組成物が、ＰＤＥに対する阻害作
用を生じる上記方法；および （ix）その化合物、塩または組成物が、ＰＤＥ１に対す
る阻害作用を生じる（viii）の場合の方法 が含まれるということも理解されるであろう。
しうる塩； （ii）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる塩の１種類またはそれ以上の製造方法； （iii）それら方法のいずれか一つで用いるための新規
中間体； （iv）薬学的に許容しうる希釈剤、担体または賦形剤と
混合された式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を含む医薬組成物； （ｖ）医薬品として用いるための式（Ｉ）を有する化合
物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物； （vi）ＰＤＥ酵素の阻害によって治療されうる状態の治
療用の医薬品の製造のための式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用； （vii）医薬品がＰＤＥ１の阻害剤として用いるために
ある（vi）の場合の使用； （viii）治療を必要とする対象（例えば、哺乳動物）の
治療方法であって、その対象に対して有効量の式（Ｉ）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しく
は組成物を投与することを含み、そしてここにおいて、
その化合物、塩または組成物が、ＰＤＥに対する阻害作
用を生じる上記方法；および （ix）その化合物、塩または組成物が、ＰＤＥ１に対す
る阻害作用を生じる（viii）の場合の方法 が含まれるということも理解されるであろう。
【００１６】例として、本発明による化合物を製造する
ための本発明の一つの実施態様による好ましい方法は、
次のスキームで示される。
ための本発明の一つの実施態様による好ましい方法は、
次のスキームで示される。
【００１７】
【化９】 式中、それぞれの基は、上に定義の通りである。
【００１８】もう一つの例として、本発明による化合物
を製造するための本発明のもう一つの実施態様による好
ましい方法は、次のスキームで示される。
を製造するための本発明のもう一つの実施態様による好
ましい方法は、次のスキームで示される。
【００１９】
【化１０】 式中、それぞれの基は上に定義の通りであり、そしてＲ
7は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、そしてＸは、Ｃ
1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、または場合によ
り置換されたフェニルである。
7は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、そしてＸは、Ｃ
1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、または場合によ
り置換されたフェニルである。
【００２０】もう一つの例として、本発明による化合物
を製造するための本発明のもう一つの実施態様による好
ましい方法は、次のスキームで示される。
を製造するための本発明のもう一つの実施態様による好
ましい方法は、次のスキームで示される。
【００２１】
【化１１】 式中、それぞれの基は、上に定義の通りである。
【００２２】例として、本発明の一つの実施態様に好ま
しい中間体は、
しい中間体は、
【００２３】
【化１２】 （式中、それぞれの基は、上に定義の通りである）であ
る。
る。
【００２４】もう一つの例として、本発明のもう一つの
実施態様に好ましい中間体は、
実施態様に好ましい中間体は、
【００２５】
【化１３】 （式中、それぞれの基は、上に定義の通りである）であ
る。
る。
【００２６】もう一つの例として、本発明のもう一つの
実施態様に好ましい中間体は、
実施態様に好ましい中間体は、
【００２７】
【化１４】 （式中、それぞれの基は、上に定義の通りである）であ
る。
る。
【００２８】本発明の重要な利点は、本発明が、ＰＤＥ
１阻害剤として有用である化合物およびそれらを含む組
成物を提供するということである。
１阻害剤として有用である化合物およびそれらを含む組
成物を提供するということである。
【００２９】本発明の化合物のもう一つ重要な利点は、
それらが、選択的ＰＤＥ阻害剤、特に、選択的ＰＤＥ１
阻害剤であるということである。
それらが、選択的ＰＤＥ阻害剤、特に、選択的ＰＤＥ１
阻害剤であるということである。
【００３０】上で示されたように、本発明の化合物は、
一般式（Ｉ）を有する。本発明者は、驚くべきことに、
これら化合物が、ＰＤＥ１阻害剤としておよび低濃度で
有効であることを発見した。この結果は、‘１８８化合
物のようなＥＰ−Ａ−0201188号の化合物がこのような
低濃度で有効ではないので、驚くべきことである。この
極めて驚くべき結果は、実験部分（以下）で示された実
験データによって支持される。
一般式（Ｉ）を有する。本発明者は、驚くべきことに、
これら化合物が、ＰＤＥ１阻害剤としておよび低濃度で
有効であることを発見した。この結果は、‘１８８化合
物のようなＥＰ−Ａ−0201188号の化合物がこのような
低濃度で有効ではないので、驚くべきことである。この
極めて驚くべき結果は、実験部分（以下）で示された実
験データによって支持される。
【００３１】本発明の化合物は、水和した形でまたは溶
媒和した形で存在しうる。
媒和した形で存在しうる。
【００３２】アルキル基およびアルキレン基は、式
（Ｉ）の化合物について上に定義の基のいずれか一つで
存在する場合、直鎖状であってよいしまたは分岐状であ
ってよい。
（Ｉ）の化合物について上に定義の基のいずれか一つで
存在する場合、直鎖状であってよいしまたは分岐状であ
ってよい。
【００３３】本明細書中で用いられる「ハロ」という用
語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３４】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる塩には、それらの適当な酸付加塩または塩基塩が含
まれる。適当な薬学的塩の論評については、ベルゲ（Be
rge）ら，J Phram Sci,66,1-19(1977）を参照された
い。
うる塩には、それらの適当な酸付加塩または塩基塩が含
まれる。適当な薬学的塩の論評については、ベルゲ（Be
rge）ら，J Phram Sci,66,1-19(1977）を参照された
い。
【００３５】例として、適当な酸付加塩は、無毒性塩を
形成する酸から形成される。このような塩の適当な例
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩であ
る。
形成する酸から形成される。このような塩の適当な例
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩であ
る。
【００３６】例として更に、適当な塩基塩は、無毒性塩
を形成する塩基から形成される。それらの適当な例は、
アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン塩、１−アダ
マンチルアミン塩およびジエタノールアミン塩である。
を形成する塩基から形成される。それらの適当な例は、
アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン塩、１−アダ
マンチルアミン塩およびジエタノールアミン塩である。
【００３７】本発明の化合物は、１個若しくはそれ以上
の不斉炭素原子および／または１個若しくはそれ以上の
非芳香族炭素−炭素二重結合を含むことができ、したが
って、２種類またはそれ以上の立体異性体で存在しう
る。したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の
個々の立体異性体も、更には、それらを含む組成物を含
めたそれらの混合物も提供する。ジアステレオ異性体ま
たはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法
によって、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはその
適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結
晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラ
フィーによって行うことができる。式（Ｉ）を有する化
合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中
間体から、または適当なキラル支持体を用いるラセミ体
の高性能液体クロマトグラフィーによるまたは適当な光
学活性の酸若しくは塩基とラセミ体の反応によって形成
されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によるなどの分
割によっても製造することができる。
の不斉炭素原子および／または１個若しくはそれ以上の
非芳香族炭素−炭素二重結合を含むことができ、したが
って、２種類またはそれ以上の立体異性体で存在しう
る。したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の
個々の立体異性体も、更には、それらを含む組成物を含
めたそれらの混合物も提供する。ジアステレオ異性体ま
たはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法
によって、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはその
適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結
晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラ
フィーによって行うことができる。式（Ｉ）を有する化
合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中
間体から、または適当なキラル支持体を用いるラセミ体
の高性能液体クロマトグラフィーによるまたは適当な光
学活性の酸若しくは塩基とラセミ体の反応によって形成
されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によるなどの分
割によっても製造することができる。
【００３８】上述のように、本発明は、一般式（Ｉ）を
有する化合物を含む医薬組成物も包含する。この点で、
そして特に、ヒト療法について、本発明の化合物（それ
らの薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる溶
媒和化合物を含む）が単独で投与できるとしても、それ
らは、概して、予定の投与経路および標準的な薬事慣例
に関して選択された薬学的担体、賦形剤または希釈剤と
の混合物で投与されるであろう。
有する化合物を含む医薬組成物も包含する。この点で、
そして特に、ヒト療法について、本発明の化合物（それ
らの薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる溶
媒和化合物を含む）が単独で投与できるとしても、それ
らは、概して、予定の投与経路および標準的な薬事慣例
に関して選択された薬学的担体、賦形剤または希釈剤と
の混合物で投与されるであろう。
【００３９】例として、本発明の医薬組成物中におい
て、本発明の化合物は、何等かの適当な１種類または複
数の結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤または可
溶化剤と一緒に混合されうる。
て、本発明の化合物は、何等かの適当な１種類または複
数の結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤または可
溶化剤と一緒に混合されうる。
【００４０】概して、式（Ｉ）を有する化合物およびそ
れらの塩の治療的に有効な１日の経口または静脈内用量
は、治療される対象の体重につき０．０１〜５０ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであると考
えられる。式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩
は、静脈内注入により、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
時であると考えられる用量で投与してもよい。
れらの塩の治療的に有効な１日の経口または静脈内用量
は、治療される対象の体重につき０．０１〜５０ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであると考
えられる。式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩
は、静脈内注入により、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
時であると考えられる用量で投与してもよい。
【００４１】それら化合物の錠剤またはカプセル剤は、
適宜、１個だけでまたは一度に２個若しくはそれ以上で
投与することができる。化合物を徐放性製剤で投与する
ことも可能である。
適宜、１個だけでまたは一度に２個若しくはそれ以上で
投与することができる。化合物を徐放性製剤で投与する
ことも可能である。
【００４２】典型的に、医師は、個々の患者に最も適当
な実際の用量を決定するであろうし、そしてそれは、具
体的な患者の年齢、体重および応答によって異なるであ
ろう。上の用量は、平均的な場合を例示するものであ
る。当然ながら、より高いまたはより低い範囲に価値が
ある個々の場合が存在しうるが、これらは、本発明の範
囲内である。
な実際の用量を決定するであろうし、そしてそれは、具
体的な患者の年齢、体重および応答によって異なるであ
ろう。上の用量は、平均的な場合を例示するものであ
る。当然ながら、より高いまたはより低い範囲に価値が
ある個々の場合が存在しうるが、これらは、本発明の範
囲内である。
【００４３】或いは、一般式（Ｉ）を有する化合物は、
吸入によってまたは坐剤若しくはペッサリーの形で投与
することができるし、またはそれらは、ローション剤、
液剤、クリーム剤、軟膏若しくは散布剤の形で局所に適
用しうる。経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用に
よる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまた
は流動パラフィンの水性エマルジョンから成るクリーム
中に包含させることができる。それらは、１〜１０重量
％の濃度で、白色ロウまたは白色軟パラフィンク基剤か
ら成る軟膏中に、必要とされうるような安定剤および保
存剤と一緒に包含させることもできる。
吸入によってまたは坐剤若しくはペッサリーの形で投与
することができるし、またはそれらは、ローション剤、
液剤、クリーム剤、軟膏若しくは散布剤の形で局所に適
用しうる。経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用に
よる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまた
は流動パラフィンの水性エマルジョンから成るクリーム
中に包含させることができる。それらは、１〜１０重量
％の濃度で、白色ロウまたは白色軟パラフィンク基剤か
ら成る軟膏中に、必要とされうるような安定剤および保
存剤と一緒に包含させることもできる。
【００４４】若干の用途には、好ましくは、それら組成
物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有
する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混
合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、または着香剤若
しくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤若しくは懸
濁剤の形で経口投与される。
物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有
する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混
合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、または着香剤若
しくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤若しくは懸
濁剤の形で経口投与される。
【００４５】それら組成物は（化合物単独と同様に）、
非経口で、例えば、海綿体内（intracavernosal）、静
脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。この
場合、それら組成物は、適当な担体または希釈剤を含む
であろう。
非経口で、例えば、海綿体内（intracavernosal）、静
脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。この
場合、それら組成物は、適当な担体または希釈剤を含む
であろう。
【００４６】非経口投与用に、それら組成物は、他の物
質、例えば、その溶液を血液と等張にさせるのに充分な
塩類または単糖類を含んでいてよい滅菌水溶液の形で最
もよく用いられる。
質、例えば、その溶液を血液と等張にさせるのに充分な
塩類または単糖類を含んでいてよい滅菌水溶液の形で最
もよく用いられる。
【００４７】口腔または舌下投与用に、それら組成物
は、慣用法で製剤化されうる錠剤または口中錠の形で投
与されうる。
は、慣用法で製剤化されうる錠剤または口中錠の形で投
与されうる。
【００４８】対象（患者など）に対する経口、非経口、
口腔および舌下投与用に、本発明の化合物並びにそれら
の薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物の１日用量
は、典型的に、１０〜５００ｍｇ（１回または分割量
で）でありうる。したがって、しかも例として、錠剤ま
たはカプセル剤は、適宜、１個だけでまたは一度に２個
若しくはそれ以上で投与するために、５〜１００ｍｇの
活性化合物を含有しうる。上記のように、医師は、個々
の患者に最も適当な実際の用量を決定するであろうし、
そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答に
よって異なるであろう。上述の用量が平均的な場合を例
示するものであり、当然ながら、より高いまたはより低
い範囲に価値がある個々の場合が存在しうるし、そして
このような用量範囲が本発明の範囲内であるということ
は留意されるべきである。
口腔および舌下投与用に、本発明の化合物並びにそれら
の薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物の１日用量
は、典型的に、１０〜５００ｍｇ（１回または分割量
で）でありうる。したがって、しかも例として、錠剤ま
たはカプセル剤は、適宜、１個だけでまたは一度に２個
若しくはそれ以上で投与するために、５〜１００ｍｇの
活性化合物を含有しうる。上記のように、医師は、個々
の患者に最も適当な実際の用量を決定するであろうし、
そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答に
よって異なるであろう。上述の用量が平均的な場合を例
示するものであり、当然ながら、より高いまたはより低
い範囲に価値がある個々の場合が存在しうるし、そして
このような用量範囲が本発明の範囲内であるということ
は留意されるべきである。
【００４９】概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経
口投与は、最も好都合であり、しかも例えば、男性勃起
機能障害（ＭＥＤ）において海綿体内（i.c.）投与に関
係した周知の欠点を免れる好ましい経路である。典型的
なヒトのＭＥＤにおいて好ましい経口投薬計画は、必要
な場合に２５〜１００ｍｇの化合物である。受容者にえ
ん下障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収障害があ
る事情のもとでは、薬物は非経口で、例えば、舌下また
は口腔に投与してよい。
口投与は、最も好都合であり、しかも例えば、男性勃起
機能障害（ＭＥＤ）において海綿体内（i.c.）投与に関
係した周知の欠点を免れる好ましい経路である。典型的
なヒトのＭＥＤにおいて好ましい経口投薬計画は、必要
な場合に２５〜１００ｍｇの化合物である。受容者にえ
ん下障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収障害があ
る事情のもとでは、薬物は非経口で、例えば、舌下また
は口腔に投与してよい。
【００５０】獣医学的使用には、本発明の化合物または
その獣医学的に許容しうる塩、またはそのどちらかの獣
医学的に許容しうる溶媒和化合物は、典型的に、通常の
獣医学的慣例による適当に許容しうる製剤として投与さ
れ、そして獣医が、具体的な動物に最も適している投薬
計画および投与経路を決定するであろう。しかしなが
ら、ヒト治療と同様、獣医学的治療に化合物を単独投与
することは可能でありうる。
その獣医学的に許容しうる塩、またはそのどちらかの獣
医学的に許容しうる溶媒和化合物は、典型的に、通常の
獣医学的慣例による適当に許容しうる製剤として投与さ
れ、そして獣医が、具体的な動物に最も適している投薬
計画および投与経路を決定するであろう。しかしなが
ら、ヒト治療と同様、獣医学的治療に化合物を単独投与
することは可能でありうる。
【００５１】したがって、本発明は、本発明の化合物若
しくはその薬学的に許容しうる塩またはそのどちらかの
薬学的に許容しうる溶媒和化合物を、薬学的に許容しう
る希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を
提供する。
しくはその薬学的に許容しうる塩またはそのどちらかの
薬学的に許容しうる溶媒和化合物を、薬学的に許容しう
る希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を
提供する。
【００５２】本発明はまた、本発明の化合物若しくはそ
の獣医学的に許容しうる塩またはそのどちらかの獣医学
的に許容しうる溶媒和化合物を、獣医学的に許容しうる
希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む獣医学用製剤を
提供する。
の獣医学的に許容しうる塩またはそのどちらかの獣医学
的に許容しうる溶媒和化合物を、獣医学的に許容しうる
希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む獣医学用製剤を
提供する。
【００５３】本発明は、更に、ヒト用医薬品として用い
るための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容し
うる塩またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和
化合物、または前述のいずれかを含有する医薬組成物を
提供する。
るための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容し
うる塩またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和
化合物、または前述のいずれかを含有する医薬組成物を
提供する。
【００５４】更に、本発明は、動物用医薬品として用い
るための、本発明の化合物若しくはその獣医学的に許容
しうる塩またはそのどちらかの獣医学的に許容しうる溶
媒和化合物、または前述のいずれかを含有する獣医学用
製剤を提供する。
るための、本発明の化合物若しくはその獣医学的に許容
しうる塩またはそのどちらかの獣医学的に許容しうる溶
媒和化合物、または前述のいずれかを含有する獣医学用
製剤を提供する。
【００５５】なおもう一つの態様において、本発明は、
ＰＤＥ１活性の阻害によって治療されうる医学的状態の
治療のためのヒトに対する投与用の医薬品の製造におけ
る、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩
またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和化合物
の使用を提供する。
ＰＤＥ１活性の阻害によって治療されうる医学的状態の
治療のためのヒトに対する投与用の医薬品の製造におけ
る、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩
またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和化合物
の使用を提供する。
【００５６】本発明はまた、ＰＤＥ１活性の阻害によっ
て治療されうる医学的状態の治療のための動物用投与用
の医薬品の製造における、本発明の化合物若しくはその
獣医学的に許容しうる塩またはそのどちらかの獣医学的
に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
て治療されうる医学的状態の治療のための動物用投与用
の医薬品の製造における、本発明の化合物若しくはその
獣医学的に許容しうる塩またはそのどちらかの獣医学的
に許容しうる溶媒和化合物の使用を提供する。
【００５７】なおもう一つの態様において、本発明は、
ヒトかまたは動物に対する投与用の医薬品であって、Ｐ
ＤＥ１の阻害剤として用いるための上記医薬品の製造に
おける、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容しう
る塩またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和化
合物の使用を提供する。
ヒトかまたは動物に対する投与用の医薬品であって、Ｐ
ＤＥ１の阻害剤として用いるための上記医薬品の製造に
おける、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容しう
る塩またはそのどちらかの薬学的に許容しうる溶媒和化
合物の使用を提供する。
【００５８】更に、本発明は、男性勃起機能障害、女性
性機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（Ｂ
ＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型
（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、
うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢
血管病、低血管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレ
ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運
動性障害を特徴とする疾患のいずれか一つまたはそれ以
上の治療用のヒト用医薬品の製造における、本発明の化
合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそのどち
らかを含有する薬学的に許容しうる溶媒和化合物の使用
を提供する。
性機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（Ｂ
ＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型
（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、
うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢
血管病、低血管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレ
ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運
動性障害を特徴とする疾患のいずれか一つまたはそれ以
上の治療用のヒト用医薬品の製造における、本発明の化
合物若しくはその薬学的に許容しうる塩またはそのどち
らかを含有する薬学的に許容しうる溶媒和化合物の使用
を提供する。
【００５９】本発明はまた、雄性勃起機能障害、雌性性
機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰ
Ｈ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型
（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、
うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢
血管病、低血管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレ
ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運
動性障害を特徴とする疾患のいずれか一つまたはそれ以
上の治療用の動物用医薬品の製造における、本発明の化
合物若しくはその獣医学的に許容しうる塩またはそのど
ちらかを含有する獣医学的に許容しうる溶媒和化合物の
使用を提供する。
機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰ
Ｈ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型
（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、
うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢
血管病、低血管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレ
ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運
動性障害を特徴とする疾患のいずれか一つまたはそれ以
上の治療用の動物用医薬品の製造における、本発明の化
合物若しくはその獣医学的に許容しうる塩またはそのど
ちらかを含有する獣医学的に許容しうる溶媒和化合物の
使用を提供する。
【００６０】更に、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が必要と
される哺乳動物（ヒトを含む）の医学的状態を治療する
方法であって、該哺乳動物に対して、治療的有効量の本
発明の化合物または薬学的に若しくは獣医学的に許容し
うる塩、またはそのどちらかの薬学的に若しくは獣医学
的に許容しうる溶媒和化合物、または前述のいずれかを
含有する医薬組成物または獣医学用製剤を投与すること
を含む上記方法を提供する。
される哺乳動物（ヒトを含む）の医学的状態を治療する
方法であって、該哺乳動物に対して、治療的有効量の本
発明の化合物または薬学的に若しくは獣医学的に許容し
うる塩、またはそのどちらかの薬学的に若しくは獣医学
的に許容しうる溶媒和化合物、または前述のいずれかを
含有する医薬組成物または獣医学用製剤を投与すること
を含む上記方法を提供する。
【００６１】また更に、本発明は、哺乳動物（ヒトを含
む）の雄性勃起機能障害、雌性性機能障害、早産、月経
困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、
失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭
心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテロ
ーム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低血管開存性状
態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギ
ー性鼻炎、緑内障、または腸運動性障害を特徴とする疾
患のいずれか一つまたはそれ以上を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に対して治療的有効量の式（Ｉ）を有す
る化合物または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる
塩、またはそのどちらかの薬学的に若しくは獣医学的に
許容しうる溶媒和化合物、または前述のいずれかを含有
する医薬組成物または獣医学用製剤を投与することを含
む上記方法を提供する。
む）の雄性勃起機能障害、雌性性機能障害、早産、月経
困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、
失禁、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭
心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテロ
ーム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低血管開存性状
態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギ
ー性鼻炎、緑内障、または腸運動性障害を特徴とする疾
患のいずれか一つまたはそれ以上を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に対して治療的有効量の式（Ｉ）を有す
る化合物または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる
塩、またはそのどちらかの薬学的に若しくは獣医学的に
許容しうる溶媒和化合物、または前述のいずれかを含有
する医薬組成物または獣医学用製剤を投与することを含
む上記方法を提供する。
【００６２】治療の意味は（治療することと同様に）、
疾患または状態の治癒的、緩和的または予防的処置のい
ずれか一つまたはそれ以上を包含する。
疾患または状態の治癒的、緩和的または予防的処置のい
ずれか一つまたはそれ以上を包含する。
【００６３】式（Ｉ）を有する化合物は、新規経路によ
って、或いは、慣用的な経路によって製造することがで
きる。
って、或いは、慣用的な経路によって製造することがで
きる。
【００６４】本発明の化合物は、製造経路部分（以下）
で示された合成プロセスのいずれか一つによって、また
は実施例部分（以下）で示されたより具体的な合成プロ
トコールのいずれか一つによって製造することができる
が、これらは、製造例かまたは実施例として与えられて
いる。本発明はまた、これらプロセスのいずれか一つま
たはそれ以上を、そこから得られたまたはそこで用いら
れた何等かの新規の１種類または複数の中間体の他に、
それらの工程をいずれも含めて包含する。
で示された合成プロセスのいずれか一つによって、また
は実施例部分（以下）で示されたより具体的な合成プロ
トコールのいずれか一つによって製造することができる
が、これらは、製造例かまたは実施例として与えられて
いる。本発明はまた、これらプロセスのいずれか一つま
たはそれ以上を、そこから得られたまたはそこで用いら
れた何等かの新規の１種類または複数の中間体の他に、
それらの工程をいずれも含めて包含する。
【００６５】ここで、本発明の化合物の一般的合成を、
次の製造経路部分で与える。
次の製造経路部分で与える。
【００６６】次の製造経路部分において、プロピル基が
適当なＲa基の例として用いられていることは注目され
るべきである。当然、他のＲa基を有する化合物を用い
て、本発明の化合物を製造することができる。同様に、
Ｒ1等に与えられたもの以外の適当な置換基を用いるこ
とができる。 製造経路経路Ａ 式（Ｉ）を有する化合物は、式（II）
適当なＲa基の例として用いられていることは注目され
るべきである。当然、他のＲa基を有する化合物を用い
て、本発明の化合物を製造することができる。同様に、
Ｒ1等に与えられたもの以外の適当な置換基を用いるこ
とができる。 製造経路経路Ａ 式（Ｉ）を有する化合物は、式（II）
【００６７】
【化１５】 （式中、Ｒ1-3およびＡｒは、式（Ｉ）について前に定
義の通りである）を有する化合物から、ピリミジノン環
形成のための既知の環化法の応用によって製造すること
ができる。したがって、例えば、環化は、水酸化ナトリ
ウム若しくはカリウムまたは炭酸ナトリウム若しくはカ
リウムなどの塩基を用いて、場合により過酸化水素の存
在下で、Ｃ1〜Ｃ4アルコール−水媒質中において約５０
℃〜反応混合物の還流温度で（II）を処理することによ
って行うことができる。
義の通りである）を有する化合物から、ピリミジノン環
形成のための既知の環化法の応用によって製造すること
ができる。したがって、例えば、環化は、水酸化ナトリ
ウム若しくはカリウムまたは炭酸ナトリウム若しくはカ
リウムなどの塩基を用いて、場合により過酸化水素の存
在下で、Ｃ1〜Ｃ4アルコール−水媒質中において約５０
℃〜反応混合物の還流温度で（II）を処理することによ
って行うことができる。
【００６８】環化は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール溶媒中におい
て約５０℃〜反応混合物の還流温度でナトリウムまたは
カリウムＣ1〜Ｃ5アルコキシドによって媒介されること
もありうる。
て約５０℃〜反応混合物の還流温度でナトリウムまたは
カリウムＣ1〜Ｃ5アルコキシドによって媒介されること
もありうる。
【００６９】別の環化法は、ポリリン酸を約１３０℃〜
約１５０℃で用いてかまたは無水塩化亜鉛を約２００℃
〜約２２０℃で用いて（II）を処理することを行う。
約１５０℃で用いてかまたは無水塩化亜鉛を約２００℃
〜約２２０℃で用いて（II）を処理することを行う。
【００７０】若干の実施例において、基Ａｒは、環化条
件下において化学的に反応性であり、そして更に、反応
が標準条件下で起こる置換基を含み、例えば、臭化アル
キルはアルコールに加水分解されうるし、そしてトリフ
ルオロメチルまたはエステル基は、カルボン酸に変換さ
れうる。
件下において化学的に反応性であり、そして更に、反応
が標準条件下で起こる置換基を含み、例えば、臭化アル
キルはアルコールに加水分解されうるし、そしてトリフ
ルオロメチルまたはエステル基は、カルボン酸に変換さ
れうる。
【００７１】例として、上述の経路の好ましい実施態様
は、次の通りである。
は、次の通りである。
【００７２】
【化１６】 式中、それぞれの基は、上に定義の通りである。経路Ｂ Ｒ4がＮＨ2である式（Ｉ）を有する化合物は、対応する
ニトロベンゼンから還元的方法によって製造することが
できる。
ニトロベンゼンから還元的方法によって製造することが
できる。
【００７３】
【化１７】 式中、他の基はそれぞれ、上に定義の通りである。
【００７４】典型的な手順において、還元は、接触水素
添加によって、例えば、パラジウム、炭素上パラジウム
またはロジウム、ラネーニッケルなどの不均一触媒かま
たは均一触媒、例えば、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）クロロロジウムを用いて、適当な有機溶媒、例え
ば、工業用変性アルコールまたは酢酸エチル中で行われ
る。その反応は、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度お
よび１〜５気圧（１００〜５００ｋＰａ）の圧力で行わ
れる。
添加によって、例えば、パラジウム、炭素上パラジウム
またはロジウム、ラネーニッケルなどの不均一触媒かま
たは均一触媒、例えば、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）クロロロジウムを用いて、適当な有機溶媒、例え
ば、工業用変性アルコールまたは酢酸エチル中で行われ
る。その反応は、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度お
よび１〜５気圧（１００〜５００ｋＰａ）の圧力で行わ
れる。
【００７５】その反応は、塩化スズ（II）などの過剰の
電子伝達還元剤を用いて、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、例え
ば、エタノールなどの適当な溶媒中において反応混合物
の還流温度で行うこともできる。経路Ｃ Ｒ4が、式−ＮＲ7ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ7およびＸは上に定
義の通りである）を有する基である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ4がＮＨＲ7である式（Ｉ）の化合物と適当なアル
キルスルホニルハライドとの反応によって製造すること
ができる。
電子伝達還元剤を用いて、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、例え
ば、エタノールなどの適当な溶媒中において反応混合物
の還流温度で行うこともできる。経路Ｃ Ｒ4が、式−ＮＲ7ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ7およびＸは上に定
義の通りである）を有する基である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ4がＮＨＲ7である式（Ｉ）の化合物と適当なアル
キルスルホニルハライドとの反応によって製造すること
ができる。
【００７６】
【化１８】 ここで、それぞれの基は、上に定義の通りである。
【００７７】同様に、Ｒ4がＮＲ7ＣＯＸである式（Ｉ）
の化合物は、適当な酸塩化物または酸無水物を用いる同
様の出発物質のアシル化によって製造することができ
る。Ｒ 4がＮＲ7ＣＨＯである化合物は、（Ｃ1−Ｃ4アル
キルＣＯ）ＯＣＨＯなどの混合無水物から製造すること
もできる。
の化合物は、適当な酸塩化物または酸無水物を用いる同
様の出発物質のアシル化によって製造することができ
る。Ｒ 4がＮＲ7ＣＨＯである化合物は、（Ｃ1−Ｃ4アル
キルＣＯ）ＯＣＨＯなどの混合無水物から製造すること
もできる。
【００７８】その反応は、ジクロロメタンなどの適当な
不活性溶媒中においてトリエチルアミンまたはピリジン
（溶媒として用いることもできる）などの酸受容体の存
在下、０℃〜溶媒の還流温度までの温度で、好ましく
は、室温で行うことができる。
不活性溶媒中においてトリエチルアミンまたはピリジン
（溶媒として用いることもできる）などの酸受容体の存
在下、０℃〜溶媒の還流温度までの温度で、好ましく
は、室温で行うことができる。
【００７９】Ｒ4が、式−ＮＲ7ＣＨＯを有する基である
式（Ｉ）の化合物は、ホルミル−または１，２−ジホル
ミルヒドラジンなどのホルミル転移物質を用いて製造す
ることもできる。この場合、反応は、溶媒の不存在下に
おいてホルミル化剤の還流温度で好ましく行われる。経路Ｄ Ｒ4が、式（Ｃ1-4アルキル）Ｒ7Ｎ−を有する基である
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4がＮＲ7ＣＯ（Ｃ1-3アルキ
ル）であり、ここにおいて、Ｒ7がＨまたは（Ｃ1- 4アル
キル）である式（Ｉ）の化合物の還元によって製造する
ことができる。
式（Ｉ）の化合物は、ホルミル−または１，２−ジホル
ミルヒドラジンなどのホルミル転移物質を用いて製造す
ることもできる。この場合、反応は、溶媒の不存在下に
おいてホルミル化剤の還流温度で好ましく行われる。経路Ｄ Ｒ4が、式（Ｃ1-4アルキル）Ｒ7Ｎ−を有する基である
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4がＮＲ7ＣＯ（Ｃ1-3アルキ
ル）であり、ここにおいて、Ｒ7がＨまたは（Ｃ1- 4アル
キル）である式（Ｉ）の化合物の還元によって製造する
ことができる。
【００８０】
【化１９】 ここで、それぞれの基は、上に定義の通りである。
【００８１】還元剤は、水素化アルミニウムリチウムお
よびジボランなどの試薬から選択され、そしてテトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中において室温〜溶媒の還
流温度までの温度で好ましく行われる。
よびジボランなどの試薬から選択され、そしてテトラヒ
ドロフランなどの不活性溶媒中において室温〜溶媒の還
流温度までの温度で好ましく行われる。
【００８２】或いは、それら生成物は、イミン（Ｒ
4は、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ1-3アルキル）である）、または場
合により単離することができるイミニウムイオン（Ｒ4
は、［ＮＲ7＝ＣＨ−（Ｃ1-3アルキル）］+である）の
還元によって製造することができる。その還元剤は、水
素化アセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ナ
トリウムであってよい。その反応は、炭上パラジウムな
どの触媒を用いる接触水素添加を用いて行うこともでき
る。経路Ｅ Ｒ4がニトロである式（Ｉ）を有する化合物は、対応す
るベンゼン誘導体のニトロ化によって製造することがで
きる。その反応は、濃硝酸および濃硫酸の混合物を用い
て０℃〜１００℃の温度で好ましく行われる。
4は、Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ1-3アルキル）である）、または場
合により単離することができるイミニウムイオン（Ｒ4
は、［ＮＲ7＝ＣＨ−（Ｃ1-3アルキル）］+である）の
還元によって製造することができる。その還元剤は、水
素化アセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ナ
トリウムであってよい。その反応は、炭上パラジウムな
どの触媒を用いる接触水素添加を用いて行うこともでき
る。経路Ｅ Ｒ4がニトロである式（Ｉ）を有する化合物は、対応す
るベンゼン誘導体のニトロ化によって製造することがで
きる。その反応は、濃硝酸および濃硫酸の混合物を用い
て０℃〜１００℃の温度で好ましく行われる。
【００８３】
【化２０】 ここで、それぞれの基は、上に定義の通りである。
【００８４】同様に、Ｒ4がクロロスルホニルである化
合物は、対応するベンゼン誘導体のクロロスルホニル化
によって製造することができる。その反応は、クロロス
ルホン酸を溶媒として用いて０℃〜１００℃の温度で好
ましく行われる。
合物は、対応するベンゼン誘導体のクロロスルホニル化
によって製造することができる。その反応は、クロロス
ルホン酸を溶媒として用いて０℃〜１００℃の温度で好
ましく行われる。
【００８５】
【化２１】 この経路を用いて、レギオ異性体の混合物を得ることが
できる。経路Ｆ Ａｒが二環式基である場合、そのベンゾ部分に縮合した
ヘテロ環は、慣用的な環形成反応を用いて形成されう
る。例えば、縮合環がピリドンである場合、その環は、
対応するｂ−エトキシプロペンアミドを、硫酸または塩
酸などの強酸で処理することによって形成される。
できる。経路Ｆ Ａｒが二環式基である場合、そのベンゾ部分に縮合した
ヘテロ環は、慣用的な環形成反応を用いて形成されう
る。例えば、縮合環がピリドンである場合、その環は、
対応するｂ−エトキシプロペンアミドを、硫酸または塩
酸などの強酸で処理することによって形成される。
【００８６】
【化２２】 ここで、それぞれの基は、上に定義の通りである。経路Ｇ Ｒ4がスルファミド基またはアミノアルカンスルホンア
ミド基である式（Ｉ）の化合物は、対応するスルファモ
イルハライドまたはハロアルカンスルホンアミドを、水
性またはアルコール性溶媒中で過剰のアミンを用いて、
室温〜溶媒の還流温度までの温度で処理することによっ
て製造することができる。例として、次の通りである。
ミド基である式（Ｉ）の化合物は、対応するスルファモ
イルハライドまたはハロアルカンスルホンアミドを、水
性またはアルコール性溶媒中で過剰のアミンを用いて、
室温〜溶媒の還流温度までの温度で処理することによっ
て製造することができる。例として、次の通りである。
【００８７】
【化２３】 ここで、それぞれの基は上に定義の通りであり、そして
ｍおよびｎは、０および１から独立して選択される。
ｍおよびｎは、０および１から独立して選択される。
【００８８】ｎが１であり且つｍが０または１である式
（Ａ）を有する化合物は、環化されて、対応する環状ス
ルタム（sultam）を与えることができる。その反応は、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において水素
化ナトリウムなどの強塩基を用いて０℃〜室温の温度で
行われる。経路Ｈ Ｒ4がアミノスルホニル基である式（Ｉ）の化合物は、
対応するクロロスルホニル誘導体−ＳＯ2Ｃｌから、水
性またはアルコール性溶媒中において適当なアミンを、
場合により過剰に用いて、室温〜溶媒の還流温度までの
温度で処理することによって製造することができる。例
えば、次の通りである。
（Ａ）を有する化合物は、環化されて、対応する環状ス
ルタム（sultam）を与えることができる。その反応は、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において水素
化ナトリウムなどの強塩基を用いて０℃〜室温の温度で
行われる。経路Ｈ Ｒ4がアミノスルホニル基である式（Ｉ）の化合物は、
対応するクロロスルホニル誘導体−ＳＯ2Ｃｌから、水
性またはアルコール性溶媒中において適当なアミンを、
場合により過剰に用いて、室温〜溶媒の還流温度までの
温度で処理することによって製造することができる。例
えば、次の通りである。
【００８９】
【化２４】 同様に、クロロスルホニル誘導体を水酸化ナトリウムな
どの水性アルカリで処理する場合、Ｒ4が、式−ＳＯ3Ｈ
を有する基である式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。経路Ｉ Ｒ4が基−Ｇ−Ｈｅｔ（式中、Ｇは直接結合であり且つ
Ｈｅｔは、隣接するフェニル環に対して窒素原子で結合
している）、例えば、イミダゾール−１−イルである式
（Ｉ）の化合物は、対応するハロフェニル誘導体（但
し、ハロは、好ましくは、ブロモまたはヨードである）
および複素環から製造することができる。その反応は、
好ましくは、炭酸カリウムなどの塩基および銅触媒、好
ましくは、青銅の存在下において行われる。その反応
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまた
はＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの高沸点溶媒中に
おいて、その溶媒の還流温度で行うことができるし、或
いは、溶媒を用いることなく、その混合物の融解温度で
行うことができる。
どの水性アルカリで処理する場合、Ｒ4が、式−ＳＯ3Ｈ
を有する基である式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。経路Ｉ Ｒ4が基−Ｇ−Ｈｅｔ（式中、Ｇは直接結合であり且つ
Ｈｅｔは、隣接するフェニル環に対して窒素原子で結合
している）、例えば、イミダゾール−１−イルである式
（Ｉ）の化合物は、対応するハロフェニル誘導体（但
し、ハロは、好ましくは、ブロモまたはヨードである）
および複素環から製造することができる。その反応は、
好ましくは、炭酸カリウムなどの塩基および銅触媒、好
ましくは、青銅の存在下において行われる。その反応
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまた
はＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの高沸点溶媒中に
おいて、その溶媒の還流温度で行うことができるし、或
いは、溶媒を用いることなく、その混合物の融解温度で
行うことができる。
【００９０】
【化２５】 経路Ｊ 基Ｒ3〜Ｒ6が、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有
する式（Ｉ）の化合物は、対応するエーテルまたはエス
テルから、慣用的な加水分解条件下で製造することがで
きる。エーテルは、好ましくは、濃臭化水素酸を１００
℃〜１５０℃の温度で用いるような強酸性条件下で加水
分解される。エステル加水分解は、好ましくは、塩基性
条件下で、例えば、水またはエタノールなどのアルコー
ル性溶媒中において、場合により過酸化水素の存在下
で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを塩基とし
て用いて行われる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度
で行われる。経路Ｋ 基Ｒ2およびＲ3が一緒になってカルボニル基を形成して
いる式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、対応する第二ア
ルコールから、酸化的方法によって製造される。好まし
い酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウムであり、そし
て反応は、好ましくは、ジクロロメタンなどの不活性溶
媒中において室温で行われる。
する式（Ｉ）の化合物は、対応するエーテルまたはエス
テルから、慣用的な加水分解条件下で製造することがで
きる。エーテルは、好ましくは、濃臭化水素酸を１００
℃〜１５０℃の温度で用いるような強酸性条件下で加水
分解される。エステル加水分解は、好ましくは、塩基性
条件下で、例えば、水またはエタノールなどのアルコー
ル性溶媒中において、場合により過酸化水素の存在下
で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを塩基とし
て用いて行われる。その反応は、室温〜溶媒の還流温度
で行われる。経路Ｋ 基Ｒ2およびＲ3が一緒になってカルボニル基を形成して
いる式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、対応する第二ア
ルコールから、酸化的方法によって製造される。好まし
い酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウムであり、そし
て反応は、好ましくは、ジクロロメタンなどの不活性溶
媒中において室温で行われる。
【００９１】
【化２６】 式（II）を有する中間体化合物は、触媒量のジメチルホ
ルムアミドの存在下のジクロロメタン中において塩化オ
キサリルを用いて対応するカルボン酸を処理することに
よって誘導されうるカルボン酸塩化物と、式（III）を
有するアミノピラゾール誘導体との反応によって製造さ
れる。（III）の製造は慣用的であり、例えば、ＵＳ−
Ａ−5,272,147号の内容を参照されたい。
ルムアミドの存在下のジクロロメタン中において塩化オ
キサリルを用いて対応するカルボン酸を処理することに
よって誘導されうるカルボン酸塩化物と、式（III）を
有するアミノピラゾール誘導体との反応によって製造さ
れる。（III）の製造は慣用的であり、例えば、ＵＳ−
Ａ−5,272,147号の内容を参照されたい。
【００９２】
【化２７】 その反応は、ジクロロメタンなどの適当な不活性溶媒中
においてトリエチルアミンなどの酸受容体の存在下で、
またはピリジンなどの塩基性溶媒中において、０℃〜溶
媒の還流温度までの温度で、好ましくは、室温で行われ
る。
においてトリエチルアミンなどの酸受容体の存在下で、
またはピリジンなどの塩基性溶媒中において、０℃〜溶
媒の還流温度までの温度で、好ましくは、室温で行われ
る。
【００９３】官能基の相互変換は、式（II）を有する化
合物を用いて行ってもよい。したがって、例えば、Ｒ4
がブロモメチルである場合、そのハライドは、好ましく
は過剰に用いられる適当なアミンによって置換されう
る。同様に、ブロモメチル誘導体を、好ましくは、硝酸
銀などの金属塩を用いてアルコールと反応させて、エー
テル誘導体を与えることができる。そのアルコールは、
概して、溶媒として用いられ、そしてその反応は、好ま
しくは、室温で行われる。例えば、次の通りである。
合物を用いて行ってもよい。したがって、例えば、Ｒ4
がブロモメチルである場合、そのハライドは、好ましく
は過剰に用いられる適当なアミンによって置換されう
る。同様に、ブロモメチル誘導体を、好ましくは、硝酸
銀などの金属塩を用いてアルコールと反応させて、エー
テル誘導体を与えることができる。そのアルコールは、
概して、溶媒として用いられ、そしてその反応は、好ま
しくは、室温で行われる。例えば、次の通りである。
【００９４】
【化２８】 ここで、本発明を、更に別の実施例だけで考察する。次
の実施例部分は、化合物（Ｉ）の製造の説明を与える。
次の製造例部分は、特に、新規出発物質の製造の説明を
与える。
の実施例部分は、化合物（Ｉ）の製造の説明を与える。
次の製造例部分は、特に、新規出発物質の製造の説明を
与える。
【００９５】これらの部分において、1Ｈ核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン・ユニティ（Varian
Unity）300 かまたはバリアン・イノバ（Varian Inov
a）400スペクトロメーターを用いて記録され、そしてい
ずれの場合にも、考えられた構造と一致した。特徴的な
化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の慣用略語、例
えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｂ，幅広を用いて、テトラメチルシラ
ンからのｐｐｍダウンフィールドで与えられる。
（ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン・ユニティ（Varian
Unity）300 かまたはバリアン・イノバ（Varian Inov
a）400スペクトロメーターを用いて記録され、そしてい
ずれの場合にも、考えられた構造と一致した。特徴的な
化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の慣用略語、例
えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｂ，幅広を用いて、テトラメチルシラ
ンからのｐｐｍダウンフィールドで与えられる。
【００９６】質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、フィソンズ
・インスツルメンツ・トリオ（Fisons Instruments Tri
o）マススペクトロメーターを用いてサーモスプレーイ
オン化方式で記録された。次の部分において、室温と
は、２０〜２５℃を意味する。
・インスツルメンツ・トリオ（Fisons Instruments Tri
o）マススペクトロメーターを用いてサーモスプレーイ
オン化方式で記録された。次の部分において、室温と
は、２０〜２５℃を意味する。
【００９７】次の実施例において、プロピルとは、特に
断らない限り、ｎ−プロピルを意味する。
断らない限り、ｎ−プロピルを意味する。
【００９８】
【実施例】合成実施例 実施例１ ５−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン
【００９９】
【化２９】 過酸化水素の３０％ｗ／ｗ溶液（２７ｍｌ，０．２３８
モル）を、水酸化ナトリウム（７．２４ｇ，０．１８１
モル）の水（４００ｍｌ）中溶液に対して加えた。次
に、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピ
ル−１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモフェニ
ル）アセトアミド（２９．０ｇ，０．０７６モル）のエ
タノール（３５０ｍｌ）中溶液を加え、そしてその反応
を還流しながら３時間撹拌した。
モル）を、水酸化ナトリウム（７．２４ｇ，０．１８１
モル）の水（４００ｍｌ）中溶液に対して加えた。次
に、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピ
ル−１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモフェニ
ル）アセトアミド（２９．０ｇ，０．０７６モル）のエ
タノール（３５０ｍｌ）中溶液を加え、そしてその反応
を還流しながら３時間撹拌した。
【０１００】冷却したら、その溶液を水（２００ｍｌ）
で希釈し、そして２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５まで酸性にし
た。得られた白色沈澱をジクロロメタン（２×２５０ｍ
ｌ）中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物
を無色固体として与えた。アセトニトリルからの結晶化
は、無色針状結晶（１９．３３ｇ），ｍ．ｐ．１９３〜
１９４℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．７２；Ｎ，
１５．４１； Ｃ16Ｈ17ＢｒＮ4Ｏの計算値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，
４．７４；Ｎ，１５．５１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），７．２
５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），１２．３０
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２〜２４ 次の表で示された実施例の一般式
で希釈し、そして２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５まで酸性にし
た。得られた白色沈澱をジクロロメタン（２×２５０ｍ
ｌ）中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物
を無色固体として与えた。アセトニトリルからの結晶化
は、無色針状結晶（１９．３３ｇ），ｍ．ｐ．１９３〜
１９４℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．７２；Ｎ，
１５．４１； Ｃ16Ｈ17ＢｒＮ4Ｏの計算値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，
４．７４；Ｎ，１５．５１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），７．２
５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），１２．３０
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２〜２４ 次の表で示された実施例の一般式
【０１０１】
【化３０】 を有する化合物を、対応するカルボキサミドから、実施
例１で用いられたのと同様の方法を用いて製造した。
例１で用いられたのと同様の方法を用いて製造した。
【０１０２】
【表１】 実施例２５ ５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−メチル−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１０３】
【化３１】 水性過酸化水素（０．２４ｍｌ，３０％ｗ／ｗ，０．０
０２１モル）を、水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．
００４５モル）の水（１０ｍｌ）中溶液に対して加え
た。次に、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾリル）−２−（４−ブロモメチ
ルフェニル）アセトアミド（４００ｍｇ，０．００１モ
ル）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液を加え、そしてその
混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却したら、その反
応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を水（１０ｍ
ｌ）中に溶解させ、そして１Ｎ水性塩酸でｐＨ５まで酸
性にした。次に、この溶液をジクロロメタン（２×２０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。
０２１モル）を、水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ，０．
００４５モル）の水（１０ｍｌ）中溶液に対して加え
た。次に、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾリル）−２−（４−ブロモメチ
ルフェニル）アセトアミド（４００ｍｇ，０．００１モ
ル）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液を加え、そしてその
混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却したら、その反
応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を水（１０ｍ
ｌ）中に溶解させ、そして１Ｎ水性塩酸でｐＨ５まで酸
性にした。次に、この溶液をジクロロメタン（２×２０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。
【０１０４】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール（９６：４容量）で溶
離する精製に続いて、ジエチルエーテル／ペンタンでの
研和は、標題化合物を固体（６０ｍｇ），ｍ．ｐ．２１
５〜２１８℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，６．４２；Ｎ，
１７．８８； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．４
５；Ｎ，１７．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０７（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．７
０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，４Ｈ），９．７４
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２６ ５−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−３−プロ
ピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
ってジクロロメタン：メタノール（９６：４容量）で溶
離する精製に続いて、ジエチルエーテル／ペンタンでの
研和は、標題化合物を固体（６０ｍｇ），ｍ．ｐ．２１
５〜２１８℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，６．４２；Ｎ，
１７．８８； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．４
５；Ｎ，１７．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０７（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．７
０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，４Ｈ），９．７４
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２６ ５−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−３−プロ
ピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１０５】
【化３２】 Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（２−メトキシフェニ
ル）アセトアミド（７５０ｍｇ，０．００２２８モル）
を、ポリリン酸（１０ｍｌ）中に懸濁させ、そして窒素
下において１５０℃で４時間加熱した。冷却したら、そ
の溶液を氷に対して加え、そしてそのｐＨを１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で５に調整した。その水性相をジク
ロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一
緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（２−メトキシフェニ
ル）アセトアミド（７５０ｍｇ，０．００２２８モル）
を、ポリリン酸（１０ｍｌ）中に懸濁させ、そして窒素
下において１５０℃で４時間加熱した。冷却したら、そ
の溶液を氷に対して加え、そしてそのｐＨを１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で５に調整した。その水性相をジク
ロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一
緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。
【０１０６】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール（９８：２容量）で溶
離する精製に続いて、ヘキサンでの研和は、標題化合物
を白色固体，ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，６．４１；Ｎ，
１７．８３； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，６．４
５；Ｎ，１７．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２
０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．３５
（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２７〜２９ 次の表で示された実施例の一般式
ってジクロロメタン：メタノール（９８：２容量）で溶
離する精製に続いて、ヘキサンでの研和は、標題化合物
を白色固体，ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，６．４１；Ｎ，
１７．８３； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，６．４
５；Ｎ，１７．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．２
０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．３５
（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例２７〜２９ 次の表で示された実施例の一般式
【０１０７】
【化３３】 を有する化合物を、実施例２６で用いられたのと同様の
方法による対応するピラゾールカルボキサミドの反応に
よって製造した。
方法による対応するピラゾールカルボキサミドの反応に
よって製造した。
【０１０８】
【表２】 実施例３０ ４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−安息香酸
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−安息香酸
【０１０９】
【化３４】 Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ，０．０００６
８モル）を、ポリリン酸（４ｍｌ）中に懸濁させ、そし
て窒素雰囲気下において１５０℃で４時間加熱した。冷
却したら、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１０ｍｌ）で中和し、そしてジクロロメタン／メタ
ノール（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発
させた。メタノール／酢酸エチルからの結晶化は、標題
化合物（１６６ｍｇ），ｍ．ｐ．２９２〜２９３℃を与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．５０；Ｎ，
１６．５１； Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ3 ０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６０．８
９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
４．００（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），７．４
０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），１２．３５
（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３１ ５−（３−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ，０．０００６
８モル）を、ポリリン酸（４ｍｌ）中に懸濁させ、そし
て窒素雰囲気下において１５０℃で４時間加熱した。冷
却したら、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１０ｍｌ）で中和し、そしてジクロロメタン／メタ
ノール（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発
させた。メタノール／酢酸エチルからの結晶化は、標題
化合物（１６６ｍｇ），ｍ．ｐ．２９２〜２９３℃を与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．５０；Ｎ，
１６．５１； Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ3 ０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６０．８
９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
４．００（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），７．４
０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），１２．３５
（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３１ ５−（３−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン
【０１１０】
【化３５】 １−メチル−５−（３−ニトロベンジル）−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（５．９２ｇ，０．０１９モル）
を、工業用変性アルコール（３００ｍｌ）中に懸濁させ
た。炭上パラジウム（１０％，６１０ｍｇ）を加え、そ
して得られた混合物を５０p.s.i.および室温で３時間水
素化した。
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（５．９２ｇ，０．０１９モル）
を、工業用変性アルコール（３００ｍｌ）中に懸濁させ
た。炭上パラジウム（１０％，６１０ｍｇ）を加え、そ
して得られた混合物を５０p.s.i.および室温で３時間水
素化した。
【０１１１】次に、得られた混合物をアーボセル（Arbo
cel）TMを介して濾過し、熱エタノールによって洗浄し
た。その濾液を減圧下で濃縮して、工業用変性アルコー
ルからの結晶化後に、標題化合物を固体（５．３５
ｇ），ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．４９；Ｎ，
２３．０９； Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，６．４
４；Ｎ，２３．５５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．０
０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，３Ｈ），６．９０
（ｍ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３２および３３ 次の表で示された実施例の一般式
cel）TMを介して濾過し、熱エタノールによって洗浄し
た。その濾液を減圧下で濃縮して、工業用変性アルコー
ルからの結晶化後に、標題化合物を固体（５．３５
ｇ），ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．４９；Ｎ，
２３．０９； Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，６．４
４；Ｎ，２３．５５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．７０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．０
０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，３Ｈ），６．９０
（ｍ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３２および３３ 次の表で示された実施例の一般式
【０１１２】
【化３６】 を有する化合物を、実施例３１で用いられたのと同様の
方法によって、対応するニトロ芳香族化合物から製造し
た。
方法によって、対応するニトロ芳香族化合物から製造し
た。
【０１１３】
【表３】 実施例３４ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−フェニル｝メタンスル
ホンアミド
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−フェニル｝メタンスル
ホンアミド
【０１１４】
【化３７】 メタンスルホニルクロリド（４３μｌ，０．０００５５
モル）を、５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０ｍｇ，
０．０００５モル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に対し
て加え、そしてその反応を窒素雰囲気下において室温で
２時間撹拌した。
モル）を、５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０ｍｇ，
０．０００５モル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に対し
て加え、そしてその反応を窒素雰囲気下において室温で
２時間撹拌した。
【０１１５】その反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶
液（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配
し、そして水性相をジクロロメタン／メタノール（５０
ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、１Ｎ塩酸水溶液
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、酢酸エチルからの再結晶後に、標題化
合物を固体（８１ｍｇ），ｍ．ｐ．２４１〜２４２℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，
１８．８４； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９５（ｔ，３
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），
２．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１
５（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．１５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３５〜４５ 次の表で示された実施例の一般式
液（１５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配
し、そして水性相をジクロロメタン／メタノール（５０
ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、１Ｎ塩酸水溶液
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、酢酸エチルからの再結晶後に、標題化
合物を固体（８１ｍｇ），ｍ．ｐ．２４１〜２４２℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，
１８．８４； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９５（ｔ，３
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），
２．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１
５（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．１５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３５〜４５ 次の表で示された実施例の一般式
【０１１６】
【化３８】 を有する化合物を、実施例３４で記載されたのと同様の
方法を用いて、適当なアニリンおよびスルホニルクロリ
ドまたはスルファモイルクロリドの反応によって製造し
た。
方法を用いて、適当なアニリンおよびスルホニルクロリ
ドまたはスルファモイルクロリドの反応によって製造し
た。
【０１１７】
【表４】 実施例４６ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝メタンアミド
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝メタンアミド
【０１１８】
【化３９】 ５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（２９７ｍｇ，０．００１０モ
ル）および１，２−ジホルミルヒドラジン（１０１ｍ
ｇ，０．００１１５モル）の混合物を、２００℃まで加
熱した。次に、得られた溶融液を窒素雰囲気下において
この温度で５５分間撹拌した。冷却したら、その固体を
ジクロロメタン：メタノール中に溶解させ、シリカ上に
予め吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜
９６：４容量）、続いてジクロロメタン：メタノール：
０．８８０水性アンモニア（９０：１０：１容量）の溶
媒勾配で溶離して精製した。酢酸エチル／メタノールか
らの結晶化は、標題化合物（１７０ｍｇ），ｍ．ｐ．２
６０〜２６１℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．９３；Ｎ，
２１．２２； Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，５．８
９；Ｎ，２１．５２％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９１（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），
３．８４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．２
５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２２
（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１２．２８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４７ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（２９７ｍｇ，０．００１０モ
ル）および１，２−ジホルミルヒドラジン（１０１ｍ
ｇ，０．００１１５モル）の混合物を、２００℃まで加
熱した。次に、得られた溶融液を窒素雰囲気下において
この温度で５５分間撹拌した。冷却したら、その固体を
ジクロロメタン：メタノール中に溶解させ、シリカ上に
予め吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜
９６：４容量）、続いてジクロロメタン：メタノール：
０．８８０水性アンモニア（９０：１０：１容量）の溶
媒勾配で溶離して精製した。酢酸エチル／メタノールか
らの結晶化は、標題化合物（１７０ｍｇ），ｍ．ｐ．２
６０〜２６１℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．９３；Ｎ，
２１．２２； Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，５．８
９；Ｎ，２１．５２％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９１（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），
３．８４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．２
５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２２
（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１２．２８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４７ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
【０１１９】
【化４０】 トリエチルアミン（１６０μｌ，０．００１１モル）、
ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）および無水酢酸
（５０μｌ，０．０００５モル）を、５−（４−アミノ
ベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（１１０ｍｇ，０．０００３７モル）のジクロロメ
タン（９ｍｌ）中溶液に対して加えた。得られた混合物
を窒素雰囲気下において室温で一晩中撹拌した。次に、
その混合物を２Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）とジクロロメ
タン（１５ｍｌ）とに分配し、そして水性相をジクロロ
メタン／メタノール（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして
減圧下で濃縮して、酢酸エチル／メタノールからの結晶
化後に、標題化合物をオフホワイト固体（１０５ｍ
ｇ），ｍ．ｐ．２７２〜２７５℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．２５；Ｎ，
２０．０５； Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，６．２
４；Ｎ，２０．６４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９２（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
２．７２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．０
６（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１２．２４
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４８ ５−［４−（エチルアミノ）ベンジル］−１−メチル−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）および無水酢酸
（５０μｌ，０．０００５モル）を、５−（４−アミノ
ベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン（１１０ｍｇ，０．０００３７モル）のジクロロメ
タン（９ｍｌ）中溶液に対して加えた。得られた混合物
を窒素雰囲気下において室温で一晩中撹拌した。次に、
その混合物を２Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）とジクロロメ
タン（１５ｍｌ）とに分配し、そして水性相をジクロロ
メタン／メタノール（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして
減圧下で濃縮して、酢酸エチル／メタノールからの結晶
化後に、標題化合物をオフホワイト固体（１０５ｍ
ｇ），ｍ．ｐ．２７２〜２７５℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．２５；Ｎ，
２０．０５； Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，６．２
４；Ｎ，２０．６４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９２（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
２．７２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．０
６（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１２．２４
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４８ ５−［４−（エチルアミノ）ベンジル］−１−メチル−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１２０】
【化４１】 Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
（２．３７ｇ，０．００７モル）を、水素化アルミニウ
ムリチウム（７０５ｍｇ，０．０１８６モル）のテトラ
ヒドロフラン（２５０ｍｌ）中混合物に対して窒素雰囲
気下で加えた。発泡がおさまった後、その反応を２時間
還流させた。冷却したら、その混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液（５Ｍ，１．１ｍｌ）を１滴ずつ用いて処理
し、そして得られた固体を濾過し且つテトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）で充分に洗浄した。濾液を減圧下で濃
縮し、そしてその残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と
水（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を酢酸エチル
（２００ｍｌ）で抽出し、そして有機相を一緒にし、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
（２．３７ｇ，０．００７モル）を、水素化アルミニウ
ムリチウム（７０５ｍｇ，０．０１８６モル）のテトラ
ヒドロフラン（２５０ｍｌ）中混合物に対して窒素雰囲
気下で加えた。発泡がおさまった後、その反応を２時間
還流させた。冷却したら、その混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液（５Ｍ，１．１ｍｌ）を１滴ずつ用いて処理
し、そして得られた固体を濾過し且つテトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）で充分に洗浄した。濾液を減圧下で濃
縮し、そしてその残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と
水（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を酢酸エチル
（２００ｍｌ）で抽出し、そして有機相を一緒にし、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。
【０１２１】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って酢酸エチルで溶離する精製に続いて、酢酸エチルか
らの結晶化は、標題化合物（１．０３ｇ），ｍ．ｐ．１
８６〜１８８℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
２１．５４； Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，７．１
２；Ｎ，２１．５２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．７
０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．４０
（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，
２Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４９ Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝アセトアミド 標題化合物は、５−［４−（エチルアミノ）ベンジル］
−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから、
実施例４７で記載された手順にしたがって製造され、そ
して酢酸エチルでの研和後に、固体（５９％），ｍ．
ｐ．１４９〜１５１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．８８；Ｎ，
１８．９２； Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．８
６；Ｎ，１９．０６％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），
２．９２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），７．１
８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），９．７５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５０ ５−［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］−１−メチル
−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
って酢酸エチルで溶離する精製に続いて、酢酸エチルか
らの結晶化は、標題化合物（１．０３ｇ），ｍ．ｐ．１
８６〜１８８℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
２１．５４； Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，７．１
２；Ｎ，２１．５２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．７
０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．４０
（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，
２Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４９ Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−
３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝アセトアミド 標題化合物は、５−［４−（エチルアミノ）ベンジル］
−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから、
実施例４７で記載された手順にしたがって製造され、そ
して酢酸エチルでの研和後に、固体（５９％），ｍ．
ｐ．１４９〜１５１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．８８；Ｎ，
１８．９２； Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．８
６；Ｎ，１９．０６％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），
２．９２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），７．１
８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），９．７５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５０ ５−［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］−１−メチル
−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１２２】
【化４２】 標題化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［（１−メチル
−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル］フェニル｝アセトアミドから、実施例４８で記載さ
れた手順にしたがって製造され、そしてアセトン／ヘキ
サンからの結晶化後に、固体（４５％），ｍ．ｐ．２０
１〜２０３℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，７．７２；Ｎ，
１９．９４； Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７
０；Ｎ，１９．８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），
２．９０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，４Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），６．７０
（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｓ，
１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５１ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−２−ニトロフェニル｝
アセトアミド
−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル］フェニル｝アセトアミドから、実施例４８で記載さ
れた手順にしたがって製造され、そしてアセトン／ヘキ
サンからの結晶化後に、固体（４５％），ｍ．ｐ．２０
１〜２０３℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，７．７２；Ｎ，
１９．９４； Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏの計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７
０；Ｎ，１９．８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），
２．９０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，４Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），６．７０
（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｓ，
１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５１ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−２−ニトロフェニル｝
アセトアミド
【０１２３】
【化４３】 氷酢酸（１．９３ｍｌ，０．０３３７モル）を、Ｎ−
｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
（１．９３ｇ，０．００５７モル）に対して加え、続い
て濃硫酸（５．８ｍｌ）を加え、そしてその混合物を氷
浴中で冷却した。次に、濃硝酸（３．８６ｍｌ）を滴加
し、そして添加を完了したら、その反応を室温で１時間
撹拌した。
｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
（１．９３ｇ，０．００５７モル）に対して加え、続い
て濃硫酸（５．８ｍｌ）を加え、そしてその混合物を氷
浴中で冷却した。次に、濃硝酸（３．８６ｍｌ）を滴加
し、そして添加を完了したら、その反応を室温で１時間
撹拌した。
【０１２４】その混合物を注意深く氷上に注いだ後、ジ
クロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で蒸発させた。
クロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で蒸発させた。
【０１２５】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８容量）で溶
離する精製に続いて、酢酸／水からの再結晶は、標題化
合物（６１９ｍｇ），ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃を与え
た。 元素分析実測値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，５．１７；Ｎ，
２１．４８； Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ4の計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．２
４；Ｎ，２１．８７％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），
２．７１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６０
（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５２ ２−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニルアミノ｝酢酸
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８容量）で溶
離する精製に続いて、酢酸／水からの再結晶は、標題化
合物（６１９ｍｇ），ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃を与え
た。 元素分析実測値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，５．１７；Ｎ，
２１．４８； Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ4の計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．２
４；Ｎ，２１．８７％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），
２．７１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６０
（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５２ ２−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニルアミノ｝酢酸
【０１２６】
【化４４】 炭上１０％ｗ／ｗパラジウム（８７ｍｇ）を、５−（４
−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（８７０ｍｇ，０．００２９３モル）およ
びグリオキシル酸水和物（２６０ｍｇ，０．００３５モ
ル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ
してその混合物を室温において５０p.s.i.で３時間水素
化した。
−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（８７０ｍｇ，０．００２９３モル）およ
びグリオキシル酸水和物（２６０ｍｇ，０．００３５モ
ル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ
してその混合物を室温において５０p.s.i.で３時間水素
化した。
【０１２７】その混合物を、アーボセルTMを介して濾過
し且つ１０％水性水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で充分
に洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留
物を水（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）とに
分配した。水性層を２Ｍ水性塩酸でｐＨ１まで酸性に
し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で充分に抽
出した。これら合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて褐色固体を
与えた。
し且つ１０％水性水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で充分
に洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留
物を水（４０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）とに
分配した。水性層を２Ｍ水性塩酸でｐＨ１まで酸性に
し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で充分に抽
出した。これら合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて褐色固体を
与えた。
【０１２８】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってメタノール：ジクロロメタン（３：９７容量）で溶
離する精製に続いて、アセトン／ヘキサンからの再結晶
は、標題化合物（１８０ｍｇ），ｍ．ｐ．１７５〜１７
８℃を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），４．２
４（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），７．１４
（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５３ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−（Ｅ）−３
−エトキシ−２−プロペンアミド
ってメタノール：ジクロロメタン（３：９７容量）で溶
離する精製に続いて、アセトン／ヘキサンからの再結晶
は、標題化合物（１８０ｍｇ），ｍ．ｐ．１７５〜１７
８℃を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），４．２
４（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），７．１４
（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５３ Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−（Ｅ）−３
−エトキシ−２−プロペンアミド
【０１２９】
【化４５】 （Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（J.Chem.S
oc;1958,153）（２９８ｍｇ，０．００２２モル）を、
５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（６００ｍｇ，０．００２モル）
のピリジン（１５ｍｌ）中氷冷溶液に対して滴加し、そ
してその反応を室温で２０時間撹拌した。その混合物を
水（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）とに分配
し、水性層を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性にした
後、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させて、酢酸エチル／メタノールから
の再結晶後に、標題化合物（４８３ｍｇ），ｍ．ｐ．２
４１〜２４３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，６．４４；Ｎ，
１７．６１； Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，６．３
７；Ｎ，１７．７１％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９３（ｔ，３
Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），
２．７４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９
４（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５０
（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，
１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１
Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５４ １−メチル−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
６−キノリニル）メチル］−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン
oc;1958,153）（２９８ｍｇ，０．００２２モル）を、
５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（６００ｍｇ，０．００２モル）
のピリジン（１５ｍｌ）中氷冷溶液に対して滴加し、そ
してその反応を室温で２０時間撹拌した。その混合物を
水（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）とに分配
し、水性層を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性にした
後、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させて、酢酸エチル／メタノールから
の再結晶後に、標題化合物（４８３ｍｇ），ｍ．ｐ．２
４１〜２４３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，６．４４；Ｎ，
１７．６１； Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，６．３
７；Ｎ，１７．７１％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９３（ｔ，３
Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），
２．７４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９
４（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５０
（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，
１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１
Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５４ １−メチル−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
６−キノリニル）メチル］−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン
【０１３０】
【化４６】 濃硫酸（１０ｍｌ）を、Ｎ−｛４−［（１−メチル−７
−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］
フェニル｝−（Ｅ）−３−エトキシ−２−プロペンアミ
ド（９８０ｍｇ，０．００２４８モル）に対して加え、
そしてその反応を室温で４時間撹拌した。次に、その混
合物を注意深く氷上に注ぎ、そして０．８８０アンモニ
ア水溶液で塩基性にした。得られた沈澱を濾過した後、
沸騰酢酸／水で研和して、標題化合物（４６０ｍｇ），
ｍ．ｐ．＞３００℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．５２；Ｎ，
１９．９４； Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．
４７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１９．７９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９１（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．９４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），６．４
４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１
Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５５ Ｎ−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−（ジメ
チルアミノ）−１−プロパンスルホンアミド
−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］
フェニル｝−（Ｅ）−３−エトキシ−２−プロペンアミ
ド（９８０ｍｇ，０．００２４８モル）に対して加え、
そしてその反応を室温で４時間撹拌した。次に、その混
合物を注意深く氷上に注ぎ、そして０．８８０アンモニ
ア水溶液で塩基性にした。得られた沈澱を濾過した後、
沸騰酢酸／水で研和して、標題化合物（４６０ｍｇ），
ｍ．ｐ．＞３００℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．５２；Ｎ，
１９．９４； Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．
４７；Ｈ，５．５５；Ｎ，１９．７９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９１（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．９４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），６．４
４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１
Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５５ Ｎ−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−（ジメ
チルアミノ）−１−プロパンスルホンアミド
【０１３１】
【化４７】 Ｎ−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−クロロ
−１−プロパンスルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．
０００４６モル）を、３３％ｗ／ｗエタノール性ジメチ
ルアミン（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその反応を
還流しながら３時間撹拌した。冷却したら、その反応を
減圧下で濃縮し、そしてその残留物を水（１５ｍｌ）と
ジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。水性層をジ
クロロメタン（４０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で蒸発させた。
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−クロロ
−１−プロパンスルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．
０００４６モル）を、３３％ｗ／ｗエタノール性ジメチ
ルアミン（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその反応を
還流しながら３時間撹拌した。冷却したら、その反応を
減圧下で濃縮し、そしてその残留物を水（１５ｍｌ）と
ジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。水性層をジ
クロロメタン（４０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で蒸発させた。
【０１３２】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０：３：９７〜１：１０：８９容量）の溶媒勾
配で溶離する精製は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶後に、標題化合物（７０ｍｇ），ｍ．ｐ．２０２〜２
０４℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，６．８０；Ｎ，
１８．７４； Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．
７７；Ｎ，１８．８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０８（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），
２．２３（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．９
４（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），４．１６
（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｍ，
１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１
Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５６ ２−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ
−２Ｈ−イソチアゾール−１，１−ジオキシド
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０：３：９７〜１：１０：８９容量）の溶媒勾
配で溶離する精製は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶後に、標題化合物（７０ｍｇ），ｍ．ｐ．２０２〜２
０４℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，６．８０；Ｎ，
１８．７４； Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．
７７；Ｎ，１８．８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０８（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），
２．２３（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．９
４（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），４．１６
（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｍ，
１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１
Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５６ ２−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ
−２Ｈ−イソチアゾール−１，１−ジオキシド
【０１３３】
【化４８】 Ｎ−｛２−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−クロロ
−１−プロパンスルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．
０００４６モル）を、水素化ナトリウム（２７ｍｇ，８
０％ｗ／ｗ油分散液，０．０００９１モル）のジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物に対して加え、その
反応を窒素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。
メタノール（５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水
（２０ｍｌ）とに分配し、水性相を塩酸水溶液（１Ｍ）
でｐＨ１まで酸性にし、そして酢酸エチル（２×２５ｍ
ｌ）で抽出した。これら合わせた有機相を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶後に、標題化合物を白色固
体（１３９ｍｇ），ｍ．ｐ．１８１〜１８２℃として与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．７７；Ｎ，
１７．３４； Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．
７７；Ｎ，１７．４４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），
２．６５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６
０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１０
（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，
１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５７ ２−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ
−２Ｈ−イソチアゾール−１，１−ジオキシド 標題化合物は、Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ
−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝−３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリドか
ら、実施例５６で記載された手順にしたがって製造さ
れ、そして固体（７０％），ｍ．ｐ．２５４〜２５５℃
として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７７；Ｎ，
１７．３０； Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．
７７；Ｎ，１７．４４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．７
０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０５
（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，
２Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５８および５９ ３−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−ベンゼンスルホニルクロリド
および４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−ベンゼンスルホニルク
ロリド
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−クロロ
−１−プロパンスルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．
０００４６モル）を、水素化ナトリウム（２７ｍｇ，８
０％ｗ／ｗ油分散液，０．０００９１モル）のジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物に対して加え、その
反応を窒素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。
メタノール（５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水
（２０ｍｌ）とに分配し、水性相を塩酸水溶液（１Ｍ）
でｐＨ１まで酸性にし、そして酢酸エチル（２×２５ｍ
ｌ）で抽出した。これら合わせた有機相を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶後に、標題化合物を白色固
体（１３９ｍｇ），ｍ．ｐ．１８１〜１８２℃として与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．７７；Ｎ，
１７．３４； Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．
７７；Ｎ，１７．４４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），
２．６５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６
０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１０
（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，
１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５７ ２−｛４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ
−２Ｈ−イソチアゾール−１，１−ジオキシド 標題化合物は、Ｎ−｛４−［（１−メチル−７−オキソ
−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］フェニ
ル｝−３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリドか
ら、実施例５６で記載された手順にしたがって製造さ
れ、そして固体（７０％），ｍ．ｐ．２５４〜２５５℃
として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７７；Ｎ，
１７．３０； Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．
７７；Ｎ，１７．４４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．７
０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０５
（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，
２Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５８および５９ ３−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−ベンゼンスルホニルクロリド
および４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−ベンゼンスルホニルク
ロリド
【０１３４】
【化４９】 および
【０１３５】
【化５０】 ５−ベンジル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−
７−オン（５００ｍｇ，０．００１７８モル）を、クロ
ロスルホン酸（２．５ｍｌ，０．０３７６モル）中に溶
解させて橙色溶液を与えた後、これを６０℃まで２時間
加温した。冷却したら、その溶液を氷上にピペットで注
いだ後、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルからの結晶化
は、４−置換された標題化合物，ｍ．ｐ．＞３５０℃
（２４０℃で若干分解）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．５１；Ｎ，
１４．４８； Ｃ16Ｈ17Ｎ4ＣｌＯ3Ｓの計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，
４．５０；Ｎ，１４．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．１０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．７
０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１１．６０
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−
７−オン（５００ｍｇ，０．００１７８モル）を、クロ
ロスルホン酸（２．５ｍｌ，０．０３７６モル）中に溶
解させて橙色溶液を与えた後、これを６０℃まで２時間
加温した。冷却したら、その溶液を氷上にピペットで注
いだ後、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルからの結晶化
は、４−置換された標題化合物，ｍ．ｐ．＞３５０℃
（２４０℃で若干分解）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．５１；Ｎ，
１４．４８； Ｃ16Ｈ17Ｎ4ＣｌＯ3Ｓの計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，
４．５０；Ｎ，１４．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．１０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．７
０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１１．６０
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３６】その母液を減圧下で蒸発させて、３−置換
された標題化合物（８８ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．５１；Ｎ，
１４．４８； Ｃ16Ｈ17Ｎ4ＣｌＯ3Ｓの計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，
４．５０；Ｎ，１４．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０３（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
４．２２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），７．６
０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．００
（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６０および６１ ３−［（１−エチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホンアミド
および４−［（１−エチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホン
アミド
された標題化合物（８８ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，４．５１；Ｎ，
１４．４８； Ｃ16Ｈ17Ｎ4ＣｌＯ3Ｓの計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，
４．５０；Ｎ，１４．７１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０３（ｔ，３
Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），
４．２２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），７．６
０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．００
（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．９８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６０および６１ ３−［（１−エチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホンアミド
および４−［（１−エチル−７−オキソ−３−プロピル
−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホン
アミド
【０１３７】
【化５１】 および
【０１３８】
【化５２】 ５−ベンジル−１−エチル−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−
７−オン（４８０ｍｇ，０．００１６モル）をクロロス
ルホン酸（５ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を６
０℃まで２時間加温した。冷却したら、その混合物を氷
上にピペットで注いで淡褐色懸濁液を与えた。
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−
７−オン（４８０ｍｇ，０．００１６モル）をクロロス
ルホン酸（５ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を６
０℃まで２時間加温した。冷却したら、その混合物を氷
上にピペットで注いで淡褐色懸濁液を与えた。
【０１３９】次に、０．８８０アンモニア水溶液を、固
体全部が溶解することで混合物が塩基性になるまで加え
た。次に、得られた橙色溶液を濃塩酸溶液で酸性にし、
そしてジクロロメタン／メタノール（２×７５ｍｌ）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
体全部が溶解することで混合物が塩基性になるまで加え
た。次に、得られた橙色溶液を濃塩酸溶液で酸性にし、
そしてジクロロメタン／メタノール（２×７５ｍｌ）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０１４０】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン／メタノール（９７：３〜９５：５
容量）の溶媒勾配で溶離する精製は、２種類の生成物異
性体の分別分離を与えた。最初の溶離生成物画分を一緒
にし、減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルから
結晶化させて、３−置換された標題化合物を固体（４０
ｍｇ），ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．６８；Ｎ，
１８．５７； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．４
５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，
１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ってジクロロメタン／メタノール（９７：３〜９５：５
容量）の溶媒勾配で溶離する精製は、２種類の生成物異
性体の分別分離を与えた。最初の溶離生成物画分を一緒
にし、減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルから
結晶化させて、３−置換された標題化合物を固体（４０
ｍｇ），ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．６８；Ｎ，
１８．５７； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．４
５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，
１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】後の溶離生成物画分を一緒にし、減圧下で
蒸発させ、そしてその残留物をメタノールから結晶化さ
せて、４−置換された標題化合物を固体（１１０ｍ
ｇ），ｍ．ｐ．２４８〜２５０℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，５．６３；Ｎ，
１８．５２； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．４
５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１２．３５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６２ ５−（４−（［４−メチルピペラジン−１−イル］スル
ホニル）ベンジル）−１−メチル−７−オキソ−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン
蒸発させ、そしてその残留物をメタノールから結晶化さ
せて、４−置換された標題化合物を固体（１１０ｍ
ｇ），ｍ．ｐ．２４８〜２５０℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，５．６３；Ｎ，
１８．５２； Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，５．
６４；Ｎ，１８．６５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．４
５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１２．３５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６２ ５−（４−（［４−メチルピペラジン−１−イル］スル
ホニル）ベンジル）−１−メチル−７−オキソ−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン
【０１４２】
【化５３】 Ｎ−メチルピペラジン（１．２８ｍｌ，０．０１１５モ
ル）を、４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホ
ニルクロリド（１．３５ｇ，０．００３５モル）のエタ
ノール（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反
応を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下
で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）
と水（２０ｍｌ）とに分配した。水性相をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発さ
せた。
ル）を、４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホ
ニルクロリド（１．３５ｇ，０．００３５モル）のエタ
ノール（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反
応を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下
で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）
と水（２０ｍｌ）とに分配した。水性相をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発さ
せた。
【０１４３】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってメタノール：ジクロロメタン（３：９７容量）で溶
離する精製に続いて、酢酸エチルでの研和は、標題化合
物を固体として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．２９；Ｎ，
１８．５３； Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．
３５；Ｎ，１８．９０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．４５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），４．１
５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．６８
（ｍ，４Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６３〜６６ 次の表で示された実施例の一般式
ってメタノール：ジクロロメタン（３：９７容量）で溶
離する精製に続いて、酢酸エチルでの研和は、標題化合
物を固体として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．２９；Ｎ，
１８．５３； Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．
３５；Ｎ，１８．９０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），
２．４５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），４．１
５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．６８
（ｍ，４Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６３〜６６ 次の表で示された実施例の一般式
【０１４４】
【化５４】 を有する化合物を、実施例６２で用いられたのと同様の
方法により、対応するスルホニルクロリドおよびアミン
の反応によって製造した。
方法により、対応するスルホニルクロリドおよびアミン
の反応によって製造した。
【０１４５】
【表５】 実施例６７ ４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホン酸
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホン酸
【０１４６】
【化５５】 ４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホニルクロ
リド（２５０ｍｇ，０．０００６５モル）の１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（３ｍｌ）中溶液を、室温で２時間撹
拌した。その反応を２Ｎ水性塩酸でｐＨ１まで酸性に
し、そして得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、そして
空気吸引乾燥させて、標題化合物（１７８ｍｇ），ｍ．
ｐ．＞３５０℃を生成した。 元素分析実測値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，５．０４；Ｎ，
１５．１３； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，５．
０１；Ｎ，１５．４６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），
３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．８
０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５４
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６８ （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛４−［（１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパンアミド
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］−１−ベンゼンスルホニルクロ
リド（２５０ｍｇ，０．０００６５モル）の１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（３ｍｌ）中溶液を、室温で２時間撹
拌した。その反応を２Ｎ水性塩酸でｐＨ１まで酸性に
し、そして得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、そして
空気吸引乾燥させて、標題化合物（１７８ｍｇ），ｍ．
ｐ．＞３５０℃を生成した。 元素分析実測値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，５．０４；Ｎ，
１５．１３； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，５．
０１；Ｎ，１５．４６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），
３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．８
０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５４
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６８ （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛４−［（１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパンアミド
【０１４７】
【化５６】 （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛４−［（１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパン酸メチル
（２８０ｍｇ，０．０００６モル）を、０．８８０アン
モニア水溶液（１０ｍｌ）中に溶解させ且つ室温で６０
時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮
し、水（１０ｍｌ）中に懸濁させた後、減圧下で再度濃
縮した。エタノールからの結晶化は、標題化合物（１９
２ｍｇ），ｍ．ｐ．２２６〜２２９℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，５．７０；Ｎ，
１８．０４； Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ ０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４９．
８７；Ｈ，５．５１；Ｎ，１８．３７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）
ｐｐｍ。 実施例６９ （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛３−［（１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパンアミド 標題化合物は、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛３
−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル］フェニル｝スルホンアミド）プロ
パン酸メチルから、実施例６８で記載された手順にした
がって製造され、そして固体（４０％），ｍ．ｐ．２３
２〜２３８℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，４９．２４；Ｈ，５．７３；Ｎ，
１７．８２； Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４８．９２；
Ｈ，５．６２；Ｎ，１８．０１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０
０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，
１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２
Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）
ｐｐｍ。 実施例７０ ５−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル）ベンジル］−１−メチル−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパン酸メチル
（２８０ｍｇ，０．０００６モル）を、０．８８０アン
モニア水溶液（１０ｍｌ）中に溶解させ且つ室温で６０
時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮
し、水（１０ｍｌ）中に懸濁させた後、減圧下で再度濃
縮した。エタノールからの結晶化は、標題化合物（１９
２ｍｇ），ｍ．ｐ．２２６〜２２９℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，５．７０；Ｎ，
１８．０４； Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ ０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４９．
８７；Ｈ，５．５１；Ｎ，１８．３７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）
ｐｐｍ。 実施例６９ （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛３−［（１−メチ
ル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル］フェニル｝スルホンアミド）プロパンアミド 標題化合物は、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛３
−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル］フェニル｝スルホンアミド）プロ
パン酸メチルから、実施例６８で記載された手順にした
がって製造され、そして固体（４０％），ｍ．ｐ．２３
２〜２３８℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，４９．２４；Ｈ，５．７３；Ｎ，
１７．８２； Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４８．９２；
Ｈ，５．６２；Ｎ，１８．０１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０
０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，
１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２
Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）
ｐｐｍ。 実施例７０ ５−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル）ベンジル］−１−メチル−３−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン
【０１４８】
【化５７】 ５−（４−アミノベンジル）−１−メチル−３−プロピ
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（２９７ｍｇ，０．００１０モ
ル）および１，２−ジホルミルヒドラジン（１０１ｍ
ｇ，０．００１１５モル）の混合物を２００℃まで加熱
した。次に、得られた溶融液を窒素雰囲気下においてこ
の温度で５５分間撹拌した。冷却したら、その固体をジ
クロロメタン：メタノール中に溶解させ、シリカ上に予
め吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜
９６：４容量）に続いてジクロロメタン：メタノール：
０．８８０水性アンモニア（９０：１０：１容量）の溶
媒勾配で溶離して精製した。
ル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン（２９７ｍｇ，０．００１０モ
ル）および１，２−ジホルミルヒドラジン（１０１ｍ
ｇ，０．００１１５モル）の混合物を２００℃まで加熱
した。次に、得られた溶融液を窒素雰囲気下においてこ
の温度で５５分間撹拌した。冷却したら、その固体をジ
クロロメタン：メタノール中に溶解させ、シリカ上に予
め吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜
９６：４容量）に続いてジクロロメタン：メタノール：
０．８８０水性アンモニア（９０：１０：１容量）の溶
媒勾配で溶離して精製した。
【０１４９】酢酸エチル／メタノールからの結晶化は、
標題化合物（１２０ｍｇ），ｍ．ｐ．２９７〜３００℃
を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．５６；Ｎ，
２７．２１； Ｃ18Ｈ19Ｎ7Ｏ ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６１．０
９；Ｈ，５．５５；Ｎ，２７．７０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），
３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．５
０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），９．０７
（ｓ，２Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。 実施例７１ ５−［４−（１−イミダゾリル）ベンジル］−１−メチ
ル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
標題化合物（１２０ｍｇ），ｍ．ｐ．２９７〜３００℃
を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．５６；Ｎ，
２７．２１； Ｃ18Ｈ19Ｎ7Ｏ ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６１．０
９；Ｈ，５．５５；Ｎ，２７．７０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０．９０（ｔ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），
３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．５
０（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），９．０７
（ｓ，２Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。 実施例７１ ５−［４−（１−イミダゾリル）ベンジル］−１−メチ
ル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５０】
【化５８】 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）中の５−（４
−ブロモベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（３９０ｍｇ，０．００１０８モル）、イ
ミダゾール（３８０ｍｇ，０．００５５８モル）、炭酸
カリウム（１６０ｍｇ，０．００１１６モル）、青銅
（７５ｍｇ）およびヨウ素（４６ｍｇ，０．０００１８
モル）を、窒素雰囲気下において２００℃で３時間加熱
した。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮し、そし
て残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と
に分配した。水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。
−ブロモベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン（３９０ｍｇ，０．００１０８モル）、イ
ミダゾール（３８０ｍｇ，０．００５５８モル）、炭酸
カリウム（１６０ｍｇ，０．００１１６モル）、青銅
（７５ｍｇ）およびヨウ素（４６ｍｇ，０．０００１８
モル）を、窒素雰囲気下において２００℃で３時間加熱
した。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮し、そし
て残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と
に分配した。水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。
【０１５１】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０．５：５：９５容量）で溶離する精製に続い
て、エタノールからの結晶化は、標題化合物を固体（８
５ｍｇ），ｍ．ｐ．２５２〜２５４℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，５．７６；Ｎ，
２４．０１； Ｃ19Ｈ20Ｎ6Ｏの計算値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，５．７
９；Ｎ，２４．１２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），
４．１５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．３
０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１０．４５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７２〜７４ 次の表で示された実施例の一般式
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０．５：５：９５容量）で溶離する精製に続い
て、エタノールからの結晶化は、標題化合物を固体（８
５ｍｇ），ｍ．ｐ．２５２〜２５４℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，５．７６；Ｎ，
２４．０１； Ｃ19Ｈ20Ｎ6Ｏの計算値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，５．７
９；Ｎ，２４．１２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），
４．１５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），７．３
０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１０．４５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７２〜７４ 次の表で示された実施例の一般式
【０１５２】
【化５９】 を有する化合物を、実施例７１で記載された手順にした
がって、適当な臭化物および複素環の反応によって製造
した。
がって、適当な臭化物および複素環の反応によって製造
した。
【０１５３】
【表６】 実施例７５ ５−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５４】
【化６０】 ６０％ｗ／ｗ臭化水素酸（２０ｍｌ）を、５−（４−メ
トキシベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，７
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン（６３０ｍｇ）に対して加え、そしてその混
合物を１３０℃で９０分間撹拌した。冷却したら、その
反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そしてジク
ロロメタン（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分配し
た。水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で更に抽出
し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。酢酸エチルからの結晶
化は、標題化合物（７５ｍｇ），ｍ．ｐ．２６０℃を与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．０２；Ｎ，
１８．６８； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６３．
４６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１８．５０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．９５（ｔ，３
Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．７
２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．６０
（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７６ ４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸
トキシベンジル）−１−メチル−３−プロピル−６，７
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン（６３０ｍｇ）に対して加え、そしてその混
合物を１３０℃で９０分間撹拌した。冷却したら、その
反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そしてジク
ロロメタン（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分配し
た。水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で更に抽出
し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。酢酸エチルからの結晶
化は、標題化合物（７５ｍｇ），ｍ．ｐ．２６０℃を与
えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．０２；Ｎ，
１８．６８； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６３．
４６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１８．５０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．９５（ｔ，３
Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．７
２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．６０
（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７６ ４−［（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，
７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸
【０１５５】
【化６１】 過酸化水素水溶液（０．３５ｍｌ，３０％ｗ／ｗ，０．
００３１モル）を、水酸化ナトリウム（３５０ｍｇ，
０．００８８モル）の水（１４ｍｌ）中溶液に対して加
えた。次に、エタノール（７ｍｌ）中のｔ−ブチル２−
（４−｛Ｎ−［５−カルバモイル−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）カルバモイル］メチ
ル｝フェノキシ）アセテート（５３０ｍｇ，０．００１
２モル）を加え、そしてその反応を還流しながら１時間
撹拌した。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして１Ｎ水性
塩酸でｐＨ２まで酸性にした。
００３１モル）を、水酸化ナトリウム（３５０ｍｇ，
０．００８８モル）の水（１４ｍｌ）中溶液に対して加
えた。次に、エタノール（７ｍｌ）中のｔ−ブチル２−
（４−｛Ｎ−［５−カルバモイル−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）カルバモイル］メチ
ル｝フェノキシ）アセテート（５３０ｍｇ，０．００１
２モル）を加え、そしてその反応を還流しながら１時間
撹拌した。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして１Ｎ水性
塩酸でｐＨ２まで酸性にした。
【０１５６】得られた沈澱を濾過し、水（４０ｍｌ）で
洗浄し、そして空気吸引乾燥させた。エタノールからの
再結晶は、標題化合物（３４０ｍｇ），ｍ．ｐ．２３０
〜２３２℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，５．５２；Ｎ，
１４．９０； Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4 Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５７．７５；
Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．９７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９２（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），
３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６
２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．２３
（ｄ，２Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ），１２．９８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７７ （１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メチルアセテート
洗浄し、そして空気吸引乾燥させた。エタノールからの
再結晶は、標題化合物（３４０ｍｇ），ｍ．ｐ．２３０
〜２３２℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，５．５２；Ｎ，
１４．９０； Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4 Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５７．７５；
Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．９７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．９２（ｔ，３
Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），
３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６
２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．２３
（ｄ，２Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ），１２．９８
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７７ （１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メチルアセテート
【０１５７】
【化６２】 ２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド（３．４７
ｍｌ，０．０２２モル）を、４−アミノ−３−プロピル
−１−メチル−５−ピラゾールカルボキサミド（４ｇ，
０．０２２モル）の酢酸（３０ｍｌ）中溶液に対して滴
加し、そしてその反応を窒素雰囲気下において還流しな
がら２０時間撹拌した。
ｍｌ，０．０２２モル）を、４−アミノ−３−プロピル
−１−メチル−５−ピラゾールカルボキサミド（４ｇ，
０．０２２モル）の酢酸（３０ｍｌ）中溶液に対して滴
加し、そしてその反応を窒素雰囲気下において還流しな
がら２０時間撹拌した。
【０１５８】冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮
し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てジクロロメタンで溶離して精製した。ジエチルエーテ
ルでの研和は、標題化合物（６３３ｍｇ），ｍ．ｐ．１
６１〜１６３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．８４；Ｎ，
１６．０７； Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．９
２；Ｎ，１６．４６％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０１（ｔ，３
Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），
２．９０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），６．７
４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７８ ５−［α−ヒドロキシベンジル］−１−メチル−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てジクロロメタンで溶離して精製した。ジエチルエーテ
ルでの研和は、標題化合物（６３３ｍｇ），ｍ．ｐ．１
６１〜１６３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．８４；Ｎ，
１６．０７； Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．９
２；Ｎ，１６．４６％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．０１（ｔ，３
Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），
２．９０（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），６．７
４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７８ ５−［α−ヒドロキシベンジル］−１−メチル−３−プ
ロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５９】
【化６３】 （１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メチルアセテート（１．３１１
ｇ，０．００４モル）を、水酸化カリウム（２３２ｍ
ｇ，０．００４１モル）のエタノール（６０ｍｌ）中溶
液に対して加えた。得られた混合物を１時間還流して無
色溶液を与えた。冷却したら、これを減圧下で濃縮し、
そして得られた残留物を水とジクロロメタンとの分配し
た。水性相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性にし、そ
してジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メチルアセテート（１．３１１
ｇ，０．００４モル）を、水酸化カリウム（２３２ｍ
ｇ，０．００４１モル）のエタノール（６０ｍｌ）中溶
液に対して加えた。得られた混合物を１時間還流して無
色溶液を与えた。冷却したら、これを減圧下で濃縮し、
そして得られた残留物を水とジクロロメタンとの分配し
た。水性相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性にし、そ
してジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０１６０】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール（９５：５容量）で溶
離する精製に続いて、アセトン／ヘキサンからの結晶化
は、標題化合物（５０ｍｇ），ｍ．ｐ．１６４〜１６５
℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，６．１０；Ｎ，
１９．２４； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，６．０
８；Ｎ，１８．７８％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．０５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），５．６
５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７９ （１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）−メタノン
ってジクロロメタン：メタノール（９５：５容量）で溶
離する精製に続いて、アセトン／ヘキサンからの結晶化
は、標題化合物（５０ｍｇ），ｍ．ｐ．１６４〜１６５
℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，６．１０；Ｎ，
１９．２４； Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，６．０
８；Ｎ，１８．７８％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），
４．０５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），５．６
５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０
（ｍ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７９ （１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）（フェニル）−メタノン
【０１６１】
【化６４】 クロロクロム酸ピリジニウム（４００ｍｇ，０．００１
８６モル）を、５−［α−ヒドロキシベンジル］−１−
メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍ
ｇ，０．０００６８モル）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で３時
間撹拌した。
８６モル）を、５−［α−ヒドロキシベンジル］−１−
メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍ
ｇ，０．０００６８モル）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で３時
間撹拌した。
【０１６２】その反応混合物を、シリカゲルを介して、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５容量）で溶離し
て濾過した。所望の画分の減圧下での蒸発に続いて、酢
酸エチル／ヘキサンからの結晶化は、標題化合物を黄色
針状結晶（１１０ｍｇ），ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，５．５６；Ｎ，
１８．９５； Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．４
４；Ｎ，１８．９１％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），
４．３５（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７
０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），１０．１５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 合成製造例 製造例１ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモフェニル）
アセトアミド
ジクロロメタン：メタノール（９５：５容量）で溶離し
て濾過した。所望の画分の減圧下での蒸発に続いて、酢
酸エチル／ヘキサンからの結晶化は、標題化合物を黄色
針状結晶（１１０ｍｇ），ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，５．５６；Ｎ，
１８．９５； Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．４
４；Ｎ，１８．９１％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０５（ｔ，３
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），
４．３５（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７
０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），１０．１５
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 合成製造例 製造例１ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモフェニル）
アセトアミド
【０１６３】
【化６５】 塩化オキサリル（７．５ｍｌ，０．８６モル）を、４−
ブロモフェニル酢酸（８．５ｇ，０．０４０モル）およ
びジメチルホルムアミド（３滴）のジクロロメタン中溶
液に対して滴加し、そしてその反応を室温で４時間撹拌
した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして
ジクロロメタン（３０ｍｌ）と一緒に共沸させた。
ブロモフェニル酢酸（８．５ｇ，０．０４０モル）およ
びジメチルホルムアミド（３滴）のジクロロメタン中溶
液に対して滴加し、そしてその反応を室温で４時間撹拌
した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして
ジクロロメタン（３０ｍｌ）と一緒に共沸させた。
【０１６４】次に、この４−ブロモフェニルアセチルク
ロリドの乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、４−
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミド（６ｇ，０．０３３モル）およびト
リエチルアミン（７ｍｌ，０．０５０モル）のジクロロ
メタン（２５０ｍｌ）中溶液に対して滴加し、そしてそ
の反応を室温で１８時間撹拌した。
ロリドの乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、４−
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミド（６ｇ，０．０３３モル）およびト
リエチルアミン（７ｍｌ，０．０５０モル）のジクロロ
メタン（２５０ｍｌ）中溶液に対して滴加し、そしてそ
の反応を室温で１８時間撹拌した。
【０１６５】その反応混合物を減圧下で濃縮し、そして
残留物を１Ｎ塩酸水溶液で研和した。得られた沈澱を濾
過し、そして水（５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。エタノールからの再結晶は、標題化合
物を固体（６．４８ｇ），ｍ．ｐ．２４１〜２４３℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．００；Ｎ，
１４．５９； Ｃ16Ｈ19Ｎ4ＢｒＯ2の計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，
５．０５；Ｎ，１４．７７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．７８（ｔ，３
Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），
３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１
９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５２
（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，
１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２〜２２ 次の表で示された製造例の一般式
残留物を１Ｎ塩酸水溶液で研和した。得られた沈澱を濾
過し、そして水（５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。エタノールからの再結晶は、標題化合
物を固体（６．４８ｇ），ｍ．ｐ．２４１〜２４３℃と
して与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．００；Ｎ，
１４．５９； Ｃ16Ｈ19Ｎ4ＢｒＯ2の計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，
５．０５；Ｎ，１４．７７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．７８（ｔ，３
Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），
３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１
９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５２
（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，
１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２〜２２ 次の表で示された製造例の一般式
【０１６６】
【化６６】 を有する化合物を、製造例１で記載されたのと同様の方
法を用いて、４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミドおよび適当な酸塩
化物から製造した。
法を用いて、４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミドおよび適当な酸塩
化物から製造した。
【０１６７】
【表７】 製造例２３ ４−ｔ−ブチルカルバモイルメトキシフェニル酢酸メチ
ルエステル
ルエステル
【０１６８】
【化６７】 ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４．１ｇ，０．０
２４７モル）を、水素化ナトリウム（８００ｍｇ，８０
％，０．０２６６モル）のジメチルホルムアミド（１０
０ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその混合物を室
温で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４．２
ｍｌ，０．０２５８モル）を滴加し、そして得られた溶
液を更に２時間撹拌した。次に、水（２５０ｍｌ）およ
び１Ｎ水性塩酸（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合
物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。
２４７モル）を、水素化ナトリウム（８００ｍｇ，８０
％，０．０２６６モル）のジメチルホルムアミド（１０
０ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその混合物を室
温で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４．２
ｍｌ，０．０２５８モル）を滴加し、そして得られた溶
液を更に２時間撹拌した。次に、水（２５０ｍｌ）およ
び１Ｎ水性塩酸（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合
物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。
【０１６９】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタンで溶離する精製は、標題化合物を無
色液体（５．６７ｇ）として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．１３； Ｃ15Ｈ20Ｏ5の計算値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，７．１３
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．５２（ｓ，９
Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２
４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２４ ４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェニル酢酸メ
チルエステル
ってジクロロメタンで溶離する精製は、標題化合物を無
色液体（５．６７ｇ）として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．１３； Ｃ15Ｈ20Ｏ5の計算値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，７．１３
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．５２（ｓ，９
Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２
４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２４ ４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェニル酢酸メ
チルエステル
【０１７０】
【化６８】 アゾジカルボン酸ジエチル（２．１ｍｌ，０．０１３モ
ル）を、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２．２
ｇ，０．０１３モル）、４−ヒドロキシ−１−メチルピ
ペリジン（１．５ｇ，０．０１３モル）およびトリフェ
ニルホスフィン（３．５ｇ，０．０１３３モル）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に対して滴加し、そ
してその反応を室温で２０時間撹拌した。次に、その反
応混合物を減圧下で濃縮した。
ル）を、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２．２
ｇ，０．０１３モル）、４−ヒドロキシ−１−メチルピ
ペリジン（１．５ｇ，０．０１３モル）およびトリフェ
ニルホスフィン（３．５ｇ，０．０１３３モル）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に対して滴加し、そ
してその反応を室温で２０時間撹拌した。次に、その反
応混合物を減圧下で濃縮した。
【０１７１】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０．５：５：９５容量）で溶離する精製は、標
題化合物を油状物（１．４８ｇ）として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．８８（ｍ，２
Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，５Ｈ），
２．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７
２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２５ ４−ｔ−ブチルカルバモイルメトキシフェニル酢酸
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０．５：５：９５容量）で溶離する精製は、標
題化合物を油状物（１．４８ｇ）として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．８８（ｍ，２
Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，５Ｈ），
２．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７
２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２５ ４−ｔ−ブチルカルバモイルメトキシフェニル酢酸
【０１７２】
【化６９】 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を、４−ｔ−
ブチルカルバモイルメトキシフェニル酢酸メチルエステ
ル（２．８ｇ，０．０１０モル）のメタノール（１０ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で５時
間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を１Ｎ水性塩酸（２０ｍｌ）中に懸濁させ、そし
てジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させた。
ブチルカルバモイルメトキシフェニル酢酸メチルエステ
ル（２．８ｇ，０．０１０モル）のメタノール（１０ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で５時
間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を１Ｎ水性塩酸（２０ｍｌ）中に懸濁させ、そし
てジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させた。
【０１７３】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってジエチルエーテル：ヘキサン（５０：５０〜６７：
３３容量）の溶媒勾配で溶離する精製は、標題化合物を
固体（６８０ｍｇ），ｍ．ｐ．９７〜９８℃として与え
た。 元素分析実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，６．８９； Ｃ14Ｈ18Ｏ5の計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．８１
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．５４（ｓ，９
Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），
６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２６ ４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェニル酢酸 標題化合物は、製造例２５で記載されたのと同様の方法
を用いて、４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェ
ニル酢酸メチルエステルから製造され、そしてアセトニ
トリルでの研和後に、固体（８２％），ｍ．ｐ．１５９
〜１６１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，７．６５；Ｎ，
５．５７； Ｃ14Ｈ19ＮＯ3の計算値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，７．６
８；Ｎ，５．６２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝１．６２（ｍ，２
Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，５Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．３
０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．１５
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２７ ｔ−ブチル−２−（４−｛［５−カルバモイル−１−メ
チル−３−プロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）カルバモ
イル］メチル｝フェノキシ）アセテート
ってジエチルエーテル：ヘキサン（５０：５０〜６７：
３３容量）の溶媒勾配で溶離する精製は、標題化合物を
固体（６８０ｍｇ），ｍ．ｐ．９７〜９８℃として与え
た。 元素分析実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，６．８９； Ｃ14Ｈ18Ｏ5の計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．８１
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１．５４（ｓ，９
Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），
６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２６ ４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェニル酢酸 標題化合物は、製造例２５で記載されたのと同様の方法
を用いて、４−（１−メチルピペリジンオキシ）−フェ
ニル酢酸メチルエステルから製造され、そしてアセトニ
トリルでの研和後に、固体（８２％），ｍ．ｐ．１５９
〜１６１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，７．６５；Ｎ，
５．５７； Ｃ14Ｈ19ＮＯ3の計算値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，７．６
８；Ｎ，５．６２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝１．６２（ｍ，２
Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，５Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．３
０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．１５
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２７ ｔ−ブチル−２−（４−｛［５−カルバモイル−１−メ
チル−３−プロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）カルバモ
イル］メチル｝フェノキシ）アセテート
【０１７４】
【化７０】 三塩化リン（１４１ｍｇ，０．００１０モル）を、４−
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミド（３７０ｍｇ，０．００２０モル）
のピリジン（６ｍｌ）中氷冷溶液に対して滴加し、そし
てその反応を室温で１時間撹拌した。次に、４−ｔ−ブ
チルカルバモイルメトキシフェニル酢酸（６００ｍｇ，
０．００２３モル）を加え、そして還流しながら撹拌を
３時間続けた。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮
した。
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミド（３７０ｍｇ，０．００２０モル）
のピリジン（６ｍｌ）中氷冷溶液に対して滴加し、そし
てその反応を室温で１時間撹拌した。次に、４−ｔ−ブ
チルカルバモイルメトキシフェニル酢酸（６００ｍｇ，
０．００２３モル）を加え、そして還流しながら撹拌を
３時間続けた。冷却したら、その混合物を減圧下で濃縮
した。
【０１７５】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８〜５：９５
容量）で溶離する精製に続いて、酢酸エチル／ヘキサン
からの結晶化は、標題化合物を固体（４６５ｍｇ），
ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．９７；Ｎ，
１２．７６； Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ5の計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，７．０
２；Ｎ，１３．０２％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８８（ｔ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，１１Ｈ），２．３４（ｔ，２
Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），
４．５７（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２８ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（１−メチルピペ
リジンオキシ］アセトアミド 標題化合物は、４−（１−メチルピペリジンオキシ）−
フェニル酢酸から、製造例２７で記載された手順にした
がって製造され、そして固体（４７％），ｍ．ｐ．１７
０〜１７１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．５９；Ｈ，７．６２；Ｎ，
１６．８７； Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，７．５
６；Ｎ，１６．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８７（ｔ，３
Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，７Ｈ），２．７
２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．００
（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，
１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２
Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。 製造例２９ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）アセトアミド
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８〜５：９５
容量）で溶離する精製に続いて、酢酸エチル／ヘキサン
からの結晶化は、標題化合物を固体（４６５ｍｇ），
ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．９７；Ｎ，
１２．７６； Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ5の計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，７．０
２；Ｎ，１３．０２％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８８（ｔ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，１１Ｈ），２．３４（ｔ，２
Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），
４．５７（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 製造例２８ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（１−メチルピペ
リジンオキシ］アセトアミド 標題化合物は、４−（１−メチルピペリジンオキシ）−
フェニル酢酸から、製造例２７で記載された手順にした
がって製造され、そして固体（４７％），ｍ．ｐ．１７
０〜１７１℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．５９；Ｈ，７．６２；Ｎ，
１６．８７； Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，７．５
６；Ｎ，１６．９４％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８７（ｔ，３
Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，７Ｈ），２．７
２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．００
（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，
１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２
Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。 製造例２９ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）アセトアミド
【０１７６】
【化７１】 塩化オキサリル（０．６ｍｌ，０．００６７モル）を、
３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸（６００ｍｇ，
０．００３３モル）およびジメチルホルムアミド（１
滴）のジクロロメタン中溶液に対して滴加し、そしてそ
の反応を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧
下で濃縮し、そしてジクロロメタン（４０ｍｌ）と一緒
に共沸させた。
３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸（６００ｍｇ，
０．００３３モル）およびジメチルホルムアミド（１
滴）のジクロロメタン中溶液に対して滴加し、そしてそ
の反応を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧
下で濃縮し、そしてジクロロメタン（４０ｍｌ）と一緒
に共沸させた。
【０１７７】この酸塩化物を、４−アミノ−１−メチル
−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド
（５５０ｍｇ，０．００３０モル）のピリジン（６ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で１８
時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し
た。
−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド
（５５０ｍｇ，０．００３０モル）のピリジン（６ｍ
ｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を室温で１８
時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し
た。
【０１７８】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８〜５：９５
容量）の溶媒勾配で溶離する精製に続いて、アセトニト
リルからの結晶化は、標題化合物（４２０ｍｇ），ｍ．
ｐ．２３１〜２３３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．７９；Ｎ，
１６．６２； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4の計算値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，５．８
５；Ｎ，１６．２７％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．７８（ｔ，３
Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），
３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．９
８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６
（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，
１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３０ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−フェノキシフェニ
ル−５−イル）アセトアミド 標題化合物は、４−フェノキシフェニル酢酸および４−
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミドから、製造例２９で記載された手順
にしたがって製造され、そして固体（２１％），ｍ．
ｐ．１９２〜１９４℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，６．２０；Ｎ，
１４．４９； Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．１
６；Ｎ，１４．２８％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８９（ｔ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），５．５
７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．０８
（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，
５Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３１ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（モルホリノメチ
ル）フェニル］アセトアミド
ってメタノール：ジクロロメタン（２：９８〜５：９５
容量）の溶媒勾配で溶離する精製に続いて、アセトニト
リルからの結晶化は、標題化合物（４２０ｍｇ），ｍ．
ｐ．２３１〜２３３℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．７９；Ｎ，
１６．６２； Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4の計算値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，５．８
５；Ｎ，１６．２７％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝０．７８（ｔ，３
Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），
３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．９
８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６
（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，
１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３０ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−フェノキシフェニ
ル−５−イル）アセトアミド 標題化合物は、４−フェノキシフェニル酢酸および４−
アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾ
ールカルボキサミドから、製造例２９で記載された手順
にしたがって製造され、そして固体（２１％），ｍ．
ｐ．１９２〜１９４℃として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，６．２０；Ｎ，
１４．４９； Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．１
６；Ｎ，１４．２８％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８９（ｔ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），５．５
７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．０８
（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，
５Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３１ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（モルホリノメチ
ル）フェニル］アセトアミド
【０１７９】
【化７２】 モルホリン（０．３ｍｌ，０．００３４４モル）を、Ｎ
−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−１
Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモベンジル）ア
セトアミド（４００ｍｇ，０．００１モル）のアセトニ
トリル（３ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応
を還流しながら２時間撹拌した。冷却したら、その反応
を減圧下で濃縮した。
−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−１
Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブロモベンジル）ア
セトアミド（４００ｍｇ，０．００１モル）のアセトニ
トリル（３ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応
を還流しながら２時間撹拌した。冷却したら、その反応
を減圧下で濃縮した。
【０１８０】フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０：５：９５〜０．５：５：９５容量）の溶媒
勾配で溶離する精製に続いて、酢酸エチルからの結晶化
は、標題化合物（３５０ｍｇ），ｍ．ｐ．１４８〜１５
０℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，７．３６；Ｎ，
１７．１６； Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，７．３
２；Ｎ，１７．５３％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），
２．４７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７
４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．００
（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，
１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２
Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３２および３３ 次の表で示された製造例の一般式
って０．８８０水性アンモニア：メタノール：ジクロロ
メタン（０：５：９５〜０．５：５：９５容量）の溶媒
勾配で溶離する精製に続いて、酢酸エチルからの結晶化
は、標題化合物（３５０ｍｇ），ｍ．ｐ．１４８〜１５
０℃を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，７．３６；Ｎ，
１７．１６； Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，７．３
２；Ｎ，１７．５３％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），
２．４７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７
４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．００
（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，
１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２
Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。 製造例３２および３３ 次の表で示された製造例の一般式
【０１８１】
【化７３】 を有する化合物を、製造例３１で記載されたのと同様の
方法を用いて、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブ
ロモベンジル）アセトアミドおよび適当なアミンから製
造した。
方法を用いて、Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−（４−ブ
ロモベンジル）アセトアミドおよび適当なアミンから製
造した。
【０１８２】
【表８】 製造例３４ Ｎ−（５−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（エトキシメチ
ル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−４−ピラゾリル）−２−［４−（エトキシメチ
ル）フェニル］アセトアミド
【０１８３】
【化７４】 硝酸銀（２９０ｍｇ，０．００１７モル）を、Ｎ−（５
−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−４
−ピラゾリル）−２−（４−ブロモベンジル）アセトア
ミド（６００ｍｇ，０．００１５モル）のエタノール
（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を還流
しながら５時間、続いて室温で１８時間撹拌した。
−カルバモイル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−４
−ピラゾリル）−２−（４−ブロモベンジル）アセトア
ミド（６００ｍｇ，０．００１５モル）のエタノール
（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその反応を還流
しながら５時間、続いて室温で１８時間撹拌した。
【０１８４】エタノール（１０ｍｌ）を加え、その混合
物を濾過し、そして固体をエタノールで更に洗浄した。
物を濾過し、そして固体をエタノールで更に洗浄した。
【０１８５】濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を
エタノールから結晶化して、標題化合物を固体（５００
ｍｇ）として与えた。 製造例３５ ２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸
エタノールから結晶化して、標題化合物を固体（５００
ｍｇ）として与えた。 製造例３５ ２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸
【０１８６】
【化７５】 標題化合物は、Synthesis 1982;456 で記載されたのと
同様の手順にしたがって製造された。 製造例３６ ４−アセチルフェニル酢酸
同様の手順にしたがって製造された。 製造例３６ ４−アセチルフェニル酢酸
【０１８７】
【化７６】 標題化合物は、J.A.C.S. 1946;68;2133 で記載されたの
と同様の手順にしたがって製造された。 製造例３７ ２−ニトロ−４−ブロモフェニル酢酸
と同様の手順にしたがって製造された。 製造例３７ ２−ニトロ−４−ブロモフェニル酢酸
【０１８８】
【化７７】 標題化合物は、Chem.Pharm.Bull;1985;33;1414 で記載
されたのと同様の手順にしたがって製造された。 製造例３８ ３−ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩
されたのと同様の手順にしたがって製造された。 製造例３８ ３−ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩
【０１８９】
【化７８】 標題化合物は、Annalen;1939;72;77 で記載されたのと
同様の手順にしたがって製造された。 製造例３９ ２−（メチルアミノメチル）ピリジン
同様の手順にしたがって製造された。 製造例３９ ２−（メチルアミノメチル）ピリジン
【０１９０】
【化７９】 標題化合物は、ＵＳ−Ａ−2798075号で記載されたのと
同様の手順にしたがって製造された。活性研究 最初に、ＰＤＥ阻害活性を測定するためのプロトコール
を示す。
同様の手順にしたがって製造された。活性研究 最初に、ＰＤＥ阻害活性を測定するためのプロトコール
を示す。
【０１９１】プロトコールホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性 サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸（ｃＧＭ
Ｐ）およびサイクリックアデノシン３′，５′一リン酸
（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する in vitro
ＰＤＥ阻害活性は、それらの酵素活性のＩＣ50阻害の測
定によって決定することができる。
Ｐ）およびサイクリックアデノシン３′，５′一リン酸
（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する in vitro
ＰＤＥ阻害活性は、それらの酵素活性のＩＣ50阻害の測
定によって決定することができる。
【０１９２】必要なＰＤＥ酵素は、ラット腎、ヒト海綿
体、ヒト血小板、ウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋
およびウシ網膜を含めた種々の源から、本質的には、W
J Thompson および M M Appleman（Biochem,1971,10,31
1）の方法によって単離される。
体、ヒト血小板、ウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋
およびウシ網膜を含めた種々の源から、本質的には、W
J Thompson および M M Appleman（Biochem,1971,10,31
1）の方法によって単離される。
【０１９３】例えば、いくつかの研究用に、カルシウム
／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤ
Ｅ１）は、ヒト心室かまたはラット腎から得られる。ｃ
ＧＭＰで刺激されるＰＤＥ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ特異
的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰで阻害されるｃＡ
ＭＰ ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体組織から得ら
れる。ＰＤＥ５は、当該技術分野における通常の技法に
よってヒト血小板またはウサギ血小板からも得られる。
ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ラット腎から得
られる。光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、ウシ網膜から
得られる。
／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤ
Ｅ１）は、ヒト心室かまたはラット腎から得られる。ｃ
ＧＭＰで刺激されるＰＤＥ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ特異
的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰで阻害されるｃＡ
ＭＰ ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体組織から得ら
れる。ＰＤＥ５は、当該技術分野における通常の技法に
よってヒト血小板またはウサギ血小板からも得られる。
ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ラット腎から得
られる。光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、ウシ網膜から
得られる。
【０１９４】検定は、W J Thompson ら（Biochem,1979,
18,5228）の「バッチ」法の変法を用いて行われる。 結果 本発明の化合物のＰＤＥ阻害について調べた。結果は、
それら化合物が少なくともＣａ／ＣＡＭ依存性ＰＤＥ１
の阻害剤であることを示した。若干の化合物は、Ｃａ／
ＣＡＭ依存性ＰＤＥ１の選択的且つ強力な阻害剤であ
る。
18,5228）の「バッチ」法の変法を用いて行われる。 結果 本発明の化合物のＰＤＥ阻害について調べた。結果は、
それら化合物が少なくともＣａ／ＣＡＭ依存性ＰＤＥ１
の阻害剤であることを示した。若干の化合物は、Ｃａ／
ＣＡＭ依存性ＰＤＥ１の選択的且つ強力な阻害剤であ
る。
【０１９５】特に、本発明者は、論及を容易にするため
に実施例５０化合物と称される式
に実施例５０化合物と称される式
【０１９６】
【化８０】 を有する本発明の好ましい化合物について次の結果を見
出した。
出した。
【０１９７】
【表９】 （ＩＣは、阻害濃度を示す） 比較活性研究 これらの研究について、本発明者は、‘１８８化合物と
実施例５０化合物との活性を比較した。
実施例５０化合物との活性を比較した。
【０１９８】結果は、次の通りである。
【０１９９】
【表１０】 追加研究 更に、本発明者は、次の二つの化合物
【０２００】
【化８１】 （論及を容易にするために実施例３６化合物と称され
る）
る）
【０２０１】
【化８２】 （論及を容易にするために実施例３７化合物と称され
る）を調べた。
る）を調べた。
【０２０２】これら追加の研究の結果を下記に示す。
【０２０３】
【表１１】 結果の要約 結果は、本発明の化合物、特に、上に示された実施例５
０化合物、実施例３６化合物および実施例３７化合物
が、強力且つ選択的なＰＤＥ１阻害剤であることを示し
ている。
０化合物、実施例３６化合物および実施例３７化合物
が、強力且つ選択的なＰＤＥ１阻害剤であることを示し
ている。
【０２０４】他の変更態様は、当業者に明らかであろ
う。
う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ ６１１ ６１１Ｃ ６１３ ６１３Ａ ６１３Ｅ ６１５ ６１５Ｅ ６１５ ６１５Ｇ ６２７ ６２７Ｃ ６２７Ｈ ６３７ ６３７Ｅ ６４３ ６４３Ｄ 31/505 31/505 31/53 31/53 (72)発明者 ニコラス・ケネス・タレット イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ
Claims (33)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒaは、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、Ｈま
たはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ2およびＲ3は、それぞ
れ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、
またはＲ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり且つＲ3
は、ＯＨ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシまたはフルオロ
であり、またはＲ2およびＲ3は、一緒になった場合、Ｃ
2−Ｃ6アルキレンであり、またはＲ2およびＲ3は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になった場合、カルボ
ニル基であり；Ａｒは、（ａ） 【化２】 （式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ−Ｚ−、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
フェノキシであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキ
ルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立して選択
される最大３個までの置換基によって置換されたもの、
ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｚ−、Ｃ2−Ｃ4アル
カノイル、アミノ、アミノ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ
−、−ＣＯＯＨ、−Ｚ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、−Ｚ−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1
−Ｃ4アルカンスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンスル
ホンアミド−Ｚ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホン
アミド、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルカンスルホンアミド−Ｚ
−、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド、Ｃ1−Ｃ4アルカンアミド
−Ｚ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−
Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−
ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2−Ｎ−ＳＯ2−
ＮＨ−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯ
ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｃ1
−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、Ｃ
1−Ｃ4アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｚ
−、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）2Ｎ−Ｚ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｚ−、ベンゼ
ンスルホンアミドであって、場合により、ハロ、Ｃ1-4
アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからそれぞれ独立し
て選択される最大３個までの置換基によって環置換され
たもの、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）−Ｚ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｈ2
ＮＯＣ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＮＨＳＯ2−、ＨＯＯＣ−
Ｚ−Ｏ−および（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から選択され、または場合により、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の内の一つは、Ｇ−Ｈｅｔ基であ
り、この場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の他のものは、上に
挙げられた置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6から独立して選択
され；Ｚは、Ｃ1−Ｃ4アルキレンであり、 Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ2ＮＨ−、ＳＯ2または
−Ｚ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＯ2−であり、 Ｈｅｔは、１個、２個、３個若しくは４個の窒素ヘテロ
原子；または１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子および
１個の硫黄ヘテロ原子若しくは１個の酸素ヘテロ原子を
有する５員または６員の複素環式基であり；または該複
素環式基は、フラニルまたはチオフェニルであり；ここ
において、基Ｈｅｔは、飽和しているかまたは部分的に
若しくは完全に不飽和であり、そして場合により、最大
３個までの置換基によって置換されていて、ここにおい
て、それぞれの置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、オキソ、
ヒドロキシ、ハロおよびハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから
独立して選択される）であるか；または（ｂ）次の二環
式基、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベ
ンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、キナゾリ
ニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニルまたはフ
タリジニルのいずれか一つであり、 ここにおいて、前記二環式基Ａｒは、隣接した−Ｃ（Ｒ
2Ｒ3）−基に対してベンゾ環部分によって結合してい
て、そしてここにおいて、前記二環式基Ａｒの複素環式
部分は、場合により、部分的にまたは完全に飽和してい
て、該基は、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ1−Ｃ4アルコキシの
一つまたはそれ以上によって置換されている］を有する
化合物；または該化合物の薬学的に許容しうる塩、或い
は、該化合物または該塩の薬学的に許容しうる溶媒和化
合物。 - 【請求項２】 ＲaがＣ2-5アルキル基である請求項１に
記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項３】 ＲaがＣ2-4アルキル基である請求項１ま
たは請求項２に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項４】 ＲaがＣ3アルキル基である請求項１〜３
のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ1がＣ1-6アルキル基である請求項１〜
４のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合
物。 - 【請求項６】 Ｒ1がＣ1-3アルキル基である請求項１〜
５のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ1がメチル基である請求項１〜６のい
ずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項８】 Ｒ2がＨである請求項１〜７のいずれか
１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項９】 Ｒ3がＨである請求項１〜８のいずれか
１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、Ｈ、（Ｃ1-4ア
ルキル）2Ｎ−、Ｃ1 -4アルカンスルホンアミドおよびベ
ンゼンスルホンアミドから独立して選択される請求項１
〜９のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物。 - 【請求項１１】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、Ｈ、ジエチル
アミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホン
アミドから独立して選択される請求項１〜１０のいずれ
か１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項１２】 Ａｒが４−ジエチルアミノフェニルで
ある請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩
または溶媒和化合物。 - 【請求項１３】 Ａｒが２−メタンスルホンアミドフェ
ニルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合
物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項１４】 Ａｒが４−ベンゼンスルホンアミドフ
ェニルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化
合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項１５】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の内一つが、（Ｃ
1-4アルキル）2Ｎ−であり、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6
の内の他の二つがＨである請求項１〜１０のいずれか１
項に記載の化合物、塩または溶媒和化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の内一つがジエチ
ルアミノであり、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6の内の他の
二つがＨである請求項１５項に記載の化合物、塩または
溶媒和化合物。 - 【請求項１７】 化合物が、式 【化３】 を有する請求項１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物。 - 【請求項１８】 化合物が、式 【化４】 を有する請求項１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物。 - 【請求項１９】 化合物が、式 【化５】 を有する請求項１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物。 - 【請求項２０】 薬学的に許容しうる担体、希釈剤また
は賦形剤と混合された請求項１〜１９のいずれか１項に
記載の化合物、塩または溶媒和化合物を含む医薬組成
物。 - 【請求項２１】 獣医学的に許容しうる担体、希釈剤ま
たは賦形剤と混合された請求項１〜１９のいずれか１項
に記載の化合物、塩または溶媒和化合物を含む獣医学用
組成物。 - 【請求項２２】 医薬品で用いるための請求項１〜１９
のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化合
物。 - 【請求項２３】 ＰＤＥ１活性を阻害する医薬組成物の
製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化
合物、塩または溶媒和化合物の使用。 - 【請求項２４】 ＰＤＥ１活性を阻害する獣医学用組成
物の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載
の化合物、塩または溶媒和化合物の使用。 - 【請求項２５】 ＰＤＥ１活性を阻害する治療方法であ
って、治療を必要とする対象に対して、ＰＤＥ１活性を
阻害する請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合
物、塩若しくは溶媒和化合物または請求項２０若しくは
請求項２１に記載の組成物を投与することを含む上記方
法。 - 【請求項２６】 発作、痴呆、記憶増進、アテローム性
動脈硬化症、切迫尿失禁、高血圧症、狭心症、うっ血性
心不全、心筋梗塞または再狭窄を治療する医薬組成物の
製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化
合物、塩または溶媒和化合物の使用。 - 【請求項２７】 ＰＤＥ１阻害剤が必要とされる医学的
状態の治療用のヒト用医薬品の製造のための請求項１〜
１９のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物の使用。 - 【請求項２８】 ＰＤＥ１阻害剤が必要とされる医学的
状態の治療用の動物用医薬品の製造のための請求項１〜
１９のいずれか１項に記載の化合物、塩または溶媒和化
合物の使用。 - 【請求項２９】 男性勃起機能障害、女性性機能障害、
早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱
出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメ
タル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低血
管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運動性障害を
特徴とする疾患の治療用のヒト用医薬品の製造のための
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、塩また
は溶媒和化合物の使用。 - 【請求項３０】 雄性勃起機能障害、雌性性機能障害、
早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱
出口閉塞、失禁、安定、不安定および異型（プリンズメ
タル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低血
管開存性状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または腸運動性障害を
特徴とする疾患の治療用の動物用医薬品の製造のための
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、塩また
は溶媒和化合物の使用。 - 【請求項３１】 ＰＤＥ１阻害剤が必要とされる哺乳動
物（ヒトを含む）の医学的状態を治療するまたは予防す
る方法であって、該哺乳動物に対して治療的有効量の請
求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、塩若しく
は溶媒和化合物または前述のいずれかを含有する医薬組
成物若しくは獣医学用製剤を投与することを含む上記方
法。 - 【請求項３２】 哺乳動物（ヒトを含む）の雄性勃起機
能障害、雌性性機能障害、早産、月経困難症、良性前立
腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定、不安
定および異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、
肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化
症、発作、末梢血管病、低血管開存性状態、慢性喘息、
気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内
障、または腸運動性障害を特徴とする疾患を治療する方
法であって、該哺乳動物に対して治療的有効量の請求項
１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、塩若しくは溶
媒和化合物または前述のいずれかを含有する医薬組成物
若しくは獣医学用製剤を投与することを含む上記方法。 - 【請求項３３】 発作、痴呆、記憶増進、アテローム性
動脈硬化症、切迫尿失禁、高血圧症、狭心症、うっ血性
心不全、心筋梗塞または再狭窄を治療する方法であっ
て、対象に対して治療的有効量の請求項１〜１９のいず
れか１項に記載の化合物、塩若しくは溶媒和化合物また
は前述のいずれかを含有する医薬組成物若しくは獣医学
用製剤を投与することを含む上記方法。
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|---|---|---|---|
| GBGB9722520.5A GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-10-24 | Compounds |
| GB9722520.5 | 1997-10-24 |
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|---|---|
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| JP3270830B2 JP3270830B2 (ja) | 2002-04-02 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30407698A Expired - Fee Related JP3270830B2 (ja) | 1997-10-24 | 1998-10-26 | 化合物 |
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