CN101027285A - 制备双环吡唑基化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备式(I)化合物的方法。它已显示这类化合物作为大麻素受体配体发挥作用，因此可用于治疗动物中与大麻素受体的调节有关的疾病。

Description

制备双环吡唑基化合物的方法
技术领域
本发明涉及改良的制备双环吡唑基化合物，特别是3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮的合成方法。现已发现该双环吡唑基化合物为CB1受体拮抗剂，并且因此可用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病况和/或障碍。
背景技术
已显示CB-1拮抗剂可用于治疗多种多样的疾病、病况和/或障碍，包括肥胖、酒精中毒、戒烟、帕金森氏病、性功能障碍、痴呆等等。因此，需要开发一些拮抗CB-1受体的化合物。美国公开第2005/0101592号(2003年11月7日提交的序号为60/518280的美国临时专利申请)描述了一系列起CB-1拮抗剂作用的双环吡唑基及咪唑基化合物。然而，仍需要在较大规模下以更有效的及成本有效的方式，生产双环吡唑基化合物，特别是3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮的方法。
概述
本发明提供一种改良的制备式(I)化合物、其药物上可接受的盐或该化合物或该盐的溶剂合物或水合物的方法：
Figure A20058003253800101
其中
R0a，R0b，R1b，及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基(优选R0a是氯、氟或甲基；R0b是氯、氟或氢(即m是0)；R1c是氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或氰基；及R1b是氢(即n是0))；
n及m各独立地是0、1或2(优选n及m是0或1，更优选n及m都是0)；
R4是化学部分，选自由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或全部饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5至6元的内酯、5-至6-元的内酰胺和3-至8-元的部分或完全饱和的杂环构成的组，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。
优选，R4是化学部分，选自由(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或全部饱和的碳环和3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。更优选，R4是(C1-C8)烷基、卤素取代的(C1-C8)烷基(优选氟取代的(C1-C8)烷基)、环戊基、环己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉-1-基。
最优选，式(I)化合物为3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮(例如R0a及R1c都是氯；n及m都是0；并且R4是2，2-二氟-n-丙基)。
制备上述式(I)化合物的方法包括下列步骤：
(1)以羟基保护基保护式(1a)化合物的羟基，以生成羟基被保护的式(1b)化合物
Figure A20058003253800111
其中R0a、R0b、R1b、R1c、m及n的定义如上文关于式(I)化合物所定义，并且Pg是羟基保护基；
(2)使羟基被保护的式(1b)化合物与式(1c)化合物反应，以生成式(1d)化合物
其中R0a、R0b、R1b、R1c、m、n及R4的定义如上文关于式(I)化合物所定义，并且Pg是羟基保护基；
(3)将式(1d)化合物的羟基转化成离去基团，以生成式(1e)化合物
Figure A20058003253800113
其中R0a、R0b、R1b、R1c、m、n及R4的定义如上文关于式(I)化合物所定义，Pg是羟基保护基，并且L是离去基团(例如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或能被氧阴离子置换的任何基团)；
(4)除去所述的羟基保护基并环化式(1e)化合物，以生成式(I)化合物；以及
(5)分离式(I)化合物，或其药物上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂合物或水合物。
这种方法的优点是在不分离式(1b)化合物或式(1d)化合物的情况下，就可以将式(1a)化合物转化成式(1e)化合物。
上述方法可进一步包括如下步骤，
其中通过包括如下步骤的方法制备式(1a)化合物：
(i)使式(2a)化合物与草酸二烷基酯在碱金属碱(例如空间位阻的仲胺的碱金属氨基化物(双(三甲基甲硅烷基)-氨基化锂、二异丙基氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶锂)、碱金属氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾)或碱金属醇盐(例如乙醇钠及甲醇钠)的存在下反应，以生成式(2b)化合物
Figure A20058003253800121
其中R1b、R1c及n如上文关于式(I)化合物所述，M是碱金属(例如锂、钠或钾)，并且R是(C1-C6)烷基；
(ii)使式(2b)化合物与式(2c)化合物反应，再用碱金属氢氧化物处理，以生成式(2d)化合物
其中R是(C1-C6)烷基，M如上所定义，并且R0a、R0b、R1b、R1c、n及m的定义如上文关于式(I)化合物所定义；以及
(iii)使式(2d)化合物与三烷基硼酸酯在烷基锂的存在下反应，接着用碱性氢过氧化物处理，以生成式(1a)化合物。碱性氢过氧化物的实例是NaOOH，其是通过将氢氧化钠水溶液与过氧化氢水溶液混合而生成的。
在可替代的方法中，可通过包括如下步骤的方法制备式(1a)的化合物
(i)水解式(3d)化合物，生成式(1a)化合物
Figure A20058003253800132
其中R0a、R0b、R1b、R1c、n及m的定义如上文关于式(I)化合物所定义；并且R是(C1-C6)烷基。
在优选的实施方案中，使用该方法生产3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮，或其溶剂合物或水合物，该方法包括如下步骤：
(1)以乙酰基保护式(1a-1)化合物的羟基，生成式(1b-1)化合物；
Figure A20058003253800141
(2)使该式(1b-1)化合物与式(1c-1)化合物反应，生成式(1d-1)化合物
(3)将该式(1d-1)化合物的羟基转化成氯基团，生成式(1e-1)化合物
Figure A20058003253800143
(4)除去该乙酰基且环化该式(1e-1)化合物，以生成3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮；以及
(5)分离该3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮或其溶剂合物或水合物。
这种合成途径的优点是，式(1a-1)化合物可在不分离式(1b-1)化合物或式(1d-1)化合物的情况下，被转化成式(1e-1)化合物。
可以通过用烷基锂(优选己基锂)处理(2d-1)化合物，再与三烷基硼酸酯(优选三甲基硼酸酯)反应，接着用碱性氢过氧化物处理，生成式(1a-1)化合物，来制备式(1a-1)化合物。
Figure A20058003253800151
在本发明的另一个实施方案中，提供具有式(1d)的中间体。
Figure A20058003253800152
其中
Pg是羟基保护基；
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；
n及m各独立地是0、1或2；以及
R4是化学部分，选自由由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元的内酯、5-至6-元的内酰胺和3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。优选Pg是乙酰基；R0a及R1c都是氯；m及n都是0；并且R4是2，2-二氟-正-丙基。
在本发明的又一个实施方案中，提供具有式(1e)的中间体。
Figure A20058003253800161
其中
Pg是羟基保护基；
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；
n及m各独立地是0、1或2；以及
R4是化学部分，选自由由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元的内酯、5-至6-元的内酰胺和3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。优选Pg是乙酰基；R0a及R1c都是氯；m及n都是0；并且R4是2，2-二氟-正-丙基。
以本文所述方法制备的某些化合物可以旋转异构体的形式存在。例如，用NMR观察中间体1d-1、1e-1和I-1f(去保护的1e-1)至少有二种主要的旋转异构体。此外，这类化合物的互变异构体也在本发明范围内。
定义
用于本文时，术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基。烷基可为直链的或支链的。例如术语“(C1-C6)烷基”是指单价的直链或支链的脂肪族基团，含有1至6个碳原子(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、等等)。相似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷基硫基的烷基部分也有上述相同定义。除非另有说明，“烷基”是泛指(C1-C6)烷基。在有“任选被取代的”说明时，烷基或烷基部分可以是未经取代的或以一个或多个取代基(除卤素取代基如全氯或全氟烷基外，一般是一至三个取代基)取代的，该取代基独立选自在下面“经取代的”定义中所列的取代基。“卤素取代的烷基”是指以一个或多个卤素原子取代的烷基(例如，“氟取代的烷基”是指氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、1，1，1，2，2-五氟乙基、全氟乙基等等)。优选的卤素取代的烷基是氯-及氟-取代的烷基，更优选氟取代的烷基。被取代时，烷基或烷基部分优选是氟取代基(如前述者)，或是1或2个取代基，独立选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳基氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧代)，更优选1至3个氟基团，或1个选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元的杂芳基、3-至6-元的杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基的取代基。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称作“部分或完全饱和的环烷基”)是指部分或完全氢化的并可以单环、双环或螺旋环形式存在的非芳香环。除非另有说明，碳环一般是3-至8-元的环。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基等基团。在指定为“任选被取代的”时，部分饱和或完全饱和的环烷基可为未经取代的或以一个或多个取代基(一般是一至三个取代基)取代的，该取代基独立地选自在下面“经取代的”定义中所列的取代基。经取代的碳环也包括其中碳环稠合于苯基环上的基团(例如2，3-二氢化茚基)。碳环基团可经由碳环体系内的任一碳原子连于化学实体或部分上。被取代时，碳环基团优选以1个或2个取代基取代，该取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳基氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧代)，更优选被1或2个独立选自(C1-C2)烷基、3-至6-元的杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。相似地，基团(如环烷基烷基、环烷基氨基等)的环烷基部分有上述的相同意义。
术语“部分饱和的或完全饱和的杂环”(也称作“部分饱和的或完全饱和的杂环”)是指非芳香环，其是部分或完全氢化的，并且可以单环、双环或螺环形式环存在。除非另有说明，杂环一般是3-至6-元的环，含1至3个杂原子(优选1或2个杂原子)，该杂原子独立选自硫、氧和/或氮。部分饱和的或完全饱和的杂环包括基团如环氧基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等等。在显示为“任选被取代的”时，部分饱和或完全饱和的杂环基团可以是未经取代的或以一个或多个取代基(一般是一至三个取代基)取代的，该取代基独立选自在下面“经取代的”定义中所列的取代基。经取代的杂环包括其中杂环稠合于芳基或杂芳基环上的基团(例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等等)。被取代时，杂环基团优选以1或2个取代基取代，该取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳基氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮基(氧代)，更优选被1或2个独立选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元的杂芳基、3-至6-元的杂环或氟的取代基取代。杂环基团可经由杂环体系内的任一环原子连于化学实体或部分上。相似地，基团(如杂环取代的烷基、杂环羰基等)的杂环部分有上述的相同意义。
术语“芳基”或“芳香碳环”是指有单一(如苯基)或稠合环系统(如萘、蒽、菲等)的芳香部分。典型的芳基为6-至10-元的芳香碳环。在显示为“任选被取代的”时，芳基可以是未经取代的或以一个或多个取代基(优选不多于三个取代基)取代的，该取代基独立选自在下面“经取代的”定义中所列的取代基。经取代的芳基包括一系列芳香部分(例如联苯基、三联苯基、苯基萘基等)。被取代时，芳香部分优选以1或2个取代基取代，该取代基独立选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳基氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选被1或2个独立选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。芳基可经由芳香环系统中的任一碳原子连于化学实体或部分上。相似地，芳酰基或芳酰基氧基(即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分(即芳香部分)亦具前述意义。
术语“杂芳基”或“杂芳香环”是指于5-至10-元的芳香环系统内含至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并唑基等)。杂芳香部分可由单一或稠合的环系统构成。典型的单一杂芳基环是含一至三个独立地选自氧、硫及氮的杂原子的5-至6-元环并且典型的稠合的杂芳基环系统是9-至10-元的环系统，其含一至四个独立选自氧、硫及氮的杂原子。在显示为“任选被取代的”时，杂芳基可以是未经取代的或以一个或多个取代基(优选不多于三个)取代的，该取代基独立选自在下面“经取代的”定义中所列出的取代基。被取代时，杂芳香部分优选以1或2个取代基所取代，该取代基独立选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳基氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选被1或2个独立选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。杂芳基可经由芳香环系统(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)中的任一原子连于化学实体或部分上。相似地，杂芳酰基或杂芳酰基氧基(即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分(即杂芳香部分)具有前述意义。
术语“经取代的”特别设想并允许本领域中常见的一个或多个取代。但本领域中的技术人员一般认为，应选择取代基以使其对化合物的药理特征无不利影响或无不利干扰药物的使用。上述任意基团的适宜取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元的杂环基、卤素(例如氯、溴、碘及氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6)烷基硫基、芳基硫基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨甲酰基、酮基(氧代)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、乙醇酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-及其组合。在经取代的组合的情形中，如“经取代的芳基(C1-C6)烷基”，芳基或烷基是可经取代的，或者芳基及烷基二者都以一个或多个取代基(除了全卤取代情形，一般是一至三个取代基)取代。芳基或杂芳基取代的碳环基团或杂环基团可以是稠合环(例如2，3-二氢化茚基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等等)。
术语“溶剂合物”是指以式(I)或(II)代表的化合物(包括其前药及药物上可接受的盐)与一或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药物领域中常用的那些，已知其对接受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水时的复合物。
术语“保护基”或“Pg”是指常用以阻断或保护特定官能度，同时使化合物的其它官能团反应的取代基。例如，“氨基保护基”是连于氨基上的取代基，其阻断或保护化合物的氨基官能度。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基，其阻断或保护羟基官能度。适宜的保护基包括乙酰基及甲硅烷基。“羧基保护基”是指羧基的取代基，其阻断或保护羧基官能度。常用的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基的一般说明及其用途见，例如，T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
短语“药物上可接受的”是指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分能兼容，和/或以其治疗的哺乳动物能兼容。
详细描述
原料一般是商业上可购得的，如从Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)可购得的，或是使用本领域的技术人员熟知的技术易于制备的(例如以Louis F.Fieser and Mary Fieser， Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999 ed.)或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，includingsupplements(also available via the  Beilstein online database一般描述的方法制备)。
在制备双环吡唑基化合物中，可能需要保护中间体的远程官能度(例如伯或仲胺)。此种保护的需要根据远程官能度的性质及制备方法的条件而变化。适宜的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域中的技术人员很易决定此类保护的需要。有关保护基的一般说明及其使用，见Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，2002。
下面的方案I总结了本发明的方法及关键中间体。对于各反应步骤的详细说明，见下面的实例部分。虽然在方案中说明并在下文讨论了特定的原料及试剂，但也可以用其它原料及试剂替代它们，以生成各种衍生物。
方案I
式(1a)化合物可用下述方案II或III所概括的程序制备。在与所需羟基烷基胺化合物(1c)反应前，先将吡唑环上的羟基用羟基保护基保护。可用任何本领域中已知的羟基保护基，但优选乙酰基保护基。例如，在使用乙酰基保护基时，可于室温或略低于室温向中间体(1a)于极性溶剂(例如二氯甲烷)中的悬浮液中加碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)，接着加乙酸酐。然后将吡唑环上的羧酸基与所需羟基烷基胺化合物(1c)缩合生成酰胺键。可用本领域中的技术人员熟知的标准酰胺化程序。例如，式(1b)化合物可以用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理，再在低于室温加4-甲基吗啉，再缓慢升至环境温度。再将生成的复合物与所需羟基烷基胺化合物(1c)于约20℃至约25℃的温度下反应生成酰胺(1d)。将烷基胺上的羟基转化成离去基团(例如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或任何能在后面的环化反应中被氧阴离子取代的基团)。在离去基团是氯时，酰胺(1d)可以用氯化剂(例如甲烷磺酰氯在有碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)于约0℃的温度下处理，然后允许缓慢升至环境温度。最后，可将中间体(1e)环化成所需式(I)化合物(例如用碳酸铯于约20℃至30℃的温度下处理)。此合成途径的优点是中间体(1a)可分二步骤转化成氯中间体(1e)而不需分离任何在中间的中间体(1b)或(1d)。
邻位金属取代化学(即将中间体2d转化成1a)的综述可见于Snieckus，V.，Chem.Rev.(1990)90，879；芳基羧酸的邻位金属取代的例子可见于Mortier，J.，Moyroud，J，J.Org.Chem.(1994)59，4042及Bennetau，B.，Mortier，j.，Moyroud，J.，Guesnet，J.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 (1995)10，1265。与三烷基硼酸酯反应再用碱性氢过氧化物处理生成酚的芳基金属物质的例子可见于Hawthorne，M.，J.Org.Chem.(1957)22，1001。使用4-甲基吗啉/2-氯-4，6-二甲氧基三嗪制成酰胺的一般程序(即将中间体1b转化成1d)可见于Kaminski，Z.J.，Synthesis(1987)917；Kaminski，Z.J.，Paneth，P.，Rudzinski，J.，J.Org.Chem.(1998)63，4248；以及Garrett，C.E.，Jiang，X.，Prasad，K.，Repic，O.，Tetrahedron Letters(2002)43，4161。去乙酰化的一般程序(即将中间体1e转化成1f)可见于Rapoport，H.，Plattner，J.J.，Gless，R.D.，J.Am.Chem.Soc.(1972)94，8613。
关于使用上述程序的详细制备，见下面的实例部分。
使用以下方案II所述程序，可合成羟基中间体(1a)。
Figure A20058003253800251
方案II
所需原料(2a)可由各化学品供货商购得或可用标准化学合成书籍(例如Beilstein)中所述标准化学制备方法制得。吡唑环可通过首先将所需式(2a)化合物与二烷基草酸酯(例如二甲基草酸酯或二乙基草酸酯)在有强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)的存在下于质子惰性溶剂(例如叔-丁基甲基醚及四氢呋喃)中反应而建成。然后可将所得烯醇(2b)与所需肼盐(2c)在极性溶剂(例如乙醇)中反应，再以强碱(例如碱金属氢氧化物)处理。再通过将式(2d)化合物以烷基锂(例如己基锂、正-丁基锂、仲-丁基锂及叔-丁基锂)及三烷基硼酸酯(例如三甲基硼酸酯、三乙基硼酸酯及三异丙基硼酸酯)处理，接着用碱性氢过氧化物处理，可使羟基连于吡唑环上。
或者，使用以下方案III中所概述的合成步骤，可制备羟基中间体(1a)。
Figure A20058003253800261
方案III
酮酯中间体(3a)可通过在有碱(例如吡啶)的存在下于质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中将所需酰基氯与2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮缩合，接着在质子溶剂(例如乙醇)中在高温加热而制备。然后通过将酮酯(3a)以所需的胺在有硝酸钠的存在下于酸性介质(例如乙酸水溶液)中处理，来制得亚肼基中间体(3b)。然后可用本领域的技术人员熟知的标准溴化程序引入溴基。例如，可将中间体(3b)以溴化铜(II)于质子惰性溶剂(例如乙酸乙酯及氯仿)中于高温处理。然后可通过在极性溶剂(例如甲醇)中在有乙酸钠的存在下加热，完成溴中间体(3c)的环化。然后可使用本领域中的技术人员熟知的常规水解方法，将羟基酯中间体(3d)水解成对应的羟基羧酸(1a)。例如，将酯(3d)用氢氧化金属(例如氢氧化钾)在有水性质子溶剂(例如甲醇)的存在下处理。关于使用上述程序的详细制备的实例，见下面的实施例部分。
可用本领域的普通技术人员已知的分离及纯化的常规方法和/或技术，分离本发明的化合物及其有关的各中间体。此类技术对本领域的普通技术人员来说将是熟知的，并且可以包括，例如，所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)，使用普通吸附剂如硅胶的柱色谱法，及薄层色谱法)，重结晶，及微分(即液体-液体)萃取技术。
所述化合物可以其原来形式或以其药物上可接受的盐、溶剂合物和/或水合物形式分离并使用。术语“盐”是指本发明化合物的无机盐及有机盐。这些盐可在化合物的最终分离及纯化过程中在原位制备，或通过分别使化合物与适宜的有机或无机酸或碱反应并分离因此生成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐等等。这些也可包括以碱金属及碱土金属为基础的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性的铵、季铵及胺阳离子包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等等。见，例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
所述化合物可含不对称或手性中心，并且因此可以不同的立体异构体形式存在。打算化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，都构成本发明的一部分。此外，本发明还包括所有的几何异构体及位置异构体。例如，如果化合物含双键或稠合的环，顺式-及反式-形式，以及混合物，都包括在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可在其物理化学差异的基础上，用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱法和/或分级结晶法，分离成其个体非对映异构体。对映异构体可通过如下步骤进行分离：将对映异构体混合物与适宜的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher′s酰基氯)反应，使之转化成非对映异构体混合物，分离此非对映异构体并使个体非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。此外，有些本发明化合物可能为阻转异构体(例如经取代的双芳基)，并且也被看作是本发明的一部分。对映异构体也可用手性HPLC柱分离。
所述化合物可以非溶剂化形式及与药物上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化形式存在，打算本发明包括溶剂化的形式及非溶剂化的形式。
还可能的是，中间体及化合物可以不同的互变异构形式存在，并且所有这类形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的构造异构体，其可经由低能障碍互变。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体例子是咪唑部分，其质子可在二个环氮之间迁移。价键互变异构体包括由某些键合电子重组所产生的互变。
本发明也包括同位素标记的化合物(包括中间体)，其与本文中所述的那些化合物相同，但其一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。可掺入本发明中间体或化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及36Cl。
某些同位素标记的化合物(例如以3H及14C标记的那些)的制备在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其易于制备及检测，是特别优选的。此外，以较重同位素如氘(即2H)取代，因其有较大的代谢稳定性(例如活体内半衰期增加及减少剂量需求)，可提供某些治疗优点，并且因此在某些情形下可能是优选的。正电子发射同位素如15O、13N、11C及18F适用于正电子发射体层扫描术(PET)研究，以检查底物受体占据性。本发明同位素标记的化合物一般可用类似于所述方案和/或以下实施例中所公开的以下程序，以同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行制备。
以本发明方法制备的化合物可用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病况及障碍。
初步研究显示，大麻素受体拮抗剂调节以下疾病、病况和/或障碍：进食障碍(例如狂饮(binge)进食障碍、厌食及贪食症)，体重减轻或控制(例如卡路里或食物摄取减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、与奖赏有关的行为抑制(例如条件地点避开，如可卡因-及吗啡-引起的条件地点喜好的抑制)、物质滥用、成瘾障碍、冲动、酒精中毒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括戒除治疗、渴望减轻及防止再摄取酒精)、烟草滥用(例如吸烟成瘾、停止和/或依赖，包括渴望减轻的治疗及防止再吸烟)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、衰老痴呆、血管性痴呆、轻度认知受损、与年龄有关的认知下降及轻度神经认知性障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、发作障碍、癫痫、炎症、胃肠障碍(例如胃肠运动机能不良或肠推进)、注意缺陷障碍(ADD，包括注意涣散多动症(ADHD))、帕金森氏病及II型糖尿病。
通过如下实施例举例说明本发明的实施方案。但应了解到，本发明的实施方案不限于这些实施例的特定细节，因为它们的其它变型对本领域的技术人员来说，根据本公开将是已知的或明显的。
实施例
除非另有说明，各试剂、溶剂及原料一般是可从商业上购得的，如可从Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，MaybridgeChemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般实验程序
质子的NMR光谱是以Varian UnityTM 400(可由Varian Inc.，PaloAlto，CA购得)于室温以400 MHz记录的。化学位移是相对于残余溶剂作为内参以每百万分之份(δ)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；bs，宽单峰；2s，二单峰。大气压化学离子化质谱(APCI)是以FisonsTM Platform II Spectrometer(载气：乙腈：可由Micromass Ltd.Manchester，UK购得)取得。化学离子化质谱(CI)是以Hewlett-PackardTM 5989仪器(铵离子化，PBMS：可由Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA购得)取得。电喷雾离子化质谱(ES)是以WatersTM ZMD仪(载气：乙腈：可由Waters Corp.，Milford，MA购得)取得。在说明含氯或溴的离子强度时，观察到了期望强度比(含35Cl/37Cl的离子约3∶1；含79Br/81Br离子的约1∶1)，只给出较低质量离子的强度。于某些情形下，只给出代表性1H NMR峰。所有实施例都报告MS峰。旋光性以PerkinElmerTM 241旋光仪(可由PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA购得)用钠D线(λ＝589毫微米)于指定温度测定，并且以[α]D temp、浓度(c＝克/100毫升)及溶剂表示。
柱色谱法是以BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或Silica Gel 50 (EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)于玻璃柱内或在Flash 40 BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中在低氮压下进行的。
下面部分提供可用于本发明方法中的有用原料和/或中间体的代表性实施例。
原料和/或中间体
4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯锂盐(I-2b)的制备：
Figure A20058003253800311
将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(149毫升：1.0M，于四氢呋喃中，149毫摩尔)于室温加于叔-丁基甲基醚(350毫升)中。然后将所得溶液冷至-75℃。用时3分钟以23毫升叔-丁基甲基醚中的溶液形式，加1-(4-氯苯基)乙烷酮(23.28克，150.6毫摩尔)同时维持内部温度低于-70℃。将反应溶液于-75℃搅拌1小时，然后费时5分钟添加纯草酸二乙酯(22.0克，150毫摩尔)，同时维持内部分度低于-70℃。然后用4小时将澄清暗橘色反应溶液升至室温。(于-3℃开始沉淀出产物。)让反应物于室温搅拌15小时，接着过滤分离沉淀出的产物。滤饼用100毫升室温的叔-丁基甲基醚洗涤，然后于60℃真空干燥1小时，得4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯锂盐I-2b(36.72克，94％)，为粉状黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.80(d，1.94H，J＝8.7Hz)，7.66(d，0.06H，J＝8.7Hz)，7.43(d，1.94H，J＝8.7Hz)，7.31(d，0.06H，J＝8.3Hz)，6.37(s，0.97H)，5.22(s，0.03H)，4.10(q，1.94H，J＝7.05Hz)，4.00(q，0.06H，J＝7.05Hz)，1.20(t，2.91H，J＝7.05Hz)，1.15(t，0.09H，J＝7.05Hz)。显示97∶3几何异构体混合物。质谱(ESI)：M+1＝255.2(中性化合物的质量)
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-2d)的制备：
将4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯锂盐 I-2b(30.26克，116毫摩尔)悬浮于242毫升乙醇中。用45分钟分批加固体形式的2-氯苯基肼盐酸盐(20.88克，116毫摩尔)，同时维持内部温度于30-40℃。反应混合物由黄色悬浮液变暗橘色悬浮液。让反应搅拌3小时，同时维持内部温度于25-35℃。用20分钟加氢氧化钾水溶液(148毫升1.8M溶液，266毫摩尔)，同时维持内部温度于20-30℃。将反应混合物静置2.5小时。在加氢氧化钾溶液的30分钟内，反应变得几乎澄清的很暗铁锈色橘色。以15分钟加盐酸水溶液(85毫升3.9M溶液，331毫摩尔)，同时维持反应温度于20-30℃。在加盐酸期间有产物沉淀出。沉淀出的产物于室温粒化16小时。过滤分离粗制产物，滤饼用150毫升水洗。滤饼为黄橘色。风干30分钟后，将滤饼悬浮于480毫升甲醇内。将悬浮液加热至回流得澄清暗橘色溶液(达回流后1小时内，全部固体溶解成为溶液)，再维持于回流8小时。用4小时将溶液冷至室温，在此期间产物由溶液沉淀出。将反应混合物于室温放置10小时，再冷至0℃，并搅拌1.5小时。过滤收取沉淀物，所得滤饼用150毫升冰冷的乙醇洗，于60℃真空干燥3小时，得1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 I-2d(29.28克，76％)，为灰白色固体。
1H-NMR(CD3CN)：δ7.58-7.45(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.10(s，1H)。质谱(ESI)：M+1＝333.2
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(I-1a)的制备：
Figure A20058003253800321
将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 I-2d(628.1克，1.88摩尔)溶于四氢呋喃(11升)中得澄清浅橘色溶液。将此溶液冷至-78℃，接着以2小时加己基锂(于己烷中的2.0M溶液，2.07升，4.14摩尔)，同时维持内部温度低于-70℃。在加第一当量的己基锂期间，反应溶液仍为澄清橘色，然后在加第二当量的己基锂期间，反应溶液变棕色，后又变非常暗绿色。将反应混合物于-74℃维持20分钟，再用30分钟加温至-50℃，并于此温度再维持1小时。将反应物冷回低于-70℃，再用3分钟添加纯三甲基硼酸酯(238克，2.01摩尔)并维持温度低于-68℃。然后用3小时将反应溶液加温至室温。反应在达室温前仍为非常暗绿色，此后成为澄清的暗橘色。用5分钟加氢氧化钠水溶液(750毫升，3.0M，2.25摩尔)至粗制反应溶液内，同时维持内不温度为10-15℃。然后用30分钟时间加浓含水过氧化氢(253克，30重量％，2.01摩尔)，同时维持内部温度10-20℃。让反应升至室温并搅拌3.5小时。加水(3升)，接着用15分钟加浓盐酸水溶液(545毫升，12.1M，6.59摩尔)，同时维持温度20-30℃。粗制反应物溶液pH约为2.5。分离四氢呋喃层及水层，水层用4升叔-丁基甲基醚萃取。合并四氢呋喃层与叔-丁基甲基醚层，用4升盐水洗，于2.5千克Na2SO4上干燥。将粗制溶液真空浓缩成稠橘色油，内含一些细固体。然后将粗制橘色油加于5升甲醇内，致使溶液有亮黄色沉淀结晶。使沉淀产物于室温粒化20小时，再冷至0℃并搅拌1小时。过滤分离粗制产物，用1升冰冷的甲醇洗得到的滤饼。将滤饼风干18小时。再将此粗制产物(390克)悬浮于2.1升2-丙醇内，接着加热至回流，得澄清黄/橘色溶液。此溶液维持于回流1小时，然后5小时内冷却至3℃并搅拌1小时。过滤分离重结晶产物，所得滤饼用900毫升冰冷的2-丙醇洗，再风干18小时。将产物于60℃和10毫米炉内干燥18小时，得1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸 I-1a(282.9克，43％)，为灰白色固体。
1H-NMR(CD3CN)：δ 7.55-7.44(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7 Hz)。质谱(ESI)：M+1＝349.2
原料2-(2，2-二氟丙基氨基)-乙醇(Sm-1c)的制备：
Figure A20058003253800341
于装有机械搅拌器、温度计、氮入口及干燥管的22升3-颈圆底烧瓶内各载入丙酮酸乙酯(2350克，20.24摩尔)，然后用干冰/丙酮浴冷至-15至-10℃。向每一烧瓶内加三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(DeoxoFluorTM；3731毫升，20.24摩尔，同时维持温度低于-5℃。然后将反应混合物于低于30℃的温度下搅拌，直到以气相色谱法(GC)测不出还有原料。然后用约30分钟，将每一反应混合物加于30加仑瓮中的水(16.6千克)/冰(16.6千克)及碳酸氢钠(3.3千克)的混合物内。然后将水性混合物搅拌过夜至室温。分离每一粗制反应混合物的两层，将水层分成两半，各用二氯甲烷(3×2升)萃取。合并二氯甲烷层(总计24升)，用盐水(1×2升)洗，再用活性碳处理并于硫酸镁上干燥。除去溶剂，液体残余物于60-110℃在大气压下蒸馏，得5557克(99.4％)2，2-二氟-丙酸乙基酯。
于装有机械搅拌器、温度计、加入漏斗、浓缩器、氮入口及干燥管的12升3-颈圆底烧瓶内载入上面制备的2，2-二氟-丙酸乙基酯(5557克)并加热至回流(约53℃)。用约1小时向加热过的溶液内加乙醇胺(2457克，4023摩尔)，同时维持轻轻回流。加完后，再将混合物回流1小时(通过GC分析认为反应已完全)。真空蒸馏从反应混合物中除去乙醇。然后通过用甲苯稀释(1∶1)结晶出粗制产物，再冷至-20℃。在固体开始从溶液沉淀后，加己烷(4毫升/1毫升)，让混合物于-20℃再搅拌2小时，接着将混合物于冷藏器内放置过夜。用多层垫(polypad)过滤固体，再用冰冷己烷(2×1升)洗。将分离出的固体不加热真空干燥，得3000克(49％)2，2-二氟-N-(2-羟基乙基)-丙酰胺，为低熔点固体(mp＝36-38℃)。
将二个50升的3-颈圆底烧瓶各装上机械搅拌器、温度计、加入漏斗、氮入口及干燥管。向每一烧瓶内载入四氢呋喃(THF：9升)，然后冷至-5℃。向每一反应烧瓶内分批加氢化铝锂(734.5克，31.18摩尔)，同时监测气体逸出并用冰/甲醇浴维持温度低于25℃。加完后，将反应混合物冷至0℃，并向每一反应混合物中加溶于THF(9升)内的上面制成的2，2-二氟-N-(2-羟基乙基)丙酰胺(1500克，9.79摩尔)，同时维持温度低于30℃。约48-60小时后，用冰/甲醇浴将混合物冷至0℃，以10％氢氧化钠溶液(3.2升)淬灭混合物，同时维持温度于0-30℃。反应混合物用多层垫的18英寸(45.72公分)的瓮漏斗过滤。用二氯甲烷(3×7升)将每一反应生成的固体制成浆并过滤。然后合并所有滤液并真空浓缩至干。蒸馏残余物，于95-100℃在25毫米汞柱收取产物。将收取的所有物料再蒸馏，于85℃/17毫米汞柱及102℃/25毫米汞柱收取产物(2-[(2，2-二氟丙基)氨基]乙-1-醇 Sm-1c。
下面说明另一种制备中间体5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(I-1a)的方法。
中间体4-(4-氯苯基)-3-氧代-丁酸乙基酯(I-3a)的制备：
Figure A20058003253800351
将吡啶(105毫升)用30分钟滴加于冷却(0℃)的搅拌的2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(78.5克，0.54摩尔)于二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。然后滴加4-氯苯基乙酰氯(100克，0.53摩尔)于二氯甲烷(150毫升)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时，除去冷浴，继续搅拌另外2小时。将反应混合物倒于2 N盐酸(水溶液)/冰上，分离各层，水层用二氯甲烷(2×150毫升)洗。合并的有机层用2 N盐酸(水溶液)(2×150毫升)、盐水洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得固体。
将上面获得的制物料用乙醇(1升)制成浆，加热至回流3小时，然后冷却并真空浓缩。将油样残余物在真空下分馏，得标题化合物(I-3a)，为澄清油，108克。
中间体4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧代丁酸乙基酯(I-3b)的 制备：
Figure A20058003253800361
将亚硝酸钠(3.4克，50.4毫摩尔)于水(15毫升)中的溶液用一小时滴加于冷却(0℃)的搅拌的2-氯苯胺(6.4克，50.4毫摩尔)于乙酸(50毫升)/水(7毫升)中的溶液中。然后用30分钟滴加4-(4-氯苯基)-3-氧代-丁酸乙基酯 I-3a(10克，42毫摩尔)于乙酸(30毫升)中的溶液，生成橘色浆(加20毫升水以助搅拌)。再过1小时后，过滤混合物，固体用水洗并风干。固体于乙醇(75毫升)中成浆30分钟，过滤，固体用甲醇洗，真空干燥，得标题化合物(I-3b)，为橘色固体，11.0克。
4-溴-4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧代丁酸乙基酯(I-3c)的制 备：
Figure A20058003253800362
将4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧代丁酸乙基酯 I-3b(10.0克，26毫摩尔)及溴化酮(II)(13.4克，59.8毫摩尔)于乙酸乙酯(100毫升)/氯仿(100毫升)中的搅拌的浆在60℃加热3小时。将反应混合物冷却，用硅藻土过滤，用氯仿洗。滤液用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得标题化合物(I-3c)，为红色油，12.1克。
中间体5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(I-3d) 的制备：
Figure A20058003253800371
将4-溴-4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧代丁酸乙基酯 I-3c(12.1克，26毫摩尔)及乙酸钠(10.8克，130毫摩尔)于甲醇(100毫升)中的混合物于回流加热4小时，冷却，然后真空浓缩。将残余物于乙酸乙酯及水之间分配。有机层用盐水洗，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得固体。将此物料于环己烷中的浆加热至回流，让其于环境温度搅拌2小时，然后过滤，得标题化合物(I-3d)，为黄色固体(I-1d)，6.5克。
中间体5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(I-1a)的制 备：
Figure A20058003253800372
将氢氧化钾水溶液(200毫升，3.18M，636毫摩尔)用1升甲醇稀释，接着分批加固体1.(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯 I-3d(100克，266毫摩尔)。开始时，生成澄清暗橘色溶液，但很快有固体从溶液中沉淀出。然后将反应混合物加热至回流(于55℃获得澄清暗橘色溶液)。将反应维持于回流(70℃)4小时，再冷至室温(有少量从溶液中沉淀出)。再加另一升甲醇(有更多沉淀生成)，接着加260毫升水(形成澄清橘色溶液)。用10分钟加浓盐酸水溶液(57毫升，12.1M，690毫摩尔)，维持温度于20-30℃(pH约3)。加70％的HCl完成后，溶液开始有沉淀生成。将混合物于室温搅拌1.5小时，然后过滤收取沉淀物，所得滤饼用500毫升室温的1∶1甲醇：水洗，接着用500毫升水洗。将收取的固体风干2小时，再于60℃及1毫米干燥15小时，得1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸 I-1a(90.8克，98％)，为灰白色固体。
实施例1
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂- 1，2，7-三氮杂-薁-8-酮(1A-1)的制备：
4-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-1b)的制备
Figure A20058003253800391
将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸 I-1a(572.0克，1.64摩尔)与8升二氯甲烷合并，得灰白色悬浮液。用15分钟加N，N-二异丙基乙基胺(427.9克，3.29摩尔)，同时维持温度于20-25℃。生成澄清黄色溶液。用5分钟加乙酸酐(334.5克，3.24摩尔)，同时维持温度于20-25℃。将反应于室温搅拌16小时。粗制反应溶液用4升0.5M的柠檬酸洗二次，再用4升盐水洗一次。将粗制溶液真空浓缩成总体积1升。然后将此乳状悬浮液加于4升己烷内，立即有所需产物沉淀出。将此固体粒化30分钟，然后过滤收取。滤饼用3升己烷冲洗，然后风干16小时。然后将分离的产物在60℃和8毫米进一步干燥2小时。分离出4-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 I-1b(601.6克，94％)，为粉状灰白色固体。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ 7.50(d，1H，J＝7.0Hz)，7.47-7.37(m，3H)，7.28(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7 Hz)，2.26(s，3H)。质谱(ESI)：M+1＝391.2
乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(22-二氟-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲 酰基]-1H-吡唑-4-基酯(I-1d)的制备：
Figure A20058003253800401
将4-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 I-1b(581.0克，1.48摩尔)溶于10升二氯甲烷内得灰黄色轻度不透明溶液。此溶液用Celite过滤，得澄清绿色溶液。于室温一次性加固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(296.8克，1.64摩尔)，得不透明悬浮液(加入时有轻度吸热)。用15分钟加4-甲基吗啉(182.9克，1.80摩尔)，同时维持温度于18-22℃(反应变回黄色)。让反应于室温搅拌3小时，然后用10分钟添加纯2-(2，2-二氟丙基氨基)-乙醇 Sm-1c(228.3克，1.64摩尔)，同时维持温度于20-25℃。将反应混合物搅拌15小时，再用6升部分的10％柠檬酸洗二次，用5升盐水洗一次。将粗制产物溶液真空浓缩成稠橘色油，再用4升异丙基醚重建。除去1升馏出液后，开始有沉淀形成。向粗制产物悬浮液内加异丙基醚(1.5升)，然后将混合物于室温搅拌1小时。过滤收取沉淀固体，所得滤饼用2升室温异丙基醚冲洗，再风干16小时。分离乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(2，2-二氟-丙基)-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-1H-吡唑-4-基酯 I-1d (603.0克，78％)，为粒状灰白色固体。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ7.50-7.31(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8.3 Hz)，7.14(d，2H，J＝8.7 Hz)，4.41-3.41(m，不同的旋转异构体，7H)，2.21(s，3H)，1.65(t，3H，JHF＝19.5 Hz)。质谱(ESI)：M+1＝512.2
乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟-丙基)-氨甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯 基)-1H-吡唑-4-基酯(I-1e)的制备：
Figure A20058003253800411
方法A：将乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(2，2-二氟-丙基)-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-1H-吡唑-4-基酯 I-1d(580.6克，1.12摩尔)溶于10升二氯甲烷内，得澄清灰黄色溶液。冷至0℃后，用5分钟添加纯甲烷磺酰氯(142.4克，1.21摩尔)，接着用25分钟添加纯N，N-二异丙基乙基胺(167.9克，1.29摩尔)，同时维持温度低于5℃。于＜5℃搅拌20分钟后，将反应升至室温并搅拌14小时。粗制反应物溶液用4.5升部分的10％柠檬酸洗二次，用4升盐水洗一次。将粗制产物溶液真空浓缩得到粗制固体，然后加2升甲醇，再搅拌1小时。约一半粗制固体溶于甲醇并从甲醇中结晶。过滤收取此物料，所得滤饼用300毫升室温甲醇冲洗。将第一次收取的物料于50℃及10毫米干燥2小时，得245.2克，41.2％标题化合物，为灰白色固体。将未溶于甲醇并从甲醇中结晶出的粗制固体再溶于1升二氯甲烷内，然后浓缩成粘稠棕色油。将第一次收获所剩的甲醇母液浓缩成总体积800毫升，然后与粘稠棕色油合并。此混合物于40℃水浴内加温直到生成澄清溶液，再将所得溶液冷却至0℃，搅拌30分钟，导致产物沉淀。过滤收取沉淀物，滤饼用200毫升冰冷的甲醇洗，再风干16小时。分离出第二次收获物料(290.9克，48.8％)为灰白色固体。乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基酯 I-1e第一次及第二次收获总合并收率为536.1克(90％)。
方法B：将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸 I-2c(90.8克，260毫摩尔)溶于1.7升二氯甲烷内，得到灰白色悬浮液。加4-甲基吗啉(58.5克，576毫摩尔)，得到澄清黄色溶液，再用10分钟加乙酰氯(22.6克，284毫摩尔)，同时维持温度于20-30℃。将反应于室温搅拌7小时，然后冷至0℃。用1分钟添加纯2-(2，2-二氟丙基氨基)-乙醇(39.8克，286毫摩尔)，再用1分钟分批添加固体加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(49.0克，271毫摩尔)。让反应以5小时缓慢升至室温，再于室温搅拌12小时。粗制反应溶液用900毫升部分0.5M柠檬酸洗二次，用900毫升盐水洗一次。通过两个循环的浓缩掉二氯甲烷，共沸除去残余的水，再加二氯甲烷。最后粗制二氯甲烷溶液体积为1.2升。将此溶液冷至-2℃，接着添加纯甲烷磺酰氯(36.0克，311毫摩尔)，然后用10分钟添加纯N，N-二异丙基乙基胺(42.1克，324毫摩尔)，同时维持反应温度低于10℃。用1小时将反应溶液加热至室温，接着搅拌20小时，然后将此二氯甲烷溶液用800毫升部分的0.5M柠檬酸洗二次，用800毫升盐水洗一次。富含产物的二氯甲烷层外观为澄清暗橘色(约1.3升总体积)。将粗制溶液真空浓缩成约300毫升，接着加1升甲醇。通过除去900毫升馏出液，将所得溶液于30℃水浴真空浓缩。另加800毫升部分的甲醇，接着最后真空浓缩(30℃水浴)，除去700毫升馏出液。最终总体积为约500毫升。将此富含产物的浓缩溶液维持于室温1小时(溶液开始时为蒙胧暗橘色外观，然后约15分钟后有固体沉淀)。将混合物冷至-10℃并搅拌1小时，同时维持温度低于0℃。过滤收取沉淀固体，所得滤饼用50毫升冰冷甲醇洗，接着风干15小时。再将分离出的固体于60℃及1毫米干燥2小时(干燥只损失0.4克)，得乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基酯 I-1e(104.0克，75％)，为白色固体。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.28(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，7.14(d，2H，旋转异构体，J＝8.7 Hz)，4.46(t，0.72H，未测出J)，4.14(t，1.28H，未测出J)，3.97(t，1.28H，JHF＝13.0 Hz)，3.87(t，0.72H，J＝6.4 Hz)，2.22(s，1.08H)，2.20 (s，1.92H)，1.62 (t，3H，旋转异构体，JHF＝19.5 Hz)。二种主要旋转异构体以约1.7∶1的比存在。
质谱(ESI)：M+1＝530.2
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氯乙基)-(2，2-二 氟丙基)-酰胺(I-1f)的制备：
将乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1-H-吡唑-4-基-酯 I-1e(3.55克，6.69毫摩尔)以40℃水浴加热溶于90毫升甲醇内，得澄清无色溶液。将所得溶液冷至0℃(仍为澄清无色溶液)，接着一次性加固体K2CO3(1.02克，7.31毫摩尔)(反应混合物由无色变成黄色)。反应于0℃搅拌30分钟，接着加浓盐酸(1.2毫升12.1M，14.5毫摩尔)。中和后，反应物变无色和澄清，然后产物开始沉淀。将反应加温至室温，然后加45毫升水，再搅拌2.5小时。过滤收取沉淀固体，得到的滤饼用50毫升室温2∶1甲醇∶水洗。将收取的固体于50℃真空干燥1小时，得1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-酰胺 I-1f(2.86克，87％)，为白色固体。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ9.67(s，0.52H)，9.57(s，0.48H)，7.51-7.48(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.24(d，2H，旋转异构体，J＝8.7 Hz)，7.17(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，4.75(t，0.52H，JHF＝13Hz)，4.47(t，0.48H，J＝6Hz)，4.08(t，0.48H，JHF＝13Hz)，3.94(t，0.52H，J＝6Hz)，3.84-3.79(m，2H)，1.66(t，1.44H，JHF＝19.3Hz)，1.59(t，1.56H，JHF＝19.1Hz)。二种主要旋转异构体以约1.07∶1的比存在。
质谱(ESI)：M+1＝488.2
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂- 1，2，7-三氮杂-薁-8-酮(1-1A)的制备：
Figure A20058003253800441
将乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯 I-1f(513.0克，0.97摩尔)悬浮于9.7升乙醇内(灰白色悬浮液)。用2分钟分批加固体碳酸铯(348.0克，1.07摩尔)，同时维持内部温度于21-27℃。加Cs2CO3时，反应混合物变灰黄色(仍为悬浮液)。让反应于室温搅拌19小时，然后用Celite过滤粗制反应混合物，除去不溶解固体，得澄清暗黄色滤液。Celite滤饼用2升乙醇洗。将粗制产物溶液真空浓缩，得黄色固体。此固体以7升二氯甲烷重建，所得混合物用5升半饱和的NH4Cl水溶液洗-次，用4升盐水洗一次。将富含产物的二氯甲烷层于真空中浓缩成总体积2.5升。二氯甲烷层为澄清并且暗红色。将富含产物的二氯甲烷溶液通过105克Darco处理，接着于回流搅拌30分钟。冷却后，将溶液用Celite滤去Darco。粗制产物溶液为澄清暗橘色外观。将粗制产物滤液真空浓缩成总体积1.1升。将此富含产物的二氯甲烷溶液用20分钟加于5升环己烷内，同时维持反应罐温度于50-60℃。在加二氯甲烷溶液半途中，溶液中有沉淀物生成。加完后，于大气压下通过用2.5小时将反应混合物加热至79℃(罐内温度)，从其中除去二氯甲烷溶剂(虽然向回流的溶液中同时加2升环己烷，但仍收取3.55升馏出物)。一旦内温达环己烷的沸点，所有二氯甲烷已被替换。反应混合物为很暗的粉红/紫色，有白色固体悬浮。将反应混合物于79℃维持10分钟，冷至50℃然后保持13小时，再冷至30℃并再保持4小时。过滤收取沉淀产物，所得滤饼用3升室温环己烷洗，再风干3.5小时。再将分离出的固体于50℃及2毫米进一步干燥15小时(干燥只损失0.2克)，得3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮 1-1A(321.3克，73％)，为灰白色固体。
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂- 1，2，7-三氮杂-薁-8-酮(1-1A)的重结晶：
将3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮 1-1A(5.00克，11.1毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷内，得澄清橘色溶液。加Darco KBB(0.5克)，接着加热至回流并搅拌1小时。冷却后，使溶液通过Celite，滤掉Darco KBB，得澄清浅黄色滤液。Celite滤饼用10毫升二氯甲烷洗。洗脱剂于真空中浓缩，得总溶液体积约20毫升。此浓缩的二氯甲烷溶液再以150毫升2-丙醇稀释，得澄清灰黄色溶液。通过在大气下蒸馏出71毫升馏出液，从得到的溶液中除去二氯甲烷，同时溶液由室温加热至82℃(2-丙醇的沸点)。然后用3小时将溶液由82℃冷却至室温。注意：约34℃时溶液变混浊，接着有沉淀生成。将此混合物于室温搅拌62小时，再冷至0℃并搅拌2.5小时，然后过滤收取沉淀物。所得滤饼用80毫升冰冷2-丙醇洗，风干1小时。分离出重结晶的3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮 1-1A(4.03克，81％)，为纯白色结晶固体。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ 7.49-7.46(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.24(d，2H，旋转异构体，J＝9.1Hz)，7.16(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，4.44(dd，2H，J＝5.2 Hz，1.9Hz)，3.98(t，2H，JHF＝13Hz)，3.87(t，2H，J＝3.7Hz)，1.67(t，3H，JHF＝19.1Hz)
质谱(ESI)：M+1＝452.2

Claims (11)

1.一种制备具有式(I)的化合物、其药物上可接受的盐或该化合物或该盐的溶剂合物或水合物的方法，
Figure A2005800325380002C1
其中
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；
n及m各独立地是0、1或2；以及
R4是化学部分，其选自由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元的内酯、5-至6-元的内酰胺和3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代；
该方法包括下列步骤：
(1)以羟基保护基保护式(1a)化合物的羟基，以生成羟基被保护的式(1b)化合物
其中R0a、R0b、R1b、R1c、n及m定义如上，并且Pg是羟基保护基；
(2)使该羟基被保护的式(1b)化合物与式(1c)化合物反应，以生成式(1d)化合物
Figure A2005800325380003C1
其中R0a、R0b、R1b、R1c、n、m、Pg及R4定义如上；
(3)将该式(1d)化合物的羟基转化成离去基团，以生成式(1e)化合物
Figure A2005800325380003C2
其中R0a、R0b、R1b、R1c、n、m、Pg及R4定义如上，并且L是离去基团；
(4)除去该羟基保护基并环化该式(1e)化合物以生成式(I)化合物；以及
(5)分离该式(I)化合物或其药物上可接受的盐，或该化合物或该盐的溶剂合物或水合物。
2.权利要求1的方法，其中在不分离所述式(1b)化合物或所述式(1d)化合物的情况下，将所述式(1a)化合物转化成所述式(1e)化合物。
3.权利要求1的方法，其中通过包括下列步骤的方法制备所述式(1a)化合物：
(i)使式(2a)化合物与草酸二烷基酯在碱金属碱的存在下反应，以生成式(2b)化合物
其中R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基，n是0、1或2；M是碱金属，并且R是(C1-C6)烷基；
(ii)使所述式(2b)化合物与式(2c)化合物反应，以生成式(2d)化合物
Figure A2005800325380004C2
其中R1b、R1c、n及m定义如上；R0a及R0b各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基，m是0、1或2，并且R是(C1-C6)烷基；以及
(iii)使所述式(2d)化合物与(C1-C6)烷基锂反应，接着与三烷基硼酸酯反应，然后用碱性氢过氧化物处理，以生成所述式(1a)化合物。
4.权利要求1的方法，其中通过包括下列步骤的方法制备所述式(1a)化合物：
(i)水解式(3d)化合物，以生成所述式(1a)化合物
Figure A2005800325380005C1
其中R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；n及m各独立地是0、1或2；并且R是(C1-C6)烷基。
5.一种制备3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮或其溶剂合物或水合物的方法，
该方法包括下列步骤：
(1)以乙酰基保护式(1a-1)化合物的羟基，以生成式(1b-1)化合物；
(2)使所述式(1b-1)化合物与式(1c-1)化合物反应，以生成式(1d-1)化合物
Figure A2005800325380006C1
(3)将所述式(1d-1)化合物的羟基转化为氯，以生成式(1e-1)化合物
(4)除去所述乙酰基且环化所述式(1e-1)化合物，以生成3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮；以及
(5)分离所述3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-薁-8-酮，或其溶剂合物或水合物。
6.权利要求5的方法，其中在不分离所述式(1b-1)化合物或所述式(1d-1)化合物的情况下，将所述式(1a-1)化合物转化成所述式(1e-1)化合物。
7.权利要求5的方法，其中通过使式(2d-1)化合物与己基锂反应，再与三甲基硼酸酯反应，接着用碱性氢过氧化物处理，以生成所述式(1a-1)化合物，来制备所述式(1a-1)化合物
Figure A2005800325380007C1
8.具式(1d)的化合物，
Figure A2005800325380007C2
其中
Pg是羟基保护基；
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；
n及m各独立地是0、1或2；并且
R4是化学部分，其选自由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元的内酯、5-至6-元的内酰胺及3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代。
9.权利要求8的化合物，其中Pg是乙酰基；R0a及R1c都是氯；m及n都是0；并且R4是2，2-二氟-正-丙基。
10.具式(1e)的化合物，
其中
Pg是羟基保护基；
R0a、R0b、R1b及R1c各独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或氰基；
n及m各独立地是0、1或2；并且
R4是化学部分，其选自由(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3-至8-元的部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元的内酯、5-至6-元的内酰胺及3-至8-元的部分或完全饱和的杂环组成的组，其中所述化学部分任选被一个或多个取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中Pg是乙酰基；R0a及R1c都是氯；m及n都是0；并且R4是2，2-二氟-正-丙基。
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