CN101273040B - 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其制备方法、其在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途以及含有它们的药物组合物，其中A、E、G、J、L、R1、R2和R3如说明书和权利要求中所定义。

Description

作为MGLUR2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
本发明涉及式(I)化合物、其制备方法、其在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途以及含有它们的药物组合物。
更确切地讲，本发明涉及通式(I)化合物及其可药用盐：
Figure S2006800357370D00011
其中
E和J是N，G是C，L或M中的一个是N，另一个是CH；
或者L和G是N，E是C，J和M是CH；
R1和R2彼此独立地是H、卤素、任选地被一个或多个F或者被C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷氧基；
R3是H、-C(CH3)2OH、直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被一个或多个选自1至6个F和1至2个OH的取代基所取代；
A选自任选地被1至4个Ra所取代的芳基或5或6-元杂芳基；
Ra是F、OH、氨基、任选地被OH取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-4-环烷基、-CO-Rb、SO2-Rc或SO2-NRdRe；
Rb是氨基；
Rc是OH或C1-6-烷基；
Rd和Re可相同或彼此不同并且选自：
H；
任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的直链或支链C1-6-烷基：F、氰基、OH、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-环烷基、5或6-元杂环烷基、芳基或5或6-元杂芳基；
C3-6-环烷基；
芳基；或
5或6-元杂芳基；
或者Rd和Re可与它们所连接的氮原子一起形成具有4-6个环成员的杂环，其可被OH或C1-6-烷基所取代。
现已惊奇地发现通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成了第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、对次生代谢物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是慢性和急性疼痛、杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤，因为已经发现mGluR2拮抗剂可以减少人神经胶质瘤细胞的细胞增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)：1288-95)。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐本身以及用作药物活性成分的这些化合物、制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法，以及本发明的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途。
式(I)化合物还可以以其前药的形式使用。其例子是酯类、N-氧化物、磷酸酯、羟乙酰胺(glycoamide)酯、甘油酯结合物等。前药可以改善该化合物在吸收、分布的药动学以及转运至大脑方面的特性。
除非另有说明，本说明书所用的以下术语具有下面给出的定义。术语“烷基”是指含有1-6个碳原子(C1-6-烷基)、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“C1-6-烷氧基”残基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。被一个或多个卤素取代的低级烷氧基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“二(C1-6)烷基氨基”是指-NR7R8基团，其中R7和R8是以上所定义的C1-C7烷基。二(C1-6)烷基氨基的实例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、甲基乙基氨基以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。
术语“芳基”代表由一个独立的环或其中的至少一个环具有芳香性的一个或多个稠环组成的芳香族碳环基团。优选的芳基是苯基或萘基。
术语“杂芳基或5或6-元杂芳基”是指具有5至6个环原子并且含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族基团。优选的是选自氮的那些杂芳基。所述的杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，尤其是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。
术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、更优选3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。含有3至4个碳原子的环烷基是最优选的。
术语“5或6-元杂环烷基”是指具有5或6个环成员的杂环，其包含至少两个碳原子作为环成员并且含有1、2或3个另外的选自N、O或S的杂原子环成员，其余的环成员是碳原子。5或6元杂环烷基的例子包括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-
Figure 2006800357370_88
嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-吗啉基；1-吡咯烷基；1-哌嗪基，优选4-吗啉基；1-吡咯烷基或1-哌嗪基以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。所述的5或6元杂环的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基、OH、任选地被OH取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-链烯基、C3-8-环烷基或CF3，优选C1-6-烷基或CF3以及下文用本发明的示例性化合物进行解释说明的那些基团。
术语“可药用加成盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
本发明的式(I)化合物还包括式(I-a)化合物：
Figure S2006800357370D00041
其中A和R1至R3如上文关于式(I)所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物是式(I-a)化合物及其可药用盐，其中：
R1是卤素或CF3；
R2是H、卤素、任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3是H、直链C1-4-烷基、优选甲基或C3-4-环烷基、优选环丙基，它们任选地被1至6个F、优选2或3个F所取代；
A选自芳基、优选苯基或5或6-元杂芳基、优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1至4个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H。
优选的式(I-a)化合物是下面的式(I-a)化合物及其可药用盐，其中：
R1是Cl、F或CF3；
R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3；
R3是H、甲基或环丙基，它们任选地被2或3个F所取代；
A选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H；
例如下列化合物：
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_89
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_90
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure 2006800357370_91
二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
4-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_92
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_93
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_94
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_95
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_96
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_97
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_98
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_99
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_100
二唑-5-基}-苯磺酰胺；
3-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯磺酰胺；
3-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_102
二唑-3-基)-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_103
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_104
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_105
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_107
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_109
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
4-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_110
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_112
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_114
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_115
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_116
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_117
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_118
二唑-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_119
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_120
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_121
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_122
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_124
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_125
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
3-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_127
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_128
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_129
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_130
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_132
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_133
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_134
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_135
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_136
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_137
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_138
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
5-(5-{7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_139
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_140
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_141
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_142
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_143
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_145
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_146
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_147
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_148
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_150
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_152
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_153
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；和
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(I-b)化合物：
Figure S2006800357370D00101
其中A和R1至R3如上文关于式(I)所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物是式(I-b)化合物及其可药用盐，其中：
R1是卤素或CF3；
R2是H、卤素、任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3是H、直链C1-4-烷基、优选甲基或C3-4-环烷基、优选环丙基，它们任选地被1至6个F、优选2或3个F所取代；
A选自芳基、优选苯基或5或6-元杂芳基、优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1至4个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H。
优选的式(I-b)化合物是下面的式(I-b)化合物及其可药用盐，其中：
R1是Cl、F或CF3；
R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3；
R3是H、甲基或环丙基，它们任选地被2或3个F所取代；
A选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H，
例如下列化合物：
3-{5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_156
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_157
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_158
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_159
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_160
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_161
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_162
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_163
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_164
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
4-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_166
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_167
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_168
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_169
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_171
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_172
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；和
4-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_173
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(I-c)化合物：
Figure S2006800357370D00121
其中A和R1至R3如上文关于式(I)所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物是式(I-c)化合物及其可药用盐，其中：
R1是卤素或CF3；
R2是H、卤素、任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3是H、直链C1-4-烷基、优选甲基或C3-4-环烷基、优选环丙基，它们任选地被1至6个F、优选2或3个F所取代；
A选自芳基、优选苯基或5或6-元杂芳基、优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1至4个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H。
优选的式(I-c)化合物是下面的式(I-c)及其可药用盐，其中：
R1是Cl、F或CF3；
R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3；
R3是H、甲基或环丙基，它们任选地被2或3个F所取代；
A选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它们任选地被1个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H，
例如下列化合物：
4-{3-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_174
二唑-5-基}-苯磺酰胺；和
5-{5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_175
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺。
可药用加成盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的碱性化合物的可药用盐。
本发明还包括制备本发明的式(I)化合物的方法，所述的方法包括以下步骤：
a)将式(VI)化合物：
Figure S2006800357370D00141
与式(VIII)化合物反应：
Figure S2006800357370D00142
b)或者将式(IX)化合物：
Figure S2006800357370D00143
与式(X)化合物反应
以得到式(I)化合物，其中R1至R3和A如上文关于式(I)所定义。
以上式(VI)的中间体化合物的合成可按照以下一般方法I进行，该方法如以下流程1所述。关于式(VIII)化合物与式(VI)化合物的反应，例如可按照以下一般方法II进行，该方法如以下流程2所述。在这些流程中，R1、R2、R3、R4和p如以上所定义。方法I和II适用于式(I)所有化合物的制备。除非另有指明，一般方法和流程I和II所述的所有的化合物都是商购的。
一般方法I
步骤1：
向搅拌着的商购的式(III)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液中于室温下加入甲醇钠的甲醇溶液，然后加入式(II)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约19小时，冷却，酸化并萃取(例如用二乙醚)。将合并的有机层洗涤并干燥(例如MgSO4)，然后蒸发得到粗品式(IV)化合物，其不经进一步纯化即可使用。式(II)化合物或者是商购的，或者按照实施例A.1至A.6制得。
步骤2：
将搅拌着的商购的式(V)化合物(例如3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑)和式(IV)化合物在有机酸(例如乙酸)中的混合物加热回流约1.5小时。将反应混合物蒸发，将粗产物溶于浓碱的混合物(例如KOH在甲醇和水中的溶液)。将反应混合物在约60℃下搅拌约1.5小时，冷却，酸化并浓缩。将沉淀物通过过滤收集并进一步纯化(例如通过用二乙醚/甲醇结晶)得到式(VI)化合物。
流程2
Figure S2006800357370D00161
一般方法II(
Figure 2006800357370_176
二唑)
本发明的式(I)化合物可通过路线a)或路线b)得到。
在路线a)中，向搅拌着的羧酸(0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中在室温下加入式(VII)化合物(例如1，1’-羰基-二咪唑(0.75mmol))并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入相应的式(VIII)化合物(例如N-羟基-脒(0.75mmol))，将反应混合物在80℃下搅拌15小时并蒸发至干。加入乙酸(7.5ml)，将反应混合物在回流条件下搅拌加热4小时并蒸发。通过硅胶柱色谱和结晶纯化得到终产物。
在路线b)中，向商购的式(X)的羧酸中加入式(IX)化合物。式(IX)化合物从相应的腈按照与合成式(VIII)化合物所述的相同的方法制得(参见下文：中间体化合物的合成：式(VIII)和(IX)的N-羟基-脒和实施例B.1至B.6)。
式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是急性和慢性疼痛、杭廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤。
式(I)化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式(I)化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等，然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常并不需要。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式(I)化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式(I)化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
本发明还涉及式(I)化合物及其可药用盐在生产药物、特别是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
本发明的化合物是第II组mGlu受体拮抗剂。正如在以下所述的试验中所测定的，化合物显示出的活性为0.150μM或更小，通常是0.030μM或更小，优选0.010μM或更小。下表中描述了某些优选化合物的一些具体Ki值。
  实施例序号   1   3   11   20   21   34
  Ki mGlu2(μM)   0.0056   0.0481   0.0088   0.0161   0.0102   0.051
  实施例序号   41   42   46   47   48   77
  Ki mGlu2(μM)   0.0213   0.0146   0.0145   0.0077   0.0065   0.0255
[3H]-LY354740在mGlu2转染的CHO细胞膜上的结合
转染和细胞培养
将pBluescript II中的编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆至来自Invitrogen Ltd(Paisley，UK)的真核细胞表达载体pcDNA I-amp内。通过Chen & Okayama(1988)所述的改良的磷酸钙法将该载体构建体(pcD1mGR2)与编码新霉素抗药性基因的psvNeo质粒共转染至CHO细胞内。将细胞保持在Dulbecco改良的Eagle培养基中，所述培养基中含有还原的L-谷酰胺(2mM最终浓度)和10％经透析的胎牛血清[来自Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)]。在G-418(1000μg/ml终浓度)和α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)的存在下进行选择。通过如下方式鉴定克隆：逆转录5μg的总RNA，然后用mGlu2受体特异性引物5′-atcactgcttgggtttctggcactg-3′和5′-agcatcactgtgggtggcataggagc-3′在60mMTris HCl(pH 10)，15mM(NH4)2SO4，2mM MgCl2，25单位/ml Taq聚合酶中进行PCR，在60℃退火1分钟，在72℃扩增30秒，然后在95℃变性1分钟，共进行30个循环。
膜的制备
收获如上培养的细胞，用冷的PBS洗涤3次并于-80℃下冷冻。将细胞团重新悬浮在冷的、含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)中，用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)在10000rpm下匀化10秒。在4℃下离心30分钟后，将沉积物用相同的缓冲液洗涤一次，然后用冷的、含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)洗涤一次。采用Pierce-Perbio的micro BCA法(Rockford，IL，USA)用牛血清白蛋白作为标准物测定蛋白含量。
[3H]-LY354740结合
解冻后，将膜重新悬浮在冷的、含有2mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7)(结合缓冲液)中。在该试验中，膜的最终浓度为25μg蛋白/ml。抑制实验用和10nM[3H]-LY354740一起在各种浓度的待测试化合物的存在下室温保温1小时的膜进行。保温后，将膜过滤到Whatmann GF/B玻璃纤维滤纸上并用冷的结合缓冲液洗涤5次。在10μM DCG IV的存在下测定非特异性结合。将滤纸转移到含有10ml得自Perkin-Elmer(Boston，MA，USA)的Ultima-金闪烁计数液的塑料瓶中，然后通过液体闪烁法在Tri-Carb 2500TR计数器(Packard，Zuirich，瑞士)中测定放射性。
数据分析
用四参数逻辑方程拟合抑制曲线得到IC50值和Hill系数。
                        实施例
                      原料的合成
一般方法I和II所用的大多数原料是商购的。然而，某些所述原料可按照以下所述的方法制得，并且除非另有指明，本文所述的中间体化合物是新化合物。用于一般方法I和II的其它原料可根据下面的制备实施例并且利用已知方法制得：
                苯乙酮衍生物(式II的原料)的合成
                         实施例A.1
                  4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的冷却(0℃)的叔丁醇钾(1.39g，12mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.9ml，12mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向该白色悬浮液中于室温下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(1g，5mmol)和DMSO(2ml)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却(0℃)，加入氢氧化钾(1.09g，19mmol)的水(2ml)溶液并将该混合物在100℃下搅拌23小时。将该混合物倒入冰/水(40ml)中并用二乙醚萃取(2×40ml)。将合并的有机层用水(3×30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.92g)进一步通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到浅黄色液体状标题化合物(0.76g，77％)。MS(EI)202.0[M]。
                        实施例A.2
                  4-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的乙醇钾(2.36g，27mmol)的乙醇(30ml)悬浮液中在室温下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的乙醇(10ml)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时并蒸发。加入冰/2N HCl(50ml)并将水层用二乙醚萃取(2×100ml)。将合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到棕色固体状标题化合物(2.9g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)232.1[M]。
                    实施例A.3
        4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的DMSO(15ml)溶液中在室温下加入2，2，2-三氟乙醇(1.7g，17mmol)和氢氧化钾(1.74g，27mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，加入冰/2N HCl(50ml)并将水层用二乙醚萃取(2×100ml)。将合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到棕色固体状标题化合物(3.6g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
                    实施例A.4
            3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮
1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
在氩气氛下，将叔丁醇钾(71.6g，625mmol)的DMSO(150mL)悬浮液置于装配有机械搅拌器的1.5L烧瓶中。然后在20-30℃于冰浴下滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向该粘稠的白色悬浮液中一次性加入固体状的商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmol)，将该混合物用DMSO(100mL)稀释，将该红色溶液升温至60℃并在60℃下搅拌20小时。将该混合物冷却至23℃并滴加氢氧化钾(85％，65.24g，1mol)的水(100mL)溶液。然后将该混合物加热至100℃并继续搅拌4小时。将该混合物冷却至23℃，用水(约1000mL)稀释，用37％HCl酸化至pH 3，并用叔丁基甲基醚(TBME)萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到棕色固体，将该固体用热庚烷研制，过滤并用庚烷洗涤得到棕色固体状标题化合物(50.0g，91％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)218.9[M-H]。
步骤2：1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
向快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化铜(II)(76.1g，341mmol)在乙腈(450mL)中的混合物中于65℃下小心地加入从步骤1得到的固体状的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(50.0g，227mmol)。加入完成后，在65℃下继续搅拌1小时。将该混合物冷却至23℃并倒入1N HCl(1000mL)中，用TBME萃取2次，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯9∶1纯化得到黄色液体状标题化合物(49.8g，77％)。MS(EI)283.0[M]和285.0[M+2]。
步骤3：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)和氰化亚铜(I)(16.5g，184mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)中的混合物加热至150℃并在氮气氛下搅拌30分钟。将该混合物冷却至23℃并倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯4∶1-＞2∶1纯化得到浅黄色固体状标题化合物(35.48g，88％)。MS(EI)230.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(37.42g，670mmol)分成小份加入到搅拌着的从步骤3得到的精细研磨的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(34.58g，150mmol)在甲醇(75mL)和37％HCl(93mL)中的悬浮液中。通过外部水浴冷却将内部温度保持在40至60℃。将形成的棕色溶液在50℃下搅拌1小时得到绿色悬浮液。将该混合物倒入冰冷的水(600mL)中，将沉淀析出的固体滤出，用水洗涤得到绿色固体，将其溶于沸腾的乙醇(700mL)，加入活性炭(约10g)并将该混合物回流1小时。将该热溶液过滤，真空蒸发溶剂得到棕色-黄色固体状标题化合物(23.55g，78％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)200.1[M]。
步骤5：3-甲基-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈(23.34g，117mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(34.3mL，257mmol)并将该混合物回流20小时。补加亚硝酸异戊酯(16.6mL，129mmol)并将该混合物继续回流20小时。将该混合物冷却至23℃并用TBME稀释，将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油(25.82g)，将其通过球瓶至球瓶的蒸馏纯化得到黄色液体(20.11g)，最后将其通过蒸馏纯化得到黄色液体状标题化合物(17.10g，79％；0.8mbar下的bp 38-42℃)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
将步骤5得到的3-甲基-4-三氟甲基-苄腈(16.25g，88mmol)和3NNaOH(88mL，264mmol)在二恶烷(90mL)中的混合物回流18小时。将该混合物冷却至23℃，用TBME稀释，用1N HCl酸化至pH 1并用TBME萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到米白色固体状标题化合物(14.46g，81％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)203.1[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向步骤6得到的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.78g，111mmol)、N-甲基吗啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)的DCM(230mL)悬浮液中于0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。将该混合物升温至23℃并在氮气氛下搅拌18小时。将该混合物用TBME稀释，用水洗涤，并用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油状标题化合物(16.92g，99％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISP)248.0[M+H]。
步骤8：1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向步骤7得到的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(16.90g，68.36mmol)的THF(280mL)溶液中于-5℃下加入3M甲基溴化镁的二乙醚溶液(45.6mL，136.7mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至23℃并在23℃于氮气氛下继续搅拌1.5小时。然后将1N HCl(100mL)滴加到该混合物中并继续搅拌30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，分出水层，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到浅棕色液体状标题化合物(12.87g，93.1％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)202.1[M]。
                    实施例A.5
            3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮
1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
向EtOH(500mL)中加入金属钾(约21g，约537mmol)并用冰浴冷却剧烈的反应。继续搅拌至所有的金属钾均溶解。一次性加入固体状的商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)并将形成的深红色混合物在55-60℃下搅拌4天。将该热反应混合物缓慢倒入H2O(约2000mL)中，用浓HCl调节pH至pH 2，将黄色沉淀物滤出，用H2O洗涤，然后在空气中于60℃下干燥得到黄色固体(57.81g，96％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)249[M-H]。
步骤2：1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
将步骤1得到的固体5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(57.81g，231mmol)于15分钟内缓慢加入到在油浴中加热至65℃的快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.8mL，347mmol)和无水溴化铜(II)(77.4g，347mmol)在乙腈(462mL)中的混合物中。在65℃下继续搅拌30分钟，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(74.5g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc4∶1洗脱得到黄色固体状标题化合物(63.03g，87％)。MS(EI)313.0[M]和315.0[M+2]。
步骤3：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)在NMP(197mL)中的混合物在150℃下加热30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到黄色固体状标题化合物(46.73g，91％)。MS(EI)260.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(40.96g，733mmol)在5分钟内分成小份加入到搅拌着的从步骤3得到的精细研磨的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(42.79g，164.5mmol)在MeOH(85mL)和浓HCl(102mL)中的悬浮液中，用水浴冷却将内部温度保持在40-50℃。将形成的混合物在约50℃下继续搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，然后溶于沸腾的EtOH(800mL)，加入活性炭(约10g)，将该混合物回流45分钟，将热溶液过滤，蒸发至干得到黄色固体(31.81g，84％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)230.1[M]。
步骤5：3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(31.62g，137.4mmol)的干燥THF(410mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(40.4mL，302mmol)并将该混合物回流16小时。真空除去溶剂得到橙色油，将其溶于饱和NaHCO3溶液，用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到橙色油，将其通过两次Kugelrohr蒸馏(在1.5mbar下最高至160℃的浴温)得到浅黄色固体状标题化合物(25.06g，85％)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向步骤5得到的3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(5.00g，23.2mmol)、溴化亚铜(I)(100mg，0.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.20g，27.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液中于-70℃下滴加3M甲基溴化镁的二乙醚溶液(13.2mL，39.6mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌10分钟，然后升温至0℃并在0℃下于氮气氛下继续搅拌2小时。将反应混合物倒在冰和饱和NH4Cl溶液上，用二乙醚萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到黄色液体状标题化合物(1.84g，34％)。MS(EI)232[M]。
                    实施例A.6
        3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮
1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺
将商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](72.2g，300mmol)溶于DMSO(600mL)并在23℃下加入2，2，2-三氟乙醇(270mL)，用冰浴冷却轻微放热的反应。缓慢加入KOH(85％，99.0g，1500mmol)并将深红色反应混合物在23℃下搅拌4天。转移到3L烧瓶中，然后在冰浴冷却下加入1500ml H2O，用3N HCl酸化，在23℃下搅拌3小时，滤出黄色沉淀物，用H2O洗涤，在空气中于60℃下干燥得到黄色固体状标题化合物(89.47g，98％)。MS(ISN)303.1[M-H]。
步骤2：1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯
将步骤1得到的固体2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺(24.28g，80mmol)在15分钟内缓慢加入到在油浴中加热至65℃的快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和无水溴化铜(II)(26.75g，120mmol)的乙腈(160mL)混合物中。在65℃下继续搅拌2小时，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(35.57g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到橙色固体状标题化合物(30.54g，104％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)367[M]和369[M+2]。
步骤3：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)的NMP(83mL)混合物在150℃下加热30分钟，冷却至23℃，倒入1N HCl中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(33.9g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc 9∶1->4∶1洗脱得到黄色固体状标题化合物(22.05g，85％)。MS(EI)314[M]。
步骤4：2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(15.80g，283.0mmol)在5分钟内分成小份加入到搅拌着的步骤3得到的精细研磨的2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(19.93g，63.4mmol)在MeOH(32mL)和浓HCl(40mL)中的悬浮液中，用水浴冷却将内部温度保持在25-35℃。将形成的混合物在约30℃下继续搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(400mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，然后溶于沸腾的EtOH(400mL)，加入活性炭(约10g)，将该混合物回流45分钟，然后将该热溶液过滤，蒸发至干得到深绿色固体(15.96g，84％)，将其进一步通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱得到黄色固体状标题化合物(14.56g，81％)。MS(ISN)283[M-H]。
步骤5：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(14.47g，50.9mmol)的干燥THF(153mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(15.0mL，112.0mmol)并将该混合物回流20小时。真空除去溶剂得到橙色油，将其溶于TBME，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色固体(15.05g)，将其通过Kugelrohr蒸馏(在1.2mbar下最高至155℃的浴温)得到浅黄色固体状标题化合物(10.83g，79％)。MS(EI)269[M]。
步骤6：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
将步骤5得到的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(8.75g，33mmol)和3M NaOH(3.9g，98mmol的33mL H2O溶液)在二恶烷(33mL)中的混合物回流7.5小时。倒在冰上，用浓HCl酸化至pH 1，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到米白色固体状标题化合物(9.22g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)286.9[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向步骤6得到的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸(9.22g，32mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.00g，51mmol)、N-甲基吗啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg，3.2mmol)在DCM(100mL)和DMF(20mL)中的混合物中在0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(7.36g，38mmol)并将该混合物下23℃下搅拌18小时。倒在冰冷的1N HCl上，用TBME萃取，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油状标题化合物(10.555g，100％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)331.0[M]。
步骤8：1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮
向步骤7得到的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)的THF(100mL)溶液中于-5℃下加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，21.1mL，64mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至23℃，在23℃下继续搅拌1.5小时。冷却至0℃，滴加1N HCl(150mL)，在23℃下继续搅拌15分钟，将该混合物用TBME稀释，将各相分离，将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到黄色固体(9.021g，100％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
中间体化合物的合成：式(VIII)和(IX)的N-羟基-脒
                    实施例B.1
N-羟基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒
将搅拌着的7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈[CAS-No.851262-50-5](2.0g，5.61mmol)、羟基胺盐酸盐(0.78g，11.2mmol)和碳酸钾(2.33g，16.8mmol)的乙醇(100ml)混合物在回流条件下加热3小时。反应混合物达到室温后，将沉淀物通过过滤收集并用乙醇和乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液蒸发并将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到橙色固体状标题化合物(1.51g，69％)。MS(ISP)389.9[(M+H)+]；mp 252℃。
                        实施例B.2
                N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒
将搅拌着的5-氨磺酰基-噻吩-2-甲腈[CAS-No.519055-65-3](0.31g，1.65mmol)、羟基胺盐酸盐(0.23g，3.31mmol)和碳酸钠(0.175g，1.65mmol)在水(4.6ml)和乙醇(1ml)中的混合物在回流条件下加热1.5小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)得到白色固体状标题化合物(0.21g，58％)。MS(ISN)220.1[(M-H)-]；mp 189℃。
                    实施例B.3
N-羟基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲脒
将搅拌着的4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲腈[CAS-No.851263-42-8](1.16g，3.26mmol)、羟基胺盐酸盐(0.46g，6.62mmol)和碳酸钾(1.35g，9.77mmol)的乙醇(50ml)混合物在回流条件下加热3小时。将沉淀物通过过滤收集并用乙醇洗涤，将合并的滤液蒸发，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/乙醇95∶5)并用二乙醚/己烷结晶得到红色固体状标题化合物(257mg，20％)。MS(ISN)388.2[(M-H)-]；mp213℃。
                        实施例B.4
         6-氨基-N-羟基-烟脒(nicotinamidine)
将搅拌着的商购的2-氨基-5-氰基-吡啶[CAS-No.4214-73-7](5.0g，42mmol)、羟基胺盐酸盐(17.5g，0.25mol)和碳酸钠(31.1g，0.29mol)在水(95ml)和乙醇(21ml)中的混合物在回流条件下加热6小时。将反应混合物倒入水(150ml)中并用乙酸乙酯萃取(4×100ml)。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 4∶1∶0.5)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)得到6-氨基-烟酰胺(1.39g)和米白色固体状标题化合物(1.42g，22％)。MS(EI)152.1[(M)+]；mp 300℃。
                     实施例B.5
            2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒
将搅拌着的商购的2-氨基-5-氰基-嘧啶[CAS-No.1753-48-6](1.39g，11.6mmol)、羟基胺盐酸盐(1.61g，23.2mol)和碳酸钾(4.8g，34.7mol)的乙醇(57ml)混合物在回流条件下加热3小时。将反应混合物蒸发并通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH 9∶1)得到米白色固体状标题化合物(1.28g，72％)。MS(EI)153.1[(M)+]；mp 218℃。
                        实施例B.6
                2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒
将搅拌着的商购的2-氨基-4-氰基-吡啶[CAS-No.42182-27-4](1.0g，8.39mmol)、羟基胺盐酸盐(1.17g，16.8mmol)和碳酸钠(0.89g，8.39mol)在水(8ml)和乙醇(16ml)中的混合物在回流条件下加热3小时。将反应混合物蒸发，加入水(10ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集得到米白色固体状标题化合物(0.87g，68％)。MS(EI)152.0[(M)+]；mp188℃。
中间体化合物的合成：从苯乙酮合成吡唑并-嘧啶羧酸(式VI的中间体)
一般方法I和II所用的某些中间体化合物例如吡唑并-嘧啶羧酸衍生物是商购的。然而，某些所述中间体是从苯乙酮按照以下所述的方法制得的，并且除非另有指明，这些化合物是新的。本领域技术人员能够根据下面的制备实施例所述的方法制得用于一般方法I和II的其它吡唑并-嘧啶羧酸衍生物：
                        实施例C.1
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
a)向搅拌着的二氟乙酸乙酯(5.0ml，21mmol)的叔丁基甲基醚(30ml)溶液中在室温下加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(4.65ml，25mmol)，然后加入商购的4-三氟甲基-苯乙酮(4.0g，21mmol)的叔丁基甲基醚(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌19小时，倒入冰/水(50ml)中，用2N HCl(40ml)酸化并用二乙醚萃取(2×100ml)。将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗产物4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.87g)，为黄色液体，其不经进一步纯化即可使用。
b)将搅拌着的商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(3.38g，22mmol)和4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.8g，22mmol)在乙酸(45ml)中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物蒸发，将粗产物(黄色固体，8.5g，22mmol)溶于2M KOH的甲醇溶液(176.5ml，0.35mol)和水(85ml)的混合物。将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时，倒入冰/水(200ml)中，用3N硫酸酸化(pH＝4)并在室温下搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤收集，进一步通过用二乙醚/甲醇结晶进行纯化得到标题化合物(4.51g，57％)，为米白色固体。MS(ISP)356.1[(M-H)-]；m.p.261℃。
                        实施例C.2
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(EI)374.9[M]；mp 248℃。
                        实施例C.3
    5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的4-氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)322.2[(M-H)-]；mp 232℃。
                        实施例C.4
    5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)340.0[(M-H)-]；mp 238℃。
                        实施例C.5
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.4)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)370.1[(M-H)-]；mp 217℃。
                        实施例C.6
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)354.0[(M-H)-]；mp 243℃。
                        实施例C.7
    5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的3，4-二氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)356.0[(M-H)-]；mp 263℃。
                        实施例C.8
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.4)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)388.1[(M-H)-]；mp 250℃。
                        实施例C.9
    5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3，4-二氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp 264℃。
                        实施例C.10
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
                        -3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.6)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)471.9[(M-H)-]；mp 264℃。
                        实施例C.11
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.5)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)418.0[(M-H)-]；mp 264℃。
                        实施例C.12
7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.5)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。黄色固体。MS(ISP)400.2[(M-H)-]；mp 247℃。
                        实施例C.13
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)336.0[(M-H)-]；mp 238℃。
                        实施例C.14
7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
                         -3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮(实施例A.6)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)454.2[(M-H)-]；mp 261℃。
                        实施例C.15
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅红色固体。MS(ISP)390.2[(M-H)-]；mp 216℃。
                        实施例C.16
7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅棕色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp 233℃。
                        实施例C.17
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)408.0[(M-H)-]；mp 244℃。
                        实施例C.18
5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)392.0[(M-H)-]；mp 212℃。
                        实施例C.19
5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-三氟甲氧基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。白色固体。MS(ISP)390.0[(M-H)-]；mp 225℃。
                        实施例C.20
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的4-三氟甲氧基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)372.1[(M-H)-]；mp 231℃。
                        实施例C.21
5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3，4-二氟-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)342.0[(M-H)-]；mp 274℃。
                        实施例C.22
        5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
a.将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(18.1g，0.080mol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(13.7g，0.088mol)的混合物在160℃下搅拌3小时。将乙酸乙酯(40mL)和己烷(40mL)依次加入到该冷却的混合物中并在0℃下继续搅拌0.5小时。滤出结晶并用0.2N HCl(80mL)研制1.2小时。滤出固体，用水洗涤，干燥得到5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13.3g，52％)。白色固体。MS(ISN)316.3[(M-H)-]；mp 190-192℃。
b.将5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9.53g，0.03mol)、磷酰氯(11.0mL，0.12mol)和N，N-二甲基苯胺(1.3mL，0.01mol)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物真空蒸发并将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余的固体用乙酸乙酯/己烷结晶得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.80g，67％)。浅黄色固体。MS(ISP)336.0[(M+H)+]；mp 133-135℃。
c.将7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.34g，1.0mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和5％钯碳(0.03g)在乙醇(60mL)中的混合物在氢气氛下于20℃下搅拌12分钟。通过过滤除去催化剂并将溶液蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余物用乙酸乙酯/环己烷结晶得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.18g，59％)。米白色固体；MS(ISP)301.9[(M+H)+]。
d.将5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.12g，0.4mmol)和0.5N氢氧化钠溶液(4mL)在甲醇(4mL)中的混合物在70℃下加热2小时。将混合物冷却，用水(8mL)稀释并真空浓缩。将水溶液通过加入3N HCl酸化至pH 2。将沉淀物通过过滤分离，用水洗涤，然后干燥得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.11g，100％)。米白色固体。MS(ISN)272.3[(M-H)-]；mp 309-311℃。
                    实施例C.23
    5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
通过按照类似的方式将3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯进行实施例C.22，步骤a-d所述的步骤得到标题化合物。白色固体。NMR(DMSO-d6)：d 7.97/8.52(2d，2×2H)，7.98/9.41(2d，2×1H)，8.63(s，1H)，12.46(s，1H)ppm。
                        实施例C.24
        5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.34g，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0.35g，0.3mmol)的THF(15mL)溶液中在20℃下加入2M二甲基锌/甲苯溶液(1.3mL，3.6mmol)并将混合物在氩气氛下回流2小时。在0℃下缓慢加入氯化铵水溶液(10mL)，然后将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层真空蒸发，将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶2v/v)洗脱得到5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.15g)，为白色固体。将该物质利用与实施例C.22，步骤d)所述的相类似的方式进行皂化得到标题化合物。白色固体；MS(ISN)286.0[(M-H)-]；mp 233-235℃。
                        实施例C.25
    7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
按照类似的方式将3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯进行实施例C.22，步骤a-b所述的步骤并且将形成的产物用于实施例C.24所述的方法得到标题化合物。白色固体。MS(ISP)320.3[(M-H)-]；mp 244-245℃。
                        实施例C.26
    5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.35g，0.3mmol)的THF(5mL)溶液中在20℃下加入0.4M乙基氯化锌/THF溶液(30mL，12mmol；通过将6mL 2M乙基氯化镁/THF和24mL 0.5M氯化锌/THF的混合物在0℃下搅拌1小时、然后在20℃下搅拌1小时新制备的)并将混合物在氩气氛下回流2小时。在0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(8mL)，然后将混合物在乙酸乙酯和10％氯化钠溶液之间进行分配。将有机层真空蒸发，将残余物进行硅胶色谱，利用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)洗脱得到5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.53g，54％)。将该物质利用与实施例C.22，步骤d)所述的相类似的方式进行皂化得到标题化合物。白色固体；MS(ISN)330.1[(M-H)-]；mp227℃。
                        实施例C.27
    5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
按照类似的方式将7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸进行实施例C.26所述的步骤，但是用0.4M丙基氯化锌/THF溶液(从乙基氯化镁和氯化锌新制备的)代替乙基氯化锌/THF溶液得到标题化合物。白色固体。MS(ISN)314.1[(M-H)-]；mp 208℃。
                        实施例C.28
    5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.0g，12.0mmol)、四(三苯基膦)钯(1.15g，1.0mmol)的THF(20mL)溶液中在20℃下加入0.25M环丙基氯化锌/THF悬浮液(约192mL，48mol；通过将96mL 0.5M环丙基溴化镁/THF和96mL 0.5M氯化锌/THF(96mL)在0℃下搅拌1小时、然后在20℃下搅拌1小时新制备的)并将混合物在氩气氛下回流2.5小时。在0℃下缓慢加入氯化铵水溶液(30mL)，然后将混合物在乙酸乙酯和10％氯化钠溶液之间进行分配。将有机层真空蒸发，将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯结晶，用乙酸乙酯/环己烷(1∶4v/v)洗脱得到5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.54g，62％)，为米白色固体，mp141-143℃。将该物质利用与实施例C.22，步骤d)所述相类似的方式进行皂化得到标题化合物。米白色固体，MS(ISN)312.3[(M-H)-]；mp 242-243℃。
                    实施例C.29
    7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
按照类似的方式将3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯进行实施例C.22，步骤a-b所述的步骤并且将形成的产物用于实施例C.28所述的方法得到标题化合物。米白色固体。MS(ISP)346.3[(M-H)-]；mp 233-235℃。
                    实施例C.30
4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸1)将搅拌着的商购的5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(25g，198mmol)的甲磺酸(107ml)和乙醇(400ml)溶液在回流条件下搅拌12天，蒸发并加入水(300ml)。在搅拌和冷却(冰/水)下加入氢氧化钠溶液(32％)至pH＝6。将水层用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸发，将粗产物通过结晶(乙酸乙酯/乙醇)纯化得到浅棕色固体状的5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(13.7g，45％)。MS(EI)155.1[(M)+]；mp178℃。
2)将4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(10.0g，35.2mmol)和5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.0g，32.2mmol)在乙酸(120ml)中的混合物回流24小时并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体状的4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(5.65g，43％)。MS(EI)403.1[(M)+]；mp243℃。
3)将4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(5.6g，13.9mmol)、2M氢氧化钾溶液(111ml)和水(55ml)的混合物在室温下搅拌5小时，冷却(冰-水)，然后加入乙酸(30ml)。将混合物蒸发，加入乙酸(150ml)并将搅拌着的溶液在回流条件下加热20分钟。将反应混合物蒸发，加入水(150ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×150ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶1)得到黄色固体状的4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(1.93g，37％)。MS(ISN)374.3[(M-H)-]；mp 231℃。
                    实施例C.31
7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(EI)375.0[(M)+]；mp 212℃。
                    实施例C.32
8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸步骤1)(4-甲氧基-苄基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
将2-氯-3-三氟甲基吡啶(64.83g，357mmol)、4-甲氧基苄基胺(56mL，429mmol)和DIPEA(73.4mL，429mmol)在正丁醇(100mL)中的混合物回流(油浴温度140℃)3.5天。真空浓缩，在25％HCl和TBME之间进行分配，将有机层用25％HCl萃取2次，将水层用32％NaOH碱化，用TBME萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油(105.21g，104％)。真空蒸馏得到无色液体状标题化合物(83.766g，83％，4877-2/2；bp139-141℃，在1.4mbar下)。MS(ISP)283.3[(M+H)+]。
步骤2)3-三氟甲基-吡啶-2-基胺CAS-No.[183610-70-0]
向浓硫酸(230mL)中在5℃下滴加上述的(4-甲氧基-苄基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(83.76g，297mmol)，将内温保持在20℃以下，在23℃下继续搅拌30分钟。倒在冰上，用32％NaOH溶液(约800mL)碱化，用外部的冰冷却，用固体NaCl饱和，用THF/TBME/DCM萃取两次，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到白色固体状标题化合物(44.27g，92％)。MS(ISP)163.2[(M+H)+]。
步骤3)5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺CAS-No.[79456-34-1]
向上述的3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(16.21g，100mmol)的乙腈(300mL)溶液中在5℃下加入NBS(17.8g，100mmol)并将混合物在23℃下搅拌1小时。倒入冰中并加入饱和NaHCO3-溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到黄色固体，将其用二氯甲烷通过硅胶和棉毛柱过滤得到黄色固体状标题化合物(23.71g，98％)。MS(EI)240.1[(M)+]，242.0[(M+2)+]。
步骤4)3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
将上述5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(9.90g，41.1mmol)、商购的4-(三氟甲基)苯硼酸CAS-No.[128796-39-4](8.58g，45.2mmol)、1N Na2CO3-水溶液(98.6mL，98.6mmol)和Pd(PPh3)4(475mg，1mol％)在DME(205mL)中的混合物在氩气氛下回流1小时。倒入5％柠檬酸中，用EtOAc萃取，将有机层用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到灰色固体(13.96g)，将其通过硅胶快速色谱纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1至2∶1洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(10.90g，87％)。MS(ISN)305[(M-H)-]；mp 168℃。
步骤5)N，N-二甲基-N′-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒
将上述3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(4.59g，15mmol)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.25mL，16mmol)在甲苯中的混合物回流1小时。将反应混合物蒸发，在HV下干燥得到浅黄色固体状标题化合物(4.21g，78％)。MS(ISP)362[(M+H)+]；mp 114℃。
步骤6)8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a[吡啶-3-甲酸乙酯
将上述N，N-二甲基-N′-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒(3.61g，10.0mmol)和溴乙酸乙酯(3.32mL，30.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在120℃下搅拌4小时。冷却至100℃，加入DIPEA(0.5mL，3.0mmol)并在23℃下搅拌2小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油(5.01g)，将其进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc 9∶1至4∶1洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(2.89g，72％)。MS(ISP)403[(M+H)+]；mp 132℃。
步骤7)8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
向上述8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.06g，7.61mmol)的THF(45mL)、MeOH(5mL)和水(11.3mL)溶液中于23℃下加入LiOH·H2O(479mg，11.41mmol)并将混合物在23℃下搅拌3小时。倒入冰水中，用1N HCl(约11.41mL)调节pH至pH 2-3，用固体NaCl饱和，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到浅棕色固体状标题化合物(2.87g，101％)。MS(ISN)373[(M-H)-]；mp 248℃(分解)。
                    实施例C.33
    6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
步骤1)5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺
该化合物按照实施例C.32(步骤4)所述的方法从商购的2-氨基-5-溴-3-甲基-吡啶(4g，21.4mmol)和商购的4-氯苯基硼酸(3.68g，23.5mmol)制得。得到米白色固体(3.86g，83％)。MS(EI)218.1[(M)+]；mp 156℃。
步骤2)N′-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒
该化合物按照实施例C.32(步骤5)所述的方法从5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺(4.8g，21.9mmol)制得。用二乙醚/己烷结晶得到米白色固体(4.73g，79％)。MS(ISP)274.0[(M+H)+]；mp 99℃。
步骤3)6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
该化合物按照实施例C.32(步骤6)所述的方法从N′-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(4.66g，17.0mmol)制得。得到浅灰色固体(5.35g，99％)。MS(EI)314.1[(M)+]；mp 147℃。
步骤4)6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
该化合物按照实施例C.32(步骤7)所述的方法从6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.34g，17mmol)制得。得到米白色固体(3.32g，68％)。MS(ISN)285.0[(M-H)-]；mp 228℃。
                        实施例C.34
    8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
步骤1)3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
该化合物按照实施例C.32(步骤4)所述的方法从商购的2-氨基-5-溴-3-甲基-吡啶(4.5g，24.1mmol)和商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(5.03g，26.5mmol)制得。得到米白色固体(5.36g，88％)。MS(ISP)252.9[(M+H)+]；mp159℃。
步骤2)N，N-二甲基-N’-[3-甲基-5-(，4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒
该化合物按照实施例C.32(步骤5)所述的方法从3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(5.16g，20.4mmol)制得。得到浅黄色固体(6.21g，99％)。MS(ISP)308.1[(M+H)+]；mp 74℃。
步骤3)8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
该化合物按照实施例C.32(步骤6)所述的方法从N，N-二甲基-N’-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒(5.98g，19.5mmol)制得。得到米白色固体(5.92g，87％)。MS(EI)348.1[(M)+]；mp 128℃。
步骤4)8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
该化合物按照实施例C.32(步骤7)所述的方法从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.78g，16.6mmol)制得。得到米白色固体(4.53g，85％)。MS(ISN)319.1[(M-H)-]；mp 211℃。
                    实施例C.35
    6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
步骤1)5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
该化合物按照实施例C.32(步骤4)所述的方法从商购的2-氨基-5-溴-吡啶(3.46g，20.0mmol)和商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(4.18g，22.0mmol)制得。得到米白色固体(3.36g，71％).Mp 130℃。
步骤2)N，N-二甲基-N’-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒
该化合物按照实施例C.32(步骤5)所述的方法从5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(3.35g，14.1mmol)制得。得到浅棕色固体(4.08g，99％)。MS(ISP)294.2[(M+H)+]；mp 154℃。
步骤3)6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
该化合物按照实施例C.32(步骤6)所述的方法从N，N-二甲基-N’-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒(3.93g，13.4mmol)制得。得到浅棕色固体(3.07g，69％)。MS(EI)334.1[(M)+]；mp 118℃。
步骤4)6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
该化合物按照实施例C.32(步骤7)所述的方法从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.98g，8.91mmol)制得。得到白色固体(2.21g，81％)。MS(ISN)305.1[(M-H)-]；mp 220℃。
                        实施例C.36
        6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
步骤1)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺
该化合物按照实施例C.32(步骤4)所述的方法从商购的2-氨基-5-溴-吡啶(3.46g，20.0mmol)和商购的4-氯甲基-苯基硼酸(3.44g，22.0mmol)制得。得到白色固体(3.07g，75％)。MS(EI)204.0[(M)+]；mp 132℃。
步骤2)N，N-二甲基-N’-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒
该化合物按照实施例C.32(步骤5)所述的方法从5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(2.92g，14.3mmol)制得。得到浅棕色固体(3.68g，99％)。MS(ISP)259.9[(M+H)+]；mp 125℃。
步骤3)6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
该化合物按照实施例C.32(步骤6)所述的方法从N，N-二甲基-N’-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲脒(3.53g，13.6mmol)制得。得到米白色固体(3.49g，85％)。MS(EI)300.1[(M)+]；mp 130℃。
步骤4)6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸
该化合物按照实施例C.32(步骤7)所述的方法从6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.45g，11.5mmol)制得。得到白色固体(2.69g，86％)。MS(ISN)271.2[(M-H)-]；mp 206℃。
                本发明的式(I)化合物的合成
                         实施例1
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_177
二
                    唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到浅黄色固体(179mg，65％)。MS(ISN)552.8[(M-H)-]；mp 275℃。
                            实施例2
3-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_178
二
                        唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到黄色固体(175mg，63％)。MS(ISN)552.8[(M-H)-]；mp 262℃。
                            实施例3
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure 2006800357370_179
二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑
                        并[1，5-a]嘧啶
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和商购的N-羟基-烟脒[CAS-No.1594-58-7](103mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)后得到黄色固体(126mg，53％)。MS(EI)476.1[(M+H)+]；mp 199℃。
                            实施例4
4-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_180
二
                        唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)(179mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(乙酸乙酯/己烷)后得到浅黄色固体(159mg，59％)。MS(ISN)535.3[(M-H)-]；mp 283℃。
                            实施例5
3-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_181
二
                        唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)(179mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(乙酸乙酯/己烷)后得到黄色固体(198mg，74％)。MS(ISN)535.3[(M-H)-]；mp 267℃。
                            实施例6
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_182
二唑-3-基}-
                            苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)(157mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷)后得到米白色固体(113mg，46％)。MS(EI)492.1[(M)+]；mp 285℃。
                        实施例7
3-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_183
二唑
                    -3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到米白色固体(142mg，54％)。MS(EI)526.1[(M)+]；mp 277℃。
                        实施例8
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_184
二唑-3-基}-
                        苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)(157mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(60mg，24％)。MS(EI)492.1[(M)+]；mp 260℃。
                        实施例9
4-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_185
二唑
                    -3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)后得到浅黄色固体(191mg，73％)。MS(EI)526.1[(M)+]；mp 313℃。
                        实施例10
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_186
二唑-3-
                      基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(200mg，77％)。MS(ISP)521.2[(M+H)+]；mp 247℃。
                        实施例11
3-{5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_187
二
                     唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.32)(187mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷)后得到米白色固体(117mg，42％)。MS(ISN)552.0[(M-H)-]；mp 297℃。
                        实施例12
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_188
二唑-3-
                        基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(150mg，58％)。MS(EI)520.0[(M)+]；mp 296℃。
                        实施例13
4-{5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_189
二
                    唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.32)(187mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(143mg，52％)。MS(EI)553.1[(M)+]；mp 292℃。
                        实施例14
4-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_190
二
                    唑-5-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从N-羟基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒(实施例B.1)(195mg，0.5mmol)和商购的4-氨磺酰基-苯甲酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(155mg，56％)。MS(ISN)553.3[(M-H)-]；mp 292℃。
                        实施例15
3-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_191
二
                    唑-5-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从N-羟基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒(实施例B.1)(195mg，0.5mmol)和商购的3-氨磺酰基-苯甲酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(144mg，52％)。MS(ISN)553.3[(M-H)-]；mp 285℃。
                        实施例16
3-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]
        嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_192
二唑-3-基)-苯磺酰胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)(237mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(220mg，67％)。MS(EI)652.2[(M)+]；mp 250℃。
                        实施例17
3-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
                基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(190mg，67％)。MS(EI)568.1[(M)+]；mp 270℃。
                        实施例18
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
            基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_194
二唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(200mg，70％)。MS(ISN)567.2[(M-H)-]；mp 273℃。
                        实施例19
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_195
二唑-3-
                      基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)(162mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(二氯甲烷)进一步纯化后得到浅黄色固体(170mg，68％)。MS(ISN)501.1[(M-H)-]；mp 231℃。
                            实施例20
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-
                        噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.28)(157mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/二氯甲烷)后得到浅棕色固体(130mg，52％)。MS(EI)498.1[(M)+]；mp 294℃。
                            实施例21
4-{3-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_197
二
                        唑-5-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从N-羟基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲脒(实施例B.3)(195mg，0.5mmol)和商购的4-氨磺酰基-苯甲酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(61mg，22％)。MS(ISP)555.3[(M+H)+]；mp 303℃。
                            实施例22
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_198
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(50mg，17％)。MS(ISN)573.2[(M-H)-]；mp 324℃。
                        实施例23
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]
        嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_199
二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)(237mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(220mg，67％)。MS(ISP)659.3[(M+H)+]；mp 255℃。
                        实施例24
5-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_200
二唑
                 -3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/乙酸乙酯)后得到黄色固体(180mg，68％)。MS(ISP)533.3[(M+H)+]；mp 290℃。
                        实施例25
4-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_201
二
                    唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.31)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/二氯甲烷)后得到黄色固体(220mg，79％)。MS(ISP)555.3[(M+H)+]；mp 300℃。
                        实施例26
3-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_202
二
                    唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.31)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(120mg，43％)。MS(ISN)552.9[(M-H)-]；mp 251℃。
                        实施例27
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_203
二
                唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到米白色固体(130mg，46％)。MS(ISN)558.0[(M-H)-]；mp 276℃。
                        实施例28
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-
                  基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(180mg，68％)。MS(ISN)525.0[(M-H)-]；mp 294℃。
                        实施例29
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_205
二唑-3-
                    基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)(162mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到浅黄色固体(96mg，38％)。MS(EI)508.0[(M)+]；mp 259℃。
                        实施例30
5-{5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_206
二唑-3-
                    基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.25)(161mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二氯甲烷/MeOH)后得到浅黄色固体(88mg，35％)。MS(EI)506.1[(M+H)+]；mp 276℃。
                        实施例31
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_207
二
                唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)(179mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(200mg，74％)。MS(EI)542.0[(M+H)+]；mp 278℃。
                        实施例32
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_208
二唑-3-基}-噻
                      吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.24)(144mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH))并结晶(MeOH/二氯甲烷)后得到浅黄色固体(79mg，33％)。MS(ISP)473.3[(M+H)+]；mp 253℃。
                        实施例33
5-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_209
二
                   唑-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从N-羟基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲脒(实施例B.3)(195mg，0.5mmol)和商购的2-氨磺酰基-噻吩-5-甲酸[CAS-No.7353-87-9](104mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(110mg，39％)。MS(EI)560.0[(M)+]；mp 272℃。
                        实施例34
5-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_210
二
                  唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.31)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(22mg，9％)。MS(ISP)492.1[(M+H)+]；mp 264℃。
                        实施例35
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_211
二
                    唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(85mg，35％)。MS(ISP)492.1[(M+H)+]；mp 257℃。
                        实施例36
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_212
二
                    唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)(179mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/己烷)后得到黄色固体(84mg，35％)。MS(ISP)474.0[(M+H)+]；mp 242℃。
                        实施例37
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
            基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_213
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(98mg，39％)。MS(ISP)506.2[(M+H)+]；mp 220℃。
                        实施例38
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_214
二唑-3-基}-苯
                        磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.24)(144mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(MeOH/二氯甲烷)后得到浅黄色固体(70mg，30％)。MS(EI)466.1[(M)+]；mp 275℃。
                        实施例39
4-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_215
二唑-3-基}-苯
                         磺酰胺
该标题化合物从6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.33)(143mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(MeOH)后得到米白色固体(143mg，61％)。MS(EI)465.1[(M)+]；mp 311℃。
                        实施例40
3-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_216
二唑-3-基}-苯
                         磺酰胺
该标题化合物从6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.33)(143mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(152mg，65％)。MS(EI)465.1[(M)+]；mp 301℃。
                        实施例41
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_217
二唑-3-基}-噻
                      吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.33)(143mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(159mg，67％)。MS(ISN)470.0[(M-H)-]；mp 271℃。
                      实施例42
5-{5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_218
二
                唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(实施例C.30)(188mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/乙酸乙酯)后得到黄色固体(199mg，71％)。MS(ISN)559.1[(M-H)-]；mp 295℃。
                        实施例43
4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-
                      基}-苯磺酰胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(146mg，58％)。MS(ISP)500.3[(M+H)+]；mp 290℃。
                        实施例44
3-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-
                      基}-苯磺酰胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(175mg，70％)。MS(ISP)500.3[(M+H)+]；mp 326℃。
                        实施例45
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_221
二唑-3-
                    基}-噻吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二乙醚/MeOH)后得到粉红色固体(147mg，58％)。MS(EI)505.1[(M)+]；mp 285℃。
                        实施例46
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_222
二
                  唑-3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH)后得到黄色固体(160mg，65％)。MS(ISP)493.3[(M+H)+]；mp 254℃。
                        实施例47
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_223
二唑-3-
                     基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并结晶(二乙醚)后得到白色固体(32mg，15％)。MS(EI)436.1[(M)+]；mp 257℃。
                        实施例48
5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-
                      基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到白色固体(60mg，27％)。MS(ISP)438.3[(M+H)+]；mp 302℃。
                        实施例49
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_225
二唑-3-基}-苯磺酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.22)(137mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)并结晶(二氯甲烷)后得到米白色固体(86mg，38％)。MS(ISN)451.2[(M-H)-]；mp 223℃。
                            实施例50
4-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯
                             磺酰胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.35)(153mg，0.5mmol)和N-羟基-4-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(庚烷/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(186mg，77％)。MS(ISP)486.3[(M+H)+]；mp 288℃。
                            实施例51
3-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_227
二唑-3-基}-苯
                             磺酰胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.35)(153mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(202mg，83％)。MS(ISP)486.3[(M+H)+]；mp 288℃。
                            实施例52
5-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_228
二唑-3-基}-噻
                          吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.23)(154mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(154mg，62％)。MS(ISP)493.0[(M+H)+]；mp 251℃。
                            实施例53
3-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_229
二唑-3-基}-苯
                              磺酰胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.23)(154mg，0.5mmol)和N-羟基-3-氨磺酰基-苄脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)并结晶(二氯甲烷)后得到黄色固体(96mg，39％)。MS(ISP)487.1[(M+H)+]；mp 270℃。
                            实施例54
5-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_230
二唑-3-基}-噻
                         吩-2-磺酸酰胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.35)(153mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(庚烷/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(179mg，83％)。MS(ISP)492.2[(M+H)+]；mp 280℃。
                            实施例55
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_231
二唑-3-基}-噻吩-2-磺
                            酸酰胺
该标题化合物从6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.36)(136mg，0.5mmol)和N-羟基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(实施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(庚烷/二乙醚)进一步纯化后得到米白色固体(160mg，70％)。MS(ISP)458.2[(M+H)+]；mp263℃。
                            实施例56
5-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_232
二唑-3-基}-吡
                            啶-2-基胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.35)(153mg，0.5mm0l)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯)并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到白色固体(27mg，13％)。MS(ISP)423.3[(M+H)+]；mp 258℃。
                            实施例57
5-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_233
二唑-3-基}-吡啶-2-基
                                胺
该标题化合物从6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.36)(136mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯)并通过结晶(MeOH/二乙醚)进一步纯化后得到白色固体(34mg，17％)。MS(ISP)389.3[(M+H)+]；mp 273℃。
                            实施例58
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_234
二
                        唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.2)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(162mg，66％)。MS(ISP)492.1[(M+H)+]；mp 277℃。
                        实施例59
4-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡
                        啶-2-基胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.23)(154mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(MeOH/二氯甲烷/己烷)后得到浅黄色固体(130mg，61％)。MS(EI)423.1[(M)+]；mp 250℃。
                        实施例60
4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-
                      基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.34)(160mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(MeOH/二氯甲烷/己烷)后得到米白色固体(140mg，64％)。MS(EI)436.1[(M)+]；mp 264℃。
                        实施例61
4-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_237
二唑-3-基}-吡
                        啶-2-基胺
该标题化合物从6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.35)(153mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH 16∶1))并结晶(MeOH/二氯甲烷/己烷)后得到米白色固体(80mg，38％)。MS(EI)422.9[(M)+]；mp 280℃。
                        实施例62
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_238
二唑-3-
                      基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(81mg，36％)。MS(ISP)458.1[(M+H)+]；mp 253℃。
                        实施例63
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_239
二唑-3-
                    基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.3)(162mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(114mg，52％)。MS(ISP)440.2[(M+H)+]；mp 254℃。
                        实施例64
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_240
二
                    唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)(178mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(66mg，28％)。MS(ISP)471.9[(M+H)+]；mp 262℃。
                        实施例65
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_241
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)(186mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(113mg，46％)。MS(ISP)488.1[(M+H)+]；mp 231℃。
                        实施例66
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑
                    -3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.7)(179mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(92mg，39％)。MS(ISP)473.9[(M+H)+]；mp 279℃。
                        实施例67
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑
                    -3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(35mg，14％)。MS(ISP)492.0[(M+H)+]；mp 289℃。
                    实施例68
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.12)(201mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(110mg，43％)。MS(ISP)518.1[(M+H)+]；mp 250℃。
                    实施例69
5-{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_245
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.11)(210mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(120mg，45％)。MS(ISP)536.3[(M+H)+]；mp 263℃。
                    实施例70
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]
        嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_246
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)(237mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(129mg，44％)。MS(ISP)590.3[(M+H)+]；mp 284℃。
                        实施例71
5-(5-{7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]
        嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure 2006800357370_247
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.14)(228mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(125mg，44％)。MS(ISP)572.1[(M+H)+]；mp 285℃。
                        实施例72
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_248
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.15)(196mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(97mg，38％)。MS(ISP)508.2[(M+H)+]；mp 252℃。
                        实施例73
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
            基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_249
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)(205mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(90mg，34％)。MS(ISP)526.1[(M+H)+]；mp 234℃。
                        实施例74
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_250
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.16)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(86mg，35％)。MS(EI)491.1[(M)+]；mp 242℃。
                        实施例75
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_251
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.18)(197mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(95mg，37％)。MS(ISP)510.3[(M+H)+]；mp 233℃。
                        实施例76
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_252
二唑
                    -3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-二氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.21)(172mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(97mg，42％)。MS(EI)459.1[(M)+]；mp 262℃。
                            实施例77
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_253
二
                        唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.13)(169mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(68mg，30％)。MS(EI)453.0[(M)+]；mp 243℃。
                            实施例78
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_254
二唑
                        -3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-二氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.21)(172mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(130mg，56％)。MS(EI)460.1[(M)+]；mp 268℃。
                            实施例79
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
            基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_255
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.18)(197mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(130mg，51％)。MS(EI)510.1[(M)+]；mp 270℃。
                        实施例80
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_256
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)(205mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(150mg，57％)。MS(EI)526.1[(M)+]；mp 279℃。
                        实施例81
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_257
二唑
                    -3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(180mg，73％)。MS(EI)492.0[(M)+]；mp 300℃。
                        实施例82
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_258
二唑-3-
                    基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(165mg，72％)。MS(EI)458.1[(M)+]；mp 268℃。
                        实施例83
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
        基]-[1，2，4]二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(143mg，56％)。MS(EI)506.1[(M)+]；mp 272℃。
                        实施例84
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_260
二
                    唑-3-基}-嘧啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.6)(178mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(54mg，23％)。MS(EI)472.1[(M)+]；mp 272℃。
                        实施例85
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_261
二唑-3-
                      基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)(171mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(112mg，49％)。MS(EI)457.1[(M)+]；mp 252℃。
                            实施例86
4-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑
                        -3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3，4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/己烷)后得到黄色固体(149mg，61％)。MS(EI)491.0[(M)+]；mp 262℃。
                            实施例87
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-
                基]-[1，2，4]
Figure 2006800357370_263
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)(195mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通过结晶(二氯甲烷/己烷)进一步纯化后得到黄色固体(167mg，66％)。MS(EI)505.2[(M)+]；mp 245℃。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
                        实施例I
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            100
乳糖粉                              95
白色玉米淀粉                        35
聚乙烯吡咯烷酮                      8
羧甲基淀粉钠                        10
硬脂酸镁                            2
片重                                250
                        实施例II
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            200
乳糖粉                              100
白色玉米淀粉                        64
聚乙烯吡咯烷酮                      12
羧甲基淀粉钠                        20
硬脂酸镁                            4
片重                                400
                        实施例III
生产具有如下组成的胶囊：
                                    mg/胶囊
活性成分                            50
结晶乳糖                            60
微晶纤维素                          34
滑石                                5
硬脂酸镁                            1
胶囊填充重量                        150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。

Claims (21)

1.通式(I-a)化合物及其可药用盐：
Figure FSB00000534297500011
其中
R1和R2彼此独立地是H、卤素、任选地被一个或多个F或者被C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷氧基；
R3是H、-C(CH3)2OH、直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被一个或多个选自1至6个F和1至2个OH的取代基所取代；
A选自任选地被1至4个Ra所取代的苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；并且
Rd和Re是H。
2.权利要求1所述的式(I-a)化合物及其可药用盐，其中：
R1是卤素或CF3；
R2是H、卤素、任选地被一个或多个F取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3是H、直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被1至6个F所取代；
A选自任选地被1至4个Ra所取代的苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H。
3.权利要求2所述的式(I-a)化合物及其可药用盐，其中：
R1是Cl、F或CF3；
R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3；
R3是H、甲基或环丙基，它们任选地被2或3个F所取代；
A选自苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，它们任选地被1个Ra所取代；
Ra是氨基或SO2-NRdRe；Rd和Re是H。
4.权利要求1所述的式(I-a)化合物及其可药用盐，其中该化合物选自：
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500022
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500023
二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
4-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500024
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500025
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500026
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500027
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500028
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500029
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000210
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000211
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯磺酰胺；
3-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500032
二唑-5-基}-苯磺酰胺；
3-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500033
二唑-3-基)-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500034
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500035
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500036
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500037
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500038
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500039
二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000310
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
4-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000311
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000313
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500041
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500042
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500044
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500046
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500047
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500048
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500049
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000411
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
3-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000412
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
5-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000413
二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；
3-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000414
二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500051
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500052
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500053
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500054
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500056
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500057
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500059
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000510
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000511
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
5-(5-{7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000512
二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000513
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000514
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500061
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500062
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500063
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500065
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500066
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500067
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB00000534297500069
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000610
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000611
二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；
4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000613
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；和
4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-[1，2，4]
Figure FSB000005342975000614
二唑-3-基}-吡啶-2-基胺。
5.制备权利要求1所述的式(I-a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将式(VI)化合物：
Figure FSB00000534297500071
与式(VIII)化合物反应：
Figure FSB00000534297500072
b)或者将式(IX)化合物：
Figure FSB00000534297500073
与式(X)化合物反应
Figure FSB00000534297500074
以得到式(I-a)化合物，其中E、J和L为N，G为C，M为CH；并且R1至R3和A如权利要求1所定义。
6.用于治疗或预防其中mGluR2活化起作用或被涉及的疾病或病症的药物组合物，其含有权利要求1至4中的任何一项所述的化合物。
7.权利要求6所述的药物组合物，其是用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍、结肠癌、睡眠障碍和神经胶质瘤的药物组合物。
8.权利要求6所述的药物组合物，其是用于治疗或预防昼夜节律障碍的药物组合物。
9.权利要求7所述的药物组合物，其是用于治疗或预防精神病的药物组合物。
10.权利要求7所述的药物组合物，其是用于治疗或预防精神分裂症的药物组合物。
11.权利要求7所述的药物组合物，其是用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物组合物。
12.权利要求7所述的药物组合物，其是用于治疗或预防认知障碍的药物组合物。
13.权利要求7所述的药物组合物，其是用于治疗或预防记忆缺陷的药物组合物。
14.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗或预防其中mGluR2活化起作用或被涉及的疾病或病症的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，用于生产治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍、结肠癌、睡眠障碍和神经胶质瘤的药物。
16.权利要求14所述的用途，用于生产治疗或预防昼夜节律障碍的药物。
17.权利要求15所述的用途，用于生产用于治疗或预防精神病的药物。
18.权利要求15所述的用途，用于生产用于治疗或预防精神分裂症的药物。
19.权利要求15所述的用途，用于生产用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物。
20.权利要求15所述的用途，用于生产用于治疗或预防认知障碍的药物。
21.权利要求15所述的用途，用于生产用于治疗或预防记忆缺陷的药物。
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