KR20200090843A

KR20200090843A - 6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라지논 유도체 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR20200090843A
Application number: KR1020207017796A
Authority: KR
Inventors: 요헤이 이쿠마; 켄고 토죠; 료 후카자와; 슈지 마츠모토
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-11-22
Publication date: 2020-07-29
Also published as: RU2020120535A; US20210030754A1; WO2019103070A1; SG11202004484UA; CA3082976A1; US11633395B2; AU2018373464A1; EP3719023A1; JP7242548B2; PH12020550761A1; JP2023071940A; EP3719023A4; CN111601811A; JPWO2019103070A1; US20200345729A1; US20230210850A1; CN111601811B; AU2018373464B2; TWI785151B; TW201925209A

Abstract

그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물 및 당해 화합물의 의약 용도가 제공된다.
식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염[식 중, R¹ 및 R²는, 각각 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬 등을 나타내고, 고리(환) A는 C_6-10 방향족 탄소환기, 4∼10원의 포화 복소환기 등을 나타내고, R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시 등을 나타내고, R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -NR^aR^b 등을 나타내고, R^a 및 R^b는, 각각 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬 등을 나타내고, X는 질소 원자 또는 -CR^e-를 나타내고, R^e는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬 등을 나타낸다].

Description

6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라지논 유도체 및 그 의약 용도

본 발명은, 그룹 II대사형 글루타민산(mGlu) 수용체에 대해 네거티브 조절 작용(negative allosteric modulation, NAM)을 가지는 6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라지논 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 그것들을 유효 성분으로서 함유하는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입(subtype, 아형) 2(mGluR2) 및/또는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 3(mGluR3)이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

글루타민산은 중추신경계에 있어서의 주요한 흥분성 신경전달물질로서, 이온 채널형 수용체(즉, N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA)형 글루타민산 수용체, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸 프로피온산(AMPA) 수용체, 및 카이닌산 수용체)와, G단백질 공역형 수용체(GPCR)인 대사형 글루타민산 수용체(mGlu 수용체)에 작용한다. mGlu 수용체는 GPCR의 클래스 C로 분류되어 GPCR이 공통해서 가지는 7회막 관통 부위(TMD)에 첨가되고, 세포 외에 큰 오르토스테릭한 리간드 결합 부위를 가진다. mGlu 수용체의 오르토스테릭한 리간드 결합 부위의 상동성(相同性)은 높기 때문에, 서브타입의 선택적인 오르토스테릭한 리간드의 개발은 곤란하다고 여겨져 왔다. 한편, 알로스테릭 모듈레이터는 TMD에 결합함으로써, 서브타입 선택성을 발휘한다(비특허문헌 1∼3).

mGlu 수용체는 8개의 서브타입 1∼8(mGluR1∼8)이 존재하고, 상동성과 공역(共役)하는 정보 전달계 및 약리학적 특징에 기초하여 그룹 I(mGluR1, mGluR5), 그룹 II(mGluR2, mGluR3) 및 그룹 III(mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8)로 분류된다. 그룹 II mGlu 수용체(mGluR2, mGluR3)는 주로 전시냅스(presynapse)에 존재하고, 글루타민산의 방출을 억제적으로 조절하고 있다. 따라서, mGlu2/3 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터(NAM)는 항우울약(비특허문헌 4), 인지 기능 증강제(비특허문헌 5)로 될 가능성이 보고되어 있다.

최근, mGlu2/3 수용체 NAM으로서 작용하는 화합물이, 특허문헌 1∼7 등에 있어서 보고되어 있다. 그렇지만, 이러한 특허문헌에는, 본원에 후술의 식 (1)로 나타내는 화합물에 관해서는 아무런 개시도 시사도 없다.

특허문헌 1: WO2014/195311 특허문헌 2: WO2016/016380 특허문헌 3: WO2016/016381 특허문헌 4: WO2016/016382 특허문헌 5: WO2016/016383 특허문헌 6: WO2016/016395 특허문헌 7: WO2016/087487

비특허문헌 1: Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254-264 비특허문헌 2: Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521-537 비특허문헌 3: Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562 비특허문헌 4: Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52 비특허문헌 5: Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917

본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 그룹 IImGlu 수용체에 대해 네거티브 조절 작용을 가지는 신규한 화합물을 찾아내, 그룹 IImGlu 수용체(즉, 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2) 및/또는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 3(mGluR3))이 관여하는 질환의 치료를 위해 유용한 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 하기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염(이하에, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 일도 있음)이 상기 과제를 해결하는 것을 찾아내, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 이하의 태양을 포함한다.

[항 1]

식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[식 중,

R¹ 및 R²는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C_1-4 알킬 또는 C_3-6 포화 탄소환기(상기 알킬 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내거나;

혹은, R¹ 및 R²는, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어 C_3-4 포화 탄소환기(상기 포화 탄소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;

고리 A는, C_6-10 방향족 탄소환기, 4∼10원의 포화 복소환기 또는 5∼10원의 방향족 복소환기를 나타내며;

R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알케닐, 4∼6원의 포화 복소환기 또는 5 또는 6원의 방향족 복소환기(상기 알킬, 상기 알콕시, 상기 알킬티오, 상기 포화 복소환기 및 상기 방향족 복소환기는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), C_3-6 포화 탄소환기, 또는 C_3-6 시클로 알콕시(상기 포화 탄소환기 및 상기 시클로 알콕시는, 각각 독립해서 할로겐 원자 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;

R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 알콕시, 상기 알킬티오 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_3-6 시클로 알콕시, C_3-6 포화 탄소환기(상기 시클로 알콕시 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), -NR^aR^b, -NR^d-C(O)-R^c, -NR^d-C(O)-OR^c, -NR^d-C(O)-NR^aR^b, -NR^d-SO₂-R^c, -CH₂-C(O)-NR^aR^b, -C(O)-R^d, -C(O)-OR^d, 또는 -C(O)-NR^aR^b를 나타내며;

R^a 및 R^b는, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬(상기 알킬은, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내거나;

혹은, R^a 및 R^b는, 그것들이 결합하는 질소 원자와 함께 결합되어 4∼6원의 함질소 포화 복소환기(상기 함질소 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;

R^c는, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 C_1-4 알킬, C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내며;

R^d는, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬, C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;

X는 질소 원자 또는 -CR^e-를 나타내며;

R^e는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이다]

[항 2]

R¹ 및 R²가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 혹은 R¹ 및 R²가 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어, 시클로 프로판환 또는 시클로 부탄환을 형성하는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 3]

고리 A가, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜(thiophene), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌리딘, 이미다조피리딘, 1, 3-벤조디옥솔, 크로만, 2, 3-디히드로벤조퓨란, 1, 3-디히드로이소벤조퓨란, 2, 3-디히드로-1H-인덴 또는 2, 3-디히드로-1H-인덴-1-온인, 항 1 또는 항 2에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 4]

R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬,

(6) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시,

(7) C_3-6 시클로 알콕시(상기 시클로 알콕시는, C_1-4 알킬 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(8) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬티오인, 항 1∼항 3의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 5]

R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),

(6) C_1-4 알콕시(상기 알콕시는, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),

(7) 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(8) -NR^aR^b, -NR^d-C(O)-R^c, -NR^d-C(O)-OR^c, -NR^d-C(O)-NR^aR^b, -NR^d-SO₂-R^c, -CH₂-C(O)-NR^aR^b, -C(O)-R^d, -C(O)-OR^d, 또는 -C(O)-NR^aR^b인, 항 1∼항 4의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 6]

R^a 및 R^b가, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 혹은 R^a 및 R^b가 그것들이 결합하는 질소 원자와 함께 결합되어 4∼6원의 함질소 포화 복소환기(상기 함질소 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성하는, 항 1∼항 5의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 7]

R^c가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 포화 탄소환기(상기 알킬 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)인, 항 1∼항 6의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 8]

R^d가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서

(1) 수소 원자,

(2) C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(3) C_3-6 포화 탄소환기(상기 포화 탄소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)인, 항 1∼항 7의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 9]

R^e가,

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자, 또는

(3) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인, 항 1∼항 8의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 10]

R¹ 및 R²가, 각각 독립해서 수소 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로 프로필, 메톡시 메틸, 히드록시 메틸, 디플루오로 메틸 또는 트리플루오로 메틸이거나, 혹은 R¹ 및 R²가 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어 시클로 프로판환 또는 시클로 부탄환을 형성하는, 항 1, 항 3∼항 9의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 11]

고리 A가, 벤젠, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린 또는 1, 3-벤조디옥솔인, 항 1∼항 10의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 12]

R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

(3) 시아노,

(4) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬, 또는

(5) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시인, 항 1∼항 11의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 13]

R^c가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인, 항 1∼항 12의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 14]

R^d가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 수소 원자, 또는 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인, 항 1∼항 13의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 15]

R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(7) 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는

(8) -NR^aR^b인, 항 1∼항 14의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 16]

R^a 및 R^b가, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼3개의 치환기로 치환될 수 있음)인, 항 1∼항 15의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 17]

R^e가,

(1) 수소 원자,

(2) 불소 원자, 또는

(3) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인, 항 1∼항 16의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 18]

R¹이 메틸이고;

R²가 수소 원자이며;

6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온 부분의 7위의 입체 배치가 S이고;

고리 A가 벤젠이며;

R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소, 염소, 디플루오로 메틸, 트리플루오로 메틸 또는 디플루오로 메톡시이고;

R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 -NH₂이며;

X가, 질소 원자 또는 -CH-인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 19]

이하의 화합물로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:

실시예 1: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 2: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피라진-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 3: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[3-클로로-4-플루오로 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 4: (7S)-5-[4-(디플루오로 메틸) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 5: (7S)-5-(4-클로로-3-플루오르 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 6: (7S)-5-(4-클로로 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 9: (7S)-5-[4-(디플루오로 메톡시) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온; 및

실시예 11: (7S)-3-(3-아미노 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온.

[항 20]

실시예 13: (7S)-3-(3-플루오로 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 14: (7S)-7-메틸-3-(3-메틸 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;

실시예 15: (7S)-3-(3-에틸이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온; 및

실시예 16: (7S)-7-메틸-3-(3-프로필 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온.

[항 21]

이하의 화합물로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 염산염 혹은 인산염:

실시예 13: (7S)-3-(3-플루오로 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온; 및

실시예 14: (7S)-7-메틸-3-(3-메틸 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온.

[항 22]

항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

[항 23]

항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.

[항 24]

그룹 IImGlu 수용체가 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2)인, 항 23에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 25]

그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환이, 정신 질환 또는 신경 변성 질환인, 항 23 또는 항 24에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 26]

정신 질환 또는 신경 변성 질환이, 우울증성 장애(major depressive disorder), 억울 장애(depressive disorder, 우울 장애), 쌍극성 장애 및 관련 장애(bipolar and related disorders), 불안 장애(anxiety disorder), 심리적 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 강박성 장애(obsessive-compulsive disorder), 급성 스트레스 장애(acute stress disorder), 통합 실조증(schizophrenia), 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 인지 기능 장애(cognitive dysfunction), 인지증(dementia), 약물 의존(drug dependence), 비만(obesity), 경련(seizure), 진전(tremor), 동통(pain) 또는 수면 장애(sleep disorder)인, 항 25에 기재된 치료제 및/또는 예방제.

[항 27]

그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.

[항 28]

그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

[항 29]

치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한, 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

[항 30]

항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약과, 우울증성 장애, 억울 장애, 쌍극성 장애 및 관련 장애, 불안 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 통합 실조증, 자폐증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통 또는 수면 장애의 치료제로부터 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합시켜 이루어진 의약.

[항 31]

1종 이상의 항정신병 약제와 병용해서, 정신 질환 또는 신경 변성 질환을 치료하기 위한, 항 1∼항 21의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.

[항 32]

식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:

[식 중, R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)를 나타내고,

R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 -NH₂를 나타내며,

X는 질소 원자 또는 -CH-를 나타낸다.]

의 제조방법으로서, 하기의 공정을 포함하는 제조방법:

(공정 A1) 식 (4a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, PG는 보호기(tert-부톡시 카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기 등)를 나타낸다.]

과, 식 (3)으로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.]

을, 광연반응(Mitsunobu reaction)에 의해, 식 (6a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, PG 및 R⁷은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]

을 제조하는 공정,

(공정 A2) 식 (6a)로 나타내어지는 화합물을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화(環化, 고리화) 반응시킴으로써, 식 (7a)로 나타내어지는 화합물:

을 제조하는 공정,

(공정 A3) 식 (7a)로 나타내어지는 화합물과 식 (8a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, X¹은 아이오딘(요오μ), 브롬 또는 염소를 나타낸다.]

을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링(coupling, 결합) 반응시킴으로써, 식 (9a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]

을 제조하는 공정,

(공정 A4) 식 (9a)로 나타내어지는 화합물을, 할로겐화제 존재 하에, 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R³, R⁴ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]

을 제조하는 공정, 및

(공정 A5) 식 (15a)로 나타내어지는 화합물과 식 (16)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R⁵, R⁶ 및 X는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, R^A는 붕소산 또는 붕소산 에스테르를 나타낸다.]

을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.

[항 33]

[식 중, R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)를 나타내고,

X는 질소 원자 또는 -CH-를 나타낸다.]

의 제조방법으로서, 하기의 공정을 포함하는 제조방법:

(공정 B1) 식 (8a)로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, X¹은 아이오딘, 브롬 또는 염소를 나타낸다.]

과, 식 (12a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

을 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (13a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]

을 제조하는 공정,

(공정 B2) 식 (13a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 식 (22)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

[식 중, X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.]

을 광연반응에 의해, 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R³, R⁴, R⁷ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]

을 제조하는 공정,

(공정 B3) 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 가수분해시킴으로써, 식 (24a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

을 제조하는 공정,

(공정 B4) 식 (24a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물:

을 제조하는 공정, 및

(공정 B5) 식 (15a)로 나타내어지는 화합물과 식 (16)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:

을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정

여기서, 공정 B3 및 B4는 이하의 공정 B6의 단일 공정과 치환되어도 좋다:

(공정 B6) 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 공정.

[항 34]

분말 X선 회절로 측정한 회절각 2θ(°)의 회절 피크로서, 4.5±0.2, 8.5±0.2, 8.9±0.2, 10.1±0.2, 13.4±0.2 및 16.9±0.2를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가지는 (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸)페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온의 결정(결정형 I).

[항 35]

분말 X선 회절로 측정한 회절각 2θ(°)의 회절 피크로서, 5.7±0.2, 8.7±0.2, 9.5±0.2, 11.0±0.2, 11.3±0.2 및 15.3±0.2를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가지는 (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온의 염산염의 결정(결정형 II).

[항 36]

분말 X선 회절로 측정한 회절각 2θ(°) 회절 피크로서, 6.1±0.2, 8.9±0.2, 9.8±0.2, 12.1±0.2, 13.4±0.2 및 13.7±0.2를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가지는 (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온의 2.5 인산염의 결정(결정형 III).

본 발명의 화합물은, 그룹 II 대사형 글루타민산(mGlu) 수용체에 대해 네거티브 조절 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 그룹 IImGlu 수용체(즉, 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2) 및/또는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 3(mGluR3))이 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

도 1은 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것으로, 횡축은 회절각 2θ(°), 종축은 카운트수를 나타낸다(이하, 도 2 및 도 3에 대해 마찬가지이다).
도 2는 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 결정형 III의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.

본 명세서에 있어서의 용어에 대해 이하에 설명한다.

「기(基)」라는 용어는, 1가 기를 의미한다. 또, 본 명세서에 있어서, 「기」라는 용어를 생략하는 경우도 있다.

「치환되어 있어도 좋다」또는 「치환되어 있다」로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환가능이면 특별히 제한은 없다. 또, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.

「C_1-4 알킬」이란, 탄소 원자수가 1∼4의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 「C₄ 알킬」이란, 탄소 원자수가 4의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이다. 「C_1-4 알킬」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸 에틸, n-부틸, 1, 1-디메틸 에틸, 1-메틸 프로필, 2-메틸 프로필 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬」이란, 탄소 원자수가 1∼6의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 「C_1-6 알킬」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알킬」을 들 수 있다. 「C_1-6 알킬」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4 알킬」의 구체적인 예로서 든 것에 추가해 4-메틸 펜틸, 3-메틸 펜틸, 2-메틸 펜틸, 1-메틸 펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.

「할로겐」이란, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 들 수 있다. 바람직하게는 불소 또는 염소이다.

「C_1-4 알콕시」란, 상기 「C_1-4 알킬」에 의해 치환된 옥시기를 의미한다. 「C_1-4 알콕시」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸 에톡시, n-부톡시, 1, 1-디메틸 에톡시, 1-메틸 프로폭시, 2-메틸 프로폭시를 들 수 있다. 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시를 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시」란, 상기 「C_1-6 알킬」에 의해 치환된 옥시기를 의미한다. 「C_1-6 알콕시」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알콕시」를 들 수 있다. 「C_1-6 알콕시」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4 알콕시」의 구체적인 예로서 든 것에 추가해, n-펜틸옥시, 3-메틸 부톡시, 2-메틸 부톡시, 2, 2-디메틸 프로폭시, 1-에틸 프로폭시, 1, 1-디메틸 프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸 펜틸옥시, 3-메틸 펜틸옥시, 2-메틸 펜틸옥시, 1-메틸 펜틸옥시, 3, 3-디메틸 부톡시, 2, 2-디메틸 부톡시, 1, 1-디메틸 부톡시, 1, 2-디메틸 부톡시 등을 들 수 있다.

「C_3-6 시클로 알콕시」란, 탄소 원자수가 3∼6의 환상 알킬에 의해 치환된 옥시기를 의미한다. 「C_3-6 시클로 알콕시」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 시클로 프로폭시, 시클로 부톡시, 시클로 펜틸옥시, 시클로 헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로 프로폭시 또는 시클로 부톡시를 들 수 있다.

「C_1-4 알킬티오」란, 상기 「C_1-4 알킬」에 의해 치환된 티올기를 의미한다. 「C_1-4 알킬티오」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 메틸 티오, 에틸 티오, n-프로필 티오, 이소프로필 티오, n-부틸 티오, 이소부틸 티오, s-부틸 티오, t-부틸 티오 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬티오」란, 상기 「C_1-6 알킬」에 의해 치환된 티올기를 의미한다. 「C_1-6 알킬티오」로서, 바람직하게는 「C_1-4 알킬티오」를 들 수 있다. 「C₁ _-6 알킬티오」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 상기 「C_1-4 알킬티오」의 구체적인 예로서 든 것에 추가해, 1-에틸 프로필 티오, n-펜틸 티오, 네오펜틸 티오, n-헥실 티오, 이소헥실 티오 등을 들 수 있다.

「C_2-4 알케닐」이란, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 쇄 중에 포함되는 탄소 원자수가 2∼4의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 「C_2-4 알케닐」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 비닐, 아릴, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 들 수 있다.

「C_3-6 포화 탄소환」이란, 탄소 원자수 3∼6의 단환식의 포화 또는 부분 불포화의 탄화수소환을 의미한다. 「C_3-6 포화 탄소환」으로서, 바람직하게는 「C_3-4 포화 탄소환」을 들 수 있다. 「C_3-6 포화 탄소환」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로 펜탄, 시클로 헥산, 시클로 프로펜, 시클로 부텐, 시클로 펜텐, 시클로 헥센, 시클로 헥사디엔 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로 프로판 또는 시클로 부탄을 들 수 있다.

「C_3-4 포화 탄소환기」란, 상기 「C_3-6 포화 탄소환」 중, 「C_3-4 포화 탄소환」의 1가 기를 의미한다.

「4∼10원의 포화 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한, 4∼10개의 원자로 구성되는 단환식 또는 2환식의 포화 복소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 가지는 것, 일부 가교된 구조를 가지는 것 및 일부 스피로(spiro) 구조를 가지는 것을 포함한다. 2환식의 포화 복소환에는, 단환식의 포화 복소환과 벤젠 또는 단환식의 5∼6원의 방향족 복소환이 축환한 것도 포함된다. 또, 당해 포화 복소환을 구성하는데, 1 또는 2개의 카르보닐, 티오카르보닐, 설피닐 또는 설포닐을 포함할 수 있고, 예를 들어 락탐, 티오 락탐, 락톤, 티오 락톤, 환상의 이미드, 환상의 카르바메이트, 환상의 티오카르바메이트 등의 환상기도 당해 포화 복소환에 포함된다. 여기에 있어서, 카르보닐, 설피닐 및 설포닐의 산소 원자 및 티오카르보닐의 황 원자는, 4∼10원의 수(환의 크기) 및 환을 구성하고 있는 헤테로 원자의 수에는 포함되지 않는다. 「4∼10원의 포화 복소환」으로서, 바람직하게는 단환식 또는 2환식의 「4∼8원의 포화 복소환」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 단환식의 「4∼6원의 포화 복소환」을 들 수 있으며, 한층 더 바람직하게는 단환식의 「5 또는 6원의 포화 복소환」을 들 수 있다. 「4∼10원의 포화 복소환」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 호모피페리딘(homopiperidine), 옥세탄(oxetane), 테트라 히드로퓨란, 테트라 히드로피란, 1, 3-벤조디옥솔 및 1, 3-디히드로 이소벤조퓨란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 1, 3-벤조디옥솔, 1, 3-디히드로 이소벤조퓨란 등을 들 수 있다.

「4∼6원의 포화 복소환기」란, 상기 「4∼10원의 포화 복소환」 중에, 「4∼6원의 포화 복소환」의 1가 기를 의미한다. 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로 퓨라닐, 테트라히드로 피라닐 등을 들 수 있다.

「4∼6원의 함질소 포화 복소환기」란, 상기 「4∼6원의 포화 복소환」 중에, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는, 1가의 포화 복소환기를 의미한다. 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.

「C_6-10 방향족 탄소환」이란, 탄소 원자수 6∼10의 단환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소환을 의미한다. 「C_6-10 방향족 탄소환」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤젠을 들 수 있다.

「5∼10원의 방향족 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는, 5∼10개의 원자로 이루어진 단환식 또는 2환식의 방향족 복소환을 의미한다. 「5∼10원의 방향족 복소환」으로서, 바람직하게는 단환식 또는 2환식의 「5∼9원의 방향족 복소환」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 단환식의 「5∼8원의 방향족 복소환」을 들 수 있으며, 한층 더 바람직하게는 단환식의 「5 또는 6원의 방향족 복소환」을 들 수 있다. 「5∼10원의 방향족 복소환」의 구체적인 예로서는, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프씨리딘, 키나졸린, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 벤조이미다졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아디아졸, 인돌리딘, 벤조프라진, 티에노피리미딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 이미다조피라진, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 티에노티오펜, 이미다조티아졸, 크로만, 2, 3-디히드로벤조퓨란, 1, 3-디히드로벤조퓨란, 2, 3-디히드로-1H-인덴, 2, 3-디히드로-1H-인덴-1-온, 2, 3-디히드로-1H-피롤로피리딘, 2, 3-디히드로-1H-피롤로피리딘-1-온, 1, 2-디히드로-3H-피롤로피리딘-3-온, 5, 6, 7, 8-테트라히드로 이미다조 피라진 등을 들 수 있다.

「5원의 방향족 복소환」으로서는, 예를 들어 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 티오펜, 티아졸 또는 이소티아졸을 들 수 있다.

「6원의 방향족 복소환」으로서는, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다.

「5 또는 6원의 방향족 복소환기」란, 상기 「5원의 방향족 복소환」또는 「6원의 방향족 복소환」의 1가 기를 의미한다.

식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 고리 A 및 X의 바람직한 태양은 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 나타내는 바람직한 태양에 한정되는 것은 아니고, 이것들은 적당히 조합시켜도 좋다.

R¹ 및 R²로서 바람직하게는, 각각 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은 불소 원자 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립해서 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)이다. 보다 바람직하게는, R¹ 및 R²는, 각각 독립해서 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 메틸 또는 트리플루오로 메틸이다. 한층 더 바람직하게는, 수소 원자 또는 메틸이다. 특히 바람직하게는, R¹이 메틸이며, R²가 수소 원자이다.

R³ 및 R⁴로서 바람직하게는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 1∼5개의 불소 원자로 치환될 수 있음)이다. 보다 바람직하게는, R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 디플루오로 메틸, 트리플루오로 메틸, 메톡시, 디플루오로 메톡시 또는 트리플루오로 메톡시이다. 한층 더 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 디플루오로 메틸, 트리플루오로 메틸 또는 디플루오로 메톡시이다.

R⁵ 및 R⁶로서 바람직하게는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 1∼5개의 불소 원자로 치환될 수 있음) 또는 -NR^aR^b이다. 보다 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 -NR^aR^b이다. 한층 더 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 -NR^aR^b이다. 한층 더 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 -NH₂이다. 특히 바람직하게는, 수소 원자 또는 -NH₂이다.

R^a 및 R^b로서 바람직하게는, 각각 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은 1∼5개의 불소 원자로 치환될 수 있음)이다. 보다 바람직하게는, R^a 및 R^b는, 각각 독립해서 수소 원자 또는 메틸이다. 한층 더 바람직하게는, 모두 수소 원자이다.

R^c로서 바람직하게는, C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이다. 한층 더 바람직하게는, 메틸이다.

R^d로서 바람직하게는, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 수소 원자 또는 메틸이다.

R^e로서 바람직하게는, 수소 원자, C_1-4 알킬 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 수소 원자 또는 불소 원자이다. 한층 더 바람직하게는, 수소 원자이다.

X로서 바람직하게는, 질소 원자 또는 -CH-를 들 수 있다. 한층 더 바람직하게는, -CH-이다.

고리 A로서 바람직하게는, 벤젠, 피리딘, 티오펜, 1, 3-벤조디옥솔, 벤조티오펜, 벤조퓨란 또는 퀴놀린을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 벤젠, 티오펜, 피리딘 또는 1, 3-벤조디옥솔이다. 한층 더 바람직하게는, 벤젠 또는 피리딘이다. 특히 바람직하게는, 벤젠이다.

식 (1)로 나타내어지는 화합물의 하나의 태양으로서는, 이하의 (A)를 들 수 있다.

(A)

R¹ 및 R²가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 1∼5개의 불소 원자로 치환될 수 있음)이며;

R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 -NR^aR^b이고;

R^a 및 R^b가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며;

R^e가, 수소 원자 또는 불소 원자이고;

X가 질소 원자 또는 -CR^e-이며;

고리 A가 벤젠, 티오펜 또는 피리딘인, 식 (1)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

식 (1)로 나타내어지는 화합물의 하나의 태양으로서는, 이하의 (B)를 들 수 있다.

(B)

R¹이 메틸이고;

R²가 수소 원자이며;

R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 디플루오로 메틸, 트리플루오로 메틸, 메톡시, 디플루오로 메톡시 또는 트리플루오로 메톡시이고;

R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 NH₂이며;

X가 -CH-이고;

고리 A가 벤젠 또는 피리딘인, 식 (1)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 화합물 중에서도, 보다 바람직한 것은, 시토크롬(Cytochrome) P450 3A4 (CYP3A4) 메카니즘 기반의 억제(mechanism-based inhibition, MBI)를 나타내지 않거나, 또는 조금 나타내는 것으로, 약물 상호작용뿐만 아니라 위험한 부작용(간독성 등)의 리스크가 낮은 화합물이다.

「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 산부가염, 염기부가염 및 아미노산염을 들 수 있다. 예를 들어 산부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 수산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레인산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염(안식향산염), 트리플루오로 아세트산염, 메탄 설폰산염, 벤젠 설폰산염, 파라-톨루엔 설폰산염, 캠포설폰산염(camphorsulfonate) 등의 유기산염을 들 수 있다. 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린(picoline), 2, 6-루티딘, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 트로메타민, 트리스(히드록시 메틸) 메틸 아민, tert-부틸 아민, 시클로 헥실아민, 디시클로 헥실아민, N, N-디벤질 에틸아민 등의 유기염기염 등을 들 수 있다. 아미노산염으로서는, 아르기닌, 리신(lysine), 오르니틴, 아스파라긴산, 또는 글루타민산 등의 알칼리성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 염산염, 인산염을 들 수 있고, 한층 바람직하게는 2.5 인산염이다.

원료 화합물 및 중간체의 매우 적합한 염 및 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성염이며, 그것들로서는 유기산염(예를 들어 아세트산염, 트리플루오로 아세트산염, 말레인산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타타르산염, 메탄 설폰산염, 벤젠 설폰산염, 포름산염 또는 파라-톨루엔 설폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 아이오딘화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등)과 같은 산부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파라긴산 또는 글루타민산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리토류 금속염(예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기염기염(예를 들어 트리메틸 아민염, 트리에틸 아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로 헥실 아민염 또는 N, N＇-디벤질 에틸렌 디아민염 등) 등 외에, 당업자가 적당히 선택할 수가 있다.

본 발명의 화합물의 염을 취득하고 싶은 경우, 본 발명의 화합물이 염의 형태로 얻어지는 때에는, 당해 염을 그대로 정제하면 좋고, 또 유리의 형태로 얻어지는 때에는, 당해 유리 형태를 적당한 유기용매에 용해 혹은 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가해 통상의 방법에 따라 염을 형성시키면 좋다.

본 발명에는, 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 혹은 공결정(cocrystal)이 포함된다. 공결정으로서는, 예를 들어 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과 염산 또는 인산 분자와의 공결정(몰비 1:1∼2.5)을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은, 수화물 및/또는 각종 용매와의 용매화물(예를 들어 에탄올화물 등)의 형태로 존재하는 일도 있으므로, 이러한 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.

본 발명의 화합물 중에는, 키랄 중심에 기초를 둔 광학 이성체, 분자내 회전의 속박에 의해 생기는 축성 또는 면성 키랄성(chirality, 분자 비대칭성)에 기초를 둔 아트로프 이성체(atropisomer), 그 외의 입체 이성체, 호변 이성체, 및 기하 이성체 등이 존재할 수 있는 것이 있지만, 이것들을 포함해 모든 가능한 이성체 및 그러한 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 게다가, 본 발명에는, 상기의 이성체에 추가해서 모든 태양의 결정형의 것, 더욱이 이것들의 혼합물도 포함된다.

특히 광학 이성체나 아트로프 이성체는, 라세미체 등의 입체 구조가 다른 혼합물로서, 또는 광학 활성의 출발 원료나 중간체가 이용된 경우에는 광학 활성체로서 각각 얻을 수 있다. 필요하면, 하기 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 원료, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 컬럼을 이용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지의 분리 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그것들의 광학 거울상이성질체로 분할할 수가 있다. 구체적으로는, 예를 들어 디아스테레오머법에서는, 광학 분할제를 이용하는 반응에 의해 라세미체(racemate, 라세미 화합물)로부터 2종의 디아스테레오머를 형성한다. 이 다른 디아스테레오머는 일반적으로 물리적 성질이 다르기 때문에, 분별 결정화 등의 공지의 방법에 의해 분할할 수가 있다.

본 발명의 화합물은, 상기의 이성체에 추가해 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 프로드럭(prodrug), 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 식 (1)로 나타내어지는 화합물을 구성하는 원자의 일부 또는 전부를 동위체로 변환한 화합물(예를 들어 수소를 중수소화(²H, ³H)한 화합물이나, ¹²C를 ¹⁴C로 변환한 화합물)도 포함한다.

본 명세서에 있어서의 「식 (1)로 나타내어지는 화합물의 프로드럭」라는 용어는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등과의 반응에 의해 식 (1)의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 식 (1)의 화합물로 변화하는 화합물, 또는 위산 등에 의한 pH 변화에 의해 가수분해를 일으켜 식 (1)의 화합물로 변화하는 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물의 제조방법

이하에, 본 발명의 화합물의 제조법에 대해, 예를 들어 설명하지만, 본 발명은 원래 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 제조법 1∼12에 나타낸 방법에 의해 제조할 수가 있다. 이러한 제조방법은, 유기 합성 화학에 익숙한 자의 지식에 근거해, 적당히 개량될 수 있다. 원료로서 이용되는 화합물은, 필요에 따라 그 염, 또는 관능기가 보호된 것을 이용해도 좋다.

하기 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시한 경우 이외에도, 반응점 이외의 어느 쪽인가의 관능기가 반응 조건에서 변화하는 경우, 또는 반응 후의 처리를 실시하는데 부적절한 경우에는, 반응점 이외를 필요에 따라 보호하고, 반응 종료후 또는 일련의 반응을 실행한 후에 탈보호함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 보호기로서는, 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York(1999)) 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 이용할 수가 있고, 보호기의 도입 및 제거는 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어 상기 문헌에 기재된 방법 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 실행할 수가 있다. 구체적으로는 아미노의 보호기로서는, 예를 들어 벤질옥시 카르보닐, tert-부톡시 카르보닐, 아세틸, 벤질 등을, 또 히드록시의 보호기로서는, 예를 들어 트리알킬 실릴, 아세틸, 벤질 등을 각각 들 수가 있다.

하기 각 제조법에 있어서의 출발 원료 및 중간체는, 시판품으로서 구입 가능하거나, 또는 시판 화합물 또는 공지 화합물로부터 당업자가 공지의 방법, 혹은 그것에 준한 방법으로 합성하는 것에 의해서도 입수할 수 있다. 또, 출발 원료 및 중간체는, 필요에 따라 그것들의 염, 또는 관능기가 보호된 것을 이용해도 좋다.

하기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 그 관능기를 적당히 변환하는 것, 또 특히 아미노, 수산기, 카르보닐, 할로겐 등으로부터 여러 가지의 측쇄를 신장하는 것, 및 그 때에 필요에 따라 상기의 보호, 탈보호를 실행함으로써, 본 발명에 포함되는 다른 화합물로 변환할 수도 있다. 관능기의 변환 및 측쇄의 신장은, 통상 행해지는 일반적 방법(예를 들어 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons Inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 실행할 수가 있다.

하기 제조법에 있어서의 불활성 용매란, 반응에서 이용하는 원료, 시약, 염기, 산, 촉매, 배위자 등과 반응하지 않는 용매를 의미한다.

제조법 1

화합물 (3)은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.

(식 중, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타낸다)

공정(Step) 1: 화합물 (2)를 공지의 방법(예를 들어 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons Inc., New York(1999) 등)과 마찬가지의 방법으로 에스테르화함으로써 화합물 (3)을 제조할 수가 있다. 여기서 화합물 (2)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

제조법 2

화합물 (6)은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.

(식 중, R¹ 및 R²는 항 1과 같은 뜻이며, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타내고, PG는 보호기(tert-부톡시 카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기 등)를 나타내며, LG는 이탈기(아이오딘 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 치환 설포닐옥시기(예를 들어 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄 설포닐옥시기, p-톨루엔 설포닐옥시기 등))를 나타낸다)

공정 2: 화합물 (6)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상법에 의해 화합물 (3)과 화합물 (4)의 광연반응에 의해 제조할 수가 있다. 구체적으로는, 트리페닐 포스핀 또는 트리부틸 포스핀과 아조디카본산 디에틸, 아조디카본산 디이소프로필 또는 N, N, N＇, N＇-테트라메틸 아조디카르복사미드 등의 광연반응 시약의 공존 하에서 실행하거나, 혹은 시아노메틸렌 포스포란 시약을 이용해 실행할 수가 있다. 본 공정의 반응 온도는 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다. 여기서 화합물 (3) 및 (4)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 3: 화합물 (6)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라 화합물 (3)과 화합물 (5)를 적당한 염기 존재 하에, 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다. 당해 반응은, 필요에 따라 적당한 상간 이동 촉매의 존재 하에서 실행해도 좋다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다. 여기서 화합물 (3) 및 (5)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N, N-디이소프로필 에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산 2수소칼륨, 인산 수소2칼륨, 인산칼륨, 인산 2수소나트륨, 인산 수소2나트륨, 인산 나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 상간 이동 촉매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 황산 수소 테트라 부틸 암모늄 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 메틸 케톤 등의 케톤류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 3

화합물 (9)는, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.

(식 중, 고리 A, R¹, R², R³ 및 R⁴는 항 1과 같은 뜻이며, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타내고, PG는 보호기(tert-부톡시 카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기 등)를 나타내며, X¹은 아이오딘, 브롬 또는 염소를 나타낸다)

공정 4: 화합물 (7)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라 화합물 (6)의 아민의 보호기(PG)를 당업자에게 공지인 여러 가지의 방법(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999) 참조)를 이용해 제거한 후, 적당한 염기 혹은 산의 존재 하에, 환화 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라 적당한 염기 혹은 산의 존재 하에, 동일계 중에서, 탈보호와 환화 반응을 동시에 실행할 수도 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기; 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 산의 구체적인 예로서는, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산이나, 아세트산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 아세트산 등의 유기산; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 5: 화합물 (9)는, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라 화합물 (7)과 화합물 (8)을, 적당한 천이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 당해 반응은 필요에 따라서, 적당한 배위자의 공존 하에서 실행해도 좋다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온으로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다. 여기서 화합물 (8)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 천이 금속 촉매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0), 아이오딘화구리(I), 산화구리(II) 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 배위자의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리-tert-부틸 포스핀, 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 4＇, 6＇-트리이소프로필 비페닐, 4, 5-비스(디페닐 포스핀)-9, 9-디메틸 크산텐, N, N＇-디메틸 에틸렌 디아민 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드, 인산 3칼륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; N, N-디메틸 포름 아미드, N, N-디메틸 아세트 아미드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 4

화합물 (9)는, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해서도 제조된다.

(식 중, 고리 A, R¹, R², R³, 및 R⁴는 항 1과 같은 뜻이며, R⁷ 및 X¹은 상기한 것과 같은 뜻이다)

공정 6: 화합물 (13)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (10)과 화합물 (11)을 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 당해 반응은, 필요에 따라 적당한 첨가제, 염기 혹은 산의 존재 하에, 또 적당한 상간 이동 촉매의 존재 하에서 실행해도 좋다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 10일간이다. 여기서 화합물 (10) 및 (11)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 첨가제의 구체적인 예로서는, 예를 들어 브롬화 리튬 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 산의 구체적인 예로서는, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산이나, p-톨루엔 설폰산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올, 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 7: 화합물 (13)은, 적당한 불활성 용매 중에, 또는 무용매 조건 하에, 화합물 (8)과 화합물 (12)를 적당한 천이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 커플링 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.

본 공정의 반응 온도는 통상, -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다. 여기서 화합물 (8) 및 화합물 (12)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 천이 금속 촉매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0), 염화구리(I), 브롬화구리(I), 아이오딘화구리(I), 아세트산구리(I), 산화구리(II) 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 8: 화합물 (14)는, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (3)과 화합물 (13)의 광연반응에 의해 제조할 수가 있다. 구체적으로는, 트리페닐 포스핀 또는 트리부틸 포스핀과 아조디카본산 디에틸, 아조디카본산 디이소프로필 또는 N, N, N＇, N＇-테트라메틸 아조디카르복사미드 등의 광연반응 시약의 공존 하에 실행하거나, 혹은 시아노메틸렌 포스포란 시약을 이용해 실행할 수가 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다. 여기서 화합물 (3)으로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 9: 화합물 (9)는, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (14)를 적당한 염기 혹은 산의 존재 하에, 환화 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다.

본 공정에서 이용되는 산의 구체적인 예로서는, 예를 들어 염산, 황산 등의 무기산이나, p-톨루엔 설폰산 1수화물, 아세트산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 5

화합물 (15)는, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.

(식 중, 고리 A, R¹, R², R³, 및 R⁴는 항 1과 같은 뜻이며, X¹은 상기한 것과 같은 뜻이다)

공정 10: 화합물 (15)는, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (9)와 적당한 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 당해 반응은 필요에 따라서, 적당한 첨가제 혹은 산 존재 하에서 실행해도 좋다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다.

본 공정에서 이용되는 할로겐화제의 구체적인 예로서는, 예를 들어 N-아이오도숙신산 이미드, N-브로모숙신산 이미드, N-클로로숙신산 이미드, 아이오딘, 1염화 아이오딘, 브롬, 1, 3-디아이오도-5, 5-디메틸히단토인 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 첨가제의 구체적인 예로서, 예를 들어 아세트산세륨(IV) 암모늄, 아세트산나트륨, 철 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 산의 구체적인 예로서는, 염산, 황산, 아세트산, 파라-톨루엔 설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 피리디늄 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로 메탄, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; N, N-디메틸 포름 아미드, 아세트산 에틸 등의 비양성자성 극성 용매; 아세트산 등의 양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 6

화합물 (1)은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.

(식 중, 고리 A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 항 1과 같은 뜻이며, X¹은 상기한 것과 같은 뜻이며, R^A는 붕소산 또는 붕소산 에스테르를 나타낸다)

공정 11: 화합물 (1)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (15)와 화합물 (16)을, 적당한 천이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정은, 필요에 따라 적당한 배위자의 공존 하에서 실행할 수도 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온으로부터 이용한 용매의 비점까지이며, 바람직하게는 50℃로부터 150℃까지이다. 본 공정의 반응 시간은, 통상 1분간으로부터 5일간이며, 바람직하게는 1분간으로부터 2일간이다. 본 공정은, 마이크로파 조사 하에서 실행해도 좋다. 여기서 화합물 (16)으로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 천이 금속 촉매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), 염화 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II), 디클로로[1, 1＇-비스(디페닐 포스핀) 페로센]팔라듐(II) 디클로로 메탄 부가물, 디클로로 비스[디-tert-부틸(4-디메틸 아미노 페닐) 포스핀]팔라듐(II) 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 배위자의 구체적인 예로서는, 예를 들어 트리페닐 포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀, 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 6＇-디메톡시 비페닐, 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 4＇, 6＇-트리이소프로필 비페닐 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; N, N-디메틸 포름 아미드, N, N-디메틸 아세트 아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세트 니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 7

화합물 (1)은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해서도 제조된다.

(식 중, 고리 A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 항 1과 같은 뜻이며, X¹ 및 R^A는 상기한 것과 같은 뜻이다)

공정 12: 화합물 (7)을 이용해 공정 10과 같은 방법에 의해 화합물 (17)을 제조할 수가 있다.

공정 13: 화합물 (17)과 화합물 (16)을 이용해 공정 11과 같은 방법에 의해 화합물 (18)을 제조할 수가 있다.

공정 14: 화합물 (8)과 화합물 (18)을 이용해 공정 5와 같은 방법에 의해 화합물 (1)을 제조할 수가 있다.

제조법 8

(식 중, 고리 A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 항 1과 같은 뜻이며, X¹, R^A는 상기한 것과 같은 뜻이며, R⁸은 C_1-4 알킬을 나타낸다)

공정 15: 화합물 (20)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (15)를 적당한 염기 존재 하에, 화합물 (19)와 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 -78℃로부터 이용한 용매의 비점까지이며, 바람직하게는 -78℃로부터 실온까지이다. 본 공정의 반응 시간은, 통상 1분간으로부터 5일간이며, 바람직하게는 1분간으로부터 2일간이다. 여기서 화합물 (19)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 예를 들어 이소프로필 마그네슘 클로라이드-염화 리튬 착체, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 테트라메틸 피페리디드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; n-헥산, n-헵탄, 시클로 헥산 등의 포화 탄화 수소; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 16: 화합물 (20)과 화합물 (21)을 이용해 공정 11과 같은 방법에 의해 화합물 (1)을 제조할 수가 있다. 여기서 화합물 (21)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

제조법 9

화합물 (15)는, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해서도 제조된다.

공정 17: 화합물 (23)은, 화합물 (13)과 화합물 (22)를 이용해 공정 8과 같은 방법에 의해 제조할 수가 있다. 여기서 화합물 (22)로서는, 시판 화합물 또는 공지의 방법에 의해 합성한 화합물을 이용할 수가 있다.

공정 18: 화합물 (15)는, 화합물 (23)을 이용해 공정 9와 같은 방법에 의해 제조할 수가 있다.

제조법 10

공정 19: 화합물 (24)는, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (23)의 에스테르기를 당업자에게 공지인 여러 가지의 방법(R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., NewYork (1999)에 기재되어 있는 방법 등)을 이용해 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.

공정 20: 화합물 (15)는, 화합물 (24)를 이용해 공정 9와 같은 방법에 의해 제조할 수가 있다.

제조법 11

화합물 (26)은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해서도 제조된다.

(식 중, 고리 A, X, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶는 항 1과 같은 뜻이며, X²는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 아이오딘 원자를 나타낸다)

공정 21: 화합물 (26)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라 화합물 (25)와 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 당해 반응은 필요에 따라 첨가제 혹은 산 존재 하에서 실행해도 좋다. 반응 온도는 통상 -20℃로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다.

할로겐화제의 구체적인 예로서는, 예를 들어 1-플루오로-4-메틸-1, 4-디아조니아비시클로[2, 2, 2]옥탄 비스(테트라플루오로 붕산염), 1-플루오로피리디늄 트리플루오로메탄 설폰산, N-플루오로벤젠 설폰이미드, N-아이오도숙신산 이미드, N-브로모숙신산 이미드, N-클로로숙신산 이미드, 아이오딘, 일염화아이오딘, 브롬, 1, 3-디아이오도-5, 5-디메틸히단토인 등을 들 수 있다.

첨가제의 구체적인 예로서는, 예를 들어 아세트산세륨(IV) 암모늄, 아세트산나트륨, 철 등을 들 수 있다.

산의 구체적인 예로서는, 염산, 황산, 아세트산, 파라-톨루엔 설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 피리디늄 등을 들 수 있다.

불활성 용매의 구체적인 예로서는, 예를 들어 클로로 포름, 디클로로 메탄, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 아세트 니트릴, N, N-디메틸 포름 아미드, 아세트산 에틸 등의 비양성자성 극성 용매; 아세트산 등의 양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

제조법 12

(식 중, 고리 A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 항 1과 같은 뜻이고, X²는 상기한 것과 같은 뜻이며, R⁹는 비닐 또는 아릴을 나타낸다)

공정 22: 화합물 (1)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (26)과 붕소산 시약 또는 알킬 아연 시약을, 적당한 천이 금속 촉매의 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정은, 필요에 따라 적당한 염기 및/또는 적당한 배위자의 공존 하에서 실행할 수도 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온으로부터 이용한 용매의 비점까지이며, 바람직하게는 50℃로부터 150℃까지이다. 본 공정의 반응 시간은, 통상 1분간으로부터 5일간이며, 바람직하게는 1분간으로부터 2일간이다. 본 공정은, 마이크로파 조사 하에서 실행해도 좋다.

본 공정에서 이용되는 붕소산의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸 붕소산, 에틸 붕소산, 트리메틸 보록신 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 알킬 아연 시약의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸아연 염화물, 에틸아연 염화물 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 천이 금속 촉매의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), 염화 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II), 디클로로[1, 1＇-비스(디페닐 포스핀) 페로센]팔라듐(II) 디클로로 메탄 부가물, 디클로로 비스[디-tert-부틸(4-디메틸 아미노 페닐) 포스핀]팔라듐(II), 비스-(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0) 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 염기의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 배위자의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 트리페닐 포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀, 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 6＇-디메톡시 비페닐, 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 4＇, 6＇-트리이소프로필 비페닐 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 불활성 용매의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라 히드로 퓨란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등의 에테르계 용매; N, N-디메틸 포름 아미드, N, N-디메틸 아세트 아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세트 니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 23: 화합물 (27)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (26)과 붕소산 시약을, 적당한 천이 금속 촉매와 적당한 염기의 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정은, 필요에 따라 적당한 배위자의 공존 하에서 실행할 수도 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온으로부터 이용한 용매의 비점까지이며, 바람직하게는 50℃로부터 150℃까지이다. 본 공정의 반응 시간은, 통상 1분간으로부터 5일간이며, 바람직하게는 1분간으로부터 2일간이다. 본 공정은, 마이크로파 조사 하에서 실행해도 좋다.

본 공정에서 이용되는 붕소산의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 4, 4, 5, 5-테트라 메틸-2-비닐-1, 3, 2-디옥사 보롤란, 시스-프로페닐 보론산, 트란스-프로페닐 보론산, 아릴 붕소산 피나콜 에스테르 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용되는 천이 금속 촉매의 구체적인 예로서는, 이것들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), 염화 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II), 디클로로[1, 1＇-비스(디페닐 포스핀) 페로센]팔라듐(II) 디클로로 메탄 부가물, 디클로로 비스[디-tert-부틸(4-디메틸 아미노 페닐) 포스핀]팔라듐(II) 등을 들 수 있다.

공정 24: 화합물 (1)은, 적당한 불활성 용매 중에서 통상의 방법에 따라, 화합물 (27)의 불포화 탄소 결합을 당업자에게 공지인 여러 가지의 방법(R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., NewYork (1999)에 기재되어 있는 방법 등)을 이용해 수소 첨가 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온으로부터 이용한 용매의 비점까지의 범위이다. 본 공정의 반응 시간은, 1분간으로부터 5일간이다.

상기의 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 염기는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산 알칼리류; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리류; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 금속 수소화류; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류; 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 유기 금속 염기류; 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘(dimethylaminopyridine, DMAP), 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.

상기의 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 용매는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류; 아세톤, 메틸 케톤과 같은 케톤류; 염화 메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 테트라 히드로 퓨란(THF), 1, 4-디옥산과 같은 에테르류; 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 아세트산 에틸, 아세트산 프로필과 같은 에스테르류; N, N-디메틸 포름 아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류; 디메틸 설폭시드(DMSO)와 같은 설폭시드류; 아세트 니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 이러한 용매는 단독 또는 2 종류 이상 혼합해 이용할 수가 있다. 또 반응의 종류에 따라서는, 유기 염기류를 용매로서 이용해도 좋다.

상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피(예를 들어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 혹은 분취액체 크로마토그래피) 등에 의해 단리(單離, 분리) 정제할 수가 있다. 재결정 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 아세톤 등의 케톤계 용매; 디클로로 메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 헥산 등의 탄화수소계 용매; N, N-디메틸 포름 아미드, 아세트 니트릴 등의 비양성자계 용매; 물; 또는 이러한 혼합 용매 등을 이용할 수가 있다. 그 외의 정제 방법으로서는, 실험 화학 강좌(일본화학회편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 이용할 수가 있다. 또, 본 발명의 화합물의 분자 구조의 결정은, 각각의 원료 화합물에 유래하는 구조를 참조하고, 핵자기 공명법, 적외 흡수법, 원이색성 스펙트럼 분석법 등의 분광학법, 및 질량분석법에 의해 용이하게 실행할 수 있다. 또, 중간체에 대해서는, 특히 정제하는 일 없이 다음의 반응에 이용하는 것도 가능하다.

본 발명의 화합물에는, 비대칭이 생기는 경우 또는 비대칭 탄소를 갖는 치환기를 가지는 경우가 있고, 그러한 화합물에 있어서는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에는 이러한 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것도 포함되고, 통상의 방법에 따라 제조할 수가 있다. 제조방법으로서는 예를 들어 비대칭점을 가지는 원료를 이용하는 방법, 또는 도중의 단계에서 비대칭을 도입하는 방법을 들 수 있다. 예를 들어 광학 이성체의 경우, 광학 활성인 원료를 이용하거나, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 실행함으로써, 광학 이성체를 얻을 수 있다. 광학 분할법으로서는 예를 들어 광학 이성체 분리용 컬럼을 이용한 HPLC를 들 수 있다. 또, 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 중간체가, 염기성 관능기를 가지는 경우에는, 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 아세트 니트릴 등의 비양성자계 용매; 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매), 광학 활성인 산(예를 들어 만델산, N-벤질 옥시 알라닌, 유산 등의 모노카르복실산; 주석산, o-디이소프로피리덴 주석산, 사과산 등의 디카르복실산; 캠퍼 설폰산, 브로모 캠퍼 설폰산 등의 설폰산)을 이용해 염을 형성시키는 다이어스테레오머법을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 중간체가, 카르복실기 등의 산성 관능기를 가지는 경우에는, 광학 활성인 아민(예를 들어 1-페닐 에틸아민, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌(strychnine) 등의 유기 아민)을 이용해 염을 형성시킴으로써, 광학 분할을 실행할 수도 있다.

염을 형성시키는 온도로서는, -50℃로부터 용매의 비점까지의 범위, 바람직하게는 0℃로부터 비점까지의 범위, 보다 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점까지의 범위로부터 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단 용매의 비점 부근까지 온도를 올리는 것이 바람직하다. 석출한 염을 여과해 수집할 때, 필요에 따라 냉각하고, 수율을 향상시킬 수가 있다. 광학 활성인 산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대해 약 0.5∼약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1 당량 전후의 범위이다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디에틸 에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 아세트 니트릴 등의 비양성자계 용매; 또는 상기 용매로부터 선택되는 2종 이상의 혼합 용매)에서 재결정해, 고순도의 광학 활성인 염을 얻을 수도 있다. 또, 필요에 따라 광학 분할한 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기에서 처리해, 유리 형태(free form)로서 얻을 수도 있다.

본 발명의 화합물은, mGlu2 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터(negative allosteric modulator, NAM) 활성을 가지기 때문에, 그룹 IImGlu 수용체에 대해 네거티브 조절 작용을 가지는, 그룹 IImGlu 수용체(즉, 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2) 및/또는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 3(mGluR3), 바람직하게는 mGluR2)이 관여하는 질환의 신규 치료제 및/또는 예방제로 될 수 있다. 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환으로서는, 정신 질환 및 신경 변성 질환을 들 수 있고, 구체적인 예로서는, 우울증성 장애, 억울 장애(대우울증, 치료 저항성 우울증, 만성 우울증 등), 쌍극성 장애 및 관련 장애(쌍극성 우울증 등), 불안 장애(전반성 불안 장애, 패닉 장애, 사회불안 장애, 특정의 공포증 등), 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 통합 실조증, 자폐증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통, 수면 장애 등을 들 수 있다.

이러한 정신 질환 및 신경 변성 질환 중에서도, 바람직한 대상 질환은, 우울증성 장애, 억울 장애(대우울증, 치료 저항성 우울증, 만성 우울증 등), 쌍극성 장애 및 관련 장애(쌍극성 우울증 등), 불안 장애(전반성 불안 장애, 패닉 장애, 사회불안 장애, 특정의 공포증 등), 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통, 및 수면 장애가다.

본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 경구투여, 비경구투여 또는 직장내 투여의 어느 것이라도 좋고, 그 하루 투여량은, 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상 및 연령 등에 따라 달라진다. 예를 들어 경구투여의 경우는, 성인에 대해, 1일당 약 0.01∼1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1∼500 mg를 1∼수회로 나누어 투여할 수가 있다.

본 발명의 화합물은, 경구투여 또는 비경구투여에 의해, 직접 투여하거나, 또는 적당한 제형을 이용해 제재화하여 투여할 수가 있다. 제형으로서는, 예를 들어 정제, 캅셀제, 가루약, 과립제, 물약, 현탁제, 주사제, 첨부제, PAP제 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다. 제재는, 제약학적으로 허용되는 첨가제를 이용해, 공지의 방법으로 제조된다. 첨가제는, 목적에 따라, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 이용할 수가 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유당, 만니톨(mannitol), 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 옥수수 전분(corn starch), 부분 α화 전분, 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 산화 티탄, 활석(talc) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 정신 질환 또는 신경 변성 질환을 치료하기 위해, 1종 이상의 항정신병 약제와 조합해 이용해도 좋다. 항정신병 약제로서는, 예를 들어 우울증성 장애, 억울 장애(대우울증, 치료 저항성 우울증, 만성 우울증 등), 쌍극성 장애 및 관련 장애(쌍극성 우울증 등), 불안 장애(전반성 불안 장애, 패닉 장애, 사회불안 장애, 특정의 공포증 등), 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 통합 실조증, 자폐증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통 또는 수면 장애의 치료제를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이러한 치료제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이것들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 좋고, 시간차이를 두고 투여해도 좋다. 또, 본 발명의 화합물과 이러한 치료제를 포함한 합제(合劑)로 해도 좋다. 이러한 치료제의 투여량은, 임상상 이용되는 용량을 기준으로 해서 적당히 선택할 수가 있다. 또, 본 발명의 화합물과 이러한 치료제와의 배합비는, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 및 이들의 조합 등에 따라 적당히 선택할 수가 있다.

본 발명의 화합물을 의약의 활성 성분으로서 사용하는 경우, 사람만큼 사용하는 것을 의도하는 것이 아니라, 사람 이외의 그 밖의 동물(고양이, 개, 소, 닭, 물고기 등)에도 사용하는 것이 가능하다.

이하에 본 발명을, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 원래 이것에 한정되는 것은 아니다. 한편, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타낸 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다. 또, 기재의 간략화를 위해 약어를 사용하는 일도 있다.

실시예

화합물의 동정(분류)은 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(¹H-NMR), LC-MS 등을 이용해 실행했다. 핵자기 공명 스펙트럼에는 테트라메틸 실란을 내부 표준으로서 이용했다.

참고예 및 실시예에 있어서의 컬럼 크로마토그래피 및 아미노 크로마토그래피는, 야마젠 가부시키가이샤제의 실리카 겔 컬럼 및 아미노 컬럼을 이용했다. TLC를 사용해 정제했을 때의 TLC(실리카 겔 플레이트)에는 Silica gel 60F254(머크), TLC(NH 실리카 겔 플레이트)에는 TLC 플레이트 NH(FujiSilysia)를 사용했다.

참고예 및 실시예에서는 이하의 반응 장치를 이용했다. 참고예 및 실시예에 기재된 각종 데이터는 이하의 기기로 취득했다.

마이크로 웨이브 반응 장치: Biotage AB Initiator

NMR 스펙트럼: [¹H-NMR]400 MHz: JEOL JNM-AL시리즈 AL400

LC-MS 스펙트럼: Waters ACQUITYTM Ultra Performance LC

고속 액체 크로마토 그래프(HPLC): Shimazu LC-20

분말 X선 회절: 스펙트리스 Power X-ray diffraction system Empyrian

CHN 원소 분석 장치: Thermo Fisher Scientific사제 FlasH 2000

이온 분석 장치: Thermo Fisher Scientific사제 ICS-5000＋

참고예 및 실시예 중의 화합물명은, ACD/Name(ACD/Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.)에 의해 명명했다.

참고예 및 실시예 중의 LC-MS의 데이터는, 이하에 나타내는 조건으로 측정한 값을 이용했다. 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 [M＋H]^＋로 나타낸다.

측정 조건

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm column

용매: A액: 0.05% HCOOH/H₂O, B액: CH₃CN

경사 조건:

0.0-1.3분; A/B=90/10∼5/95(linear gradient)

1.3-1.5분; A/B=90/10

유속: 0.80 mL/min

UV: 220 nm, 254 nm

컬럼 온도: 40℃

참고예 및 실시예 중의 고속 액체 크로마토 그래프(HPLC)의 데이터는, 이하에 나타내는 조건으로 측정한 값을 이용했다. 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다.

컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μm C18(75×3.0 mm)

용매: A액: 0.035% TFA/H₂O, B액: 0.035% TFA/CH₃CN

경사 조건:

0.0분; A/B=99/1

0.0-5.70분; A/B=99/1∼1/99(Linear gradient)

5.70-8.00분; A/B=1/99

유속: 0.90 mL/min

UV: 220 nm, 254 nm

컬럼 온도: 40℃

참고예 및 실시예 중의 분말 X선 회절 측정은, 이하에 나타내는 조건으로 측정한 값을 이용했다.

X선 관구(管球): CuKα(파장: 1.54 Å)

관전압: 45 kV

관전류: 40 mA

측정 범위: 4∼40도(2θ)

스텝폭: 0.013도

적산 시간: 100초/스텝

얻어진 회절 패턴(XRD 스펙트럼)을 도 1∼도 3에 나타낸다.

결정형의 특정에 있어서는, 도 1∼도 3의 회절도에 나타낸 각 결정의 특징적 회절 피크를 바탕으로 판단하면 좋다.

도 1∼도 3의 회절 패턴으로부터 특정한 주요 회절 피크 및 특징적 회절 피크를, 각각 이하에 예로 든다. 덧붙여, 이하의 실시예에 기재한 회절각 2θ(°)에 있어서의 회절 피크값은, 측정 기기에 따라, 혹은 측정 조건 등에 따라, 다소의 측정 오차가 생기는 일이 있다. 구체적으로는, 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1의 범위내이어도 좋다.

참고예 및 실시예 중의 CHN 원소 분석은, 이하에 나타내는 조건으로 측정한 값을 이용했다.

연소로 온도: 1000℃

환원로 온도: 700℃

항온조 온도: 55℃

분석 시간: 600초

헬륨 가스 유량: 110 mL/min

산소 가스 주입량: 75 mL/min

참고예 및 실시예 중의 이온 분석은, 이하에 나타내는 조건으로 측정한 값을 이용했다.

시료 사전 처리용 카트리지: TOYO IC-SPM

검출기: 전기 전도도 검출기

가이드 컬럼: IonPac AG11-HC(0.4 mm i.d.×50 mm, Thermo Fisher Scientific)

컬럼: IonPac AS11-HC(0.4 mm i.d.×250 mm, Thermo Fisher Scientific)

사프렛사: ACES-300(4 mm i.d., Thermo Fisher Scientific)

컬럼 항온조: 30℃

유량: 0.015 mL/min

주입량: 0.4μL

분석 시간: 18 min

용리액: 용리액 제네레이터 EGC KOH(캐필러리)를 이용해 제조한 수산화칼륨 용액

경사 조건(용리액 농도)

0-5분; 10 mM

5-10분; 10-30 mM(Linear gradient)

10-18분; 30 mM

참고예 및 실시예에 있어서 이하의 약어를 사용하는 일이 있다.

CDCl₃: 중클로로포름

CD₃OD: 중메탄올

DMSO-d₆: 중디메틸 설폭시드

s: 일중선(singlet)

d: 이중선

t: 삼중선

q: 사중선

m: 다중선

br: 폭넓이

dd: 이중의 이중선

td: 삼중의 이중선

J: 커플링 정수(coupling constant)

Hz: 헤르츠(Hertz)

min: 분

atm: 기압

HATU: O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N, N, N＇, N＇-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로 인산염

HPLC: 고속 액체 크로마토 그래프

THF: 테트라 히드로 퓨란

DME: 1, 2-디메톡시 에탄

TFA: 트리플루오로 아세트산

DMF: N, N-디메틸 포름 아미드

HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N＇, N＇-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로 인산염

X-phos: 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 4＇, 6＇-트리이소프로필 비페닐

S-phos: 2-디시클로헥실 포스핀-2＇, 6＇-디메톡시 비페닐

N. D.: 검출되지 않음(Not Detected)

RLU: Relative Light Unit

참고예 1: 1-｛(2 S)-1-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]프로판-2-일-1H-피라졸로-5-카르복실산 에틸

N-[(2 R)-2-히드록시 프로필]카르바민산tert-부틸(18.3 g)의 THF(130 mL) 용액에 실온에서 에틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(16.1 g), 트리페닐 포스핀(30.2 g)을 첨가한 후, 아조디카본산 디이소프로필(60.6 mL, 1.9 mol/L 톨루엔 용액)을 30분 걸려 적하(滴下)했다. 더욱이 실온에서 2시간 교반한 후, 물(130 mL)을 첨가하고 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 분리된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물에 헥산:디에틸 에테르(1:1, 200 mL)를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과해 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 조생성물(crude product)을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(26.5 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).

참고예 2: (7S)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 1의 화합물(26.5 g)의 톨루엔(90 mL) 용액에 빙욕(氷浴) 하에, TFA(27.8 mL)를 첨가하고 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 DMF(150 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(37.9 mL)을 실온에서 적하했다. 반응 혼합물을 7시간 가열 환류(還流)한 후, 물(300 mL)을 첨가하고, 또한 10분간 교반했다. 혼합물을 클로로포름:메탄올(4:1)로 14회 추출한 후, 분리된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가해 교반하고, 얻어진 고체를 여과해 취했다(6.51 g). 여액(濾液, 여과액)을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔여물에 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가해 교반하고, 얻어진 고체를 여과해 취했다(2.51 g). 얻어진 고체를 모아 표제의 화합물(8.66 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

참고예 3: (7S)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

1-브로모-4-(트리플루오로 메틸) 벤젠(60.6 g), 참고예 2의 화합물(33.92 g), 탄산칼륨(62 g)의 톨루엔(746 mL) 현탁액에, N, N＇-디메틸 에틸렌 디아민(11.87 g), 아이오딘화구리(8.55 g)을 첨가하고, 6시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온까지 냉각(放冷) 후, 14% 암모니아수(750 mL)와 아세트산 에틸(750 mL)을 첨가하고 실온에서 30분 교반했다. 혼합물을 분액 후, 유기층을 14% 암모니아수(750 mL), 포화 식염수(400 mL)의 순서로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔여물에 이소프로판올(760 mL), 활성탄(7.6 g), 실리카 겔(24 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 여과하고, 아세트산 에틸(200 mL)로 3회 세정한 후, 여액을 감압 하에 농축함으로써 표제의 화합물(71.8 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).

참고예 4: (7S)-3-아이오도-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 3의 화합물(104.9 g)과 1, 3-디아이오도-5, 5-디메틸히단토인(88 g)의 아세트산(662 mL) 현탁액을 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 현탁액을 실온까지 냉각 후, 물(330 mL)을 적하하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산(200 mL)과 물(990 mL)을 적하하고, 30분간 교반했다. 얻어진 고체를 여과해 수집하고, 헥산(150 mL)으로 3회 세정함으로써 조생성물(146 g)을 얻었다. 얻어진 조생성물에 이소프로판올(438 mL)을 첨가하고 75℃에서 교반 후, 55℃까지 서서히 냉각하고, 물(657 mL)을 적하했다. 혼합물을 1시간 교반 후, 3시간 걸려 15℃까지 냉각했다. 얻어진 고체를 여과해 수집하고, 이소프로판올:물(1:2)로 2회 세정하고, 감압 건조함으로써 표제의 화합물(133 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

참고예 5: (7S)-3-아이오도-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 2의 화합물(5.15 g)의 아세트산(85 mL) 용액에 1, 3-디아이오도-5, 5-디메틸히단토인(10.35 g)을 첨가했다. 반응 용액을 100℃에서 4시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고 포화 티오 황산나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 클로로포름:에탄올(4:1)로 2회 추출한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축함으로써 표제의 화합물(11.06 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).

LC-MS, m/z; 278[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.567 min

참고예 6: 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일 붕소산

비스(피나콜라토) 디보론(3.74 g), 6-브로모 이미다조[1, 2-a]피리딘(2.23 g), 1, 1＇-비스(디페닐 포스핀) 페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.924 g), 아세트산 칼륨(2.78 g)의 톨루엔(16 mL) 혼합물을 2시간 가열 환류하에 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써 표제의 화합물의 조생성물을 얻었다.

LC-MS, m/z; 163[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.243 min

참고예 7: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 5의 화합물(2.41 g), 참고예 6의 화합물(1.83 g), 아세트산 팔라듐(195 mg), X-phos(830 mg), 탄산칼륨(2.41 g)의 1, 2-디메톡시 에탄(16 mL)/물(8 mL) 혼합물을 가열 환류하에 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실행하고, 여액에 물을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(693.9 mg)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 268[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.376 min

참고예 8: ｛(7S)-7-메틸-4-아이오딘-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-4, 5, 6, 7-테트라히드로피라졸로[1, 5-a]피라진-3-일｝붕소산

참고예 4의 화합물(10.00 g), 2-이소프로폭시 4, 4, 5, 5-테트라 메틸-1, 3, 2-디옥사 보롤란(9.60 mL)의 THF(100 mL) 용액에 -25℃에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드-염화 리튬 착체(42.7 mL)를 적하했다. 반응 혼합물을 -25℃에서 30분간 교반 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(9.12 g)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 340[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.865 min

참고예 9: (2 R)-1-｛[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]아미노｝프로판-2-올

1-아이오도-4-(트리플루오로 메틸) 벤젠(168 g), (R)-1-아미노 프로판-2-올(116 g) 및 메탄올(168 mL)의 혼합물에 20℃ 교반하에, 수산화칼륨(69.3 g)을 첨가하고 교반했다. 발열을 20℃로 냉각하고, 염화구리(I)(6.11 g)을 첨가하고, 30℃로 승온해 3시간 교반 후, 20℃에서 15시간 교반했다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔여물에 물(880 mL), 28% 암모니아수(220 mL) 및 톨루엔(880 mL)을 첨가하고 30분 교반 후, 분액했다. 톨루엔층을 물(880 mL)로 씻은 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물(130 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 3.0, 12.8 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 7.9, 12.8 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

참고예 10: 메틸 4-브로모-1-｛(2 S)-1-[4-(트리플루오로 메틸) 아닐리노]프로판-2-일-1H-피라졸 5-카르복실레이트

참고예 9의 화합물(3.03 g), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.93 g), 메틸 4-브로모-1H-피라졸 5-카르복실레이트(2.83 g) 및 테트라 히드로 퓨란(18 mL)의 혼합물에 빙랭(ice temperature) 교반하에, 트리페닐 포스핀(3.81 g)을 첨가하고, 빙랭으로 1.5시간, 20℃에서 22시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산 에틸=8/1∼5/1)에 의해 정제하고, 표제 화합물(2.38 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.57-5.52 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

참고예 11: 4-브로모-1-｛(2 S)-1-[4-(트리플루오로 메틸) 아닐리노]프로판-2-일-1H-피라졸 5-카르복실산

참고예 10의 화합물(406 mg)과 메탄올(2 mL)의 혼합물에, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 얼음으로 냉각하고, 5% 황산 수소 칼륨 수용액으로 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물(392 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.84 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.44 (br, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

참고예 12: (7S)-3-브로모-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

합성법-1: 참고예 11의 화합물(392 mg)과 톨루엔(3 mL)의 혼합물에 p-톨루엔 설폰산 1수화물(16 mg)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 20℃까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, 표제 화합물(356 mg)을 얻었다.

합성법-2: 참고예 10의 화합물(406 mg)과 톨루엔(3 mL)의 혼합물에 p-톨루엔 설폰산 1수화물(16 mg)을 첨가하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 액체 크로마토그래피의 면적 백분율에 의하면, 목적물/원료=15/82였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 12.8 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

참고예 13: (7S)-3-(3-아이오도 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 1의 화합물(386 mg)과 1, 3-디아이오도-5, 5-디메틸히단토인(178 mg)의 아세트산(4 mL) 용액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액에 포화 티오 황산나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(403 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.59 (5H, m), 4.85-4.83 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz).

참고예 14: (7S)-3-(3-에테닐 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 13의 화합물(219 mg), 4, 4, 5, 5-테트라 메틸-2-비닐-1, 3, 2-디옥사 보롤란(0.14 mL), 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(47.1 mg), 탄산칼륨(130 mg)의 1, 2-디메톡시 에탄(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합물을 가열 환류하에 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실행하고, 여액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(87.8 mg)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 438[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.805 min

참고예 15: (7S)-7-메틸-3-｛3-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일｝-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 14와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 13의 화합물(210 mg)과 시스-프로페닐 보론산(67.1 mg)으로부터 표제 화합물(114.1 mg)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 452[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.805 min

참고예 16: (7S)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 2의 화합물(1.05 g)과 4-브로모-1-플루오로-2-메틸 벤젠(1.58 g)으로부터 표제 화합물(1.80 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.7, 3.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.70-4.62 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).

참고예 17: (7S)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-3-아이오도-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 4와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 16의 화합물(1.70 g)로부터 표제 화합물(2.00 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.1 Hz).

참고예 18: (7S)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-3-(3-아이오도 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 13과 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 17의 화합물(40.0 mg)로부터 표제 화합물(39.4 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.59-8.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.54-7.53 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.12-7.08 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 4.77-4.74 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.4 Hz).

참고예 19:

6-브로모 이미다조[1, 2-a]피리딘(151.72 g), 비스(피나콜라토) 디보론(235 g), 1, 1＇-비스(디페닐 포스핀) 페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로 메탄 부가물(62.9 g), 아세트산 칼륨(189 g)의 1, 2-디메톡시 에탄(1.59 L) 혼합물을 4.5시간 가열 환류하에 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 석출한 고체를 여과해 수집하고, 1, 2-디메톡시 에탄(200 ml)으로 세정했다. 얻어진 고체에 물(500 ml), 헥산(500 ml)을 첨가하고, 실온에서 30분, 현탁하고 교반했다. 고체를 여과해 수집하고, 1, 2-디메톡시 에탄(400 ml)으로 3회 세정함으로써 표제 화합물(145.1 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.55 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 1.35 (13H, s).

실시예 1: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

합성법-1: 참고예 4의 화합물(1.15 g), 참고예 6의 화합물(661 mg), 아세트산 팔라듐(61.1 mg), X-phos(259 mg), 탄산칼륨(752 mg)의 1, 2-디메톡시 에탄(6 mL)/물(3 mL) 혼합물을 가열 환류하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실행하고, 여액에 물을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(551.5 mg)을 얻었다.

합성법-2: 참고예 12의 화합물(177 mg), 참고예 6의 화합물(92 mg), 탄산칼륨(196 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(27 mg), 1, 4-디옥산(1.9 mL) 및 물(0.47 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 반 교반했다. 20℃까지 냉각하고, 포화 식염수를 첨가해 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아세트산 에틸(약 1.5 mL) 중에서 실온하에 교반하고, 고체를 여과해 취했다. 고체를 아세트산 에틸(약 0.5 mL)로 씻어, 표제 화합물(102 mg)을 얻었다.

합성법-3: 참고예 4의 화합물(116 g), 참고예 6의 화합물(67.0 g), 아세트산 팔라듐(6.20 g), X-phos(26.3 g), 탄산칼륨(76 g)의 1, 2-디메톡시 에탄(700 mL)/물(350 mL) 혼합물을 가열 환류하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸(500 mL)과 2 mol/L 염산(1000 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 잔여물을 아세트산 에틸(500 mL)로 세정 후, 여액을 분액했다. 유기층을 2 mol/L 염산(500 mL)으로 2회 세정하고, 수층(水層, 수용층)에 10 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가해 pH 9로 조정했다. 수층을 클로로포름(500 mL)으로 3회 추출한 후에, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔여물(125.3 g)에 에탄올(1253 mL)을 첨가하고, 가열 환류하에, 30분간 교반했다. 혼합물에 물(626 mL)을 첨가하고, 또한 가열 환류하에 교반했다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과해 수집하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 고체(44.4 g)에 아세트산 에틸(666 mL)을 첨가하고, 가열 환류하에, 30분간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과해 수집하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 표제의 화합물(39.77 g)을 얻었다.

합성법-4: 참고예 4의 화합물(28.5 g), 참고예 19의 화합물(33.5 g), 아세트산 팔라듐(1.519 g), S-phos(5.56 g), 탄산칼륨(18.70 g)의 1, 2-디메톡시 에탄(100 mL)/물(50 mL) 혼합물을 가열 환류하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 클로로포름(180 mL)/메탄올(20 mL)로 희석해 셀라이트 여과하고, 클로로포름(450 mL)/메탄올(50 mL)로 세정했다. 얻어진 여액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 고체(21.23 g)를 아세트산 에틸(210 ml)로 세정하고, 고체를 여과해 취했다. 여과해 취한 고체(13.65 g)의 클로로포름(117 mL)/메탄올(13 mL) 용액에, 활성탄(상품명 「강력 백로」)(6.5 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 용액에 아르고레진(Argoregin) MP-TMT(6.5 g)를 첨가하고, 실온에서 또한 1시간 교반했다. 얻어진 용액을 셀라이트 여과하고, 클로로포름(720 mL)/메탄올(80 mL)로 세정한 후, 여액을 감압 하에 농축함으로써 표제의 화합물(12.03 g)을 얻었다.

7.40 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 4.80-4.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.1 Hz).

[결정형(Crystalline Form) I]

주요 회절 피크: 2θ(°) = 4.5, 8.5, 8.9, 10.1, 13.4, 16.9, 18.2, 18.6, 22.7, 23.8

특징적 회절 피크: 2θ(°) = 4.5, 8.5, 8.9, 10.1, 13.4, 16.9

실시예 1의 화합물의 염산염 제조

실시예 1의 화합물(10.8 g)의 클로로포름(100 mL) 용액에 4 mol/L 염산-아세트산 에틸(200 mL)을 첨가하고 실온에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔여물에 에탄올(100 mL)을 첨가하고, 가열 환류하에 30분간 교반했다. 혼합물에 헥산(50 mL)을 첨가하고, 게다가 가열 환류하에, 1시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각 후, 고체를 여과해 수집하고, 에탄올/헥산(1/2)으로 세정, 감압 건조함으로써 실시예 1의 화합물의 염산염(10.0 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.37 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz).

[결정형 II]

주요 회절 피크: 2θ(°) = 5.7, 8.7, 9.5, 11.0, 11.3, 12.7, 13.6, 15.3, 15.5, 16.6, 21.5

특징적 회절 피크: 2θ(°) = 5.7, 8.7, 9.5, 11.0, 11.3, 15.3

실시예 1의 화합물의 인산염 제조

실시예 1의 화합물(8.80 g)의 아세트산 에틸(150 mL) 현탁액에 인산(4.38 mL)을 첨가하고, 가열 환류하에, 1시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각 후, 고체를 여과해 수집하고, 아세트산 에틸로 세정, 감압 건조함으로써 실시예 1의 화합물의 2.5 인산염(14.18 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.58 (3H, m), 4.85-4.82 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

[결정형 III]

주요 회절 피크: 2θ(°) = 6.1, 6.9, 8.9, 9.8, 12.1, 13.4, 13.7, 18.0, 18.2, 20.6

특징적 회절 피크: 2θ(°) = 6.1, 8.9, 9.8, 12.1, 13.4, 13.7

CHN 원소 분석: C₂₁H₁₆F₃N₅O·2.5 H₃PO₄의 이론값: C, 38.43%; H, 3.61%;

N, 10.67%, 실측값: C, 38.29%; H, 3.59%; N, 10.54%.

이온 분석: C₂₁H₁₆F₃N₅O·2.5 H₃PO₄의 인산 이온(PO₄ ^3-) 이론값: 36.13%, 실측값: 35.94%, 35.90%.

실시예 2: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피라진-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 1과 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 4의 화합물(848 mg)과 이미다조[1, 2-a]피라진-6-일 붕소산(492 mg)으로부터 표제 화합물(4 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.71 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.76-7.74 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.82-4.80 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz).

실시예 3: (7S)-5-(3-클로로-4-플루오로 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 7의 화합물(300 mg), 4-브로모-2-클로로-1-플루오로 벤젠(0.204 mL), 아이오딘화구리(64.1 mg), N, N＇-디메틸 에틸렌 디아민(0.109 mL), 탄산칼륨(310 mg)의 톨루엔(2.5 mL) 혼합물을 가열 환류하에 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 28% 암모니아수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(263.3 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.38 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz).

실시예 4∼9

대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 3 기재방법에 준해 아래 표에 나타낸 실시예 4∼9의 화합물을 합성했다.

이하에 실시예 4∼9의 화합물명을 기재한다.

실시예 4: (7S)-5-[4-(디플루오로 메틸) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 5: (7S)-5-(4-클로로-3-플루오르 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 6: (7S)-5-(4-클로로 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 7: (7S)-5-(5-클로로 티오펜-2-일)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 8: (7S)-5-(2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔 5-일)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 9: (7S)-5-[4-(디플루오로 메톡시) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 10: (7S)-3-(2-아미노 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

6-브로모 이미다조[1, 2-a]피리딘-2-아민(299 mg), 참고예 8의 화합물(318.9 mg), 아세트산 팔라듐(21.1 mg), X-phos(90.0 mg), 탄산칼륨(260 mg)의 DMF(2 mL) 혼합물을 105℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실행하고, 여액에 물을 첨가하고 분액했다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(5.10 mg)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 427[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.675 min

HPLCRt=4.438 min

실시예 11: (7S)-3-(3-아미노 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 8의 화합물(372 mg)과 6-브로모 이미다조[1, 2-a]피리딘-3-아민(302 mg)으로부터 표제 화합물(87.5 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.79-4.73 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.25 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

실시예 12: (7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[5-(트리플루오로 메틸) 피리딘-2-일]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

2-클로로-5-(트리플루오로 메틸) 피리딘(345 mg), 참고예 7의 화합물(339 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(147 mg), 탄산세슘(826 mg), 4, 5-비스(디페닐 포스핀)-9, 9-디메틸 크산텐(147 mg)의 1, 4-디옥산(3 mL) 혼합물을 가열 환류하에, 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실시하고, 여액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(414.9 mg)을 얻었다.

LC-MS, m/z; 427[M＋H]^＋ 유지 시간; 0.675 min

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.71 (2H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 4.76-4.69 (2H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

실시예 13: (7S)-3-(3-플루오로 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 1의 화합물(544 mg)과 1-플루오로-4-메틸-1, 4-디아조니아비시클로[2, 2, 2]옥탄 비스(테트라플루오로보라트)(634 mg)의 아세트 니트릴(6 mL) 혼합물을 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 티오 황산나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(21.8 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.52-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.85-4.83 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

실시예 14: (7S)-7-메틸-3-(3-메틸 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 13의 화합물(219 mg), 메틸 붕소산(73.2 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(47.1 mg), 수산화나트륨(48.9 mg)의 1, 2-디메톡시 에탄(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합물을 가열 환류하에 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 클로로포름으로 희석해 셀라이트 여과를 실시하고, 여액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(20.3 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, m), 4.39-4.38 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2, 7.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

실시예 15: (7S)-3-(3-에틸이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 14의 화합물(87 mg)과 10% 팔라듐-탄소(166 mg)의 메탄올(7 mL) 혼합물을 수소 분위기하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(46.9 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

실시예 16: (7S)-7-메틸-3-(3-프로필 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 15와 마찬가지의 수법에 의해, 참고예 15의 화합물(114.1 mg)로부터 표제 화합물(66.7 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, s), 7.36 (1H, s), 4.85-4.81 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.66 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).

실시예 17: (7S)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 17의 화합물(161.8 mg), 참고예 6의 화합물(109 mg), 아세트산 팔라듐(9.4 mg), S-phos(34.5 mg), 탄산칼륨(116 mg)의 1, 2-디메톡시 에탄(1.4 mL)/물(0.7 mL) 혼합물을 가열 환류하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸로 희석해 셀라이트 여과를 실시하고, 여액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(109 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.01 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62-7.57 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.17-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 4.77-4.73 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz).

실시예 18: (7S)-3-(3-플루오로 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

실시예 13과 마찬가지의 수법에 의해, 실시예 17의 화합물(81.4 mg)로부터 표제 화합물(4.2 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.11-7.00 (3H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.1 Hz).

실시예 19: (7S)-5-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-7-메틸-3-(3-메틸 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온

참고예 18의 화합물(30.0 mg)과 비스-(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0)(6.12 mg)의 THF(1.2 mL) 혼합물에 메틸아연 염화물(59.8μL, 2.0 MTHF 용액)을 첨가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 결합하고 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔여물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 표제의 화합물(16 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.11-7.00 (3H, m), 4.76-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.4 Hz).

시험예

이하에, 본 발명의 화합물에 대한 약리 시험 방법 및 그 결과를 나타내지만, 본 발명은 이러한 시험예에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1: 사람(human) mGlu2 수용체 안정 발현 세포를 이용한 검토

(1) 사람 mGlu2 수용체 안정 발현 세포

사람 mGlu2 수용체 안정 발현 세포를 제작하고, 배양에 제공했다. 구체적으로는, pcDNA4/TO (K1020-01, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)에 사람 mGlu2 수용체 유전자를 삽입하고, TR 발현 사람 신장 유래 HEK 세포(cat＃CCL-82.2, ATCC, USA)에 도입했다. 그 후 Geneticin (cat＃10131-027, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)에 의한 선별을 실행하여, 사람 mGlu2 수용체 안정 발현 세포를 얻었다.

배양지에는 10% Dialysed-FBS (cat＃26400-044, Life technologies, Carlsbad, CA, USA), 50μg/mL Blasticidin S (cat＃ANT-BL-1, Life technologies, Carlsbad, CA, USA), 2 mg/mL G418 (cat＃16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan)을 포함하는 High glucose-DMEM 배양지 (cat＃11995-065, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)를 이용해 세포 배양용 플라스크(cat＃3133-150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)에서 배양을 실행했다. 배양 중, 3∼4일마다 TrypLE Express (cat＃12604-013, Life technologies, Carlsbad, CA, USA) 처리로 세포를 회수하고, 계대배양(subculture)을 실행했다.

계대배양으로부터 3∼4일 후, 약 80% 컨플루언트(confluent)한 상태로 TrypLE Express 처리로 세포를 회수하고, 0.1% BSA(cat＃12604-013, Life technologies, Carlsbad, CA, USA), 0.1μg/mL Tetracycline (cat＃33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) 함유의 Hanks (cat＃14065-056, Life technologies, Carlsbad, CA, USA) / 20 mmol/L HEPES (cat＃15630-080, Life technologies, Carlsbad, CA, USA) Buffer (pH7.4) 배양지 하에서, Gα16, apoaequorin를 일과적으로 도입하고, 그 후에 384 well 플레이트 (cat＃781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany)에 1,500 cells/30μL/well로 되도록 파종했다.

파종 다음날, Coelentetrazine h (cat＃S2011, Promega, Madison, WI, USA)를 최종농도 1μmol/L로 되도록 첨가하고(10μl/well), 원심(遠心) 후, 실온에서 4시간 이상 정치했다.

(2) 시험 화합물의 조제

시험 화합물은 DMSO를 이용해 평가 농도의 1000배 농도로 되도록 용해했다. 이 DMSO 용액을, 배양지 (Hanks, 20 mmol/L HEPES, 0.1% BSA)에서 평가 농도의 6배 농도로 되도록 희석했다. Glutamate는 Hanks/20 mmol/L HEPES/0.1% BSA 배양지에서 EC80 농도의 6배 농도로 되도록 희석했다.

(3) mGlu2 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성 평가

사람 mGlu2 수용체 안정 발현 세포를 제작하고, 배양에 제공했다. mGlu2 수용체 자극에 의한 발광 시그널의 검출에는 FDSS7000(하마마츠 포토닉스)을 이용했다. 세포 및 발광 기질을 첨가한 플레이트에, 상기 조제의 화합물 용액을 첨가했다(10μl/well). 첨가 120초 후 EC80의 Glutamate 함유 용액을 첨가하고(10μl/well), 첨가 후 300초간 발광 시그널(중심 파장: 465 nm)을 측정해 RLU(Integration)를 산출했다. 화합물의 mGlu2 수용체의 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은, (100-100×(각 화합물의 각 농도의 RLU/DMSO군의 RLU))로 산출했다.

본 발명의 화합물을 상술한 생물학 시험으로 평가한바, mGlu2 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 나타내는 화합물을 찾아냈다. 각 화합물의 mGlu2 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은 (IC₅₀값(nmol/L))을 아래 표에 나타낸다.

(4) 시간 의존적인 mGlu2 수용체 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성 평가

사람 mGlu2 수용체 안정 발현 세포를 제작하고, 배양에 제공한다. mGlu2 수용체 자극에 의한 발광 시그널의 검출에는 FDSS7000(하마마츠 포토닉스)를 이용한다. 세포 및 발광 기질을 첨가한 플레이트에, 상기 (2)에서 조제한 시험 화합물 용액을 첨가한다(10μl/well). 첨가 2분 후, 15분 후, 30분 후, 60분 후 및 120분 후에 각각 EC80의 Glutamate 함유 용액을 첨가하고(10μl/well), 첨가 후 300초간 발광 시그널(중심 파장: 465 nm)을 측정해 RLU(Integration)를 산출한다. 화합물 각 첨가 시간의 mGlu2 수용체의 네가티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은, (100-100×(각 화합물의 각 농도의 RLU/DMSO군의 RLU))로 산출한다.

시험예 2: 래트 강제 수영 시험

래트 강제 수영 시험에 있어서, 기존의 항우울약(3환계 항우울약이나 세라토닌 재취입 저해제 등)은, 무동(無動)시간을 단축시키는 것이 알려져 있다. 그래서 본 시험계를 이용해 무동시간을 지표로 본 발명의 화합물의 항우울 작용을 검토한다.

7주령 웅성(雄性, 수컷) Wistar 래트를 이용해 래트 강제 수영 시험을 실행한다. 즉 수도물(수온 25±1℃) 5.8 L를 채운 수조에 동물을 넣은 후, 15분간 자유롭게 행동하게 한다(수영 훈련). 수영 훈련 종료 후, 신속하게 동물에 부착하고 있는 물방울을 닦아 내고 홈 케이지로 돌려 보낸다. 수영 훈련 다음날, 수영 시험은 동물을 수영 훈련과 마찬가지의 조작으로 5분간 수영시키는 것에 의해 실행한다. 각 개체의 수영 행동은 수조의 측면으로부터 비디오 카메라로 촬영한다. 수영 시험 종료 후, 신속하게 동물에 부착하고 있는 물방울을 닦아 내고 홈 케이지로 돌려 보냈다. 피시험 화합물, 양성 대조군인 이미프라민(imipramine)은, 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁(懸濁)해 경구투여한다. 매체 및 피시험 화합물의 투여는, 수영 훈련 종료 15분 후 및 수영 시험의 2시간 전에 실행한다. 이미프라민의 투여는, 수영 훈련 종료 15분 후 및 수영 시험의 1시간 전에 실행한다. 동물이 수조 내에서 앞 다리 및 동체를 움직이지 않고 부유하고 있는 상태를 무동(無動)이라고 정의하고, 5분간의 수영 시험에 있어서의 무동을 나타낸 시간의 누적값을, 그 개체의 무동시간으로서 계측한다. 통계학적 처리에는 스튜던트의 t검정 및 Dunnet형 다중 비교를 이용한다.

시험예 3: 래트 피질 뇌파(γ) 주파수대 파워 증강 작용

피질 뇌파에 있어서의 γ주파수대 파워 변화는, 피질 활동의 지표라고 생각되고 있어, mGluR2의 적대자(antagonist)나 NAM, 혹은 NMDA 수용체의 대항약(케타민(Ketamine) 등)에서는, γ주파수대 파워를 증강시키는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 있어서도 γ주파수대 증강 작용을 나타내는지 여부에 대해 검토한다.

뇌파 측정 전극 유치 수술을 실시한 웅성 Wistar 래트를 이용해, 암기(暗期)에 시험을 실행한다. 화합물은 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁해 경구투여한다. 뇌파 측정 및 주파수 해석은 Progress in Neuro-Psychopharmacology ＆ Biological Psychiatry 63 (2015) 6-13에 기재된 방법에 따른다. 뇌파는 0.5∼80 Hz 사이에서 주파수 해석을 실행하고, 30∼80 Hz의 주파수대를 γ주파수대로 해서 파워값을 산출한다. 투여전 값를 100%로 해서 투여 후 2시간까지의 파워 변화를 1 시간마다 집계한다. 통계학적 처리는 반복 측정을 고려한 2원 배치 분산 분석 후, Dunnet형 다중 비교를 실행한다.

시험예 4: CYP3A4 MBI 및 효소 불활성화 클리어런스 평가

사이토크롬(Cytochrome) P450(이하 CYP)은 약물 대사에 관련된 가장 중요한 효소군으로, 약물 동태학적인 상호작용의 대부분은 이들 CYP 활성의 저해에 근거한다. CYP에는 복수의 분자종이 존재하고, 특히 CYP3A4는 CYP에 의한 산화 반응에서는 의약품의 대사에 관여하는 비율이 가장 크고, 또 간장에 존재하는 CYP 중의 대부분을 차지한다.

CYP 저해 양식에는 「가역적 저해」와「불가역적 저해(mechanism-based inhibition: MBI)」의 크게 2종류가 있고, 특히 MBI에 근거하는 CYP 저해는 약물 상호작용뿐만 아니라 위험한 부작용(간독성 등)을 일으킬 가능성이 알려져 있다(Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 January, 13(1), 66-77, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(1), 3-13).

본 실시예 화합물을 이용해, CYP3A4의 MBI 및 효소 불활성화 클리어런스를 평가했다.

효소원으로서 사람 간 마이크로솜(microsome), 기질은 미다졸람(midazolam) 또는 테스토스테론(testosterone)을 이용해 CYP3A4에 대한 시험 화합물의 저해 효과 및 저해 양식을 평가했다. 37℃, 30분의 대사 반응 후의 시험 화합물 첨가군(4 농도)의 기질 유래 대사 생성물과 비첨가군의 기질 유래 대사 생성물을 LC-MS/MS로 측정하고, 그 비(比)로부터 저해율을 계산했다. 또, 농도 플롯(plot)으로부터 IC₅₀값을 산출했다. 시험 화합물에 MBI 작용이 인정되는 경우, NADPH(보인자) 존재하에서의 프리인큐베이션(preincubation) 후에 기질을 첨가하고 반응을 개시함으로써, IC₅₀이 저하하는 것이 알려져 있는 것으로부터(Xenobiotica, 2009, 39(2), 99-112), 프리인큐베이션에 의한 IC₅₀값의 변동이 2배 이상의 경우 MBI 작용 있음으로 판정했다.

MBI 작용이 인정된 경우는, k_inact(최대 효소 불활성화 속도 정수) 및 K_I(최대 효소 불활성화 속도의 50%의 속도를 가져오는 저해약의 농도)를 비선형 최소 이승법에 의해 산출했다. 게다가, Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39(7), 1247-1254에 기재된 방법에 준해, 효소 불활성화 클리어런스를 산출했다(CLint=kinact/KI(ml/min/mmol)×CYP contents(pmol/mgprotein)).

각 실시예 화합물의 CYP3A4의 MBI 및 효소 불활성화 클리어런스를 아래 표에 나타낸다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그룹 II 대사형 글루타민산(mGlu) 수용체에 대해 네거티브 조절 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2) 및/또는 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 3(mGluR3)이 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

Claims

식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[화학식 1]

[식 중,
R¹ 및 R²는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C_1-4 알킬 또는 C_3-6 포화 탄소환기(상기 알킬 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내거나;
혹은, R¹ 및 R²는, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어 C_3-4 포화 탄소환기(상기 포화 탄소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
고리 A는, C_6-10 방향족 탄소환기, 4∼10원의 포화 복소환기 또는 5∼10원의 방향족 복소환기를 나타내고;
R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_2-4 알케닐, 4∼6원의 포화 복소환기 또는 5 또는 6원의 방향족 복소환기(상기 알킬, 상기 알콕시, 상기 알킬티오, 상기 포화 복소환기 및 상기 방향족 복소환기는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), C_3-6 포화 탄소환기, 또는 C_3-6 시클로 알콕시(상기 포화 탄소환기 및 상기 시클로 알콕시는, 각각 독립해서 할로겐 원자 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 알콕시, 상기 알킬티오 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_3-6 시클로 알콕시, C_3-6 포화 탄소환기(상기 시클로 알콕시 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), -NR^aR^b, -NR^d-C(O)-R^c, -NR^d-C(O)-OR^c, -NR^d-C(O)-NR^aR^b, -NR^d-SO₂-R^c, -CH₂-C(O)-NR^aR^b, -C(O)-R^d, -C(O)-OR^d, 또는 -C(O)-NR^aR^b를 나타내고;
R^a 및 R^b는, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬(상기 알킬은, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내거나;
혹은, R^a 및 R^b는, 그것들이 결합하는 질소 원자와 함께 결합되어 4∼6원의 함질소 포화 복소환기(상기 함질소 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
R^c는, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 C_1-4 알킬, C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R^d는, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 수소 원자, C_1-4 알킬, C_3-6 포화 탄소환기 또는 4∼6원의 포화 복소환기(상기 알킬, 상기 포화 탄소환기 및 상기 포화 복소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
X는 질소 원자 또는 -CR^e-를 나타내고;
R^e는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이다]
제1항에 있어서, R¹ 및 R²가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 혹은 R¹ 및 R²가 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어, 시클로 프로판환 또는 시클로 부탄환을 형성하는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌리딘, 이미다조피리딘, 1, 3-벤조디옥솔, 크로만, 2, 3-디히드로벤조퓨란, 1, 3-디히드로이소벤조퓨란, 2, 3-디히드로-1H-인덴 또는 2, 3-디히드로-1H-인덴-1-온인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) 히드록시,
(5) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬,
(6) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시,
(7) C_3-6 시클로 알콕시(상기 시클로 알콕시는, C_1-4 알킬 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는
(8) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬티오인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) 히드록시,
(5) C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),
(6) C_1-4 알콕시(상기 알콕시는, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),
(7) 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는
(8) -NR^aR^b, -NR^d-C(O)-R^c, -NR^d-C(O)-OR^c, -NR^d-C(O)-NR^aR^b, -NR^d-SO₂-R^c, -CH₂-C(O)-NR^aR^b, -C(O)-R^d, -C(O)-OR^d, 또는 -C(O)-NR^aR^b인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a 및 R^b가, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 혹은 R^a 및 R^b가 그것들이 결합하는 질소 원자와 함께 결합되어 4∼6원의 함질소 포화 복소환기(상기 함질소 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 형성하는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R^c가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 포화 탄소환기(상기 알킬 및 상기 포화 탄소환기는, 각각 독립해서 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R^d가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서
(1) 수소 원자,
(2) C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는
(3) C_3-6 포화 탄소환기(상기 포화 탄소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음)인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R^e가,
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항, 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 R²가, 각각 독립해서 수소 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로 프로필, 메톡시 메틸, 히드록시 메틸, 디플루오로 메틸 또는 트리플루오로 메틸이거나, 혹은 R¹ 및 R²가 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 결합되어 시클로 프로판환 또는 시클로 부탄환을 형성하는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가, 벤젠, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린 또는 1, 3-벤조디옥솔인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬, 또는
(5) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R^c가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R^d가, 다수 있는 경우는 각각 독립해서 수소 원자, 또는 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노,
(4) 히드록시,
(5) C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),
(6) C_1-4 알콕시(상기 알콕시는, 할로겐 원자, 히드록시, 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음),
(7) 4∼6원의 포화 복소환기(상기 포화 복소환기는, 할로겐 원자, 히드록시 및 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼5개의 치환기로 치환될 수 있음), 또는
(8) -NR^aR^b인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a 및 R^b가, 각각 독립해서, 또 NR^aR^b가 다수 있는 경우의 R^a 또는 R^b의 각각은 독립해서 수소 원자 또는 C_1-4 알킬(상기 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1∼3개의 치환기로 치환될 수 있음)인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R^e가,
(1) 수소 원자,
(2) 불소 원자, 또는
(3) 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4 알킬인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이 메틸이고;
R²가 수소 원자이며;
6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온 부분의 7위의 입체 배치가 S이고;
고리 A가 벤젠이며;
R³ 및 R⁴가, 각각 독립해서 수소 원자, 불소, 염소, 디플루오로 메틸, 트리플루오로 메틸 또는 디플루오로 메톡시이고;
R⁵ 및 R⁶가, 각각 독립해서 수소 원자 또는 -NH₂이며;
X가 질소 원자 또는 -CH-인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
이하의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
(7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피라진-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[3-클로로-4-플루오로 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-5-[4-(디플루오로 메틸) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-5-(4-클로로-3-플루오르 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-5-(4-클로로 페닐)-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-5-[4-(디플루오로 메톡시) 페닐]-3-(이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온; 및
(7S)-3-(3-아미노 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온.
제1항에 있어서,
이하의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
(7S)-3-(3-플루오로 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-7-메틸-3-(3-메틸 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온;
(7S)-3-(3-에틸이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온; 및
(7S)-7-메틸-3-(3-프로필 이미다조[1, 2-a]피리딘-6-일)-5-[4-(트리플루오로 메틸) 페닐]-6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라진-4(5H)-온.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.
제22항에 있어서, 그룹 IImGlu 수용체가 대사형 글루타민산 수용체 서브타입 2(mGluR2)인 것을 특징으로 하는 치료제 및/또는 예방제.
제22항 또는 제23항에 있어서, 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환이 정신 질환 또는 신경 변성 질환인 것을 특징으로 하는 치료제 및/또는 예방제.
제24항에 있어서, 정신 질환 또는 신경 변성 질환이, 우울증성 장애, 억울 장애, 쌍극성 장애 및 관련 장애, 불안 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 통합 실조증, 자폐증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통 또는 수면 장애인 것을 특징으로 하는 치료제 및/또는 예방제.
그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 그룹 IImGlu 수용체가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약과, 우울증성 장애, 억울 장애, 쌍극성 장애 및 관련 장애, 불안 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 강박성 장애, 급성 스트레스 장애, 통합 실조증, 자폐증 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 인지 기능 장애, 인지증, 약물 의존, 비만, 경련, 진전, 동통 또는 수면 장애의 치료제로부터 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합시켜 이루어진 의약.
1종 이상의 항정신병 약제와 병용해서, 정신 질환 또는 신경 변성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
[화학식 2]

[식 중, R³ 및 R⁴, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 -NH₂를 나타내고;
X는 질소 원자 또는 -CH-를 나타낸다.]
의 제조방법으로서, 하기의 공정을 포함하는 제조방법:
(공정 A1) 식 (4a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 3]

[식 중, PG는 보호기(tert-부톡시 카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기 등)를 나타낸다.]
과, 식 (3)으로 나타내어지는 화합물:
[화학식 4]

[식 중, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.]
을, 광연반응에 의해, 식 (6a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 5]

[식 중, PG 및 R⁷은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정,
(공정 A2) 식 (6a)로 나타내어지는 화합물을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화 반응시킴으로써, 식 (7a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 6]

을 제조하는 공정,
(공정 A3) 식 (7a)로 나타내어지는 화합물과 식 (8a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 7]

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, X¹은 아이오딘, 브롬 또는 염소를 나타낸다.]
을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (9a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 8]

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정,
(공정 A4) 식 (9a)로 나타내어지는 화합물을, 할로겐화제 존재 하에, 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 9]

[식 중, R³, R⁴ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정, 및
(공정 A5) 식 (15a)로 나타내어지는 화합물과 식 (16)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 10]

[식 중, R⁵, R⁶ 및 X는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, R^A는 붕소산 또는 붕소산 에스테르를 나타낸다.]
을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정.
식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
[화학식 11]

[식 중, R³ 및 R⁴는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는, 각각 독립해서 동일 또는 다른 1∼5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R⁵ 및 R⁶는, 각각 독립해서 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 -NH₂를 나타내고;
X는 질소 원자 또는 -CH-를 나타낸다.]
의 제조방법으로서, 하기의 공정을 포함하는 제조방법:
(공정 B1) 식 (8a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 12]

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, X¹은 아이오딘, 브롬 또는 염소를 나타낸다.]
과, 식 (12a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 13]

을 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (13a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 14]

[식 중, R³ 및 R⁴는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정,
(공정 B2) 식 (13a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 식 (22)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 15]

[식 중, X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, R⁷은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.]
을 광연반응에 의해, 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 16]

[식 중, R³, R⁴, R⁷ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정,
(공정 B3) 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 가수분해시킴으로써, 식 (24a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 17]

[식 중, R³, R⁴ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정,
(공정 B4) 식 (24a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물:
[화학식 18]

[식 중, R³, R⁴ 및 X¹은 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이다.]
을 제조하는 공정, 및
(공정 B5) 식 (15a)로 나타내어지는 화합물과 식 (16)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염:
[화학식 19]

[식 중, R⁵, R⁶ 및 X는 본 항에서의 상기 정의와 같은 뜻이며, R^A는 붕소산 또는 붕소산 에스테르를 나타낸다.]
을, 천이 금속 촉매 존재 하에, 커플링 반응시킴으로써, 식 (1a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 공정(여기서, 공정 B3 및 B4는 이하의 공정 B6의 단일 공정과 치환될 수 있음):
(공정 B6) 식 (23a)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 산 또는 염기 존재 하에, 환화 반응시킴으로써, 식 (15a)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 공정.