KR20180019234A - 콜린성 무스카린 m1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4h-1,3-벤족사진-4-온 유도체 - Google Patents

콜린성 무스카린 m1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4h-1,3-벤족사진-4-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180019234A
KR20180019234A KR1020187002502A KR20187002502A KR20180019234A KR 20180019234 A KR20180019234 A KR 20180019234A KR 1020187002502 A KR1020187002502 A KR 1020187002502A KR 20187002502 A KR20187002502 A KR 20187002502A KR 20180019234 A KR20180019234 A KR 20180019234A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
ring
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020187002502A
Other languages
English (en)
Inventor
다카히로 스기모토
신키치 스즈키
히로키 사카모토
마사미 야마다
미노루 나카무라
마코토 가마타
겐이치로 시모카와
마사키 오기노
에이지 기무라
마사타카 무라카미
진이치 요네모리
다쿠토 고지마
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20180019234A publication Critical patent/KR20180019234A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용할 수 있는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00215

(식 중, 각 기호는 첨부된 명세서에서 정의하는 바와 같다).

Description

콜린성 무스카린 M1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 유도체 {2,3-DIHYDRO-4H-1,3-BENZOXAZIN-4-ONE DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHOLINERGIC MUSCARINIC M1 RECEPTOR}
본 발명은 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료제와 같은 의약으로서 유용할 수 있는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 포지티브 알로스테릭 조절제 활성은, 내인성 활성화제 (이 수용체에 대해서는 아세틸콜린) 와는 상이한 부위에서 결합하여 수용체 기능을 강화시키는 작용을 의미한다.
아세틸콜린은 중추 신경계 및 신경근 접합부 (부교감 신경 및 운동 신경) 에서 신호 전달을 유발하는 신경 전달 물질이다. 중추 신경계에서, 아세틸콜린 뉴런의 기원 핵은 뇌간 및 전뇌에 있으며, 이들 아세틸콜린 뉴런은 대뇌 피질, 해마 및 변연 영역으로 돌출한다. 또한, 선조체와 같은 일부 뇌 영역에서의 일부 개재 뉴런은 신경 전달 물질로서 아세틸콜린을 이용한다. 아세틸콜린 수용체는 리간드 의존성-이온 채널 (콜린성 니코틴 수용체) 및 G-단백질-결합 수용체 (콜린성 무스카린 수용체) 로 분류된다. 콜린성 무스카린 수용체는 흥분성 신경 전달 물질인 아세틸콜린에 대한 수용체의 일종이며, 무스카린에 의한 수용체의 선택적 활성화에 기초하여 명명되었다. 무스카린 수용체는 추가로 M1 내지 M5 의 하위 유형으로 분류된다. M1 수용체는 주로 뇌에 분포되어 있으며, 특히 학습, 기억, 수면, 신경병증 통증 등에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다. 뇌 생리학에서의 콜린성 무스카린 M1 수용체의 중요성은 충분히 공지되어 있으며, M1 수용체 기능을 강화시키는 화합물은 정신 질환, 신경변성 질환, 기억 장애, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다고 기대되고 있다 (비특허문헌 1).
특허문헌 1 에는, 인간 페록시솜 증식체-활성화 수용체 γ (PPARγ) 의 리간드로서 수용체에 결합하고, 이것을 활성화시켜 강력한 저혈당 작용을 나타내는 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 2 에는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 3 에는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00003
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 4 에는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00004
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 5 에는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00005
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 6 에는, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료 약물로서 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00006
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의하는 바와 같다).
특허문헌 1: JP-A-2001-131173 특허문헌 2: WO 2013/129622 특허문헌 3: WO 2014/077401 특허문헌 4: WO 2015/174534 특허문헌 5: WO 2015/163485 특허문헌 6: WO 2015/190564
비특허문헌 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.
콜린성 무스카린 M1 수용체 (M1 수용체) 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 상기 언급한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하였으며, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물이 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가질 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-[((4-트리플루오로메틸)페닐)메틸]-1,3-벤족사진-4-온은 제외한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 (때때로, 본 명세서에서 "화합물 (I)" 로서 약칭함):
Figure pct00007
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고, 또는
부분 구조:
Figure pct00008
는 임의로
Figure pct00009
(식 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이다) 이며,
R3 은 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환되는 시클릭 기이고,
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 고리이다].
[2] 상기 [1] 에 있어서, R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기인 화합물, 또는 이의 염.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
[4] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) C1-6 알킬기,
(iv) C2-6 알케닐기,
(v) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
(vi) C1-6 알콕시기 및
(vii) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
[5] 상기 [1] 에 있어서, R1 및 R2 중 하나 이상이 치환기인 화합물, 또는 이의 염.
[6] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00010
가
Figure pct00011
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인 화합물, 또는 이의 염.
[7] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00012
가
Figure pct00013
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는
(5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 옥소기,
(iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(v) C2-6 알케닐기,
(vi) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
(vii) C1-6 알콕시기,
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 및
(ix) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인 화합물, 또는 이의 염.
[8] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00014
가
Figure pct00015
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는
(5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
고리 A 가
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) C1-6 알킬기,
(iv) C2-6 알케닐기,
(v) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
(vi) C1-6 알콕시기 및
(vii) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
[9] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R2 가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00016
가
Figure pct00017
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이
(1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
(2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) C1-6 알킬기,
(iv) C1-6 알콕시기 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인 화합물, 또는 이의 염.
[10] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R2 가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며;
R3 이
(1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
(2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) C1-6 알킬기,
(iv) C1-6 알콕시기 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인 화합물, 또는 이의 염.
[11] 상기 [1] 에 있어서, R1 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R2 가 C1-6 알킬기이며;
R3 이
(1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
(2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
(i) 할로겐 원자,
(ii) C1-6 알킬기 및
(iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인 화합물, 또는 이의 염.
[12] 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
[13] 8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
[14] 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
[15] 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
[16] 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
[17] 상기 [16] 에 있어서, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제인 의약.
[18] 상기 [16] 에 있어서, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료 약물인 의약.
[19] 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 이의 염.
[20] 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절 방법.
[21] 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료 방법.
[22] 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 이의 염의 용도.
본 발명의 화합물은 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가질 수 있으며, 예를 들어 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
이하에서, 본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 치환기는 하기의 정의를 가진다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환되는 탄화수소기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 아실기, 임의로 치환되는 아미도기, 임의로 치환되는 카르바모일기, 임의로 치환되는 티오카르바모일기, 임의로 치환되는 술파모일기, 임의로 치환되는 히드록시기, 임의로 치환되는 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환되는 실릴기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소기" ("임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 예는 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미도기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미도기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미도기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미도기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미도기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미도기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미도기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미도기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미도기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미도기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미도기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미도기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미도기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환되는 탄화수소기" 에서의 상기 언급한 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는 (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (iii) 각각 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭 기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아실기" 의 예는, 각각 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (이들은 각각 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미도기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술포닐기를 의미하며, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 아미도기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 아미도기를 포함한다.
임의로 치환되는 아미도기의 바람직한 예는 아미도기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)아미도기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미도기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미도기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미도기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미도기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미도기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미도기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미도기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미도기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미도기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미도기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미도기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미도기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미도기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미도기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미도기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미도기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미도기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미도기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 티오카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 히드록시기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 히드록시기를 포함한다.
임의로 치환되는 히드록시기의 바람직한 예는 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파닐기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 실릴기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기 (이들은 각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환되는 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클; 및
벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사티인 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제파닌, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클; 및
디히드로벤조푸란, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤조아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티옥산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 시클릭 기" 의 "시클릭 기" 의 예는 상기 언급한 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기", "C6-14 아릴기" 및 "헤테로시클릭 기" 를 포함하고, 이의 치환기의 예는 상기 언급한 "치환기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 의 예는 상기 언급한 "탄화수소 고리" 및 상기 언급한 "헤테로사이클" 을 포함하고, 이의 치환기의 예는 상기 언급한 "치환기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 의 예는 벤젠 고리 및 상기 언급한 "방향족 헤테로사이클" 에서의 6-원의 것을 포함하고, 이의 치환기의 예는 상기 언급한 "치환기" 를 포함한다.
이하에서, 화학식 (I) 에서의 각 기호에 대해 설명한다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이다.
R1 또는 R2 에 대한 "치환기" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 등을 포함한다.
R1 은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 특히 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R1 및 R2 중 하나 이상은 바람직하게는 치환기이다 (R1 및 R2 모두는 동시에 수소 원자가 아니다).
부분 구조:
Figure pct00018
는
Figure pct00019
(식 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이다)
일 수 있다.
X1 및 X2 는 각각 바람직하게는 CH 이다.
R3 은 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환되는 시클릭 기이다.
R3 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알킬기" 의 "치환기" 의 예는 히드록시기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 등을 포함한다.
R3 에 대한 "임의로 치환되는 시클릭 기" 의 "시클릭 기" 의 예는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 등을 포함한다. "치환기" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), 히드록시기 등을 포함한다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고, 보다 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며, 더욱 바람직하게는 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, R3 은 바람직하게는 임의로 치환되는 시클릭 기이다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의로 치환되는 고리" 의 "고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 등을 포함한다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 고리" 의 "고리" 는 임의로 치환 가능한 위치에서 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기를 가진다. 치환기의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), 시아노기, 옥소기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 등을 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 이고, 보다 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이며, 더욱 바람직하게는
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 특히 바람직하게는
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이며, 보다 특히 바람직하게는
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iv) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이고, 특히 더욱 바람직하게는
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 이고, 보다 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이며, 더욱 바람직하게는
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iii) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (iv) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 특히 바람직하게는
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이고, 보다 바람직하게는 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이며, 더욱 바람직하게는
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘 고리가 아니다.
화합물 (I) 의 바람직한 구현예는 하기의 화합물을 포함한다.
[화합물 I-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00020
가
Figure pct00021
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-1A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00022
가
Figure pct00023
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-1A-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다); 또는
부분 구조:
Figure pct00024
가
Figure pct00025
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이며;
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-1A-2]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-1A-3]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-1A-4]
부분 구조:
Figure pct00026
가
Figure pct00027
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00028
가
Figure pct00029
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (바람직하게는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00030
가
Figure pct00031
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (viii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2B]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00032
가
Figure pct00033
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2B-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다); 또는
부분 구조:
Figure pct00034
가
Figure pct00035
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2B-2]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2B-3]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2B-4]
부분 구조:
Figure pct00036
가
Figure pct00037
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 1 내지 3 개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (vii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (viii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2C]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00038
가
Figure pct00039
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2C-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다); 또는
부분 구조:
Figure pct00040
가
Figure pct00041
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2C-2]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2C-3]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2C-4]
부분 구조:
Figure pct00042
가
Figure pct00043
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 1 내지 3 개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iii) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00044
가
Figure pct00045
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 (1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), (2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), 시아노기 및 옥소기에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리), 또는 (3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00046
가
Figure pct00047
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기 및 (iii) 옥소기에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3B]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00048
가
Figure pct00049
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3B-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다); 또는
부분 구조:
Figure pct00050
가
Figure pct00051
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3B-2]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iii) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (iv) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3B-3]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iii) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (iv) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3B-4]
부분 구조:
Figure pct00052
가
Figure pct00053
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 1 내지 3 개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는 (4) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iii) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00054
가
Figure pct00055
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), 시아노기, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (바람직하게는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00056
가
Figure pct00057
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 또는 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), 시아노기, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (바람직하게는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4B]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 또는
부분 구조:
Figure pct00058
가
Figure pct00059
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4B-1]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4B-2]
부분 구조:
Figure pct00060
가
Figure pct00061
(식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 이다) 이고;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 및 (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; (바람직하게는, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니다 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다));
R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5B]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (v) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 및 (ix) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5C]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5D]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5E]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5F]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며; 단, R1 및 R2 가 모두 동시에 수소 원자가 아니고 (R1 및 R2 중 하나 이상은 치환기이다);
R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이며;
고리 A 가
(1) (i) 시아노기, (ii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리),
(2) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소), (ii) 시아노기, (iii) 옥소기, (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사아자스피로노난 고리), 또는
(3) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (iv) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐), (v) 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴) 로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 에티닐), (vi) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (vii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5G]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐) 또는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 이며;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소), (ii) 시아노기, (iii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iv) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-6]
R1 이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며;
R3 이 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸), 또는 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (바람직하게는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-6A]
R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 불소) 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (iv) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-6B]
R1 이 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소) 이고;
R2 가 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며;
R3 이 (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 이고;
고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리) (이들은 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소), (ii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의로 추가로 치환된다) 인
화합물 (I).
화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 바람직한 구체적인 예는 실시예 1 - 82 및 84 - 142 의 화합물을 포함한다. 이들 중에서,
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 또는 이의 염;
8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 또는 이의 염;
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 또는 이의 염; 및
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 또는 이의 염
이 바람직하다.
화합물 (I) 이 염의 형태인 경우, 이러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등과의 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
이들 염 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기 염, 암모늄염 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정 및 결정 혼합물 모두가 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은, 실온에서 고체이며, 각각이 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 용융열, 흡습성, 용해도, 안정성 등) 을 갖는 2 종 이상의 특정한 물질로 이루어지는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 이의 범위 내에 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 비-용매화물을 포함한다. 화합물 (I) 은 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 로 표지된 또는 치환된 화합물일 수 있다. 동위 원소로 표지된 또는 치환된 화합물은, 예를 들어 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 에 사용되는 추적자 (PET 추적자) 로서 사용될 수 있으며, 의학적 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 이성질체가 입체 구조화 또는 호변 이성질체화로 인해 형성되는 경우, 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
사용되는 원료 화합물 및 시약 및 하기의 제조 방법에서의 각 단계에서 수득되는 화합물은 각각 염의 형태일 수 있으며, 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물 등의 염과 유사한 것을 포함한다.
각 단계에서 수득되는 화합물이 유리 형태인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서 목적하는 염으로 전환될 수 있다. 각 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서, 유리 형태 또는 목적하는 다른 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 다음 반응을 위한 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약이 시판되는 경우, 또한 시판품을 직접 사용할 수 있다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 10 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ - 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ - 150 ℃ 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm - 20 atm, 바람직하게는 1 atm - 3 atm 이다.
Biotage 에 의해 제조되는 개시제 등과 같은 마이크로파 합성제가 각 단계에서의 반응에 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 - 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 1 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 - 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 용매없이, 또는 원료 화합물을 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 예는 실시예에 기재되어 있는 것 및 하기의 용매를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산, 헵탄 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화 탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기 언급한 용매는 이의 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
염기가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재되어 있는 것 및 하기의 염기를 포함한다.
무기 염기: 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 세슘, 수산화 리튬, 칼륨 아세테이트 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화 나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
산 또는 산 촉매가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재되어 있는 것 및 하기의 산 및 산 촉매를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산: 삼불화 붕소-디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화 아연, 무수 염화 철 등.
달리 명시되지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & SonsInc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1-Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Wiley-Interscience, 2007, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme, 2004, "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
알코올 등 및 페놀성 히드록실기의 히드록시기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 아세테이트, 벤조에이트 등과 같은 카르복실레이트-유형 보호기; 메탄술포네이트 등과 같은 술포네이트-유형 보호기; tert-부틸 카보네이트 등과 같은 카보네이트-유형 보호기 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 아세탈 등과 같은 아세탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈-유형 보호기 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 케탈 등과 같은 케탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈-유형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심-유형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존-유형 보호기 등을 포함한다.
카르복시기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르-유형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 티오아세테이트, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르-유형 보호기 등을 포함한다.
아미도기, 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트-유형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민-유형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거할 수 있다.
환원 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 금속 수소화물; 보란 테트라히드로푸란-착물 등과 같은 보란; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합이 환원되는 경우, 팔라듐-탄소, 린들라 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 채용될 수 있다.
산화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 하이드로겐 퍼옥사이드, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등과 같은 퍼옥사이드; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트; 나트륨 퍼요오데이트 등과 같은 과요오드산; 요오도실벤젠 등과 같은 고 원자가 요오드 시약; 이산화 망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 함유하는 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납을 함유하는 시약; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬을 함유하는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화 황-피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
라디칼 고리화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소의 존재하에서의 트리에틸붕소; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화 사마륨 등을 포함한다.
위티그 (Wittig) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 포스포늄염을 강염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세테이트; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 루이스 산과 산 클로라이드의 조합, 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합이 시약으로서 사용된다. 대안적으로, 유기 산 또는 무기 산이 또한 루이스 산 대신에 사용될 수 있으며, 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물이 또한 산 클로라이드 대신에 사용될 수 있다.
방향족 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
카르바니온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르바니온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르바니온에 의한 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 카르바니온의 생성에 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
그리나드 시약이 각 단계에서 사용되는 경우, 사용되는 그리나드 시약의 예는 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴마그네슘 할라이드; 및 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 용매로서의 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 2 개의 전자 흡인기를 가지는 활성화 메틸렌기를 갖는 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
빌스메이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아지드화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아지드화 반응에는, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 채용된다.
환원성 아미노화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2차 아민 등을 포함한다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 아조디카르복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로서 사용된다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드; 산 무수물, 활성화 에스테르, 술페이트 에스테르 등과 같은 활성화 카르복실산을 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카보네이트 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제가 사용되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응계에 첨가될 수 있다.
커플링 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리, 요오드화 구리 (I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기가 반응계에 첨가될 수 있으며, 이의 예는 무기 염기 등을 포함한다.
티오카르보닐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 오황화 인이 전형적으로 티오카르보닐화제로서 사용된다. 대안적으로, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약 (예를 들어, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등) 이 또한 오황화 인 대신에 사용될 수 있다.
볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 반응은, 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응계에 적용함으로써 촉진시킬 수 있다.
히드록시기의 할로겐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 무기 산의 할로겐화 수소산 및 산 할라이드, 구체적으로, 염소화의 경우, 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 등, 브롬화의 경우, 48 % 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 알코올을 트리페닐포스핀 및 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소 등과 반응시켜 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 채용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 상응하는 술포네이트 에스테르로 전환시키고, 이어서 술포네이트 에스테르를 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계를 통해 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 또한 채용될 수 있다.
아르부조프 (Arbuzov) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다.
술포네이트 에스테르화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 술폰화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 포함한다.
가수분해 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. tert-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응의 경우, 부산물인 tert-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등이 첨가될 수 있다.
탈수 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
살리실아미드의 옥사지논 고리 형성 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 포름알데히드, 파라포름알데히드, 1,3,5-트리옥산, 디브로모메탄, 디요오도메탄, 클로로요오도메탄 등을 포함한다. 사용되는 산의 예는 포름산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등을 포함하며, 사용되는 염기의 예는 탄산 세슘 등을 포함한다.
에스테르-아미드-교환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산 수소 나트륨 등을 포함한다.
할로겐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는, 염소화의 경우, N-클로로숙신이미드 (NCS), 술푸릴 클로라이드 등, 및 브롬화의 경우, N-브로모숙신이미드 (NBS), 브롬 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 하기의 반응식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (1) 로부터 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00062
(식 중, R4 및 R6 은 할로겐 원자이고, R5 는 저급 알킬기이며, P 는 벤조일기 등과 같은 보호기이고, 고리 A 및 R1-R3 은 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (I) 은 또한 화합물 (1) 로부터 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00063
(식 중, 고리 A, R1-R6 및 P 는 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (I) 은 또한 화합물 (1) 로부터 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00064
(식 중, R7 은 아연 할라이드이고, 고리 A, R1-R5 및 P 는 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (I) 은 또한 화합물 (1) 로부터 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00065
(식 중, 고리 A, R1-R5 및 P 는 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (I) 의 제조에 있어서, 상기 언급한 반응식에서의 페놀성 히드록실기의 보호 및/또는 탈보호를 위한 단계는 필요하지 않을 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 화합물 (14) 로부터 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00066
(식 중, 고리 A 및 R1-R7 은 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (15) 에서 (1) 로의 반응식에 있어서, 상기 언급한 반응식에서의 할로겐화 반응을 위한 단계는 필요하지 않을 수 있다.
화합물 (I) 의 제조에 있어서, 상기 언급한 반응식에서의 보호 반응 및/또는 탈보호 반응을 위한 단계는 필요하지 않을 수 있다.
화합물 (I) 의 제조에 있어서, R1 과 R2 사이에 형성되는 벤젠 고리, 피리딘 고리 및 피라진 고리를 갖는 화합물은 또한 상기 언급한 반응식에서 제조할 수 있다.
필요한 경우, 상기 언급한 반응식 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (1) 내지 (16) 의 반응식에서의 고리 A 및 R1-R7 은 또한 일반적인 유기 반응, 예컨대 할로겐화 반응, 아실화 반응, 술포닐화 반응, 알킬화 반응, 가수분해 반응, 아미노화 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응, 에테르화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 커플링 반응, 부가 반응, 제거 반응, 치환 반응 등을 단독으로, 또는 이의 복수의 조합을 이용하여 전환시킬 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 갖는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 자체 공지의 합성 및 분리 방법에 따라서 단일 생성물로서 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 이 화합물로부터 분할되는 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 구체적으로, 광학 이성질체는 광학 활성 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종 라세미체 생성물을 통상적인 방법에 따라서 광학 분할하여 수득한다.
예를 들어, 광학 분할의 방법은 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분 입체 이성질체 방법 등과 같은 자체 공지의 방법일 수 있다.
1) 분별 재결정화 방법
라세미체와 광학 활성 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-l-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 의 염을 형성하고, 이것을 분별 재결정화 방법, 및 원하는 경우, 중화 단계에 의해 분리하여 유리 광학 이성질체를 수득하는 방법.
2) 키랄 컬럼 방법
라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체의 분리를 위한 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리하는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어 광학 이성질체의 혼합물을 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제), CHIRAL 시리즈 (Daicel Corporation 제) 등과 같은 키랄 컬럼에 적용하고, 물, 다양한 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액 등) 및 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 의 단독으로 또는 이의 혼합 용액으로서 전개시켜 광학 이성질체를 분리한다.
3) 부분 입체 이성질체 방법
라세미 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 부분 입체 이성질체 혼합물로 제조하고, 이것을 전형적인 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법 등) 등에 의해 단일 물질로 하고, 가수분해 반응 등과 같은 화학적 처리를 실시하여 광학 활성 시약 부분을 제거함으로써, 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자 내에 히드록시기, 또는 1차 또는 2차 아미도기를 함유하는 경우, 이 화합물 및 광학 활성 유기 산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응시켜, 각각 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 부분 입체 이성질체를 수득한다. 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우, 이 화합물 및 광학 활성 아민 또는 광학 활성 알코올 시약을 축합 반응시켜, 각각 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 부분 입체 이성질체를 수득한다. 분리된 부분 입체 이성질체는 산 가수분해 또는 염기 가수분해 반응에 의해, 초기 화합물의 광학 이성질체로 전환된다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 이 화합물은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 목적하는 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 이것이 염의 형태로 수득되는 경우, 이 염은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 유리 형태 또는 다른 목적하는 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그일 수 있으며, 화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내에서의 생리적 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응의 결과로서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미하며, 따라서 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 거쳐 화합물 (I) 로 전환되는 화합물 및 위산 등에 의한 가수분해를 거쳐 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그의 예는,
화합물 (I) 에서의 아미도기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미도기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸릴화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 t-부틸화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물);
화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물);
화합물 (I) 에서의 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물) 등을 포함한다. 이들 중 임의의 화합물은 화합물 (I) 로부터 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 또한 "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN) 에 기재된 바와 같은 생리적 조건하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 대해, 예를 들어 하기의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다:
(1) 정신 질환 [예를 들어, 우울증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 기분 부전 장애, 감정 장애 (계절성 정동 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스성 장애, 우울증 증상, 조증, 범불안 장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회성 불안 장애, 강박성 장애, 외상후 스트레스 증후군, 외상후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 증후군, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 정신 분열증 (예를 들어, 양성 증상, 음성 증상 및 인지 장애), 정신 분열증과 관련된 인지 장애, 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 간질, 불안 증상, 불쾌 정신 상태, 정서 이상, 감정 순환 기질, 신경 과민증, 실신, 취약, 성욕 저하, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정신병성 주요 우울증, 난치성 주요 우울증, 치료-저항성 우울증],
(2) 신경변성 질환 [예를 들어, 알츠하이머 병, 알츠하이머-유형 노인성 치매, 파킨슨 병, 파킨슨 병 치매, 헌팅턴 병, 다발-경색성 치매, 전두측두 치매, 파킨슨 유형 전두측두 치매, 진행성 핵상 마비, 픽 증후군, 니만-픽 증후군, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 다운 증후군, 혈관성 치매, 뇌염후 파킨슨증, 루이소체 치매, HIV 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경원성 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병 또는 프라이온병, 뇌성 마비, 다발성 경화증],
(3) 가령성 인지 및 기억 장애 [예를 들어, 가령성 기억 장애, 노인성 치매],
(4) 수면 장애 [예를 들어, 내재인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리성 불면증 등), 외재인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예를 들어, 시간 대역 변화 증후군 (시차), 교대 근무 수면 장애, 불규칙형 수면-각성 패턴, 수면 위상 후퇴 증후군, 수면 위상 전진 증후군, 비-24-시간 수면-각성 등), 수면시 수반증, 내과 또는 정신과 장애 (예를 들어, 만성 폐색성 폐 질환, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 뇌혈관성 치매, 정신 분열증, 우울증, 불안 신경증) 에 관련된 수면 장애, 스트레스성 불면증, 불면증, 불면증성 신경증, 수면시 무호흡 증후군],
(5) 마취약, 외상성 질환 또는 신경변성 질환 등에 기인하는 호흡 억제,
(6) 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 신경성 식욕 부진, 섭식 장애, 신경성 무식욕증, 과식증, 다른 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 망상증, 알코올 선호성, 알코올 이탈, 알코올성 정신병, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조증, 알코올-의존성 정신 장애, 알코올 정신병, 약물선호, 약물공포증, 약물광, 약물 이탈, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경장애, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르 병, 자율 신경 운동 실조증, 탈모증, 녹내장, 고혈압, 심장 질환, 빈맥, 울혈성 심부전, 과호흡, 기관지 천식, 무호흡, 유아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기 질환, 발기 부전, 갱년기 장애, 불임증, 암, HIV 감염에 의한 면역결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역결핍 증후군, 뇌척수 수막염, 말단 비대증, 실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 스트레스성 위장 장애, 신경성 구토, 설사, 변비, 수술후 장폐색, 및
(7) 통증.
콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제는 특히 바람직하게는 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I) 은 높은 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 활성을 가질 수 있으며, 이것은 상기 언급한 질환에 대해 우수한 예방 또는 치료 효과를 제공하는 것을 기대할 수 있다.
화합물 (I) 은 물, 일본 약전 용출 시험의 제 2 용액, 또는 일본 약전 붕괴 시험의 제 2 용액 중에서 우수한 용해도를 나타낼 수 있고, 우수한 생체내 동태 (예를 들어, 혈중 약물 반감기, 뇌내 이동성, 대사 안정성, CYP 저해) 를 나타낼 수 있으며, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 암원성, 광독성 등의 점에서 의약으로서 보다 우수함) 을 나타낼 수 있고, 또한 적은 부작용과 같은 의약품으로서 우수한 특성을 가질 수 있다. 그러므로, 화합물 (I) 은 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. "비경구" 의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근 등에의 투여, 및 병변에의 직접 투여를 포함한다.
화합물 (I) 을 함유하는 제제는 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴 필름 등과 같은 고체 제제, 또는 시럽제, 유제, 주사제 등과 같은 액체 제제 중 어느 것일 수 있다.
본 발명의 의약은 제제의 형태에 따라서, 혼화, 혼련, 과립화, 타정, 코팅, 멸균 처리, 유화 등과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제의 제조에 관해서는, 예를 들어 일본 약전 제제 총칙의 각 항 등을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방성 제제로 형성할 수 있다. 상기 서방성 제제는 JP-A-H9-263545 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 화합물 (I) 의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대한 화합물 (I) 의 양으로서, 일반적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 일 수 있다.
화합물 (I) 을 상기 언급한 의약품으로서 사용하는 경우, 이것은 단독으로, 또는 통상적인 방법에 의해, 적합한, 약리학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수 등) 와, 및 원하는 경우, 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 방부제, 착색제, 향료, 가용화제, 유화제, 완충제, 등장화제 등) 등과 혼합하고, 이것을 분말제, 미세 과립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등과 같은 고체 제제 또는 주사제 등과 같은 액체 형태와 같은 제형으로 가공하여, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. 화합물 (I) 을 국소 투여용 제제로서 형성하는 경우, 이것은 또한 관절 질환의 영향을 받는 부분에 직접 투여할 수 있다. 이 경우에는, 주사제가 바람직하다. 상기 화합물은 또한 국소 투여용 비경구제 (예를 들어, 근육내 주사제, 피하 주사제, 장기 주사제, 관절 부근 등에의 주사제, 임플란트, 과립제, 분말제 등과 같은 고체 제제, 현탁제 등과 같은 액체 제제, 연고제 등) 등으로서 투여할 수 있다.
주사제로 제형화하는 경우, 예를 들어 화합물 (I) 은 분산제 (예를 들어, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히알루론산 등과 같은 다당류, 폴리소르베이트 등), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 염화 나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들어, 탄산 칼슘 등), pH 조정제 (예를 들어, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 제형화하여, 실용적인 주사용 제제를 산출한다. 또한, 유성 현탁액은, 상기 화합물을 참깨씨유, 옥수수유 등과 같은 식물성 오일 또는 이것과, 레시틴 등과 같은 인지질, 또는 중쇄 트리글리세라이드 (예를 들어, miglyol 812 등) 와의 혼합물과 함께 분산시켜 실제로 사용되는 주사제를 산출함으로써, 수득할 수 있다.
화합물 (I) 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 및 증상에 따라 다를 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알츠하이머 병을 앓는 성인 환자 (체중 성인 40 내지 80 kg, 예를 들어 60 kg) 에 경구 투여하는 경우, 투여량은 화합물 (I) 로서, 예를 들어 0.001 내지 1000 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 체중/일 일 수 있다. 이 양은 1 일 1 회 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지의 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라서, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 본 발명의 화합물의 약학 조성물로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 예를 들어 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정, 구강정 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로 캡슐제), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막-첩부 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부 제제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비 제제, 경폐 제제 (흡입제), 점안제 등으로서, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여, 및 병변에의 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 언급한 "약학적으로 허용 가능한 담체" 로서는, 제제 물질 (출발 물질) 로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 제제의 경우, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용되며, 액체 제제의 경우, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용된다. 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제가 또한 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 정백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 다를 수 있지만, 이것은 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해서, 일반적으로 0.01 - 100 % (w/w), 바람직하게는 0.1 - 95 % (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 (이하, 병용 약물로 약기함) 과 함께 사용될 수 있다.
병용 약물의 예는 하기의 것을 포함한다: 벤조디아제핀 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-유형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 클로미프라민 하이드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 파록세틴 하이드로클로라이드, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 하이드로클로라이드, 둘록세틴 하이드로클로라이드, 데스벤라팍신 하이드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 노르아드레날린-도파민 재흡수 저해제 (부프로피온 하이드로클로라이드 등), 미르타자핀, 트라조돈 하이드로클로라이드, 네파조돈 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 세티프틸린 말레에이트, 5-HT1A 작용제 (부스피론 하이드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 하이드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 등), 심장 비-선택적 β 저해제 (프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (히드록시진 하이드로클로라이드 등), 정신 분열증에 대한 치료 약물 (클로르프로마진, 할로페리돌, 술피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 플루페나진 하이드로클로라이드, 올란자핀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 다른 항불안 약물 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (아프레피탄트, 사레두탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 대해 작용하는 의약, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 하이드로클로라이드 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 하이드로클로라이드 등), N-유형 칼슘 채널 저해제, 탄산 탈수효소 II 저해제, NMDA 글리신 부분 작용제, NMDA 길항제 (메만틴 등), 말초 벤조디아제핀 수용체 작용제, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라아제 저해제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 작용제, 우리딘, 니코틴산 수용체 작용제, 티로이드 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해제 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역 작용제, COMT 저해제 (엔타카폰 등), 양극성 장애에 대한 치료 약물 (탄산 리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제 (리모나반트 등), FAAH 저해제, 나트륨 채널 저해제, 항-ADHD 약물 (메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 메탐페타민 하이드로클로라이드 등), 알코올 중독에 대한 치료 약물, 자폐증에 대한 치료 약물, 만성 피로 증후군에 대한 치료 약물, 경련에 대한 치료 약물, 섬유근통 증후군에 대한 치료 약물, 두통에 대한 치료 약물, 불면증에 대한 치료 약물 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연에 대한 치료 약물, 중증 근무력증에 대한 치료 약물, 뇌경색에 대한 치료 약물, 조증에 대한 치료 약물, 과수면증에 대한 치료 약물, 통증에 대한 치료 약물, 기분 부전증에 대한 치료 약물, 자율 신경 운동 실조증에 대한 치료 약물, 남성 및 여성 성 기능 부전에 대한 치료 약물, 편두통에 대한 치료 약물, 병적 도박꾼에 대한 치료 약물, 하지 불안 증후군에 대한 치료 약물, 물질 중독에 대한 치료 약물, 알코올-관련 증후군에 대한 치료 약물, 과민성 대장 증후군에 대한 치료 약물, 알츠하이머 병에 대한 치료 약물 (도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 등), 파킨슨 병에 대한 치료 약물 (레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 드록시도파, 이들 약물의 조합 등), 파킨슨 병 치매에 대한 치료 약물 (리바스티그민), 루이소체 치매에 대한 치료 약물 (도네페질), ALS 에 대한 치료 약물 (릴루졸, 신경 영양 인자 등), 지질 이상에 대한 치료 약물, 예컨대 콜레스테롤-저하 약물 (스타틴 계열 (프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제), 이상 행동에 대한 치료 약물 또는 치매에 의한 배회증의 억제제 (진정제, 항불안 약물 등), 세포사멸 저해제, 항비만 약물, 당뇨병에 대한 치료 약물, 고혈압에 대한 치료 약물, 저혈압에 대한 치료 약물, 류머티즘에 대한 치료 약물 (DMARD), 항암제, 갑상선 기능 저하증에 대한 치료 약물 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비-스테로이드성 항-염증 약물 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 약물 등.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과 등을 달성할 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여와 비교해서, 투여량을 경감할 수 있다,
(2) 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 따라서, 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있다,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 길게 설정할 수 있다,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 효과의 지속을 도모할 수 있다,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써, 상승 효과를 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용하여 사용하는 것을, "본 발명의 병용 제제" 라고 한다.
본 발명의 병용 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물과 병용 약물 또는 이의 약학 조성물을, 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라서 결정할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 병용 제제의 투여 방식은 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 시에 조합할 수 있으면, 충분할 수 있다. 이러한 투여 방식의 예는 하기의 방법을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공함으로써 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 엇갈린 방식의 투여, (4) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 엇갈린 방식의 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서, 또는 역 순서의 투여) 등.
본 발명의 병용 제제는 낮은 독성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 (및) 상기 언급한 병용 약물을 공지의 방법에 따라서 약리학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 정제 (당의정 및 필름-코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제를 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등과 같은 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이들 조성물은 경구적 또는 비-경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하, 또는 장기내 투여에 의해 또는 병변에 직접 투여할 수 있다.
본 발명에서의 병용 제제의 제조에 유용한 약리학적으로 허용 가능한 담체의 예는, 제제 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 언급될 수 있다. 고체 제제의 경우, 예를 들어 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제가 사용될 수 있다. 액체 제제의 경우, 예를 들어 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 첨가제가 적절하게 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 정백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충 용액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 병용 제제에서의 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용 제제에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 전체 제제에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용 제제에서의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 전체 제제에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용 제제에서의 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 전체 제제에 대해서 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 제제 내에서 별도로 제형화하는 경우, 이의 함량은 상기와 유사하다.
실시예
이하에서, 실시예, 실험예 및 제제예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 범위내에서 변경될 수 있다.
하기의 실시예에서, "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 나타낸 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다. % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 은 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비는 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다.
실시예에서의 "산화 오스뮴 (고정화 촉매 I)" 은 달리 명시하지 않는 한, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 시판되는, 내용매성이 높은 중합체에 고정화시킨 산화 오스뮴 (VIII) (약 7 % 함량) 을 의미한다. 또한, "수소화 나트륨" 은 60 % 오일 분산액 (광물 혼합물) 을 의미한다.
하기의 실시예에 있어서, 하기의 약어가 사용된다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석계
ESI: 전기분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
THF: 테트라히드로푸란
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
1H NMR 은 푸리에-변환 (Fourier-transform) NMR 로 측정하였다. 분석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록시기, 아미노기 등의 프로톤에 대한 매우 약한 피크는 기재하지 않는다.
MS 는 LC/MS 로 측정하였다. 이온화로서는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실측치 (found) 를 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등) 가 관측된다. tert-부톡시카르보닐기를 갖는 화합물의 경우는, 단편 이온으로서, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거 후의 피크가 관측될 수 있다. 히드록시기를 갖는 화합물의 경우는, 단편 이온으로서, H2O 의 제거 후의 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우는, 일반적으로 유리 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 관측된다.
X-선 분말 회절 패턴은 구리 K-알파 방사선을 이용하는 Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan) 를 사용하여 생성하였다.
하기의 실시예에 있어서, 모든 반응은 달리 명시하지 않는 한, 실온에서 수행한다.
실시예 1
8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드
2-플루오로-3-메틸페놀 (14.9 g), 트리에틸아민 (99 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 의 혼합물에 염화 마그네슘 (56.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 파라포름알데히드 (35.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 반응 혼합물을 1 N 염산 (450 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (9.47 g) 을 산출하였다.
Figure pct00067
B) 메틸 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
나트륨 클로라이트 (22.2 g) 의 수용액 (50.0 mL) 에, 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (9.47 g), 인산 이수소 나트륨 (33.2 g) 및 2-메틸-2-부텐 (32.5 mL) 의 tert-부탄올 (200 mL)-물 (100 mL) 혼합물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 pH 2-3 으로 조정하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 생성물 (10.5 g) 을 산출하였다. 수득된 미정제 생성물 (10.5 g) 의 메탄올 (50.0 mL) 용액에 황산 (5.00 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.40 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 185.0
C) 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (6.40 g) 의 아세트산 (120 mL) 용액에 브롬 (1.87 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물과 출발 물질의 약 2:1 비율의 혼합물 (7.99 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00068
D) 메틸 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트와 메틸 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트의 2:1 혼합물 (7.99 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (11.6 g), 칼륨 아세테이트 (8.94 g) 및 톨루엔 (160 mL) 의 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.07 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.07 g) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.20 g) 을 산출하였다. 또한, 컬럼 크로마토그래피의 제 2 분획으로부터 표제 화합물 (4.03 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 311.1
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.13 g), 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (1.32 g), 탄산 나트륨 (1.46 g), DME (30.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.40 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 341.1
F) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (1.54 g), 8 N 수산화 나트륨 수용액 (15 mL), THF (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 6 N 염산을 얼음 중탕에서 첨가하여, pH 를 4 로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.44 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 327.1
G) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (0.16 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.06 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.11 g), HOBt 일수화물 (0.08 g) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.07 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 426.4
H) 8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.20 g) 와 포름산 (2 mL) 의 혼합물에, 포름알데히드 (37 % 수용액) (2 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새, 및 추가로 90 ℃ 에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00069
실시예 2
8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (13.4 g) 와 DMF (130 mL) 의 혼합물에, N-클로로숙신이미드 (7.27 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 10 % 티오황산 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (9.95 g) 을 산출하였다.
Figure pct00070
B) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤즈아미드
메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (1.0 g), THF (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (7.87 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안, 및 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 2-3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물과 DMA (20 mL) 의 혼합물에, 벤조일 클로라이드 (0.42 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물, (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (0.41 g), HOBt 일수화물 (0.55 g), 트리에틸아민 (0.50 mL) 및 DMA (20 mL) 의 혼합물에, WSC 하이드로클로라이드 (0.69 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
잔류물, THF (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (7.16 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 물 및 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 2-3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.23 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 362.1, 364.0
C) 6-브로모-8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤즈아미드 (0.23 g), 파라포름알데히드 (0.05 g) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물에, D(+)-10-캄포르술폰산 (0.02 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 374.1, 376.0
D) 8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-브로모-8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.08 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에, ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (0.85 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
잔류물, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에, 메틸아연 (II) 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.27 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 hr 동안, 및 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00071
실시예 3
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 모노하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
A) 4-브로모-1-히드록시-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-나프트아미드
4-브로모-1-히드록시-2-나프토산 (1.2 g), 트랜스-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 하이드로클로라이드 (0.76 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.95 g), HOBt 일수화물 (0.69 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.90 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 363.9, 365.9
B) 6-브로모-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온
4-브로모-1-히드록시-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-나프트아미드 (0.90 g) 와 포름산 (2 mL) 의 혼합물에 포름알데히드 (37 % 수용액) (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수산화 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 378.1, 380.1
C) 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.12 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (1.27 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에서 90 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 425.1
D) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.09 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.01 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 메틸아연 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.21 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 또한, 메틸아연 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.11 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 405.2
E) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 모노하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 (0.044 g) 을 HPLC (Chiral PAK AD, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하여, 긴 체류 시간을 갖는 생성물 (0.026 g) 을 산출하였다. 수득된 미정제 생성물 (0.022 g), 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 에탄올 (0.2 mL) 의 혼합물에 4 N 염화 수소 (에틸 아세테이트 용액) (0.01 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.017 g) 을 산출하였다.
Figure pct00072
하나의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
실시예 4
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 4-브로모-1-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-나프트아미드
4-브로모-1-히드록시-2-나프토산 (3.0 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.38 g), WSC 하이드로클로라이드 (2.58 g), HOBt 일수화물 (1.89 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (2.19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.47 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 366.1, 368.1
B) 6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온
4-브로모-1-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2-나프트아미드 (1.0 g) 와 포름산 (4 mL) 의 혼합물에 포름알데히드 (37 % 수용액) (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수산화 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 378.1, 380.1
C) 1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.25 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (2.67 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.10 g) 을 산출하였다.
Figure pct00073
실시예 5
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산
2,3-디플루오로-4-메틸벤조산 (5.2 g), 수산화 나트륨 (4.83 g) 및 DMSO (60 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 140 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 물로 희석시키고, 0 ℃ 에서 2 N 염산 (150 mL) 에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (5.14 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 169.1
B) 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산
3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (5.14 g) 과 아세트산 (70 mL) 의 혼합물에 브롬 (1.55 mL) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (6.34 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 247.0, 249.1
C) 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (1 g) 의 THF (20 mL) 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.53 mL) 와 THF (4 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물에 DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 16 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 산 클로라이드 잔류물을 THF (20 mL) 에 용해시켰다. (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0.55 g), 트리에틸아민 (2.80 mL), THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 의 혼합물에, 상기 언급한 산 클로라이드와 THF 의 혼합물을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.59 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 332.0, 334.1
D) 6-브로모-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드 (0.41 g), 포름알데히드 (37 % 수용액) (1.5 g) 및 포름산 (2.5 g) 의 혼합물을 질소 분위기하에 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액에 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 344.0, 346.0
E) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (1.45 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.39 g), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.05 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에, 칼륨 아세테이트 (0.83 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.73 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 392.2
F) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.07 g), 탄산 나트륨 (0.04 g), 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.04 g), DME (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
Figure pct00074
실시예 6
1,5-안히드로-2-(8-클로로-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (4.48 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.98 g), HOBt 일수화물 (2.84 g), 트리에틸아민 (2.59 mL) 및 DMA (90 mL) 의 혼합물에, WSC 하이드로클로라이드 (3.56 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 hr 동안, 및 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 대충 정제하여, 표제 화합물과 부산물 (탈염소화된 형태) 의 혼합물 (0.64 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 361.9, 363.9
B) 6-브로모-8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 (탈염소화된 형태를 갖는 혼합물) (0.64 g), 파라포름알데히드 (0.26 g) 및 톨루엔 (15 mL) 의 혼합물에, D(+)-10-캄포르술폰산 (0.04 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물, THF (10 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (1.76 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 2-3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 대충 정제하여, 표제 화합물과 부산물 (탈염소화된 형태) 의 혼합물 (1.0 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 376.0, 378.1
C) 1,5-안히드로-2-(8-클로로-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
6-브로모-8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (탈염소화된 형태를 갖는 혼합물) (0.66 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.09 g) 및 THF (7 mL) 의 혼합물에, ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (7.01 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
잔류물, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.14 g) 및 THF (7 mL) 의 혼합물에, 메틸아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (5.26 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 및 HPLC (L-Column 2, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % 트리플루오로아세트산 함유)) 로 정제하여 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00075
실시예 7
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 모노하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
A) 5-브로모-2-히드록시-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-3,4-디메틸벤조산 (1.5 g), 트랜스-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.79 g), WSC 하이드로클로라이드 (1.41 g), HOBt 일수화물 (0.94 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (1.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 344.0, 346.0
B) 6-브로모-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디메틸벤즈아미드 (0.99 g), 파라포름알데히드 (0.43 g) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.16 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (0.42 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 356.1, 358.2
C) 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.38 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.03 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (4.27 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 403.2
D) 3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.20 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 메틸아연 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.75 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 383.2
E) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g) 을 HPLC (Chiral PAK AD, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올/헥산 = 80/20) 로 광학적으로 분할하여, 긴 체류 시간을 갖는 생성물 (0.05 g) 을 산출하였다. 수득된 미정제 생성물과 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물에 4 N 염화 수소 (에틸 아세테이트 용액) (0.03 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
Figure pct00076
하나의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
실시예 8
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3,4-디메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-3,4-디메틸벤조산 (0.52 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0.32 g), HATU (0.97 g), 트리에틸아민 (1.48 mL) 및 DMF (6 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새, 및 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 328.0, 330.0
B) 6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-3,4-디메틸벤즈아미드 (0.18 g), 파라포름알데히드 (0.08 g), p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.05 g) 및 톨루엔 (3 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 50 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 340.0, 342.0
C) 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.06 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (0.84 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00077
실시예 9
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드
(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄올 (1.21 g) 과 티오닐 클로라이드 (3 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (1.43 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 206.9
B) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (1.0 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (3.83 mL), 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (0.85 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.30 g) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 고화시켜 표제 화합물 (0.71 g) 을 산출하였다.
Figure pct00078
실시예 10
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디메틸벤즈아미드
5-브로모-2히드록시-3,4-디메틸벤조산 (2.50 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.20 g), 트리에틸아민 (2.84 mL) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 HATU (5.82 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.80 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 344.1, 345.9
B) 6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-3,4-디메틸벤즈아미드 (1.80 g), 파라포름알데히드 (0.47 g) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (1.52 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 356.1, 358.1
C) 1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.40 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.029 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (4.49 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다. 또한, 제 2 결정으로서, 표제 화합물 (0.08 g) 을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 11
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.05 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.005 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 메틸아연 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.18 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00080
실시예 12
4-((8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-6-일)메틸)벤조니트릴
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.18 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.47 mL), 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (0.10 g) 및 DME (4 mL) 의 혼합물에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.09 g) 을 산출하였다.
Figure pct00081
실시예 13
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 탄산 나트륨 (0.05 g), 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.06 g), DME (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
Figure pct00082
실시예 14
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (3.06 g) 의 THF (30 mL) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1.74 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물에 DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 16 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 THF (15 mL) 를 첨가하였다. (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (1.82 g), 트리에틸아민 (9.23 mL), THF (15 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물에, 상기 언급한 잔류물과 THF 의 혼합물을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 2 회 정제하여 표제 화합물 (2.38 g) 을 산출하였다.
Figure pct00083
B) 6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드 (1.56 g), 파라포름알데히드 (0.75 g), p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.47 g) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 2 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 326.0, 328.0
C) 3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 칼륨 아세테이트 (0.09 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.09 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.01 g) 및 톨루엔 (3 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 374.2
D) 3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.08 g), 탄산 나트륨 (0.05 g), 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.07 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.03 g), DME (3 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
Figure pct00084
실시예 15
8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 2-플루오로-3-메톡시페놀
(2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (3.40 g) 과 THF (30 mL) 의 혼합물에 과산화수소 (30 % 수용액, 10.0 mL) 를 적하하고, 혼합물을 1 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 별도로, (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (27.0 g) 과 THF (270 mL) 의 혼합물에 과산화수소 (30 % 수용액, 90.0 mL) 를 적하하고, 혼합물을 1 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 2 종의 배치를 실온으로 냉각시키고, 합하고, 포화 아황산 나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (24.8 g) 을 산출하였다.
Figure pct00085
B) 3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
2-플루오로-3-메톡시페놀 (22.0 g), 트리에틸아민 (93.9 g) 및 1,2-디클로로에탄 (250 mL) 의 혼합물에 염화 마그네슘 (71.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 파라포름알데히드 (46.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (26.0 g) 을 산출하였다.
Figure pct00086
하나의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
C) 3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤조산
3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g), 인산 이수소 나트륨 (22.9 g), DMSO (100 mL) 및 물 (25 mL) 의 혼합물에, 나트륨 클로라이트 (14.5 g) 와 물 (30 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. DMSO 를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.42 g) 을 산출하였다.
Figure pct00087
2 개의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
D) 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤조산
3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤조산 (7.30 g) 과 DMF (70 mL) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (7.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. DMF 를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (8.86 g) 을 산출하였다.
Figure pct00088
2 개의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
E) 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-4-메톡시벤즈아미드
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤조산 (2.90 g), 트랜스-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (2.26 g), WSC 하이드로클로라이드 (3.17 g), HOBt (2.23 g), 트리에틸아민 (4.44 g) 및 디클로로메탄 (100 mL) 의 혼합물을 29 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석시키고, 염수 (200 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (1.90 g) 을 산출하였다.
Figure pct00089
F) 6-브로모-8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-4-메톡시벤즈아미드 (1.00 g), 포름알데히드 (37 % 수용액, 10 mL) 및 포름산 (10 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 이 반응을 2 종의 배치에서 동시에 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 종의 배치에서의 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 용액 (400 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.95 g) 을 산출하였다.
Figure pct00090
G) 8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.75 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.58 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.17 g), 칼륨 아세테이트 (0.59 g) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g) 을 산출하였다.
Figure pct00091
H) 8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.15 g), DME (9 mL) 및 물 (3 mL) 의 혼합물에, 탄산 나트륨 (0.39 g), 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.18 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 미리 가열한 오일 중탕에서 즉시 85 ℃ 로 가열하고, 질소 분위기하에 동일 온도에서 15 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 혼합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % 탄산 수소 암모늄 함유)) 및 초임계 유체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALCEL OJ-3 (상품명), 4.6 ㎜ ID×50 ㎜ L, 이동상: 에탄올/이산화 탄소 = 5 % - 40 %) 로 정제하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동결 건조시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00092
실시예 16
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-브로모-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.50 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.04 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (4.36 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.31 g) 을 산출하였다.
Figure pct00093
실시예 17
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 (광학 이성질체)
A) 3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(4-메톡시벤질)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.16 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 4-메톡시벤질아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (1.80 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 398.2
B) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-트레오-펜티톨 (광학 이성질체)
3-(트랜스-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(4-메톡시벤질)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.12 g) 을 HPLC (Chiral PAK IA, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올/헥산 = 50/50) 로 광학적으로 분할하고, 긴 체류 시간을 갖는 생성물을 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00094
실시예 18
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.40 g), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.17 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.04 g) 및 DME (10 mL) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (1.02 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다. 또한, 제 2 결정으로서, 표제 화합물 (0.02 g) 을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 19
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-7-메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (1.50 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.71 g), WSC 하이드로클로라이드 (1.39 g), HOBt 일수화물 (1.02 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (1.26 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고 (pH 5), 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.43 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 348.0, 350.0
B) 6-브로모-8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.43 g), 파라포름알데히드 (0.11 g) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반한 후, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.30 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 360.1, 362.2
C) 1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-7-메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
6-브로모-8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.30 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (3.33 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다. 또한, 제 2 결정으로서, 표제 화합물 (0.08 g) 을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 20
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
테트라메틸주석 (IV) (0.26 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.07 g) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물에 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.08 g) 을 첨가하고, 혼합물에 마이크로파 조사를 150 ℃ 에서 40 min 간 실시하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00097
실시예 21
6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2,3-디히드로-4H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4-온
A) 4-브로모-1-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2-나프트아미드
4-브로모-1-히드록시-2-나프토산 (5.00 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (2.71 g), HATU (9.25 g) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (7.83 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.69 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 347.9, 349.9
B) 6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온
4-브로모-1-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2-나프트아미드 (1.69 g) 와 포름산 (12 mL) 의 혼합물에 포름알데히드 (37 % 수용액) (6 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 362.0, 364.0
C) 3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-6-비닐-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (1.13 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.63 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (3.12 mL), DME (10 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.93 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 310.1
D) 3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-6-카르브알데히드
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-6-비닐-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.93 g), 산화 오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.16 g), 아세토니트릴 (5 mL), 아세톤 (5 mL) 및 물 (5 mL) 의 혼합물에 나트륨 퍼요오데이트 (2.57 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.75 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 312.1
E) 6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-2,3-디히드로-4H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-4-온
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-나프토[2,1-e][1,3]옥사진-6-카르브알데히드 (0.10 g), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.06 g), 트리에틸아민 (0.05 mL), THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.10 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.10 g) 를 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00098
실시예 22
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.12 g), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.09 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.01 g) 및 DME (10 mL) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.31 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다. 또한, 제 2 결정으로서, 표제 화합물 (0.05 g) 을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 23
3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-7,8-디메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (1.10 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.18 g), 칼륨 아세테이트 (0.61 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.11 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.58 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 404.2
B) 3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-7,8-디메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.19 g), 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.13 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.46 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
Figure pct00100
실시예 24-1
8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조산
메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (10 g) 와 THF (200 mL) 의 혼합물에, 4 M 수산화 리튬 수용액 (18.8 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 염산 (39.4 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (9.50 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M-H]- 262.9, 264.8
B) 2-(벤조일옥시)-5-브로모-3-클로로-4-메틸벤조산
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (9.5 g) 과 DMA (200 mL) 의 혼합물에, 벤조일 클로라이드 (5.39 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 실온에서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (13.2 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M-H]- 366.9, 368.9
C) 4-브로모-2-클로로-6-(((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-3-메틸페닐 벤조에이트
2-(벤조일옥시)-5-브로모-3-클로로-4-메틸벤조산 (13.2 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (4.93 g), 트리에틸아민 (16.5 mL) 및 DMF (250 mL) 의 혼합물에, HATU (15.0 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.36 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 452.0, 454.0
D) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드
4-브로모-2-클로로-6-(((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-3-메틸페닐 벤조에이트 (3.36 g), THF (60 mL) 및 메탄올 (12 mL) 의 혼합물에, 4 M 수산화 리튬 수용액 (2.04 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 4 M 수산화 리튬 수용액 (0.93 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4 M 수산화 리튬 수용액 (0.19 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하여, pH 를 2-3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.59 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 348.0, 350.0
E) 6-브로모-8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드 (2.59 g), 파라포름알데히드 (0.67 g) 및 톨루엔 (50 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.42 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.61 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 360.0, 362.0
F) 8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-브로모-8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.61 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.09 g) 및 THF (6 mL) 의 혼합물에, ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (6.77 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 실온에서 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
Figure pct00101
실시예 24-2
8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산
2-히드록시-4-메틸벤조산 (100 g) 과 아세트산 (1100 mL) 의 혼합물에, 브롬 (34 mL) 을 실온에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것에 물 (800 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (126 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 228.9, 230.9
B) 메틸 5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (126 g) 과 메탄올 (1000 mL) 의 혼합물에, 황산 (15 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃ 에서 밤새 교반하고, 10 hr 동안 환류시켰다. 이것에 황산 (15 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃ 에서 밤새 교반하고, 10 hr 동안 환류시키고, 이어서 55 ℃ 에서 밤새 교반하고, 10 hr 동안 환류시켰다. 이것에 황산 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 (600 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (129 g) 을 산출하였다.
Figure pct00102
C) 메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (129 g) 와 DMF (1000 mL) 의 혼합물에, N-클로로숙신이미드 (74 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것에 N-클로로숙신이미드 (7.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (800 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (131 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 276.8, 278.8
D) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드
메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (50 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (49 g), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (81 mL) 및 DMA (350 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 20 % 양의 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.1 N 염산 (1000 mL) 에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 미정제 생성물 (12 g) 을 산출하였다. 50 % 양의 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.1 N 염산 (1000 mL) 및 6 N 염산 (10 mL) 에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 미정제 생성물 (37 g) 을 산출하였다. 30 % 양의 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.3 N 염산 (300 mL) 및 6 N 염산 (5.0 mL) 에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 미정제 생성물 (24 g) 을 산출하였다. 합쳐진 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 THF 에 용해시켰다. 혼합물을 100 : 1 의 물 : 1 N 염산으로 세정하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (53 g) 을 산출하였다. 모액을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (1.5 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 347.9, 349.9
E) 5-브로모-N-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드 (53 g), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (34 g) 및 DMF (530 mL) 의 혼합물에, 이미다졸 (21 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL) 로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 1 N 염산에 의해 pH = 3 으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 0.001 N 염산 (200 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (41 g) 을 산출하였다. 불순물을 갖는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물과 메탄올 (300 mL) 의 혼합물에, 탄산 칼륨 (15 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시켜 제거하고, 이것에 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (150 mL) 을 첨가하였다. 2 N 염산에 의해 수성 층의 pH 를 2-3 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL × 2) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (28 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 462.1, 464.1
F) 6-브로모-3-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8-클로로-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-N-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤즈아미드 (68 g), 클로로요오도메탄 (22 mL) 및 THF (1000 mL) 의 혼합물에, 탄산 세슘 (145 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 4 hr 동안 환류시켰다. 이것에 클로로요오도메탄 (11 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 hr 동안 환류시켰다. 이것에 탄산 세슘 (49 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (500 mL) 을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (29 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 474.0, 476.0
G) 3-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8-클로로-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (29 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (1.9 g) 및 THF (300 mL) 의 혼합물에, THF (200 mL) 중의 ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드의 0.5 M 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨 수용액 (500 mL) 으로 급냉시키고, 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (20 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 521.2
H) 8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
3-((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (19 g) 과 THF (200 mL) 의 혼합물에, THF (41 mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 이것에, THF (4 mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨 수용액 (300 mL) 으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL × 2) 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 용액으로 세정하여 미정제 생성물 (13 g) 을 산출하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 미정제 생성물 (1.6 g) 을 산출하였다. 에틸 아세테이트 (78 mL) 중의 미정제 생성물 (13 g) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 이것에, 헵탄 (78 mL) 을 60 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 2 hr 동안 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄/에틸 아세테이트 = 2/1 용액으로 세정하여 표제 화합물 (11 g) 을 산출하였다.
Figure pct00103
수득된 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 7.8°±0.2°, 8.7°±0.2°, 10.8°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.7°±0.2°, 19.2°±0.2° 및 21.6°±0.2° 의 2θ 에서의 특정한 피크를 갖는 것을 특징으로 하였다.
실시예 25
8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.45 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.09 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에, 메틸아연 (II) 클로라이드 (2 M THF 용액) (1.11 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.09 g) 및 메틸아연 (II) 클로라이드 (2 M THF 용액) (1.11 mL) 를 60 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산-메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.14 g) 을 산출하였다.
Figure pct00104
실시예 26
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7,8-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 모노하이드로클로라이드
Figure pct00105
2 개의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
실시예 27
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 2-(벤조일옥시)-5-브로모-3-플루오로-4-메틸벤조산
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (3.30 g) 과 DMA (60 mL) 의 혼합물에, 벤조일 클로라이드 (1.83 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.92 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (4.68 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M-H]- 350.9, 352.9
B) 4-브로모-2-플루오로-6-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)카르바모일)-3-메틸페닐 벤조에이트
2-(벤조일옥시)-5-브로모-3-플루오로-4-메틸벤조산 (4.68 g), (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (1.53 g), 트리에틸아민 (2.03 mL) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물에, HATU (5.54 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 450.1, 452.1
C) 6-브로모-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
4-브로모-2-플루오로-6-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)카르바모일)-3-메틸페닐 벤조에이트 (2.10 g), THF (40 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (1.17 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하여, pH 를 2-3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
수득된 잔류물, 파라포름알데히드 (0.42 g) 및 톨루엔 (40 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.27 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 hr 동안, 및 이어서 실온에서 60 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.70 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]- 356.0, 358.0
D) 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.70 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.10 g) 및 THF (7 mL) 의 혼합물에, ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (7.82 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 405.2
E) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.20 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.04 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에, 메틸아연 (II) 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.49 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고화시켜 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.
Figure pct00106
실시예 28
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 모노하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
A) 6-브로모-3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (6.3 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (4.55 g), WSC 하이드로클로라이드 (6.27 g), HOBt 일수화물 (4.18 g) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (4.18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물, 파라포름알데히드 (4.09 g), p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.59 g) 및 톨루엔 (100 mL) 의 혼합물을 2 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.03 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 339.9, 341.9
B) 6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.30 g) 과 THF (10 mL) 의 혼합물에, ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연 (II) 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (4.41 mL) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.05 g) 을 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.18 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 387.0
C) 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.16 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에, 메틸아연 (II) 클로라이드 (2 M THF 용액) (0.62 mL) 를 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 367.2
D) 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 모노하이드로클로라이드 (광학 이성질체)
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.11 g) 을 HPLC (Chiral PAK IC, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하여, 긴 체류 시간을 갖는 생성물 (0.05 g) 을 산출하였다. 수득된 광학 활성 형태와 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물에 4 N 염화 수소 (에틸 아세테이트 용액) (0.036 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00107
하나의 프로톤의 피크는 관찰되지 않았다.
실시예 29
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.20 g), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.08 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 DME (10 mL) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
Figure pct00108
실시예 50
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
실시예 6 또는 실시예 103 과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 89
8-플루오로-6-((2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g), (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (0.03 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.13 mL) 및 DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다. 여과액을 추가로 농축시키고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로 고화시켜, 표제 화합물 (0.03 g) 을 제 2 결정으로서 산출하였다.
Figure pct00110
실시예 90
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.04 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.13 mL) 및 DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.004 g) 을 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
Figure pct00111
실시예 91
6-((6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g), 1-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.04 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.01 g) 및 DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.13 mL) 을 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00112
실시예 92
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.04 g), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.03 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.1 mL) 및 DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.003 g) 을 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00113
실시예 93
6-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.04 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.01 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.13 mL) 및 DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00114
실시예 94
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 짧은 체류 시간)
A) 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (6.6 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (9.85 g), 칼륨 아세테이트 (5.71 g) 및 톨루엔 (150 mL) 의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (2.72 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.30 g) 을 산출하였다.
Figure pct00115
1H 는 관찰되지 않았다.
B) 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
DME (2 mL)-물 (0.2 mL) 중의 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.08 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.01 g) 의 혼합물에 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.26 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
Figure pct00116
1H 는 관찰되지 않았다.
C) 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 짧은 체류 시간)
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.06 g) 을 HPLC (Chiral PAK IA, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하고, 짧은 체류 시간을 갖는 생성물을 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00117
실시예 95
3-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 긴 체류 시간)
3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.06 g) 을 HPLC (Chiral PAK IA, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하고, 긴 체류 시간을 갖는 생성물을 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00118
실시예 96
8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 짧은 체류 시간)
A) 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드
메탄올/디클로로메탄 중의 메틸 5-브로모-3-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (2.90 g), 트랜스-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (2.84 g) 및 트리에틸아민 (4.20 g) 의 혼합물을 3 일간 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g) 을 산출하였다.
Figure pct00119
1H 는 관찰되지 않았다.
B) 6-브로모-8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
5-브로모-3-클로로-2-히드록시-N-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-4-메틸벤즈아미드 (1.70 g), 포름알데히드 (37 % 수용액) (10 mL) 및 포름산 (10 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 분할을 위해, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.78 g) 을 산출하였다.
Figure pct00120
1.62-1.95 ppm 에 대한 프로톤은 물 신호와 겹쳤으며, 1H 는 관찰되지 않았다.
C) 8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
6-브로모-8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.78 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.66 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.18 g), 칼륨 아세테이트 (0.85 g) 및 무수 디옥산 (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.64 g) 을 산출하였다.
Figure pct00121
1.60-1.90 ppm 에 대한 프로톤은 물 신호와 겹쳤다.
D) 8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
DME (9 mL)-물 (3 mL) 중의 8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.15 g) 과 탄산 나트륨 (0.39 g) 의 혼합물에, 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.11 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 85 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 또다른 배치로서, DME (18 mL)-물 (6 mL) 중의 8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.30 g) 과 탄산 나트륨 (0.78 g) 의 혼합물에, 5-(브로모메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.21 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 85 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 종의 배치를 함유하는 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 438.9
E) 8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 짧은 체류 시간)
8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g) 을 HPLC (Chiral PAK IA, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하고, 짧은 체류 시간을 갖는 생성물을 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00122
실시예 97
8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (광학 이성질체: 긴 체류 시간)
8-클로로-3-(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.05 g) 을 HPLC (Chiral PAK IA, 50 ㎜ ID×500 ㎜ L, 이동상: 에탄올) 로 광학적으로 분할하고, 긴 체류 시간을 갖는 생성물을 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00123
실시예 98
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-(클로로메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 하이드로클로라이드
(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올 (4.42 g) 과 THF (80 mL) 의 혼합물에, 티오닐 클로라이드 (4.50 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 (100 mL)-포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (100 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물과 에틸 아세테이트 (80 mL) 의 혼합물에, 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액 (6.31 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 hr 동안 교반하였다. 고체를 회수하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.87 g) 을 산출하였다.
Figure pct00124
B) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 중의 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.06 g), 5-(클로로메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 하이드로클로라이드 (0.04 g) 및 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.16 mL) 의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.01 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00125
실시예 99
8-클로로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 중의 8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.04 g), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.03 g) 및 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.09 mL) 의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00126
실시예 100
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
DME (3 mL)-물 (0.3 mL) 중의 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.06 g), 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (0.03 g) 및 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.16 mL) 의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.01 g) 를 첨가하고, 혼합물에 110 ℃ 에서 50 min 간 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00127
실시예 101
8-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
A) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (0.50 g), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.14 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.35 g), HOBt 일수화물 (0.26 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.17 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-이소프로필 알코올 (4:1) 로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.69 g) 을 산출하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00128
B) 8-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
밀봉된 튜브에서, 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드 (0.61 g), 트리옥시메틸렌 (0.69 g) 및 DME (5 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.29 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.
Figure pct00129
실시예 102
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.51 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.54 g), 칼륨 아세테이트 (0.28 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.34 g) 을 산출하였다.
Figure pct00130
B) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 5-(클로로메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 하이드로클로라이드 (0.07 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.25 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00131
실시예 103
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (3.2 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.79 g), WSC 하이드로클로라이드 (2.92 g), HOBt 일수화물 (2.12 g) 및 DMF (35 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (1.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 실온에서 첨가하여, pH 를 4 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (1.18 g) 을 회수하고, 표제 화합물 (2.57 g) 을 수득하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00132
B) 6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 (2.57 g), 파라포름알데히드 (0.70 g) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.30 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.87 g) 을 산출하였다.
Figure pct00133
C) 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.87 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.97 g), 칼륨 아세테이트 (0.50 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.09 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g) 을 산출하였다.
Figure pct00134
D) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 5-(클로로메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 하이드로클로라이드 (0.07 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.26 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
Figure pct00135
실시예 104-1
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (0.06 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.26 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00136
실시예 104-2
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (50 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (28 g), WSC 하이드로클로라이드 (45 g), HOBt (33 g) 및 DMF (500 mL) 의 교반 혼합물에, 트리에틸아민 (37 mL) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60 ℃ 로 2 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시키고, n-펜탄 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (50 g) 을 산출하였다. 수득된 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 329.9, 331.9
B) 6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 (50 g), 파라포름알데히드 (14 g) 및 톨루엔 (500 mL) 의 교반 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (5.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 로 16 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (17 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 342.1
C) 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (17 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (19 g), 칼륨 아세테이트 (9.8 g) 및 톨루엔 (200 mL) 의 교반 및 탈기 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.7 g) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 90 ℃ 로 16 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (12 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 390.3
D) 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
별칭; 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (10 g), 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (6.4 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (1.0 g) 및 DME (125 mL) 의 교반 및 탈기 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (27 mL) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 80 ℃ 로 16 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 10 % 메탄올/에틸 아세테이트로 세정하였다. 동일한 반응을 5.0 g 규모에 대해 수행하여, 총 8.6 g 의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10 % 메탄올/에틸 아세테이트 (80 mL) 중에서 NH 실리카 겔 (80 g) 로 추가로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 건조시켰다. NH 실리카 겔을 사용해 동일한 절차를 3 회 반복하여, 미정제 생성물 (8.4 g) 을 수득하였다. 미정제 생성물 (8.1 g) 과 에탄올 (162 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 고온 여과에 의해 제거하고, 소량의 에탄올로 세정하였다. 여과액을 교반하면서 60 ℃ 로 가열하고, 헵탄 (300 mL) 을 적하하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄/에탄올 = 2/1 용액으로 세정하여 표제 화합물 (7.0 g) 을 산출하였다.
Figure pct00137
수득된 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 10.2°±0.2°, 10.7°±0.2°, 13.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.8°±0.2°, 23.2°±0.2° 및 27.1°±0.2° 의 2θ 에서의 특정한 피크를 갖는 것을 특징으로 하였다.
실시예 105
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(6-메틸피리다진-4-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 하이드로클로라이드
A) 5-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
5-요오도피리다진-3(2H)-온 (14.0 g) 과 DMF (150 mL) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (16.3 g) 및 (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (21.0 g) 를 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (17.9 g) 을 산출하였다.
Figure pct00138
B) 메틸 4-(6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-4-일)벤조에이트
DME (150 mL)-물 (15 mL) 중의 5-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (17.9 g), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (11.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2.94 g) 및 탄산 나트륨 (10.8 g) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하고, 5-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (6.00 g) 을 회수하고, 표제 화합물 (11.0 g) 을 수득하였다.
Figure pct00139
C) 메틸 4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)벤조에이트
메틸 4-(6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-4-일)벤조에이트 (13.8 g) 와 메탄올 (300 mL) 의 혼합물에 진한 염산 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 환류하에 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메탄올로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (6.77 g) 을 산출하였다.
Figure pct00140
D) 메틸 4-(6-브로모피리다진-4-일)벤조에이트
메틸 4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)벤조에이트 (6.77 g) 와 포스포릴 브로마이드 (25.3 g) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 냉각 전, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 빙냉하에서 2 hr 동안 교반하였다. 수성 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 5 회 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.80 g) 을 산출하였다.
Figure pct00141
E) 메틸 4-(6-메틸피리다진-4-일)벤조에이트
메틸 4-(6-브로모피리다진-4-일)벤조에이트 (6.80 g), 철 (III) 아세틸아세토네이트 (0.82 g) 및 THF (200 mL) 의 혼합물에, 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드/디에틸 에테르 용액 (11.6 mL) 을 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액의 수성 층을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수성 층을 디클로로에탄으로 3 회 추가로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 합쳐진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.66 g) 을 산출하였다.
Figure pct00142
F) 4-(6-메틸피리다진-4-일)벤조산
THF (50 mL)-물 (10 mL) 중의 메틸 4-(6-메틸피리다진-4-일)벤조에이트 (4.37 g) 및 수산화 리튬 일수화물 (3.22 g) 의 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 거의 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수성 층을 여과하고, 여과액을 포화 시트르산 수용액에 의해 pH = 5 로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 (4.10 g) 을 산출하였다. 생성된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00143
1H 는 관찰되지 않았다.
G) (4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)메탄올
4-(6-메틸피리다진-4-일)벤조산 (3.10 g) 과 THF (120 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (2.20 g) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (2.18 g) 를 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.65 g) 와 물 (4 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.92 g) 을 산출하였다.
Figure pct00144
H) 5-(4-(브로모메틸)페닐)-3-메틸피리다진
(4-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)메탄올 (0.46 g) 과 디클로로메탄 (25 mL) 의 혼합물에, 삼브롬화 인 (0.61 g) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 단리된 고체를 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.92 g) 을 산출하였다.
Figure pct00145
I) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(6-메틸피리다진-4-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.09 g), 5-(4-(브로모메틸)페닐)-3-메틸피리다진 (0.07 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.23 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 내지 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 448.1
J) 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(6-메틸피리다진-4-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 하이드로클로라이드
8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-(4-(6-메틸피리다진-4-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 (0.02 g) 과 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.02 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00146
2H 는 관찰되지 않았다.
실시예 106
1,5-안히드로-2-(8-클로로-7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.49 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.49 g), 칼륨 아세테이트 (0.25 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.05 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.40 g) 을 산출하였다.
Figure pct00147
B) 1,5-안히드로-2-(8-클로로-7-메틸-4-옥소-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.15 g), 5-(클로로메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 하이드로클로라이드 (0.10 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.35 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
Figure pct00148
실시예 107
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트
톨루엔 (80 mL)-메탄올 (20 mL) 중의 4-브로모-2-히드록시벤조산 (5.0 g) 의 혼합물에, 0.6 M (디아조메틸)트리메틸실란 (38 mL) 을 빙냉하에서 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (0.35 mL) 으로 산성화시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.83 g) 을 산출하였다.
Figure pct00149
B) 메틸 2-히드록시-4-비닐벤조에이트
메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (3.0 g), 트리부틸비닐주석 (6.18 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.46 g), 염화 리튬 (4.07 g) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화 칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 메틸 4-에틸-2-히드록시벤조에이트
메틸 2-히드록시-4-비닐벤조에이트 (2.31 g) 와 에탄올 (25.0 mL) 의 혼합물에 10 % 팔라듐-탄소 (1.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.43 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 181.1
D) 메틸 5-브로모-4-에틸-2-히드록시벤조에이트
메틸 4-에틸-2-히드록시벤조에이트 (1.43 g) 와 아세트산 (15.0 mL) 의 혼합물에, 브롬 (1.40 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.21 g) 을 메틸 3,5-디브로모-4-에틸-2-히드록시벤조에이트와의 2:1 혼합물로서 산출하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
E) 메틸 4-에틸-2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-에틸-2-히드록시벤조에이트와 메틸 3,5-디브로모-4-에틸-2-히드록시벤조에이트의 혼합물 (1.00 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.47 g), 칼륨 아세테이트 (1.14 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.14 g) 및 톨루엔 (20.0 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g) 을 산출하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 307.2
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시벤조에이트
메틸 4-에틸-2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.54 g), 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.41 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (1.76 mL) 및 DME (20 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.10 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 337.0
G) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시벤조산
메탄올 (3 mL)-THF (3 mL) 중의 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시벤조에이트 (0.45 g) 의 혼합물에 8 M 수산화 나트륨 수용액 (1.67 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 6 M 염산 (pH 4) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.42 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 323.0
H) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시벤조산 (0.42 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.17 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.33 g), HOBt 일수화물 (0.33 g) 및 DMSO (5 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.19 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.44 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 422.1
I) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-에틸-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (0.10 g), 파라포름알데히드 (0.02 g) 및 DME (10 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.01 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
Figure pct00150
실시예 108
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.10 g), 3-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (0.07 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.25 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
Figure pct00151
실시예 109
1,5-안히드로-2-(8-클로로-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
8-클로로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.08 g), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.04 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.19 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00152
실시예 110
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (0.15 g), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.09 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.01 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.37 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다. 또한, 제 2 결정으로서, 표제 화합물 (0.02 g) 을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 111
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-((6-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (0.15 g), 에티닐트리메틸실란 (0.05 g), 요오드화 구리 (0.01 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.02 g) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.38 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.09 g) 을 산출하였다.
Figure pct00154
실시예 112
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(6-((6-에티닐피리딘-3-일)메틸)-7,8-디메틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-((6-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨 (0.08 g), 메탄올 (3.0 mL) 및 THF (3.0 mL) 의 혼합물에, 탄산 칼륨 (0.07 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00155
실시예 113
1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸벤즈아미드
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조산 (0.50 g), (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 (0.25 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.35 g), HOBt 일수화물 (0.26 g) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.43 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-이소프로판올 (4:1) 로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.29 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 426.1
B) 1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
밀봉된 튜브에서, 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-히드록시-N-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.15 g), 트리옥시메틸렌 (0.10 g) 및 DME (5 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.04 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00156
실시예 114
1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-(7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-2-히드록시-N-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-4-메틸벤조산 (0.40 g), (3R,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 하이드로클로라이드 (0.28 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.40 g), HOBt 일수화물 (0.29 g) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.35 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 329.9, 331.9
B) 6-브로모-3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
밀봉된 튜브에서, 5-브로모-2-히드록시-N-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸벤즈아미드 (0.27 g), 트리옥시메틸렌 (0.07 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.03 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 342.0, 344.0
C) 3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.20 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.22 g), 칼륨 아세테이트 (0.11 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.02 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 390.1
D) 1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-(7-메틸-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.11 g), 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.06 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.27 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 고화시켜 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
Figure pct00157
실시예 115
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(8-플루오로-7-메틸-4-옥소-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메틸)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
8-플루오로-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.11 g), 5-(클로로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.05 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.27 mL) 및 DME (2.73 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
Figure pct00158
실시예 116
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7,8-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.56 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.60 g), 칼륨 아세테이트 (0.46 g) 및 톨루엔 (11 mL) 의 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 404.2
B) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨 (0.10 g), 5-(클로로메틸)-2-메틸-2H-인다졸 (0.05 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.24 mL) 및 DME (2.36 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
Figure pct00159
실시예 117
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-6-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7,8-디메틸-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨 (0.08 g), 6-(클로로메틸)-2-메틸-2H-인다졸 (0.04 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.19 mL) 및 DME (1.93 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올로 고화시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
Figure pct00160
실시예 118
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에틸-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-4-에틸-2-히드록시벤조산
메틸 5-브로모-4-에틸-2-히드록시벤조에이트 (4.39 g), 4 M 수산화 나트륨 수용액 (33.9 mL), THF (33.9 ml) 및 메탄올 (33.9 ml) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 6 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.91 g) 을 수득하였다.
Figure pct00161
B) 5-브로모-4-에틸-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드
5-브로모-4-에틸-2-히드록시벤조산 (3.91 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.96 g), HOBt 일수화물 (2.93 g), 트리에틸아민 (3.34 ml) 및 DMF (53.2 ml) 의 혼합물에 WSC 하이드로클로라이드 (3.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.07 g) 을 산출하였다.
Figure pct00162
C) 6-브로모-7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5-브로모-4-에틸-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (2.07 g), 1,3,5-트리옥산 (1.63 g), p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.69 g) 및 DME (30.1 mL) 의 혼합물을 밀봉된 튜브에 실온에서 첨가하고, 90 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.46 g) 을 산출하였다.
Figure pct00163
D) 7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6-브로모-7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.35 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.37 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.03 g), 칼륨 아세테이트 (0.19 g) 및 톨루엔 (9.8 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 15 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 404.2
E) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에틸-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.33 g), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.19 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 g), 탄산 나트륨 (2 M 수용액, 0.82 mL) 및 DME (8.2 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 15 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g) 을 산출하였다.
Figure pct00164
실시예 119
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7-에틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
6-브로모-7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (0.35 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.03 g) 및 THF (6.55 mL) 의 혼합물에, (6-클로로-3-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5 M THF 용액) (2.75 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.24 g) 을 산출하였다.
Figure pct00165
실시예 120
7-에틸-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
1,5-안히드로-2-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-7-에틸-4-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (0.23 g), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.13 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.02 g) 및 DME (5.71 mL) 의 혼합물에, 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.57 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.
Figure pct00166
실시예 121
1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에테닐-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
A) 5-브로모-2-히드록시-4-비닐벤조산
4-에테닐-2-히드록시벤조산 (1.0 g) 과 아세트산 (5 mL) 의 혼합물에, 브롬 (0.97 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (0.69 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 240.8, 242.8
B) 5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-비닐벤즈아미드
5-브로모-2-히드록시-4-비닐벤조산 (0.69 g), (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.37 g), WSC 하이드로클로라이드 (0.65 g), HOBt 일수화물 (0.48 g) 및 DMF (8 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 341.9, 343.9
C) 6-브로모-3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-비닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
밀봉된 튜브에서, 5-브로모-2-히드록시-N-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-비닐벤즈아미드 (0.11 g), 트리옥시메틸렌 (0.09 g) 및 DME (3 mL) 의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.04 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 354.1, 356.2
D) 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-비닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
실시예 103, C) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 합성하였다.
MS: [M+H]+ 402.1
E) 1,5-안히드로-2,4-디데옥시-2-(7-에테닐-4-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)-L-트레오-펜티톨
실시예 103, D) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00167
표 1 에서의 실시예 1 - 29, 50, 89 - 121 의 화합물은 상기 언급한 실시예에 나타낸 방법에 의해 제조하였으며, 표 1 에서의 실시예 30 - 49, 51 - 82, 84 - 88 및 122 - 142 의 화합물은 상기 언급한 제조 방법 및 실시예에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 실시예 화합물을 표 1 에 나타낸다. 표에서, MS 는 실측치를 의미한다.
[표 1-1]
Figure pct00168
[표 1-2]
Figure pct00169
[표 1-3]
Figure pct00170
[표 1-4]
Figure pct00171
[표 1-5]
Figure pct00172
[표 1-6]
Figure pct00173
[표 1-7]
Figure pct00174
[표 1-8]
Figure pct00175
[표 1-9]
Figure pct00176
[표 1-10]
Figure pct00177
[표 1-11]
Figure pct00178
[표 1-12]
Figure pct00179
[표 1-13]
Figure pct00180
[표 1-14]
Figure pct00181
[표 1-15]
Figure pct00182
[표 1-16]
Figure pct00183
[표 1-17]
Figure pct00184
[표 1-18]
Figure pct00185
[표 1-19]
Figure pct00186
[표 1-20]
Figure pct00187
[표 1-21]
Figure pct00188
[표 1-22]
Figure pct00189
[표 1-23]
Figure pct00190
[표 1-24]
Figure pct00191
[표 1-25]
Figure pct00192
[표 1-26]
Figure pct00193
[표 1-27]
Figure pct00194
[표 1-28]
Figure pct00195
[표 1-29]
Figure pct00196
제제예 1
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수전분 (35.0 g) 의 혼합물을, 10 wt% 젤라틴 수용액 (30 mL) (젤라틴으로서 3.0 g) 을 사용하면서, 1 ㎜ 메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 과립을 40 ℃ 에서 건조시키고, 다시 체로 거른다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g) 와 혼합하고, 혼합물을 압축시킨다. 수득된 코어 정제를, 사카로오스, 이산화 티탄, 탈크 및 아라비아 검의 수성 현탁액의 당 코팅으로 코팅한다. 코팅된 정제를 밀랍으로 칠하여, 1000 개의 코팅된 정제를 산출한다.
제제예 2
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 g) 를, 가용성 전분 수용액 (70 mL) (가용성 전분으로서 7.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 수득된 과립을 건조시키고, 락토오스 (70.0 g) 및 옥수수전분 (50.0 g) 과 혼합한다. 혼합물을 압축시켜 1000 개의 정제를 산출한다.
실험예 1
M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 (M1PAM) 활성의 측정
최대 활성의 약 20 % 에 해당하는 작용을 부여하는 EC20 농도 (최종 농도 0.8-1.0 nM) 에서의 아세틸콜린의 존재하에서 시험 화합물의 활성을 PAM 활성으로서 측정하였다. 이 방법은 다음과 같다. 인간 M1 수용체 (hCHRM1) 를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 384-웰 흑색 투명 하부 플레이트 (BD Falcon) 상에 5,000 세포/웰로 플레이팅하고, 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터 내에서 1 일간 배양하였다. 세포 플레이트 내의 배지를 제거하고, 염료 용액 (분석 완충액 (HBSS (Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 0.1 % BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) 에, Recording medium (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 1×농도, Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 2.5 ㎍/mL, Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 0.08 %, 및 probenecid (DOJINDO LABORATORIES) 를 최종 농도 1.25 mM 로 첨가하여 제조함) 을 30 μL/웰로 첨가하였다. 세포를 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터 내에서 30 min 간 정치하고, 실온에서 추가로 30 min 간 정치하였다. 3.2-4.0 nM 아세틸콜린을 함유하는 분석 완충액으로 희석시킨 시험 화합물을 10 μL/웰로 첨가하고, FLIPRtetra (Molecular Devices) 로 형광값을 1 초 마다 1 분간 측정하였다. 아세틸콜린 (최종 농도 1 μM) 의 첨가시의 형광값의 변화량을 100 %, 및 시험 화합물 대신에 DMSO 의 첨가시의 형광값의 변화량을 0 % 로 정의하여, 시험 화합물의 활성 (%) 을 산출하고, 시험 화합물의 농도-의존 곡선에서의 변곡점을 IP 값으로서 산출하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00197
[표 2-2]
Figure pct00198
[표 2-3]
Figure pct00199
[표 2-4]
Figure pct00200
실험예 2
M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 (M1PAM) 활성의 측정
최대 활성의 약 20 % 에 해당하는 작용을 부여하는 EC20 농도 (최종 농도 0.8-1.0 nM) 에서의 아세틸콜린의 존재하에서 시험 화합물의 활성을 PAM 활성으로서 측정하였다. 이 방법은 다음과 같다. 인간 M1 수용체 (hCHRM1) 를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 384-웰 흑색 투명 하부 플레이트 (BD Falcon) 상에 5,000 세포/웰로 플레이팅하고, 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터 내에서 1 일간 배양하였다. 세포 플레이트 내의 배지를 제거하고, 염료 용액 (분석 완충액 (HBSS (Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 0.1 % BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) 에, Recording medium (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 1×농도, Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 2.5 ㎍/mL, Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES) 을 최종 농도 0.08 %, 및 probenecid (DOJINDO LABORATORIES) 를 최종 농도 1.25 mM 로 첨가하여 제조함) 을 30 μL/웰로 첨가하였다. 세포를 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터 내에서 30 min 간 정치하고, 실온에서 추가로 30 min 간 정치하였다. 3.2-4.0 nM 아세틸콜린을 함유하는 분석 완충액으로 희석시킨 시험 화합물을 10 μL/웰로 첨가하고, FDSS/μ 세포 (Hamamatsu Photonics K.K.) 로 형광값을 1 초 마다 1 분간 측정하였다. 아세틸콜린 (최종 농도 1 μM) 의 첨가시의 형광값의 변화량을 100 %, 및 시험 화합물 대신에 DMSO 의 첨가시의 형광값의 변화량을 0 % 로 정의하여, 시험 화합물의 활성 (%) 을 산출하고, 시험 화합물의 농도-의존 곡선에서의 변곡점을 IP 값으로서 산출하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00201
[표 3-2]
Figure pct00202
실험예 3
미오-이노시톨 1 포스페이트 (IP1) 의 측정
사용된 동물은 수컷 롱-에반스 (Long-Evans) 래트였다. 이들은 적어도 1 주일간 순응 후에 사용하였다. 시험 화합물을 0.5 % (w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시키고, 현탁액을 래트에 경구 투여하였다. 소정의 시간 후, 식염수에 용해된 염화 리튬을 래트에 피하 투여하였다. 소정의 시간 후, 이들의 양측 해마를 래트로부터 단리하고, 이의 습윤 중량을 측정하였다. 단리된 해마를 HEPES (등록 상표) 완충액으로 균질화시킨 후, 원심 분리하였다. IP-One HTRF 분석 키트 (Cisbio Bioassays) 및 BCA protein 분석 키트 (Thermo Scientific) 에 의해, 상청액 중의 IP1 및 단백질 농도를 각각 측정하였다. IP1 생성의 수준은, 단백질의 농도에 대한 IP1 의 농도의 비로서 표시하였다. IP1 생성의 증가율은, 비히클 투여 군을 100 % 로 했을 때의 상대적인 값으로서 나타냈다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00203
실험예 4
새로운 개체 인식 시험
새로운 개체 인식 시험은 획득 및 유지 시도로 불리는 2 가지 시도로 구성된다. 스코폴라민-유도된 기억 상실 모델을 시험에 사용하였으며, 사용된 동물은 수컷 롱-에반스 (Long-Evans) 래트였다. 시험 전날, 순응을 위해, 래트를 시험 상자 (40×40×50 ㎝) 주위를 10 분간 자유롭게 이동하게 하였다. 시험 당일, 래트를 시험전에 시험실에 약 1 hr 동안 순응하게 하였다. 획득 시도전 소정의 시간에 시험 화합물을 단일 투여량으로 래트에 경구 투여하였다. 학습 및 기억 상실의 유도를 위해, 획득 시도 30 min 전에 스코폴라민 (0.1 mg/kg) 을 래트에 피하 투여하였다. 획득 시도를 위해, 2 개의 동일한 개체 (A1, A2) 를 시험 상자에 놓았다. 래트를 3 min 간 시험 상자에 넣고, 각 개체를 탐색하는 기간을 측정하였다. 획득 시도 4 hr 후에, 유지 시도를 수행하였다. 유지 시도를 위해, 획득 시도에 사용된 하나의 익숙한 개체 (A3) 및 A3 과 상이한 모양을 갖는 하나의 새로운 개체 (B) 를 시험 상자에 놓았다. 개체를 세팅한 후, 래트를 시험 상자에 넣고, 3 min 간 유지 시도를 수행하였다. 획득 시도 및 유지 시도에서 각 개체를 탐색하는 기간을 측정하고, 새로운 개체의 탐색율을 산출하였다. 새로운 개체의 탐색율은 (새로운 개체를 탐색하는 기간)/[(새로운 개체를 탐색하는 기간)+(익숙한 개체를 탐색하는 기간)]×100 (%) 로서 평균 ± 표준 편차로 표시하였다. 결과를 하기에 나타낸다.
새로운 개체의 탐색율 (%)
대조 군: 62.3 ± 2.6 %
용매-스코폴라민 군: 46.9 ± 4.2 %
실시예 번호 13 (1 mg/kg)-스코폴라민 군: 60.2 ± 3.0 %
대조 군: 66.5 ± 1.4 %
용매-스코폴라민 군: 55.6 ± 1.6 %
실시예 번호 24 (3 mg/kg)-스코폴라민 군: 63.5 ± 2.4 %
대조 군: 62.4 ± 3.2 %
용매-스코폴라민 군: 48.4 ± 2.0 %
실시예 번호 28 (10 mg/kg)-스코폴라민 군: 56.0 ± 2.2 %
대조 군: 63.6 ± 2.2 %
용매-스코폴라민 군: 53.6 ± 0.9 %
실시예 번호 104 (3 mg/kg)-스코폴라민 군: 61.6 ± 2.2 %
산업상 이용 가능성
본 발명의 화합물은 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제, 또는 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 루이소체 치매 등의 예방 또는 치료제와 같은 의약으로서 유용할 수 있다.
이 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2015-129043 호 및 제 2015-206797 호를 기초로 하며, 이의 내용은 본원에 완전히 포함된다.

Claims (22)

  1. 6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-[((4-트리플루오로메틸)페닐)메틸]-1,3-벤족사진-4-온은 제외한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00204

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고, 또는
    부분 구조:
    Figure pct00205

    는 임의로
    Figure pct00206

    (식 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 임) 이며,
    R3 은 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환되는 시클릭 기이고,
    고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 고리이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R3 이 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는 (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기인 화합물, 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) C1-6 알킬기,
    (iv) C2-6 알케닐기,
    (v) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
    (vi) C1-6 알콕시기 및
    (vii) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나 이상이 치환기인 화합물, 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
    부분 구조:
    Figure pct00207

    가
    Figure pct00208

    (식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 임) 이고;
    R3 이 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
    고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각 임의로 추가로 치환됨) 인 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
    부분 구조:
    Figure pct00209

    가
    Figure pct00210

    (식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 임) 이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는
    (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
    고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) 옥소기,
    (iv) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (v) C2-6 알케닐기,
    (vi) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
    (vii) C1-6 알콕시기,
    (viii) C1-6 알콕시-카르보닐기 및
    (ix) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환됨) 인 화합물, 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
    부분 구조:
    Figure pct00211

    가
    Figure pct00212

    (식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 임) 이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 또는
    (5) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
    고리 A 가
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) C1-6 알킬기,
    (iv) C2-6 알케닐기,
    (v) 트리-C1-6 알킬실릴기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기,
    (vi) C1-6 알콕시기 및
    (vii) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물, 또는 이의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R2 가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며; 또는
    부분 구조:
    Figure pct00213

    가
    Figure pct00214

    (식 중, X1 및 X2 는 각각 CH 임) 이고;
    R3 이
    (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
    (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이며;
    고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) C1-6 알킬기,
    (iv) C1-6 알콕시기 및
    (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환됨) 인 화합물, 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
    R2 가 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기이며;
    R3 이
    (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
    (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이고;
    고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) C1-6 알킬기,
    (iv) C1-6 알콕시기 및
    (v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환됨) 인 화합물, 또는 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R2 가 C1-6 알킬기이며;
    R3 이
    (1) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 또는
    (2) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이고;
    고리 A 가 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (이들은 각각
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) C1-6 알킬기 및
    (iii) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환됨) 인 화합물, 또는 이의 염.
  12. 8-플루오로-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
  13. 8-클로로-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-7-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
  14. 3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-7-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
  15. 3-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온, 또는 이의 염.
  16. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
  17. 제 16 항에 있어서, 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제인 의약.
  18. 제 16 항에 있어서, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료 약물인 의약.
  19. 제 1 항에 있어서, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 콜린성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절 방법.
  21. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료 방법.
  22. 알츠하이머 병, 정신 분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 루이소체 치매의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
KR1020187002502A 2015-06-26 2016-06-23 콜린성 무스카린 m1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4h-1,3-벤족사진-4-온 유도체 KR20180019234A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-129043 2015-06-26
JP2015129043 2015-06-26
JP2015206797 2015-10-20
JPJP-P-2015-206797 2015-10-20
PCT/JP2016/069189 WO2016208775A1 (en) 2015-06-26 2016-06-23 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180019234A true KR20180019234A (ko) 2018-02-23

Family

ID=56799518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187002502A KR20180019234A (ko) 2015-06-26 2016-06-23 콜린성 무스카린 m1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4h-1,3-벤족사진-4-온 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (5) US10323027B2 (ko)
EP (1) EP3313836B1 (ko)
JP (1) JP6745824B2 (ko)
KR (1) KR20180019234A (ko)
CN (1) CN107922403A (ko)
AU (1) AU2016284654B9 (ko)
CA (1) CA2988572A1 (ko)
CL (1) CL2017003127A1 (ko)
CO (1) CO2017012859A2 (ko)
CR (1) CR20170568A (ko)
DO (1) DOP2017000309A (ko)
EA (1) EA201890152A1 (ko)
HK (1) HK1248698A1 (ko)
IL (1) IL256059A (ko)
MX (1) MX2017016875A (ko)
PE (1) PE20180500A1 (ko)
PH (1) PH12017502351A1 (ko)
TN (1) TN2017000508A1 (ko)
TW (1) TW201710255A (ko)
UA (1) UA121503C2 (ko)
UY (1) UY36750A (ko)
WO (1) WO2016208775A1 (ko)
ZA (1) ZA201708387B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10323027B2 (en) * 2015-06-26 2019-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic M1 receptor
WO2016206101A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6860551B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN118005619A (zh) * 2017-02-28 2024-05-10 武田药品工业株式会社 用于生产杂环化合物的方法
WO2018194181A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
EP3627152A4 (en) 2017-05-19 2021-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited SCREENING PROCESS
CA3068209A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PL3643718T3 (pl) 2017-06-20 2024-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związek heterocykliczny i jego zastosowanie jako dodatniego modulatora allosterycznego względem cholinergicznego receptora muskarynowego m1
WO2020067456A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3858823A4 (en) 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC COMPOUND
CN112752760B (zh) * 2018-09-28 2024-01-19 武田药品工业株式会社 杂环化合物
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도
US11999716B2 (en) 2018-10-24 2024-06-04 Vanderbilt University WDR5 inhibitors and modulators
WO2020247679A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
CN114539035B (zh) * 2021-03-10 2023-08-18 山东新时代药业有限公司 一种七氟烷的合成方法

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538983A (en) 1990-05-16 1996-07-23 The Rockefeller University Method of treating amyloidosis by modulation of calcium
CA2113115A1 (en) 1991-07-29 1993-02-18 Vlad E. Gregor Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
IT1255179B (it) 1992-06-26 1995-10-20 Enzo Cereda Azaciclo e azabiciclo alchiliden idrossilamine
US5744476A (en) 1994-06-27 1998-04-28 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia
JP2992677B2 (ja) 1995-06-05 1999-12-20 武田薬品工業株式会社 骨形成促進医薬組成物
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
CA2317942A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Purdue Research Foundation Alkenyldiarylmethane non-nucleoside hiv-1 reverse transcriptase inhibitors
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
DE60041584D1 (de) 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
JP2001131173A (ja) 1999-08-23 2001-05-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二環式複素環誘導体
JP2005231995A (ja) 1999-12-22 2005-09-02 Meiji Seika Kaisha Ltd オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物
US7084126B1 (en) 2000-05-01 2006-08-01 Healthpartners Research Foundation Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components
JP2004502655A (ja) 2000-06-30 2004-01-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 精神病の処置のための組み合わせ療法
JP2004532200A (ja) 2001-03-15 2004-10-21 サエジス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 全身性ストレスの後に認識機能を回復するための方法
US20040023951A1 (en) 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
US20030004913A1 (en) 2001-07-02 2003-01-02 Koninklijke Philips Electronics N.V. Vision-based method and apparatus for detecting an event requiring assistance or documentation
MXPA04004815A (es) 2001-11-26 2005-02-17 Cortex Pharma Inc Compuestos de carbonilbenzoxazina para mejorar respuestas sinapticas, glutamatergicas.
US20040044023A1 (en) 2002-08-30 2004-03-04 Marc Cantillon Compositions and methods for treating or preventing memory impairment
EP1596867A4 (en) 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH ECTOPIC ACTIVATOR OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
CN1777425A (zh) 2003-03-28 2006-05-24 阿卡蒂亚药品公司 用于疼痛控制的毒蕈碱性m1受体激动剂
US20040266659A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Stephen LaBerge Substances that enhance recall and lucidity during dreaming
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2008536866A (ja) 2005-04-15 2008-09-11 ボード、オブ、トラスティーズ、オブ、ミシガン、ステイト、ユニバーシティ アミン作動性医薬組成物および方法
GB0516570D0 (en) 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US20110319386A1 (en) 2005-08-26 2011-12-29 Braincells Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007044937A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods to modulate memory
BRPI0620292B1 (pt) 2005-12-21 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica N. V. Compostos de triazolopiridazinas como moduladores da cinase, composição, uso, combinação e processo de preparo do referido composto
GB0607946D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
GB0607952D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res Ltd Novel treatment
GB0607949D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US7834023B2 (en) 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
AU2007342365B2 (en) 2007-01-03 2012-11-15 Les Laboratoires Servier 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8618074B2 (en) 2007-03-15 2013-12-31 Board Of Regents Of The University Of Texas System GPCR enhanced neuroprotection to treat brain injury
AU2008295476B2 (en) 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
PE20090994A1 (es) 2007-08-29 2009-08-03 Schering Corp Derivados de azaindol 2,3-sustituidos como agentes antivirales
MX2010002317A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.
WO2009039461A2 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
DK2200610T3 (en) 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
JP5249344B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヘテロ環の３位が置換されたインドール誘導体およびその使用
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US20110024198A1 (en) 2008-02-19 2011-02-03 Baker Hughes Incorporated Bearing systems containing diamond enhanced materials and downhole applications for same
WO2010042603A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Cingulate Neuro Therapeutics, Llc Amyloid and depression
EA019098B1 (ru) * 2008-11-20 2014-01-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Арилметилбензохиназолиноны в качестве позитивных аллостерических модуляторов рецептора м1
AU2010216263A1 (en) 2009-02-23 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
AU2010221133A1 (en) 2009-03-05 2011-09-22 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
WO2010123716A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline m1 receptor positive allosteric modulators
ES2353093B1 (es) 2009-05-20 2012-01-03 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Uso de derivados de quinazolinas y sus composiciones farmacéuticas en enfermedades neurodegenerativas.
CA2804215C (en) 2009-07-22 2019-10-01 Eric Elenko Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
KR101651312B1 (ko) 2009-08-31 2016-08-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제
WO2011049731A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2512245B1 (en) 2009-12-14 2014-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011084371A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159553A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8697690B2 (en) 2010-07-01 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8664234B2 (en) 2010-10-04 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
WO2012158473A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012170599A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EA028382B1 (ru) 2012-03-23 2017-11-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP6075408B2 (ja) 2012-11-22 2017-02-08 株式会社デンソー 物標検出装置
WO2014102233A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Comt inhibitors
JP6402115B2 (ja) 2013-02-04 2018-10-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
AU2014262862B2 (en) 2013-05-06 2018-08-30 Gachon University Of Industry-Academic Cooperation Foundation Compounds for treatment of angiogenesis-mediated diseases
JP6063400B2 (ja) 2014-01-08 2017-01-18 株式会社日立ビルシステム エレベータの異常監視装置
JP6517239B2 (ja) 2014-04-23 2019-05-22 武田薬品工業株式会社 アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体
WO2015174534A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
EP3156397B1 (en) 2014-06-13 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
US10323027B2 (en) * 2015-06-26 2019-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic M1 receptor
EP3347011A4 (en) 2015-09-11 2019-06-19 Chase Pharmaceuticals Corporation MUSCARIN COMBINATION AND ITS USE FOR COMBATING HYPOCHOLINERGEN DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6860551B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP3562477A4 (en) 2016-12-29 2020-11-18 Synnerva Ltd. PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR POTENTIATING CNS DRUGS AND REDUCING THEIR SIDE EFFECTS

Also Published As

Publication number Publication date
EP3313836A1 (en) 2018-05-02
EA201890152A1 (ru) 2018-08-31
US20160376244A1 (en) 2016-12-29
UA121503C2 (uk) 2020-06-10
ZA201708387B (en) 2019-05-29
IL256059A (en) 2018-01-31
HK1248698A1 (zh) 2018-10-19
US20180050996A1 (en) 2018-02-22
JP6745824B2 (ja) 2020-08-26
TN2017000508A1 (en) 2019-04-12
CR20170568A (es) 2018-04-20
CL2017003127A1 (es) 2018-06-08
US20180162850A1 (en) 2018-06-14
AU2016284654B2 (en) 2020-01-23
PE20180500A1 (es) 2018-03-09
US10899752B2 (en) 2021-01-26
EP3313836B1 (en) 2020-11-11
CO2017012859A2 (es) 2018-03-28
JP2018524338A (ja) 2018-08-30
WO2016208775A1 (en) 2016-12-29
US20180362516A1 (en) 2018-12-20
US10323027B2 (en) 2019-06-18
US20190248776A1 (en) 2019-08-15
MX2017016875A (es) 2018-04-24
AU2016284654A1 (en) 2018-01-04
PH12017502351A1 (en) 2018-06-25
US10428056B2 (en) 2019-10-01
TW201710255A (zh) 2017-03-16
CN107922403A (zh) 2018-04-17
DOP2017000309A (es) 2018-04-30
CA2988572A1 (en) 2016-12-29
US9878989B2 (en) 2018-01-30
UY36750A (es) 2017-01-31
US10087150B2 (en) 2018-10-02
AU2016284654B9 (en) 2020-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180019234A (ko) 콜린성 무스카린 m1 수용체의 조절제로서의 2,3-디히드로-4h-1,3-벤족사진-4-온 유도체
KR102388440B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물
EP3438109B1 (en) Heterocyclic compound
KR102349237B1 (ko) 알츠하이머 병의 치료를 위한 콜린작동성 무스카린 ｍ１ 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖는 이소인돌린-1-온 유도체
JP7135007B2 (ja) 複素環化合物
US10214508B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US10208046B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP6787913B2 (ja) 複素環化合物
US10548877B2 (en) Aromatic ring compound
JP7145875B2 (ja) アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物
WO2018235838A1 (ja) 複素環化合物
US11459325B2 (en) Heterocyclic compound
AU2018289939B2 (en) Heterocyclic compound