JP2018524338A - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用であり得る化合物を提供する。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に関する。

［式中の各記号は添付の明細書に記載の通りである。］

Description

本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用であり得る複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に投射している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、およびレヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)。
特許文献１には、ヒトペルオキシゾ−ム増殖薬活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のリガンドとして受容体に結合して活性化し、強力な血糖低下作用を示す下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献２には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防または治療薬として有用な下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献３には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防又は治療薬として有用な下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献４には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用な下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献５には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用な下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特許文献６には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防又は治療薬として有用な下記化合物が開示されている。
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
特開２００１−１３１１７３号公報 ＷＯ２０１３／１２９６２２Ａ１ ＷＯ２０１４／０７７４０１Ａ１ ＷＯ２０１５／１７４５３４Ａ１ ＷＯ２０１５／１６３４８５Ａ１ ＷＯ２０１５／１９０５６４Ａ１
Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換基を示し、または
部分構造：
は、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示す。）であってもよく、
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し、
環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
で表される化合物（ただし、6-[(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル]-3-[（(4-トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンを除く）またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］ Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基である、［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ 環Ａが、さらに置換されていてもよい６員芳香環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［４］ 環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基および
（ｖｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基である、［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または
（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）オキソ基、
（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
（ｉｘ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［８］ Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または
（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基および
（ｖｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［９］ Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、
（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基および
（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］ Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３が、
（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基および
（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［１１］ Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
環Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基および
（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、［１］記載の化合物またはその塩。
［１２］ 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
［１３］ 8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
［１４］ 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
［１５］ 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
［１６］ ［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１７］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、［１６］記載の医薬。
［１８］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療薬である、［１６］記載の医薬。
［１９］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩。
［２０］ ［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［２１］ ［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法。
［２２］ アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用であり得る。
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「複素環基」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および上記「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環および上記「芳香族複素環」のうち６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換基を示す。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）などが挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素）である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
本発明の別の実施態様では、好ましくはＲ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基である（Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはない）。
部分構造：
は、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示す。）であってもよい。
Ｘ１およびＸ２は、好ましくは、それぞれＣＨである。
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、ヒドロキシ基、３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）などが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）などが挙げられ、その「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素）、ヒドロキシ基などが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり、より好ましくは、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり、さらに好ましくは、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、好ましくは置換されていてもよい環状基である。
環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）などが挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、シアノ基、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、より好ましくは、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｉｘ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、さらに好ましくは、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、特に好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）であり、より特に好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉiｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）であり、さらに特に好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である。
本発明の別の実施態様では、環Ａは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、より好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、さらに好ましくは、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｉｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）であり、特に好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である。
本発明の別の実施態様では、環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり、より好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり、さらに好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である。
本発明のさらに別の実施態様では、環Ａは、好ましくは２，４−ジオキソチアゾリジン環ではない。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１Ａ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１Ａ−２］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１Ａ−３］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１Ａ−４］
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｉｘ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｂ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｉｘ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｂ−２］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｂ−３］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｂ−４］
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）１〜３個の３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｖｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｃ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｃ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｃ−２］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｃ−３］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２Ｃ−４］
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）１〜３個の３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ基およびオキソ基から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）、または（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基および（ｉｉｉ）オキソ基から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ｂ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ｂ−２］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｉｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ｂ−３］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素）でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｉｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３Ｂ−４］
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）１〜３個の３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または（４）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（iv）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４Ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；あるいは、
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４Ｂ−１］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４Ｂ−２］
部分構造：
が、
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）および（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり； （好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり））；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｉｘ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および（ｉｘ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｃ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｄ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｅ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｆ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子であることはなく（Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基であり）；
Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル）、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、
（１）（ｉ）シアノ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、
（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）オキソ基、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサアザスピロノナン環）、または
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）、（ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５Ｇ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、エテニル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、３ないし１４員の非芳香族複素環（例、ピぺリジン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−６］
Ｒ１が、ハロゲン原子（例、フッ素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）または１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−６Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、（ｉiｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（ｉｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−６Ｂ］
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、（１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
環Ａが、（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）または５ないし１４員の芳香族複素環（例、ピリジン環）である；
化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、実施例１〜８２および８４〜１４２の化合物が挙げられ、なかでも、
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンまたはその塩；
8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンまたはその塩；
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンまたはその塩；および
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンまたはその塩
が好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、酢酸カリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステル、安息香酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔert−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔert−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、サリチルアミドのオキサジノン環形成反応を行う場合、試薬としては、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタンなどが挙げられる。また、使用される酸としては、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など、使用される塩基としては炭酸セシウムなどが挙げられる。
各工程において、エステル-アミド交換反応を行う場合、使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、塩素化では、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、塩化スルフリルなど、臭素化では、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、以下のスキームに示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。
式中のＲ４およびＲ６はハロゲン原子、Ｒ５は低級アルキル基、Ｐはベンゾイル基などの保護基であり、環ＡおよびＲ１−Ｒ３は前記と同じ意味を持つ。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）より以下の方法によっても製造することができる。
式中の環Ａ、Ｒ１−Ｒ６およびＰは前記と同じ意味を持つ。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）より以下の方法によっても製造することができる。
式中のＲ７は亜鉛ハライドであり、環Ａ、Ｒ１−Ｒ５およびＰは前記と同じ意味を持つ。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）より以下の方法によっても製造することができる。
式中の環Ａ、Ｒ１−Ｒ５およびＰは前記と同じ意味を持つ。
化合物（Ｉ）の製造において、上記スキーム中のフェノール性水酸基の保護および／または脱保護の工程を必要としない場合もある。
化合物（Ｉ）はまた、以下の方法によって化合物（１４）から製造することもできる。
式中の環ＡおよびＲ１−Ｒ７は前記と同じ意味を持つ。
化合物（１５）から（１）への反応スキームにおいて、上記スキーム中のハロゲン化反応の工程を必要としない場合もある。
化合物（Ｉ）の製造において、上記スキーム中の保護反応および／または脱保護反応の工程を必要としない場合もある。
化合物（Ｉ）の製造において、Ｒ１とＲ２の間でベンゼン環、ピリジン環およびピラジン環を形成した化合物も上記スキームで製造することができる。
必要に応じて、上記のいずれの反応式においても、化合物（１）から（１６）の反応式中の環ＡおよびＲ１〜Ｒ７は、通常の有機反応、例えばハロゲン化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、保護反応、脱保護反応、カップリング反応、付加反応、脱離反応、置換反応等を、単独あるいは複数組み合わせて用いることにより、変換することもできる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１，２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）痛みの疾患の予防または治療薬として有効であり得る。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有効であり得る。
化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し得、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
化合物（Ｉ）は水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ得、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、CYP阻害）に優れ得、毒性が低くあり得（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有し得るので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであり得る。
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造し得る。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照し得る。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形し得る。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じ得る。
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度であり得る。
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与し得る。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与し得る。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与し得る。
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用し得る注射剤とする。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり得、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。この量を１日１回〜３回に分けて投与し得る。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与し得る。
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用い得る。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なり得るが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造し得る。
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用し得る。
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（アプレピタント、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択し得る、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得らえ得る。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与し得、時間差をおいて投与し得る。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じ得、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低くあり得、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与し得る。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与し得る。
本発明の併用剤の製造に用い得る薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用い得る。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用い得る。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択し得る。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(VIII)(約7%含量)を示す。また、「水素化ナトリウム」は60%のオイルディスパージョン（鉱油混合物）を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
Ｎ： 規定
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホレート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]-など)が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
Ｘ線粉末回折パターンは、銅K-アルファ線でRigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan)を用いて生成した。
以下の実施例において、全ての反応は、特に断りのない限り、室温で行った。
実施例1
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド
2-フルオロ-3-メチルフェノール(14.9 g)、トリエチルアミン(99 mL)および1,2-ジクロロエタン(150 mL)の混合物に塩化マグネシウム(56.2 g)を加え、40℃で1時間撹拌した。この反応混合物にパラホルムアルデヒド(35.4 g)を加え、70℃で4時間撹拌した。氷冷下反応混合物を1規定塩酸(450 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(9.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, d, J = 2.5 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 9.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.99 (1H, brs).
B) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
亜塩素酸ナトリウム(22.2 g)の水溶液(50.0 mL)に3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(9.47 g)、リン酸二水素ナトリウム(33.2 g)と2-メチル-2-ブテン(32.5 mL)のtert-ブタノール(200 mL)-水(100 mL)混合物を氷冷下で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に2規定塩酸を加え、pHが2-3になるように調整した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物(10.5 g)を得た。得られた粗生成物（10.5 g）のメタノール(50.0 mL)溶液に硫酸(5.00 mL)を室温で加え、60℃で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.40 g)を得た。
MS: [M+H]+185.0
C) メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(6.40 g)の酢酸(120 mL)溶液に臭素(1.87 mL)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物と原料の混合物を約2:1の比率で7.99 g得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.67 (1H, s).
D) メチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)を、メチル 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアートとメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアートの2:1混合物(7.99 g)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(11.6 g)、酢酸カリウム(8.94 g)およびトルエン(160 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)を追加し、100℃で3日間撹拌した。反応混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.07 g)をさらに追加し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、析出物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.20 g)を得た。更にカラムクロマトグラフィーの第二画分から標題化合物(4.03 g)を得た。
MS: [M+H]+311.1
E) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40 g)をメチル 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(2.13 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール（1.32 g）、炭酸ナトリウム(1.46 g)、DME(30.0 mL)および水(10.0 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.33 g)を得た。
MS: [M+H]+341.1
F) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(1.54 g)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(15 mL）、THF(15 mL)およびメタノール(15 mL)の混合物を70℃にて一晩撹拌した。反応混合物に氷浴下、6規定塩酸を加えてpHが4になるように調整した。生じた沈殿をろ取し、乾燥して標題化合物(1.44 g)を得た。
MS: [M+H]+327.1
G) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(0.16 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.06 g)、WSC塩酸塩(0.11 g)、HOBt一水和物(0.08 g)およびDMF(3 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.07 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(0.20 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+426.4
H) 8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(0.20 g)およびギ酸(2 mL)の混合物にホルムアルデヒド(37%水溶液)(2 mL)を室温で加え、60℃にて一晩撹拌した。さらに90℃にて7時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.90 (1H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.41-3.52 (1H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 3.90-4.22 (6H, m), 5.30 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.38-6.50 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.50-7.63 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例2
8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(13.4 g)およびDMF(130 mL)の混合物にN-クロロスクシンイミド(7.27 g)を室温にて加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題化合物(9.95 g)を得た。
MS: [M-H]- 276.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.96 (1H, s), 11.27 (1H, s).
B) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチルベンズアミド
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(1.0 g)、THF(15 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.87 mL)を室温にて加え、同温にて1時間撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を分取し、１規定塩酸を加えpHを2-3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣およびDMA(20 mL)の混合物にベンゾイル クロリド(0.42 mL)を室温にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(0.41 g)、HOBt一水和物(0.55 g)、トリエチルアミン(0.50 mL)およびDMA(20 mL)の混合物にWSC塩酸塩(0.69 g)を0℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣、THF(15 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.16 mL)を室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1規定塩酸を加えpHを2-3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.23 g)を得た。
MS: [M+H]+362.1, 364.0
C) 6-ブロモ-8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-メチルベンズアミド(0.23 g)、パラホルムアルデヒド(0.05 g)およびトルエン(5 mL)の混合物にD(+)-10-ショウノウスルホン酸(0.02 g)を室温にて加え、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.08 g)を得た。
MS: [M+H]+374.1, 376.0
D) 8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-ブロモ-8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.08 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)およびTHF(1 mL)の混合物に((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(0.85 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)およびTHF(1 mL)の混合物にメチル亜鉛(II)クロリド(2M THF溶液)(0.27 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、60℃にて3時間撹拌した。さらに室温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.48 (3H, m), 1.56-1.63 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.52-3.64 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.17 (1H, ddd, J = 12.2, 10.4, 4.0 Hz), 5.23-5.33 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.69 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例3
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール 一塩酸塩(光学異性体)
A) 4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-ナフトアミド
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(1.2 g)、trans-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール塩酸塩(0.76 g)、WSC塩酸塩(0.95 g)、HOBt一水和物(0.69 g)およびDMF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.75 mL)を加え、室温にて5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.90 g)を得た。
MS: [M-H]-363.9, 365.9
B) 6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-ナフトアミド(0.90 g)およびギ酸(2 mL)の混合物にホルムアルデヒド(37%水溶液)(2 mL)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.12 g)を得た。
MS: [M+H]+378.1, 380.1
C) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.12 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(1.27 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.10 g)を得た。
MS: [M+H]+425.1
D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.09 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.01 g)およびTHF(2 mL)の混合物にメチル亜鉛 クロリド(2M THF溶液)(0.21 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。さらにメチル亜鉛 クロリド(2M THF溶液)(0.11 mL)を加え80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.07 g)を得た。
MS: [M+H]+405.2
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール一塩酸塩(光学異性体)
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール(0.044 g)をHPLC(Chiral PAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の大きい方を得た(0.026 g)。得られた粗生成物(0.022 g)、酢酸エチル(1 mL)およびエタノール(0.2 mL)の混合物に4規定塩化水素(酢酸エチル溶液)(0.01 mL)を加え、10分間撹拌した。生じた固形物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.017 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (1H, d, J = 12.9 Hz), 1.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.73-4.07 (5H, m), 4.57 (2H, s), 5.49-5.62 (2H, m), 7.56-7.76 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.74 (1H, s). １個のプロトンのピークは観測されなかった。
実施例4
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) 4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-ナフトアミド
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(3.0 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.38 g)、WSC塩酸塩(2.58 g)、HOBt一水和物(1.89 g)およびDMF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(2.19 mL)を加え、室温にて5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.47 g)を得た。
MS: [M+H]+366.1, 368.1
B) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-ナフトアミド(1.0 g)およびギ酸(4 mL)の混合物にホルムアルデヒド(37%水溶液)(4 mL)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.25 g)を得た。
MS: [M+H]+378.1, 380.1
C) 1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.25 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(2.67 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールから結晶化して標題化合物(0.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.88 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 3.52 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.69-3.80 (1H, m), 3.97-4.11 (3H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.41-5.53 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.57 (2H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.77 (1H, s), 7.79-7.85 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例5
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
2,3-ジフルオロ-4-メチル安息香酸(5.2 g)、水酸化ナトリウム(4.83 g)およびDMSO(60 mL)の混合物を窒素雰囲気下、140℃で6時間撹拌した。反応混合物を一部濃縮し、水で希釈し、これを0℃にて2規定塩酸(150 mL)に加えた。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(5.14 g)を得た。
MS: [M-H]-169.1
B) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(5.14 g)と酢酸(70 mL)の混合物に臭素(1.55 mL)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水に加え、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥して標題化合物(6.34 g)を得た。
MS: [M-H]-247.0, 249.1
C) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(1 g)とTHF(20 mL)の懸濁液にオキサリルクロリド(0.53 mL)とTHF(4 mL)の混合物を0℃にて滴下した。反応混合物にDMFを1滴加え、16℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた酸塩化物の残渣をTHF(20 mL)に溶解させた。(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(0.55 g)、トリエチルアミン(2.80 mL)、THF(20 mL)および水(20 mL)の混合物へ、上記の酸塩化物とTHFの混合物を0℃にて滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.59 g)を得た。
MS: [M+H]+332.0, 334.1
D) 6-ブロモ-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド(0.41 g)、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(1.5 g)およびギ酸(2.5 g)の混合物を窒素雰囲気下50℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷および飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.28 g)を得た。
MS: [M+H]+344.0, 346.0
E) 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(1.45 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.39 g)、酢酸パラジウム(II)(0.05 g)およびDMF(10 mL)の混合物に酢酸カリウム(0.83 g)を室温で加えた後、アルゴン雰囲気下80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.73 g)を得た。
MS: [M+H]+392.2
F) 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.07 g)、炭酸ナトリウム(0.04 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.04 g)、DME(1 mL)および水(0.33 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加えて85℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.95 (4H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.01 (2H, s), 4.23 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.20-5.29 (2H, m), 6.43-6.47 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, s), 7.60-7.63 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例6
1,5-アンヒドロ-2-(8-クロロ-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(4.48 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.98 g)、HOBt一水和物(2.84 g)、トリエチルアミン(2.59 mL)およびDMA(90 mL)の混合物にWSC塩酸塩(3.56 g)を0℃にて加え、50℃にて1時間撹拌、60℃にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で粗精製し、標題化合物および副生成物(脱塩素体)の混合物(0.64 g)を得た。
MS: [M-H]-361.9, 363.9
B) 6-ブロモ-8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(脱塩素体との混合物)(0.64 g)、パラホルムアルデヒド(0.26 g)およびトルエン(15 mL)の混合物にD(+)-10-ショウノウスルホン酸(0.04 g)を室温にて加え、110℃にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣、THF(10 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.76 mL)を室温にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた後、1規定塩酸を加えpHを2-3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で粗精製し、標題化合物および副生成物(脱塩素体)の混合物(1.0 g)を得た。
MS: [M+H]+376.0, 378.1
C) 1,5-アンヒドロ-2-(8-クロロ-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(脱塩素体との混合物)(0.66g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.09 g)およびTHF(7 mL)の混合物に((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(7.01 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.14 g)およびTHF(7 mL)の混合物にメチル亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(5.26 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)およびHPLC(L-Column2、移動層:水/アセトニトリル(0.1% トリフルオロ酢酸含有系))で精製し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.82 (1H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 3.92-4.17 (6H, m), 5.28-5.36 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例7
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール 一塩酸塩(光学異性体)
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸(1.5 g)、trans-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.79 g)、WSC塩酸塩(1.41 g)、HOBt一水和物(0.94 g)およびDMF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(1.28 mL)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+344.0, 346.0
B) 6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.99 g)、パラホルムアルデヒド(0.43 g)およびトルエン(20 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.16 g)を加え、50℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣をろ取し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.42 g)を得た。
MS: [M+H]+356.1, 358.2
C) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.38 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(4.27 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.37 g)を得た。
MS: [M+H]+403.2
D) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.20 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)およびTHF(2 mL)の混合物にメチル亜鉛 クロリド(2M THF溶液)(0.75 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+383.2
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール 塩酸塩(光学異性体)
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)をHPLC(Chiral PAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール/ヘキサン = 80/20)にて光学分割し、保持時間の大きい方を得た(0.05 g)。得られた粗生成物および酢酸エチル(1 mL)の混合物に4規定塩化水素(酢酸エチル溶液)(0.03 mL)を加え、10分間撹拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.63 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.27-3.39 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 3.76-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, s), 5.22-5.39 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.15 (1H, m), 8.61 (1H, d, J = 1.9 Hz). １個のプロトンのピークは観測されなかった。
実施例8
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A） 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3,4-ジメチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸(0.52 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール 塩酸塩(0.32 g)、HATU(0.97 g)、トリエチルアミン(1.48 mL)およびDMF(6 mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した後、80℃にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.18 g)を得た。
MS: [M+H]+328.0, 330.0
B） 6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.18 g)、パラホルムアルデヒド(0.08 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.05 g)およびトルエン(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃にて2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.06 g)を得た。
MS: [M+H]+340.0, 342.0
C) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.06 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)およびTHF(2 mL)の混合物に((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5 M THF溶液)(0.84 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.52 (1H, m), 1.53-1.73 (3H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.13 (6H, d, J = 8.9 Hz), 4.11 (3H, brs), 4.34 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.15-5.32 (2H, m), 7.33-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例9
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール(1.21 g)およびチオニルクロリド(3 mL)の混合物を60℃にて10分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈した。生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物(1.43 g)を得た。
MS: [M+H]+206.9
B） 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(1.0 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.83 mL)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(0.85 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.30 g)およびDME(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで固化して標題化合物(0.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.53 (1H, m), 1.54-1.73 (3H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.35 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.25-5.42 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.62-7.76 (3H, m).
実施例10
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド
5-ブロモ-2ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸(2.50 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.20 g)、トリエチルアミン(2.84 mL)およびDMF(10 mL)の混合物にHATU(5.82 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
MS: [M+H]+344.1, 345.9
B) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(1.80 g)、パラホルムアルデヒド(0.47 g)およびトルエン(20 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.20 g)を加え、50℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をろ取し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物(1.52 g)を得た。
MS: [M+H]+356.1, 358.1
C) 1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.40 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.029 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(4.49 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールから結晶化して標題化合物(0.13 g)を得た。さらに2番晶として標題化合物(0.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.83 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.58-3.76 (2H, m), 3.93-4.05 (5H, m), 4.06-4.23 (1H, m), 5.18-5.28 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例11
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.05 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.005 g)およびTHF(2 mL)の混合物にメチル亜鉛 クロリド(2M THF溶液)(0.18 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.53 (1H, m), 1.55-1.71 (3H, m), 1.73-1.95 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.01-4.14 (1H, m), 4.34 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.14-5.29 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.43 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例12
4-((8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-6-イル)メチル)ベンゾニトリル
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.18 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.47 mL)、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.10 g)およびDME(4 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下にて(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)を加えて80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを用いて固化して標題化合物(0.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.73 (4H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.14 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.99-4.17 (3H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 4.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.26-5.43 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例13
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、炭酸ナトリウム(0.05 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.06 g)、DME(1 mL)および水(0.33 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)を加えて85℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化して標題化合物(0.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.95 (4H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.00 (2H, s), 4.15-4.27 (1H, m), 4.31-4.44 (1H, m), 5.18-5.29 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例14
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(3.06 g)とTHF(30 mL)の懸濁液にオキサリルクロリド(1.74 mL)を0℃にて滴下した。反応混合物にDMFを1滴加え、16℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にTHF(15 mL)を加えた。(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(1.82 g)、トリエチルアミン(9.23 mL)、THF(15 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物に、上記残渣およびTHFの混合物を0℃にて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で二度精製し、標題化合物(2.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.57 (2H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.93-4.12 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.91 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 6.6 Hz), 12.75 (1H, s).
B） 6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド(1.56 g)、パラホルムアルデヒド(0.75 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.47 g)およびトルエン(20 mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS: [M+H]+326.0, 328.0
C) 3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、酢酸カリウム(0.09 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.09 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.01 g)およびトルエン(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+374.2
D) 3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.08 g)、炭酸ナトリウム(0.05 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.07 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)、DME(3 mL)および水(1 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.52 (1H, m), 1.56-1.71 (3H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.98-4.10 (3H, m), 4.34 (1H, q, J = 8.5 Hz), 4.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.19-5.30 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.91 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例15
8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 2-フルオロ-3-メトキシフェノール
(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸(3.40 g)とTHF(30 mL)の混合物に過酸化水素(30%水溶液、10.0 mL)を滴下し、1時間加熱還流した。これとは別に、(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸(27.0 g)とTHF(270 mL)の混合物に過酸化水素(30%水溶液、90.0 mL)を滴下し、1時間加熱還流した。両バッチを室温に冷却した後合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(24.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, brs), 6.53 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, td, J = 8.4, 2.0 Hz).
B) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
2-フルオロ-3-メトキシフェノール(22.0 g)、トリエチルアミン(93.9 g)および1,2-ジクロロエタン(250 mL)の混合物に塩化マグネシウム(71.7 g)を加え40℃で1時間撹拌した。反応混合物にパラホルムアルデヒド(46.5 g)を加えて40℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、1規定塩酸(500 mL)を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(26.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 9.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). １個のプロトンのピークは観測されなかった。
C) 3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(10.0 g)、リン酸二水素ナトリウム(22.9 g)、DMSO(100 mL)および水(25 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(14.5 g)と水(30 mL)の混合物を加え20℃で16時間撹拌した。DMSOを減圧下留去し、残渣を水(100 mL)で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(7.42 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz). ２個のプロトンのピークは観測されなかった。
D) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(7.30 g)とDMF(70 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(7.00 g)を加え25℃で2時間撹拌した。DMFを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(8.86 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz). ２個のプロトンのピークは観測されなかった。
E) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メトキシベンズアミド
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(2.90 g)、trans-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(2.26 g)、WSC塩酸塩(3.17 g)、HOBt(2.23 g)、トリエチルアミン(4.44 g)およびジクロロメタン(100 mL)の混合物を29℃にて16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し食塩水(200 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.93 (4H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.66 (1H, brs), 3.95-4.18 (5H, m), 6.40 (1H, brs), 7.37 (1H, s), 12.25 (1H, brs).
F) 6-ブロモ-8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メトキシベンズアミド(1.00 g)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、10 mL)およびギ酸(10 mL)の混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応を２バッチ並行して実施した。室温まで冷却してから両バッチの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(0.95 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.95 (4H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 3.19 (1H, brs), 4.09 (3H, d, J = 2.4 Hz), 4.14-4.25 (1H, m), 4.41 (1H, q, J = 8.4 Hz), 5.28 (2H, s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz).
G) 8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.75 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.58 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.17 g)、酢酸カリウム(0.59 g)および1,4-ジオキサン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(0.27 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 1.70-1.92 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.31 (1H, brs), 4.01 (3H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.34 (1H, q, J = 8.0 Hz), 5.17-5.32 (2H, m), 8.09 (1H, s).
H) 8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.15 g)、DME(9 mL)および水(3 mL)の混合物に炭酸ナトリウム(0.39 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.18 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)を加え、あらかじめ加熱しておいたオイルバスにて、直ちに85℃に加熱し同温度で窒素雰囲気下、15分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルおよび食塩水を加えた。有機層を分取し、更に水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% 炭酸水素アンモニウム含有系))および超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALCEL OJ-3(商品名)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：エタノール/二酸化炭素 = 5%-40%)にて精製した。溶媒を減圧下留去し残渣にアセトニトリル(5 mL)および水(30 mL)を加え、凍結乾燥することで標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.70 (4H, m), 1.72-1.92 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.02-4.10 (1H, m), 4.35 (1H, q, J = 8.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.30-5.42 (2H, m), 6.56 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.72-7.82 (2H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例16
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-ブロモ-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.50 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5M THF溶液)(4.36 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.87 (4H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.17 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.88 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.15-4.29 (1H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 5.24 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例17
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール(光学異性体)
A) 3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.16 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 g)およびTHF(1 mL)の混合物に4-メトキシベンジル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(1.80 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+398.2
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-threo-ペンチトール(光学異性体)
3-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.12 g)をHPLC(Chiral PAK IA、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール/ヘキサン = 50/50)にて光学分割し、保持時間の大きい方を酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.83 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.15 (6H, d, J = 1.1 Hz), 2.16-2.21 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.93 (2H, s), 3.95-4.05 (3H, m), 4.13 (1H, td, J = 9.8, 4.9 Hz), 5.15-5.29 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.60 (1H, s).
実施例18
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.40 g)、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(0.17 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.04 g)およびDME(10 mL)の混合物に2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.02 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて結晶化して標題化合物(0.07 g)を得た。さらに2番晶として標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.94 (4H, m), 1.97-2.14 (2H, m), 2.19 (3H, d, J = 2.6 Hz), 2.98 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.14-4.26 (1H, m), 4.30-4.44 (1H, m), 5.15-5.31 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例19
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(1.50 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.71 g)、WSC塩酸塩(1.39 g)、HOBt一水和物(1.02 g)およびDMF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(1.26 mL)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を分取し、1規定塩酸を加えて酸性(pH5)にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.43 g)を得た。
MS: [M+H]+348.0, 350.0
B) 6-ブロモ-8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(0.43 g)、パラホルムアルデヒド(0.11 g)およびトルエン(5 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.07 g)を加え、50℃にて一晩撹拌した。その後、100℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物(0.30 g)を得た。
MS: [M+H]+360.1, 362.2
C) 1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.30 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.02 g)およびTHF(1 mL)の混合物に(6-クロロ-3-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド(0.5 M THF溶液)(3.33 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(0.06 g)を得た。さらに2番晶として標題化合物(0.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.61 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.17 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.39-3.50 (1H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.78-3.97 (3H, m), 4.05 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.32-5.45 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例20
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
テトラメチルスズ(IV)(0.26 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.07 g)およびDMF(2 mL)の混合物に6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.08 g)を加え、150℃にて40分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.55 (1H, m), 1.58-1.71 (3H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.01-4.11 (1H, m), 4.34 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.27-5.40 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.43 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例21
6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2,3-ジヒドロ-4H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4-オン
A) 4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ナフトアミド
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(5.00 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(2.71 g)、HATU(9.25 g)およびDMF(30 mL)の混合物にトリエチルアミン(7.83 mL)を0℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.69 g)を得た。
MS: [M-H]-347.9, 349.9
B) 6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-ナフトアミド(1.69 g)およびギ酸(12 mL)の混合物にホルムアルデヒド(37%水溶液)(6 mL)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]+362.0, 364.0
C) 3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-ビニル-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(1.13 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.63 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(3.12 mL)、DME(10 mL)および水(1mL)の混合物に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.13 g)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.93 g)を得た。
MS: [M+H]+310.1
D) 3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-6-カルバルデヒド
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-ビニル-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.93 g)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.16 g)、アセトニトリル(5 mL)、アセトン(5 mL)および水(5 mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.57 g)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.75 g)を得た。
MS: [M+H]+312.1
E) 6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2,3-ジヒドロ-4H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-4-オン
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフト[2,1-e][1,3]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.10 g)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.06 g)、トリエチルアミン(0.05 mL)、THF(1.5 mL)およびメタノール(1.5 mL)の混合物を室温にて5分間攪拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10 g)を反応混合物に加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.18 (11H, m), 2.61 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.89 (2H, s), 4.18-4.52 (2H, m), 5.39 (2H, s), 7.52-7.70 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例22
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.12 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.09 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.01 g)およびDME(10 mL)の混合物に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.31 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて固化して標題化合物(0.02 g)を得た。さらに2番晶として標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.93 (4H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.97 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.23 (1H, dt, J = 6.6, 3.2 Hz), 4.31-4.47 (1H, m), 5.24 (2H, d, J = 1.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.34-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例23
3-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-7,8-ジメチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(1.10 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.18 g)、酢酸カリウム(0.61 g)およびトルエン(10 mL)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.58 g)を得た。
MS: [M+H]+404.2
B) 3-[(3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-7,8-ジメチル-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.19 g)、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.13 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)およびDME(3 mL)の混合物に、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.46 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて結晶化して、標題化合物(0.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.85 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 2.14-2.15 (3H, m), 2.16 (3H, s), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92-4.06 (5H, m), 4.07-4.24 (1H, m), 5.24 (2H, d, J = 2.1 Hz), 6.41-6.47 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H,
d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例24-1
8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(10 g)およびTHF(200 mL)の混合物に、4M水酸化リチウム水溶液(18.8 mL)を室温にて加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に2M塩酸(39.4 mL)を0℃にて加えた。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(9.50 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
MS: [M-H]-262.9, 264.8
B) 2-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル安息香酸
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(9.5 g)およびDMA(200 mL)の混合物に、ベンゾイルクロリド(5.39 mL)を0℃にて加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を室温で加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(13.2 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
MS: [M-H]-366.9, 368.9
C) 4-ブロモ-2-クロロ-6-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)-3-メチルフェニル ベンゾアート
2-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル安息香酸(13.2 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(4.93 g)、トリエチルアミン(16.5 mL)、およびDMF(250 mL)の混合物に、HATU(15.0 g)を0℃にて加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を0℃にて加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.36 g)を得た。
MS: [M+H]+452.0, 454.0
D) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド
4-ブロモ-2-クロロ-6-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)-3-メチルフェニル ベンゾアート(3.36 g)、THF(60 mL)、およびメタノール(12 mL)の混合物に、4M水酸化リチウム水溶液(2.04 mL)を室温にて加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に4M水酸化リチウム水溶液(0.93 mL)を室温にて加え、同温にて5時間撹拌した。反応混合物に4M水酸化リチウム水溶液(0.19 mL)を室温にて加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加えpHを2-3とし、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(2.59 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
MS: [M+H]+348.0, 350.0
E) 6-ブロモ-8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド(2.59 g)、パラホルムアルデヒド(0.67 g)、およびトルエン(50 mL)の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(0.42 g)を室温にて加え、100℃にて2時間撹拌した。室温にて反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.61 g)を得た。
MS: [M+H]+360.0, 362.0
F) 8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-ブロモ-8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.61g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.09 g)、およびTHF(6 mL)の混合物に、((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(6.77 mL)をアルゴン雰囲気下室温にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.93 (4H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.00 (2H, s), 4.17-4.28 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 5.22-5.33 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.68 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例24-2
8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸
2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(100 g)および酢酸 (1100 mL)の混合物に、室温で臭素 (34 mL)を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。水 (800 mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して標題化合物(126 g)を得た。
MS: [M-H]- 228.9, 230.9.
B) メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (126 g)およびメタノール (1000 mL)の混合物に、室温で硫酸 (15 mL)を加えた。混合物を55℃で一晩攪拌し、10時間還流した。硫酸 (15 mL)を加えた。混合物を順に55℃で一晩攪拌し、10時間還流し、55℃で一晩攪拌し、10時間還流した。硫酸 (15 mL)を加え、混合物を55℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、メタノールを減圧下でのエバポレーションにより除去した。残渣を水 (600 mL)に懸濁し、混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ取し、標題化合物(129 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.87 (1H, s), 10.39 (1H, s).
C) メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート (129 g)およびDMF (1000 mL)の混合物に、室温でN-クロロスクシンイミド (74 g)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。N-クロロスクシンイミド (7.1 g)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却した後、水 (800 mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して標題化合物(131 g)を得た。
MS: [M-H]- 276.8, 278.8.
D) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート (50 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール 塩酸塩 (49 g)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (81 mL)およびDMA (350 mL)の混合物を100℃で15時間攪拌した。反応混合物の20%の量を0℃で0.1 N 塩酸 (1000 mL)に注いだ。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物 (12 g)を得た。反応混合物の50%の量を0℃で0.1 N 塩酸 (1000 mL)および6 N 塩酸 (10 mL)に注いだ。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物 (37 g)を得た。反応混合物の30%の量を0℃で0.3 N 塩酸 (300 mL)および6 N 塩酸 (5.0 mL)に注いだ。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物 (24 g)を得た。合わせた粗生成物を酢酸エチルおよびTHFに溶解した。混合物を100 : 1の水 : 1 N 塩酸で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して標題化合物(53 g)を得た。母液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して標題化合物(1.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 347.9, 349.9.
E) 5-ブロモ-N-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド (53 g)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(34 g)およびDMF (530 mL)の混合物に、室温でイミダゾール (21 g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水 (300 mL)でクエンチし、酢酸エチル (500 mL)で希釈した。有機層を分離した。水層を1 N 塩酸でpH=3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル (500 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を0.001 N 塩酸 (200 mL)および食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(41 g)を得た。不純物とともに生成物を含む画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣およびメタノール (300 mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム (15 g)を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。メタノールを減圧下でのエバポレーションにより除去し、酢酸エチル(150 mL)および水 (150 mL)を加えた。水層のpHを2 N 塩酸で2-3に調整し、混合物を酢酸エチル (150 mL x 2)で抽出した。抽出液を食塩水 (50 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(28 g)を得た。
MS: [M+H]+ 462.１, 464.１.
F) 6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8-クロロ-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-N-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド(68 g)、クロロヨードメタン (22 mL)およびTHF (1000 mL)の混合物に、室温で炭酸セシウム (145 g)を加えた。混合物を60℃で一晩攪拌し、4時間還流した。クロロヨードメタン (11 mL)を加えた。混合物を5時間還流した。炭酸セシウム (49 g)を加え、混合物を60℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、水 (500 mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル (300 mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(29 g)を得た。
MS: [M+H]+ 474.0, 476.0.
G) 3-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8-クロロ-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン (29 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム (0) (1.9 g)およびTHF (300 mL)の混合物に、((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛 (II)クロリドの0.5 M THF (200 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL)でクエンチし、不溶物質をセライトのパッドを通して濾過することにより除去した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル (300 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(20 g)を得た。
MS: [M+H]+ 521.2.
H) 8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
3-((1S,2S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン (19 g)およびTHF (200 mL)の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0 M THF (41 mL)溶液を0℃で加え、混合物を0℃で2.5時間攪拌した。フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0 M THF (4 mL)溶液を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)でクエンチし、酢酸エチル (300 mL x 2)で抽出した。有機層を分離し、食塩水 (50 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル=3/1溶液で洗浄し、粗生成物 (13 g)を得た。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、粗生成物 (1.6 g)を得た。粗生成物 (13 g)の酢酸エチル (78 mL)中混合物を、60℃で30分間攪拌した。ヘプタン(78 mL)を60℃で滴下した。混合物を60℃で1時間攪拌し、室温まで2時間冷却した。沈殿物をろ取し、ヘプタン/酢酸エチル=2/1溶液で洗浄し、標題化合物(11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.55 (1H, m), 1.55-1.72 (3H, m), 1.74-1.97 (2H, m), 2.30 (3H, s), 4.01-4.15 (3H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32-5.42 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.2, 0.6 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz).
得られた結晶を、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θ（度）が7.8°±0.2°、8.7°±0.2°、10.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、16.7°±0.2°、19.2°±0.2°および21.6°±0.2°で特異的なピークを有することによって特徴付けた。
実施例25
8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.45 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.09 g)およびTHF(1 mL)の混合物にメチル亜鉛(II)クロリド(2M THF溶液)(1.11 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、60℃で一晩撹拌した。反応混合物に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.09 g)およびメチル亜鉛(II)クロリド(2M THF溶液)(1.11 mL)を60℃にて加え、同温にて30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合せた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン-メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.93 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.97 (2H, s), 4.17-4.27 (1H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 5.22-5.30 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.68 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例26
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7,8-ジメチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン一塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.54 (1H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.35 (1H, q, J = 8.6 Hz), 5.22-5.31 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.7 Hz). ２個のプロトンのピークは観測されなかった。
実施例27
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 2-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸
5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(3.30 g)およびDMA(60 mL)の混合物にベンゾイルクロリド(1.83 mL)を室温にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物にベンゾイルクロリド(0.92 mL)を室温にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合せた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(4.68 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
MS: [M-H]-350.9, 352.9
B) 4-ブロモ-2-フルオロ-6-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)-3-メチルフェニル ベンゾアート
2-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(4.68 g)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(1.53 g)、トリエチルアミン(2.03 mL)およびDMF(50 mL)の混合物にHATU(5.54 g)を0℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を0℃にて加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.10 g)を得た。
MS: [M+H]+450.1, 452.1
C) 6-ブロモ-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
4-ブロモ-2-フルオロ-6-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)-3-メチルフェニル ベンゾアート(2.10 g)、THF(40 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.17 mL)を室温にて加え、同温にて4時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加えpHを2-3とした後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣、パラホルムアルデヒド(0.42 g)およびトルエン(40 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.27 g)を室温にて加え、100℃にて3時間撹拌した後、室温にて60時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.70 g)を得た。
MS: [M-H]-356.0, 358.0
D) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.70 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.10 g)およびTHF(7 mL)の混合物に((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(7.82 mL)をアルゴン雰囲気下室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、合せた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
MS: [M+H]+405.2
E) 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.20 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.04 g)およびTHF(2 mL)の混合物にメチル亜鉛(II)クロリド(2M THF溶液)(0.49 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出後、合せた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.46 (3H, m), 1.50-1.66 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 10.6 Hz), 1.86-1.99 (2H, m), 2.12-2.21 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.51-3.65 (1H, m), 3.90-3.97 (2H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 5.21-5.30 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例28
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン一塩酸塩(光学異性体)
A) 6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(6.3 g)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(4.55 g)、WSC塩酸塩(6.27 g)、HOBt一水和物(4.18 g)およびDMF(50 mL)の混合物にトリエチルアミン(4.18 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、パラホルムアルデヒド(4.09 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.59 g)およびトルエン(100 mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.03 g)を得た。
MS: [M+H]+339.9, 341.9
B) 6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.30 g)およびTHF(10 mL)の混合物に((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)亜鉛(II)クロリド(0.5M THF溶液)(4.41 mL)およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.05 g)をアルゴン雰囲気下0℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、1時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.18 g)を得た。
MS: [M+H]+387.0
C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.16 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)およびTHF(2 mL)の混合物にメチル亜鉛(II)クロリド(2M THF溶液)(0.62 mL)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、80℃で一晩撹拌した。室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて結晶化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+367.2
D) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン一塩酸塩(光学異性体)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.11 g)をHPLC(Chiral PAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の大きい方を得た(0.05 g)。得られた光学活性体および酢酸エチル(1 mL)の混合物に4規定塩化水素(酢酸エチル溶液)(0.036 mL)を加え、10分間撹拌した。生じた固体をろ別し、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.28 (3H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 1.91 (1H, s), 2.25 (3H, s), 2.38-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.49-3.57 (1H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.10-5.38 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, s). １個のプロトンのピークは観測されなかった。
実施例29
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.20 g)、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(0.08 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)およびDME(10 mL)の混合物に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.50 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.85 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.61-3.74 (1H, m), 3.86-3.91 (5H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.06-4.23 (1H, m), 5.14-5.29 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例50
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
実施例6あるいは実施例103と同様の方法で掲題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.83 (1H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.42-3.52 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 3.88-4.25 (6H, m), 5.22 (2H, d, J = 1.7 Hz), 6.40-6.48 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例89
8-フルオロ-6-((2'-フルオロ-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)、(2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸(0.03 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13 mL)及びDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合液にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.01 g)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.01 g)を得た。さらに濾液を濃縮後酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから固化し、二番晶として標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.53 (1H, m), 1.58-1.69 (3H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.25-4.44 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35 (2H, d, J = 3.0 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 8.02 (1H, dt, J = 5.1, 1.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.0, 0.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例90
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((2'-メチル-2,4'-ビピリジン-5-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.04 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13 mL)及びDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合液にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.004 g)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.52 (1H, m), 1.63 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.75-1.94 (2H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.54 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.27-4.42 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例91
6-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)、1-エチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.04 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.01 g)及びDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合液に2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13 mL)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.53 (1H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.01-4.11 (3H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27-4.41 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.28-5.42 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例92
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.04 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.03 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL)及びDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合液にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.003 g)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.32 (3H, m), 1.54-1.72 (4H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.19 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.47-3.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.76 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.22-5.48 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例93
6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.04 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.01 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.13 mL)及びDME(3 mL)-水(0.3 mL)の混合液をアルゴン雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (1H, dd, J = 12.7, 7.1 Hz), 1.54-1.72 (3H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.21 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.40 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93-4.19 (3H, m), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.25-5.42 (2H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.37 (1H, s).
実施例94
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間小)
A) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(6.6 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.85 g)、酢酸カリウム(5.71 g)およびトルエン(150 mL)の混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.72 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.34 (12H, m), 1.34-1.61 (3H, m), 1.72-1.94 (3H, m), 2.10-2.29 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.47-3.62 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 8.38 (1H, s), 1Hは観察されなかった。
B) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.08 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.01 g)のDME(2 mL)-水(0.2 mL)混合液に2M炭酸ナトリウム水溶液(0.26 mL)を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを用いて再結晶化し、標題化合物(0.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.46 (3H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.50-3.71 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.09-4.28 (1H, m), 5.14-5.22 (2H, m), 6.40-6.48 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 1Hは観察されなかった。
C) 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間小)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.06 g)をHPLC (Chiral PAK IA、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の小さい方をエタノールを用いて固化して、標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, brs), 1.55-1.72 (4H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.40-3.60 (1H, m), 3.80-3.98 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.72 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.13-5.36 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
実施例95
3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間大)
3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.06 g)をHPLC (Chiral PAK IA、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の大きい方をエタノールを用いて固化して、標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H , brs), 1.62 (4H, brs), 1.84-1.99 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.44-3.63 (1H, m), 3.79-3.99 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.72 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.10-5.35 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 0.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz).
実施例96
8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間小)
A) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド
メチル 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾアート(2.90 g)、trans-2-アミノシクロペンタノール 塩酸塩(2.84 g)及びトリエチルアミン(4.20 g)のメタノール/ジクロロメタン混合液を加熱還流下3日間撹拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(1.70 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.95 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.55 (1H, brs), 4.02-4.12 (2H, m), 6.45 (1H, brs), 7.51 (1H, s). 1Hは観察されなかった。
B) 6-ブロモ-8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-メチルベンズアミド(1.70 g)、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(10 mL)およびギ酸(10 mL)の混合液を50℃にて2日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.78 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.90 (4H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.55 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 5.26 (2H, s), 8.03 (1H, s). 1.62-1.95 ppmのプロトンは水のシグナルと重複しており、1Hは観察されなかった。
C) 8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
6-ブロモ-8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.78 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.66 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.18 g)、酢酸カリウム(0.85 g)および無水ジオキサン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及び酢酸エチルで分液し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(0.64 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.52 (1H, brs), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.20-5.35 (2H, m), 8.29 (1H, s). 1.60-1.90 ppmのプロトンは水のシグナルと重複していた。
D) 8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.15 g)及び炭酸ナトリウム(0.39 g)のDME(9 mL)−水(3 mL)混合液に、5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.11 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.02 g)を加え、窒素雰囲気下85℃にて0.5時間撹拌した。更に別バッチとして8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.30 g)及び炭酸ナトリウム(0.78 g)のDME(18 mL)−水(6 mL)混合物に5-(ブロモメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.21 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.04 g)を加え、窒素雰囲気下85℃にて0.5時間撹拌した。室温に冷却後、両バッチを合わせた反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して凍結乾燥し、標題化合物(0.05 g)を得た。
MS: [M+H]+438.9
E) 8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間小)
8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)をHPLC (Chiral PAK IA、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の小さい方をエタノールを用いて固化して、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.53 (1H, m), 1.55-1.72 (3H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.34 (3H, s), 4.00-4.11 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.28-4.43 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.38 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz).
実施例97
8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(光学異性体：保持時間大)
8-クロロ-3-(trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.05 g)をHPLC (Chiral PAK IA、50 mmID×500 mmL、移動相：エタノール)にて光学分割し、保持時間の大きい方をエタノールを用いて固化して、標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.53 (1H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.99-4.10 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.25-4.46 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.38 (2H, d, J = 2.1 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 0.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
実施例98
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン塩酸塩
(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(4.42 g)とTHF(80 mL)の混合液に氷冷下塩化チオニル(4.50 g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を室温で加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣と酢酸エチル(80 mL)の混合液に 4M塩酸/酢酸エチル溶液(6.31 mL)を室温で加え、同温で3時間撹拌した。固形物を回収後酢酸エチルで洗浄後乾燥し、標題化合物(2.87 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (2H, s), 5.83 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.06 g)、5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン塩酸塩(0.04 g)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.16 mL)のDME(3 mL)−水(0.3 mL)混合液に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム (II)クロリド(0.01 g)を加え、窒素雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.61 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.32-3.51 (2H, m), 3.64-4.00 (4H, m), 4.08 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.23-5.40 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 0.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz).
実施例99
8-クロロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.04 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.03 g)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.09 mL)のDME(3 mL)−水(0.3 mL)混合液にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.01 g)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.71 (4H, m), 1.72-1.97 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98-4.08 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.27-4.44 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.37 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例100
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.06 g)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.03 g)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.16 mL)のDME(3 mL)−水(0.3 mL)混合液に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(0.01 g)を加え、110℃にて50分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (1H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.33-3.54 (2H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.86 (6H, s), 4.00 (2H, s), 5.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.20-5.40 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.63-7.73 (3H, m).
実施例101
8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
A) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(0.50 g)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(0.14 g)、WSC塩酸塩(0.35 g)、HOBt一水和物(0.26 g)およびDMF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.17 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル−イソプロピルアルコール(4:1)で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.69 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 2.17 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.94 (2H, s), 6.43-6.51 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.78-7.89 (2H, m).
B) 8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メチル-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
シールドチューブ中、5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-メチルベンズアミド(0.61 g)、トリオキシメチレン(0.69 g)及びDME(5 mL)の混合液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(0.29 g)を室温で加え、100℃にて終夜撹拌した。反応混合液を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルで固化して標題化合物(0.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 2.19 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.44 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.61 (1H, s), 5.41 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.70-7.72 (1H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例102
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.51 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.54 g)、酢酸カリウム(0.28 g)およびトルエン(10 mL)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05 g)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (12H, s), 1.41-1.59 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.44 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.33-3.50 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.9, 4.4 Hz), 3.80-4.05 (3H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.29-5.53 (2H, m), 7.91 (1H, s).
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン塩酸塩(0.07 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.25 mL)及びDME(3 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.01 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.60 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21 (3H, brs), 3.32-3.38 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 3.76-4.01 (3H, m), 4.09 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.32-5.47 (2H, m), 6.56 (1H, brs), 7.44 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.55-8.63 (1H, m).
実施例103
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(3.2 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.79 g)、WSC塩酸塩(2.92 g)、HOBt一水和物(2.12 g)、およびDMF(35 mL)の混合物に、トリエチルアミン(1.68 g)を加え、室温にて7日間撹拌した。反応混合物に室温で1規定塩酸を加えてpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(1.18 g)を回収し、標題化合物(2.57 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行うことなく、次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 329.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.57 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.01-3.17 (1H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 5.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.92 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.52 (1H, brs).
B) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド(2.57 g)、パラホルムアルデヒド(0.70 g)およびトルエン(20 mL)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.30 g)を室温にて加え、60 ℃にて終夜撹拌した。反応混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 341.9, 343.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.61 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.45 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.77-4.08 (3H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.21-5.41 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.87 (1H, s).
C) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.87 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.97 g)、酢酸カリウム(0.50 g)、およびトルエン(10 mL)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.09 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 390.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (12H, s), 1.40-1.67 (1H, m), 1.80-1.96 (1H, m), 2.48 (3H, brs), 3.33-3.52 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.76-3.90 (2H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.21-5.43 (2H, m), 6.87 (1H, s), 8.10 (1H, s).
D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン塩酸塩(0.07 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.01 g)及びDME(3 mL)の混合液に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.26 mL)を室温で加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.63 (1H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.31-3.50 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.9, 4.4 Hz), 3.77-4.02 (3H, m), 4.04 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.21-5.40 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55-8.61 (1H, m).
実施例104-1
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名：1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.06 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (15 mg)、およびDME(3 mL)の混合物に、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.26 mL)を室温で加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて結晶化し、標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.64 (1H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.31-3.50 (2H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.87-4.01 (4H, m), 5.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.18-5.39 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65-7.73 (3H, m).
実施例104-2
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名; 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ2-(7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (50 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (28 g)、WSC 塩酸塩 (45 g)、HOBt (33 g)およびDMF (500 mL)の攪拌した混合物に、トリエチルアミン (37 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、n-ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(50 g)を得た。得られた生成物は、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS: [M+H]+ 329.9, 331.9.
B) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-メチルベンズアミド (50 g)、パラホルムアルデヒド (14 g)およびトルエン (500 mL)の攪拌した混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (5.8 g)を室温で加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をNH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(17 g)を得た。
MS: [M+H]+ 342.1.
C) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン (17 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (19 g)、酢酸カリウム (9.8 g)およびトルエン (200 mL)の攪拌し脱気した混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (1.7 g)を室温で加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下90℃で16時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(12 g)を得た。
MS: [M+H]+ 390.3.
D) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
別名; 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ2-(7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン (10 g)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (6.4 g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム (II) クロリド ジクロロメタン錯体 (1.0 g)およびDME (125 mL) の攪拌し脱気した混合物に、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (27 mL)を室温で加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下80℃で16時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、10%メタノール/酢酸エチルで洗浄した。同じ反応を5.0 gスケールで行い、合計8.6 gの残渣を得た。残渣を10%メタノール/酢酸エチル (80 mL)中、NHシリカゲル (80 g)でさらに処理した。得られたスラリーを室温で1時間攪拌し、濾過した。濾液を乾燥した。NHシリカゲルを用いて同じ手順を３回繰り返し、粗生成物 (8.4 g)を得た。粗生成物 (8.1 g)およびエタノール (162 mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。不溶物質を熱濾過によって除去し、少量のエタノールで洗浄した。濾液を攪拌しながら60℃まで加熱し、ヘプタン (300 mL)を滴下した。混合物を60℃で1時間攪拌し、一晩で室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、ヘプタン/エタノール=2/1溶液で洗浄し、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.58 (1H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.26-3.38 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.75-4.03 (8H, m), 5.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66-7.73 (3H, m).
得られた結晶を、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θ（度）が10.2°±0.2°、10.7°±0.2°、13.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、23.2°±0.2°およびび27.1°±0.2°で特異的なピークを有することによって特徴付けた。
実施例105
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン塩酸塩
A) 5-ヨード-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
5-ヨードピリダジン-3(2H)-オン(14.0 g)及びDMF(150 mL)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(16.3 g)、(2-（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド(21.0 g)を氷冷下滴下し、15℃にて16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(17.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 0.96 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.69 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.41 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz).
B) メチル 4-(6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾアート
5-ヨード-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(17.9 g)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(11.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (2.94 g)および炭酸ナトリウム(10.8 g)のDME(150 mL)−水(15 mL)混合液を窒素雰囲気下90℃にて16時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して5-ヨード-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(6.00 g)を回収し、標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 0.99 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.96 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz).
C) メチル 4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾアート
メチル4-(6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾアート(13.8 g)及びメタノール(300 mL)の混合物に濃塩酸(40 mL)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。生成した析出物を濾取した。固形物をメタノールで洗浄後減圧下乾燥させ、標題化合物(6.77 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.20 (1H, brs).
D) メチル 4-(6-ブロモピリダジン-4-イル)ベンゾアート
メチル4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾアート(6.77 g)と臭化ホスホリル(25.3 g)の混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却前に水に注ぎ、氷冷下2時間撹拌した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(7.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.73 (1H, d, J = 2.0 Hz).
E) メチル 4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンゾアート
メチル4-(6-ブロモピリダジン-4-イル)ベンゾアート(6.80 g)、鉄(III) アセチルアセトナート(0.82 g)及びTHF(200 mL)の混合液に、3M メチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(11.6 mL)を窒素雰囲気下0℃にて加え、20℃にて16時間攪拌した。反応混合物に0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて濾過した。濾液の水層を酢酸エチルで5回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。水層をさらにジクロロエタンで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。あわせた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(3.66 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.6 Hz).
F) 4-(6-メチルピリダジン-4-イル)安息香酸
メチル4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンゾアート(4.37 g)および水酸化リチウム一水和物(3.22 g)のTHF(50 mL)−水(10 mL)混合液を20℃で16時間攪拌した。減圧下溶媒をほぼ留去し、残渣を水で希釈して酢酸エチルで3回抽出した。水層を濾別し、濾液を飽和クエン酸水溶液でpH=5に調整した。析出物を濾別して水で洗浄後凍結乾燥して標題化合物(4.10 g)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わず次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.50 (1H, d, J = 2.0 Hz). 1Hは観察されなかった。
G) (4-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェニル)メタノール
4-(6-メチルピリダジン-4-イル)安息香酸(3.10 g)及びTHF(120 mL)の混合物に、トリエチルアミン(2.20 g)及びイソブチル クロロホルマート(2.18 g)を窒素雰囲気下0℃で加え、1時間撹拌した。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム(1.65 g)の水(4 mL)混合液を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(0.92 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (1H, brs), 2.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.27 (1H, d, J = 2.0 Hz).
H) 5-(4-(ブロモメチル)フェニル)-3-メチルピリダジン
(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェニル)メタノール(0.46g)及びジクロロメタン (25mL)の混合物に0℃にて三臭化リン(0.61 g)を滴下し、20℃にて16時間攪拌した。生成した析出物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。単離した固体を減圧下乾燥させて標題化合物(0.92 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 9.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).
I) 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.09 g)、5-(4-(ブロモメチル)フェニル)-3-メチルピリダジン(0.07 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.01 g)及びDME(3 mL)の混合液に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.23 mL)を室温で加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンからメタノール/酢酸エチル)で精製した後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.02 g)を得た。
MS: [M+H]+448.1
J) 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン 塩酸塩
8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン(0.02 g)及び酢酸エチル(3 mL)の混合物に4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.02 mL)を加え、室温で10分撹拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.51 (1H, m), 1.55-1.73 (3H, m), 1.75-1.94 (3H, m), 2.15-2.24 (3H, m), 2.75 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 4.27-4.45 (1H, m), 5.32-5.39 (2H, m), 7.23-7.53 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, brs), 9.64 (1H, s), 2Hは観察されなかった。
実施例106
1,5-アンヒドロ-2-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) 8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.49 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.49 g)、酢酸カリウム(0.25 g)およびトルエン(10 mL)の混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下100℃で1日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、室温にて濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (12H, s), 1.44-1.64 (1H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.33-3.53 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.9, 4.2 Hz), 3.78-3.87 (1H, m), 3.92-4.11 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.37-5.51 (2H, m), 8.07 (1H, s).
B) 1,5-アンヒドロ-2-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.15 g)、5-(クロロメチル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン塩酸塩(0.10 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.35 mL) 及びDME(3 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.02 g)をアルゴン雰囲気下室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.65 (1H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.39-3.54 (1H, m), 3.64-4.02 (4H, m), 4.14 (2H, s), 5.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.30-5.54 (2H, m, J = 10.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例107
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(5.0 g)のトルエン(80 mL)−メタノール(20 mL)混合液に、0.6M (ジアゾメチル)トリメチルシラン(38 mL)を氷冷下滴下した。反応液を同温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.35 mL)を加えて酸性にした後減圧下濃縮後し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3 H, s), 7.02 (1 H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 10.82 (1 H, s).
B) メチル 2-ヒドロキシ-4-ビニルベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.0 g)、トリブチルビニルスズ(6.18 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.46 g)、塩化リチウム(4.07 g)及びDMF(50 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
C) メチル 4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ビニルベンゾアート(2.31 g)及びエタノール(25.0 mL)の混合物に10%パラジウム−カーボン(1.38 g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.43 g)を得た。
MS: [M+H]+181.1
D) メチル 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート(1.43 g)及び酢酸(15.0 mL)の混合物に氷冷下臭素(1.40 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を濾取した後、得られた固体を減圧下乾燥させて標題化合物(2.21 g)をメチル 3,5-ジブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートとの2:1の混合物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
E) メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートとメチル 3,5-ジブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアートの混合物(1.00 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.47 g)、酢酸カリウム(1.14 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.14 g)及びトルエン(20.0 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.82 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+307.2
F) メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-エチル-2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.54 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.41 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.76 mL)及びDME(20 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.10 g)をアルゴン雰囲気下室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
MS: [M+H]+337.0
G) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシ安息香酸
メチル5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート(0.45 g)のメタノール(3 mL)−THF(3 mL)混合液に8M水酸化ナトリウム水溶液(1.67 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸を加え(pH 4)、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(0.42 g)を得た。
MS: [M+H]+323.0
H) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシ安息香酸(0.42 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.17 g)、WSC塩酸塩(0.33 g)、HOBt一水和物(0.33 g)及びDMSO(5 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.19 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.44 g)を得た。
MS: [M+H]+422.1
I) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-エチル-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド(0.10 g)、パラホルムアルデヒド (0.02 g)及びDME(10 mL)の混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(0.01 g)を室温にて加え、60 ℃にて週末撹拌した。反応混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35-1.62 (1H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.32-3.39 (1H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.76-3.99 (3H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.20-5.40 (2H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.72-7.82 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例108
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.10 g)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩(0.07 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.25 mL)及びDME(3 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.01 g)をアルゴン雰囲気下室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.58 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.31-3.39 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.87-3.98 (2H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.27-5.48 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, s), 7.64-7.75 (3H, m).
実施例109
1,5-アンヒドロ-2-(8-クロロ-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-7-メチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
8-クロロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.08 g)、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(0.04 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL)及びDME(3 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.01 g)をアルゴン雰囲気下室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.63 (1H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-3.96 (2H, m), 3.99 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.29-5.51 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.51 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例110
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-ビニルピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(0.15 g)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.09 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(0.01 g)クロリド及びDME(3 mL)の混合液に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.37 mL) を室温にて加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.05 g)を得た。また、2番晶として標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.8, 4.3 Hz), 3.76-4.00 (3H, m), 4.02 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.20-5.37 (2H, m), 5.41 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 17.4, 1.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 17.6, 10.8 Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例111
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(0.15 g)、エチニルトリメチルシラン(0.05 g)、ヨウ化銅(0.01 g)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体(0.02 g)及びTHF(3 mL)の混合液にトリエチルアミン(0.38 g)を室温で加え、同温にて週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.29 (9H, m), 1.59-1.84 (2H, m), 2.06-2.12 (4H, m), 2.15 (4H, s), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.62-3.75 (1H, m), 3.93-4.05 (5H, m), 5.19-5.29 (2H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例112
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(6-((6-エチニルピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-イル)メチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(0.08 g)、メタノール(3.0 mL)及びTHF(3.0 mL)の混合液に炭酸カリウム(0.07 g)を室温で加え、同温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.61 (1H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.45 (1H, s), 3.65-3.74 (1H, m, J = 4.3 Hz), 3.76-4.01 (3H, m), 4.06 (2H, s), 4.26 (1H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.19-5.45 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 1.3 Hz), 8.37-8.44 (1H, m).
実施例113
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メチルベンズアミド
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(0.50 g)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール塩酸塩(0.25 g)、WSC塩酸塩(0.35 g)、HOBt一水和物(0.26 g)およびDMF(3 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.43 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-イソプロパノール(4:1)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.29 g)を得た。
MS: [M+H]+426.1
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
シールドチューブ中、5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メチルベンズアミド (0.15 g)、トリオキシメチレン(0.10 g)及びDME(5 mL)の混合液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.04 g)を室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合液を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エタノールで固化して標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.74 (1H, m), 1.80-2.02 (1H, m), 2.19 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.92-3.08 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.77-3.92 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.28-5.49 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.9 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.73-7.81 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例114
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(0.40 g)、(3R,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール塩酸塩(0.28 g)、WSC塩酸塩(0.40 g)、HOBt一水和物(0.29 g)およびDMF(3 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.35 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0. 27 g)を得た。
MS: [M+H]+329.9, 331.9
B) 6-ブロモ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
シールドチューブ中、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メチルベンズアミド(0.27 g)、トリオキシメチレン(0.07 g)及びDME(3 mL)の混合液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.03 g)を室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合液を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.20 g)を得た。
MS: [M+H]+342.0, 344.0
C) 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.20 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.22 g)、酢酸カリウム(0.11 g)およびトルエン(10 mL)の混合物にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.22 g)を得た。
MS: [M+H]+390.1
D) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.11 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.06 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.27 mL)およびDME(3 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.02 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.70 (1H, m), 1.75-2.06 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.66 (1H, tt, J = 10.1, 5.0 Hz), 3.78-3.90 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.04-4.23 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.18-5.42 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.70-7.72 (1H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例115
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
8-フルオロ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.11 g)、5-(クロロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.05 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.27 mL)及びDME(2.73 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.02 g)を加え、窒素雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.61 (1H, m), 1.92 (1H, dd, J = 14.6, 2.7 Hz), 2.19 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.32-3.50 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.8, 4.3 Hz), 3.76-3.99 (3H, m), 4.06 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.40 (2H, q, J = 8.9 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例116
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7,8-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.56 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.60 g)、酢酸カリウム(0.46 g)及びトルエン(11 mL)の混合液にtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.06 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後水を加え、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.45 g)を得た。
MS: [M+H]+404.2
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(0.10 g)、5-(クロロメチル)-2-メチル-2H-インダゾール(0.05 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.24 mL)及びDME(2.36 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.01 g)を加え、窒素雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後水を加え、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、エタノールから再結晶化して標題化合物(0.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.58 (1H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.40-3.51 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.0, 4.7 Hz), 3.77-3.99 (3H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.12 (3H, s), 5.02-5.08 (1H, m), 5.22-5.28 (1H, m), 5.30-5.37 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 8.17-8.23 (1H, m).
実施例117
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-6-((2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(0.08 g)、6-(クロロメチル)-2-メチル-2H-インダゾール(0.04 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.19 mL)およびDME(1.93 mL)の混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.01 g)を加え、窒素雰囲気下90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後エタノールを用いて固化し、標題化合物(0.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.59 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.32-3.53 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 3.76-3.97 (3H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.11 (3H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.22-5.29 (1H, m), 5.30-5.37 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55-7.62 (1H, m), 8.24 (1H, s).
実施例118
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エチル-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシ安息香酸
メチル 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシベンゾアート(4.39 g)、4 M水酸化ナトリウム水溶液(33.9 mL)、THF(33.9 ml)、およびメタノール(33.9 ml)の混合液を70℃で1時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣に6 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(3.91 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.87 (1H, s).
B) 5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシ安息香酸(3.91 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.96 g)、HOBt一水和物(2.93 g)、トリエチルアミン(3.34 ml)、およびDMF(53.2 ml)の混合液にWSC塩酸塩(3.67 g)を加え、室温で15時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.58 (1H, m), 1.63-1.96 (1H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.04-3.18 (1H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.58-3.87 (4H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.89 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.52 (1H, s).
C) 6-ブロモ-7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
シールドチューブ中、5-ブロモ-4-エチル-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド(2.07 g)、1,3,5-トリオキサン(1.63 g)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(0.69 g)及びDME(30.1 mL)の混合液を室温で加え、90℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39-1.60 (1H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.34-3.52 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 3.75-4.04 (3H, m), 5.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.87 (1H, s).
D) 7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.35 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.37 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03 g)、酢酸カリウム(0.19 g)、およびトルエン(9.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で15時間加熱した。反応混合液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.33 g)を得た。
MS: [M+H]+404.2
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エチル-6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.33 g)、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(0.19 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05 g)、炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.82 mL)、およびDME(8.2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で15時間加熱した。反応混合液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36-1.61 (1H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.30-3.51 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.75-4.03 (8H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.28(1H, d, J = 8.7Hz), 5.32(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.48 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例119
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-エチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
6-ブロモ-7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン(0.35 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.03 g)およびTHF(6.55 mL)の混合液に、室温にて(6-クロロ-3-ピリジル)メチルジンククロリド0.5M THF溶液(2.75 mL)を加え、窒素雰囲気下80℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液に水を加え、セライトで濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40-1.58 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.32-3.50 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.76-4.08 (5H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例120
7-エチル-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-((6-ビニルピリジン-3-イル)メチル)-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-エチル-4-オキソ-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(0.23 g)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.13 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(0.02 g)クロリド及びDME(5.71 mL)の混合液に、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.57 mL)を室温にて加え、窒素雰囲気下80℃にて15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。反応混合液を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶化し、標題化合物(0.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38-1.59 (1H, m), 1.78-1.96 (1H, m), 2.61(2H, q, J = 7.5 Hz), 3.26-3.50 (2H, m), 3.61-4.10 (6H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.26(1H, d, J = 9.0Hz), 5.33(1H, d, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, dd, 1.6, 10.9 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.5, 10.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例121
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エテニル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
A) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-ビニル安息香酸
4-エテニル-2-ヒドロキシ安息香酸(1.0 g)と酢酸(5 mL)の混合液に、室温にて臭素(0.97 g)を加え、終夜撹拌した。反応混合液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(0.69 g)を得た。
MS: [M+H]+240.8, 242.8
B) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-ビニルベンズアミド
5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-ビニル安息香酸(0.69 g)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.37 g)、WSC塩酸塩(0.65 g)、HOBt一水和物(0.48 g)およびDMF(8 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.58 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.12 g)を得た。
MS: [M+H]+341.9, 343.9
C) 6-ブロモ-3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-ビニル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
シールドチューブ中、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-ビニルベンズアミド(0.11 g)、トリオキシメチレン(0.09 g)及びDME(3 mL)の混合液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(0.04 g)を室温で加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合液を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.06 g)を得た。
MS: [M+H]+354.1, 356.2
D) 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7-ビニル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4(3H)-オン
実施例103のC）と同様にして標題化合物を合成した。
MS: [M+H]+402.1
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(7-エテニル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2H-1,3-ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
実施例103のD）と同様にして標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.60 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.33 (1H, brs), 3.43 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 3.76-4.00 (5H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.20-5.40 (3H, m), 5.66 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J = 2.5, 1.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.67-7.75 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.5 Hz).
表１中の実施例１〜２９、５０、８９〜１２１の化合物は上記の実施例に示した方法で、表１中の実施例３０〜４９、５１〜８２、８４〜８８および１２２〜１４２の化合物は上記の製造法および実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って製造した。実施例化合物を表１に示す。表中のMSは実測値を示す。
製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
試験例１
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度(最終濃度0.8 - 1.0 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート(BDファルコン)にヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、色素溶液(Recording medium(同仁化学)を1×濃度の最終濃度まで、Fluo-4 AM(同仁化学)を2.5 μg/mLの最終濃度まで、Pluronic F127(同仁化学)を0.08%の最終濃度まで、およびprobenecid(同仁化学)を1.25 mMの最終濃度まで、アッセイ緩衝液(HBSS(Invitrogen)、20 mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA(和光純薬))に加えることにより調製したもの)を30 μL/ウェル添加した。細胞を37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。3.2 - 4.0 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra(モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。
試験例２
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度(最終濃度0.8 - 1.0 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート(BDファルコン)にヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、色素溶液(Recording medium(同仁化学)を1×濃度の最終濃度まで、Fluo-4 AM(同仁化学)を2.5 μg/mLの最終濃度まで、Pluronic F127(同仁化学)を0.08%の最終濃度まで、およびprobenecid(同仁化学)を1.25 mMの最終濃度まで、アッセイ緩衝液(HBSS(Invitrogen)、20 mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA(和光純薬))に加えることにより調製したもの)を30 μL/ウェル添加した。細胞を37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。3.2 - 4.0 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FDSS/μCELL（浜松ホトニクス）で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表３に示す。
試験例3
ミオイノシトール1リン酸（IP1）の測定
動物は雄性Long Evansラットを使用し、少なくとも1週間馴化させた後使用した。被験化合物は0.5%（w/v）メチルセルロース水溶液に懸濁後経口投与した。一定時間後に生理食塩水に溶解した塩化リチウムを皮下投与した。さらに一定時間後に両側海馬を単離し、その湿重量を計量した。単離された海馬をHEPES緩衝液でホモジナイズ後、遠心分離を行った。上清中のIP1濃度及びタンパク質濃度はそれぞれIP-One HTRF（登録商標）アッセイキット（Cisbio Bioassays）及びBCA Protein Assay Kit（Thermo Scientific）を用いて定量した。IP1産生量はタンパク質濃度に対するIP1濃度で表した。IP1産生増加率はVehicle投与群を100％とした時の相対値として示した。結果を表４に示す。
試験例4
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、獲得試行および保持試行の2試行から成る。試験には、スコポラミン誘発記憶欠損モデルを採用し、Long Evans系雄性ラットを使用した。試験前日に実験装置 (40×40×50 cmの箱)内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質は、獲得試行一定時間前に単回経口投与した。獲得試行30分前に、ラットに学習記憶欠損を誘発させるため、スコポラミン0.1 mg/kgを皮下投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個(A1、A2)を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への探索時間を計測した。獲得試行の4時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体(A3)と、それとは違った新奇物体(B)各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への探索時間を計測し、新奇物体探索率を算出した。新奇物体探索率は、新奇物体探索時間/(新奇物体探索時間＋既知物体探索時間)×100 (％)で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を以下に示す。
新奇物体探索率(％)
対照群：62.3±2.6％
溶媒−スコポラミン群：46.9±4.2％
実施例番号13 (1 mg/kg)−スコポラミン群：60.2±3.0％

対照群：66.5±1.4％
溶媒−スコポラミン群：55.6±1.6％
実施例番号24 (3 mg/kg)−スコポラミン群：63.5±2.4％

対照群：62.4±3.2％
溶媒−スコポラミン群： 48.4±2.0％
実施例番号28 (10 mg/kg)−スコポラミン群：56.0±2.2％

対照群：63.6±2.2％
溶媒−スコポラミン群：53.6±0.9％
実施例番号104 (3 mg/kg)−スコポラミン群：61.6±2.2 ％
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬の医薬として有用であり得る。
本出願は、日本で出願された特願２０１５−１２９０４３および２０１５−２０６７９７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (22)

  1. 式

    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または置換基を示し、または
    部分構造：

    は、

    （ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示す。）であってもよく、
    Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
    で表される化合物（ただし、6-[(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル)メチル]-3-[（(4-トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-1,3-ベンゾオキサジン-4-オンを除く）またはその塩。
  2. Ｒ３が、（１）水素原子、（２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または（５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 環Ａが、さらに置換されていてもよい６員芳香環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
    （ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
    （ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基および
    （ｖｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれかが置換基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
    部分構造：

    が、

    （ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
    Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
    部分構造：

    が、

    （ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
    Ｒ３が、
    （１）水素原子、
    （２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
    （４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または
    （５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）オキソ基、
    （ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
    （ｖｉ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および
    （ｉｘ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
    部分構造：

    が、

    （ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
    Ｒ３が、
    （１）水素原子、
    （２）ヒドロキシ基および３ないし１４員の非芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
    （４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または
    （５）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ２−６アルケニル基、
    （ｖ）トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
    （ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ基および
    （ｖｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；あるいは、
    部分構造：

    が、

    （ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。）であり；
    Ｒ３が、
    （１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
    （２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基および
    （ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
    Ｒ３が、
    （１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
    （２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基および
    （ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、３ないし１４員の非芳香族複素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
    Ｒ３が、
    （１）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基または
    （２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基であり；
    環Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基および
    （ｉｉｉ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員の芳香族複素環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. 8-フルオロ-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
  13. 8-クロロ-6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
  14. 3-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
  15. 3-((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-メチル-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、またはその塩。
  16. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  17. コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである、請求項１６記載の医薬。
  18. アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療薬である、請求項１６記載の医薬。
  19. アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  20. 請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
  21. 請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法。
  22. アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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