JP2002509128A - アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ - Google Patents

アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ

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US Department of Health and Human Services
Purdue Research Foundation
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Abstract

(57)【要約】 アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）化合物は抗ＨＩＶ薬として有効であることが判明した。新規のＡＤＡＭ化合物、それらの医薬組成物およびこれらを使用してウィルス感染症を治療する方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 《発明の技術分野》 本発明は抗ウィルス性用途に有用な化合物に関する。より詳細に述べれば、本
発明は共通のアルケニルジアリールメタン構造を有する非ヌクレオシド ＨＩＶ −１逆転写酵素インヒビタに関係する。
【０００２】 《発明の背景及び概要》 非ヌクレオシドＨＩＶ−１逆転写酵素インヒビタ類（ＮＮＲＴＩｓ）は、前記
酵素のデオキシリボヌクレオシド三燐酸結合部位に隣接する部位への結合等のア
ロステリックメカニズムによって逆転写酵素を阻害する、構造的に広範囲の化合
物群である。よく知られているＮＮＲＴＩｓの例には、ヒドロキシエトキシメチ
ルフェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）、テトラヒドロイミダゾベンゾジアゼピノン
（ＴＩＢＯ）、ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ピリジノン、ビス（ヘテ
ロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）、tert ブチルジメチルシリルスピロアミ ノオキサチオール ジオキシド（ＴＳＡＯ）、およびα−アニリノフェニルアセ タミド（α−ＡＰＡ）誘導体類がある。ネビラピンは最近、抗ＡＩＤｓ薬として
の臨床的使用が承認された。
【０００３】 抗ＡＩＤｓ薬としてのＮＮＲＴＩｓの使用は、ＮＮＲＴＩｓに対するウィルス
耐性の発現のために制限されている。耐性ウィルス種の急速な出現はＡＩＤｓ治
療のためのＮＮＲＴＩｓの臨床的開発を妨げてきたとはいえ、耐性を克服するた
めの種々の戦略、例えばウィルスの感受性がまだある別のＮＮＲＴＩｓにスイッ
チするとか、耐性種に対してより多量のＮＮＲＴＩｓを使用するとか、互いに打
ち消す突然変異を誘発する薬剤組み合わせの使用とか、ＮＮＲＴＩｓとヌクレオ
シド逆転写酵素インヒビタ（ＲＴＩｓ）との組み合わせ等があらわれた。したが
って、これらの戦略の利用を容易にするために、特異な耐性突然変異パターンを
有するその他のＮＮＲＴＩｓの必要性がまだある。
【０００４】 アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）系のＮＮＲＴＩｓの合成および生物
学的評価が最近報告された。アルケニルジアリールメタン化合物の幾つかは、Ｃ
ＥＭ、ＭＴ−４、および単球−マクロファージ培養物において種々様々のＨＩＶ
−１種の細胞変性効果を阻止することが開示された（カッシュマン（Cushman） ら、 J.Med.Chem.１９９６、３９巻、３２１７−３２２７ページ）。これらの開 示された化合物の中で最も強力なのはＡＤＡＭ Ｉ（１）であった。これは広範 囲のＨＩＶ−１分離物に対して抗ＨＩＶ活性を示し、ＡＺＴと共力的であった。
しかし、種々の非耐性ＨＩＶ−１種に対するＡＤＡＭ Ｉ（１）の力価は多くの 公知のＮＮＲＴＩｓで一般に観察されるものより低く、ＭＴ−４細胞中のＨＩＶ
−１65に対する０.５６μＭから、ＭＴ−４細胞中のＨＩＶ−１N119に対する１ ５１μＭまでの範囲であった。
【０００５】 本発明は、 逆転写酵素活性のインヒビタである、ＨＩＶ種の細胞変性活性を阻
止する一連のＡＤＡＭ関連化合物に向けられている。
【０００６】 《好適実施態様の詳細な説明》 追加的アルケニルジアリールメタン類の設計は、ネビラピン、α−ＡＰＡ、お
よびＴＩＢＯと錯体化したＨＩＶ−１逆転写酵素のＸ線構造が得られたことから
促進された。これらの構造は、ネビラピン、α−ＡＰＡ、およびＴＩＢＯが類似
のバタフライ形状をとり、かなりの重なりをもった類似の方法で上記酵素に結合
することを明らかにしている。Ｘ線結晶学的構造を分析することによって、ＡＤ
ＡＭ Ｉ（１）とＨＩＶ−１ ＲＴとの結合の仮定的モデルを構成することが可能
である。そのモデルはＨＩＶ−１ ＲＴ（スカルプトＴＭ２.０、Interactive Si mulations、 サンジエゴ、 カリフォルニア）の結合ポケットにおいてＡＤＡＭＩ （１）の構造をネビラピン（２）の構造と重ね合わせることによって構成された
。このプロセスにおいては、ＡＤＡＭ Ｉ（１）のヘキセニル側鎖がネビラピン のシクロプロピル置換基と同じ方向を指すと仮定した。その後ネビラピン構造を
除去し、タンパク質構造を“凍結”し、上記錯化合物のエネルギーを最小にし、
その間上記リガンドを動けるようにした。生成した仮定構造はＮＮＲＴＩ酵素錯
化合物の報告された構造と一致し、以前に行われたＨＩＶ−１逆転写酵素のアル
ケニルジアリールメタン結合部位の突然変異研究によっても支持された。この研
究ではＡＤＡＭ（１）に対する耐性突然変異がはっきりした結合ポケットの周囲
に起きることが確認された。 この分析によって作製されたモデルによると、ＡＤＡＭＩ（１）側鎖の端部が
ＨＩＶ−１ ＲＴのＧｌｕ１３８、Ｌｙｓ１０３、Ｔｙｒ１８１およびＶａｌ１ ７９によって形成されるキャビティを占める。Ｔｙｒ１８１のフェノール性ヒド
ロキシル基、Ｇｌｕ１３８の主鎖アミドおよび側鎖カルボキシレート、およびＬ
ｙｓ１０３の末端アミノ基等、水素結合が可能な幾つかの官能基が存在する。リ
ガンドのアルケニル鎖の端部に水素結合が可能な官能基を挿入すると、ＲＴの隣
接残基との好ましい相互作用が可能になるのではないかと期待された。そのため
、アルケニルジアリールメタン関連化合物類を合成し、アルケニル側鎖の端部に
水素結合が可能であると思われる官能基を挿入した。
【０００７】 本発明は、逆転写酵素活性を阻害する非ヌクレオシド化合物類、それらの医薬
組成物類およびこのような化合物／組成物類をウィルス感染患者の治療に使用す
る方法に向けられている。より詳細に述べれば、本発明の化合物類はＡＩＤｓ等
のレトロウィルス性疾患にかかった患者の治療に有用である。
【０００８】 本発明の化合物は、 式Ｉで表わされるアルケニルジアリールメタン化合物であ
る。 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択される。 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロ、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、 または、 Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、そ
してＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、 Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、 ｒは１または０であり、 この際の条件として、Ｂが＝Ｏである場合はｒは１で、結合ａは一重結合であり
、Ｂが−ＯＲ1である場合はｒは０で、結合ａは二重結合であり、 Ｒ7は水素、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ3 、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2からなる群から 独立的に選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はＨおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルからなる群から独
立的に選択され、ｍは１−４で、ｎは０−４であり、Ｚは下記の置換基群から選
択される。
【０００９】 この際の条件として、Ｘが下記の構造であるとき、 Ｒ8は（ＣＨ2）2ＯＨではない。
【００１０】 本発明の一実施態様において、 Ｘが下記の構造を有する上記式Ｉの化合物が提供される。 Ｒ1およびＲ6は独立的にＢｒまたはＣｌであり、Ｒ2およびＲ5は各々ＯＣＨ3で あり、Ｒ3およびＲ4は各々ＣＯ2ＣＨ3またはＺであり、Ｒ7はＨ、Ｒ8は（ＣＨ2 ）mＯＨ、（ＣＨ2）mＣＯＯＣＨ3、（ＣＨ2）mＺ、または（ＣＨ2）mＮ3であり 、ここでｍは２または３である。これらの化合物はＣＥＭ−ＳＳ細胞におけるＨ
ＩＶ−１RFの細胞変性効果を阻止する（以下の表１を参照）。
【００１１】 本発明のまた別の実施態様においては、 Ｘが下記の構造を有する上記式Ｉで表わされる逆転写酵素阻害化合物が提供され
る。 Ｒ1およびＲ6はハロ、 Ｒ2およびＲ5はＯＣＨ3、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2ＣＨ3、 Ｒ7はＨ、 Ｒ8は（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣ
ＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ、および（ＣＨ2）mＮＨ3であり、 Ｒ13およびＲ14はＨと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる群から独立的に選択され
、ｍは２−４である。
【００１２】 本発明のまた別の実施態様においては、Ｒ1およびＲ6が両方ともクロロまたは
ブロモである。
【００１３】 本発明の化合物類はこれもまた本発明の範囲内で医薬組成物に容易に処方され
、レトロウィルス性疾患にかかった患者の治療のための本明細書に記載の方法に
用いられる。本発明の一実施態様において、上記医薬組成物は、 下記の式Ｉで表わされる化合物であって、 上記式中、Ｘは下記の構造からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロ、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、ま
たＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって、
下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、 Ｂは−ＯＲ1、または＝Ｏ、そして ｒは１または０であり、 この際の条件として、Ｂが＝Ｏである場合はｒは１で、結合ａは一重結合であり
、Ｂが−ＯＲ1である場合はｒは０で、結合ａは二重結合であり、 Ｒ7は水素、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ3 、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2からなる群から 独立的に選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はＨと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる群から独立
的に選択され、ｍは１−４、ｎは０−４であり、Ｚは上で定義されたものである
上記化合物の逆転写酵素阻害有効量と、薬物学的に容認される担体とを含む。
【００１４】 本発明の範囲内のその他の医薬組成物は、 上記式Ｉの逆転写酵素阻害化合物であって、 Ｘが下記の構造を有し、 Ｒ1およびＲ6はハロ、 Ｒ2およびＲ5はＯＣＨ3、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2ＣＨ3またはＺ、 Ｒ8は（Ｃ2−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）m ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）mＮＨ3であり、 Ｒ13およびＲ14はＨと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる群から独立的に選択され
、ｍは２または３である上記逆転写阻害化合物と、薬物学的に容認される担体と
を含む。
【００１５】 本発明はさらに、レトロウィルス性疾患にかかった患者を治療するための本発
明の方法に用いるアルケニルジアリールメタン化合物の有効量を含む医薬処方を
提供する。本明細書に用いられるアルケニルジアリールメタン化合物の有効量と
は、上記患者に投与した際に上記疾患の症状を緩和または排除し、または治療患
者における検出可能ウィルスレベルを低下または除去する上記化合物の量と定め
られる。
【００１６】 患者に投与すべき有効量は、一般的には体表面積、患者体重、患者の状態、お
よび投与される化合物の力価、効率および治療指数に基づく。体表面積は大まか
に患者の身長および体重から算出される（例えば“Scientific Tables”、 Geigy
Pharmaceuticals、 アルドレー、ニューヨーク、５３７−５３８ページ（１９７
０）を参照されたい）。有効量は、当業者には当然であるが、投与経路、賦形薬
使用およびその他の抗ウィルス剤などの他の治療との併用の可能性によって変化
する。
【００１７】 上記医薬組成物は皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内投与を含む非経口経路に
よって投与できる。非経口投与形態の例としては、等張食塩液、５％グルコース
またはその他の公知の薬物学的に容認される液体担体中の活性成分水溶液がある
。本発明の実施態様の一面において、アルケニルジアリールメタン化合物を、 ５
％ジメチルスルホキシドおよび１０％クレンフォールＥＬ（Cremphor EL）（シ グマ・ケミカル・カンパニー）を含む食塩液に溶解する。その他の当業者に公知
の溶解剤を薬物学的賦形薬として用い、本発明の化合物類をデリバリーすること
ができる。 本発明の化合物類を周知の方法を用いてその他の投与経路のための投与形態に
処方することもできる。医薬組成物は経口投与のための投与形態、例えば例えば
カプセル、ゲルシールまたは錠剤に処方することができる。カプセルはゼラチン
またはセルロース誘導体等、いかなる周知の薬物学的に容認される材料をも含む
ことができる。錠剤は、活性化合物と固体担体との混合物、および当業者には周
知の滑剤とを圧縮する従来の方法によって形成される。固体担体の例には澱粉、
砂糖、ベントナイトがある。本発明の化合物類は、例えばバインダーとしてのラ
クトースまたはマンニットと従来のフィラーおよび錠剤化剤を含むハードシェル
錠剤またはカプセルの形で投与することもできる。
【００１８】 一般的に経口投与量は１回５０−５００ｍｇで、これを１日１ないし４回投与
する。より一般的には１回に１００ないし２５０ｍｇの経口投与量を１日１ない
し４回投与する。非経口投与については、２０−２５０ｍｇのレベルを１日１な
いし４回投与する。薬剤の投与量が比較的少量になるかまたは比較的多量になる
かは、患者の臨床的状態および投与化合物の力価によって決められる。
【００１９】 ここに記載される化合物類の抗ウィルス活性を２種類の分析試験法を用いて測
定した。第一の分析試験はアルケニルジアリールメタン化合物の逆転写酵素活性
阻害効果を測定し、第二の分析試験は in vitro 培養細胞に対するＨＩＶ−１の
細胞変性効果を上記化合物が阻止する活性を測定した。開示された化合物類の抗
ウィルス活性の作用メカニズムは少なくとも一部はその化合物の逆転写酵素（Ｒ
Ｔ）活性阻害力によると考えられる。開示されたＡＤＡＭ化合物類の幾つかは、
ＲＴに対して阻害効果を有するが、ＨＩＶ細胞分析試験においてウィルス細胞変
性効果には顕著な阻害効果を示さない。これは上記化合物が細胞膜を透過できな
い結果である知れない。例えば化合物（２１）はＲＴインヒビタとしての活性を
有するが、顕著な細胞変性阻止効果は検出されなかった。（２１）が不活性であ
るのは、多分アミノ基が試験メジウムのｐＨではプロトン化し、そのため細胞膜
を透過しにくくなっているためかも知れない。このような化合物は、もしも当業
者に公知の技術を用いて、または化合物の細胞内取り込みを高めることが知られ
ているその他の技術の使用によってプロドラッグとして処方できれば、抗ウィル
ス剤として用いることができるかも知れない。
【００２０】 下記の例は、本発明の種々の実施態様を説明するためのものであり、本明細書
および添付の請求の範囲に示されるような本発明の範囲を決して制限するもので
はない。
【００２１】 例１ 化合物（１）の同族体の製造方法 活性に与えるアルケニル鎖長の影響を研究することができる（１）の同族体類
を合成した。（１）に存在する臭素を塩素、ヨウ素および水素で置換した種々の
類似体も合成した。
【００２２】 先ず始めに、芳香族環に（１）の場合と同様な置換基を有する化合物を考慮し
、化合物（３−７）を中間型ベンゾフェノン（１０）から合成した。メチレンお
よびエチレン化合物、（３）および（４）、はそれぞれ臭化メチルトリフェニル
ホスホニウムおよび臭化エチルトリフェニルホスホニウムから出発し、塩基とし
てビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウムを用いて（１０）のウィッティ ヒ（Wittig）反応によって合成した。 メトキシエチレン同族体（５）は同様な反
応により、臭化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムを用いて合成した
。同様に、ケトン（１０）と、臭化３−［tert−（ブチルジフェニルシリルオキ
シ）プロピル］トリフェニルホスホニウムから誘導されるウィッティヒ試薬との
反応は中間体（６）を与えた。（６）からの保護基除去は、ＴＨＦ中、弗化 tet
ra−ｎ−ブチルアンモニウムで行われ、アルコール（７）が生成した。トリエチ
ルアミンの存在のもとでアルコール（７）と塩化メシルとを反応させるとメシレ
ート（８）が得られ、それはＤＭＦ中でアジ化ナトリウムで処理するとアジド（
９）に変換した。
【００２３】 （１）を、酵素のアルキル化に役立ち得る反応性官能基を担う密接な関連化合
物に変換するために、アルケン部分をエポキシドに変換することが考えられた。
塩化メチレン中で（１）とｍ−クロロペルオキシ安息香酸とを反応させると所望
のエポキシド（１２）が得られた。
【００２４】 水素結合できるアルケニル置換基を担う一連のジクロロアルケニルジアリール
メタン（１３−２３）を、出発材料として置換ジクロロベンゾフェノン（１１）
を用いて合成した。Horner-Emmons 反応を用いて化合物（２４）を低温で１時間
ＮａＨと反応させ、対応するアニオンを生成した。それをその後ケトン（１１）
と反応させると、精製後、エステル（１３）が高収率で得られた。必要な試薬（
２４）はジエチルホスホノ酢酸（２５）と２−（トリメチルシリル）エタノール
（２６）とから合成された。（１３）の保護基の除去はＴＨＦ中、弗化 tetra−
ｎ−ブチルアンモニウムで行われ、カルボン酸（１４）が無色の結晶性固体とし
て得られた。メチルエステル（１５）および tert−ブチルエステル（１６）も それぞれメチルジエチルホスホノ酢酸（２７）および tert−ブチル ジエチルホ
スホノ酢酸（２８）から出発して Horner-Emmons 反応によって合成した。
【００２５】 ケトン（１１）と、臭化３−［tert−（ブチルジフェニルシリルオキシ）プロ
ピル］トリフェニルホスホニウムとのウィッティヒ反応はアルケン（１７）を与
えた。tert−ブチルジフェニルシリル保護基の除去はＴＨＦ中、弗化 tetra−ｎ
−ブチルアンモニウムで行われ、アルコール（１８）が生成した。ジョーンズ条
件下（ＣｒＯ3、硫酸、アセトン）で（１８）を酸化し、その後３Ｍ 水酸化ナト
リウム水溶液で抽出すると、（１８）の第一アルコールの酸化、 および抽出中の
二つのエステル基の加水分解から、トリカルボン酸（２３）が得られた。他方、
塩基としてトリエチルアミンを用いてジクロロメタン中でアルコール（１８）と
メタンスルホクロリドとを反応させ、 メシレート（１９）を得た。メシレート（
１９）とアジ化ナトリウムとをＤＭＦ中で反応させ、 アジド（２０）を得た。
【００２６】 アジド（２０）をアミン（２１）にまで還元する種々の方法が考えられた。水
素化アルミニウムリチウムまたは触媒的水素化を含む、 アジドをアミンに変換す
る通常の方法は（２０）から（２１）への変換を達成するには明らかに不適切で
ある。なぜならば（２０）にはアジドに加えてその他の官能基が存在するからで
ある。
【００２７】 ブラウン（Brown）およびサランケ（Salunkhe）が報告したプロトコル（Tetra hedron Lett. １９９５、３６巻、７９８７−７９９０ページ）に従い、化合物（
２０）をジクロロボラン ジメチルスルフィド錯化合物と反応させると、適切な 処理後、アミン（２１）が低収率（１５％）で得られた。ジクロロボラン ジメ チルスルフィド錯化合物はオレフィン類と反応することが報告されているが、こ
のプロセスは、トリクロロボランが存在しない限り緩徐で不完全であると記載さ
れている。しかし、（２０）からアミン（２１）への変換において見られた低収
率の原因の少なくとも一部は、 上記ボラン錯化合物とオレフィン類との反応に帰
せられるらしい。その後、容認可能の収率で（２０）を（２１）に還元する別の
方法が考えられた。ツヴァイエルザク（Zwierzak）らは、 スタウジンガー反応（
Staudinger reaction）の変法を用いてアジドからアミンを生成する方法を報告 した（Synthesis、１９８５、２０２−２０４ページ）。彼らは有機アジドを、 一般的に使用されるトリフェニルホスフィンの代わりにトリアルキルホスフェー
トと反応させ、イミノホスフォラン中間体を合成した。それを塩化水素処理する
と対応するアミン塩酸が得られた。この変更は、 トリアルキルホスフェートのア
ジドに対する比較的高い反応性を考慮して行われたものである。この方法はアジ
ド（２０）をアミン（２１）に変換する最も適切な方法と考えられた。なぜなら
ば（２１）に存在するその他の反応性官能基はこの方法によっては影響を受けな
かったからである。実際、アジド（２０）と亜燐酸トリエチルとを２４時間反応
させ、その後中間体イミノホスホランを乾燥塩化水素で４８時間加水分解すると
、アミン（２１）が塩酸塩として８６％収率で得られた。
【００２８】 伸長したアルケニル側鎖の末端に端部メトキシカルボニル基を有するアルケニ
ルジアリールメタンを合成するために、ベンゾフェノン（１１）を、ＴＨＦ中、
臭化ホスホニウム（２９）とビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウムとの 反応から誘導されたイリドとのウィティッヒ反応にかけた。この結果所望化合物
（２２）―本明細書ではＡＤＡＭ II と呼ばれる―が生成した。 メトキシカルボニルおよびメチルエーテル基を環状アセトニドによって置換し
た場合に生物学的活性に与えられる効果を、前にケトン（３２）から作られた公
知のアルコール（３０）を評価することによって容易に研究することができた。
第一アルコールをアセトニトリル中で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン
によって、 対応する臭化物（３１）に変換した。
【００２９】 生物学的活性における２個のハロゲン原子の重要性を明らかにするために、ハ
ロゲン類がヨウ素および水素によって置換されたＡＤＡＭ Ｉ（１）の同族体を 合成した。これらの化合物の合成はスキーム１に概略示される。塩基として炭酸
カリウムを用い、公知のジフェニルメタン（３３）を還流アセトン中でジメチル
硫酸で処理すると、両方のカルボン酸および両方のフェノールのメチル化が起こ
り、化合物（３４）が得られる。これを無水酢酸中で三酸化クロムでベンゾフェ
ノン（３５）にまで酸化した。（３５）に存在するケトンと、臭化ｎ−ヘキシル
トリフェニルホスホニウムから誘導されるウィティッヒ試薬との反応は、（１）
に存在する２個の塩素が水素で置換された所望類似体（３６）を与えた。
【００３０】 スキーム１a
【００３１】 無水酢酸中で（３５）を硝酸でニトロ化するとジニトロ中間体（３７）が得ら
れた。（３７）に存在する２個のニトロ基を酢酸エチル中アダム触媒（Adam's c
atalyst）で還元してアミンにすると、ジアミノ化合物（３８）が得られた。ジ アミン（３８）を亜硝酸で処理すると両方のアミンがジアゾニウム基に変換した
。それを水性条件下でヨウ化カリとヨウ素の存在下でヨウ素によって置換すると
、中間体（３９）が生成した。（３９）と、臭化ｎ−ヘキシルトリフェニルホス
ホニウムから誘導されたイリドとの反応は所望類似体（４０）を与えた。
【００３２】 例２ 生物学的結果。
【００３３】 １９種類の新しいアルケニルジアリールメタンについて、ＣＥＭ−ＳＳ細胞に
おけるＨＩＶ−１RFの細胞変性効果の予防、および未感染ＣＥＭ−ＳＳにおける
細胞毒性を試験した。結果を表１に列挙する。さらに、それらをＨＩＶ−１逆転
写酵素インヒビタとして試験し、得られたＩＣ50値も表１に列挙する。新しいア
ルケニルジアリールメタンの中で最も強力なもの、並びに最高の治療指数を有す
るものはＡＤＡＭ II（２２）であることが証明された。ＡＤＡＭ IIはＨＩＶ−
１RFの細胞変性効果阻止のＥＣ50が０.０１３μＭであることが判明した。これ は、これまでに開示されたＡＤＡＭ系列のなかで最も強力なアルケニルジアリー
ルメタンである冒頭の化合物（１）に比べて約７００倍の力価の増加である。多
分、より重要なことに、その治療指数（ＣＣ50値 対 ＥＣ50値の比）はファク ター１６２だけ増加した。ＨＩＶ−１による細胞変性を（１）と同様にまたはよ
り強力に阻止するその他の新しい化合物類には、第一アルコール（７）（ＥＣ50 ＝６.０μＭ）、アジド（９）（ＥＣ50＝１.１μＭ）、第一アルコール（１８）
（ＥＣ50＝８.６μＭ）、そしてアジド（２０）（ＥＣ50＝０.２７μＭ）がある
。残りの新規のアルケニルジアリールメタン類では、未感染細胞で細胞毒性をあ らわす濃度におけるＨＩＶ−１細胞変性の阻止を試験したところ、阻止効果は検
出されなかった（下記表１参照）。
【００３４】
【表１】
【００３５】 （１）に比して、ここで認められた（２２）の抗ウィルス活性の増加は、テン
プレートプライマーとしてポリ（ｒＣ）オリゴ（ｄＧ）を用いた場合のＨＩＶ−
１ ＲＴの阻止とは相関関係になかった。なぜならば（１)（ＲＴに対するＩＣ50 ＝０.３８μＭ）は酵素インヒビターとしてはＡＤＡＭ II（２２）（ＲＴに対す
るＩＣ50＝０.３０μＭ）とほぼ同様な効力を示したからである。抗ＨＩＶ活性 を示す新しい化合物類は全て、テンプレートプライマーとしてポリ（ｒＣ）.オ リゴ（ｄＧ）を用いた場合、ＨＩＶ−１ ＲＴのインヒビタとしては（１）より 低力価であり、それらの幾つかは有意に低い活性を示した。例としては化合物（
７）（ＲＴに対するＩＣ50＝３１.６μＭ）、（９）（ＲＴに対するＩＣ50＝９ ４μＭ）、（１８）（ＲＴに対するＩＣ50＞１００μＭ）がある。逆に、同族体
（１２）および（３６）はＨＩＶ−１ ＲＴをそれぞれ５.６μＭおよび３.２μ ＭのＩＣ50値で阻止したが、ＨＩＶ−１依存性細胞病変効果のインヒビタとして
は不活性である。
【００３６】 （１）の密接に関係する構造性類似体の幾つかはＨＩＶ−１の細胞変性効果の
インヒビタとして不活性であることが示される。その例としてはエポキシド（１
２）、二塩素化同族体（３６）、および二ヨウ素化同族体（４０）がある。これ
らの不活性化合物は、この系列の化合物類の抗ウィルス活性に関して比較的高度
の構造特異性を有し、そのため構造のわずかな変化でも活性の完全喪失を起こし
得るという事実が強調される。（３６）および（４０）の不活性は、（１）に存
在する２個の臭素原子が重要な役割を演じていることを強調するものである。こ
の点に関して、以前、（１）の約半分の強度ではあるがジクロロ同族体（４１）
が活性を保有することが報告された。しかし臭素 対 塩素置換の効果は必ずし
も同一ではない。例えば、ブロモアルコール（７）（ＥＣ50６.０μＭ） 対 ク ロロアルコール（１８）（ＥＣ50 ８.６μＭ）を考えるならば、それらはウィル
ス細胞変性のインヒビタとしてはほぼ等価である。他方、クロロアジド（２０）
（ＥＣ50 ０.２７μＭ）はブロモアジド（９）（ＥＣ50 １.１μＭ）より４倍強
力である。
【００３７】 メトキシカルボニルおよびメチルエーテル基を環状アセトニドによって置換し
た場合の効果は第一アルコール（１８）および（３０）の活性の比較によって見
ることができる。（１８）はＨＩＶ−１RFの細胞変性効果をＥＣ50 ８.６μＭで
阻止したが、環状アセトニド（３０）は不活性であった。対応する第一臭化物（
３１）も不活性であった。
【００３８】 アルケニル付属部分の鎖の長さが重要な効果をもつようにみえる。活性アジド
（９）および（２０）は両方共ＡＤＡＭ（１）に存在するアルケニル鎖と同じ鎖
長を有する。そして最も活性の強い化合物、ＡＤＡＭ II（２２）、では鎖長は ほんの少し長い。
【００３９】 アルケニル鎖の末端に水素結合基を挿入した場合の効果は、挿入される特異的
基およびその鎖の長さによって変動するようにみえる。例えば第一アルコール（
１８）はＨＩＶ−１RFの細胞変性効果をＥＣ50８.６μＭで有効に阻止したが、 対応するアミン（２１）は１００μＭで不活性であった。ウィルス性細胞変性の
阻止に最も効果的な化合物は鎖の末端にメチルエステルを有するＡＤＡＭ II（ ２２）、および２種類のアジド（９）および（２０）であった。これらの化合物
はアルケニル鎖の末端に水素結合受容基を有するとはいえ、それらの比較的大き
い抗ウィルス活性を、 酵素に対する比較的大きい親和性に帰することは難しい。
なぜならばそれらは、少なくともテンプレートプライマーとしてポリ（ｒＣ）．
オリゴ（ｄＧ）を用いた場合、酵素インヒビタとしては（１）より強力ではない
からである。 ＡＤＡＭ II が実際にＮＮＲＴＩ化合物（２２）として作用していたかどうか
を確認するために、 ＨＩＶ−１の複製周期における重要な事象をあらわす多数の
分析試験によって化合物（２２）を試験した。これらの試験には（テンプレート
プライマーとしてポリ（ａＡ）.オリゴ（ｄＴ）およびポリ（ｒＣ）.オリゴ（ ｄＧ）を用いた場合のＲＴ阻止試験に加えて）、 標的細胞へのＨＩＶ−１の付着
／融合阻止の試験およびＨＩＶ−１インテグラーゼおよびプロテアーゼ酵素類の
活性の分析試験が含まれた。化合物のヌクレオカプシド タンパク質に与える効 果も試験した。化合物（２２）はインテグラーゼ、プロテアーゼまたはヌクレオ
カプシドタンパク質に対する顕著な効果はもたなかった。（表２参照）。しかし
、この化合物はテンプレートプライマーとしてポリ（ｒＡ）.オリゴ（ｄＴ）ま たはポリ（ｒＣ）.オリゴ（ｄＧ）のどちらを用いた場合でもＲＴを阻害した。 テンプレートプライマーとしてポリ（ｒＣ）.オリゴ（ｄＧ）を用いた場合の阻 害により大きい感受性を有することが、 ＨＩＶ−１特異的非ヌクレオシド逆転写
酵素インヒビタ類の特徴である。興味深いことに、テンプレートプライマーとし
てポリ（ｒＣ）.オリゴ（ｄＧ）を用いた場合ＩＣ50０.３８μＭを有するＡＤＡ
Ｍ II は、テンプレートプライマーとしてのポリ（ｒＡ）.オリゴ（ｄＴ）を用 いた場合は酵素を阻害しなかった。こうしてポリ（ｒＡ）.オリゴ（ｄＴ）テン プレート プライマー系ではＡＤＡＭ ＩとＡＤＡＭ IIとの間にＲＴ活性阻止能 力に明らかな差が存在する。
【００４０】 分子標的ベースの作用機序分析に加えて、ＡＤＡＭ II（２２）では時間経過 分析も行い、ＨＩＶ−１複製の初期における上記化合物の作用部位を調べ、潜伏
ＨＩＶ−１感染Ｕ１細胞で感染後ウィルス複製の後期における抗ウィルス作用を
綿密に調べた。ＡＤＡＭ II の阻害プロフィールはＮＮＲＴＩのそれと一致した
。この際感染開始の４時間後に培養物に上記化合物を加えると、抗ウィルス活性
は低下した。これはネビラピンの効果には類似しているが、細胞表面へのウィル
ス付着を阻止し、感染開始の最初の３０分間にその効果を失う硫酸デキストラン
の作用とは異なる。ＰＣＲベースの分析は、ＡＤＡＭ II が感染の初期における
プロウィルスＤＮＡの形成を阻止することを確認した。ＡＤＡＭ II は、ＴＮＦ
−αで誘発され、組み込まれたプロウィルスＤＮＡからウィルスを産生するＵ１
細胞からのウィルス産生には影響を与えなかった。こうしてＡＤＡＭ II は生物
学的に逆転写の防止によって複製を阻止するようにはたらいた。
【００４１】 ＡＤＡＭ II の抗ＨＩＶ活性の範囲を、研究室的適応性を有する多数の種、リ
ンパ球性（lymphocyte-tropic）臨床的分離物、クレード標本、およびＨＩＶ− １の単球性種（monocyte-tropic strains）で研究した。 ＡＤＡＭ IIについて、
逆転写酵素に突然変異を含む一連のＨＩＶ−１種に対する阻止活性も試験した。
（表３、４、５を参照されたい）。突然変異ウィルスは、種々のＮＮＲＴＩｓの
存在下で in vitro 生物学的選択により、或いは部位突然変異によって得た。膨
大なウィルス種全体のデータの連続性を保持するために、これらの競合研究では
オリジナルスクリーニング試験の場合よりも多量のウィルス（より高いＭＯＩ）
を用いた。この理由で、これらの研究のＥＣ50はオリジナルスクリーニングに比
較して概ね約２０倍も大きかった。それにもかかわらず、ＡＤＡＭ II はＣＥＭ
−ＳＳ、ＰＢＭＣ、およびＭｏｎｏ／Ｍａｃ細胞中の非常に種々様々の研究室お
よび臨床的ＨＩＶ−１種に対して強力な抗ＨＩＶ−１活性を保持した（表３）。
逆転写酵素に明確な突然変異を有するウィルス群に関する研究結果を表４および
５に列挙する。ＡＤＡＭ II に対する耐性をもたらす突然変異は、 ＮＮＲＴＩ結
合ポケットを構成するアミノ酸残基内に集中している。ＮＮＲＴＩα−ＡＰＡに
対する耐性突然変異は、 結合したインヒビタの近くに位置する。そのため、ＡＤ
ＡＭ II に耐性を与える突然変異も多分、 結合したリガンドの近くに位置すると
思われる。ＡＤＡＭ II に１０倍以上の耐性を与える突然変異は１０３、１０８
、１１０、１３９、１８１および１８８の部位に位置していた。対照的に、Ａ９
８ＧおよびＬ１００Ｉ突然変異体は対応する野生型ウィルスに比較して、 ＡＤＡ
Ｍ II に対してより高い感受性を有した（表５）。Ｌ１００Ｉ突然変異、および
ＡＺＴに対する耐性を伝える多重突然変異を含むウィルスも、ＡＤＡＭ II に対
して高まった感受性を示した。これは、 ＨＩＶ−１のＡＺＴ耐性種や、その他の
ＮＮＲＴＩｓに対してＬ１００Ｉベースの耐性を示すＨＩＶ−１種に対して、 Ａ
ＤＡＭ II が臨床的に有用である可能性を示唆するものである。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】 例３ 実験の部 総論。融点は毛細管中で融点測定装置（Mel-Temp apparatus）で測定し、補正
した。スペクトルは次のように測定した：ＣＩ質量スペクトルはフィネガン（Fi
nnegan）４０００スペクトロメーターで、ＦＡＢ質量スペクトルおよびＥＩ質量
スペクトルはクラトス（Kratos）ＭＳ５０スペクトロメーターで、1Ｈ ＮＭＲス
ペクトルはバリアン（Varian）ＶＸＲ−５００Ｓおよびブルカー（Bruker）ＡＲ
Ｘ−３００スペクトロメーターでとった。ＩＲスペクトルはベックマンＩＲ−３
３スペクトロメーターまたはパーキン−エルマー１６００シリーズＦＴＩＲでと
った。微量分析はパードュー微量分析研究所で行われ、全数値は理論組成の±０
.４％以内であった。
【００４７】 ３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−１、１−ジフェニルエテン（３）。臭化メチル（トリフェニル
）ホスホニウム（１３２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に 懸濁させ、混合物を氷浴中、アルゴン下で撹拌し、ビス（トリメチルシリル）ア
ミド ナトリウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.４ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ）を注射器で添
加した。上記混合物を２０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中３’、３”−ジ
ブロモ−４、４’ジメトキシ−５、５’ビス（メトキシカルボニル）ジフェニル
ケトン（１０）（１５５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり注入した。氷浴 を除去し、反応混合物を周囲温度で１時間、６０℃で１時間、そして周囲温度で
一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）で反応を停止した。黄色の
有機層を分離し、水層をベンゼン（２×５ｍＬ）で抽出した。合一した有機エキ
スをブライン（２ｍＬ）で洗い、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲル（６ｇ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、その際ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出すると（３）（６２ｍｇ、
４２％）が無色固体として得られる。ｍｐ１４４−１４５℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3、３００ＭＨｚ）δ７.７０（ｍ、２Ｈ）、７.６８（ｍ、２Ｈ）、５.５３
（ｓ、２Ｈ）、４.０１（ｓ、３Ｈ）、４.００（ｓ、３Ｈ）、３.９７（ｓ、３ Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）２９４３、１７３０、１４７２、 １４３４、１２４６、１２０８、１０８６、９９２、７９７、７２６ｃｍ-1。Ｃ
ＩＭＳ ｍ／ｚ（rel intensity）５１６（２７）、５１５（９６）、５１４（２
１）、５１２（Ｍ+、５）、４８６（１０）、４８５（４５）、４８４（２１） 、４８３（１００）。分析（Ｃ20Ｈ18Ｂｒ2Ｏ6・１Ｈ2Ｏ）Ｃ、Ｈ。
【００４８】 ３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−１、１−ジフェニルプロペン（４）。臭化エチル（トリフェニ
ル）ホスホニウム（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２ｍＬに懸濁 し、混合物を氷浴中、 アルゴン下で撹拌した。ビス（トリメチルシリル）アミド
ナトリウム（ＴＨＦ中、 １.０Ｍ、０.５ｍＬ）を注射器で添加した。上記混合 物を２０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中３’、３”−ジブロモ−４、４’
ジメトキシ−５、５’ビス（メトキシカルボニル）ジフェニルケトン（１０）（
１５５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり注入した。氷浴を除去し、反応混 合物を周囲温度で２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）で反
応を停止した。黄色有機層を分離し、水層をベンゼン（２×５ｍＬ）で抽出した
。合一した有機エキスをブライン（２ｍＬ）で洗い、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。
溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（６ｇ）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、その際ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出すると
、 （４）（５５ｍｇ、３５％）が無色固体として得られる。ＭＰ ７６−７７℃ 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.５４（ｍ、２Ｈ）、７.５１（
ｍ、１Ｈ）、７.４９（ｍ、１Ｈ）、６.１８（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.
９９（ｓ、３Ｈ）、３.９３（ｓ、６Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、１.７７（ｄ 、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０、１７３２、１４７５、１ ２８６、１２６３、１２０７、９９７、７２５ｃｍ-1。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ（rel i
ntensity）５３１（６２）、５３０（２９）、５２９（９４）、５２８（２３）
、５２７（Ｍ＋１、５７）、５００（１２）、４９９（５３）、４９８（２４）
、４９７（１００）、４９５（５３）。分析（Ｃ21Ｈ20ＯＢｒ2Ｏ6）Ｃ、Ｈ。
【００４９】 ３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−１−メトキシ−２、２−ジフェニルエテン（５）。臭化メトキ
シメチル（トリフェニル）ホスホニウム（２５７ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を無 水ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、混合物を氷浴中、アルゴン下で撹拌し、ビス（ト
リメチルシリル）アミド ナトリウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.７５ｍＬ、０.７５
ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。上記混合物を２０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（４
ｍＬ）中３、３’−ジブロモ−４、４’ジメトキシ−５、５’ビス（メトキシカ
ルボニル）ジフェニルケトン（１０）（２５８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）溶液をゆ っくり注入した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で２４時間、６０℃で３
時間、そして周囲温度で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で
反応を停止した。黄色有機層を分離し、水層をベンゼン（２×１０ｍＬ）で抽出
した。合一した有機エキスをブライン（４ｍＬ）で洗い、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4 ）。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（１５ｇ）を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、その際ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出
すると（５）が無色オイル（７６ｍｇ、２８％）として得られる。これは、溶媒
系としてヘキサン−酢酸エチル（６：１）を用いた際、シリカゲル上でＲｆ０. １５を有する。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.７８（ｄ、Ｊ＝ ２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝
２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.５１（ｓ、１Ｈ
）、４.０１（ｓ、６Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、３.８
９（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（neat）２９４９、１７３３、１６３６、１４７５、１４
３６、１２８９、１２５５、１２０８、１１２４、１０８１、１０４９、９９８
ｃｍ-1。ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃ21Ｈ21Ｂｒ2Ｏ7の理論値 ｍ／ｚ ５４２.９６５４。
分析値５４２.９６６１。
【００５０】 ３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５'−ビス（メトキ シカルボニル）−１、１−ジフェニル−４−［（tert−ブチルジフェニルシリル
）オキシ］−１−ブテン（６）。臭化３−［tert−（ブチルジフェニルシリルオ
キシ）プロピル］トリフェニルホスホニウム（５９５ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ） を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁し、混合物を氷浴中でアルゴン下で撹拌した。ビ
ス（トリメチルシリル）アミド ナトリウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１ｍＬ）を注射
器によって加えた。反応混合物は明橙色溶液に変わった。これを氷浴中で３０分
間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したケトン（１０）（３２０ｍｇ、０
.６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合 物に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で、その後酢酸エチル（１０ｍＬ）
を加えて反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×
２０ｍＬ）。合一した有機エキスをブライン（１５ｍＬ）で洗い、乾燥した（Ｎ
ａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させた。黄色油状残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その際ヘキサン−酢酸エチル
（３：１）で溶出すると（６）が黄色油（２８４ｍｇ、５８％）として得られる
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.６７（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、４
Ｈ）、７.５８（ｍ、３Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０（
ｍ、６Ｈ）、６.１０（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.０３（ｓ、３Ｈ）、３.
９８（ｓ、３Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、３.７９（ｔ 、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ）、２.３９（ｍ、２Ｈ）、１.０９（ｓ、９Ｈ）。ＩＲ （neat）２９５１、２８６０、１７３４、１４７３、１２６５、１２０５、９９
８、７０４ｃｍ-1。分析（Ｃ38Ｈ40Ｂｒ2Ｏ Ｓｉ）Ｃ、Ｈ。
【００５１】 ３’、３”−ジブロモ−４−ヒドロキシ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５
'−ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテン（７）。化 合物（６）（２６６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し 、その溶液を０℃でアルゴン下で撹拌した。ＴＨＦ（０.７ｍＬ、０.７ｍｍｏｌ
）中１.０Ｍ 弗化テトラブチルアンモニウムを加えた。この溶液は黄色になった
。これを０℃で５.５時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、相分離を行 った。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー によって精製した。ヘキサン−酢酸エチル３：１、１：１で溶出すると（７）（
１２９ｍｇ、７０％）が黄色油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３０ ０ＭＨｚ）δ ７.５８（ｍ、３Ｈ）、７.５２（ｍ、１Ｈ）、６.１４（ｔ、Ｊ＝
７.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.００（ｓ、３Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、３.９４（ｓ
、３Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、３.７７（ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ）、２.４
１（ｑ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.５９（brs、１Ｈ）。ＩＲ（neat）３４３ ０（広域バンド）、２９５１、１７３２、１４７４、１２６５、１２０８、９９
８ｃｍ-1。分析（Ｃ22Ｈ22Ｂｒ2Ｏ7）Ｃ、Ｈ。
【００５２】 ３’、３”−ジブロモ−４−メタンスルホニルオキシ−４’、４”−ジメトキ
シ−５’、５'−ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテ ン（８）。化合物（７）（３１０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）および無水トリエチ ルアミン（０.２３ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶
解し、混合物を０℃でアルゴン下で拌した。塩化メシル（０.２ｍＬ、２.５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でアルゴン下で３時間撹拌した。反応混合物をジ
クロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、その後
飽和ＮａＨＣＯ3（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗った。 有機エキスを乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発し、残留物を、溶出液として ヘキサン−酢酸エチル３：１を用いてシリカゲル（１６ｇ）上で精製すると、メ
シレート（８）（２７０ｇ、７７％）が無色油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.５５（ｍ、２Ｈ）、７.５１（ｍ、２Ｈ）、６. １４（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.３０（ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.
９９（ｓ、３Ｈ）、３.９３１（ｓ、３Ｈ）、３.９２７（ｓ、３Ｈ）、３.９２ （ｓ、３Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２.５６（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）。 ＩＲ（neat）２９５２、１７３２、１４７４、１３５８、１２６５、１１７５、
１０８９、９９５ｃｍ-1。分析（Ｃ23Ｈ24Ｂｒ2ＳＯ9）Ｃ、Ｈ。
【００５３】 ４−アジド−３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５'− ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテン（９）。化合物
（８）（２３１ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（５ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１２０ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ） を加え、混合物を３５−５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に達せ
しめ、その後エチルエーテル（４２ｍＬ）で希釈した。エーテル溶液を水（２×
３５ｍＬ）、ブライン（１×３５ｍＬ）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒 を蒸発し、残留物をシリカゲル（１６ｇ）上で精製し、ヘキサン−酢酸エチル３
：１で溶出すると（９）（１３２ｍｇ、６２％）が無色固体として得られた。ｍ
ｐ６９−７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.５６（ｍ、３ Ｈ）、７.５０（ｍ、１Ｈ）、６.０５（ｍ、１Ｈ）、３.９９（ｍ、１Ｈ）、３.
９３（ｍ、３Ｈ）、３.４０（ｍ、２Ｈ）、２.４１（ｍ、２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ
）２９４４、２１０５、１７３１、１４７３、１４３６、１２４６、１２０７、
１０８５、９９９、８０６、７２６ｃｍ-1。分析（Ｃ22Ｈ21Ｂｒ2Ｎ3Ｏ6）Ｃ、 Ｈ。
【００５４】 ３’、３”−ジブロモ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ヘプテン エポキシド（１２）。化 合物（１）（６７ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１ｍＬ）に 溶解し、溶液を冷凍庫で５分間冷やす。３−クロロペルオキシ安息香酸［最低５
７％（７０ｍｇ）］をＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍＬ）に溶解し、上記溶液に注入した 。混合物を周囲温度に達せしめ、２１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をシ
リカゲル（７.５）ｇ上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、 その際ヘキサン−酢酸エチル２０：１、その後１０：１によって溶出すると、エ
ポキシド（１２）（４３ｍｇ、６２％）が油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.７４（ｍ、２Ｈ）、７.６７（ｍ、１Ｈ）、７.６ ５（ｍ、１Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、３.９３（ｓ、 ３Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.３５（ｍ、１Ｈ）、１.４５（ｍ、４Ｈ）、 １.２７（ｍ、５Ｈ）、０.８８（ｍ、３Ｈ）。ＩＲ（neat）２９５３、１７３２
、１４７２、１４３５、１２６０、１２０７、１０８７、９９９、７２０ｃｍ-1 。分析（Ｃ25Ｈ28Ｂｒ2Ｏ7）Ｃ、Ｈ。
【００５５】 ２−（トリメチルシリル）エチル ３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメ
トキシ−５、５”−ビス（メトキシカルボニル）−３、３−ジフェニルプロペノ
エート（１３）。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０.０１８ｇ、 ０.７５０ｍｍｏｌ）懸濁液をアルゴン気流中で氷浴中で撹拌した。ホスホノア セテート（２４）（０.２１ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１
時間撹拌した。最初の懸濁液は数分以内に澄明溶液に変わった。それから乾燥Ｔ
ＨＦ（４ｍＬ）中ケトン（１１）（０.２００ｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）溶液を滴
下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、
残留物を冷水（３０ｍＬ）およびエチルエーテル（３０ｍＬ）にとった。それら
の層を分離し、水性層をエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一して
有機性フラクションをブラインで洗い（２×３０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で除去すると残留物が得られた。ヘキサン：酢
酸エチル５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３５ｇ、 カラム寸法３ｃｍ×６.５インチ）後、化合物（１３）（０.２１６ｇ、８１.２ ％）が粘稠な油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７.
６０（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.
３９（ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.
３１（ｓ、１Ｈ）、４.１１（ｍ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、０.８
９（ｍ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、０.０１（ｓ、９Ｈ）。ＩＲ（film）２９５２
、１７３７、１４７７、１２５１、1１６１、９９７、８５９、７４４ｃｍ-1。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８.８［ＭＨ］+。分析（Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｏ8Ｓｉ）Ｃ
、Ｈ。 ３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−３、３−ジフェニルプロペン酸（１４）。乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中エステル（１３）（０.１９８ｇ、０.３４８ｍｍｏｌ）溶液を氷浴中でア
ルゴン下で撹拌した。ＴＢＡＦ（０.７ｍＬ、０.６９７ｍｍｏｌ）１.０Ｍ溶液 を滴下し、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。その混合物は明黄色溶液
に変わった。ブライン（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＨＣｌ
の１.０Ｎ溶液（１０ｍＬ）を加え、生成物をエチルエーテルで抽出した（３× ３０ｍＬ）。合一した有機エキスをブライン（１×４０ｍＬ）で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。溶出液としてクロロホルム：メ
タノール：蟻酸（２００：１０：０.１）を用いてフラッシュクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2、２０ｇ。カラム寸法２.２ｃｍ×６.５インチ）を行った後、純粋 な（１４）（０.１３５ｇ、８３％）が無色結晶性固体として得られた。ｍｐ． ６０−６２℃。ＩＲ（film）３４００−２９００、２９５５、１７３１、１４７
７、１２６２、１２１０、１１６４、９９４、７４３ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７.５９（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５０（ｄ 、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３５（ｄ
、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.２９（ｓ、１Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、３.９
３（ｓ、３Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）。ＣＩＭＳ（ｍ／
ｚ）：４６９［ＭＨ、２５］+、４５１［ＭＨ−１８、１００］+、４３７［ＭＨ
−３２、２３］+。分析（Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｏ8 ０.４Ｈ2Ｏ）Ｃ、Ｈ。 メチル ３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス （メトキシカルボニル）−３、３−ジフェニルプロペノエート（１５）。乾燥Ｔ
ＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（０.０１２ｇ、０.４９３ｍｍｏｌ）の懸濁
液を氷浴中でアルゴン気流下で撹拌した。メチル ジエチルホスホノアセテート （２７）（０.０９ｍＬ、０.４６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹
拌した。最初の懸濁液は数分以内に澄明溶液に変わった。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）
中ケトン（１１）（０.１００ｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴
を除去し、反応混合物を室温で３０時間撹拌した。冷水（１５ｍＬ）を加え、混
合物を１０分間撹拌した。生成物をエチルエーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）
。合一した有機性フラクションをブライン（１×３０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で除去すると残留物が得られる。ヘキ
サン：酢酸エチル２：１を溶出液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル３５ｇ、カラム寸法２ｃｍ×６インチ）によって精製す
ると、化合物（１５）（０.０９４８ｇ８３.８％）が粘稠無色油として得られた
。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７.５９（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ
）、７.５３（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）７.３７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）
、７.３６（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.３２（ｓ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、
３Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、 ３.６３（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（film）２９５１、１７３１、１４７７、１４３５ 、１２６４、1１６４、９９６ｃｍ-1。ＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３［ＭＨ、３ ０］+および４５１［（ＭＨ）+−ＣＨ3ＯＨ、１００］。分析（Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｏ 8 ）Ｃ、Ｈ。
【００５６】 ｔｅｒｔ−ブチル３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５、５”
−ビス（メトキシカルボニル）３、３−ジフェニルプロペノエート（１６）。ｔ
ｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（２８）（０.４４ｍＬ、１.８７ ２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴中でアルゴン
下で撹拌した。ビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウム（２.０ｍＬ、２. ０１ｍｍｏｌ）の１.０Ｍ溶液を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。このとき に乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中ケトン（１１）34（０.４００ｇ、０.９３６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下し、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発し
、残留物をエチルエーテル（４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間に分配した。こ
れらの層を分離し、水層をエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合一し
た有機エキスを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する
と黄色がかったオイルが得られた。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０ｇ）を行うと純粋な（１０）が 白色固体として得られた（０.２２９ｇ、４６.６％）。ｍｐ１１４−１１５.５ ℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７.５７（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、
１Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）７.３７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１
Ｈ）、７.３５（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.２２（ｓ、３Ｈ）、３.９８（
ｓ、３Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ ）、１.２９（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（film）２９５２、１７３１、１４７９、１３ ６８、１２５８、1０９５、９９８、８４８、７４４ｃｍ-1。ＣＩＭＳｍ／ｚ（r
elative intensity）４５１（ＭＨ+−Ｃ4Ｈ8、１００）、４６９（ＭＨ+−Ｃ4Ｈ 9 ＯＨ、９２）、４７０（ＭＨ+−Ｃ4Ｈ9Ｏ、６４）。分析（Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｏ8）
Ｃ、Ｈ。 ３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５’−ビス（メトキ
シカルボニル）１、１−ジフェニル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）オキシ］−１−ブテン（１７）。臭化３−［tert−（ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）プロピル］トリフェニルホスホニウム（０.４５ｇ、０.７０２ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、アルゴン下で撹拌した。懸濁液を氷浴中
で冷やした。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの１.０Ｍ溶液（０.７５ｍＬ、０.７５ｍｍ ｏｌ）を滴下した。反応混合物は明橙色溶液に変った。これを氷浴中で３０分間
撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ケトン（１１）（０.２００ｇ、０.４６８
ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した。塩化アンモニウム
の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。相分
離を行い、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機エキス
をブライン（１×４０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発すると暗褐色オイルが得られた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出
するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製すると（１７）（０.２６
ｇ、７６％）が黄色がかった油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｃ
ＤＣｌ3）δ ７.６３（ｄｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、４Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝２.３
Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１（ｄ、Ｊ＝２.０
Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.３４（ｍ、６Ｈ）、 ６.１０（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、３.９４（ｓ、３
Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｔ、Ｊ＝６.１Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２.３６（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、１Ｈ）、２.３４（ｔ、Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１.０５（ｓ、９Ｈ）。ＩＲ（film）３０５０、２９５１、１７３ ７、１４７５、１４２８、１２７０、１２０２、１０９３、９９９、９１０、７
０２ｃｍ-1。分析（Ｃ38Ｈ40Ｃｌ2Ｏ7Ｓｉ）Ｃ、Ｈ。
【００５７】 ３’、３”−ジクロロ−４−ヒドロキシ４’、４”−ジメトキシ−５’、５’
−ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテン（１８）。 シリルエーテル（１７）（０.２ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ
）に溶解し、０℃でアルゴン下で撹拌した。ＴＨＦ（０.６ｍＬ、０.６ｍｍｏｌ
）中、弗化テトラブチルアンモニウムの１.０Ｍ溶液を加えた。最初の黄色溶液 が橙色に変わり、これを０℃で５.５時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加 え、相分離を行った。水相を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合一した
有機エキスをブラインで洗い（１×４０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発すると橙色油が得られる。ヘキサン／酢酸１：１を溶出液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、（
１８）（９４.５ｍｇ、７１.４％）が無色油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.５２（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５０（ｄ 、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１（ｄ
、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.１３（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９９（ｓ
、３Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ） 、３.７５（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ）、２.３８（ｑ、Ｊ＝１３.４およびＪ＝
６.７Ｈｚ、１Ｈ）、１.６６（ｂｓ、１Ｈ）。ＩＲ（film）３５４２、２９５１
、２８７４、１７３２、１４７７、１４２８、１２６８、１２１０、１０９３、
９９８、８６６、７４３ｃｍ-1。
【００５８】 ３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（カルボ
キシ）−４、４−ジフェニル−３−ブテン酸（２３）。三酸化クロム（０.６４ ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）を１.５Ｍ硫酸（９.３ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）に溶解し
、この溶液を氷浴中で撹拌した。その後アセトン（１５ｍＬ）中アルコール（１
８）（０.５０、１.０６５）溶液を加え、氷浴を除去した。反応混合物を室温で
７時間撹拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を
水（３×４０ｍＬ）で洗い、それから３Ｍ 水酸化ナトリウム（３×２０ｍＬ） で抽出した。合一した水性エキスを濃塩酸で酸性にし、濁った溶液を一晩冷蔵庫
中に保存した。沈殿した固体を濾過によって分離し、その後水で洗うと、黄色が
かった固体が得られた（０.１３１ｇ）。これをエチルエーテル／ジクロロメタ ンから再結晶することによって精製すると、（１９）（６３ｍｇ、１２.２％） が淡黄色固体として得られた。ｍｐ ２０６−２０７℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、アセトン−ｄ6）δ ７.６５（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｄ 、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ
、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.４２（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９７（ｓ
、６Ｈ）、３.９１（ｓ、６Ｈ）、３.２０（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ）。ＩＲ （film）３４００−２８００、２９３８、１７０２、１４７８、１２５９、９９
６、７０８ｃｍ-1。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ（rel intensity）。４５４（Ｍ+、４５）
、４３７（Ｍ+−１７、１００）。分析（Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｏ8 ０.４Ｈ2Ｏ）Ｃ、Ｈ
。
【００５９】 ３’、３”−ジクロロ−４−メタンスルホニルオキシ−４’、４”−ジメトキ
シ−５’、５”−ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテ
ン（１９）。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（１８）（０.７００ｇ、１.
４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.６２ｍＬ、４.４７３ｍｍｏｌ）
の溶液を０℃でアルゴン下で撹拌した。塩化メシル（０.３５ｍＬ、４.４７３ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。それから反応混合物をジクロ
ロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）で洗い、次に
飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗った。有機エキ スを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、粘稠な
黄色油が生成した（０.７７ｇ）。この油の一部（０.５５７ｇ）をフラッシュク
ロマトグラフィー（２５ｇＳｉＯ2）によって精製すると純粋な（１９）（０.５
２１ｇ、８８.５％）が粘稠油として得られた。これは徐々に結晶化した。分析 試料はクロロホルム−メタノールから再結晶することによって得た。ｍｐ ８３ −８５℃。ＩＲ（film）２９５２、１７３１、１４７９、１３５９、１２６９、
１１７４、９９５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.４９ （ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.４７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１
（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.０４
（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.２７（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ）、３.９７
（ｓ、３Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３ Ｈ）、３.００（ｓ、３Ｈ）、２.５３（ｑ、Ｊ＝６.４ＨｚおよびＪ＝７.２Ｈｚ
、２Ｈ）。ＣＩＭＳｍ／ｚ（rel intensity）５４７（ＭＨ+、４６）、５１５（
１００）。分析（Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｏ9Ｓ）Ｃ、Ｈ。
【００６０】 ４−アジド−３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５’−
ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテン（２０）。メシ
レート（１９）（０.２１５ｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に
溶解した。アジ化ナトリウム（０.１３ｇ、１.９６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を３５ないし５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温で放置して冷まし、その後
エーテル（４５ｍＬ）で希釈した。このエーテル性溶液を水（２×４０ｍＬ）、
ブライン（１×４０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶
媒を真空下で蒸発すると、黄色がかった油が得られた。ヘキサン：酢酸エチル３
：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１６ｇ）により精製 すると、純粋な（２０）（０.１４８ｇ、７６.１％）が油として得られ、これは
徐々に結晶化した。分析試料はクロロホルム−ペンタンから再結晶することによ
って得た。ｍｐ ７０−７２℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.
５０（ｔ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.３４（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.
３０（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.０５（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.
９９（ｓ、３Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.９０（ｓ 、３Ｈ）、３.３９（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）。２.３９（ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ
およびＪ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）。ＩＲ（film）２９５２、２０９８、１７３４、 １４７７、１２６７、９９７、７４２ｃｍ-1。ＣＩＭＳｍ／ｚ（rel intensity ）４９４（ＭＨ+、１００）、４９６（７０）。分析（Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6−０
.５Ｈ2Ｏ）Ｃ、Ｈ。
【００６１】 ４−アミノ−３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５’、５’−
ビス（メトキシカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ブテン（２１）。ベン
ゼン（６ｍＬ）中、アジド（２０）（０.２２８ｇ、０.４６２ｍｍｏｌ）および
（ＥｔＯ）3Ｐ（０.２４ｍＬ、１.３８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温、アルゴン下 で２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥ＨＣｌで１０分間飽和し、室温で４８時
間撹拌した。溶媒を除去し、乾燥エチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた。その溶
液を冷凍庫に４８時間保存した。沈殿したアミン塩酸を濾過によって分離し、冷
エチルエーテルで洗い、高真空で一晩乾燥すると（２１）（０.２００ｇ、８６ ％）が白色固体として得られた。分析試料はエタノール−エチルエーテル−ペン
タンから再結晶した。ｍｐ １５６−１５８℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）δ ７.４９（ｔ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、２Ｈ）、７.４７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.３２（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６.０６（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、３.
９０（ｓ、３Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、２.８１（ｔ 、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、２.２５（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、１.９０（ｂ
ｓ、２Ｈ、exchangeable with Ｄ2Ｏ。ＩＲ（film）２９５１、１７３１、１４ ７６、１４３５、１２６１、１２０８、９９７、７４２ｃｍ-1。ＣＩＭＳｍ／ｚ
（rel intensity）４６７（Ｍ+、９０）、４６６（Ｍ+−１、１００）。分析（ Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ6ＨＣｌ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００６２】 メチル３’、３”−ジクロロ−４’、４”−ジメトキシ−５、５”−ビス（メ
トキシカルボニル）−６、６−ジフェニルヘキサノエート（２２）。乾燥ＴＨＦ
（１５ｍＬ）中で臭化（４−メトキシカルボニルブチル）トリフェニルホスホニ
ウム（２９）（０.３２１ｇ、０.７０４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７８℃で撹
拌した。ＴＨＦ（０.７８ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）中ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2１. ０Ｍ 溶液を加え、黄色溶液を乾燥氷−アセトン浴中で１時間撹拌した。−７８ ℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中ケトン（１１）（０.２００ｇ、０.４６９ｍｍｏｌ
）溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１２時間、それから室温で１２時間撹拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。層 を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機エキス
をブライン（１×４０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を真空下で除去すると粘稠な橙色残留物が得られた。シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル３：１を用い
た。（２２）（０.１１０ｇ、４４.６％）が淡黄色油として得られた。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.５１（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ
）、７.４８（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ
）、７.３０（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.０５（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ
）、４.０１（ｓ、３Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、３.９
３（ｓ、３Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ）、２.３２（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ） 、２.１５（ｑ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）
。ＩＲ（film）２９５１、１７３６、１４７７、１２６１、１２０８、１０９３
、９９９、７４３ｃｍ-1。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ（rel intensity）５２５（ＭＨ+、
３０）、５０９（Ｍ+−ＣＨ3、２８）、４９３（Ｍ+−ＯＣＨ3、１００）。分析
（Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｏ8）Ｃ、Ｈ。
【００６３】 上記の（２９）の代わりに臭化４−カルボキシブチルトリフェニル ホスホニ ウムを用いて同様な操作を行うと、対応する６、６−ジフェニルヘキサン酸が得 られた。（２−トリメチルシリル）エチル ジエチルホスホノアセテート（２４ ）。 ＢＯＰ−Ｃｌ（２.５３ｇ、９.９５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（
２５ｍＬ）中ジエチルホスホノ酢酸（２５）（１.６ｍＬ、９.９５２ｍｍｏｌ）
、（２−トリメチルシリル）エタノール（２６）（１.５７ｍＬ、１０.９４ｍｍ
ｏｌ）、およびトリエチルアミン（２.７７ｍＬ、１９.９０４ｍｍｏｌ）の溶液
に加えた。最初の懸濁液は数分以内に澄明な溶液に変わった。それを室温でアル
ゴン下で１.２時間撹拌した。水（６０ｍＬ、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし てある）を加え、相を分離した。有機相をジクロロメタンで希釈し（２×３０ｍ
Ｌ）、水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗った。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると液体残留物（
６.８９ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１３５ｇ）
によって精製すると（２４）が無色の液体として得られた（２.４７ｇ、８４％ ）。ｂｐ １２０−１２２℃／０.０５ｍｍＨｇ（Lit.38 １４０−１４５℃／０.
１ｍｍＨｇ）。ＩＲ（film）２９８１、２９５４、２９０４、１７３７、１２６
８、１０２７、９６９、８３８ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ４.１８（ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、４.１４（ｍ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、４ Ｈ）、２.９４（ｓ、１Ｈ）、２.８７（ｓ、１Ｈ）、１.３１（ｔ、Ｊ＝７.１、
６Ｈ）、０.９８（ｍ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、０.０１（ｓ、９Ｈ）。分析（ Ｃ11Ｈ25Ｏ5ＰＳｉ）Ｃ、Ｈ。
【００６４】 １−ブロモ−４、４−ビス（８’、８”−ジクロロ−２’、２’、２”、２”
−テトラメチル−４’、４”−ジオキソ−６’、６”−０（１、３−ベンゾジオ
キシル）］−３−ブテン（３１）。乾燥アセトニトリル（８.５ｍＬ）中アルコ ール（３１）（０.１０６ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０.０９ ｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌した。乾燥アセトニトリル （１.５ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（０.０８ｇ、０.３０５ｍｍｏｌ）溶 液を滴下した。反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し
、生成した油をエチルエーテル（５×５ｍＬ）で抽出した。合一した有機エキス
から溶媒を蒸発すると粘稠な固体が得られた。溶出液としてヘキサン−酢酸エチ
ル５：１を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５ｇ）によって 精製すると、生成物（３１）（６６ｍｇ、５６％）が黄色がかった固体として得
られた。ｍｐ１７５−１７８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７
.７０（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６９（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７
.４５（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.４４（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、６
.０９（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.４５（ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ）、２
.７０（ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ）、１.８４（ｓ、６Ｈ）、１.８０（ｓ、６Ｈ
）。ＩＲ（film）２９９９、１７４５、１６０７、１４８３、１２８３、１１９
９、１０６３、８７４、７５６ｃｍ-1。ＣＩＭＳｍ／ｚ（rel intensity）５５ ５（ＭＨ+、５５）、５５７（ＭＨ+＋２、１００）、５５９（ＭＨ+＋４、４０ ）。分析（Ｃ24Ｈ21ＢｒＣｌ2Ｏ6）Ｃ、Ｈ。
【００６５】 ４、４’−ジメトキシ−３、３’−ビス（メトキシカルボニル）ジフェニルメ
タン（３４）。アセトン（２０ｍＬ）中３’、３−ジカルボキシ−４、４’−ジ
ヒドロキシジフェニルメタン（３３）（０.５７６ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジメチル 硫酸（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.０ｇ）の懸濁液を６時 間、還流加熱した。固体の塊りを濾過によって分離し、アセトン（２０ｍＬ）で
洗った。アセトンを蒸発すると生成物（３４）（０.５１ｇ、８０％）が褐色油 として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.６１（ｄ、Ｊ ＝１.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.２５（ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.６Ｈｚ、２Ｈ）、６.９ ０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｓ、６Ｈ） 。分析（Ｃ19Ｈ20Ｏ6）Ｃ、Ｈ。
【００６６】 ４、４’−ジメトキシ−３、３’−ビス（メトキシカルボニル）ベンゾフェノ
ン（３５）。無水酢酸（２５ｍＬ）中、中間体（３４）（０.５ｇ、１.８ｍｍｏ
ｌ）の溶液をＮａＣｌを含む氷浴中で０℃に冷やした。固体酸化クロム（VI）（
３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液にゆっくりと加えた。添加し終わった後
、混合物を０℃で１時間撹拌し、それから室温で１２時間撹拌した。生成した粘
稠なペーストを酢酸エチルと共のすりつぶし、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）と酢 酸エチル（２００ｍｌ）との間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。１Ｎ ＨＣｌ中で固体をすりつぶし、濾過すると生成物（３５）（０.
１２ｇ、２２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍｐ１４２−１４４
℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）８.１４（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、２Ｈ）、７.９
６（ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ
）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）２９５３
、２８４９、１７３５、１７１０、１６５０、１６０３、１５０２、１４３８、
１４０６、１２７４、１１５２、１０８１、１０１０、９５０ｃｍ-1。分析（Ｃ 19 Ｈ18Ｏ7）Ｃ、Ｈ。
【００６７】 ４’、４”−ジメトキシ−３’、３”−ビス（メトキシカルボニル）−１、１
−ジフェニル−１−ヘプテン（３６）。臭化ｎ−ヘキシルトリフェニルホスホニ
ウム（０.４２７ｇ、１ｍｍｏｌ）をベンゼン溶液から共沸蒸留によって乾燥し 、その後乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で窒素気流下で撹拌した。ビス（トリメチル
シリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、生成
したイリドを窒素下で０℃で３０分間撹拌した。中間体（３５）（０.２７６ｇ 、０.７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として窒素気流下で加えた。混 合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００） との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、油が生成
した。それをヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶出液とするＳｉＯ2（２３０ −４００メッシュ、５０ｇ）−クロマトグラフィーにかけると、生成物（３６）
（０.１５ｇ、４６％）が油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍ
Ｈｚ）δ７.６３（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、
１Ｈ）、７.２０（ｄｔ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ
、１Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）５.９６（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、
１Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、３.８３（ｓ、６Ｈ）、 ２.０５（ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.３９（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、
１.２２（ｍ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、２Ｈ）、０.８３（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）。
ＩＲ（neat）２９２７、２８５３、１７３２、１６０６、１５００、１４３５、
１２６３ｃｍ-1。分析（Ｃ25Ｈ30Ｏ6）Ｃ、Ｈ。
【００６８】 ４、４’−ジメトキシ−３、３’−ビス（メトキシカルボニル）−５、５’−
ジニトロベンゾフェノン（３７）。無水酢酸（３０ｍＬ）中化合物（３６）（１
.０７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷やした。硝酸９０％、２０ｍＬを滴下 し、溶液を室温に温めながら一晩撹拌した。橙色溶液を氷および水の上に注ぎ、
酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＫＯＨ溶液（３×５０
ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。油（１.１ｇ）を、ヘキサン
−酢酸エチル（１０：２）で溶出するシリカゲル（２５０ｇ、２３０−４００メ
ッシュ）−フラッシュクロマトグラフィーにかけると、（３７）（０.４１ｇ、 ３２％）が固体として得られた。ｍｐ９６−９８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ３００ＭＨｚ）５８.５５（ｓ、２Ｈ）、８.４１（ｓ、２Ｈ）、４.１（ｓ、６ Ｈ）、３.９９（ｓ、６Ｈ）。分析（Ｃ19Ｈ16Ｈ2Ｏ7）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００６９】 ３、３’−ジアミノ−５、５’−ビス（メトキシカルボニル）−４、４’−ジ
ニトロキシベンゾフェノン（３８）。ジニトロ化合物（３７）（０.３３ｇ、０.
９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中、 酸化白金（０.２ｇ、０.０８ｍｍｏ
ｌ）上で大気圧下で水素化した。薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン −アセトン、１０：２）によって、出発材料の全てが消費されたことが判明した
後、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去すると油が得られる。この油を
ＳｉＯ2（３０ｇ、２３０−４００メッシュ）上フラッシュクロマトグラフィー にかけた。その際酢酸エチルを用いた。溶媒を蒸発すると生成物（３８）（０. ２４ｇ、８０％）がガラス状固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３ ００ＭＨｚ）δ７.５５（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.３１（ｄ、Ｊ＝２.１
Ｈｚ、２Ｈ）、３.９１（ｓ、６Ｈ）、３.８９（ｓ、６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）３
３６９、２９４５、２８３７、１７１７、１６１６ｃｍ-1。分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ2 Ｏ7） ３、３’−ジヨード−４、４’−ジメトキシ−５、５’−ビス（メトキシカル
ボニル）ベンゾフェノン（３９）。水（１０ｍＬ）中、 化合物（３８）（０.５ ７ｇ、１.４ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃に冷やした。濃ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を滴下
すると黄色溶液が生成した。１０分後、水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウ
ム（０.２２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。その
溶液を水（１００ｍＬ）中ヨウ素（１ｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウ ム（１.０ｇ、５.９ｍｍｏｌ）溶液に注ぎ入れた。その溶液を室温で３０分間撹
拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、１０％ヒドロ硫酸ナトリウム（１
００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾かし、溶媒を蒸発すると、粗−二ヨウ化物 （０.６ｇ）が生成した。ヘキサン／塩化メチレンから再結晶すると純粋生成物 （３９）（０.５４ｇ、６３％）が固体として得られた。ｍｐ１６０−１６１℃ 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８.３７（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、２ Ｈ）、８.２７（ｄ、Ｊ＝１.８６Ｈｚ、２Ｈ）、４.０７（ｓ、６Ｈ）、３.９５
（ｓ、６Ｈ）。ＩＲ（neat）３０７８、２９５４、１７３４、１６７０、１６０
８、１５４０ｃｍ-1。分析（Ｃ19Ｈ16Ｏ7Ｉ2）Ｃ、Ｈ。
【００７０】 ３’、３”−ジヨード−４’、４”−ジメトキシ−５’、５”−ビス（メトキ
シカルボニル）−１、１−ジフェニル−１−ヘプテン（４０）。ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中臭化ヘキシルトリフェニルホスホニウム（０.４２７ｇ、１ｍｍｏｌ）の 氷冷懸濁液に、ＮａＮ（ＴＭＳ）2（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を ０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中ベンゾフェノン（３９）（０.２ ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）溶液をあらかじめ合成したイリドに加え、その溶液を室 温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ ｍＬ）の間に分配した。有機層を蒸発し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を溶
出液として用いるＳｉＯ2（２３０−４００メッシュ、５０.０ｇ）−フラッシュ
クロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを集め、蒸発し、シリ
カゲル（２３０−４００メッシュ、２０ｇ）上で再クロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出した。生成物（４０）が油として得られ
た（０.０２２ｇ、９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７.６９ （ｓ、２Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝２Ｈ ｚ、１Ｈ）、６.０１（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、３.
８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、２.０５（ｑ 、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.４２（ｍ、２Ｈ）、１.２５（ｍ、２Ｈ）、０.８
５（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）。ＩＲ（neat）２９５３、２９２９、１７４２ 、１７３８、１７３１、１７１３ｃｍ-1。ＨＲＦＡＢＭＳ、Ｃ25Ｈ28Ｉ2Ｏ6の計
算値。ｍ／ｚ ６７７.９９７５（Ｍ+）。分析値：ｍ／ｚ ６７７.９９５４。分析
（Ｃ25Ｈ28Ｉ2Ｏ60.5 ＥｔＯＡｃ）Ｃ、Ｈ。
【００７１】 Ｉn vitro 抗ＨＩＶ分析試験。試験化合物類の種々のウィルス分離物および 細胞系に対する抗ＨＩＶスクリーニングを既報のように行った。（ブックハイト
（Buckheit）ら、Antiviral Res.１９９５、２６巻、１１７−１３２ページ）。
この細胞−ベースのマイクロリットル分析試験は、ＨＩＶの細胞変性効果の薬剤
による防御を測定するものである。データは未感染、無薬剤の対照に対するＸＴ
Ｔ値のコントロール パーセントとして示される。ＥＣ50値は感染培養物におけ るＨＩＶ−１の細胞変性効果を５０パーセント防御する薬剤濃度をあらわす。一
方ＩＣ50は未感染培養物において５０パーセント細胞死をおこす薬剤濃度をあら
わす。ＸＴＴをベースにした結果は、無細胞上澄液の逆転写酵素およびｐ２４レ
ベルの測定によって確認された。
【００７２】 作用機序の分析試験。精製ＲＴ（スティーブ・ヒューズ（Steve Hughes）、 Ｎ
ＣＩ−ＦＣＲＤＣ、フレデリック、ＭＤ、 から贈られた）の in vitro 活性に対
するインヒビタ類の効果は、ポリ（ｒＡ）：オリゴ（ｄＴ）（ｒＡｄＴ）ホモポ
リマーへの［32Ｐ］ＴＴＰの組み込み、またはポリ（ｒＣ）：オリゴ（ｄＧ）（
ｒＣｄＧ）テンプレート／プライマー系への［32Ｐ］ＧＴＰの組み込みを測定す
ることによって決定された。試料（５μＬ）をＤＥ８１ペーパーにブロットし、
５％二塩基性燐酸ナトリウムで洗い、Packard Matrix ９６００ direct ベータ
カウンターで定量した。ＲＴ阻害の陽性対照として、３’−アジド−２’、３’
ジデオキシチミジン−５’−三燐酸（ＡＺＴＴＰ）およびＮＳＣ ６２９２４３ （ＵＣ３８）を用いた。
【００７３】 化合物類がＨＩＶ−１ヌクレオカプシド タンパク質 ジンク・フィンガーに影
響を与えるかどうかを確認するために、ＨＩＶ−１ヌクレオカプシド タンパク 質のＣ−末端ジンク・フィンガーにあるＴｒｐ37残基の蛍光測定を既報のように
行った。（ライス（Rice）ら、 Science、 １９９５、２７０、１１９４−１１９ ７ページ）。組換えヌクレオカプシド タンパク質を１０ｍＭ燐酸ナトリウム緩 衝液（ｐＨ７.０）中２０μｇ／ｍＬに調製し、試験化合物２５μＭで処理し、 その後、 指示された時間間隔後にその試料を１０ｍＬ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）で１／１０に希釈し、蛍光強度を測定した。島津ＲＦ５０００分光蛍 光計で用いた励起および発光波長はそれぞれ２８０および３５１ｍｍであった。
ＨＩＶ−１プロテアーゼ活性の試薬誘起性阻害の測定に用いた分析法は前に述べ
たものであった。組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ（Bachem BioScience Inc.、 Ki
ng of Prussia、 ＰＡ）およびその基質（Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐ ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ2、マルチプル ペプチド システムズ、サ ンジエゴ、ＣＡ）を用いてプロテアーゼ活性を５０％阻止するのに必要な試験化
合物濃度（ＩＣ50）を測定した。つまり、ＨＩＶ−１プロテアーゼ（最終的に１
４.２ｎＭ）を、２５０ｍＭ 燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ６.５）中の種々濃度の 試験化合物、２.５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０.５ｍＭ ジチオスレイトール 、０.５ｍＭ ＥＤＴＡおよび３７５ｍＭ 硫酸アンモニウムと混合し、その後基 質を加え（３０ｎｍｏｌ）、反応物を３７℃で３０分間インキュベートした。８
Ｍグアニジン−ＨＣｌと１０％トリフルオロ酢酸との混合物（８：１）２０ｐＬ
を添加することによって反応を打ち切り、反応生成物をノバ−パック（Nova-Pac
） Ｃ−１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣによって分離した。吸光度を２０６ｎ ｍで測定し、ピーク領域を定量し、反応産物への変換パーセントを用いてインヒ
ビタ存在下における切断コントロール パーセントを計算した。精製ＨＩＶ−１ インテグラーゼの３’−切断および結合活性を既報のように定量した（ライス、
PNAS １９９３、９０巻、９７２１−９７２４ページ）。
【００７４】 付着／融合試験はシミナル（Ciminale）の方法（AIDS Res.Hun.Retrovir. １ ９９０、６巻、１２８１−１２８７ページ）の変法を用いて行った。 つまり、Ｈ
ＩＶ−１エンベロープを発現する、Ｔａｔ−生成ＨＬ２／３細胞、およびＣＸＣ
Ｒ−４を発現するＬＴＲ−βＧａｌ含有ＭＡＧＩ細胞（ＡＩＤＳ研究調査プログ
ラム、アレルギー・感染症研究所、ＮＩＨ、ベセスダ、ＭＤ、ＵＳＡ、から入手
）を別々に３７℃で１時間試験化合物と予備的インキュベーションし、その後１
：１の細胞比で上記２種類の細胞系を混合した。インキュベーションをさらに１
６時間続けた。その後細胞を固定し、インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
（Ｘ−Ｇａｌ）を用いてβ−ｇａｌを発色発現させた。青い細胞（膜の付着およ
び融合の完了を示唆する）の数を光顕微鏡で数えた。
【００７５】 本発明による化合物類の合成法のその他の例を下記の反応スキームで説明する
。
【００７６】 スキーム２a a試薬および条件。（ａ）Ｋ2ＣＯ3、ＫＣＮ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ、７５
℃、５時間、９７.８％ 。（ｂ）ｉ−（ＣＯＣｌ）2、触媒ＤＭＦ、ＴＨＦ、室 温、４時間、ii−ＭｅＯＮＥ（Ｍｅ）−ＨＣｌ、Ｐｙｒ、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１
２時間、５６.９％ 。（ｃ）ＴｉＣｌ4−ＴＨＦ（１：２）、Ｚｎ（０）、ＴＨ Ｆ、還流、２時間。その後（４）、ＴＨＦ、３時間、１７％。（ｄ）ｉ−ＥｔＬ
ｉ、ＴＨＦ−Ｅｔ2Ｏ、−７８℃、３時間。ii−Ｈ3Ｏ+、１２時間。
【００７７】 スキーム３a a試薬および条件。（ａ）（Ｒ3Ｓｎ）2Ｓ（Ｒ＝シクロヘキシル）、ＢＣｌ3。
【００７８】 参考文献。ステリオ（Steliou,K.）、 ムラナ（Murana,M.）“錫により促進さ れる硫黄化。カルボニル単位を対応するチオカルボニル類似体に変換する高度に
強力な新しい方法”J.Am.Chem.Soc.１９８２、１０４巻、３１０４−３１０６ペ
ージ。 スキーム４a a試薬および条件：（ａ）（Ｒ3Ｓｎ）2Ｓｅ（Ｒ＝シクロヘキシル）、ＢＣｌ3 参考文献。ステリオ、ムラナ、“錫により促進される硫黄化。カルボニル単位を
対応するチオカルボニル類似体に変換する高度に強力な新しい方法”J.Am.Chem.
Soc.１９８２、１０４巻、３１０４−３１０６ページ。
【００７９】 スキーム５ 参考文献。オーレク ベリー Ｓ.（Orlek,Barry S.）、ブラネイ フランク Ｅ.
（Blaney,Frank E.）、ブラウン フランク （Brown,Frank）、クラーク ミカエ ル Ｓ.Ｇ.（Clark,Michael S.G.）、 ハドレイ ミカエル Ｓ.（Hadley,Michael S
.）、ハッチャー ジョン（Hatcher,John）、 リリー グラハム Ｊ.（Riley,Grah
am J.）、ローゼンバーグ ハワード Ｅ.（Rosenberg,Howard E.）、ワズワース
ハリー Ｊ.（Wadsworth,Harry J.）、ワイマン ポール（Wyman,Paul）“ムスカ リン受容体のリガンドとしてのアザ二環式エステル類およびオキサジアゾール類
の比較” J.Med.Chem. １９９１、３４巻、２７２６−２７３５ページ。
【００８０】 スキーム６ 参考文献。ユーシフ Ｎ.Ｍ.（Yousif,N.M.）“カルボン酸塩化物とＯ、Ｏ−ジア
ルキルジチオホスホン酸との反応” Phosphorus,Sulfur Silicon Relat.Elem. １９８９、４６巻、７９−８１ページ。
【００８１】 スキーム７ 参考文献。ブンネル Ｗ.Ｈ.（Bunnelle,W.H.）、マックキニス Ｂ.Ｒ.（MacKinn
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α−ジフルオロエーテルの製造方法”J.Org.Chem.１９９０、５５巻、７６８− ７７０ページ。
【００８２】 スキーム８ 参考文献。マシュース ドナルド Ｐ.（Matthews,Donald P.）、ウィッテン ジ
ェフリー Ｐ.（Whitten,Jeffrey P.）、マッカーシ ジェイムス Ｒ.（McCarthy,
James R.）“オルトチオエステル類を経由する芳香族トリフルオロメチル化合物
の簡単な合成”Tetrahedron Lett.１９８６、２７巻、４８６１−４巻。バルベ ロ マルゲリタ（Barbero,Margherita）、カダムロ シルバノ（Cadamuro,Silvano
）、デガニ アイアコポ（Degani,Iacopo）、フォッチ リタ（Fochi,Rita）、ガ ッチ アントネラ（Gatti,Antonella）、 レゴンジ バレリア（Regondi,Valeria）
“トリメチル トリチオオルトカルボキシレートをメチル チオールカルボキシレ
ートに加水分解するための簡単な方法。 富電子-芳香族およびヘテロ芳香族メチ ルチオールカルボキシレートへの簡単な経路”Synthesis １９８８、３００−２
ページ。
【００８３】 スキーム９ 参考文献。ベン−デイビド Ｉ.（Ben-David,I.）、ミカニ Ｅ.（Michani,E.）、
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【００８４】 スキーム１０ 参考文献。ウイルモア ニコラオス Ｄ.（Willmore,Nikolaos D.）、ホイク ジ
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オ、オイダ タツオ、“α−水素を有する数種のケトンの１、３−ジチオラン誘 導体のジイソプロピルアミド誘導性フラグメンテーション”Bull.Chem.Soc.Jpn.
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【００８５】 スキーム１１ 参考文献。ウィーデマン ユルゲン（Wiedemann,Jurgen）、ハイナー トーマス
（Heiner,Thomas）、ムロストン グレゴルツ（Mloston,Gregorz）、プラカッシ ュ Ｇ.Ｋ.サーヤ（Prakash,G.K.Surya）、オラー ジョージ Ａ（Olah,George A.
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ts,I.L.）“ポリハロゲン化α−オキシド。VI。 ポリ弗素化α−オキシド類から
α−置換ジフルオロアクリル酸およびアルキルジフルオロビニルエーテル類の合
成” Zh.Org.Khim.１９７５、１１巻、９６１−５ページ。
【００８６】 スキーム１２
【００８７】 スキーム１３
【００８８】 スキーム１４ 参考文献。ブロミジュ スティーヴン Ｍ.（Bromidge,Steven M.）、ブラウン
フランク（Brown,Frank）、 カッシジー フレデリック（Cassidy,Frederick）、 クラーク ミカエル Ｓ．Ｇ．（Clark,Michael S.G.）、ダブス スチーヴン（Dab
bs,Steven）、 ハドリー ミカエル Ｓ.（Hadley,Michael S.）、ルードン ジュリ
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トニトリル（ＳＢ２０２０２６）、Ｎ−メトキシイミドイルニトリルを組み込ん
だ機能的選択性アザ二環式ムスカリンＭ１アゴニストの新規エステル バイオア イソステアとしての設計”J.Med.Chem.１９９７、４０巻、４２６５−４２８０ ページ。
【００８９】 スキーム１５ 参考文献。マリバル−ホデバー ローレンス（Marival-Hodebar,Laurence）、 トルドー マルク（Tordeux,Marc）、ワクセルマン クロード（Wakselman,Claude
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機金属試薬との反応”Journal of Organomet.Chem. １９８１、２１２巻、１４ ５−１５３ページ。
【００９０】 スキーム１６ 参考文献。ハギワラ トシキ、フチカミ タカマサ、“（１、１−ジフルオロアルキ
ル）シラン誘導体類によるカルボニル化合物のジフルオロアルキル化”Synlett
１９５５、７１７−７１８ページ。
【００９１】 スキーム１７ 参考文献。ハークス フランク Ｅ.（Herkes,Frank E.）、ブルトン ドナルド
Ｊ.（Burton,Donald J.）“フルオロ オレフィン類。Ｉ．β−置換ペルフルオロ
オレフィンの合成”J.Am.Chem.Soc.１９６７、８９巻、１３１１−１３１８ペ ージ。
【００９２】 スキーム１８
【００９３】 スキーム１９ 参考文献。ハマー チャールス Ｆ.（Hammer,Charles F.）、チャンドラセガラン
スリニバサン（Chandrasegaran,Srinivasan）“N-フルオロアミドをモデルとし
て用いるペプチド類のφおよびψ角のＪHFおよび4ＪHF Karplus 関係の確定”J.
Am.Chem.Soc. １９８４ページ、１０６巻、１５４３−１５５２ページ。
【００９４】 スキーム２０ 参考文献。パイン スタンリー Ｈ（Pine,Stanley H.）、ペティ ロバート Ｊ ．（Pettit,Robert J.）、ガイブ グレゴリー Ｄ．（Geib,Gregory D.）、クル ツ スサナ Ｇ．（Curz,Susana G.）、ガレゴ クラディオ Ｈ.（Gallego,Cladio
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Randall D.）“チタニウム−アルミニウム（Tebbe）錯化合物を用いるカルボニ ル メチレン化”J.Org.Chem. １９８５、５０巻、１２１２ページ。
【００９５】 スキーム２１ 参考文献。モリタ ヤスシ、カシワギ アツシ、ナカスジ カズヒロ、 “アルキル チオ−置換４、４’−ビフェノキノンおよび４、４’−ビフェノヒドロキノン（
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【００９６】 スキーム２２
【００９７】 スキーム２３
【００９８】 スキーム２４
【００９９】 スキーム２５ 参考文献。ロイマン Ｍ（Reuman,M.）、マイヤーズ Ａ.Ｉ.（Meyers,A.I.）“
芳香族置換におけるオキサゾリンの合成的有用性”Tetrahedron １９８５、４１
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【０１００】 スキーム２６ 参考文献。サウンダース Ｊ.（Saunders,J.）、カシディー Ｍ.（Cassidy,M. ）、フリードマン Ｓ.Ｂ.（Freedman,S.B.）、ハーリー Ｅ.Ａ.（Harley,E.A.）
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【０１０１】 スキーム２７ 参考文献。ザウエルバーグ Ｐ.（Sauerberg,P.）、オレセン Ｐ.Ｈ.（Olesen,
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. １９９２、３５巻、２２７４−２２８３ページ。
【０１０２】 スキーム２８ 参考文献。ザウエルバーグ Ｐ.（Sauerberg,P.）、オレセン Ｐ.Ｈ.（Olesen,
P.H.）、ニールセン Ｓ.（Nielsen,S.）、トレッペンダール Ｓ.（Treppendahl,
S.）、シェアダウン Ｍ.Ｊ.（Sheardown,M.J.）、ホナー Ｔ.（Honore,T.）、ミ
ッチ Ｃ.Ｈ.（Mitch,C.H.）、ワード Ｊ.Ｓ.（Ward,J.S.）、パイク Ａ.Ｊ.（Pi
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【０１０３】 スキーム２９ 参考文献。ウッド Ｊ.Ｌ.（Wood,J.L.）、カトリ Ｎ.Ａ.（Khatri,N.A.）、ワイ
ンレブ Ｓ.Ｍ.（Weinreb,S.M.）、“エステルからニトリルへの直接変換”Tet.L
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テトラヒドロ−５−ピリジル置換−および３−ピペリジル置換誘導体。合成およ
びムスカリン活性”J.Med.Chem.１９９４、３７巻、４０８５−４０９９ページ 。
【０１０４】 スキーム３０ 参考文献。シポヴ Ａ.Ｇ.（Shipov,A.G.）、オルロヴァ Ｎ.Ａ.（Orlova,N.A.）
、コブザレワ Ｖ.Ｐ.（Kobzareva,V.P.）、モズキン Ａ.Ｏ.（Mozzhukhin,A.O. ）、アンチピン Ｍ.Ｙｕ.（Antipin,M.Yu.）、ストラチュコフ Ｙｕ.Ｔ.（Struc
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におけるトリメチルクロロシラン−カルボニル化合物系”Zh.Obshch.Khim.１９ ９３、６３巻、３７１−３７７ページ。
【０１０５】 スキーム３１ 参考文献。ハシモト Ｎ．、アオヤマ Ｔ、シオイリ Ｔ．“有機合成における新 しい方法および試薬。１４巻。トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2 ）によるメチルエステル類の簡単な効率的製造方法および、脂肪酸のガスクロマ
トグラフィー分析におけるその応用”Chem.Pharm.Bull.１９８１、２９巻、１４
７５−１４７８ページ；フリアリー Ｒ.（Friary,R.）、サンデイ Ｂ.Ｒ.（Sund
ay,B.R.）“３−ヒドロキシ−１、２−ベンズイソキサゾール類の直接的製造方 法”J.Heterocyclic Chem.１９７９、１６巻、１２７７−１２７８ページ。
【０１０６】 前記の反応スキームおよび当業者に公知のその他の合成法を用いて、下記の式
で表わされる本発明の化合物を合成することができる。
【０１０７】 上記式中、ＸはＣｌまたはＢｒ。Ｒ3、Ｒ4、およびＲ3’は同じであり、下記 の置換基から選択される。
【０１０８】
【０１０９】 別の実施態様において、本発明のアルケニルジアリールメタン化合物の融合環
類似体が提供される。その例を以下に示す。 融合環類似体（Ｒ1＝Ｃ1−Ｃ4アルキル。Ｒ＝Ｒ3’、上記） この実施態様の化合物類は前記反応スキームおよび当業者に公知のその他の合成
法を用いて合成できる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記の式で表わされる化合物であって、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はこれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
よびＲ4およびＲ5はこれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏであり、 ｒは１か０であり、この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａ は一重結合であり、Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結 合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
され、 この際、Ｘが下記で表わされるとき Ｒ8は（ＣＨ2）2ＯＨではないことを条件とする 前記化合物。
【請求項６】 下記の式で表わされる化合物であって、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4は独立的にＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルで、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１または０であり、こ
の際の条件としてＢが＝Ｏであるとき、ｒは１で、結合ａは一重結合であり、Ｂ
が−ＯＲ1であるとき、ｒは０で、結合ａは二重結合であり、 Ｒ7およびＲ8は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＨ2）mＯＲ13、（Ｃ
Ｈ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ、および（ＣＨ2）mＮＨ2から
なる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルからな
る群から選択され、ｍは１〜３、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選
択される、 前記化合物。
【請求項１０】 逆転写酵素阻害有効量の化合物と薬物学的に容認される担
体とを含んでなる組成物であって、 前記化合物は下記の式で表わされる化合物であり、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１か０であり、 この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａは一重結合であり、
Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
され、 この際、Ｘが下記で表わされるとき、 Ｒ8は（ＣＨ2）2ＯＨではない、ことを条件とする、 前記組成物。
【請求項１２】 ウィルス性疾患にかかった温血脊椎動物を治療する方法で
あって、前記方法は、下記の式で表わされる化合物であって、 前記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 前記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１か０であり、 この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａは一重結合であり、
Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
される、 前記化合物と、薬物学的に容認される担体とを含んでなる抗ウィルス組成物の治
療的有効量を前記脊椎動物に投与する段階を含む方法。
【請求項１４】 Ｒ8が（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＺ、
または（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14 である、請求項１２記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年７月２５日（２０００．７．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/382 Ａ６１Ｋ 31/382 31/41 31/41 31/42 31/42 31/4245 31/4245 31/43 31/43 31/433 31/433 31/535 31/535 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 69/92 Ｃ０７Ｃ 69/92 229/38 229/38 247/12 247/12 317/44 317/44 323/16 323/16 325/02 325/02 327/26 327/26 327/36 327/36 391/00 391/00 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｂ 261/08 261/08 263/32 263/32 271/06 271/06 271/08 271/08 285/08 285/08 285/10 285/10 303/40 303/40 307/54 307/54 319/08 319/08 339/06 339/06 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， リプレゼ ンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシ ーズ アメリカ合衆国 メリーランド 20852− 3804， ロックビル， エグゼキュティブ ブールバード 6011， スイート 325， ナショナル インスティテューツ オブ ヘルス (72)発明者 カシュマン，マーク，エス． アメリカ合衆国・インディアナ州 47906・ウェスト ラファイエット・ロッ クランド ドライブ 136 (72)発明者 カシミロ−ガルシア，アガスティン アメリカ合衆国・インディアナ州 47906・ウェスト ラファイエット・ハッ ピー ホロー ロード 1200 ナンバー 104 (72)発明者 ライス，ウィリアム，ジー． アメリカ合衆国・メリーランド州 21701・フレデリック・マグノリア アヴ ェニュー 625

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式で表わされる化合物であって、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はこれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
    よびＲ4およびＲ5はこれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
    、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏであり、 ｒは１か０であり、この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａ は一重結合であり、Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結 合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
    、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
    なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
    群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
    され、 この際、Ｘが下記で表わされるとき Ｒ8は（ＣＨ2）2ＯＨではないことを条件とする 前記化合物。
  2. 【請求項２】 Ｘが下記の構造であり Ｒ1およびＲ6は独立的にＢｒまたはＣｌであり、 Ｒ2およびＲ5は各々ＯＣＨ3であり、 Ｒ3およびＲ4は各々ＣＯ2ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ8が（ＣＨ2）mＮ3または（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14である、請
    求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ8が（ＣＨ2）mＺである請求項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、およびＲ4およびＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってそれ
    ぞれ５−または６員環を形成する、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記の式で表わされる化合物であって、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4は独立的にＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
    よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
    、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルで、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１または０であり、こ
    の際の条件としてＢが＝Ｏであるとき、ｒは１で、結合ａは一重結合であり、Ｂ
    が−ＯＲ1であるとき、ｒは０で、結合ａは二重結合であり、 Ｒ7およびＲ8は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＨ2）mＯＲ13、（Ｃ
    Ｈ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ、および（ＣＨ2）mＮＨ2から
    なる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
    なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ5）アルキルからな
    る群から選択され、ｍは１〜３、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選
    択される、 前記化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが下記の構造で表わされ、 Ｒ2およびＲ5が各々ＯＣＨ3であり、 Ｒ3およびＲ4が各々ＣＯ2ＣＨ3である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ8が（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＺ、ま
    たは（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、およびＲ4およびＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
    それぞれ５−または６員環を形成する、請求項６記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 逆転写酵素阻害有効量の化合物と薬物学的に容認される担
    体とを含んでなる組成物であって、 前記化合物は下記の式で表わされる化合物であり、 上記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 上記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
    よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
    、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１か０であり、 この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａは一重結合であり、
    Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
    、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
    なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
    群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
    され、 この際、Ｘが下記で表わされるとき、 Ｒ8は（ＣＨ2）2ＯＨではない、ことを条件とする、 前記組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが下記の構造で表わされ、 Ｒ1およびＲ6がＢｒまたはＣｌであり、Ｒ2およびＲ5が各々ＯＣＨ3であり、Ｒ3 およびＲ4が各々ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ8が（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＣ
    Ｈ3、（ＣＨ2）mＺ、または（ＣＨ2）nＮ3である、請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 ウィルス性疾患にかかった温血脊椎動物を治療する方法で
    あって、前記方法は、下記の式で表わされる化合物であって、 前記式中、Ｘは下記からなる群から選択され、 前記式中、Ｒ1およびＲ6はＨまたはハロであり、 Ｒ2およびＲ5は独立的にＯＲ11であり、 Ｒ3およびＲ4はＣＯ2Ｒ12またはＺであり、または Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子（Ｃ2、Ｃ3）と一緒になって、お
    よびＲ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子（Ｃ4、Ｃ5）と一緒になって
    、下記の式で表わされる５−または６員環を形成し、 ここでＱはＯ、Ｓ、またはＳｅであり、 Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｂは−ＯＲ1または＝Ｏ、ｒは１か０であり、 この際の条件としてＢが＝Ｏであるときはｒは１で、結合ａは一重結合であり、
    Ｂが−ＯＲ1であるときはｒは０であって、結合ａは二重結合であり、 Ｒ8は（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺ
    、および（ＣＨ2）mＮＨ2からなる群から選択され、 Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ＣＨ2）nＯＲ13、（ ＣＨ2）nＮ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）mＺおよび（ＣＨ2）nＮＨ2から
    なる群から選択され、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立的に、Ｈと（Ｃ1−Ｃ5）アルキルとからなる
    群から選択され、ｍは１〜４、ｎは０〜４であり、Ｚは下記の置換基群から選択
    される、 前記化合物と、薬物学的に容認される担体とを含んでなる抗ウィルス組成物の治
    療的有効量を前記脊椎動物に投与する段階を含む方法。
  13. 【請求項１３】 Ｘが下記の構造で表わされ、 Ｒ1およびＲ2がＢｒまたはＣｌであり、 Ｒ2およびＲ5が各々ＯＣＨ3であり、 Ｒ3およびＲ4が各々ＣＯ2ＣＨ3である、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ8が（ＣＨ2）mＯＲ13、（ＣＨ2）mＮ3、（ＣＨ2）mＺ、
    または（ＣＨ2）mＣＯＯＲ14 である、請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 下記の式で表わされる化合物であって、 前記式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ3およびＲ4はＣＯＯＲ1またはＺであ る化合物。
JP2000540102A 1998-01-16 1999-01-15 アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ Withdrawn JP2002509128A (ja)

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