JPH10511695A

JPH10511695A - Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物

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Publication number: JPH10511695A
Application number: JP9507392A
Authority: JP
Inventors: クレインマン，エドワード・エフ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-07-26
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2016-05-14
Also published as: ES2151156T3; AU711755B2; NO980313D0; ZA966314B; NZ305940A; PT850215E; US6225351B1; TW401389B; EP0850215A1; AU5407996A; US20020055543A1; EP0850215B1; ATE197038T1; CN1090614C; WO1997005105A1; NO310230B1; GR3034969T3; DE69610709D1; IL118889A; MX9800710A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡＡおよびＹはここで定義した通りである）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ホスホジエステラーゼIVを阻害または腫瘍壊死因子の生成を阻害する。従って、これらはぜん息、関節炎および敗血症を含む特定の状態および疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物発明の背景本発明は、ホスホジエストラーゼ（ＰＤＥ）タイプIVのまたは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成の選択的阻害剤であり、そしてそれ自体、ぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、並びにエイズ、敗血症、敗血症性ショック、悪液質、およびＴＮＦの生成に関係する他の疾患の治療に有用である、Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物に関する。本発明の化合物はＰＤＥタイプIVおよびＴＮＦ阻害活性を併せ持つ。本発明はまた、そのような化合物の哺乳動物、特に人の上記疾患の治療における使用、およびそれらに有用な医薬組成物に関する。環状ＡＭＰが細胞内第２メッセンジャーであるという認識（E.W．Sutherland ，and T.W．Rall，Pharmacol．Ref.，1960，12,265）以来、ホスホジエステラーゼの阻害は病気の経過における転形、従って、治療介入の目標であった。さらに最近では、異なる種類のＰＤＥが認知され（J.A．Beavo and D.H．Reifsnyder， TIPS，1990，11，150）、それらの選択的阻害が薬剤による治療に改善をもたらしている（C,D，Nicholson，R.A．Challiss and M．Shahid，TIPS，1991，12，1 9）。さらに詳しくは、ＰＤＥタイプIVの阻害が炎症仲介物質放出の阻害（M.W.V erghese et al.，J ．Mol．Cell Cardiol．1989，12，(Suppl．II)，S 61）および気道平滑筋の弛緩（T.J．Torphy in Directins for New Anti-Asthma Drugs, eds S.R.O'Donnell and C.G.A．Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag）をもたらすことができることが認められた。従って、ＰＥＤタイプIVを阻害する化合物は、他のＰＥＤタイプに対する活性は乏しいが、心臓血管および抗血小板物質に影響を及ぼすことなく、炎症仲介物質の放出を阻害し、そして気道平滑筋を弛緩させる。ＴＮＦは、多くの感染性および自己免疫性疾患、例えば悪液質に関係していることが認められている（W．Friers，FEBS Letters，1991，285，199）。さらに、ＴＮＦが敗血症および敗血症性ショックにみられる炎症性反応の主な仲介物質であることも分かっている（C.E.Spooner et al.，Clinical Immunology and Im munopatholoty ，1992，62，S 11）。発明の概要本発明は式［式中、Ｒ¹は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル、フェノキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆− Ｃ₉）ポリシクロアルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルまたはインダニルであり、ここで、上記Ｒ²基のアルキル部分は１つ以上の弗素原子で置換されていてもよく、上記Ｒ²基の芳香族部分は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ＡＡは、（ＡＡ−１）または（ＡＡ−２）であり：ここで、（ＡＡ−１）は（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nフェニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨおよび−（ＣＨ₂）_xＮＨ₂よりなる群から独立して選択され、ここで、ｘは１〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ⁵は水素、ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてｍは０〜５である）であり；そして（ＡＡ−２）は（式中、ｐは１〜４である）であり；そしてＹはＮＨＯＨまたはＯＨである］の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。ここで用いる用語”アルキル”には、特に断りがなければ、直線または枝分かれ部分を有する飽和１価炭化水素基が含まれる。ここで用いる用語”アルコキシ”には、”アルキル”が上記定義通りであるＯ −アルキル基が含まれる。ここで用いる用語”シクロアルキル”には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルを含めた飽和１価環式炭化水素基が含まれる。ここで用いる用語”ポリシクロアルキル”には、縮合された環の集まり、ビシクロまたはトリシクロを含む飽和１価多環式基が含まれる。そのような環の集まりには、ビシクロヘプチル、ビシクロブチル、トリシクロオクタニルおよびペルヒドロペンタレニルが含まれる。ここで用いる用語”アリール”には、特に断りがなければ、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルが含まれる。ここで用いる用語”治療”には、特に断りがなければ、(i)人を含む哺乳動物によく生じる、ＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応する状態および疾患の望ましくない作用、またはこれらに伴う望ましくない症状を治療、緩和または軽減する方法、並びに(ii)そのような状態および疾患が哺乳動物に生じるのを妨げる方法、並びに(iii)哺乳動物におけるそのような状態および疾患の開始を遅らせる方法が含まれる。ここで用いる用語”治療する”および”治療すること”は、上記の定義に従って定義される。ここで用いる用語”治療に有効な量”は、特に断りがなければ、ＰＤＥタイプ IVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に有効な量、あるいはＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応する状態または疾患の上記定義通りの治療に有効な量を意味する。式Ｉの化合物には、キラル中心を有する特定の化合物が含まれ、従って、異なる光学的対掌体形で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および光学的対掌体、並びにこれらの混合物に関する。式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ¹がメチルであるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ²がシクロペンチルであるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、ＡＡが部分(i)であり、Ｒ³が水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−ＣＨ₂ＯＨであるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、ＡＡが部分（ＡＡ−１）であり、Ｒ⁴が水素であるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、ＡＡが部分（ＡＡ−１）であり、Ｒ⁵が水素であるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、ＡＡが部分（ＡＡ−１）であり、ｍが０であるものが含まれる。式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｙが−ＮＨＯＨであるものが含まれる。式Ｉの具体的に好ましい化合物には、次のものが含まれる： α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −アラニンヒドロキサム酸。本発明はさらに、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害のための医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾患の治療のための医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害方法に関するものである。本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、人を含めた哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾患を治療する方法に関するものである。発明の詳細な説明次の反応スキーム１で本発明の化合物の製造について説明する。断りがなければ、スキーム１および以下の記載のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡＡ、ｎ、ｍ、ｐおよびＹは上記の定義通りである。以下のスキーム１並びに製造例および実施例において、全ての合成反応および他の手順は、断りがなければ、室温（２０〜２５℃）で行う。スキーム１の反応１では、ペプチド化学分野の業者に周知のカップリング方法を用いて、式Ｖのカルボン酸をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンにカップリングして式VIの化合物を得る。式Ｖのカルボン酸は様々な業者から入手することができるし、あるいは当業者に公知の合成法によって製造することもできる。好ましいカップリング方法は、式Vの化合物と塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボシイミド、および塩基、例えばトリエチルアミンを、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０〜３０℃（好ましくは２０〜２５℃）で、２〜４８時間（好ましくは１６時間）化合させるものである。スキーム１の反応２では、式VIの化合物を酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、ＨＸのＸが塩化物またはトリフルオロ酢酸塩であり、ｍ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が上記定義通りである式VIIの塩を得る。スキーム１の反応３では、ペプチド化学分野の業者に周知のカップリング方法を用いて、式VIIの塩を式VIIIの安息香酸誘導体にカップリングして式IXの化合物を製造する。式VIIIの安息香酸誘導体は、当業者に公知の合成法により製造することができる。例えば、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸は、M．N．Palfreyman et al，J．Med．Chem.，vol.37，page1696(1994)（参照することによってここに記載されたものとする）に記載の方法により製造することができる。好ましいカップリング法は式VIIIの化合物と式VIIの塩、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、および塩基、例えばトリエチルアミンとを、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０〜３０℃（好ましくは２０〜２５℃）で、２〜４８時間（好ましくは１６時間）化合させるものである。スキーム１の反応４では、式IXの化合物をＰｄ（ＯＨ）₂上で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、４〜４８時間（好ましくは１６時間）水素添加して、式Ｘの化合物を得る。スキーム１は、ＡＡが（ＡＡ−１）である式Ｉの化合物の製造を説明するものであり、ＡＡが（ＡＡ−２）である式Ｉの化合物の製造は本質的に同じルートに従う。特に、第１工程では、式Ｖの化合物は、ＡＡ部分が（ＡＡ−１）ではなく（ＡＡ−２）である以外は同じ式の化合物となる。そのような化合物は商業的に入手することができるし、あるいは当業者に公知の合成技術により製造することもできる。反応１〜４は上記のように行う。ＹがＮＨＯＨではなくＯＨである式Ｉの化合物を製造するには、式VIIの化合物の代わりに式XIの化合物：ＨＸ・ＮＨＲ⁵ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_mＣＯ₂ＣＨ₂Ｐｈを用いる。式XIの化合物は商業的に入手することができるし、あるいは当業者に公知の合成技術により製造することもできる。式XIの化合物は、スキーム１の反応３で記載したように、式VIIIの化合物とカップリングさせる。次に、スキーム１の反応４を上記のように行って、ＹがＯＨである式Ｉの化合物を製造する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、乳酸、コハク、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、マンデル酸、ジ−ｐ −トルオイル−Ｌ−酒石酸および関連の酸で形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液また懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容される塩で処理することによる一般的な方法で製造される。慣用的な濃縮または結晶化技術を用いて塩を単離する。Ｙがヒドロキシルである式Ｉの化合物の薬学的に許容される陽イオン塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミンおよびジエタノールアミンのものが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩のＰＤＥタイプIVを阻害するまたはＴＮＦ生成を阻害する、従って、ＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応する疾患の治療に対する有効性を示す能力は、次の試験管内分析試験によって示される。バイオアッセイヒト好酸球ＰＤＥ人の末梢血液をエチレンジアミンテトラ酢酸中に集め、ピペラジン−Ｎ，Ｎ′ −ビス−２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）バッファー中で１：２に希釈し、パーコール溶液上で層にする。２０００ｒｐｍ、４℃で３０分間、遠心分離することによって勾配を形成する。Kita 等，J．Immunol.，152，5457 （1994）の方法に基づく残りの単離方法は４℃で行う。好中球／好酸球層をパーコール勾配から集め、赤血球細胞を溶解する。残りの細胞をＰＩＰＥＳ（１％ＦＣＳ）中で洗浄し、抗−ＣＤ１６ミクロビーズ（ＭＡＣＳ）と共に１時間インキュベートし、そして磁性カラムに通して好中球を除いた。好酸球を溶出液中に集め、トリパンブルーによって生存率、そしてdiff-quick 染色によって純度を分析する。この方法を用いると、好酸球純度は日常的に９９％を越える。精製好酸球を７５０μＬのＰＤＥ溶解バッファー（２０ｍＭトリエチルアミン、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、１００μｇ／ｍｌバシトラシン、２ｍＭベンズアミジン、５０μＭロイペプチン、５０μＭＰＭＳＦ、１００ μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤）に再懸濁し、液体窒素中で急速凍結する。細胞をゆっくり解かし、音波破砕する。膜を渦巻き状に取る（vortex）（断片のトリパンブルー染色によって破壊を確認する）。破壊細胞を４５ｋｒｐｍで３０分間、４℃で遠心分離して、膜を単離する。サイトゾルをデカントし、加水分解アッセイのＰＤＥ源として用いるために、膜を２００μｇ／ｍｌに再懸濁して、窓に見えるカウント数を３０００〜５０００にする。化合物をジメチルスルホキシドに１０〜２Ｍで溶解し、水中で１：２５に希釈して４×１０^-4Ｍにする。この懸濁液を次に４％ジメチルスルホキシド中で１：１０に希釈して、アッセイにおける最終ジメチルスルホキシト濃度を１％にする。ホスホジエステラーゼ阻害アッセイ１２×７５ｍｍガラス管に次の成分を加える２５μｌＰＤＥアッセイバッファー（２００ｍＭトリス／４０ｍＭＭｇＣｌ₂）２４μｌ４ｎＭ／ｍｌｃＡＭＰストック２５μｌ試験化合物２５μｌＰＤＥ源（膜）バックグラウンド対照＝１０°にボイルした膜プラスの対照 − ２５μｌボイルしていない膜インキュベート３７℃の水浴中で２５分反応は、試料を５分ボイルすることによって停止する。試料を、予め０．２５Ｍ酢酸、次いで０．１ｍＭＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′− ２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ｍＭＮａＣｌ洗浄バッファー（ｐＨ８．５）で平衡にしておいたアフィゲル（Ａｆｆｉｇｅｌ）カラム（１ｍｌ床容量）に施す。ｃＡＭＰをＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌでカラムから洗い出し、５′ −ＡＭＰを０．２５Ｍ酢酸で４ｍｌ容量に溶出する。１ｍｌの溶出液を３ｍｌシンチレーション液中で１分間カウントする（［３Ｈ］。基質変換＝（ｃｐｍプラスの対照×４）／全体活性。実験が有効であるには、変換速度は３〜１５％でなければならない。阻害率、％ − １−（溶出ｃｐｍ−バックグラウンドｃｐｍ／対照ｃｐｍ− ｂｋｇｄｃｐｍ）×１００ＩＣ₅₀値は阻害タイター曲線の線形回帰（線状部分）によって得られ；そして μＭで表される。ＴＮＦＴＮＦの生成を阻害する、従って、ＴＮＦの生成にかかわる疾患の治療への有効性を示す、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の能力は、次の試験管内アッセイで示される：志願者の末梢血液（１００ｍｌづつ）をエチレンシアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）中に集める。単核細胞をFicoll/Hypaque によって単離し、不完全ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄する。細胞を、予め温めておいたＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミン、ペン／ステップおよびナイスタチンを含有する）に最終濃度１×１０⁶細胞／ｍｌで再懸濁する。単核細胞を１．０ｍｌ中１×１０⁶ 細胞として２４穴プレートで平板培養する。細胞は３７℃でインキュベートし（５％二酸化炭素）、プレートに２時間付着させ、その後、非付着細胞をそっと洗浄することによって取り除く。次に、試験化合物（１０μｌ）を細胞に各々３〜４倍濃度で加え、１時間インキュベートする。リポ多糖類（ＬＰＳ）（１０ μｌ）を適当な穴に加える。プレートを一晩（１８時間）、３７℃でインキュベートする。インキュベートした後、ＴＮＦをサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Q uantikine キット）によって分析する。ＩＣ₅₀測定は線形回帰分析に基づき各化合物について行う。炎症性疾患の治療または予防で人に投与する場合、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩（以後、本発明の活性化合物と呼ぶ）の経口投与量は、一般に平均的な大人の患者（７０ｋｇ）では１日当たり０．１〜４００ｍｇである。従って、一般的な大人の患者の場合、個々の錠剤またはカプセルには、０．１〜５０ｍｇの活性化合物を、適当な薬学的に許容される賦形剤または担体中に含有させる。静脈内投与の場合の投与量は、一般に、必要に応じ、１回の服用量当たり０．１〜４０ｍｇである。鼻内または吸入器投与の場合は、投与量は一般に０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として配合される。実際には、医者が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、それは年令、体重および個々の患者の反応で変わる。上記の投与量は平均の場合の好ましい例であり、もちろん、これより多いまたは少ない投与量がよい場合もあり、そのような投与量の全ては本発明の範囲に入る。ＴＮＦの阻害のために人に投与する場合、経口、非経口および局所投与ルートを含めた様々な慣用的なルートを用いることができる。。一般に、活性化合物は約０．１〜２５ｍｇ／治療すべき対象の体重ｋｇ／日、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口または非経口的に投与する。式Ｉの化合物は約０．５〜約１％の濃度の軟膏またはクリームで、一般に１日２または３回、患部に局所的に投与することもできる。しかしながら、治療対象の状態によっては、投与量をいくらか変更する必要性が生じる。投与に責任を負う人は、とりわけ、個々の対象に適切な投与量を決定する。人に用いる場合、本発明の活性化合物は単独で投与することができるが、目的投与ルートおよび標準的薬学的慣行に対して選択された薬学的希釈剤または担体と混合した形で一般に投与する。例えば、これらは澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤との混合物の形のカプセルまたはオーバルの形で、あるいはフレーバー剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で経口投与してもよい。これらは非経口的に注射してもよい；例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射。非経口投与の場合、これらは、他の物質、例えば、溶液を等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形で用いるのが最良である。本発明を次の製造例および実施例によって説明するが、本発明はそれらの詳細に限定されない。次の製造例および実施例において、用語”ｔ−ＢＯＣ”はｔ− ブトキシカルボニル基を表し、記号”Ｂｎ”はベンジル基を表す。製造例１ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−グリシン３．０ｇ（０．０１７mol）のα−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、２．７ｇ（０．０１７mol）の塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび６０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に、３．６ｍｌ（２．６ｇ、０．０２６mol）のトリエチルアミン、次に、５．０ｇ（０．０２６mol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを加えた。懸濁液をＮ₂下、室温で１６時間撹拌した。透明な混合物を蒸発させ、半固体残留物を３００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、水性１ＮＨＣｌ溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液（２×２００ｍｌ）を飽和し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過による乾燥剤の除去および溶媒の蒸発で、４．３ｇ（９０％）の表題化合物を透明な油状物として得た。Ｒ_f０．２（２：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３７（９Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ）．５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。製造例２ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン製造例１の化合物４．３ｇおよびジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液２０ｍｌの混合物を、ＣａＣｌ₂管で大気性水分から保護して、室温で４時間撹拌した。この時、ＴＬＣ分析は出発物質の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させで、３．２ｇの塩酸ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−グリシンをゴム状固体として得た。１．３５ｇ（６．３５mmol）の上記固体、１．５０ｇ（６．３５mmol）の３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸、および６０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に、１．３３ｍｌ（９６６ｍｇ、９．５３mmol）のトリエチルアミン、次に、１．８３ｇ（９．５３mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミドを加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、残留物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、水性１ＮＨＣｌ溶液（２×７５ｍｌ）で洗浄し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液（２×７５ｍｌ）を飽和し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残留物を４：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィー（７５ｇのシリカゲル）によって精製して、７７３ｍｇ（３０％）の表題化合物を泡状物として得た；Ｒ_f０．３５（ＥｔＯＡｃ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：δ １．４４−２．００（９Ｈ，ｍ），３．７５（５Ｈ，ｂｒｓ），４．７０−４．８２（１Ｈ，ｍ）．４．７４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．２２−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｍ）。製造例３−１６式IIの構造を有する次の化合物を、出発物質としてα−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−グリシンを用いる代わりにＡＡが表１で定める通りのα−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ＡＡ−ＯＨアミノ酸を用いる以外は製造例１の手順に従って製造した。 α−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ＡＡ−ＮＨＯＢｎ II 製造例１７ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル α−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−グリシンの代わりに３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸を用いる以外は製造例１の手順に従い、ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶した後に、表題化合物を綿毛状の白色結晶として製造した。融点１２０．５〜１２１℃。分析値：式Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₄として計算した理論値：Ｃ，７０．３６；Ｈ；６．７９；Ｎ，４．１０。実測値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，６．９７；Ｎ，４．４３。製造例１８ｔ−ブチル−α−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシ）ベンゾイル］グリシネートＮ₂下の乾燥２５ｍｌ三つ口フラスコに、鉱油中の５０％ＮａＨ７７．８ｍｇ（１．６２mmol）を入れ、これをその後ヘキサンで洗浄した。水素化物をそのまま１ｍｌのテトラヒドロフラン（以後、”ＴＨＦ”）に懸濁し、製造例１７の化合物５０４ｍｇ（１．４８mmol）のＴＨＦ４ｍｌ中の溶液で滴加処理した。Ｈ₂ の発生が終わり、混合物が透明になった後、２６１μｌ（３１５ｍｇ、１．６２ mmol）の酢酸ｔ−ブチルを加えた。２時間後に４４７μｌの酢酸ｔ−ブチルをさらに加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を５０ｍｌのエーテルで希釈し、Ｈ₂Ｏ（１×３０ｍｌ）、１ＮＮａＯＨ溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて８４６ｍｇの油状物を得た。油状物を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇのシリカゲル）によって精製して、４７６ｍｇの油状物を得て、これを自然に結晶化させた。ヘキサン中で粉砕して３９２ｍｇの白色固体を得た。融点８７〜８９℃。これをヘキサンから再結晶して３０２ｍｇの表題化合物を白色針状晶として得た。融点８８〜９０℃。分析値：式Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＮＯ₆ として計算した理論値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．３０；Ｎ，３．０７。実測値：Ｃ，６８．８４；Ｈ，７．５７；Ｎ，３．０２。製造例１９ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン製造例１８の化合物１．６４ｇ（４．１１mmol）およびトリフルオロ酢酸２０ｍｌの混合物を、ＣａＣｌ₂乾燥管を用いて、室温で４５分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を１００ｍｌのエーテルに溶解し、Ｈ₂Ｏ（３×７５ｍｌ）、ブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、１．４２ｇのα−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．５２−１．９７（８Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１２−７．４２（７Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。 α−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの代わりに上記の酸を用い、製造例１の手順と同様にして、表題化合物を泡状物として製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４８−１．９５（８Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（１０Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）。製造例２０−３３式IIIの構造を有する次の化合物を、製造例１の化合物の代わりに指示される製造からの化合物を出発物質として用いる以外は製造２の手順に従って製造した。製造例３４Ｎ−［（３−シクロペンチル−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンベンジルエステル２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．５００ｇ（２．１２mmol）の３−シクロペンチル−４−メトキシ安息香酸および０．４７０ｇ（２．３３mmol）の塩酸グリシンベンジルエステルの混合物に、０．４１０ｇ（２．１２mmol）の塩酸１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、次に０．２３６ｇ（２．３３mmol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を水性１ＮＨＣｌ（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、水性ＮａＨＣＯ₃を飽和し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて、９４０ｍｇの白色固体を得た。３：７ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィー（５５ｇのシリカゲル）による精製で、５１８ｇの表題化合物を得た。融点１０８〜１０９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４０−１．９５（８Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ）。実施例１ α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸７７０ｍｇの製造例２の化合物、７０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）₂、および５０ｍｌのメタノールの混合物を、４０ｐｓｉにてパルシェーカー装置で１６時間、水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて固体を得た。これをエーテル中で粉砕して５１０ｍｇの表題化合物を得た。融点１６０〜１６１℃。分析値：式Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として計算した理論値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．９５。実測値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．７４。実施例２−１６式IVの構造を有する実施例２−１６の化合物を、出発物質として製造例２の化合物ではなく製造例１９−３３の化合物を用いる以外は実施例１の手順に従って製造した。実施例１７Ｎ−［（３−シクロペンチル−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン実施例１７の化合物を、出発物質として製造例２の化合物ではなく製造例３４の化合物を用いる以外は実施例１の手順に従って製造した。融点１５６〜１５８ ℃。分析値：式Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅・１／４Ｈ₂Ｏとして計算した理論値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．７０。実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．５６。

【手続補正書】【提出日】１９９８年３月１２日【補正内容】特許請求の範囲を以下のように補正する。『１．式［式中、Ｒ₁は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル、フェノキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆− Ｃ₉）ポリシクロアルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルまたはインダニルであり、ここで、上記Ｒ²基のアルキル部分は１つ以上の弗素原子で置換されていてもよく、上記Ｒ²基のアリール部分は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ＡＡは、（ＡＡ−１）または（ＡＡ−２）であり：ここで、（ＡＡ−１）は（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nフェニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨおよび−（ＣＨ₂）_xＮＨ₂よりなる群から独立して選択され、ｘは１〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ⁵は水素、ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてｍは０〜５である）であり；そして（ＡＡ−２）は（式中、ｐは１〜４である）であり；そしてＹはＮＨＯＨまたはＯＨである］の化合物またはその薬学的に許容される塩。２．Ｒ¹がメチルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。４．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ³が水素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。５．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ⁴が水素である、請求項１に記載の化合物。６．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ⁵が水素である、請求項１に記載の化合物。７．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてｍが０である、請求項１に記載の化合物。８．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてｐが３である、請求項１に記載の化合物。９．ＹがＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。１０． α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −アラニンヒドロキサム酸よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル、フェノキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆− Ｃ₉）ポリシクロアルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルまたはインダニルであり、ここで、上記Ｒ²基のアルキル部分は１つ以上の弗素原子で置換されていてもよく、上記Ｒ²基のアリール部分は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ＡＡは、（ＡＡ−１）または（ＡＡ−２）であり：ここで、（ＡＡ−１）は（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nフェニル、−（ＣＨ₂）_xＯＨおよび−（ＣＨ₂）_xＮＨ₂よりなる群から独立して選択され、ｘは１〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ⁵は水素、ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてｍは０〜５である）であり；そして（ＡＡ−２）は（式中、ｐは１〜４である）であり；そしてＹはＮＨＯＨまたはＯＨである］の化合物またはその薬学的に許容される塩。２．Ｒ¹がメチルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。４．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ³が水素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。５．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ⁴が水素である、請求項１に記載の化合物。６．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてＲ⁵が水素である、請求項１に記載の化合物。７．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてｍが０である、請求項１に記載の化合物。８．ＡＡが（ＡＡー１）であり、そしてｐが３である、請求項１に記載の化合物。９．ＹがＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。１０． α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］−Ｄ −アラニンヒドロキサム酸よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。１１．治療に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物においてホスホジエステラーゼタイプIVを阻害するまたは腫瘍壊死因子の生成を阻害するための医薬組成物。１２．治療に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾患を治療するための医薬組成物。１３．哺乳動物においてＰＤＥタイプIVを阻害するまたはＴＮＦ生成を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。１４．哺乳動物におけるＰＤＥタイプIVの阻害またはＴＮＦ生成の阻害に反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。