JP3131225B2 - Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物 - Google Patents
Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ホスホジエストラーゼ（PDE）タイプIVの
または腫瘍壊死因子（TNF）生成の選択的阻害剤であ
り、そしてそれ自体、ぜん息、関節炎、気管支炎、慢性
狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および
他の炎症性疾患、並びにエイズ、敗血症、敗血症性ショ
ック、悪液質、およびTNFの生成に関係する他の疾患の
治療に有用である、Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキ
サム酸誘導体および関連化合物に関する。本発明の化合
物はPDEタイプIVおよびTNF阻害活性を併せ持つ。本発明
はまた、そのような化合物の哺乳動物、特に人の上記疾
患の治療における使用、およびそれらに有用な医薬組成
物に関する。
または腫瘍壊死因子（TNF）生成の選択的阻害剤であ
り、そしてそれ自体、ぜん息、関節炎、気管支炎、慢性
狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および
他の炎症性疾患、並びにエイズ、敗血症、敗血症性ショ
ック、悪液質、およびTNFの生成に関係する他の疾患の
治療に有用である、Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキ
サム酸誘導体および関連化合物に関する。本発明の化合
物はPDEタイプIVおよびTNF阻害活性を併せ持つ。本発明
はまた、そのような化合物の哺乳動物、特に人の上記疾
患の治療における使用、およびそれらに有用な医薬組成
物に関する。
環状AMPが細胞内第２メッセンジャーであるという認
識（E.W.Sutherland,and T.W.Rall,Pharmacol.Ref.,196
0,12,265）以来、ホスホジエステラーゼの阻害は病気の
経過における転形、従って、治療介入の目標であった。
さらに最近では、異なる種類のPDEが認識され（J.A.Bea
vo and D.H.Reifsnyder,TIPS,1990,11,150）、それらの
選択的阻害が薬剤による治療に改善をもたらしている
（C,D,Nicholson,R.A.Challiss and M.Shahid,TIPS,199
1,12,19）。さらに詳しくは、PDEタイプIVの阻害が炎症
仲介物質放出の阻害（M.W.Verghese et al.,J.Mol.Cell
Cardiol.1989,12，（Suppl.II）.S61）および気道平滑
筋の弛緩（T.J.Torphy in Directions for New Anti−A
sthma Drugs,eds S.R.O'Donnell and C.G.A.Persson,19
88,37,Birkhauser−Verlag）をもたらすことができるこ
とが認められた。従って、PEDタイプIVを阻害する化合
物は、他のPEDタイプに対する活性は乏しいが、心臓血
管および抗血小板物質に影響を及ぼすことなく、炎症仲
介物質の放出を阻害し、そして気道平滑筋を弛緩させ
る。
識（E.W.Sutherland,and T.W.Rall,Pharmacol.Ref.,196
0,12,265）以来、ホスホジエステラーゼの阻害は病気の
経過における転形、従って、治療介入の目標であった。
さらに最近では、異なる種類のPDEが認識され（J.A.Bea
vo and D.H.Reifsnyder,TIPS,1990,11,150）、それらの
選択的阻害が薬剤による治療に改善をもたらしている
（C,D,Nicholson,R.A.Challiss and M.Shahid,TIPS,199
1,12,19）。さらに詳しくは、PDEタイプIVの阻害が炎症
仲介物質放出の阻害（M.W.Verghese et al.,J.Mol.Cell
Cardiol.1989,12，（Suppl.II）.S61）および気道平滑
筋の弛緩（T.J.Torphy in Directions for New Anti−A
sthma Drugs,eds S.R.O'Donnell and C.G.A.Persson,19
88,37,Birkhauser−Verlag）をもたらすことができるこ
とが認められた。従って、PEDタイプIVを阻害する化合
物は、他のPEDタイプに対する活性は乏しいが、心臓血
管および抗血小板物質に影響を及ぼすことなく、炎症仲
介物質の放出を阻害し、そして気道平滑筋を弛緩させ
る。
TNFは、多くの感染性および自己免疫性疾患、例えば
悪液質に関係していることが認められている（W.Frier
s,FEBS Letters,1991,285,199）。さらに、TNFが敗血症
および敗血症性ショックにみられる炎症性反応の主な仲
介物質であることも分かっている（C.E.Spooner et a
l.,Clinical Immunology and Immunopatholoty,1992,6
2,S11）。
悪液質に関係していることが認められている（W.Frier
s,FEBS Letters,1991,285,199）。さらに、TNFが敗血症
および敗血症性ショックにみられる炎症性反応の主な仲
介物質であることも分かっている（C.E.Spooner et a
l.,Clinical Immunology and Immunopatholoty,1992,6
2,S11）。
発明の概要 本発明は式 ［式中、 R1は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリ
フルオロメチルよりなる群から選択され； R2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）アルコキシ
（C2−C4）アルキル、フェノキシ（C2−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキル、（C6−C9）ポリシクロアル
キル、フェニル（C1−C8）アルキルまたはインダニルで
あり、ここで、上記R2基のアルキル部分は１つ以上の弗
素原子で置換されていてもよく、上記R2基の芳香族部分
は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシおよび
ハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の
置換基で置換されていてもよく； AAは、（AA−１）または（AA−２）であり； ここで、（AA−１）は （式中、R3およびR4は、水素、トリフルオロメチル、
（C1−C6）アルキル、−（CH2）nCO2H、−（CH2）nCONH
2、−（CH2）ｎフェニル、−（CH2）xOHおよび−（C
H2）xNH2よりなる群から独立して選択され、ここで、ｘ
は１〜５であり、ｎは０〜５であり、R5は水素、OHまた
は（C1−C6）アルキルであり、そしてｍは０〜５であ
る） であり；そして （AA−２）は （式中、ｐは１〜４である） であり；そして ＹはNHOHまたはOHである］ の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
フルオロメチルよりなる群から選択され； R2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）アルコキシ
（C2−C4）アルキル、フェノキシ（C2−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキル、（C6−C9）ポリシクロアル
キル、フェニル（C1−C8）アルキルまたはインダニルで
あり、ここで、上記R2基のアルキル部分は１つ以上の弗
素原子で置換されていてもよく、上記R2基の芳香族部分
は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシおよび
ハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の
置換基で置換されていてもよく； AAは、（AA−１）または（AA−２）であり； ここで、（AA−１）は （式中、R3およびR4は、水素、トリフルオロメチル、
（C1−C6）アルキル、−（CH2）nCO2H、−（CH2）nCONH
2、−（CH2）ｎフェニル、−（CH2）xOHおよび−（C
H2）xNH2よりなる群から独立して選択され、ここで、ｘ
は１〜５であり、ｎは０〜５であり、R5は水素、OHまた
は（C1−C6）アルキルであり、そしてｍは０〜５であ
る） であり；そして （AA−２）は （式中、ｐは１〜４である） であり；そして ＹはNHOHまたはOHである］ の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ここで用いる用語“アルキル”には、特に断りがなけ
れば、直線または分枝かれ部分を有する飽和１価炭化水
素基が含まれる。
れば、直線または分枝かれ部分を有する飽和１価炭化水
素基が含まれる。
ここで用いる用語“アルコキシ”には、“アルキル”
が上記定義通りであるＯ−アルキル基が含まれる。
が上記定義通りであるＯ−アルキル基が含まれる。
ここで用いる用語“シクロアルキル”には、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルを含めた飽
和１価環式炭化水素基が含まれる。
チル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルを含めた飽
和１価環式炭化水素基が含まれる。
ここで用いる用語“ポリシクロアルキル”には、縮合
された環の集まり、ビシクロまたはトリシクロを含む飽
和１価多環式基が含まれる。そのような環の集まりに
は、ビシクロヘプチル、ビシクロブチル、トリシクロオ
クタニルおよびペルヒドロペンタレニルが含まれる。
された環の集まり、ビシクロまたはトリシクロを含む飽
和１価多環式基が含まれる。そのような環の集まりに
は、ビシクロヘプチル、ビシクロブチル、トリシクロオ
クタニルおよびペルヒドロペンタレニルが含まれる。
ここで用いる用語“アリール”には、特に断りがなけ
れば、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導
される有機基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、（C1−C6）アルコキシ、（C6−C10）アリー
ルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
および（C1−C6）アルキルよりなる群から選択される１
〜３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニ
ルまたはナフチルが含まれる。
れば、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導
される有機基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、（C1−C6）アルコキシ、（C6−C10）アリー
ルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
および（C1−C6）アルキルよりなる群から選択される１
〜３個の置換基によって置換されていてもよい、フェニ
ルまたはナフチルが含まれる。
ここで用いる用語“治療”には、特に断りがなけれ
ば、（ｉ）人を含む哺乳動物によく生じる、PDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害に反応する状態および疾患
の望ましくない作用、またはこれらに伴う望ましくない
症状を治療、緩和または軽減する方法、並びに（ii）そ
のような状態および疾患が哺乳動物に生じるのを妨げる
方法、並びに（iii）哺乳動物におけるそのような状態
および疾患の開始を遅らせる方法が含まれる。ここで用
いる用語“治療する”および“治療すること”は、上記
の定義に従って定義される。
ば、（ｉ）人を含む哺乳動物によく生じる、PDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害に反応する状態および疾患
の望ましくない作用、またはこれらに伴う望ましくない
症状を治療、緩和または軽減する方法、並びに（ii）そ
のような状態および疾患が哺乳動物に生じるのを妨げる
方法、並びに（iii）哺乳動物におけるそのような状態
および疾患の開始を遅らせる方法が含まれる。ここで用
いる用語“治療する”および“治療すること”は、上記
の定義に従って定義される。
ここで用いる用語“治療に有効な量”は、特に断りが
なければ、PDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に有
効な量、あるいはPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻
害に反応する状態または疾患の上記定義通りの治療に有
効な量を意味する。
なければ、PDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に有
効な量、あるいはPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻
害に反応する状態または疾患の上記定義通りの治療に有
効な量を意味する。
式Ｉの化合物には、キラル中心を有する特定の化合物
が含まれ、従って、異なる光学的対掌体形で存在する。
本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および光学
的対掌体、並びにこれらの混合物に関する。
が含まれ、従って、異なる光学的対掌体形で存在する。
本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および光学
的対掌体、並びにこれらの混合物に関する。
式Ｉの好ましい化合物には、R1がメチルであるものが
含まれる。
含まれる。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がシクロペンチルであ
るものが含まれる。
るものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、AAが部分（ｉ）であ
り、R3が水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−CH
2OHであるものが含まれる。
り、R3が水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−CH
2OHであるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、AAが部分（AA−１）
であり、R4が水素であるものが含まれる。
であり、R4が水素であるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、AAが部分（AA−１）
であり、R5が水素であるものが含まれる。
であり、R5が水素であるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、AAが部分（AA−１）
であり、ｍが０であるものが含まれる。
であり、ｍが０であるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｙが−NHOHであるも
のが含まれる。
のが含まれる。
式Ｉの具体的に好ましい化合物には、次のものが含ま
れる： α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒ
ドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒド
ロキサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム
酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム
酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒ
ドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−アラニンヒドロキサム酸。
れる： α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒ
ドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒド
ロキサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム
酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム
酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒ
ドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−アラニンヒドロキサム酸。
本発明はさらに、治療に有効な量の式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容され
る担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるPDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害のための医薬組成物に関す
るものである。
はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容され
る担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるPDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害のための医薬組成物に関す
るものである。
本発明はさらに、治療に有効な量の式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容され
る担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるPDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害に反応するぜん息、関節
炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性
鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の
状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾
患の治療のための医薬組成物に関するものである。
はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容され
る担体を含む、人を含めた哺乳動物におけるPDEタイプI
Vの阻害またはTNF生成の阻害に反応するぜん息、関節
炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾患、乾癬、アレルギー性
鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症性ショック、および他の
状態または疾患よりなる群から選択される状態または疾
患の治療のための医薬組成物に関するものである。
本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動
物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけ
るPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害方法に関する
ものである。
物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけ
るPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害方法に関する
ものである。
本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動
物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、人を含めた哺乳
動物におけるPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に
反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症
性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から
選択される状態または疾患を治療する方法に関するもの
である。
物に、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、人を含めた哺乳
動物におけるPDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に
反応するぜん息、関節炎、気管支炎、慢性狭窄気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、エイズ、敗血症
性ショック、および他の状態または疾患よりなる群から
選択される状態または疾患を治療する方法に関するもの
である。
発明の詳細な説明 次の反応スキーム１で本発明の化合物の製造について
説明する。断りがなければ、スキーム１および以下の記
載のR1、R2、R3、R4、R5、AA、ｎ、ｍ、ｐおよびＹは上
記の定義通りである。以下のスキーム１並びに製造例お
よび実施例において、全ての合成反応および他の手順
は、断りがなければ、室温（20〜25℃）で行う。
説明する。断りがなければ、スキーム１および以下の記
載のR1、R2、R3、R4、R5、AA、ｎ、ｍ、ｐおよびＹは上
記の定義通りである。以下のスキーム１並びに製造例お
よび実施例において、全ての合成反応および他の手順
は、断りがなければ、室温（20〜25℃）で行う。
スキーム１の反応１では、ペプチド化学分野の業者に
周知のカップリング方法を用いて、式Ｖのカルボン酸を
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンにカップリングして式
IVの化合物を得る。式Ｖのカルボン酸は様々な業者から
入手することができるし、あるは当業者に公知の合成法
によって製造することもできる。好ましいカップリング
方法は、式Ｖの化合物と塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシル
アミン、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド、および塩基、例えばトリエチ
ルアミンを、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０〜
30℃（好ましくは20〜25℃）で、２〜48時間（好ましく
は16時間）化合させるものである。
周知のカップリング方法を用いて、式Ｖのカルボン酸を
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンにカップリングして式
IVの化合物を得る。式Ｖのカルボン酸は様々な業者から
入手することができるし、あるは当業者に公知の合成法
によって製造することもできる。好ましいカップリング
方法は、式Ｖの化合物と塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシル
アミン、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド、および塩基、例えばトリエチ
ルアミンを、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０〜
30℃（好ましくは20〜25℃）で、２〜48時間（好ましく
は16時間）化合させるものである。
スキーム１の反応２では、式VIの化合物を酸、例えば
塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基を除去して、HXのＸが塩化物またはト
リフルオロ酢酸塩であり、ｍ、R3、R4およびR5が上記定
義通りである式VIIの塩を得る。
塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基を除去して、HXのＸが塩化物またはト
リフルオロ酢酸塩であり、ｍ、R3、R4およびR5が上記定
義通りである式VIIの塩を得る。
スキーム１の反応３では、ペプチド化学分野の業者に
周知のカップリング方法を用いて、式VIIの塩を式VIII
の安息香酸誘導体にカップリングして式IXの化合物を製
造する。式VIIIの安息香酸誘導体は、当業者に公知の合
成法により製造することができる。例えば、３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸は、M.N.Palfre
yman et al,J.Med.Chem.,vol.37,page1696（1994）（参
照することによってここに記載されたものとする）に記
載の方法により製造することができる。好ましいカップ
リング法は式VIIIの化合物と式VIIの塩、塩酸１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド、および塩基、例えばトリエチルアミンとを、塩化メ
チレンのような不活性溶媒中、０〜30℃（好ましくは20
〜25℃）で、２〜48時間（好ましくは16時間）化合させ
るものである。
周知のカップリング方法を用いて、式VIIの塩を式VIII
の安息香酸誘導体にカップリングして式IXの化合物を製
造する。式VIIIの安息香酸誘導体は、当業者に公知の合
成法により製造することができる。例えば、３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸は、M.N.Palfre
yman et al,J.Med.Chem.,vol.37,page1696（1994）（参
照することによってここに記載されたものとする）に記
載の方法により製造することができる。好ましいカップ
リング法は式VIIIの化合物と式VIIの塩、塩酸１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド、および塩基、例えばトリエチルアミンとを、塩化メ
チレンのような不活性溶媒中、０〜30℃（好ましくは20
〜25℃）で、２〜48時間（好ましくは16時間）化合させ
るものである。
スキーム１の反応４では、式IXの化合物をPd（OH）２
上で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、４
〜48時間（好ましくは16時間）水素添加して、式Ｘの化
合物を得る。
上で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、４
〜48時間（好ましくは16時間）水素添加して、式Ｘの化
合物を得る。
スキーム１は、AAが（AA−１）である式Ｉの化合物の
製造を説明するものであり、AAが（AA−２）である式Ｉ
の化合物の製造は本質的に同じルートに従う。特に、第
１工程では、式Ｖの化合物は、AA部分が（AA−１）では
なく（AA−２）である以外は同じ式の化合物となる。そ
のような化合物は商業的に入手することができるし、あ
るいは当業者に公知の合成技術により製造することもで
きる。反応１〜４は上記のように行う。
製造を説明するものであり、AAが（AA−２）である式Ｉ
の化合物の製造は本質的に同じルートに従う。特に、第
１工程では、式Ｖの化合物は、AA部分が（AA−１）では
なく（AA−２）である以外は同じ式の化合物となる。そ
のような化合物は商業的に入手することができるし、あ
るいは当業者に公知の合成技術により製造することもで
きる。反応１〜４は上記のように行う。
ＹがNHOHではなくOHである式Ｉの化合物を製造するに
は、式VIIの化合物の代わりに式XIの化合物:HX・NHR5CR
3R4（CH2）mCO2CH2Phを用いる。式XIの化合物は商業的
に入手することができるし、あるいは当業者に公知の合
成技術により製造することもできる。式XIの化合物は、
スキーム１の反応３で記載したように、式VIIIの化合物
とカップリングさせる。次に、スキーム１の反応４を上
記のように行って、ＹがOHである式Ｉの化合物を製造す
る。
は、式VIIの化合物の代わりに式XIの化合物:HX・NHR5CR
3R4（CH2）mCO2CH2Phを用いる。式XIの化合物は商業的
に入手することができるし、あるいは当業者に公知の合
成技術により製造することもできる。式XIの化合物は、
スキーム１の反応３で記載したように、式VIIIの化合物
とカップリングさせる。次に、スキーム１の反応４を上
記のように行って、ＹがOHである式Ｉの化合物を製造す
る。
本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、
酢酸、乳酸、コハク、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、硫
酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、
マンデル酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸および関
連の酸で形成されるものが含まれるが、これらに限定さ
れない。式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の
溶液また懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容される塩
で処理することによる一般的な方法で製造される。慣用
的な濃縮または結晶化技術を用いて塩を単離する。Ｙが
ヒドロキシルである式Ｉの化合物の薬学的に許容される
陽イオン塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アンモニウム、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、
エタノールアミンおよびジエタノールアミンのものが含
まれるが、これらに限定されない。
酢酸、乳酸、コハク、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、硫
酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、
マンデル酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸および関
連の酸で形成されるものが含まれるが、これらに限定さ
れない。式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の
溶液また懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容される塩
で処理することによる一般的な方法で製造される。慣用
的な濃縮または結晶化技術を用いて塩を単離する。Ｙが
ヒドロキシルである式Ｉの化合物の薬学的に許容される
陽イオン塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アンモニウム、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、
エタノールアミンおよびジエタノールアミンのものが含
まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の
PDEタイプIVを阻害するまたはTNF生成を阻害する、従っ
て、PDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に反応する
疾患の治療に対する有効性を示す能力は、次の試験管内
分析試験によって示される。
PDEタイプIVを阻害するまたはTNF生成を阻害する、従っ
て、PDEタイプIVの阻害またはTNF生成の阻害に反応する
疾患の治療に対する有効性を示す能力は、次の試験管内
分析試験によって示される。
バイオアッセイ ヒト好酸球PDE 人の末梢血液をエチレンジアミンテトラ酢酸中に集
め、ピペラジン−N,N′−ビス−２−エタンスルホン酸
（PIPES）バッファー中で1:2に希釈し、パーコール溶液
上で層にする。2000rpm、４℃で30分間、遠心分離する
ことによって勾配を形成する。Kita等,J.Immunol.,152,
5457（1994）の方法に基づく残りの単離方法は４℃で行
う。好中球／好酸球層をパーコール勾配から集め、赤血
球細胞を溶解する。残りの細胞をPIPES（１％FCS）中で
洗浄し、抗−CD16ミクロビーズ（MACS）と共に１時間イ
ンキュベートし、そして磁性カラムに通して好中球を除
いた。好酸球を溶出液中に集め、トリパンブルーによっ
て生存率、そしてdiff−quick染色によって純度を分析
する。この方法を用いると、好酸球純度は日常的に99％
を越える。
め、ピペラジン−N,N′−ビス−２−エタンスルホン酸
（PIPES）バッファー中で1:2に希釈し、パーコール溶液
上で層にする。2000rpm、４℃で30分間、遠心分離する
ことによって勾配を形成する。Kita等,J.Immunol.,152,
5457（1994）の方法に基づく残りの単離方法は４℃で行
う。好中球／好酸球層をパーコール勾配から集め、赤血
球細胞を溶解する。残りの細胞をPIPES（１％FCS）中で
洗浄し、抗−CD16ミクロビーズ（MACS）と共に１時間イ
ンキュベートし、そして磁性カラムに通して好中球を除
いた。好酸球を溶出液中に集め、トリパンブルーによっ
て生存率、そしてdiff−quick染色によって純度を分析
する。この方法を用いると、好酸球純度は日常的に99％
を越える。
精製好酸球を750μＬのPDE溶解バッファー（20mMトリ
エチルアミン、1mMエチレンジアミンテトラ酢酸、100μ
g/mlバシトラシン、2mMベンズアミジン、50μＭロイペ
プチン、50μM PMSF、100μg/ml大豆トリプシン阻害
剤）に再懸濁し、液体窒素中で急速凍結する。細胞をゆ
っくり解かし、音波破砕する。膜を渦巻き状に取る（vo
rtex）（断片のトリパンブルー染色によって破壊を確認
する）。破壊細胞を45k rpmで30分間、４℃で遠心分離
して、膜を単離する。サイトゾルをデカントし、加水分
解アッセイのPDE源として用いるために、膜を200μg/ml
に再懸濁して、窓に見えるカウント数を3000〜5000にす
る。
エチルアミン、1mMエチレンジアミンテトラ酢酸、100μ
g/mlバシトラシン、2mMベンズアミジン、50μＭロイペ
プチン、50μM PMSF、100μg/ml大豆トリプシン阻害
剤）に再懸濁し、液体窒素中で急速凍結する。細胞をゆ
っくり解かし、音波破砕する。膜を渦巻き状に取る（vo
rtex）（断片のトリパンブルー染色によって破壊を確認
する）。破壊細胞を45k rpmで30分間、４℃で遠心分離
して、膜を単離する。サイトゾルをデカントし、加水分
解アッセイのPDE源として用いるために、膜を200μg/ml
に再懸濁して、窓に見えるカウント数を3000〜5000にす
る。
化合物をジメチルスルホキシドに10〜2Mで溶解し、水
中で1:25に希釈して４×10-4Mにする。この懸濁液を次
に４％ジメチルスルキシド中で1:10に希釈して、アッセ
イにおける最終ジメチルスルホキシド濃度を１％にす
る。
中で1:25に希釈して４×10-4Mにする。この懸濁液を次
に４％ジメチルスルキシド中で1:10に希釈して、アッセ
イにおける最終ジメチルスルホキシド濃度を１％にす
る。
ホスホジエステラーゼ阻害アッセイ 12×75mmガラス管に次の成分を加える： 25μｌ PDEアッセイバッファー （200mMトリス/40mM MgCl2） 24μｌ 4nM/ml cAMPストック 25μｌ 試験化合物 25μｌ PDE源（膜） バックグラウンド対照＝10゜にボイルした膜 プラスの対照 − 25μｌ ボイルしていない膜 インキュベート 37℃の水浴中で25分 反応は、試料を５分ボイルすることによって停止す
る。試料を、予め0.25M酢酸、次いで、0.1mM N−［２−
ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスル
ホン酸（HEPES）/0.1mM NaCl洗浄バッファー（pH8.5）
で平衡にしておいたアフィゲル（affigel）カラム（1ml
床容量）に施す。cAMPをHEPES/NaClでカラムから洗い出
し、５′−AMPを0.25M酢酸で4ml容量に溶出する。1mlの
溶出液を3mlシンチレーション液中で１分間カウントす
る（［3H］。
る。試料を、予め0.25M酢酸、次いで、0.1mM N−［２−
ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスル
ホン酸（HEPES）/0.1mM NaCl洗浄バッファー（pH8.5）
で平衡にしておいたアフィゲル（affigel）カラム（1ml
床容量）に施す。cAMPをHEPES/NaClでカラムから洗い出
し、５′−AMPを0.25M酢酸で4ml容量に溶出する。1mlの
溶出液を3mlシンチレーション液中で１分間カウントす
る（［3H］。
基質変換＝（cpmプラスの対照×４）／全体活性。実
験が有効であるには、変換速度は３〜15％でなければな
らない。
験が有効であるには、変換速度は３〜15％でなければな
らない。
阻害率、％ −１−（溶出cpm−バックグラウンドcpm
/対照cpm−bkgd cpm）×100 IC50値は阻害タイター曲線の線形回帰（線状部分）に
よって得られ；そしてμＭで表される。
/対照cpm−bkgd cpm）×100 IC50値は阻害タイター曲線の線形回帰（線状部分）に
よって得られ；そしてμＭで表される。
TNF TNFの生成を阻害する、従って、TNFの生成にかかわる
疾患の治療への有効性を示す、式Ｉの化合物およびその
薬学的に許容される塩の能力は、次の試験管内アッセイ
で示される： 志願者の末梢血管（100mlづつ）のエチレンジアミン
テトラ酢酸（EDTA）中に集める。単核細胞をFicoll/Hyp
aqueによって単離し、不完全ハンクス平衡塩溶液（HBS
S）中で３回洗浄する。細胞を、予め温めておいたRPMI
（５％FCS、グルタミン、ペン／ステップおよびナイス
タチンを含有する）に最終濃度１×106細胞/mlで再懸濁
する。単核細胞を1.0ml中１×106細胞として24穴プレー
トで平板培養する。細胞は37℃でインキュベートし（５
％二酸化炭素）、プレートに２時間付着させ、その後、
非付着細胞をそっと洗浄することによって取り除く。次
に、試験化合物（10μｌ）を細胞に各々３〜４倍濃度で
加え、１時間インキュベートする。リポ多糖類（LPS）
（10μｌ）を適当な穴に加える。プレートを一晩（18時
間）、37℃でインキュベートする。インキュベートした
後、TNFをサンドイッチELISA（Ｒ＆D Quantikineキッ
ト）によって分析する。IC50測定は線形回帰分析に基づ
き各化合物について行う。
疾患の治療への有効性を示す、式Ｉの化合物およびその
薬学的に許容される塩の能力は、次の試験管内アッセイ
で示される： 志願者の末梢血管（100mlづつ）のエチレンジアミン
テトラ酢酸（EDTA）中に集める。単核細胞をFicoll/Hyp
aqueによって単離し、不完全ハンクス平衡塩溶液（HBS
S）中で３回洗浄する。細胞を、予め温めておいたRPMI
（５％FCS、グルタミン、ペン／ステップおよびナイス
タチンを含有する）に最終濃度１×106細胞/mlで再懸濁
する。単核細胞を1.0ml中１×106細胞として24穴プレー
トで平板培養する。細胞は37℃でインキュベートし（５
％二酸化炭素）、プレートに２時間付着させ、その後、
非付着細胞をそっと洗浄することによって取り除く。次
に、試験化合物（10μｌ）を細胞に各々３〜４倍濃度で
加え、１時間インキュベートする。リポ多糖類（LPS）
（10μｌ）を適当な穴に加える。プレートを一晩（18時
間）、37℃でインキュベートする。インキュベートした
後、TNFをサンドイッチELISA（Ｒ＆D Quantikineキッ
ト）によって分析する。IC50測定は線形回帰分析に基づ
き各化合物について行う。
炎症性疾患の治療または予防で人に投与する場合、式
Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩（以後、本
発明の活性化合物と呼ぶ）の経口投与量は、一般に平均
的な大人の患者（70kg）では１日当たり0.1〜400mgであ
る。従って、一般的な大人の患者の場合、個々の錠剤ま
たはカプセルには、0.1〜50mgの活性化合物を、適当な
薬学的に許容される賦形剤または担体中に含有させる。
静脈内投与の場合の投与量は、一般に、必要に応じ、１
回の服用量当たり0.1〜40mgである。鼻内または吸入器
投与の場合は、投与量は一般に0.1〜１％（w/v）溶液と
して配合される。実際には、医者が個々の患者に最も適
した実際の投与量を決定し、それは年令、体重および個
々の患者の反応で変わる。上記の投与量は平均の場合の
好ましい例であり、もちろん、これより多いまたは少な
い投与量がよい場合もあり、そのような投与量の全ては
本発明の範囲に入る。
Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩（以後、本
発明の活性化合物と呼ぶ）の経口投与量は、一般に平均
的な大人の患者（70kg）では１日当たり0.1〜400mgであ
る。従って、一般的な大人の患者の場合、個々の錠剤ま
たはカプセルには、0.1〜50mgの活性化合物を、適当な
薬学的に許容される賦形剤または担体中に含有させる。
静脈内投与の場合の投与量は、一般に、必要に応じ、１
回の服用量当たり0.1〜40mgである。鼻内または吸入器
投与の場合は、投与量は一般に0.1〜１％（w/v）溶液と
して配合される。実際には、医者が個々の患者に最も適
した実際の投与量を決定し、それは年令、体重および個
々の患者の反応で変わる。上記の投与量は平均の場合の
好ましい例であり、もちろん、これより多いまたは少な
い投与量がよい場合もあり、そのような投与量の全ては
本発明の範囲に入る。
TNFの阻害のために人に投与する場合、経口、非経口
および局所投与ルートを含めた様々な慣用的なルートを
用いることができる。一般に、活性化合物は約0.1〜25m
g/治療すべき対象の体重kg/日、好ましくは約0.3〜5mg/
kgの投与量で経口または非経口的に投与する。式Ｉの化
合物は約0.5〜約１％の濃度の軟膏またはクリームで、
一般に１日２または３回、患部に局所的に投与すること
もできる。しかしながら、治療対象の状態によっては、
投与量をいくらか変更する必要が生じる。投与に責任を
負う人は、とりわけ、個々の対象に適切な投与量を決定
する。
および局所投与ルートを含めた様々な慣用的なルートを
用いることができる。一般に、活性化合物は約0.1〜25m
g/治療すべき対象の体重kg/日、好ましくは約0.3〜5mg/
kgの投与量で経口または非経口的に投与する。式Ｉの化
合物は約0.5〜約１％の濃度の軟膏またはクリームで、
一般に１日２または３回、患部に局所的に投与すること
もできる。しかしながら、治療対象の状態によっては、
投与量をいくらか変更する必要が生じる。投与に責任を
負う人は、とりわけ、個々の対象に適切な投与量を決定
する。
人に用いる場合、本発明の活性化合物は単独で投与す
ることができるが、目的投与ルートおよび標準的薬学的
慣行に対して選択された薬学的希釈剤または担体と混合
した形で一般に投与する。例えば、これらは澱粉または
ラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、ある
いは単独または賦形剤との混合物の形のカプセルまたは
オーバルの形で、あるいはフレーバー剤または着色剤を
含有するエリキシル剤または懸濁液の形で経口投与して
もよい。これらは非経口的に注射してもよい；例えば、
静脈内、筋肉内または皮下注射。非経口投与の場合、こ
れらは、他の物質、例えば、溶液を等張性にするのに十
分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形で
用いるのが最良である。
ることができるが、目的投与ルートおよび標準的薬学的
慣行に対して選択された薬学的希釈剤または担体と混合
した形で一般に投与する。例えば、これらは澱粉または
ラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、ある
いは単独または賦形剤との混合物の形のカプセルまたは
オーバルの形で、あるいはフレーバー剤または着色剤を
含有するエリキシル剤または懸濁液の形で経口投与して
もよい。これらは非経口的に注射してもよい；例えば、
静脈内、筋肉内または皮下注射。非経口投与の場合、こ
れらは、他の物質、例えば、溶液を等張性にするのに十
分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形で
用いるのが最良である。
本発明を次の製造例および実施例によって説明する
が、本発明はそれらの詳細に限定されない。次の製造例
および実施例において、用語“ｔ−BOC"はｔ−ブトキシ
カルボニル基を表し、記号“Bn"はベンジル基を表す。
が、本発明はそれらの詳細に限定されない。次の製造例
および実施例において、用語“ｔ−BOC"はｔ−ブトキシ
カルボニル基を表し、記号“Bn"はベンジル基を表す。
製造例１ ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−ｔ−BOC−グリ
シン 3.0g（0.017mol）のα−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシン、2.7（0.017mol）の塩酸Ｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミンおよび60mlのCH2Cl2の混合物に、3.6m
l（2.6g、0.026mol）のトリエチルアミン、次に、5.0g
（0.026mol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミドを加えた。懸濁液をN2下、室
温で16時間撹拌した。透明な混合物を蒸発させ、半固体
残留物を300mlのEtOAcに溶解し、水性1N HCl溶液（２×
200ml）で洗浄し、水性NaHCO3溶液（２×200ml）を飽和
し、MgSO4で乾燥した。濾過による乾燥剤の除去および
溶媒の蒸発で、4.3g（90％）の表題化合物を透明な油状
物として得た。Rf0.2（2:3EtOAc−ヘキサン）。1H−NMR
（CDCl3）：δ1.37（9H,s）,2.62（2H,br ｓ）,4.82
（2H,s）.5.10（1H,br ｓ）,7.23−7.35（5H,m）,8.89
（1H,br ｓ）。
シン 3.0g（0.017mol）のα−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシン、2.7（0.017mol）の塩酸Ｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミンおよび60mlのCH2Cl2の混合物に、3.6m
l（2.6g、0.026mol）のトリエチルアミン、次に、5.0g
（0.026mol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミドを加えた。懸濁液をN2下、室
温で16時間撹拌した。透明な混合物を蒸発させ、半固体
残留物を300mlのEtOAcに溶解し、水性1N HCl溶液（２×
200ml）で洗浄し、水性NaHCO3溶液（２×200ml）を飽和
し、MgSO4で乾燥した。濾過による乾燥剤の除去および
溶媒の蒸発で、4.3g（90％）の表題化合物を透明な油状
物として得た。Rf0.2（2:3EtOAc−ヘキサン）。1H−NMR
（CDCl3）：δ1.37（9H,s）,2.62（2H,br ｓ）,4.82
（2H,s）.5.10（1H,br ｓ）,7.23−7.35（5H,m）,8.89
（1H,br ｓ）。
製造例２ ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−［（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン 製造例１の化合物4.3gおよびジオキサン中の4M HCl溶
液20mlの混合物を、CaCl2管で大気性水分から保護し
て、室温で４時間撹拌した。この時、TLC分析は出発物
質の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させて、3.2gの塩
酸ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−グリシンをゴム状固体
として得た。
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン 製造例１の化合物4.3gおよびジオキサン中の4M HCl溶
液20mlの混合物を、CaCl2管で大気性水分から保護し
て、室温で４時間撹拌した。この時、TLC分析は出発物
質の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させて、3.2gの塩
酸ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−グリシンをゴム状固体
として得た。
1.35g（6.35mmol）の上記固体、1.50g（6.35mmol）の
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸、お
よび60mlのCH2Cl2の混合物に、1.33ml（966mg、9.53mmo
l）のトリエチルアミン、次に、1.83g（9.53mmol）の１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドを加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を
蒸発させ、残留物を150mlのEtOAcに溶解し、水性1N NCl
溶液（２×75ml）で洗浄し、水性NaHCO3溶液（２×75m
l）を飽和し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過によって
除去し、濾液を蒸発させ、残留物を4:1EtOAc−ヘキサン
溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィー（75gの
シリカゲル）によって精製して、773mg（30％）の表題
化合物を泡状物として得た;Rf0.35（EtOAc）。1H−NMR
（DMSO−d6）：δ1.44−2.00（9H,m）,3.75（5H,br
ｓ）,4.70−4.82（1H,m）,4.74（2H,s）,6.95（1H,d,J
＝８）,7.22−7.46（7H,m）,8.54（1H,m）。
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸、お
よび60mlのCH2Cl2の混合物に、1.33ml（966mg、9.53mmo
l）のトリエチルアミン、次に、1.83g（9.53mmol）の１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドを加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を
蒸発させ、残留物を150mlのEtOAcに溶解し、水性1N NCl
溶液（２×75ml）で洗浄し、水性NaHCO3溶液（２×75m
l）を飽和し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過によって
除去し、濾液を蒸発させ、残留物を4:1EtOAc−ヘキサン
溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィー（75gの
シリカゲル）によって精製して、773mg（30％）の表題
化合物を泡状物として得た;Rf0.35（EtOAc）。1H−NMR
（DMSO−d6）：δ1.44−2.00（9H,m）,3.75（5H,br
ｓ）,4.70−4.82（1H,m）,4.74（2H,s）,6.95（1H,d,J
＝８）,7.22−7.46（7H,m）,8.54（1H,m）。
製造例３−16 式IIの構造を有する次の化合物を、出発物質としてα
−Ｎ−ｔ−BOC−グリシンを用いる代りにAAが表１で定
める通りのα−Ｎ−ｔ−BOC−AA−OHアミノ酸を用いる
以外は製造例１の手順に従って製造した。
−Ｎ−ｔ−BOC−グリシンを用いる代りにAAが表１で定
める通りのα−Ｎ−ｔ−BOC−AA−OHアミノ酸を用いる
以外は製造例１の手順に従って製造した。
α−Ｎ−ｔ−BOC−AA−NHOBn II 製造例17 ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ）ベンゾイル α−Ｎ−ｔ−BOC−グリシンの代わりに３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸を用いる以外は製
造例１の手順に従い、ヘキサン/CH2Cl2から再結晶した
後に、表題化合物を綿毛状の白色結晶として製造した。
融点120.5〜121℃。分析値：式C20H23NO4として計算し
た理論値:C,70.36;H,6.79;N,4.10。実測値:C,70.31;H,
6.97;N,4.43。
キシ−４−メトキシ）ベンゾイル α−Ｎ−ｔ−BOC−グリシンの代わりに３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸を用いる以外は製
造例１の手順に従い、ヘキサン/CH2Cl2から再結晶した
後に、表題化合物を綿毛状の白色結晶として製造した。
融点120.5〜121℃。分析値：式C20H23NO4として計算し
た理論値:C,70.36;H,6.79;N,4.10。実測値:C,70.31;H,
6.97;N,4.43。
製造例18 ｔ−ブチル−α−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］
グリシネート N2下の乾燥25ml三つ口フラスコに、鉱油中の50％NaH7
7.8mg（1.62mmol）を入れ、これをその後ヘキサンで洗
浄した。水素化物をそのまま1mlのテトラヒドロフラン
（以後、“THF"）に懸濁し、製造例17の化合物504mg
（1.48mmol）のTHF4ml中の溶液で滴加処理した。H2の発
生が終わり、混合物が透明になった後、261μｌ（315m
g、1.62mmol）の酢酸ｔ−ブチルを加えた。２時間後に4
47μｌの酢酸ｔ−ブチルをさらに加えた。室温で16時間
撹拌した後、混合物を50mlのエーテルで希釈し、H2O
（１×30ml）、1N NaOH溶液（３×30ml）で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、蒸発させて846mgの油状物を得た。
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］
グリシネート N2下の乾燥25ml三つ口フラスコに、鉱油中の50％NaH7
7.8mg（1.62mmol）を入れ、これをその後ヘキサンで洗
浄した。水素化物をそのまま1mlのテトラヒドロフラン
（以後、“THF"）に懸濁し、製造例17の化合物504mg
（1.48mmol）のTHF4ml中の溶液で滴加処理した。H2の発
生が終わり、混合物が透明になった後、261μｌ（315m
g、1.62mmol）の酢酸ｔ−ブチルを加えた。２時間後に4
47μｌの酢酸ｔ−ブチルをさらに加えた。室温で16時間
撹拌した後、混合物を50mlのエーテルで希釈し、H2O
（１×30ml）、1N NaOH溶液（３×30ml）で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、蒸発させて846mgの油状物を得た。
油状物を、20％EtOAc−ヘキサンを溶出液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（70gのシリカゲル）
によって精製して、476mgの油状物を得て、これを自然
に結晶化させた。ヘキサン中で粉砕して392mgの白色固
体を得た。融点87〜89℃。これをヘキサンから再結晶し
て302mgの表題化合物を白色針状晶として得た。融点88
〜90℃。分析値：式C26H33NO6として計算した理論値:C,
68.55;H,7.30;N,3.07。実測値:C,68.84;H,7.57;N,3.0
2。
るフラッシュクロマトグラフィー（70gのシリカゲル）
によって精製して、476mgの油状物を得て、これを自然
に結晶化させた。ヘキサン中で粉砕して392mgの白色固
体を得た。融点87〜89℃。これをヘキサンから再結晶し
て302mgの表題化合物を白色針状晶として得た。融点88
〜90℃。分析値：式C26H33NO6として計算した理論値:C,
68.55;H,7.30;N,3.07。実測値:C,68.84;H,7.57;N,3.0
2。
製造例19 ヒドロキサム酸Ｏ−ベンジル−α−Ｎ−ベンジルオキシ
−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシン 製造例18の化合物1.64g（4.11mmol）およびトリフル
オロ酢酸20mlの混合物を、CaCl2乾燥管を用いて、室温
で45分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を100ml
のエーテルに溶解し、H2O（３×75ml）、ブライン（１
×75ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて、1.4
2gのα−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン
を得た。1H−NMR（CDCl3）：δ1.52−1.97（8H,m）,3.8
8（3H,s）,4.50（2H,s）,4.68−4.75（1H,m）,4.78（2
H,s）,6.84（1H,d,J＝８）,7.12−7.42（7H,m）,9.02
（1H,br ｓ）。
−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシン 製造例18の化合物1.64g（4.11mmol）およびトリフル
オロ酢酸20mlの混合物を、CaCl2乾燥管を用いて、室温
で45分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を100ml
のエーテルに溶解し、H2O（３×75ml）、ブライン（１
×75ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて、1.4
2gのα−Ｎ−ベンジルオキシ−α−Ｎ−［（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシン
を得た。1H−NMR（CDCl3）：δ1.52−1.97（8H,m）,3.8
8（3H,s）,4.50（2H,s）,4.68−4.75（1H,m）,4.78（2
H,s）,6.84（1H,d,J＝８）,7.12−7.42（7H,m）,9.02
（1H,br ｓ）。
α−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの代わ
りに上記の酸を用い、製造例１の手順と同様にして、表
題化合物を泡状物として製造した。1H−NMR（CDCl3）：
δ1.48−1.95（8H,m）,3.88（3H,s）,4.38（2H,s）,4.5
8−4.68（1H,m）,4.69（2H,s）,4.93（2H,s）,6.83（1
H,d,J＝８）,7.07−7.16（2H,m）,7.23−7.42（10H,
m）,9.27（1H,s）。
りに上記の酸を用い、製造例１の手順と同様にして、表
題化合物を泡状物として製造した。1H−NMR（CDCl3）：
δ1.48−1.95（8H,m）,3.88（3H,s）,4.38（2H,s）,4.5
8−4.68（1H,m）,4.69（2H,s）,4.93（2H,s）,6.83（1
H,d,J＝８）,7.07−7.16（2H,m）,7.23−7.42（10H,
m）,9.27（1H,s）。
製造例20−33 式IIIの構造を有する次の化合物を、製造例１の化合
物の代わりに指示される製造からの化合物を出発物質と
して用いる以外は製造２の手順に従って製造した。
物の代わりに指示される製造からの化合物を出発物質と
して用いる以外は製造２の手順に従って製造した。
製造例34 Ｎ−［（３−シクロペンチル−４−メトキシ）ベンゾイ
ル］グリシンベンジルエステル 20mlのCH2Cl2中の0.500g（2.12mmol）の３−シクロペ
ンチル−４−メトキシ安息香酸および0.470g（2.33mmo
l）の塩酸グリシンベンジルエステルの混合物に、0.410
g（2.12mmol）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、次に0.236g（2.33mm
ol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で16時
間撹拌した。
ル］グリシンベンジルエステル 20mlのCH2Cl2中の0.500g（2.12mmol）の３−シクロペ
ンチル−４−メトキシ安息香酸および0.470g（2.33mmo
l）の塩酸グリシンベンジルエステルの混合物に、0.410
g（2.12mmol）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、次に0.236g（2.33mm
ol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で16時
間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を水（150ml）で希釈し、エ
ーテル（２×150ml）で抽出した。一緒にしたエーテル
抽出物を水性1N HCl（１×150ml）で洗浄し、水性NaHCO
3を飽和し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸発させて、940m
gの白色固体を得た。3:7EtOAc:ヘキサン溶出液を用いる
フラッシュクロマトグラフィー（55gのシリカゲル）に
よる精製で518gの表題化合物を得た。融点108〜109℃。
1H−NMR（CDCl3）：δ1.40−1.95（8H,m）,3.85（3H,
s）,4.24（2H,d,J＝５）,4.70−4.80（1H,m）,5.20（2
H,s）,6.50（1H,br ｓ）,6.83（1H,d,J＝８）,7.10−
7.40（7H,m）。
ーテル（２×150ml）で抽出した。一緒にしたエーテル
抽出物を水性1N HCl（１×150ml）で洗浄し、水性NaHCO
3を飽和し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸発させて、940m
gの白色固体を得た。3:7EtOAc:ヘキサン溶出液を用いる
フラッシュクロマトグラフィー（55gのシリカゲル）に
よる精製で518gの表題化合物を得た。融点108〜109℃。
1H−NMR（CDCl3）：δ1.40−1.95（8H,m）,3.85（3H,
s）,4.24（2H,d,J＝５）,4.70−4.80（1H,m）,5.20（2
H,s）,6.50（1H,br ｓ）,6.83（1H,d,J＝８）,7.10−
7.40（7H,m）。
実施例１ α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸 770mgの製造例２の化合物、70mgのPd（OH）２、およ
び50mlのメタノールの混合物を、40psiにてパルシェー
カー装置で16時間、水素添加した。触媒を濾過により除
去し、濾液を蒸発させて固体を得た。これをエーテル中
で粉砕して510mgの表題化合物を得た。融点160〜161
℃。分析値：式C15H20N2O5として計算した理論値:C,57.
54;H,6.55;N,8.95。実測値;C,57.48;H,6.51;N,8.74。
シ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸 770mgの製造例２の化合物、70mgのPd（OH）２、およ
び50mlのメタノールの混合物を、40psiにてパルシェー
カー装置で16時間、水素添加した。触媒を濾過により除
去し、濾液を蒸発させて固体を得た。これをエーテル中
で粉砕して510mgの表題化合物を得た。融点160〜161
℃。分析値：式C15H20N2O5として計算した理論値:C,57.
54;H,6.55;N,8.95。実測値;C,57.48;H,6.51;N,8.74。
実施例２−16 式IVの構造を有する実施例２−16の化合物を、出発物
質として製造例２の化合物ではなく製造例19−33の化合
物を用いる以外は実施例１の手順に従って製造した。
質として製造例２の化合物ではなく製造例19−33の化合
物を用いる以外は実施例１の手順に従って製造した。
実施例17 Ｎ−［（３−シクロペンチル−４−メトキシ）ベンゾイ
ル］グリシン 実施例17の化合物を、出発物質として製造例２の化合
物ではなく製造例34の化合物を用いる以外は実施例１の
手順に従って製造した。融点156〜158℃。分析値：式C
15H19NO5・4H2Oとして計算した理論値:C,60.04;H,6.55;
N,4.70。実測値:C,60.07;H,6.59;N,4.56。
ル］グリシン 実施例17の化合物を、出発物質として製造例２の化合
物ではなく製造例34の化合物を用いる以外は実施例１の
手順に従って製造した。融点156〜158℃。分析値：式C
15H19NO5・4H2Oとして計算した理論値:C,60.04;H,6.55;
N,4.70。実測値:C,60.07;H,6.59;N,4.56。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 (56)参考文献 特開 平４−283561（ＪＰ，Ａ) 米国特許5298652（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍ．，Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．６（1989) ｐ．1815−1817 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（1960）ｐ. 3457−3461 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 ［式中、 R1は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフ
ルオロメチルよりなる群から選択され； R2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）アルコキシ（C2
−C4）アルキル、フェノキシ（C2−C6）アルキル、（C3
−C7）シクロアルキル、（C6−C9）ポリシクロアルキ
ル、フェニル（C1−C8）アルキルまたはインダニルであ
り、ここで、上記R2基のアルキル部分は１つ以上の弗素
原子で置換されていてもよく、上記R2基のアリール部分
は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシおよび
ハロゲンよりなる群から独立して選択される１つ以上の
置換基で置換されていてもよく； AAは、（AA−１）または（AA−２）であり： ここで、（AA−１）は （式中、R3およびR4は、水素、トリフルオロメチル、
（C1−C6）アルキル、−（CH2）nCO2H、−（CH2）nCONH
2、−（CH2）ｎフェニル、−（CH2）xOHおよび−（C
H2）xNH2よりなる群から独立して選択され、ｘは１〜５
であり、ｎは０〜５であり、R5は水素、OHまたは（C1−
C6）アルキルであり、そしてｍは０〜５である） であり；そして （AA−２）は （式中、ｐは１〜４である） であり；そして ＹはNHOHまたはOHである ただし、（ａ）R1およびR2がメチルおよびエチルである
ときは、ｐは３であり、AAは（AA−２）であり、ＹはNH
OHであるか；または （ｂ）R1およびR2がメチルであるときは、AAは（AA−
１）であり、Ｒ３、R4およびR5はすべて水素であり、ｍ
は０であり、ＹはNHOHである］ の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】R1がメチルである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】R2がシクロペンチルである、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項４】AAが（AA−１）であり、そしてR3が水素、
メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシメチルよ
りなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】AAが（AA−１）であり、そしてR4が水素で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】AAが（AA−１）であり、そしてR5が水素で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】AAが（AA−１）であり、そしてｍが０であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】AAが（AA−２）であり、そしてｐが３であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】ＹがNHOHである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１０】α−モノフルオロメチル−α−Ｎ−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンゾ
イル］グリシンヒドロキサム酸； α−ジフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロ
キサム酸； α−エチル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸； α−プロピル−α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム
酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−シスチンヒドロキサム酸； α−トリフルオロメチル−α−Ｎ−［（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシ）ベンゾイル］グリシンヒド
ロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−セリンヒドロキサム酸； α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］グリシンヒドロキサム酸；および α−Ｎ−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンゾイル］−Ｄ−アラニンヒドロキサム酸 よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US152495P | 1995-07-26 | 1995-07-26 | |
| US60/001,524 | 1995-07-26 | ||
| PCT/IB1996/000451 WO1997005105A1 (en) | 1995-07-26 | 1996-05-14 | N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds |
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|---|---|
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ID=21696482
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09507392A Expired - Fee Related JP3131225B2 (ja) | 1995-07-26 | 1996-05-14 | Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0850215B1 (ja) |
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