JPH09132559A - 化合物 - Google Patents
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- JPH09132559A JPH09132559A JP8279859A JP27985996A JPH09132559A JP H09132559 A JPH09132559 A JP H09132559A JP 8279859 A JP8279859 A JP 8279859A JP 27985996 A JP27985996 A JP 27985996A JP H09132559 A JPH09132559 A JP H09132559A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な2−シアノ−3−ヒドロキシプロペン
アミド類を提供する。 【解決手段】 本発明によれば、次式(I) 【化1】 [ここで、R1 はシクロプロピル基又は基−CH2 −C
H=CH2 を表わし、R2 は基−S(O)n −(CF
2 )x −CF3 (ここで、nは1又は2を示し、xは0
又は1を示す。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又
は1を示す。]の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。抗炎症性活性を有する。
アミド類を提供する。 【解決手段】 本発明によれば、次式(I) 【化1】 [ここで、R1 はシクロプロピル基又は基−CH2 −C
H=CH2 を表わし、R2 は基−S(O)n −(CF
2 )x −CF3 (ここで、nは1又は2を示し、xは0
又は1を示す。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又
は1を示す。]の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。抗炎症性活性を有する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】この発明は、特定のトリフル
オルメチルスルホニルフェニル又はトリフルオルメチル
スルフィニルフェニル基を含有する新規な2−シアノ−
3−ヒドロキシプロペンアミド、それらの製造法、それ
らを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての用
途に関する。
オルメチルスルホニルフェニル又はトリフルオルメチル
スルフィニルフェニル基を含有する新規な2−シアノ−
3−ヒドロキシプロペンアミド、それらの製造法、それ
らを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての用
途に関する。
【0002】
【従来の技術】ヨーロッパ特許EP−B 48422
3、同EP−A 533573、同EP−A 5512
30、同EP−A 606175及びドイツ特許DE−
A 2555789によれば、2−シアノ−3−ヒドロ
キシプロペンアミド構造を含有するある種の化合物が知
られている。しかし、これらの化合物は、本発明の新規
な化合物とは構造上異なっており、また本発明と同様
の、関連するヒト酵素に対する予期できなかった効能を
持っていない。
3、同EP−A 533573、同EP−A 5512
30、同EP−A 606175及びドイツ特許DE−
A 2555789によれば、2−シアノ−3−ヒドロ
キシプロペンアミド構造を含有するある種の化合物が知
られている。しかし、これらの化合物は、本発明の新規
な化合物とは構造上異なっており、また本発明と同様
の、関連するヒト酵素に対する予期できなかった効能を
持っていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒト酵素に
対する予期できなかった効能を持っている新規な2−シ
アノ−3−ヒドロキシプロペンアミド構造を含有する化
合物を提供することである。
対する予期できなかった効能を持っている新規な2−シ
アノ−3−ヒドロキシプロペンアミド構造を含有する化
合物を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明の一観点によれば、次式(I)
【化7】 [ここで、R1 はシクロプロピル基又は基−CH2 −C
H=CH2 を表わし、R2 は基−S(O)n −(CF
2 )x −CF3 (ここで、nは1又は2を示し、xは0
又は1を示す。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又
は1を示す。]の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。これらは上記のようなケト体及び
(又は)相当するエノール体で存在し得る。
H=CH2 を表わし、R2 は基−S(O)n −(CF
2 )x −CF3 (ここで、nは1又は2を示し、xは0
又は1を示す。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又
は1を示す。]の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。これらは上記のようなケト体及び
(又は)相当するエノール体で存在し得る。
【0005】
【発明の実施の形態】本発明に従う好ましい化合物は、
R1 がシクロプロピル基を表わし、R2 、R3 及びmが
前記の通りである式(I)の化合物を包含する。本発明
のさらに好ましい化合物は、R3 が水素原子又はメチル
基、好ましくは水素原子を表わし、R1 、R2 及びmが
前記の通りである化合物を包含する。本発明のさらに好
ましい化合物は、R3 が水素原子又はメチル基を表わ
し、R2 が基−S(O)n −(CF2 )x −CF3 を表
わし、R1 がシクロプロピル基を表わし、mが0を表わ
し、nが1又は2を表わし、xが0を表わすものであ
る。
R1 がシクロプロピル基を表わし、R2 、R3 及びmが
前記の通りである式(I)の化合物を包含する。本発明
のさらに好ましい化合物は、R3 が水素原子又はメチル
基、好ましくは水素原子を表わし、R1 、R2 及びmが
前記の通りである化合物を包含する。本発明のさらに好
ましい化合物は、R3 が水素原子又はメチル基を表わ
し、R2 が基−S(O)n −(CF2 )x −CF3 を表
わし、R1 がシクロプロピル基を表わし、mが0を表わ
し、nが1又は2を表わし、xが0を表わすものであ
る。
【0006】本発明の特に好ましい化合物は、 ・N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド及び ・N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド である。
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド及び ・N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド である。
【0007】式(I)の化合物は、その性質が酸性であ
る。しかして、式(I)の化合物の塩基付加塩は、無機
又は有機塩基と式(I)の化合物をほぼ化学量論的な割
合で反応させることによって有利に製造することができ
る。塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離すること
なく製造することができる。
る。しかして、式(I)の化合物の塩基付加塩は、無機
又は有機塩基と式(I)の化合物をほぼ化学量論的な割
合で反応させることによって有利に製造することができ
る。塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離すること
なく製造することができる。
【0008】本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的
性質を持っている。それらの顕著な抗炎症性活性が特に
注目される。それらは、刺激剤により引き起こされる炎
症性応答と、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害
することによる遅延された過敏性反応の双方を抑止す
る。
性質を持っている。それらの顕著な抗炎症性活性が特に
注目される。それらは、刺激剤により引き起こされる炎
症性応答と、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害
することによる遅延された過敏性反応の双方を抑止す
る。
【0009】また、本発明は、次式(IV)
【化8】 (ここで、R2 、R3 、m、n及びxは前記の通りであ
る。)の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウム又は
リチウムジイソプロピルアミドと、必要ならばイミダゾ
ールのような触媒の存在下に反応させ、続いて次式
(V) X−CO−R1 (V) (ここで、Xは離脱基、例えば、ハロゲン原子を表わ
し、R1 は前記の通りである。)の化合物と反応させる
ことからなる、前記の式(I)の化合物の製造法に関す
る。このようにして得られた式(I)の化合物は、単離
し及び(又は)(所望ならば)塩に転化することができ
る。
る。)の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウム又は
リチウムジイソプロピルアミドと、必要ならばイミダゾ
ールのような触媒の存在下に反応させ、続いて次式
(V) X−CO−R1 (V) (ここで、Xは離脱基、例えば、ハロゲン原子を表わ
し、R1 は前記の通りである。)の化合物と反応させる
ことからなる、前記の式(I)の化合物の製造法に関す
る。このようにして得られた式(I)の化合物は、単離
し及び(又は)(所望ならば)塩に転化することができ
る。
【0010】式(IV)の化合物は、例えば、次式(IV
a)
a)
【化9】 (ここで、R'2は−S−(CF2 )x −CF3 を表わ
し、R3 、x及びmは、前記の通りである。)の硫黄原
子を酸化させることによって製造することができる。
し、R3 、x及びmは、前記の通りである。)の硫黄原
子を酸化させることによって製造することができる。
【0011】前記の式(IVa)の化合物は、例えば、次
式(IIa)
式(IIa)
【化10】 (ここで、R'2、x、R3 及びmは前記の通りであ
る。)の化合物と次式(III)
る。)の化合物と次式(III)
【化11】 の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。
て製造することができる。
【0012】また、前記の式(IV)の化合物は、まず、
前記のような次式(IIa) の化合物の硫黄原子を酸化さ
せ、次いでその生成物を前記のような式(III) の化合物
又はその官能性誘導体と反応させることによって製造す
ることができる。
前記のような次式(IIa) の化合物の硫黄原子を酸化さ
せ、次いでその生成物を前記のような式(III) の化合物
又はその官能性誘導体と反応させることによって製造す
ることができる。
【0013】式(IIa)の化合物と式(III) の化合物と
の反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はテトラヒド
ロフランのような無水有機溶媒中でジイソプロピルカル
ボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下に行われる。式(III) の酸の官能性誘導体は、好まし
くは、五塩化燐とシアン酢酸とから現場で製造される塩
化シアノアセチルである(J.Med.Chem.,1
985,28,559−568を参照。)。式(IVa)
の化合物の酸化は、既知の酸化剤、例えば過酢酸を使用
して行うことができる。反応条件(例えば、温度、溶
媒、反応時間)によって、トリフルオルメチルチオ基
は、スルフィニル又はスルホニル基に酸化され得る。
の反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はテトラヒド
ロフランのような無水有機溶媒中でジイソプロピルカル
ボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下に行われる。式(III) の酸の官能性誘導体は、好まし
くは、五塩化燐とシアン酢酸とから現場で製造される塩
化シアノアセチルである(J.Med.Chem.,1
985,28,559−568を参照。)。式(IVa)
の化合物の酸化は、既知の酸化剤、例えば過酢酸を使用
して行うことができる。反応条件(例えば、温度、溶
媒、反応時間)によって、トリフルオルメチルチオ基
は、スルフィニル又はスルホニル基に酸化され得る。
【0014】式(IV)の化合物と水素化ナトリウムとの
反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水
有機溶媒中で行われる。また、式(V)の化合物との反
応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水有
機溶媒中で行われる。
反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水
有機溶媒中で行われる。また、式(V)の化合物との反
応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水有
機溶媒中で行われる。
【0015】次式(IV)
【化12】 [ここで、R2 は基:−S(O)n −(CF2 )x −C
F3 (ここで、nは1又は2を表わし、xは0又は1を
表わす。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又は1を
示す。]の化合物は、新規であって、本発明の他の特徴
を構成する。
F3 (ここで、nは1又は2を表わし、xは0又は1を
表わす。)を表わし、R3 は水素原子又は1〜3個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、mは0又は1を
示す。]の化合物は、新規であって、本発明の他の特徴
を構成する。
【0016】式(I)の化合物並びにそれらの塩基付加
塩は、薬剤としての用途を有する。本発明の別の観点に
よれば、前記の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許
容できる塩基付加塩よりなる薬剤が提供される。薬剤と
して使用するのに好ましいものは、R1 がシクロプロピ
ル基を表わす式(I)の化合物である。また、薬剤とし
て使用するのに好ましい化合物は、R3 が水素原子又は
メチル基、好ましくは水素原子を表わす化合物である。
塩は、薬剤としての用途を有する。本発明の別の観点に
よれば、前記の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許
容できる塩基付加塩よりなる薬剤が提供される。薬剤と
して使用するのに好ましいものは、R1 がシクロプロピ
ル基を表わす式(I)の化合物である。また、薬剤とし
て使用するのに好ましい化合物は、R3 が水素原子又は
メチル基、好ましくは水素原子を表わす化合物である。
【0017】本発明に従うさらに好ましい化合物は、R
3 が水素原子又はメチル基を表わし、R2 が基−S
(O)n −(CF2 )x −CF3 を表わし、mが0を表
わし、nが1又は2を表わし、xが0を表わすものであ
る。薬剤として使用するのに特に好ましい化合物は、次
の ・N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド及び ・N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド である。
3 が水素原子又はメチル基を表わし、R2 が基−S
(O)n −(CF2 )x −CF3 を表わし、mが0を表
わし、nが1又は2を表わし、xが0を表わすものであ
る。薬剤として使用するのに特に好ましい化合物は、次
の ・N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド及び ・N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド である。
【0018】式(I)の化合物並びにそれらの塩類から
なる薬剤は、例えば、リウマチ様関節炎並びに免疫性又
は非免疫性の慢性炎症性疾病(例えば、移植片対宿主
病、移植における反応、ぶどう膜炎)並びに癌の治療に
有用である。本発明の新規な化合物の免疫抑制作用は、
例えば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ酵素測定
法によって立証することができる。
なる薬剤は、例えば、リウマチ様関節炎並びに免疫性又
は非免疫性の慢性炎症性疾病(例えば、移植片対宿主
病、移植における反応、ぶどう膜炎)並びに癌の治療に
有用である。本発明の新規な化合物の免疫抑制作用は、
例えば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ酵素測定
法によって立証することができる。
【0019】ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(D
HO−DH)は、新たなピリミジン生合成における第四
工程を接触させる。従って、その抑制は、ピリミジンヌ
クレオチドの減少、従ってDNA及びRNAの合成の並
びに細胞の増殖を抑制することになる。また、ピリミジ
ンは、脂質及びたんぱく質のグリコシル化のために要求
される。細胞の増殖は、その間に免疫細胞がヌクレオチ
ドに対する高い要求を有する免疫学的応答の重要な要素
である。従って、DHO−DH阻害剤は、潜在性のある
免疫抑制剤であり、さらに、異常な細胞増殖を伴う障害
において可能性ある治療学的利益を有するであろう。
HO−DH)は、新たなピリミジン生合成における第四
工程を接触させる。従って、その抑制は、ピリミジンヌ
クレオチドの減少、従ってDNA及びRNAの合成の並
びに細胞の増殖を抑制することになる。また、ピリミジ
ンは、脂質及びたんぱく質のグリコシル化のために要求
される。細胞の増殖は、その間に免疫細胞がヌクレオチ
ドに対する高い要求を有する免疫学的応答の重要な要素
である。従って、DHO−DH阻害剤は、潜在性のある
免疫抑制剤であり、さらに、異常な細胞増殖を伴う障害
において可能性ある治療学的利益を有するであろう。
【0020】新規な化合物の有効な投与量は、使用する
化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例
えば、経口投与により1日当たり0.1mg〜2000
mg、好ましくは0.5〜200mgである。
化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例
えば、経口投与により1日当たり0.1mg〜2000
mg、好ましくは0.5〜200mgである。
【0021】本発明を別の面から見れば、1種以上の製
薬上許容できる希釈剤、担体及び(又は)補助剤と共に
前記のような式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容
できる塩基付加塩の少なくとも1種を活性成分として含
む製薬組成物が提供される。
薬上許容できる希釈剤、担体及び(又は)補助剤と共に
前記のような式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容
できる塩基付加塩の少なくとも1種を活性成分として含
む製薬組成物が提供される。
【0022】薬剤として使用するためには、式(I)の
化合物及びそれらの塩基付加塩は経口的、直腸又は非経
口的経路で投与するための製薬組成物中に配合すること
ができる。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体
状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆ
る製薬形態で、例えば無味錠剤又は被覆錠剤、カプセ
ル、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、溶液(例えば注射
用)の形態で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
化合物及びそれらの塩基付加塩は経口的、直腸又は非経
口的経路で投与するための製薬組成物中に配合すること
ができる。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体
状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆ
る製薬形態で、例えば無味錠剤又は被覆錠剤、カプセ
ル、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、溶液(例えば注射
用)の形態で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
【0023】本発明をさらに他の面から見れば、前記の
式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付
加塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリュ
ーマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病
又は癌の治療方法が提供される。
式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付
加塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリュ
ーマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病
又は癌の治療方法が提供される。
【0024】
【実施例】本発明を下記の実施例によりさらに例示する
が、これらは本発明を制限するものではない。
が、これらは本発明を制限するものではない。
【0025】例1 N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)シアノアセトアミド及びN−(4' −トリフルオル
メチルスルホニルフェニル)シアノアセトアミドの製造 A)N−(4' −トリフルオルメチルチオフェニル)シ
アノアセトアミド(4.35g、0.0167モル)
(EP0484223)を酢酸(15ml)中で過酢酸
(8.0mlの32%w/vのもの、0.035モル)
と共に室温で終夜撹拌した。この混合物を氷/水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム
水溶液により洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、蒸発させ
て無色の固体とした(4.6g)。これをシリカゲルで
クロマトグラフィー(ジクロルメタン中1〜10%のア
セトン)してN−(4' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル)シアノアセトアミドを無色結晶として得
た(2.7g、59%)。Mp=164〜165℃。IR (KBr):3280,1678,1615,15
92,1550,1497,1405,1348,13
07,1262,1195,1175,1141,10
85,1067 1H NMR (D6 −DMSO):δ10.80(1
H,brs),7.91(4H,s),4.03(2
H,s) この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
ル)シアノアセトアミド及びN−(4' −トリフルオル
メチルスルホニルフェニル)シアノアセトアミドの製造 A)N−(4' −トリフルオルメチルチオフェニル)シ
アノアセトアミド(4.35g、0.0167モル)
(EP0484223)を酢酸(15ml)中で過酢酸
(8.0mlの32%w/vのもの、0.035モル)
と共に室温で終夜撹拌した。この混合物を氷/水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム
水溶液により洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、蒸発させ
て無色の固体とした(4.6g)。これをシリカゲルで
クロマトグラフィー(ジクロルメタン中1〜10%のア
セトン)してN−(4' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル)シアノアセトアミドを無色結晶として得
た(2.7g、59%)。Mp=164〜165℃。IR (KBr):3280,1678,1615,15
92,1550,1497,1405,1348,13
07,1262,1195,1175,1141,10
85,1067 1H NMR (D6 −DMSO):δ10.80(1
H,brs),7.91(4H,s),4.03(2
H,s) この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
【0026】B)上記のクロマトグラフィーからの残留
画分(1.7g)を一緒にし、酢酸(6ml)に溶解
し、過酢酸(6ml)により処理した。混合物を終夜5
0℃に加熱し、氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、乾
燥し(MgSO4 )、蒸発させた。シリカゲル(100
g)でクロマトグラフィー(ジクロルメタン中2〜3%
のアセトン)してN−(4'−トリフルオルメチルスル
ホニルフェニル)シアノアセトアミドを無色結晶として
得た(1.06g、22%)。Mp=135〜137
℃。IR (KBr):3343,3316,1724,16
08,1592,1538,1409,1351,12
17,1199,1186,1170,1147,10
75 1H NMR (D6 −DMSO):δ11.09(1
H,s),8.15(2H,d,J=9),8.00
(2H,d,J=9),4.08(2H,s) この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
画分(1.7g)を一緒にし、酢酸(6ml)に溶解
し、過酢酸(6ml)により処理した。混合物を終夜5
0℃に加熱し、氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、乾
燥し(MgSO4 )、蒸発させた。シリカゲル(100
g)でクロマトグラフィー(ジクロルメタン中2〜3%
のアセトン)してN−(4'−トリフルオルメチルスル
ホニルフェニル)シアノアセトアミドを無色結晶として
得た(1.06g、22%)。Mp=135〜137
℃。IR (KBr):3343,3316,1724,16
08,1592,1538,1409,1351,12
17,1199,1186,1170,1147,10
75 1H NMR (D6 −DMSO):δ11.09(1
H,s),8.15(2H,d,J=9),8.00
(2H,d,J=9),4.08(2H,s) この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
【0027】例2 N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミドの製造 N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)シアノアセトアミド(3.1g、0.0112モ
ル)を乾燥THF(100ml)中でイミダゾール(1
0mg、触媒)及び水素化ナトリウム(80%油中分散
体)(0.75g、0.0246モル)により処理し、
室温で90分間撹拌した。塩化シクロプロピルカルボニ
ル(1.32ml、0.0146モル)を滴下し、溶液
を室温で10分間撹拌し、氷/1M HCl上に注ぎ入
れ、ろ過した。沈殿生成物をろ過により集め、ジクロル
メタンに溶解し、短いシリカゲルカラム(ジクロルメタ
ン)に通してN−(4' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3
−ヒドロキシ−2−プロペンアミドを得た(2.54
g、66%)。Mp=155〜157℃。IR (KBr):3280,2219,1603,15
75,1536,1496,1406,1353,11
95,1174,1141,1090,1070,89
5 1H NMR (CDCl3 ):δ15.49(1H,
s),7.89(1H,s),7.82(4H,s),
2.18(1H,m),1.37(2H,m),1.2
2(2H,m)分析 :C14H11F3 N2 O3 S 計算%:C 48.84 H 3.22 N 8.13 F 16.55 S 9.31 実測%:C 49.03 H 3.29 N 8.17 F 16.39 S 9.35
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミドの製造 N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)シアノアセトアミド(3.1g、0.0112モ
ル)を乾燥THF(100ml)中でイミダゾール(1
0mg、触媒)及び水素化ナトリウム(80%油中分散
体)(0.75g、0.0246モル)により処理し、
室温で90分間撹拌した。塩化シクロプロピルカルボニ
ル(1.32ml、0.0146モル)を滴下し、溶液
を室温で10分間撹拌し、氷/1M HCl上に注ぎ入
れ、ろ過した。沈殿生成物をろ過により集め、ジクロル
メタンに溶解し、短いシリカゲルカラム(ジクロルメタ
ン)に通してN−(4' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3
−ヒドロキシ−2−プロペンアミドを得た(2.54
g、66%)。Mp=155〜157℃。IR (KBr):3280,2219,1603,15
75,1536,1496,1406,1353,11
95,1174,1141,1090,1070,89
5 1H NMR (CDCl3 ):δ15.49(1H,
s),7.89(1H,s),7.82(4H,s),
2.18(1H,m),1.37(2H,m),1.2
2(2H,m)分析 :C14H11F3 N2 O3 S 計算%:C 48.84 H 3.22 N 8.13 F 16.55 S 9.31 実測%:C 49.03 H 3.29 N 8.17 F 16.39 S 9.35
【0028】例3 N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニル)
−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−
2−プロペンアミドの製造 上記の例2の方法によりN−(4' −トリフルオルメチ
ルスルホニルフェニル)シアノアセトアミドを処理し
て、N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミドを得た(65%)。Mp=16
8〜170℃。IR (KBr):3300,2218,1638,15
79,1529,1499,1411,1363,13
49,1322,1268,1247,1216,11
90,1177,1142,1079,986,89
4,841 1H NMR (CDCl3 ):δ15.30(1H,
s),8.03(2H,d,J=8.8),7.92
(1H,s),7.85(2H,d,J=8.8),
2.18(1H,m),1.41(2H,m),1.2
5(2H,m)分析 :C14H11F3 N2 O4 S 計算%:C 46.67 H 3.08 F 15.82 N 7.77 S 8.90 実測%:C 47.01 H 3.17 F 15.57 N 7.84 S 8.79
−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−
2−プロペンアミドの製造 上記の例2の方法によりN−(4' −トリフルオルメチ
ルスルホニルフェニル)シアノアセトアミドを処理し
て、N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミドを得た(65%)。Mp=16
8〜170℃。IR (KBr):3300,2218,1638,15
79,1529,1499,1411,1363,13
49,1322,1268,1247,1216,11
90,1177,1142,1079,986,89
4,841 1H NMR (CDCl3 ):δ15.30(1H,
s),8.03(2H,d,J=8.8),7.92
(1H,s),7.85(2H,d,J=8.8),
2.18(1H,m),1.41(2H,m),1.2
5(2H,m)分析 :C14H11F3 N2 O4 S 計算%:C 46.67 H 3.08 F 15.82 N 7.77 S 8.90 実測%:C 47.01 H 3.17 F 15.57 N 7.84 S 8.79
【0029】例4 ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHO−DH)
測定法 ヒト脾臓膜により接触されたジヒドロオロテートからオ
ロテートへの転化は、補酵素Q10の減少を伴う。補酵素
Q10の再酸化はジクロルフェノールインドフェノールの
減少に結びつき、しかして650nmでの吸光度の喪失
としてモニターされる。吸光度の喪失の速度は、DHO
−DH酵素により接触された反応の速度の直接的な測定
値である。よって、反応速度を一定の濃度範囲の被検化
合物の存在下に測定し、50%抑止率を与える濃度(I
C50)をグラフ上で決定した(ウイルアムソン氏他(1
995)、“ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ、A
77 1726のための高親和性結合たんぱく質及び免
疫調節性化合物の一定の範囲の生物学的作用のメディエ
ーター”、J.Biol.Chem.を参照された
い。)。
測定法 ヒト脾臓膜により接触されたジヒドロオロテートからオ
ロテートへの転化は、補酵素Q10の減少を伴う。補酵素
Q10の再酸化はジクロルフェノールインドフェノールの
減少に結びつき、しかして650nmでの吸光度の喪失
としてモニターされる。吸光度の喪失の速度は、DHO
−DH酵素により接触された反応の速度の直接的な測定
値である。よって、反応速度を一定の濃度範囲の被検化
合物の存在下に測定し、50%抑止率を与える濃度(I
C50)をグラフ上で決定した(ウイルアムソン氏他(1
995)、“ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ、A
77 1726のための高親和性結合たんぱく質及び免
疫調節性化合物の一定の範囲の生物学的作用のメディエ
ーター”、J.Biol.Chem.を参照された
い。)。
【0030】ヒト脾臓膜の調製 公知の差動遠心分離操作の修正法を使用して粗製の膜調
製物を作った。全ての操作は、予備冷却された緩衝液及
び装置を使用して氷上で又は4℃の温度で行った。脾臓
の組織を細断し、次いでテフロンガラス製ホモジナイザ
ー(250rpmで約10回通す。)により10容のホ
モジネート用緩衝液(10mMのトリス−HCl:0.
25Mの蔗糖、10μg/mlの大豆トリプシン阻害
剤、2μg/mlのアプロチニン、プレプスタチンA及
びロイペプチンを含有する。pH7.4)中でホモジネ
ートした。ホモジネート物を〜470Gで10分間遠心
分離し、上層液はとておく。得られたペレットを4〜6
容のホモジネート用緩衝液に、テフロンガラス製ホモジ
ナイザー(250rpm)に5回通すことによって、再
懸濁させ、〜470Gで10分間遠心分離した。上層液
を最初の遠心分離工程からの上層液(後核画分)と一緒
にいた。核及び組織の残骸を含有するペレットは捨て
た。後核上層液を125,000Gで40分間遠心分離
した。得られたペレットを約10容のホモジネート用緩
衝液(1gの湿潤組織当たり2ml)に、テフロンガラ
ス製ホモジナイザーに約10回通すことによって、再懸
濁させた。調製物の一定量を−80℃で貯蔵した。膜
は、一度解凍すると冷凍されなかった(“酵素学におけ
る方法、Vol.182、たんぱく質の精製のガイド”
(ドイツMP版、p.225〜235、アカデミック・
プレス社、ロンドン、1990)の中のJ.オゾルス氏
の論文“膜画分の調製”を参照されたい。)。
製物を作った。全ての操作は、予備冷却された緩衝液及
び装置を使用して氷上で又は4℃の温度で行った。脾臓
の組織を細断し、次いでテフロンガラス製ホモジナイザ
ー(250rpmで約10回通す。)により10容のホ
モジネート用緩衝液(10mMのトリス−HCl:0.
25Mの蔗糖、10μg/mlの大豆トリプシン阻害
剤、2μg/mlのアプロチニン、プレプスタチンA及
びロイペプチンを含有する。pH7.4)中でホモジネ
ートした。ホモジネート物を〜470Gで10分間遠心
分離し、上層液はとておく。得られたペレットを4〜6
容のホモジネート用緩衝液に、テフロンガラス製ホモジ
ナイザー(250rpm)に5回通すことによって、再
懸濁させ、〜470Gで10分間遠心分離した。上層液
を最初の遠心分離工程からの上層液(後核画分)と一緒
にいた。核及び組織の残骸を含有するペレットは捨て
た。後核上層液を125,000Gで40分間遠心分離
した。得られたペレットを約10容のホモジネート用緩
衝液(1gの湿潤組織当たり2ml)に、テフロンガラ
ス製ホモジナイザーに約10回通すことによって、再懸
濁させた。調製物の一定量を−80℃で貯蔵した。膜
は、一度解凍すると冷凍されなかった(“酵素学におけ
る方法、Vol.182、たんぱく質の精製のガイド”
(ドイツMP版、p.225〜235、アカデミック・
プレス社、ロンドン、1990)の中のJ.オゾルス氏
の論文“膜画分の調製”を参照されたい。)。
【0031】5種の被検化合物によるヒト脾臓ジヒドロ
オロテートデヒドロゲナーゼ活性の抑制をDCIP−リ
ンク測定法(G.ラカシュ及びM.ロフラーの両氏、B
iochem.Pharmacol.,1992,4
3,1025〜1030を参照されたい。)により評価
した。膜(0.33〜0.5mgのたんぱく質)を50
mMのトリス−HCl(0.1%のトリトンX−10
0、1mMのKCNを含有する。pH8.0)中で10
0μMの補酵素Q10と共にインキュベートした。37℃
で90分間予備インキュベートした後、500μMのジ
ヒドロオロテートを添加することにより反応を開始さ
せ、DCIP(200μM)の減少を37℃で96個の
ウエルを有するプレートリーダーを使用して650nm
の吸光度の喪失によってモニターした。薬剤の濃度は、
半対数又は全対数の変化で増加させ、各濃度ごとに少な
くとも3回反復して試験した。
オロテートデヒドロゲナーゼ活性の抑制をDCIP−リ
ンク測定法(G.ラカシュ及びM.ロフラーの両氏、B
iochem.Pharmacol.,1992,4
3,1025〜1030を参照されたい。)により評価
した。膜(0.33〜0.5mgのたんぱく質)を50
mMのトリス−HCl(0.1%のトリトンX−10
0、1mMのKCNを含有する。pH8.0)中で10
0μMの補酵素Q10と共にインキュベートした。37℃
で90分間予備インキュベートした後、500μMのジ
ヒドロオロテートを添加することにより反応を開始さ
せ、DCIP(200μM)の減少を37℃で96個の
ウエルを有するプレートリーダーを使用して650nm
の吸光度の喪失によってモニターした。薬剤の濃度は、
半対数又は全対数の変化で増加させ、各濃度ごとに少な
くとも3回反復して試験した。
【0032】結果 ヒトDHO−DH酵素阻害試験において、3種の従来技
術の化合物(A、B及びC)並びに例3及び2の化合物
について下記の表1に示す結果が得られた。
術の化合物(A、B及びC)並びに例3及び2の化合物
について下記の表1に示す結果が得られた。
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/275 ADU A61K 31/275 ADU C07C 315/04 7419−4H C07C 315/04 317/40 7419−4H 317/40 319/20 7419−4H 319/20 323/31 7419−4H 323/31 (72)発明者 リチャード・アレクサンダー・ウィリアム ソン イギリス国エスジー5、3ティーエイチ、 ハートフォードシア、ヒッチン、イクルフ ォード、アールジー・ロード103、リバー ズミード
Claims (12)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、R1 はシクロプロピル基又は基−CH2 −C
H=CH2 を表わし、 R2 は基−S(O)n −(CF2 )x −CF3 (ここ
で、nは1又は2を示し、xは0又は1を示す。)を表
わし、 R3 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 mは0又は1を示す。]の化合物並びにそれらの製薬上
許容できる塩類。 - 【請求項2】 R1 がシクロプロピル基を表わし、R
2 、R3 及びmが請求項1に記載の通りである請求項1
に記載の化合物。 - 【請求項3】 R3 が水素原子又はメチル基を表わし、
R1 、R2 及びmが請求項1又は2に記載の通りである
請求項1又は2に記載の化合物。 - 【請求項4】 下記の化合物: ・N−(4' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド及び ・N−(4' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル)−2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキ
シ−2−プロペンアミド、並びに ・これらの製薬上許容できる塩類 から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項5】 請求項1に記載の式(I)の化合物を製
造するにあたり、次式(IV) 【化2】 (ここで、R2 、R3 、m、n及びxは請求項1に記載
の通りである。)の化合物を塩基と必要ならばイミダゾ
ールのような触媒の存在下に反応させ、続いて次式
(V) X−CO−R1 (V) (ここで、Xは離脱基、例えば、ハロゲン原子を表わ
し、R1 は前記の通りである。)の化合物と反応させる
ことからなる式(I)の化合物の製造法。 - 【請求項6】 請求項5に記載の式(IV)の化合物が、
次式(IVa) 【化3】 (ここで、R'2は−S−(CF2 )x −CF3 を表わ
し、R3 、x及びmは請求項1に記載の通りである。)
の硫黄原子を酸化させることによって製造される請求項
5に記載の製造法。 - 【請求項7】 請求項6に記載の式(IVa)の化合物
が、次式(IIa) 【化4】 (ここで、R'2、x、R3 及びmは請求項1に記載の通
りである。)の化合物と次式(III) 【化5】 の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
て製造される請求項6に記載の製造法。 - 【請求項8】 請求項5に記載の式(IV)の化合物が、
請求項7に記載の次式(IIa) の化合物の硫黄原子を酸
化させ、次いでその生成物を請求項7に記載の式(III)
の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
て製造される請求項5に記載の製造法。 - 【請求項9】 次式(IV) 【化6】 [ここで、R2 は基:−S(O)n −(CF2 )x −C
F3 (ここで、nは1又は2を表わし、xは0又は1を
表わす。)を表わし、 R3 は水素原子又は1〜3個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 mは0又は1を示す。]の化合物。 - 【請求項10】 請求項1に記載の式(I)の化合物又
はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも1
種を製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び(又は)
補助剤と共に含む製薬組成物。 - 【請求項11】 請求項1に記載の式(I)の化合物又
はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる薬剤。 - 【請求項12】 請求項1に記載の式(I)の化合物又
はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる、リューマチ
様関節炎、免疫又は非免疫性の慢性炎症性疾病及び癌の
治療用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9520092.9 | 1995-10-02 | ||
GBGB9520092.9A GB9520092D0 (en) | 1995-10-02 | 1995-10-02 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09132559A true JPH09132559A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=10781638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8279859A Withdrawn JPH09132559A (ja) | 1995-10-02 | 1996-10-02 | 化合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0767167B1 (ja) |
JP (1) | JPH09132559A (ja) |
AT (1) | ATE189810T1 (ja) |
DE (1) | DE69606677T2 (ja) |
DK (1) | DK0767167T3 (ja) |
ES (1) | ES2143159T3 (ja) |
GB (1) | GB9520092D0 (ja) |
GR (1) | GR3033175T3 (ja) |
PT (1) | PT767167E (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9913562A (pt) * | 1998-09-11 | 2001-05-22 | Ajinomoto Kk | Derivados de benzeno, inibidor de ativação de ap-1 e nf-capa b, inibidor de produção de citoquina inflamatória, inibidor de produção de metaloprotease matricial ou inibidor de aparecimento de fator de adesão de célula inflamatório, e, agente antiinflamatório, anti-reumático, imunossupressor, inibidor de metástase cancerosa, remédio para arterioesclerose e agente antiviral |
US8686048B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-04-01 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Immunomodulator and anti-inflammatory compounds |
EP2672963A4 (en) | 2011-02-08 | 2015-06-24 | Childrens Medical Center | METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA |
MX2016006678A (es) | 2013-11-22 | 2016-09-13 | Genzyme Corp | Nuevos metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas. |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1116382B (it) * | 1977-11-30 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Metodo di preparazione industriale dell'acido rs-beta-benzoilamino isobutirrico |
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