JP3228792B2 - 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 - Google Patents
新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤Info
- Publication number
- JP3228792B2 JP3228792B2 JP23303792A JP23303792A JP3228792B2 JP 3228792 B2 JP3228792 B2 JP 3228792B2 JP 23303792 A JP23303792 A JP 23303792A JP 23303792 A JP23303792 A JP 23303792A JP 3228792 B2 JP3228792 B2 JP 3228792B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl group
- lower alkyl
- general formula
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫応答の修飾作用を有
する新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異
性体並びにそれらの塩及びそれらを有効成分とする自己
免疫疾患治療剤に関する。
する新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異
性体並びにそれらの塩及びそれらを有効成分とする自己
免疫疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】免疫応
答の関与する慢性疾患（関節リウマチや自己免疫疾患）
の治療には、抗炎症剤や免疫調節剤などが使用されてい
る。前者は対症療法であり、免疫異常や病状の進行を改
善しない。これに対し、後者は金製剤やＤ−ペニシラミ
ン、レバミゾール、ロベンザリット等が知られており、
注目されている。しかし、従来の免疫調節剤は、薬効の
発現が遅い。しかも、長期間に亘る治療が必要であるに
もかかわらず、重篤な副作用が出現するため、使用が制
限されている。
答の関与する慢性疾患（関節リウマチや自己免疫疾患）
の治療には、抗炎症剤や免疫調節剤などが使用されてい
る。前者は対症療法であり、免疫異常や病状の進行を改
善しない。これに対し、後者は金製剤やＤ−ペニシラミ
ン、レバミゾール、ロベンザリット等が知られており、
注目されている。しかし、従来の免疫調節剤は、薬効の
発現が遅い。しかも、長期間に亘る治療が必要であるに
もかかわらず、重篤な副作用が出現するため、使用が制
限されている。
【０００３】本発明者らも、有効でより安全性の高い抗
リウマチ剤の開発を目的として、鋭意研究を重ねてお
り、先に環状アントラニル酸誘導体が免疫調節作用及び
抑制性Ｔ細胞の誘導能を有し、かつリウマチ性関節炎に
対する治療効果を有することを発見した（特開平１−27
9867号公報、特開平３−17061 号公報）。しかし、環状
アミノフェニル酢酸誘導体でかかる作用を有する化合物
は知られてない。
リウマチ剤の開発を目的として、鋭意研究を重ねてお
り、先に環状アントラニル酸誘導体が免疫調節作用及び
抑制性Ｔ細胞の誘導能を有し、かつリウマチ性関節炎に
対する治療効果を有することを発見した（特開平１−27
9867号公報、特開平３−17061 号公報）。しかし、環状
アミノフェニル酢酸誘導体でかかる作用を有する化合物
は知られてない。
【０００４】本発明の化合物と置換基を異にする環状ア
ミノフェニル酢酸誘導体では、抗炎症、解熱鎮痛作用を
有するものが特開昭58−116466号公報、米国特許 3,77
8,511号（1973）に記載されているが、免疫応答の修飾
作用については全くふれられていない。これら公知化合
物は胃腸障害を起こす可能性が示唆され、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する非ステロイド系抗炎症薬の範
疇にはいるもので、有効性や安全性の点から満足のいく
ものではない。又、モノアミンオキシダーゼ阻害作用を
示す環状アミノフェニル酢酸誘導体も知られているが
（ケミカルアブストラクト64巻1753c (1966)、同70巻10
292f (1969))、これらも本発明の化合物と構造並びに作
用を異にするものである。
ミノフェニル酢酸誘導体では、抗炎症、解熱鎮痛作用を
有するものが特開昭58−116466号公報、米国特許 3,77
8,511号（1973）に記載されているが、免疫応答の修飾
作用については全くふれられていない。これら公知化合
物は胃腸障害を起こす可能性が示唆され、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する非ステロイド系抗炎症薬の範
疇にはいるもので、有効性や安全性の点から満足のいく
ものではない。又、モノアミンオキシダーゼ阻害作用を
示す環状アミノフェニル酢酸誘導体も知られているが
（ケミカルアブストラクト64巻1753c (1966)、同70巻10
292f (1969))、これらも本発明の化合物と構造並びに作
用を異にするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、更に関連
化合物の研究を重ねた結果、一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表す）で示される新規な環状
アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれ
らの塩が、免疫応答の顕著な修飾作用を有し、かつ従来
の免疫調節剤にみられない速効性を有し、しかもシクロ
オキシゲナーゼ阻害作用を示さないことを発見した。即
ち、リウマチ性関節炎の代表的な病態モデルであるアジ
ュバント関節炎に対して速効的で、かつ持続性の治療効
果を示し、また、抗体産生細胞の出現を抑制することを
見い出した。安全性も確認するに至り、本発明を完成し
た。
化合物の研究を重ねた結果、一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表す）で示される新規な環状
アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれ
らの塩が、免疫応答の顕著な修飾作用を有し、かつ従来
の免疫調節剤にみられない速効性を有し、しかもシクロ
オキシゲナーゼ阻害作用を示さないことを発見した。即
ち、リウマチ性関節炎の代表的な病態モデルであるアジ
ュバント関節炎に対して速効的で、かつ持続性の治療効
果を示し、また、抗体産生細胞の出現を抑制することを
見い出した。安全性も確認するに至り、本発明を完成し
た。
【０００６】本発明によれば、一般式（１）で表される
化合物は、例えば以下に述べる方法によって製造するこ
とができる。
化合物は、例えば以下に述べる方法によって製造するこ
とができる。
【０００７】即ち、一般式（２） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘ及び
Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を表す）で表されるキ
ノリン誘導体を還元することによって、一般式（１）で
表される本発明化合物を製造することができる。 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘ及び
Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を表す）で表されるキ
ノリン誘導体を還元することによって、一般式（１）で
表される本発明化合物を製造することができる。 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）
【０００８】この還元は、一般式（２）の化合物を適当
な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等に溶解し、接触還元触媒、例えばパラジウ
ム炭素の存在下に、水素気流下、常圧から50kg／cm
2 で、常温から80℃の温度で実施することができる。
又、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸
の中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させること
によっても製造することができる。
な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等に溶解し、接触還元触媒、例えばパラジウ
ム炭素の存在下に、水素気流下、常圧から50kg／cm
2 で、常温から80℃の温度で実施することができる。
又、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸
の中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させること
によっても製造することができる。
【０００９】また、一般式（１ａ） （式中、Ｒ及びＲ1 は前記に同じ意味を表す）で表され
る化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えばフッ
素、塩素、次亜ハロゲン酸、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミ
ド、ハロゲンピリジン系塩素コンプレックス等と反応さ
せることによって一般式（１ｂ） （式中、Ｘ2 はハロゲン原子を、Ｒ及びＲ1 は前記に同
じ意味を表す）で表される本発明化合物を製造すること
ができる。
る化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えばフッ
素、塩素、次亜ハロゲン酸、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミ
ド、ハロゲンピリジン系塩素コンプレックス等と反応さ
せることによって一般式（１ｂ） （式中、Ｘ2 はハロゲン原子を、Ｒ及びＲ1 は前記に同
じ意味を表す）で表される本発明化合物を製造すること
ができる。
【００１０】更に、一般式（１ｃ） （式中、Ｒ2 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ1
及びＸは前記に同じ意味を表す）で表されるエステル誘
導体は、常法に従って酸又はアルカリで加水分解するこ
とによって、容易に一般式（１ｄ） （式中、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）で表され
る本発明化合物に誘導することができる。
及びＸは前記に同じ意味を表す）で表されるエステル誘
導体は、常法に従って酸又はアルカリで加水分解するこ
とによって、容易に一般式（１ｄ） （式中、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）で表され
る本発明化合物に誘導することができる。
【００１１】また、一般式（１ｄ） （式中、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）で表され
るカルボン酸誘導体は、常法に従ってエステル化するこ
とによって、容易に一般式（１ｃ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す）で
表される本発明化合物に誘導することができる。
るカルボン酸誘導体は、常法に従ってエステル化するこ
とによって、容易に一般式（１ｃ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す）で
表される本発明化合物に誘導することができる。
【００１２】なお、一般式（２）で表される本発明の重
要な中間体は公知の方法で製造することができる。
要な中間体は公知の方法で製造することができる。
【００１３】又、一般式（１）で表される本発明化合物
は、少なくとも１個の不斉炭素を有するため、少なくと
も２個の光学異性体が存在するが、本発明はそれらの光
学異性体及びそのラセミ体も含有するものである。
は、少なくとも１個の不斉炭素を有するため、少なくと
も２個の光学異性体が存在するが、本発明はそれらの光
学異性体及びそのラセミ体も含有するものである。
【００１４】光学異性体の合成に関しては、例えばジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー30巻 839頁
（1987年）に記載されているＮ−トシル−Ｌ−プロリン
を用いたテトラヒドロキノリン誘導体のジアステレオ異
性体に対する分割方法を応用することにより、本発明化
合物の光学異性体が合成できる。
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー30巻 839頁
（1987年）に記載されているＮ−トシル−Ｌ−プロリン
を用いたテトラヒドロキノリン誘導体のジアステレオ異
性体に対する分割方法を応用することにより、本発明化
合物の光学異性体が合成できる。
【００１５】次、一般式（１）で表される化合物は、要
すれば常法に従ってその塩、例えば酸付加塩として、塩
酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸等の塩に、又、アルカリ塩としてはナトリウム、
カリウム、マグネシウム等の金属塩に変換することがで
きる。
すれば常法に従ってその塩、例えば酸付加塩として、塩
酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸等の塩に、又、アルカリ塩としてはナトリウム、
カリウム、マグネシウム等の金属塩に変換することがで
きる。
【００１６】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。
れらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００１７】（実施例１） 4-クロロ-2- メチルキリノ
ン-6- 酢酸メチル
ン-6- 酢酸メチル
【００１８】(a) p-アミノフェニル酢酸メチル（５
ｇ）、アセト酢酸t-ブチル（5.27ｇ）及びp-トルエンス
ルホン酸（300mg)をベンゼン（80mL）に溶解し、モレキ
ュラーシーブ（MS４オングストローム）を入れたディー
ンスターク脱水装置を備えて５時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムで精製して3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ]-3-メチ
ルアクリル酸t-ブチル（2.89ｇ）の無色油状物を得た。
ｇ）、アセト酢酸t-ブチル（5.27ｇ）及びp-トルエンス
ルホン酸（300mg)をベンゼン（80mL）に溶解し、モレキ
ュラーシーブ（MS４オングストローム）を入れたディー
ンスターク脱水装置を備えて５時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムで精製して3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ]-3-メチ
ルアクリル酸t-ブチル（2.89ｇ）の無色油状物を得た。
【００１９】(b) この油状物にジフェニルエーテル（20
mL）を加え 240〜250 ℃で30分間加熱攪拌した。冷後ヘ
キサン（500mL)を加え上澄みを除き、オキシ塩化リン
（20mL）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加えてから飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。有機層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）で精製して目的物（1.62ｇ）の微黄
色結晶を得た。
mL）を加え 240〜250 ℃で30分間加熱攪拌した。冷後ヘ
キサン（500mL)を加え上澄みを除き、オキシ塩化リン
（20mL）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加えてから飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。有機層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）で精製して目的物（1.62ｇ）の微黄
色結晶を得た。
【００２０】（実施例２） 4-クロロ-2- エチルキノリ
ン-6- 酢酸メチル
ン-6- 酢酸メチル
【００２１】p-アミノフェニル酢酸メチル（４ｇ）、プ
ロピオニル酢酸エチル（４ｇ）及びp-トルエンスルホン
酸（200mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-エチ
ル-3-[4-（メトキシカルボニルメチル）フェニルアミ
ノ］アクリル酸エチル（7.52ｇ）の無色油状物を得た。
この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニルエー
テル（30mL）中で加熱閉環させ更にオキシ塩化リン（30
mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して目的物（3.
13ｇ）の黄色油状物を得た。
ロピオニル酢酸エチル（４ｇ）及びp-トルエンスルホン
酸（200mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-エチ
ル-3-[4-（メトキシカルボニルメチル）フェニルアミ
ノ］アクリル酸エチル（7.52ｇ）の無色油状物を得た。
この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニルエー
テル（30mL）中で加熱閉環させ更にオキシ塩化リン（30
mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して目的物（3.
13ｇ）の黄色油状物を得た。
【００２２】（実施例３） 4-クロロ-2-(n-プロピル）
キノリン-6- 酢酸メチル
キノリン-6- 酢酸メチル
【００２３】p-アミノフェニル酢酸メチル（４ｇ）、ブ
チリル酢酸エチル（4.75mL）、及びp-トルエンスルホン
酸（500mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ］-3-(n-
プロピル）アクリル酸エチル（4.15ｇ）の無色油状物を
得た。この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニ
ルエーテル（30mL）中で加熱閉環させ、更にオキシ塩化
リン（20mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して目
的物（1.65ｇ）の黄色油状物を得た。
チリル酢酸エチル（4.75mL）、及びp-トルエンスルホン
酸（500mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ］-3-(n-
プロピル）アクリル酸エチル（4.15ｇ）の無色油状物を
得た。この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニ
ルエーテル（30mL）中で加熱閉環させ、更にオキシ塩化
リン（20mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して目
的物（1.65ｇ）の黄色油状物を得た。
【００２４】（実施例４） 4-クロロ-2-(i-プロピル）
キノリン-6- 酢酸メチル
キノリン-6- 酢酸メチル
【００２５】p-アミノフェニル酢酸メチル（４ｇ）、イ
ソブチリル酢酸エチル（4.8mL)及びp-トルエンスルホン
酸（500mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ］-3-(i-
プロピル）アクリル酸エチル（3.75ｇ）の無色油状物を
得た。この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニ
ルエーテル（30mL）中で加熱閉環させ、更にオキシ塩化
リン（30mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して目
的物（1.35ｇ）の褐色油状物を得た。
ソブチリル酢酸エチル（4.8mL)及びp-トルエンスルホン
酸（500mg)を（実施例１）(a) と同様に処理し、3-[4-
(メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノ］-3-(i-
プロピル）アクリル酸エチル（3.75ｇ）の無色油状物を
得た。この油状物を（実施例１）(b) と同様にジフェニ
ルエーテル（30mL）中で加熱閉環させ、更にオキシ塩化
リン（30mL）を作用させシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して目
的物（1.35ｇ）の褐色油状物を得た。
【００２６】（実施例５） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸メチル
メチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００２７】4-クロロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチ
ル（2.34ｇ）、トリエチルアミン（1.3mL)をエタノール
（70mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（500mg)を加え
て水素圧50kg／cm2 で80℃にて水素添加した。２時間後
触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
（300mL)を加え、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して目的物（2.00ｇ）の無色油
状物を得た。
ル（2.34ｇ）、トリエチルアミン（1.3mL)をエタノール
（70mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（500mg)を加え
て水素圧50kg／cm2 で80℃にて水素添加した。２時間後
触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
（300mL)を加え、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して目的物（2.00ｇ）の無色油
状物を得た。
【００２８】（実施例６） 2-エチル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
ヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
【００２９】4-クロロ-2- エチルキノリン-6- 酢酸メチ
ル（3.13ｇ）、トリエチルアミン（1.65mL）をエタノー
ル（80mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300mg)存在
下、（実施例５）と同様に水素添加して目的物（2.38
ｇ）の黄色油状物を得た。
ル（3.13ｇ）、トリエチルアミン（1.65mL）をエタノー
ル（80mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300mg)存在
下、（実施例５）と同様に水素添加して目的物（2.38
ｇ）の黄色油状物を得た。
【００３０】（実施例７） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
(n-プロピル）キノリン-6- 酢酸メチル
(n-プロピル）キノリン-6- 酢酸メチル
【００３１】4-クロロ-2-(n-プロピル）キノリン-6- 酢
酸メチル（1.65ｇ）、トリエチルアミン（0.84mL）をエ
タノール（80mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300m
g)存在下、（実施例５）と同様に水素添加して目的物
（1.08ｇ）の微黄色油状物を得た。
酸メチル（1.65ｇ）、トリエチルアミン（0.84mL）をエ
タノール（80mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300m
g)存在下、（実施例５）と同様に水素添加して目的物
（1.08ｇ）の微黄色油状物を得た。
【００３２】（実施例８） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
(i-プロピル）キノリン-6- 酢酸メチル
(i-プロピル）キノリン-6- 酢酸メチル
【００３３】4-クロロ-2-(i-プロピル）キノリン-6- 酢
酸メチル（1.35ｇ）、トリエチルアミン（0.7mL)をエタ
ノール（70mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300mg)
存在下、（実施例５）と同様に水素添加して、目的物
（0.82ｇ）の微黄色油状物を得た。
酸メチル（1.35ｇ）、トリエチルアミン（0.7mL)をエタ
ノール（70mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（300mg)
存在下、（実施例５）と同様に水素添加して、目的物
（0.82ｇ）の微黄色油状物を得た。
【００３４】（実施例９） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸
メチルキノリン-6- 酢酸
【００３５】1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチルキノリン
-6- 酢酸メチル（800mg)をエタノール（10mL）に溶解
し、これに１規定水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加
えて室温で20分間攪拌した。反応液に水（50mL）を加え
濃塩酸でｐＨ７とし、食塩を加えて塩析後、酢酸エチル
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して目的物（380mg)
の微褐色結晶を得た。
-6- 酢酸メチル（800mg)をエタノール（10mL）に溶解
し、これに１規定水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加
えて室温で20分間攪拌した。反応液に水（50mL）を加え
濃塩酸でｐＨ７とし、食塩を加えて塩析後、酢酸エチル
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して目的物（380mg)
の微褐色結晶を得た。
【００３６】融点 122〜123 ℃
【００３７】（実施例10） 2-エチル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキノリン-6- 酢酸
ヒドロキノリン-6- 酢酸
【００３８】2-エチル-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン
-6- 酢酸メチル（１ｇ）を（実施例９）と同様にアルカ
リ加水分解して目的物（420mg)の白色結晶を得た。
-6- 酢酸メチル（１ｇ）を（実施例９）と同様にアルカ
リ加水分解して目的物（420mg)の白色結晶を得た。
【００３９】融点93〜94℃
【００４０】（実施例11） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
(n-プロピル）キノリン-6- 酢酸
(n-プロピル）キノリン-6- 酢酸
【００４１】1,2,3,4,- テトラヒドロ-2-(n-プロピル）
キノリン-6- 酢酸メチル（480mg)を（実施例９）と同様
にアルカリ加水分解して目的物（300mg)の白色結晶を得
た。
キノリン-6- 酢酸メチル（480mg)を（実施例９）と同様
にアルカリ加水分解して目的物（300mg)の白色結晶を得
た。
【００４２】融点96〜97℃
【００４３】（実施例12） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
(i-プロピル）キノリン-6- 酢酸
(i-プロピル）キノリン-6- 酢酸
【００４４】1,2,3,4,- テトラヒドロ-2-(i-プロピル）
キノリン-6- 酢酸メチル（300mg)を（実施例９）と同様
にアルカリ加水分解して目的物（190mg)の微黄色結晶を
得た。
キノリン-6- 酢酸メチル（300mg)を（実施例９）と同様
にアルカリ加水分解して目的物（190mg)の微黄色結晶を
得た。
【００４５】融点99〜100 ℃
【００４６】（実施例13） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチル
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００４７】1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチルキノリン
-6- 酢酸メチル（1.15ｇ）をジメチルホルムアミド（20
mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（730mg)を加え
て80℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル（100mL)に溶解し、水及び飽和食塩水で洗い
無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製して目的物（730mg)の黄色油状物を得
た。
-6- 酢酸メチル（1.15ｇ）をジメチルホルムアミド（20
mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（730mg)を加え
て80℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル（100mL)に溶解し、水及び飽和食塩水で洗い
無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製して目的物（730mg)の黄色油状物を得
た。
【００４８】（実施例14） 8-クロロ-2- エチル-1,2,
3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
【００４９】2-エチル-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン
-6- 酢酸メチル（1.30ｇ）をジメチルホルムアミド（30
mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（780mg)を加え
て（実施例13）と同様に処理し、目的物（940mg)の微黄
色油状物を得た。
-6- 酢酸メチル（1.30ｇ）をジメチルホルムアミド（30
mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（780mg)を加え
て（実施例13）と同様に処理し、目的物（940mg)の微黄
色油状物を得た。
【００５０】（実施例15） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2-(n-プロピル）キノリン-6-酢酸メチル
ヒドロ-2-(n-プロピル）キノリン-6-酢酸メチル
【００５１】1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(n-プロピル）キ
ノリン-6- 酢酸メチル（600mg)をジメチルホルムアミド
（20mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（360mg)を
加えて（実施例13）と同様に処理し、目的物（470mg)の
黄色油状物を得た。
ノリン-6- 酢酸メチル（600mg)をジメチルホルムアミド
（20mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（360mg)を
加えて（実施例13）と同様に処理し、目的物（470mg)の
黄色油状物を得た。
【００５２】（実施例16） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2-(i-プロピル）キノリン-6-酢酸メチル
ヒドロ-2-(i-プロピル）キノリン-6-酢酸メチル
【００５３】1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(i-プロピル）キ
ノリン-6- 酢酸メチル（450mg)をジメチルホルムアミド
（20mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（270mg)を
加えて（実施例13）と同様に処理し、目的物（370mg)の
黄色油状物を得た。
ノリン-6- 酢酸メチル（450mg)をジメチルホルムアミド
（20mL）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（270mg)を
加えて（実施例13）と同様に処理し、目的物（370mg)の
黄色油状物を得た。
【００５４】（実施例17） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸
【００５５】8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- メチ
ルキノリン-6- 酢酸メチル（730mg)を（実施例９）と同
様にアルカリ加水分解して目的物（520mg)の微黄色針状
晶を得た。
ルキノリン-6- 酢酸メチル（730mg)を（実施例９）と同
様にアルカリ加水分解して目的物（520mg)の微黄色針状
晶を得た。
【００５６】融点 147〜148 ℃
【００５７】（実施例18） 8-クロロ-2- エチル-1,2,
3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００５８】8-クロロ-2- エチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロキノリン-6- 酢酸メチル（940mg)を（実施例９）と同
様にアルカリ加水分解して目的物（610mg)の白色針状晶
を得た。
ロキノリン-6- 酢酸メチル（940mg)を（実施例９）と同
様にアルカリ加水分解して目的物（610mg)の白色針状晶
を得た。
【００５９】融点 107〜108 ℃
【００６０】（実施例19） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2-(n-プロピル）キノリン-6-酢酸
ヒドロ-2-(n-プロピル）キノリン-6-酢酸
【００６１】8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-(n-プ
ロピル）キノリン-6- 酢酸メチル（470mg)を（実施例
９）と同様にアルカリ加水分解して目的物（250mg)の白
色針状晶を得た。
ロピル）キノリン-6- 酢酸メチル（470mg)を（実施例
９）と同様にアルカリ加水分解して目的物（250mg)の白
色針状晶を得た。
【００６２】融点 112〜113 ℃
【００６３】（実施例20） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2-(i-プロピル）キノリン-6-酢酸
ヒドロ-2-(i-プロピル）キノリン-6-酢酸
【００６４】8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-(i-プ
ロピル）キノリン-6- 酢酸メチル（370mg)を（実施例
９）と同様にアルカリ加水分解して目的物（210mg)の微
黄色結晶を得た。
ロピル）キノリン-6- 酢酸メチル（370mg)を（実施例
９）と同様にアルカリ加水分解して目的物（210mg)の微
黄色結晶を得た。
【００６５】融点99℃
【００６６】（実施例21） 1-[N- トシル-L- プロリ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸
メチル（ジアステレオ異性体の合成）
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸
メチル（ジアステレオ異性体の合成）
【００６７】1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチルキノリン
-6- 酢酸メチル（5.40ｇ）、N-トシル-L- プロリルクロ
ライド（9.93ｇ）及びピリジン（2.9mL)をジクロロエタ
ン（16mL）に加え、70〜80℃で２時間攪拌した。冷却
後、反応液を塩化メチレン （500mL)に溶解し、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝
１：８）で精製して前出するフラクションから異性体Ａ
（5.32ｇ）及び後出するフラクションから異性体Ｂ（5.
46ｇ）を得た。
-6- 酢酸メチル（5.40ｇ）、N-トシル-L- プロリルクロ
ライド（9.93ｇ）及びピリジン（2.9mL)をジクロロエタ
ン（16mL）に加え、70〜80℃で２時間攪拌した。冷却
後、反応液を塩化メチレン （500mL)に溶解し、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝
１：８）で精製して前出するフラクションから異性体Ａ
（5.32ｇ）及び後出するフラクションから異性体Ｂ（5.
46ｇ）を得た。
【００６８】・異性体Ａ：白色粘性アモルファス 比旋光度［α］D 23＋ 147°（Ｃ＝0.65、クロロホル
ム） ・異性体Ｂ：微褐色アモルファス様結晶 融点 133〜13
5 ℃ 比旋光度［α］D 23− 312°（Ｃ＝0.86、クロロホル
ム）
ム） ・異性体Ｂ：微褐色アモルファス様結晶 融点 133〜13
5 ℃ 比旋光度［α］D 23− 312°（Ｃ＝0.86、クロロホル
ム）
【００６９】
【００７０】（実施例22） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ａ）
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ａ）
【００７１】（実施例21）の異性体Ａ（3.62ｇ）をジメ
チルスルホキシド（30mL）に溶解し、水酸化カリウム
（10ｇ）及び水（40mL）を加えて 120℃で５時間攪拌し
た。反応液に氷水（200mL)を加え濃塩酸でｐＨ３として
酢酸エチル（200mL 、４回）で抽出した。抽出液を水及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
して、目的物（1.64ｇ）の褐色アモルファスを得た。
チルスルホキシド（30mL）に溶解し、水酸化カリウム
（10ｇ）及び水（40mL）を加えて 120℃で５時間攪拌し
た。反応液に氷水（200mL)を加え濃塩酸でｐＨ３として
酢酸エチル（200mL 、４回）で抽出した。抽出液を水及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
して、目的物（1.64ｇ）の褐色アモルファスを得た。
【００７２】（実施例23） 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ｂ）
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ｂ）
【００７３】（実施例21）の異性体Ｂ（5.31ｇ）を（実
施例22）と同様に処理して目的物（2.13ｇ）の褐色アモ
ルファスを得た。
施例22）と同様に処理して目的物（2.13ｇ）の褐色アモ
ルファスを得た。
【００７４】（実施例24） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- メチルキノリン-6酢酸-(+)- 異性体
ヒドロ-2- メチルキノリン-6酢酸-(+)- 異性体
【００７５】（実施例23）の1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ｂ、2.13ｇ）をメ
タノール（30mL）に溶解し、室温でチオニルクロライド
（６mL）をゆっくりと加えて１時間室温で攪拌した。反
応液を濃縮して残渣に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び
飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体
（2.03ｇ）の微黄色油状物を得た。次いでこの油状物
（1.92ｇ）を（実施例13）と同様N-クロロコハク酸イミ
ド（1.29ｇ）で処理して8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体（1.
20ｇ）の微黄色油状物とし、さらにこれを（実施例９）
と同様にアルカリ加水分解して目的物（810mg)の白色プ
リズム晶を得た。
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ｂ、2.13ｇ）をメ
タノール（30mL）に溶解し、室温でチオニルクロライド
（６mL）をゆっくりと加えて１時間室温で攪拌した。反
応液を濃縮して残渣に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び
飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体
（2.03ｇ）の微黄色油状物を得た。次いでこの油状物
（1.92ｇ）を（実施例13）と同様N-クロロコハク酸イミ
ド（1.29ｇ）で処理して8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体（1.
20ｇ）の微黄色油状物とし、さらにこれを（実施例９）
と同様にアルカリ加水分解して目的物（810mg)の白色プ
リズム晶を得た。
【００７６】融点 134〜135 ℃ 比旋光度［α］D 23＋68.3°（Ｃ＝0.6 、クロロホル
ム）
ム）
【００７７】（実施例25） 8-クロロ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸(-)-異性体
ヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸(-)-異性体
【００７８】（実施例22）の1,2,3,4-テトラヒドロ-2-
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ａ、1.64ｇ）を
（実施例24）と同様に、1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチ
ルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体（1.30ｇ、微黄
色油状物）とし、次いでクロル化して8-クロロ-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光
学異性体（670mg 、黄色油状物）とし、さらにアルカリ
加水分解して目的物(450mg）の白色プリズム晶を得た。
メチルキノリン-6- 酢酸（光学異性体Ａ、1.64ｇ）を
（実施例24）と同様に、1,2,3,4-テトラヒドロ-2- メチ
ルキノリン-6- 酢酸メチルの光学異性体（1.30ｇ、微黄
色油状物）とし、次いでクロル化して8-クロロ-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- メチルキノリン-6- 酢酸メチルの光
学異性体（670mg 、黄色油状物）とし、さらにアルカリ
加水分解して目的物(450mg）の白色プリズム晶を得た。
【００７９】融点 135〜136 ℃ 比旋光度［α］D 23−70.4°（Ｃ＝0.5 、クロロホル
ム）
ム）
【００８０】次に動物での試験例を示す。
【００８１】（試験例１） 血管透過性亢進抑制作用
【００８２】５％アラビアゴム水溶液に懸濁した本発明
化合物を ddy系雄性マウス（６週齢）に経口投与した。
投与45分後に１％エバンスブルーを尾静注（0.1ml/10g
B.W.）し、直ちに１％酢酸を腹腔内に投与（0.1ml/10g
B.W.）した。酢酸注射30分後に屠殺し、腹腔内を2ml/10
g B.W.の生理食塩水で洗浄した。洗浄液を遠心分離（3,
000rpm）し、上清について 630nmでの吸光度を測定し
た。検量線からエバンスブルー量を求め、対照群に対す
る抑制率を求めた。これらの結果を表１に示した。
化合物を ddy系雄性マウス（６週齢）に経口投与した。
投与45分後に１％エバンスブルーを尾静注（0.1ml/10g
B.W.）し、直ちに１％酢酸を腹腔内に投与（0.1ml/10g
B.W.）した。酢酸注射30分後に屠殺し、腹腔内を2ml/10
g B.W.の生理食塩水で洗浄した。洗浄液を遠心分離（3,
000rpm）し、上清について 630nmでの吸光度を測定し
た。検量線からエバンスブルー量を求め、対照群に対す
る抑制率を求めた。これらの結果を表１に示した。
【００８３】
【表１】 **：対照に比べてｐ＜0.01で有意差あり。
【００８４】表１に示す通り、酢酸注射によって惹起さ
れる血管透過性亢進作用を本発明化合物は有意に抑制し
た。
れる血管透過性亢進作用を本発明化合物は有意に抑制し
た。
【００８５】（試験例２） アジュバント関節炎に対す
る治療効果
る治療効果
【００８６】マイコバクテリウム・ブチリカム（Mycoba
cterium butyricum 、死菌）を流動パラフィンに懸濁
し、ＳＤ系ラット（雌８週齢）の右後肢に注射（0.6mg/
rat)してアジュバント関節炎を発症させた。 0.3％ＣＭ
Ｃ溶液に懸濁した本発明化合物をアジュバント注射14日
後から連日７日、経口投与した。以後、経日的に非注射
肢（左後肢）膨脹を容積法で測定し、増加量を求め、そ
の結果を表２に示した。
cterium butyricum 、死菌）を流動パラフィンに懸濁
し、ＳＤ系ラット（雌８週齢）の右後肢に注射（0.6mg/
rat)してアジュバント関節炎を発症させた。 0.3％ＣＭ
Ｃ溶液に懸濁した本発明化合物をアジュバント注射14日
後から連日７日、経口投与した。以後、経日的に非注射
肢（左後肢）膨脹を容積法で測定し、増加量を求め、そ
の結果を表２に示した。
【００８７】
【表２】 （ ）＝抑制率：％ *, **：対照に比べｐ＜0.05あるいはｐ＜0.01で有意差
あり。
あり。
【００８８】表２に示すように、本発明化合物には、ア
ジュバント関節炎に対し、有意な治療効果が認められ
た。
ジュバント関節炎に対し、有意な治療効果が認められ
た。
【００８９】（試験例３）アジュバント注射21日後の浮
腫測定後、ラットのアジュバント非注射肢を切断した。
切断した後肢の軟Ｘ線撮影を行ない、田中らの方法（応
用薬理，24：571-584, 1982)に従って、関節破壊の程度
をスコアー化し、その結果を表３に示した。
腫測定後、ラットのアジュバント非注射肢を切断した。
切断した後肢の軟Ｘ線撮影を行ない、田中らの方法（応
用薬理，24：571-584, 1982)に従って、関節破壊の程度
をスコアー化し、その結果を表３に示した。
【００９０】
【表３】 *, **：対照に比べｐ＜0.05あるいはｐ＜0.01で有意差
あり。
あり。
【００９１】表３に示すように、本発明化合物は25mg/k
g にて、有意の骨破壊抑制を示した。
g にて、有意の骨破壊抑制を示した。
【００９２】（試験例４） in vitro抗ＳＲＢＣ−ＰＦ
Ｃアッセイ
Ｃアッセイ
【００９３】マウス（ＢＤＦ1 ）の脾蔵を摘出し、脾細
胞浮遊液を調製した。脾細胞浮遊液（２×107 cells/m
l）とＳＲＢＣ（羊赤血球）浮遊液（１×107 cells/m
l）を各50μl ずつ96ウェルプレートに播種し、ＤＭＳ
Ｏに溶解した本発明化合物を含む培地（ＲＰＭ１−1640
＋10％ＦＣＳ） 100μl を添加した（ＤＭＳＯの最終希
釈濃度0.25％）。プレートを37℃、５％ＣＯ2 存在下で
５日間培養した後、Jerne法によりＰＦＣアッセイを行
い、ＩｇＭ抗体産生細胞数を計測し、その結果を表４に
示した。
胞浮遊液を調製した。脾細胞浮遊液（２×107 cells/m
l）とＳＲＢＣ（羊赤血球）浮遊液（１×107 cells/m
l）を各50μl ずつ96ウェルプレートに播種し、ＤＭＳ
Ｏに溶解した本発明化合物を含む培地（ＲＰＭ１−1640
＋10％ＦＣＳ） 100μl を添加した（ＤＭＳＯの最終希
釈濃度0.25％）。プレートを37℃、５％ＣＯ2 存在下で
５日間培養した後、Jerne法によりＰＦＣアッセイを行
い、ＩｇＭ抗体産生細胞数を計測し、その結果を表４に
示した。
【００９４】
【表４】 **：対照に比べてｐ＜0.01で有意差あり。
【００９５】表４に示すように、本発明化合物は、in v
itro抗ＳＲＢＣ−ＰＦＣアッセイで、ＩｇＭ抗体産生細
胞の出現を有意に抑制した。参考例１（特開昭58−1164
66号の実施例11の化合物36）及び参考例２（特開昭58−
116466号の実施例11の化合物38）には、有意の作用が認
められなかった。
itro抗ＳＲＢＣ−ＰＦＣアッセイで、ＩｇＭ抗体産生細
胞の出現を有意に抑制した。参考例１（特開昭58−1164
66号の実施例11の化合物36）及び参考例２（特開昭58−
116466号の実施例11の化合物38）には、有意の作用が認
められなかった。
【００９６】
【発明の効果】以上のように、一般式（１）で表される
本発明化合物は、免疫応答の修飾作用を有し、かつ炎症
性の病態モデルに対し、速効作用を示す。にもかかわら
ず、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を示さない。従って
本発明化合物には、慢性関節リウマチに対する治療効果
のみならず諸種自己免疫疾患に対する治療効果も期待で
きる。
本発明化合物は、免疫応答の修飾作用を有し、かつ炎症
性の病態モデルに対し、速効作用を示す。にもかかわら
ず、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を示さない。従って
本発明化合物には、慢性関節リウマチに対する治療効果
のみならず諸種自己免疫疾患に対する治療効果も期待で
きる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−116466（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/00 - 215/60 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表す）で示される環状アミノ
フェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの
塩。 - 【請求項２】 一般式（２） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘ及び
Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を表す）で示されるキ
ノリン誘導体を水素添加することを特徴とする一般式
（１） （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）で示
される環状アミノフェニル酢酸誘導体、それらの塩の製
造法。 - 【請求項３】 一般式（１ａ） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す）で
示される環状アミノフェニル酢酸誘導体にハロゲン化剤
を作用させることを特徴とする一般式（１ｂ） （式中、Ｘ2 はハロゲン原子を、Ｒ及びＲ1 は前記に同
じ意味を表す）で示される環状アミノフェニル酢酸誘導
体、その光学異性体並びにそれらの塩の製造法。 - 【請求項４】 一般式（１ｃ） （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは
水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ2 は炭素数１〜４の低
級アルキル基を表す）で示される環状アミノフェニル酢
酸誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１
ｄ） （式中、Ｒ1 及びＸは前記に同じ意味を表す）で示され
る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
にそれらの塩の製造法。 - 【請求項５】 一般式（１ｄ） （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは
水素原子又はハロゲン原子を表す）で示される環状アミ
ノフェニル酢酸誘導体をエステル化することを特徴とす
る一般式（１ｃ） （式中、Ｒ2 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ1
及びＸは前記に同じ意味を表す）で示される環状アミノ
フェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩
の製造法。 - 【請求項６】 一般式（２） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘ及び
Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を表す）で示されるキ
ノリン誘導体及びそれらの塩。 - 【請求項７】 一般式（１） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基を、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はハロゲン原子を表す）で示される環状アミノ
フェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩
の少なくとも一種以上を有効成分とする抗リウマチ剤並
びに自己免疫疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23303792A JP3228792B2 (ja) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23303792A JP3228792B2 (ja) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656788A JPH0656788A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3228792B2 true JP3228792B2 (ja) | 2001-11-12 |
Family
ID=16948821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23303792A Expired - Fee Related JP3228792B2 (ja) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3228792B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521317A (en) * | 1993-10-22 | 1996-05-28 | American Cyanamid Co. | Processes for the preparation of pesticides and intermediates |
-
1992
- 1992-08-07 JP JP23303792A patent/JP3228792B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0656788A (ja) | 1994-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2669336A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| HRP20050517A2 (en) | N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones as antimicrobial agents | |
| FR2482596A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| US5292771A (en) | Substituted β-diketones and their use | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| US5288750A (en) | Substituted β-diketones | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| SU1635899A3 (ru) | Способ получени 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов | |
| FR2567887A1 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JP3228792B2 (ja) | 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 | |
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| LU84841A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
| JPH0859458A (ja) | インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤 | |
| EP0440324B1 (en) | Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH037670B2 (ja) | ||
| EP0362006A1 (fr) | Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2585356A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1259072A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS DERIVES DE L'ACIDE 4-HYDROXY 3-QUINOLEINE CARBOXYLIQUE SUBSTITUE EN 2 PAR UNE CHAINE .alpha.-HYDROXYLEE | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080907 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080907 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090907 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |