JPH037670B2 - - Google Patents

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JPH037670B2
JPH037670B2 JP56211626A JP21162681A JPH037670B2 JP H037670 B2 JPH037670 B2 JP H037670B2 JP 56211626 A JP56211626 A JP 56211626A JP 21162681 A JP21162681 A JP 21162681A JP H037670 B2 JPH037670 B2 JP H037670B2
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alkyl group
lower alkyl
hydrogen
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Masaaki Hamada
Kaoru Okamoto
Teikichi Kurosaki
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規キノリル酢酸誘導体及びそれらの
少なくとも一種を含有する医学組成物に関する。 従来、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用をもつ
薬剤として、サリチル酸製剤、アンスラニル酸製
剤、フエニル酢酸製剤、インドール酢酸製剤、ピ
ラゾロン製剤などがあるが、それぞれ胃脹障害、
肝・腎障害、血液障害等の副作用が問題となり、
剤型改良、化学修飾により、又、最近はプロドラ
ツグなどの出現によりその副作用軽減が試みられ
ている。 本発明者等は、このような副作用がなく、かつ
従来の非ステロイド系薬物と同等もしくはそれ以
上の活性を有する薬物を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、ある種の新規キノリル酢酸誘導体が消
炎効果とともに解熱鎮痛作用を有し、かつ低毒性
の薬学上有用な化合物であることを見出し本発明
を完成した。 本発明の目的は、治療剤として有用な新規キノ
リル酢酸誘導体を提供することにある。又、本発
明化合物を有効成分として含有してなる医薬組成
物及びその使用方法を提供することにある。 本発明化合物は次の一般式で表わされる。 〔式中、破線部分が単結合であるとき、R1は
水素又は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R2
は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R3はハロ
ゲン、R4及びR5は炭素数１乃至４の低級アルキ
ル基、R6か水素であり、又、破線部分が二重結
合であるとき、R1は水素又は炭素数１乃至４の
低級アルキル基、R2は炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基、R3はハロゲン、R4及びR5は炭素数１
乃至４の低級アルキル基、R6は水素、炭素数１
乃至８のアルキル基又は炭素数２乃至８のアルケ
ニル基である。〕 前記一般式において、R1、R2、R4及びR5の
低級アルキル基としては、直鎖状若しくは分枝状
の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、sec
−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１乃至４のアル
キル基が挙げられる。 R3のハロゲンはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素
等であり、R6のアルキル基としては、、直鎖状若
しくは分枝状のアルキル基、好ましくは、例えば
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチ
ル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、さ
らにペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及
びこれらの分枝状のもの等の炭素数１乃至５のア
ルキル基が挙げられ、又、アルケニル基として
は、、直鎖状若しく分枝状のアルケニル基、好ま
しくは炭素数２乃至８のビニル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、、ヘプテニル、
オクテニル等を挙げることができる。 又、破線部分が単結合のとき、本発明化合物は
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格を有
し、破線部分が二重結合のときは１，２−ジヒド
ロキノリン骨格を有する。 本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の
とおりである。 R1は水素、メチル又はエチルであり、、特に薬
学的に許容し得るアルキル基の場合、本発明化合
物の投与に際して胃、十二指腸障害の軽減、阻止
あるいは外用の場合迅速な吸収等の効果が期待さ
れる。又、本発明化合物製造上、カルボン酸の護
基として前記炭素数１乃至４のアルキル基が有利
である。 R2はメチル、R3はフツ素又は塩素、R4及びR5
はメル又はエチル、R6は水素、メチル、エチ
ル、、プロピル、ブチル又はアリルである。 本発明化合物において光学異性体が存在する場
合、本発明はそのdl一体、及び一又はｄ−体の
いずれも包含する。 さらに本発明は、本発明化合物の薬学的に許容
し得る塩を包含し、特に遊離カルボン酸である本
発明化合物の場合には、ナトリウム、カリウム、
リチウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウ
ム等の金属、アンモニウム、及びトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピリジン、ピコリン等の有機ア
ミンとの塩が挙げられる。 次に本発明化合物の製造方法について述べる
が、特に明示しない限り、式中の各置換基は前記
一般式と同じ意味を有する。 (1)一般式で表される化合物と、 一般式で表される化合物とを反応させて、 （X1はハロゲンを表わす） 得られた一般式で表わされる化合物を閉環す
ることにより、 一般式−で表わされる本発明化合物を製造
することができる。 反応に際しては、式の化合物と式の化合物
を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル若しくはこれらの水混合溶
媒中、トリエチルアミン等の第三級アミン存在下
塩化第一銅及び場合により銅粉を添加して、０℃
乃至還流加熱することにより式の化合物が得ら
れる。 式の化合物は、本発明化合物の重要な中間体
であり、さらにこれを例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホン等の不活性溶媒中、塩化第一銅、塩化亜
鉛、塩化第二水銀、塩化パラジウム、塩化銀、臭
化第二銅等の金属ハライド存在下、加熱閉還させ
ることにより目的物を得る。 (2)一般式−２で表わされる本発明化合物は、 水素添加により容易に一般式−３で表わされる
他の本発明化合物に導くことができるる。 即ち、不活性有機溶媒中、好ましくは低級アル
コール類中パラジウム−炭素、パラジウム黒、二
酸化白金、ラネーニツケル等の水素添加触媒を共
存させて水素を添加することにより実施される。
水素圧は通常大気圧、微加圧で充分であるが、加
圧加温すれば速やかに反応は進行する。 このとき、式−２の化合物においてR6がア
ルケニル、アルキニルの場合、反応後共にアルキ
ルに変化する。 (3)一般式−４で表わされる本発明化合物に、 一般式で表わされる化合物を反応させて、 R6−X2 （Ｖ） （R6は水素以外、X2はハロゲン、ヒドロキシ
又は活性エステルを表わす） 一般式−５で表わされる他の本発明化合物を製
造することができる。 本反応は不活性有機溶媒、好ましくはジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はケト
ン類を溶媒として、炭酸カリウムその他の塩基存
在下、適宜加熱して行なう。この場合、必要に応
じヨウ化カリウムを添加することにより反応効率
を高めることができる。あるいは、ピリジン等の
塩基性溶媒を用いてもよい。 X2がヒドロキシのとき、カルボジイミド類、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド共存下に反
応させる。 以上に述べた本発明化合物の製造方法は、これ
らを適宜組み合せて行なうことができ、又、各工
程においてR1がアルキル基であるエステル体を
用いることが好ましく、本発明遊離カルボン酸を
得るためのエステル加水分解は周知の方法で行な
うことができる。即ち、例えば水、低級アルコー
ル類等の有機溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の塩基の存在下で加水分解を行な
う。又、ベンジルエステルを形成している場合、
パラジウム−炭素存在下に還元的にエステルを除
去してもよい。 さらに、本発明遊離カルボン酸に、硫酸、塩化
水素、塩酸、ｐートルエンスルホン酸、カンフア
ースルホン酸、チオニルクロライド等の酸存在
下、目的とするR1に対応するアルコールと反応
させて本発明エステル体を得ることもできる。 また所望により、通常の方法で本発明化合物を
塩に変換することができる。 得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラ
フイー、再結晶等の通常の手段により精製するこ
とができ、元素分析、融点、IR、NMR、UV、
マススペクトル等により同定を行なつた。 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を
示す。 実施例 １ ２−（４−アミノ−３−クロロフエニル）プロ
ピオン酸エチル9.3gをジオキサン100mlと水30ml
の混合溶媒に溶かし、塩化第一銅1.0g、トリエチ
ルアミン10mlを加え、窒素雰囲気中撹拌しなが
ら、３−クロロ−３メチル−１ブチン6.3gを滴下
した。５℃で２時間撹拌後、反応液をヘキサンー
水に加え有機層を分離した。水、飽和食塩水で洗
滌後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ
たベンゼンで溶出し２−〔３−クロロ−４−（１，
１−ジメチル−２−プロピニルアミノ）フエニ
ル〕プロピオン酸エチル6.5gを得た。 この２−〔３−クロロ−４−（１，１−ジメチル
−２−プロピニルアミノ）フエニル〕プロピオン
酸エチル6.5gをジオキサン70mlに溶かし、塩化亜
鉛10gを加えて窒素雰囲気中90℃で15時間加熱撹
拌した。 反応終了後ヘキサン100mlで希釈し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーを行ない、溶媒を留去
して目的物の２−（８−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロ
ピオン酸エチル（化合物１）6.1gを得た。 同様にして以下の化合物を得た。 ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，２
−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物２） 参考例 １ ２−（１，２−ジヒドロ−62，２−ジメチルキ
ノリン−６−イル）プロピオン酸メチル3.0gを無
水エタノールに溶かし、パラジウムー炭素を加え
水素を通じながら室温で４時間撹拌した。反応終
了後触媒を濾別し、エタノールを留去して目的物
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−
ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチ
ル3.1gを得た。 実施例 ２ 参考例１と同様にして以下の化合物を得た。 ２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プ
ロピオン酸エチル（化合物３） ２−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）
プロピオン酸メチル（化合物４） 参考例 ２ ２−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキ
ノリン−６−イル）プロピオン酸メチル1.9gをア
セトン40mlに溶かし、炭酸カリウム2.0g、ヨウ化
メチル2.0mlを加えて17時間加熱還流した。放冷
後エーテルを加えて希釈し、濾過後溶媒を留去し
て２−（１，２−ジヒドロ−１，２，２−トリメ
チルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル
1.9gを得た。 参考例 ３ ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２
−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル3.0gをピリジン30mlに溶解し、ベンゾイルク
ロライド2.6gを加え室温で15時間撹拌した。氷水
を加えてエーテルで抽出、10％塩酸、水、飽和食
塩水で洗滌後無水硫酸ナトリウムで乾燥、エーテ
ルを留去して２−（１−ベンゾイル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル3.9gを得た。 実施例 ３ 参考例２若しくは参考例３と同様にして、それ
ぞれ相当する化合物−４より以下の化合物−
５を得た。 ２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，２，
２−トリメチルキノリン−６−イル）プロピオン
酸メチル（化合物５） ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，
２，２−トリメチルキノリン−６−イル）プロピ
オン酸メチル（化合物６） 実施例 ４ ２−（８−クロロ−１，２ジヒドロ−１，２，
２−トリメチルキノリン−６−イル）プロピオン
酸エチル（化合物５）3.0gをエタノール40ml、10
％水酸化ナトリウム水溶液20mlに加え、４時間加
熱還流した。 エタノール留去後水で岐釈し、エーテルで洗滌し
た。 水層を塩酸で弱酸性にし酢酸エチルで抽出、
水、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して、ヘキサンより再結
晶し２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，
２，２−トリメチルキノリン−６−イル）プロピ
オン酸（化合物７）2.3gを得た。 同様にして、相当する本発明エステル体より以
下の本発明遊離カルボン酸を得た。 ２−（８−クロロ−１，２，−ジヒドロ−２，２
−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸
（化合物８）２−（８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，２−キノリン−６−イル）プ
ロピオン酸（化合物９）２−（８−フルオロ−１，
２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸（化合物10）２−（８−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−
ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化
合物11）２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ
−１，２，２−トルメチルキノリン−６−イル）
プロピオン酸（化合物12）
【表】
【表】 本発明化合物は、従来の非ステスイド系の化合
物とは異なる新規な構造を有し、その薬効におい
ては著しく強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、
且つ底毒性である。 次にその動物実験を例示する。 (1) 急性毒性試験 体重18g前後の雄性dd系マウスを用いて一群10
匹として、被検薬経口投与後72時間までの死亡数
を記録した。 結果の一例を表３に示す。
【表】 (2) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系ラツトを用いて一群７匹とし、被
検薬経口投与後60分に１％カラゲニン水容液0.1
mlを足蹠皮下に注射し、以後経時的に後跂容積を
測定して、カラゲニン処置前の容積に対する増加
率をもつて浮腫率とした。 結果の一例を第１図に示す。 なお、実験終了後ラツトの胃及び腸管を切開し
て観察したところ、フエニルブタゾン投与群では
粘膜の乱れないしは潰瘍の形成が認められたが、
本発明化合物投与群においてはいずれも何ら異常
は認められなかつた。 (3) ハフナー氏変法による鎮痛試験 dd系マウスを用いて一群10匹とし、被検薬経
口投与後30分に閾値量の塩酸モルヒネ２mg／Kgを
皮下注射し、以後15、30、45及び60分後にマウス
基根部をコツヘル鉗子にてはさみ、仮性疼痛反応
を示さない動物数を記録し、上記４回の測定での
最大有効匹数を採つた。 結果の一例を表４に示す。
【表】 (4) 酢酸ストレツチング法による鎮痛試験 体重18g前後の雄性dd系マウスを一群10匹と
し、被検薬経口投与後30分に0.6％酢酸0.1ml／
10gを腹腔内投与した。酢酸処理後15分から20分
間の観察時間を設け、観察時間中のストレツチン
グ回数を計測し、一群中最大と最少のストレツチ
ング数を示すマウスを除き、８匹の平均値で抑制
率を表わした。 結果の一例を表５に示す。
【表】 以上の動物実験より明らかなように、本発明化
合物はすぐれた抗炎症、鎮痛作用を有し、従つて
例えばリウマチ、関節炎等の他、各種の発赤、発
熱、腫脹を疼痛を伴う炎症に対して、又、急性又
は慢性の疼痛、神経痛、炎症に伴う疼痛、外傷、
腰痛等の疼痛性疾患、さらに発熱を伴う各種症状
に対して治療上有用な消炎鎮痛剤である。 本発明化合物は、滴当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通
常の方法によつて経口又は非経口投与するための
固体、半固体、液体又は気体に剤形に処方するこ
とができる。 処方にあたつては、本発明化合物をその薬学的
に許容し得る塩の形で用いてもよく、本発明化合
物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いること
ができ、又、他の医薬活性成分との配合剤として
もよい。経口投与製剤には、そのまま或いは適当
な添加剤、例えば乳糖、マンニツト、トウモロコ
シデンプン、バレイシヨデンプン等の慣用の賦形
剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、
アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン
等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイシヨ
デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等の滑沢剤を適宜組み合わせて錠剤又はカプセ
ル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、
パラフイン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟
膏、親水軟膏、親水ワセリン、親水プラスチベー
ス等と組み合わせて軟膏とすることができる。 さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤
性基剤又は水容性基剤と混和して坐剤を製造する
ことができる。 注射剤としては水性溶剤、又は非水性溶剤、例
えば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸
エステル、プロピレングリコール等の溶液若しく
は懸濁溶液とすることができる。 吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本
発明化合物を液体又は微小粉体の形で、気体又は
液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分
散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内
に充填する。本発明化合物は、ネブライザー又は
アトマイザーのような非加圧型の剤形にしてもよ
い。 パツプ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、
カオリン等と混合して製造することができる。 本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
投与方法、投与期間等によつて変わるが、所望の
効果を得るには、一般に成人に対して一日に本発
明化合物を10乃至3000mg経口投与するのが好まし
く、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。 非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与
量は、前記投与量の３乃至10の１用量レベルのも
のが望ましい。 以下に本発明化合物を有効成分として含有する
医薬組成物の処方例を示す。
【表】
【表】
【表】 【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明化合物の抗炎症作用を示すグ
ラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされる新規キノリル酢酸
    誘導体及びその薬学的に許容し得る塩。 〔式中、破線部分が単結合であるとき、R1は
    水素又は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R2
    は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R3はハロ
    ゲン、R4及びR5は炭素数１乃至４の低級アルキ
    ル基、R6は水素であり、又、破線部分が二重結
    合であるとき、R1は水素又は炭素数１乃至４の
    低級アルキル基、R2は炭素数１乃至４の低級ア
    ルキル基、R3はハロゲン、R4及びR5は炭素数１
    乃至４の低級アルキル基、R6は水素、炭素数11
    乃至８のアルキル基又は炭素数２乃至８のアルケ
    ニル基である。〕 ２ 下記一般式で表わされる新規キノリル酢酸
    誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の少なくと
    も一種を有効成分として含有する鎮痛剤。 〔式中、破線部分が単結合であるとき、R1は
    水素又は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R2
    は炭素数１乃至４の低級アルキル基、R3はハロ
    ゲン、R4及びR5は炭素数１乃至４の低級アルキ
    ル基、R6は水素であり、又、破線部分が二重結
    合であるとき、R1は水素又は炭素数１乃至４の
    低級アルキル基、R2は炭素数１乃至４の低級ア
    ルキル基、R3はハロゲン、R4及びR5は炭素数１
    乃至４の低級アルキル基、R6は水素、、炭素数１
    乃至８のアルキル基又は炭素数２乃至８のアルケ
    ニル基である。〕
JP56211626A 1981-12-29 1981-12-29 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 Granted JPS58116466A (ja)

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