JPH0662608B2

JPH0662608B2 - カルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPH0662608B2
Application number: JP60188122A
Authority: JP
Inventors: 道明富永; 孝文藤岡; 英則小川; 永雄楊
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-26
Filing date: 1985-08-26
Publication date: 1994-08-17
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: JPS6248679A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。

発明の開示本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であつて、下記一般式（１）で表わされる。

［式中Ｒ^１は水素原子又は低級アルキニル基、Ｒは３−
低級アルキル−２−インドリルカルボニル基、ピロロ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−６−イル基、イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−２−イル基又は２−メチル−５（４
Ｈ）−オキサゾロン−４−イリデン基をそれぞれ示す。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、心筋の
収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び冠血流増加
作用を有し、例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療
のための強心剤として有用である。殊に本発明の化合物
は、上記陽性変力作用が強く心拍数を増加させないか又
はその増加の程度が僅かであるという特徴を有してい
る。また本発明化合物は、降圧作用を有し降圧剤として
も有用である。さらに本発明化合物は、上記薬理作用の
持続時間が長く、毒性が極めて低いという特徴を有する
ものである。加えて本発明化合物は、抗菌作用、血小板
凝集抑制作用を有し、抗菌剤、血小板凝集抑制剤として
も有用である。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体的
には、夫々次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基
を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、２
−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、１−ブチニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分
枝状アルキニル基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法で合成し得るが、例えば
下記各反応行程式に示される方法で製造することができ
る。

［反応行程式−１］［式中Ｒ^１は前記に同じ。Ｘ_１はハロゲン原子を示す、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異つて水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。］一般式（２ａ）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下
に実施することができる。ここで使用される溶媒として
は、反応に影響を与えない溶媒であればいずれも使用可
能であるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシサイド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。
また使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミ
ド等の無機塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の有機塩基等を例示できる。一般式（６）
の化合物の使用量は、一般式（２ａ）の化合物に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とす
るのがよい。該反応は通常室温〜２５０℃、好ましくは
５０〜２００℃程度にて、１〜１０時間程度で終了す
る。

［反応行程式−２］［式中Ｒ^１及びＸ_１は前記に同じ。Ｒ^６は基を示す。Ｙは基−ＣＨ−又は−Ｎ−を示す。Ｗはを示す。ただし、Ｙが基−Ｎ−のときはＷは基を示すも
のとする。］一般式（２ａ）の化合物と一般式（７）の化合物との反
応は、適当な溶媒中又は無溶媒中、塩基性化合物の存在
又は非存在下に実施することができる。ここで使用され
る溶媒としては、前記反応行程式−１で例示した溶媒に
加えて、水及びそれらの混合溶媒等をいずれも使用する
ことができる。塩基性化合物としては、前記反応行程式
−１で例示したものをいずれも使用できる。一般式
（７）の化合物の使用割合は、一般式（２ａ）の化合物
に対して、通常等モル〜大過剰、好ましくは等モル〜１
５倍モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて、１〜１５時間
程度にて終了する。尚上記反応行程式−２に示す反応で
は中間体として下記化合物を経て反応の進行することが
ある。

［式中Ｒ^１は前記に同じ。Ｒ^６′は基を示す。］［反応行程式−３］［式中Ｒ^１は前記に同じ。Ｒ^２２は低級アルキル基を示
す。］一般式（２６）の化合物と一般式（２７）の化合物との
反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なう
ことができる。ここで使用される溶媒としては、例え
ば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキ
サン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、無水酢酸、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒
等を例示できる。ここで使用される塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウ
ム、ナトリウムアミド等の無機塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機塩基等を例示で
きる。

一般式（２７）の化合物の使用量は、一般式（２６）の
化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
２倍モル量とするのがよい。該反応は通常室温〜２００
℃、好ましくは５０〜１５０℃付近にて、１〜５時間程
度にて終了する。

［反応行程式−４］［式中Ｒは前記に同じ。Ｒ^１′は低級アルキニル基を示
す。Ｘ_５はハロゲン原子を示す。］一般式（１ｒ）で表わされる化合物を例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ
金属等の塩基性化合物と反応させて、カルボスチリル骨
格の１位の窒素原子の位置をアルカル金属塩に導く。該
反応は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン
等の飽和炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキサイド等の非プロトン性の極性溶媒等、好ましくは
非プトン性の極性溶媒中で行なわれる。反応温度は０〜
２００℃、好ましくは室温〜５０℃にて行なわれる。か
くして得られた化合物（１ｒ）のアルカリ金属塩を常法
により、一般式（３４）で表わされるハロゲン化合物と
反応させる。該反応は上記アルカリ金属塩にするときに
用いた適当な溶媒中、通常０〜７０℃程度好ましくは０
℃〜室温で処理することにより好適に進行する。化合物
（１ｒ）に対する塩基性化合物の使用量は、通常１〜５
倍モル、好ましくは１〜３倍モル程度、またハロゲン化
合物（３４）は、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モ
ル程度である。通常０．５〜１５時間程度で反応は終了
する。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。該酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチ
ン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセライド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示
できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮が施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイル
ムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に整形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤としてこの分野において慣用とされているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを上記製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬
品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％で
ある。

本発明の製剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種製
剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内
投与される。

本発明の製剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１kg当り約０．１〜１０mgとするのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を２〜２００mg含有せしめるの
がよい。

実施例以下に参考例及び実施例を挙げる。

実施例１６−α−クロロアセチル３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル５ｇ、０−アミノ−アセトフエノン３．０２ｇ及びジ
メチルホルムアミド５０mlの混合物を１４０〜１５０℃
で５時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、残
渣にクロロホルム、水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を加え抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後
乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノールで再結晶して、２．４４ｇの６−（３−メ
チル−２−インドリルカルボニル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る。

ｍｐ．２６６．５〜２６８℃ 無色粉末状実施例２６−α−クロロアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル５ｇ及びα−ピユリン２０mlを８５〜９０℃で２時
間撹拌する。反応液を冷却し、これにエーテルを加え、
析出晶を取し、エーテルで洗浄後、この析出晶を水１
００mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム６ｇを加えて、８
５〜９０℃で１時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷
水冷して、析出晶を取、水洗する。メタノールより再
結晶して、２．９６ｇの６−（ピロロ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。

ｍｐ．２９８〜３０１℃（分解）無色針状晶実施例３６−α−クロロアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル５ｇ、２−アミノチアゾール６．７２ｇ及びエタノール２０mlを６時間加熱還流す
る。反応液を氷水冷し、析出晶を取、この析出晶にエ
タノール２５ml、水２０ml及び１０Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液５mlを加え、９０℃で１時間加熱反応する。反応
液を濃縮し、水を加え、濃塩酸を加えてpH約１とする。
析出晶を取し、水洗後、水より再結晶して、６−（イ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩・1/2水和物２．９５
ｇを得る。

ｍｐ．３０１〜３０３．５℃（分解）無色綿状晶実施例４６−α−クロロアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル５ｇ、２−アミノピリミジン６．３８ｇ及びエタノール２０mlを１０時間加熱還流す
る。反応終了後析出晶を取し、これを水に懸濁する。
濃塩酸を加えて、pH約１以上とし、析出晶を取する。
水より再結晶して、６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩・1/2水和物３．００ｇを得る。

ｍｐ．３００〜３０３℃（分解）淡黄色針状晶実施例５６−ホルミル−３，４−ジヒドロカルボスチリル３．０
ｇ、アセチルグリシン３．０ｇ及び酢酸ナトリウム１．
５ｇを無水酢酸１０mlに溶解し、１１０℃で２時間加熱
する。反応終了後、反応液に水１０mlを加え、析出晶を
取する。シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
後、クロロホルム−メタノールより再結晶して、１．０
ｇの６−（２−メチル−５（４Ｈ）−オキサゾロン−４
−イリデン）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・1/4
水和物を得る。

ｍｐ．−２７８℃（分解）無色粉末状以下、本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げ
る。

＜薬理試験＞体重８〜１３kgの雄雌雑種成犬にベントバルビタール・
ナトリウム塩を３０ml／kgの割合で静脈内投与し麻酔に
かける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００Ｕ／kgの割
合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本
は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入
したカニユーレより、供血犬から導かれた血液で１００
mmHgの定圧で灌流される。供血犬は体重１８〜２７kgで
予めバントバルビタール・ナトリウム塩３０mg／kgの静
脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩１０００
Ｕ／kgを静脈内投与しておく。双極電極を用い、閾値の
１．５倍の電圧（０．５〜３Ｖ）、５ｍｓｅｃの刺激
幅、毎分１２０回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激す
る。乳頭筋の静止張力は１．５ｇで、乳頭筋の発生張力
は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量
は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血流量の
記録はインク書き記録計上に記録する。尚、この方法の
詳細は遠藤と橋本により既に報告されている（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１８，第１４５９〜１４６３
頁，１９７０年）。

供試化合物は１０〜３０μｌの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（ml／ｍｉｎ）として表わ
す。結果を下記第１表に示す。

供試化合物 No. １．６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩・1/2水
和物２．６−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩・1/2水
和物以下、本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１６−（３−メチル−２−インドリルカルボニル）− ３，４−ジヒドロカルボスチリル５mg デンプン１３２mg マグネシウムステアレート１８mg乳糖４５mg 計２００mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２６−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６− イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０mg デンプン１２７mg マグネシウムステアレート１８mg乳糖４５mg 計２００mg 常法により、１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル５００mg ポリエチレングリコール（分子量：４０００）０．３ｇ塩化ナトリウム０．９ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート０．４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム０．１ｇメチル−パラベン０．１８ｇプロピル−パラベン０．０２ｇ注射用蒸留水１００ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。
つぎにその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調
製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過する
ことにより滅菌して１mlアンプルに分注し、注射剤を調
製する。

製剤例４６−（２−メチル−５（４Ｈ）−オキサゾロン−４ −イリデン）−３，４−ジヒドロカルボスチリル５mg デンプン１３２mg マグネシウムステアレート１８mg乳糖４５mg 計２００mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＰ 7431−4ＣＡＣＢＡＤＺ 31/505 ＡＢＵ 7431−4Ｃ (56)参考文献特開昭54−30182（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−156687（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−16485（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−975（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−96022（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中Ｒ^１は水素原子又は低級アルキニル基を示し、Ｒ
は３−低級アルキル−２−インドリルカルボニル基、ピ
ロロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル基、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル基又は２−メチル
−５（４Ｈ）−オキサゾロン−４−イリデン基を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。