JP2989059B2 - 置換アニリド - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化２】
【０００３】〔式中、置換基Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル
基、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2〜
Ｃ4−アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基を表し、
置換基Ｘはメチレン基、エチレン基、ビニレン基を表
し、置換基Ｒ2、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6
−シクロアルキル基又は一緒になってテトラ−もしくは
ペンタメチレン基を表し、置換基Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アル
キル基、メトキシ基を表し、ｎは２、３又は４を表す〕
で示される新規の置換アニリド及び該化合物の生理的に
適合性の酸付加塩に関する。
基、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2〜
Ｃ4−アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基を表し、
置換基Ｘはメチレン基、エチレン基、ビニレン基を表
し、置換基Ｒ2、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6
−シクロアルキル基又は一緒になってテトラ−もしくは
ペンタメチレン基を表し、置換基Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アル
キル基、メトキシ基を表し、ｎは２、３又は４を表す〕
で示される新規の置換アニリド及び該化合物の生理的に
適合性の酸付加塩に関する。
【０００４】さらに本発明は、医薬品分野で使用するた
めの化合物Ｉ、化合物Ｉを含有する医薬品並びに心臓不
整脈の治療及び／又は心拍数低下のための医薬品を製造
するための化合物Ｉ及び該化合物の、生理的に適合性の
酸を有する塩の製造に関する。
めの化合物Ｉ、化合物Ｉを含有する医薬品並びに心臓不
整脈の治療及び／又は心拍数低下のための医薬品を製造
するための化合物Ｉ及び該化合物の、生理的に適合性の
酸を有する塩の製造に関する。
【０００５】
【従来の技術】心臓不整脈を治療するための医薬品（抗
不整脈薬）は、その作用方法に基づいてボーン−ウィリ
アムス(Vaughan-Williams)（J. Clin. Pharmacol. ２４
（１９８４）１２９を参照のこと）により４種類に分類
される： Ａ. ナトリウム−拮抗薬 Ｂ. アドレナリン作動性神経β−受容体遮断薬 Ｃ. カルシウム−拮抗薬 Ｄ. 極性回復阻害剤。
不整脈薬）は、その作用方法に基づいてボーン−ウィリ
アムス(Vaughan-Williams)（J. Clin. Pharmacol. ２４
（１９８４）１２９を参照のこと）により４種類に分類
される： Ａ. ナトリウム−拮抗薬 Ｂ. アドレナリン作動性神経β−受容体遮断薬 Ｃ. カルシウム−拮抗薬 Ｄ. 極性回復阻害剤。
【０００６】種類Ｄの作用物質には、アミオダロン(Ami
odaron)（２−ブチル−３−ベンゾ−フラニル）−［４
−［２−ジエチルアミノ）エトキシ］−３，５−ジヨー
ドフェニル］ケトン）（Circulation ６８（１９８３）
８８を参照のこと）及びＤ−ソタロール(D-Sotalol)
（４′−［１−ヒドロキシ−２（イソプロピルアミノ）
−エチル］メタンスルホンアニリド）（Am. Heart. J.
１０９（１９８５）９４９を参照のこと）が挙げられ
る。この医薬品は他の種類の抗不整脈薬と比較して、該
医薬品がしばしば治療抵抗性のある不整脈、例えば再発
性の心室頻拍及び心室細動に対して作用を有することを
示す。
odaron)（２−ブチル−３−ベンゾ−フラニル）−［４
−［２−ジエチルアミノ）エトキシ］−３，５−ジヨー
ドフェニル］ケトン）（Circulation ６８（１９８３）
８８を参照のこと）及びＤ−ソタロール(D-Sotalol)
（４′−［１−ヒドロキシ−２（イソプロピルアミノ）
−エチル］メタンスルホンアニリド）（Am. Heart. J.
１０９（１９８５）９４９を参照のこと）が挙げられ
る。この医薬品は他の種類の抗不整脈薬と比較して、該
医薬品がしばしば治療抵抗性のある不整脈、例えば再発
性の心室頻拍及び心室細動に対して作用を有することを
示す。
【０００７】J. Med. Chem. １２（１９６９）１６４に
は、免疫抑制作用を有する桂皮酸アニリドが記載されて
おり、この化合物は例えば、アニリド基の４′位で置換
されているか又は２′位でも置換されている化合物II：
は、免疫抑制作用を有する桂皮酸アニリドが記載されて
おり、この化合物は例えば、アニリド基の４′位で置換
されているか又は２′位でも置換されている化合物II：
【０００８】
【化３】
【０００９】である。該化合物は、付加的に３′位及び
５′位で置換されていないことによって、冒頭で定義さ
れた化合物Ｉ等とは異なる。
５′位で置換されていないことによって、冒頭で定義さ
れた化合物Ｉ等とは異なる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、極性
回復阻害剤として作用する、高い作用を有する新規の抗
不整脈薬を提供することであった。
回復阻害剤として作用する、高い作用を有する新規の抗
不整脈薬を提供することであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】これに応じて、冒頭で定
義された化合物Ｉが見出された。
義された化合物Ｉが見出された。
【００１２】
【作用】その上、医薬品分野での化合物Ｉの使用、化合
物Ｉを含有する医薬品及び医薬品の製造への化合物Ｉの
使用が見出された。
物Ｉを含有する医薬品及び医薬品の製造への化合物Ｉの
使用が見出された。
【００１３】抗不性脈薬としての該化合物の作用の他
に、アニリドには心拍数を低下させる作用も見出され
る。
に、アニリドには心拍数を低下させる作用も見出され
る。
【００１４】抗不性脈薬及び心拍数を低下させる薬剤と
してのアニリドＩの規定通りの使用に関して、置換基と
して有利には次の基が考慮の対象となる：Ｒ1には
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−
メチルプロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−
ジメチルエチル基、特にメチル基、エチル基及び１−メ
チルエチル基；Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル基、特に
Ｃ1〜Ｃ2−ハロゲン化アルキル基、例えばフルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ク
ロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、
トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フル
オロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，
２−トリフルオロエチル基、２−クロロ−２，２−ジフ
ルオロエチル基、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチ
ル基、２，２，２−トリクロロエチル基及びペンタフル
オロエチル基、殊にジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基及びペン
タフルオロエチル基；Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メトキシ
エトキシ基、ブトキシ基；ハロゲン原子、例えば弗素原
子及び塩素原子；シアノ基；ニトロ基；Ｃ2〜Ｃ4−アル
ケニル基、例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−
プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１
−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−
メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニ
ル基；Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基、例えばエチニル基、１
−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プ
ロピニル基、殊にエチニル基；Ｘには メチレ
ン基、エチレン基、ビニレン基；Ｒ2、Ｒ3には Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプ
ロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−ジメチル
エチル基、特にメチル基、エチル基及び１−メチルエチ
ル基；Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基、又は
一緒になってテトラ−もしくはペンタメチレン基；Ｒ4
には Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばＲ1の場合
に挙げられた基、特にメチル基、エチル基、プロピル
基、ｔ−ブチル基、殊にメチル基、ｔ−ブチル基；メト
キシ基；かつｎには２、３又は４が考慮の対象となる。
してのアニリドＩの規定通りの使用に関して、置換基と
して有利には次の基が考慮の対象となる：Ｒ1には
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−
メチルプロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−
ジメチルエチル基、特にメチル基、エチル基及び１−メ
チルエチル基；Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル基、特に
Ｃ1〜Ｃ2−ハロゲン化アルキル基、例えばフルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ク
ロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、
トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フル
オロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，
２−トリフルオロエチル基、２−クロロ−２，２−ジフ
ルオロエチル基、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチ
ル基、２，２，２−トリクロロエチル基及びペンタフル
オロエチル基、殊にジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基及びペン
タフルオロエチル基；Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メトキシ
エトキシ基、ブトキシ基；ハロゲン原子、例えば弗素原
子及び塩素原子；シアノ基；ニトロ基；Ｃ2〜Ｃ4−アル
ケニル基、例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−
プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１
−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−
メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニ
ル基；Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基、例えばエチニル基、１
−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プ
ロピニル基、殊にエチニル基；Ｘには メチレ
ン基、エチレン基、ビニレン基；Ｒ2、Ｒ3には Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプ
ロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−ジメチル
エチル基、特にメチル基、エチル基及び１−メチルエチ
ル基；Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基、又は
一緒になってテトラ−もしくはペンタメチレン基；Ｒ4
には Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばＲ1の場合
に挙げられた基、特にメチル基、エチル基、プロピル
基、ｔ−ブチル基、殊にメチル基、ｔ−ブチル基；メト
キシ基；かつｎには２、３又は４が考慮の対象となる。
【００１５】化合部Ｉは例えば、先ず公知方法（とりわ
けHouben-Weyl 第６／３巻、第ＡII章、１９７６を参
照のこと）によって、式：
けHouben-Weyl 第６／３巻、第ＡII章、１９７６を参
照のこと）によって、式：
【００１６】
【化４】
【００１７】で示されるフェノール誘導体IIIが、Ｌ−
（ＣＨ2）n−ＮＲ2Ｒ3〔式中、Ｌは求核性脱離基、例え
ば塩素原子、臭素原子又はトシラートを表す〕で示され
るアミンと反応して、式：
（ＣＨ2）n−ＮＲ2Ｒ3〔式中、Ｌは求核性脱離基、例え
ば塩素原子、臭素原子又はトシラートを表す〕で示され
るアミンと反応して、式：
【００１８】
【化５】
【００１９】で示される化合物IVに変換され、さらにこ
の化合物は常法で、例えば硝酸を用いて４位で、式：
の化合物は常法で、例えば硝酸を用いて４位で、式：
【００２０】
【化６】
【００２１】で示されるニトロ化合物Ｖにニトロ化され
ることによって得られる。
ることによって得られる。
【００２２】化合物Ｖを得るための別の方法では、上記
方法と同様にして、式：
方法と同様にして、式：
【００２３】
【化７】
【００２４】で示される、４位でニトロ化されたフェノ
ール化合物III′がＬ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2Ｒ3で示され
るアミンと反応する。化合物III′は公知であるか又は
公知方法によって得ることができる（Houben-Weyl 第
１０／１巻；５７６頁以降、１９７１を参照のこと）。
さらにニトロ化合物Ｖは、自体公知の方法（Houben-Wey
l 第XI／１巻、３４１頁以降、１９５７を参照のこ
と）によって式：
ール化合物III′がＬ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2Ｒ3で示され
るアミンと反応する。化合物III′は公知であるか又は
公知方法によって得ることができる（Houben-Weyl 第
１０／１巻；５７６頁以降、１９７１を参照のこと）。
さらにニトロ化合物Ｖは、自体公知の方法（Houben-Wey
l 第XI／１巻、３４１頁以降、１９５７を参照のこ
と）によって式：
【００２５】
【化８】
【００２６】で示されるアニリン化合物VIに還元され
る。
る。
【００２７】引き続き、アニリン誘導体VIは常法（Houb
en-Weyl 第Ｅ５巻、第Ｖ章、１９８５を参照のこと）
で、式：
en-Weyl 第Ｅ５巻、第Ｖ章、１９８５を参照のこと）
で、式：
【００２８】
【化９】
【００２９】〔式中、Ａはクロロホルミル基、Ｃ1〜Ｃ3
−アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基及びプロポキシカルボニル
基、Ｃ2〜Ｃ4−アシルオキシカルボニル基、殊にアセト
キシカルボニル基、又はカルバモイル基を表すことがで
きる〕で示される、活性化された形で存在する酸VIIと
反応してアニリドＩに変換される。
−アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基及びプロポキシカルボニル
基、Ｃ2〜Ｃ4−アシルオキシカルボニル基、殊にアセト
キシカルボニル基、又はカルバモイル基を表すことがで
きる〕で示される、活性化された形で存在する酸VIIと
反応してアニリドＩに変換される。
【００３０】生理的に適合性の酸付加塩を得るために、
アニリドＩを常用の造塩元素（Arzneimittelforschung
１０（１９６６）２２４、Birkhaeuser Verlagを参照の
こと）、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸及び修酸と自体公知の方法で反応さ
せることができる。
アニリドＩを常用の造塩元素（Arzneimittelforschung
１０（１９６６）２２４、Birkhaeuser Verlagを参照の
こと）、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸及び修酸と自体公知の方法で反応さ
せることができる。
【００３１】化合物Ｉは、遊離した形でか又は有利には
生理的に適合性の酸（上記を参照のこと）との塩の形で
経口的にか、非経口的にか又は静脈内に投与することが
できる。
生理的に適合性の酸（上記を参照のこと）との塩の形で
経口的にか、非経口的にか又は静脈内に投与することが
できる。
【００３２】投与量は患者の年齢、状態及び体重に依存
し、かつ使用形態に依存する。通常一日当りの作用物質
投与量は経口使用の場合には０.１〜２０ｍｇ／体重ｋ
ｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであり、かつ静脈内使
用の場合には０.５〜５ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜３ｍ
ｇ／体重ｋｇである。
し、かつ使用形態に依存する。通常一日当りの作用物質
投与量は経口使用の場合には０.１〜２０ｍｇ／体重ｋ
ｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであり、かつ静脈内使
用の場合には０.５〜５ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜３ｍ
ｇ／体重ｋｇである。
【００３３】化合物Ｉは、常用のガレヌス式使用形態で
固体又は液体で、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣
錠、カプセル、丸薬、散剤、溶液又は懸濁液、浸剤−も
しくは注射剤溶液並びに泥膏、軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、粉末剤、乳液、噴霧剤として使用すること
ができる。
固体又は液体で、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣
錠、カプセル、丸薬、散剤、溶液又は懸濁液、浸剤−も
しくは注射剤溶液並びに泥膏、軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、粉末剤、乳液、噴霧剤として使用すること
ができる。
【００３４】上記薬剤は常法で得られる。この場合には
該作用物質を常用のガレヌス式助剤、例えば錠剤結合
剤、充填剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
遅延剤及び／又は酸化防止剤と一緒に加工することがで
きる（H. Sucker他著、Pharmazeutische Technologie、
Thieme Verlag、Stuttgart １９８７を参照のこと）。
このようにして得られた調剤は、作用物質を通常０.１
〜９９重量％の量で含有する。
該作用物質を常用のガレヌス式助剤、例えば錠剤結合
剤、充填剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
遅延剤及び／又は酸化防止剤と一緒に加工することがで
きる（H. Sucker他著、Pharmazeutische Technologie、
Thieme Verlag、Stuttgart １９８７を参照のこと）。
このようにして得られた調剤は、作用物質を通常０.１
〜９９重量％の量で含有する。
【００３５】
【実施例】Ａ） 合成例 例 １ ［３′，５′−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エトキシ）］−（２−メチルフェニル）−アセトア
ニリド−フマレート塩化メチレン１００ｍｌ中の３，５
−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ピロリル）エトキシアニ
リン２.３ｇ（１０ミリモル）に２モルの苛性ソーダ液
１５ｍｌを添加した。引き続き０℃に冷却し、かつ（２
−メチルフェニル）酢酸クロリド３.４ｇ（２０ミリモ
ル）を添加した。室温での１２時間の撹拌後に有機相を
分離し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後に溶
剤を真空中で除去した。粗製生成物をｉ−プロパノール
中に溶解させ、かつこの溶液にフマル酸１.１６ｇ（１
０ミリモル）を添加し、この場合、酸付加塩３.５ｇが
晶出した。融点：１６４〜１６５℃。
ル）エトキシ）］−（２−メチルフェニル）−アセトア
ニリド−フマレート塩化メチレン１００ｍｌ中の３，５
−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ピロリル）エトキシアニ
リン２.３ｇ（１０ミリモル）に２モルの苛性ソーダ液
１５ｍｌを添加した。引き続き０℃に冷却し、かつ（２
−メチルフェニル）酢酸クロリド３.４ｇ（２０ミリモ
ル）を添加した。室温での１２時間の撹拌後に有機相を
分離し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後に溶
剤を真空中で除去した。粗製生成物をｉ−プロパノール
中に溶解させ、かつこの溶液にフマル酸１.１６ｇ（１
０ミリモル）を添加し、この場合、酸付加塩３.５ｇが
晶出した。融点：１６４〜１６５℃。
【００３６】例 ２ ［３′，５′−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エトキシ）］−（２−メチルフェニル）−アクリル
酸アニリド−フマレート例１と同様にして３，５−ジメ
チル−４−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ−アニ
リン２.３ｇ（１０ミリモル）をｏ−メチル桂皮酸クロ
リド３.６ｇ（２０ミリモル）と反応させた。結晶生成
物２.２ｇが得られた。融点：２００〜２０３℃。
ル）エトキシ）］−（２−メチルフェニル）−アクリル
酸アニリド−フマレート例１と同様にして３，５−ジメ
チル−４−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ−アニ
リン２.３ｇ（１０ミリモル）をｏ−メチル桂皮酸クロ
リド３.６ｇ（２０ミリモル）と反応させた。結晶生成
物２.２ｇが得られた。融点：２００〜２０３℃。
【００３７】例 ３ ［３′，５′−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）エトキシ）］−３−（２−メチルフェニル）−プロ
ピオン酸アニリド−フマレート例２からの生成物２.２
ｇをメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつＰｄ／炭
（１０重量％）０.２５ｇを添加した後に２５℃及び水
素圧１バールで水素化した。引き続き、反応混合物を濾
過し、かつ溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を例１
の場合と同様にしてフマレート中に移し、かつエタノー
ル中で再結晶させ、この場合、生成物３.１ｇが得られ
た。融点：１７４〜１７６℃。
ル）エトキシ）］−３−（２−メチルフェニル）−プロ
ピオン酸アニリド−フマレート例２からの生成物２.２
ｇをメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつＰｄ／炭
（１０重量％）０.２５ｇを添加した後に２５℃及び水
素圧１バールで水素化した。引き続き、反応混合物を濾
過し、かつ溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を例１
の場合と同様にしてフマレート中に移し、かつエタノー
ル中で再結晶させ、この場合、生成物３.１ｇが得られ
た。融点：１７４〜１７６℃。
【００３８】Ｂ） 薬理作用 極性回復阻害剤としてのアニリドＩの作用を心電図測定
によって確認することができた。この場合には心周期は
時間的に、ＱＴ期間とも称される心収縮期（心臓の収
縮）及び心拡張期（心室の血液充満を伴った心臓の弛
緩）に区分される。極性回復阻害剤は、房室伝導時間
（ＰＱ期間）及び緊張時間（ＱＲＳ期間、心収縮期の開
始から半月弁の開放まで）を本質的に変化させることな
しにＱＴ期間を延長させた（Pchyrembel、第２５４版、
１９８２を参照のこと）。
によって確認することができた。この場合には心周期は
時間的に、ＱＴ期間とも称される心収縮期（心臓の収
縮）及び心拡張期（心室の血液充満を伴った心臓の弛
緩）に区分される。極性回復阻害剤は、房室伝導時間
（ＰＱ期間）及び緊張時間（ＱＲＳ期間、心収縮期の開
始から半月弁の開放まで）を本質的に変化させることな
しにＱＴ期間を延長させた（Pchyrembel、第２５４版、
１９８２を参照のこと）。
【００３９】極性回復阻害剤としての本発明による化合
物の作用は、例えばモルモットの心臓での心電図測定に
よる動物実験において検査することができる（Basic Re
s. Cardiol. ８２（１９８７）４３７；J.Pharmacol. M
ethods ２１（１９８９）１９５を参照のこと）。この
場合には複数の物質の作用の比較のために、例えば、Ｑ
Ｔ出発値の２０％の増加が生じる（ＥＤ20%）、作用物
質の投与量を使用する。この場合には、対数で計算され
た各物質の投与量値を、実験的に見出されたＱＴ期間の
相対的な変化に対して線描し、かつ回帰線で、さらにＥ
Ｄ20%値を計算することができる直線の関数方程式が確
認される。
物の作用は、例えばモルモットの心臓での心電図測定に
よる動物実験において検査することができる（Basic Re
s. Cardiol. ８２（１９８７）４３７；J.Pharmacol. M
ethods ２１（１９８９）１９５を参照のこと）。この
場合には複数の物質の作用の比較のために、例えば、Ｑ
Ｔ出発値の２０％の増加が生じる（ＥＤ20%）、作用物
質の投与量を使用する。この場合には、対数で計算され
た各物質の投与量値を、実験的に見出されたＱＴ期間の
相対的な変化に対して線描し、かつ回帰線で、さらにＥ
Ｄ20%値を計算することができる直線の関数方程式が確
認される。
【００４０】上記方法を用いて、例２及び３からの化合
物のＥＤ20%値を測定した（表を参照のこと）。比較物
質としてＤ−ソタロールを使用した。
物のＥＤ20%値を測定した（表を参照のこと）。比較物
質としてＤ−ソタロールを使用した。
【００４１】実験動物として体重３００〜３５０ｇのオ
スのダンキン−ハートレイ−モルモット(Duncin-Hartle
y-Meerschweinchen)を使用した。腹腔内へのヘパリン１
２５０免疫単位／体重ｋｇの投与後３０分で該動物の頸
部を刺して殺した。血抜きのための頭部動脈の離断後に
胸郭を切開し、心臓を分離して取り出し、かつ灌流装置
に接続した。灌流をランゲンドルフ(Langendorff)によ
り、酸素で強化されかつ３７℃に加熱されたクレブス−
ヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ ６８９６ｍｇ／ｌ；ＫＣ
ｌ ３５０ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ4 ２８５ｍｇ／ｌ；Ｃａ
Ｃｌ2 ３７０ｍｇ／ｌ；ＫＨ4ＰＯ2 １６１ｍｇ／ｌ；
ＮａＨＣＯ3 ２０９０ｍｇ／ｌ；グルコース２０００ｍ
ｇ／ｌ）で行なった。この場合には単位時間当りの灌流
容量を全容量１００ｍｌで４〜６ｍｌ／分に調整し、か
つ灌流圧を６０〜７０ｍｍＨｇに調整した。３０分の均
衡時間後に循環により灌流を行なった。
スのダンキン−ハートレイ−モルモット(Duncin-Hartle
y-Meerschweinchen)を使用した。腹腔内へのヘパリン１
２５０免疫単位／体重ｋｇの投与後３０分で該動物の頸
部を刺して殺した。血抜きのための頭部動脈の離断後に
胸郭を切開し、心臓を分離して取り出し、かつ灌流装置
に接続した。灌流をランゲンドルフ(Langendorff)によ
り、酸素で強化されかつ３７℃に加熱されたクレブス−
ヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ ６８９６ｍｇ／ｌ；ＫＣ
ｌ ３５０ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ4 ２８５ｍｇ／ｌ；Ｃａ
Ｃｌ2 ３７０ｍｇ／ｌ；ＫＨ4ＰＯ2 １６１ｍｇ／ｌ；
ＮａＨＣＯ3 ２０９０ｍｇ／ｌ；グルコース２０００ｍ
ｇ／ｌ）で行なった。この場合には単位時間当りの灌流
容量を全容量１００ｍｌで４〜６ｍｌ／分に調整し、か
つ灌流圧を６０〜７０ｍｍＨｇに調整した。３０分の均
衡時間後に循環により灌流を行なった。
【００４２】心電図測定を、左冠状動脈の上部領域内の
心臓表面に取り付けられており、かつ弁と同じ高さの心
臓裏面に取り付けられている２つの銀電極により行なっ
た。ＰＱ期間、ＱＴ期間及びＱＲＳ期間並びに心拍数を
測定した。
心臓表面に取り付けられており、かつ弁と同じ高さの心
臓裏面に取り付けられている２つの銀電極により行なっ
た。ＰＱ期間、ＱＴ期間及びＱＲＳ期間並びに心拍数を
測定した。
【００４３】物質添加を累積的に１５分間隔で灌流液中
に行なった。
に行なった。
【００４４】表 Ｄ−ソタロールとの比較における本発明による化合物２
及び３のＱＴ期間延長作用 例 ＥＤ20% 比較作用 No. [マイクロモル/l] ED20%(Ｄ−ソタロール)／ED20%(例） ──────────────────────────────── ２ ０.５０ ３２ ３ ０.３１ ５１ 比較のために： Ｄ−ソタロール １６.１１ １
及び３のＱＴ期間延長作用 例 ＥＤ20% 比較作用 No. [マイクロモル/l] ED20%(Ｄ−ソタロール)／ED20%(例） ──────────────────────────────── ２ ０.５０ ３２ ３ ０.３１ ５１ 比較のために： Ｄ−ソタロール １６.１１ １
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 ザビーネ シュルト ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク ヘ ッカーシュトラーセ 10 (72)発明者 ミヒャエル キルヒェンガスト ドイツ連邦共和国 シュパイアー ヴェ ーバーガッセ 10 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＮＴ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＮＴ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、置換基Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4
−ハロゲン化アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニ
ル基、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基を表し、置換基Ｘはメチ
レン基、エチレン基、ビニレン基を表し、置換基Ｒ2、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキ
ル基又は一緒になってテトラ−もしくはペンタメチレン
基を表し、置換基Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、メトキ
シ基を表し、ｎは２、３又は４を表す〕で示される置換
アニリド及び該化合物の生理的に適合性の酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4036782.7 | 1990-11-17 | ||
| DE4036782A DE4036782A1 (de) | 1990-11-17 | 1990-11-17 | Substituierte anilide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04305557A JPH04305557A (ja) | 1992-10-28 |
| JP2989059B2 true JP2989059B2 (ja) | 1999-12-13 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP3298734A Expired - Fee Related JP2989059B2 (ja) | 1990-11-17 | 1991-11-14 | 置換アニリド |
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| US (1) | US5260330A (ja) |
| EP (1) | EP0486882B1 (ja) |
| JP (1) | JP2989059B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2055689A1 (ja) |
| DE (2) | DE4036782A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1998050346A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
| US6300368B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-09 | Mitsui Chemicals, Inc. | Anilide derivatives and antiarrhythmic agents containing the same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1176918A (fr) * | 1955-06-29 | 1959-04-17 | Rech S Et Tech Appliquees | Composés nitrés, aminés et amidés de la série aromatique et leur préparation |
| US3994900A (en) * | 1976-01-23 | 1976-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones |
| DE3825559A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Basf Ag | P-hydroxiphenon-derivate und deren anwendung |
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1990
- 1990-11-17 DE DE4036782A patent/DE4036782A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-07 AT AT91118954T patent/ATE133668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 DE DE59107342T patent/DE59107342D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 EP EP91118954A patent/EP0486882B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 US US07/790,869 patent/US5260330A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-14 JP JP3298734A patent/JP2989059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 CA CA002055689A patent/CA2055689A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59107342D1 (de) | 1996-03-14 |
| CA2055689A1 (en) | 1992-05-18 |
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| EP0486882B1 (de) | 1996-01-31 |
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