JPS638935B2 - - Google Patents

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JPS638935B2
JPS638935B2 JP54019894A JP1989479A JPS638935B2 JP S638935 B2 JPS638935 B2 JP S638935B2 JP 54019894 A JP54019894 A JP 54019894A JP 1989479 A JP1989479 A JP 1989479A JP S638935 B2 JPS638935 B2 JP S638935B2
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JP
Japan
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formula
hydrogen atom
compound
benzenepropanamine
carbon atoms
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Application number
JP54019894A
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English (en)
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JPS54122236A (en
Inventor
Nedoretsuku Ryushian
Fureshe Danieru
Deyumon Kuroodo
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS54122236A publication Critical patent/JPS54122236A/ja
Publication of JPS638935B2 publication Critical patent/JPS638935B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

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  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゼンプロパンアミンの新規な誘
導体及びその塩、それらの製造法、これらの新規
化合物の薬剤としての使用並びにそれらを含有す
る製薬組成物に関する。
本発明の主題は、次の一般式′ （ここで、Ｘは水素原子又は塩素原子を表わし、
R1は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、R2は１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わし、R3は水素原
子、トリフルオルメチル基を表わし、R4はニト
ロ基を表わし、又はR3はアミノ又はアセトアミ
ド基を表わし、R4は水素原子を表わす） に相当することを特徴とするベンゼンプロパンア
ミンの新規な誘導体及びその無機又は有機酸との
付加塩にある。
特に、本発明の主題は、次の一般式 （Ｘ、R1及びR2は上で定義した通りであり、R′3
は水素原子又はトリフルオルメチルを表わす） に相当することを特徴とするベンゼンプロパンア
ミンの誘導体及びその無機又は有機酸との付加塩
にある。
式又は′及び以下において、ベンゼン核上
の置換基は任意の位置にあつてよく、また用語
「１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基」は、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル又はブチル基を意味することができる。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん
酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グ
リオキシル基、アスパラギン酸、メタンスルホン
酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸のようなアリールスルホン酸により形成され
た塩である。
本発明の主題をなす化合物の中でも、前記の式
においてＸが水素原子を表わし、R1、R2及び
R′3が既に示した意味を有することを特徴とする
一般式に相当する誘導体及びその無機又は有機
酸との付加塩をあげることができる。
後者の中でも、前記の式においてＸが水素原
子を表わし、R′3が既に示した意味を有し、R1が
水素原子又はメチル基を表わし、R2がメチル基
を表わすことを特徴とする一般式に相当する誘
導体及びその無機又は有機酸との付加塩をあげる
ことができる。
本発明の主題をなす化合物の中でも、前記の式
においてＸが水素原子を表わし、R′3が水素原
子又はトリフルオルメチル基を表わし、R1及び
R2がメチル基を表わすことを特徴とする一般式
に相当する誘導体及びその無機又は有機酸との
付加塩が特にあげられる。
また、本発明の主題をなす化合物の中でも、前
記の式′においてＸが水素又は塩素原子を表わ
し、R1及びR2が既に示した意味を有し、R3がア
ミノ又はアセトアミド基を表わし、R4が水素原
子を表わすことを特徴とする一般式′に相当す
る誘導体及びその無機又は有機酸との付加塩、そ
してこの中でも、Ｘが水素又は塩素原子を表わ
し、R1及びR2がメチル基を表わし、R3がアミノ
又はアセトアミド基を表わし、R4が水素原子を
表わすことを特徴とするものがあげられる。
本発明の主題をなす化合物の中でも、特に下記
のものをあげることができる。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのフマル酸塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
トロフエノキシ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸
塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩、 γ−（４−アミノフエノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンプロパンアミン、及び Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−１−フエニル
プロピルオキシ）フエニル〕アセトアミドのしゆ
う酸塩。
また、本発明の主題は、次式 （ここでR′1は１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、Ｘ及びR2は既に示した意味
を有する） の化合物を次式 （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
し、R′3は既に示した意味を有する） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′3、R′1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物を得、これを単離し、そして所望により
塩形成し、或いはそのようにして得られた式A
の化合物を脱アルキルして次式B （ここでＸ、R′3及びR2は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、そして所望ならば塩形成すること
を特徴とする前記式の誘導体及びその塩の製造
法にある。
本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
製造法は、 (a) 式の化合物と式の化合物との反応はテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又は好
ましくはジメチルスルホキシド中で水素化ナト
リウムの存在下で行なわれること、 (b) 式Aの化合物の脱アルキルがアゾジカルボ
ン酸エチルによつて行なわれ、次いで酸加水分
解が行なわれること を特徴とする。
また、本発明の主題は、Ｘ及びR2が上記の意
味を有し、R3がアミノ又はアセトアミド基を表
わし、R4が水素原子を表わし、R1が１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わす式′に
相当する誘導体及びその塩の製造法であつて、次
式 （ここでR′1は１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、Ｘ及びR2は既に示した意味
を有する） の化合物を次式′ （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
す） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、式Aの化合物を還元して次式
′A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、式′Aの化合物を単離し、そして
所望により塩形成するか、或いはアセチル化剤と
反応させて次式″A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、式″Aの化合物を単離し、そして
所望により塩形成することを特徴とする前記式
′の誘導体及びその塩の製造法にある。
本発明を実施する好ましい条件下では、上記の
製造法は、 (a) 式の化合物と式′の化合物との反応がテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又は
好ましくはジメチルスルホキシド中で水素化ナ
トリウムの存在下に行なわれること、 (b) 式Aの化合物の還元が二酸化白金の存在下
に水素で行なわれること、 (c) 式′Aの化合物のアセチル化剤が無水酢酸で
あること を特徴とする。
また、本発明の主題は、Ｘ及びR2が前記の意
味を有し、R3がアミノ又はアセトアミド基を表
わし、R1及びR4が水素原子を表わす式′により
定義される化合物及びその塩を製造するにあた
り、 (i) まず前記の製造法によりＸ、R′1及びR2が既
に述べた意味を有する式Aの化合物を製造し、
この式Aの化合物を脱アルキルして次式B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、式Bの化合物を還元して次式
′B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、式′Bの化合物を単離し、そし
て所望により塩形成するか、又は (ii) まず前記の製造法によつてＸ、R′1及びR2が
既に述べた意味を有する式″Aの化合物を製造
し、この式″Aの化合物を脱アルキルして次式
″B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、式″Bの化合物を単離し、そし
て所望により塩形成するか、或いは加水分解し
て式′Bの化合物を得、これを単離し、そして
所望により塩形成することを特徴とする前記式
′の化合物の製造法にある。
本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
製造法は、 (a) 式A及び″Aの化合物の脱アルキルがアゾ
ジカルボン酸エチルにより行なわれ、続いて酸
加水分解が行なわれること、 (b) 式Bの化合物の還元が二酸化白金の存在下
に水素によつて行なわれることを特徴とする。
式′又はの誘導体は塩基性である。これら
の誘導体の付加塩は、実質上化学量論的割合で無
機又は有機酸と該誘導体とを反応させることによ
つて具合よく製造することができる。
本発明の主題である化合物は、非常に有益な薬
理学的性質を持つている。特に、それらは、著し
い食欲減退性を付与されている。
これらの性質は実験の部でさらに示す。
また、本発明の主題をなす化合物は、インビボ
及びインビトロにおいてセロトニンの取込を抑制
する性質を持つている。
これらの性質は、本発明に従うベンゼンプロパ
ンアミンの誘導体並びにその塩の薬剤としての使
用を正当化させるものである。
したがつて、本発明の主題は、前記の一般式
′により規定されるベンゼンプロパンアミンの
誘導体並びにその誘導体の製薬上許容できる酸と
の付加塩を薬剤として使用することにある。
本発明の主題をなす薬剤の中でも、好ましく
は、Ｘが水素原子を表わし、R1、R2及びR′3が既
に示した意味を有する式に相当するベンゼンプ
ロパンアミンの誘導体及びその製薬上許容できる
酸との付加塩よりなることを特徴とする薬剤があ
げられる。この中でも、特に、Ｘが水素原子を表
わし、R′3が既に示した意味を有し、R1が水素原
子又はメチル基を表わし、R2がメチル基を表わ
す式に相当する誘導体、さらに詳しくはＸが水
素原子を表わし、R′3が水素原子又はトリフルオ
ルメチル基を表わし、R1及びR2がメチル基を表
わす式に相当する誘導体、及びこれらの製薬上
許容できる酸との付加塩があげられる。
また、本発明の主題をなす薬剤の中でも、式
′においてＸが水素又は塩素原子を表わし、R1
及びR2が既に示した意味を有し、R3がアミノ又
はアセトアミド基を表わし、R4が水素原子を表
わすことを特徴とする前記の式′に相当する誘
導体及びその無機又は有機酸との付加塩、そして
この中でも、Ｘが水素又は塩素原子を表わし、
R1及びR2がメチル基を表わし、R3がアミノ又は
アセトアミド基を表わし、R4が水素原子を表わ
すものがあげられる。
本発明の好ましい薬剤の中でも、特に下記のも
のがあげられる。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのフマル酸塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
トロフエノキシ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸
塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩、 γ−（４−アミノフエノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンプロパンアミン、及び Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−１−フエニル
プロピルオキシ）フエニル〕アセトアミドのしゆ
う酸塩。
これらの薬剤は、例えば、肥満の治療に並びに
抑うつ病、うつ病、躁抑うつ病、反応性及び疲労
性抑うつ病、神経性抑うつ病の治療に用いられ
る。
有効薬用量は、用いる化合物、治療患者及び疾
病によつて変るが、例えば男性の場合に経口投与
で１日当り５〜250mgであろう。
最後に、本発明の主題は、前記の一般式の誘
導体の少なくとも１種又はその製薬上許容できる
酸との付加塩の少なくとも１種を活性成分として
含有する製薬組成物にある。
薬剤としては、式に相当する誘導体並びにそ
の製薬上許容できる酸との付加塩は、消化器又は
非経口的経路で投与される製薬組成物に配合する
ことができる。
これらの製薬組成物は固体又は液体であつてよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例え
ば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐
薬、注射用調合物の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これら
の製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に
配合することができる。
式の化合物は、知られていないときには、
Ann.Chim.51、959（1961）に記載のように製造す
ることができる。
ここで、本発明の実施例を示すが、これらは本
発明を何ら制限しない。
例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩 2.6ｇの水素化ナトリウムの50％油中分散液に
周囲温度で26c.c.のジメチルスルホキシドを加え
る。60〜65℃で30分間かきまぜ、22℃に冷却し、
次いで5.8ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−フエニル−３
−ヒドロキシプロピルアミン塩酸塩を加える。25
℃で10分間以上かきまぜ、8.95ｇのｐ−クロルニ
トロベンゼンを加え、周囲温度で15分間再びかき
まぜる。塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾燥
し、過し、減圧下に蒸留乾固する。17ｇの粗生
成物を得、これを200c.c.の1N塩酸で３回溶解して
とり、中性画分を200c.c.のエーテルで３回除去し、
水性相を一緒にし、過剰の濃アンモニアでアルカ
リ性となす。沈殿を塩化メチレンで抽出し、乾燥
し、過し、減圧下に蒸留乾固し、7.7ｇのＮ，
Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキシ）ベ
ンゼンプロパンアミンを得る。
しゆう酸塩の製造 上記工程で得られた生成物を25c.c.のメタノール
に溶解し、3.28ｇのしゆう酸を加え、加熱溶解
し、結晶化を開始させ、周囲温度に２時間放置
し、真空過し、90℃で減圧乾燥する。9.5ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩を回収す
る。Mp＝145℃、次いで150℃。
分析：C19H22N2O7＝390.38 計算：Ｃ％58.45 Ｈ％5.68 Ｎ％7.18 実測： 58.5 5.8 7.0 例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩 5.7ｇの水素化ナトリウムの50％油中懸濁液に
60〜65℃で57c.c.のジメチルスルホキシドを加え
る。25℃に冷却し、次いで不活性雰囲気下に
10.55ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−フエニル−３
−ヒドロキシプロピルアミン塩酸塩を導入する。
周囲温度に戻し、次いで10.6c.c.の３−フルオルニ
トロベンゼンを加える。25℃で18時間後に塩化メ
チレンで溶解し、水洗し、乾燥し、次いで蒸留乾
固する。25ｇの粗生成物を得、これを50c.c.の1N
塩酸で溶解し、中性画分を100c.c.のエーテルで２
回除去し、過剰の水酸化ナトリウム溶液によりア
ミノ画分をアルカリ性とする。塩化メチレンで抽
出し、水洗し、乾燥し、次いで蒸留乾固する。11
ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフエノ
キシ）ベンゼンプロパンアミンを得る。
塩酸塩の製造 5.9ｇの上記工程で得られた生成物を30c.c.の酢
酸エチルに溶解し、過剰の塩酸−酢酸エチルを加
え、濃縮し、結晶化を開始させ、真空過し、酢
酸エチルで洗い、次いで乾燥する。5.3ｇの粗生
成物を得、これをメタノールから再結晶する。
4.85ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフ
エノキシ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩を得
る。Mp＝180℃、次いで185℃。
分析：C17H20N2O3・HCl＝336.81 計算：Ｃ％60.62 Ｈ％6.29 Ｎ％8.32 Cl％10.53 実測： 60.9 6.5 8.1 10.8 例 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミンのフマル酸塩 9.2ｇの水素化ナトリウムの50％油中分散液に
20c.c.のジメチルスルホキシドを加え、60〜65℃に
加え、70c.c.のジメチルスルホキシドを10分間で加
える。25℃に冷却し、次いで17.28ｇのＮ，Ｎ−
ジメチル−３−フエニル−３−ヒドロキシプロピ
ルアミンを入れ、周囲温度に戻し、次いで25.2ｇ
のｏ−クロルニトロベンゼンを加え、25℃で１時
間再びかきまぜる。塩化メチレンで溶解し、水洗
し、乾燥し、蒸留乾固する。41ｇの粗生成物を
得、これを100c.c.の1N塩酸で２回溶解し、中性画
分を400c.c.のエーテルで２回除去し、50c.c.の水酸
化ナトリウム溶液でアミノ画分をアルカリ性にす
る。塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、活
性炭で処理し、過し、蒸留乾固する。22ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロフエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンを得る。
フマル酸塩の製造 22ｇの上記工程で得られた生成物と8.3ｇのフ
マル酸を30c.c.の沸騰メタノールに溶解する。90c.c.
の酢酸エチルを加え、濃縮し、結晶化を開始さ
せ、＋４℃で数時間放置する。真空過し、酢酸
エチルで洗い、乾燥する。17.45ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチル−γ−（２−ニトロフエノキシ）ベンゼン
プロパンアミンのフマル酸塩を得る。Mp115
℃。
分析：C17H20N2O3・C4H4O4＝416.42 計算：Ｃ％60.56 Ｈ％5.81 Ｎ％6.73 実測： 60.4 5.9 6.5 例 ４ Ｎ−メチル−γ−（２−ニトロフエノキシ）ベ
ンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩 11.5ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロ
フエノキシ）ベンゼンプロパンアミン（上記の例
に記載のように得た）を120c.c.のアセトンに溶解
し、次いで20℃で窒素下に11.5c.c.のアゾジカルボ
ン酸エチルを加える。18時間還流させ、還流を中
断し、5.8c.c.のアゾジカルボン酸エチルを加え、
次いで２時間再び還流する。乾固させ、油状物を
得、これに窒素下でかきまぜながら100c.c.の1N塩
酸を加える。20℃で25時間後に、中性画分を300
c.c.のエーテルで２回抽出し、50c.c.の1N塩酸で洗
う。二つのアミノ画分を水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性となし、次いで塩化メチレンで抽出
し、水洗し、乾燥し、次いで乾固させる。7.3ｇ
の褐色油状物を得、シリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム／メタノール混合物（７：３）
で溶離して精製する。かくて、1.94ｇのＮ−メチ
ル−γ−（２−ニトロフエノキシ）ベンゼンプロ
パンアミンを得る。Rf＝0.12。
しゆう酸塩の製造 1.94ｇの上で得られた生成物と850mgのしゆう
酸を10c.c.の沸騰メタノールに溶解し、30c.c.の酢酸
メチルを加え、濃縮し、＋４℃で数時間放置する。
真空過し、酢酸エチルで洗い、次いで60℃で
減圧下に乾燥する。1.8ｇのＮ−メチル−γ−（２
−ニトロフエノキシ）ベンゼンプロパンアミンの
しゆう酸塩を得る。Mp＝135℃、次いで136℃。
分析：C16H18N2O3・C2H2O4＝376.36 計算：Ｃ％57.44 Ｈ％5.35 Ｎ％7.44 実測： 57.2 5.4 7.2 例 ５ ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
トロフエノキシ）ベンゼンプロパンアミンの塩
酸塩 6.32ｇの４−クロル−α−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕ベンゼンメタノールを60c.c.のジメチ
ルホルムアミドに溶解してなる溶液に20℃で2.85
ｇの水素化ナトリウムの50％油中懸濁液を加え、
窒素下に5.1ｇのｐ−クロルニトロベンゼンを導
入し、45分間かきまぜ、25℃で100c.c.の水を導入
し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、乾
固させ、11.5ｇの４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−γ−（４−ニトロフエノキシ）ベンゼンプロパ
ンアミンをオレンジ色油状物として得る。
塩酸塩の製造 この11.5ｇの塩基を60c.c.の酢酸エチルに溶解
し、過剰の塩酸−酢酸エチルを加え、冷蔵庫で１
時間放置し、真空過し、酢酸エチルで洗い、80
℃で真空乾燥し、9.65ｇの所期化合物を得る。
Mp＝190℃。
分析：C17H19ClN2O3・HCl＝371.26 計算：Ｃ％55.00 Ｈ％5.43 Ｎ％7.54 Cl％19.10 実測： 54.8 5.5 7.3 19.4 例 ６ ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−〔４−ニ
トロ−３−トリフルオルメチル）フエノキシ〕
ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩 7.50ｇの４−クロル−α−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕ベンゼンメタノールを60c.c.のジメチ
ルスルホキシドに溶解してなる溶液に2.35ｇの水
素ナトリウムの50％油中懸濁液と30c.c.のジメチル
スルホキシドを１時間15分にわたつて加え、２時
間15分以上かきまぜ、次いで8.1ｇの５−クロル
−２−ニトロトリフルオルメチルベンゼンと32c.c.
のジメチルスルホキシドを入れ、得られた溶液を
１時間30分かきまぜ、氷浴中で冷却し、水で希釈
し、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム
で脱水し、蒸留乾固し、15ｇの液体褐色残留物を
得る。
この残留物をベンゼン／酢酸エチル／トリエタ
ノールアミン混合物（６：３：１）を用いてシリ
カでクロマトグラフイーし、5.1ｇの所期化合物
の塩基を回収する。
しゆう酸塩の製造 得られた塩基を50c.c.のエタノールで溶解し、
1.6ｇのしゆう酸二水和物を加え、50℃で５分間
加温し、次いで周囲温度に戻し、１時間冷却し、
真空過し、洗い、減圧下に乾燥する。エタノー
ルで溶解し、活性炭で処理し、結晶化が始まるま
で濃縮し、一夜冷却し、真空過し、洗い、乾燥
し、５ｇの所期しゆう酸塩を得る。Mp＝175℃。
分析：C18H18ClF3N2O3・C2H2O4＝492.84 計算：Ｃ％48.74 Ｈ％4.09 Cl％7.19 Ｆ％11.56 実測： 48.6 4.2 7.2 11.8 計算：Ｎ％5.63 実測： 5.6 例 ７ γ−（４−アミノフエノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンプロパンアミン 例１に記載の方法に従つて得られた18.3ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンを200c.c.のエタノールに
溶解し、1.8ｇの82％二酸化白金を加え、20℃で
かきまぜながら水素化する。１時間30分後に過
し、乾固させ、16.5ｇのオレンジ色油状物を回収
し、これを石油エーテルから結晶化し、真空過
し、洗い、50℃で乾燥し、14.9ｇのベージユ色結
晶を得る。Mp＝77〜78℃。
分析：C17H22N2O＝270.36 計算：Ｃ％75.52 Ｈ％8.20 Ｎ％10.36 実測： 75.3 8.3 10.2 例 ８ Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−１−フエニル
プロピルオキシ）フエニル〕アセトアミドのし
ゆう酸塩 7.6ｇのγ−（４−アミノフエノキシ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンゼンプロパンアミンを80c.c.のベン
ゼンに溶解し、不活性雰囲気下に2.8c.c.の98％無
水酢酸を加え、45分間かきまぜ、50c.c.の2N水酸
化ナトリウムを加え、デカンテーシヨンし、塩水
で洗い、乾燥し、活性炭で処理し、過し、乾固
させ、９ｇのＮ−〔４−（３−ジメチルアミノ−１
−フエニルプロピルオキシ）フエニル〕アセトア
ミドを得る。
しゆう酸塩の製造 上で得られたアミンと3.5ｇのしゆう酸二水和
物を25c.c.の沸騰メタノールに溶解し、75c.c.の酢酸
エチルを加え、結晶化が始まるまで濃縮し、０℃
で２時間保ち、真空過し、洗い乾燥し、11.4ｇ
の所期化合物を得る。Mp＝106℃。
分析：C19H24N2O2・（COOH）2＝402.43 計算：Ｃ％62.67 Ｈ％6.51 Ｎ％6.96 実測： 62.7 6.9 6.9 例 ９ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキシ）
ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩…20mg補助
剤…１錠200mgとするに十分な量（補助剤の詳
細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム） 薬理学的研究 (1) 犬での食欲減退活性 食欲減退活性をAdams.Greeneの方法（J.
Pharm.Sci.1964、53、1405）によつて犬で研
究する。
食欲減退性であると思われる物質の試験の日
に、各動物の毎日の割当量を実質上同等のペレ
ツト（10〜20ｇ）に分け、そして10分間ごとに
１個の割合で７時間与える。正常の状態では動
物は与えられるペレツトを続けて規則的に食べ
る。したがつて、ペレツトを食べないことが、
最初のペレツトに投与した被検化合物の食欲減
退効力を表わすことになる。
これらの試験条件下で、例１の化合物の食欲
減退活性は３mg／Kgの薬用量から認められ、そ
して薬用量が増大すると増大する。
(2) 急性毒性の研究 化合物の致死量50（LD50）をマウスに腹腔内
投与した後に評価する。
死亡率は化合物を投与してから48時間後に記
録する。
例１に記載の化合物の致死量50（LD50）は約
75mg／Kgに等しい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式′ （ここで、Ｘは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R1は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
    るアルキル基を表わし、R2は１〜５個の炭素原
    子を含有するアルキル基を表わし、R3は水素原
    子又はトリフルオルメチル基を表わしかつR4は
    ニトロ基を表わし、又はR3はアミノ又はアセト
    アミド基を表わしかつR4は水素原子を表わす） に相当することを特徴とするベンゼンプロパンア
    ミンの新規な誘導体及びその無機又は有機酸との
    付加塩。 ２ 次の一般式 （Ｘ、R1及びR2は特許請求の範囲第１項記載の
    通りであり、R′3は水素原子又はトリフルオルメ
    チル基を表わす） に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載のベンゼンプロパンアミンの誘導体及びそ
    の無機又は有機酸との付加塩。 ３ 式においてＸが水素原子を表わし、R1、
    R2及びR′3が既に示した意味を有することを特徴
    とする特許請求の範囲第２項記載の一般式に相
    当する誘導体及びその無機又は有機酸との付加
    塩。 ４ 式においてＸが水素原子を表わし、R′3が
    既に示した意味を有し、R1が水素原子又はメチ
    ル基を表わし、R2がメチル基を表わすことを特
    徴とする特許請求の範囲第２項記載の一般式に
    相当する誘導体及びその無機又は有機酸との付加
    塩。 ５ 式においてＸが水素原子を表わし、R′3が
    水素原子又はトリフルオルメチル基を表わし、
    R1及びR2がメチル基を表わすことを特徴とする
    特許請求の範囲第２項記載の一般式に相当する
    誘導体及びその無機又は有機酸との付加塩。 ６ 式′においてＸが水素又は塩素原子を表わ
    し、R1及びR2が既に示した意味を有し、R3がア
    ミノ又はアセドアミド基を表わし、R4が水素原
    子を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の一般式′に相当する誘導体及びその無
    機又は有機酸との付加塩。 ７ 式′においてＸが水素又は塩素原子を表わ
    し、R1及びR2がメチル基を表わし、R3がアミノ
    又はアセトアミド基を表わし、R4が水素原子を
    表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の一般式′に相当する誘導体及びその無機又
    は有機酸との付加塩。 ８ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体及びその無機又は有機酸との
    付加塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフエノキ
    シ）ベンゼンプロパンアミノのしゆう酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（３−ニトロフエノキ
    シ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−ニトロフエノキ
    シ）ベンゼンプロパンアミンのフマル酸塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
    トロフエノキシ）ベンゼンプロパンアミンの塩酸
    塩、 ４−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニ
    トロ−３−（トリフルオルメチル）フエノキシ）
    ベンゼンプロパンアミンのしゆう酸塩、 γ−（４−アミノフエノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルベンゼンプロパンアミン、及び Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−１−フエニル
    プロピルオキシ）フエニル〕アセトアミドのしゆ
    う酸塩。 ９ 次式A （ここで、Ｘは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R′1は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わし、R2は１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わし、R′3は水素原子又はトリフ
    ルオルメチル基を表わす） に相当するベンゼンプロパンアミンの誘導体及び
    その塩を製造する方法であつて、次式 （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を次式 （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
    し、R′3は既に示した意味を有する） の化合物と反応させて所望の式Aの化合物を得、
    これを単離し、そして所望ならば塩形成すること
    を特徴とする前記式Aのベンゼンプロパンアミ
    ンの誘導体及びその塩の製造法。 １０ 次式B （ここで、Ｘは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R2は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わし、R′3は水素原子又はトリフルオルメチ
    ル基を表わす） に相当するベンゼンプロパンアミンの誘導体及び
    その塩を製造する方法であつて、次式 （ここでR′1は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｘ及びR2は既に示した意味
    を有する） の化合物を次式 （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
    し、R′3は既に示した意味を有する） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′3、R′1及びR2は既に示した意味を
    有する） の化合物を得、この式Aの化合物を脱アルキル
    して所望の式Bの化合物を得、これを単離し、
    そして所望ならば塩形成することを特徴とする前
    記式Bのベンゼンプロパンアミンの誘導体及び
    その塩の製造法。 １１ 次の一般式C （ここで、Ｘは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R′1は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わし、R2は１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わし、R3はアミノ又はアセトア
    ミド基を表わす） に相当するベンゼンプロパンアミンの誘導体及び
    その塩を製造する方法であつて、次式 （ここでＸ、R′1及びR2は前記の意味を有する） の化合物を次式′ （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
    す） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、式Aの化合物を還元して次式
    ′A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、式′Aの化合物を単離し、そして
    所望により塩形成するか、或るいはアセチル化剤
    と反応させて次式″A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、式″Aの化合物を単離し、そして
    所望により塩形成することを特徴とする前記式
    Ｃのベンゼンプロパンアミンの誘導体及びその塩
    の製造法。 １２ 次式′B （ここでＸは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R2は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わす） のベンゼンプロパンアミンの誘導体及びその塩を
    製造する方法であつて、次式 （ここでR′1は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｘ及びR2は前記の意味を有
    する） の化合物を次式′ （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
    す） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を製造し、この式Aの化合物を脱アル
    キルして次式B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、式Bの化合物を還元して所望の
    式′Bの化合物を得、これを単離し、そして所望
    により塩形成することを特徴とする前記式′Bの
    ベンゼンプロパンアミンの誘導体及びその塩の製
    造法。 １３ 次式D （ここでＸは水素原子又は塩素原子を表わし、
    R2は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わし、R3はアミノ又はアセトアミド基を表
    わす） のベンゼンプロパンアミンの誘導体及びその塩を
    製造する方法であつて、次式 （ここでR′1は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、Ｘ及びR2は前記の意味を有
    する） の化合物を次式′ （ここでHalはふつ素、塩素又は臭素原子を表わ
    す） の化合物と反応させて次式A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、式Aの化合物を還元して次式
    ′A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、式′Aの化合物をアセチル化剤と
    反応させて次式″A （ここでＸ、R′1及びR2は既に示した意味を有す
    る） の化合物を製造し、この式″Aの化合物を脱アル
    キルして所望の式″B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、式″Bの化合物を単離し、そして
    所望により塩形成するか、或るいは加水分解して
    次式′B （ここでＸ及びR2は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを単離し、そして所望により
    塩形成することを特徴とする前記式Dのベンゼ
    ンプロパンアミンの誘導体及びその塩の製造法。 １４ 次式 のベンゼンプロパンアミンの誘導体又はその製薬
    上許容できる酸との付加塩よりなる肥満治療用薬
    剤。
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