JPH0326195B2 - - Google Patents
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- JPH0326195B2 JPH0326195B2 JP57157819A JP15781982A JPH0326195B2 JP H0326195 B2 JPH0326195 B2 JP H0326195B2 JP 57157819 A JP57157819 A JP 57157819A JP 15781982 A JP15781982 A JP 15781982A JP H0326195 B2 JPH0326195 B2 JP H0326195B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
本発明は新規な１置換ピロリチジン誘導体およ
びその用途に関する。 すなわち本発明は次式 （式中、R1は水素または炭素数１から４の低
級アルキル基を表わし、R2は水素、炭素数１か
ら４の低級アルキル基、炭素数１から４の低級ア
ルコキシ基またはハロゲンを表わし、R3は水素、
炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から
４の低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲン
を表わす。） で示される１置換ピロリチジン誘導体および上記
誘導体よりなる抗不整脈剤である。 式（）の化合物は下記の式に示す様に、文献
記載の方法（M.T.Pizzorno and S.M.Albonico，
J.Org.Chem，39，731（1974）により得られる１
−アルコキシカルボニルピロリチジン（）と相
当する各種置換アニリン誘導体とから次に示す様
な方法によつて製造することができる。 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表わし、
R1，R2，およびR3は前記と同義） 方法 Ａ 式（）の化合物は１−アルコキシカルボニル
メチルピロリチジン（）をまず塩酸などの鉱酸
により加水分解して遊離のカルボン酸とし、つい
でこれに塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用
させて得られる酸ハロゲン化物を、相当する置換
アニリンと反応させることによつて製造できる。
反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しかも反応を阻
害しない溶媒（例、クロロホルムなど）中で進行
させるのがよい。この際水酸化アルカリのような
無機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのよ
うな有機塩基を添加して反応を促進させてもよい
が、塩基を用いなくても反応は進行する。 方法 Ｂ 式（）の化合物は、１−アルコキシカルボニ
ルメチルピロリチジン（）と、相当する置換ア
ニリンのアルカリ金属塩とを反応させることによ
つても製造できる。上記のアルカリ金属塩は各種
置換アニリンに無水の溶媒、たとえばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど
の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ブチルリチウムなどのようなアルカリ金属化合物
を作用させて形成させることができる。 上記の方法において、置換アニリンとして低級
アルキルアニリン、低級アルコキシアニリン、ハ
ロゲノアニリン、アミノアニリンを用いればそれ
ぞれ相当する１−（置換アニリノ）カルボニルピ
ロリチジンを得ることができる。 かくして得られる１−（置換アニリノカルボニ
ル）ピロリチジン誘導体は新規化合物で、次に示
すように抗不整脈作用を有する。 抗不整脈作用 J.W.Lawson（Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics、第160巻、22頁、
1968）の記載した方法を参照して、体重16〜30g
のddy雄マウスにクロロフオルムを吸入させ、呼
吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、
細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前も
つて投与しておくとこのような心室の異常発現が
防止される。本発明化合物を種々の用量で一群29
〜40匹のマウスに皮下注射し、30分後にクロロホ
ルムを吸入させ、そのさいの心室粗動、細動の予
防率を各投与量について求めたのち、Litch−
fieldおよびWilcvxonの方法（Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics 第96巻、99頁、1949）により50
％有効投与（ED50）とその95％信頼限界を求め
第１表に示した。 50％致死量（LD50）は体重18〜22gのddy系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験204頁、南山堂、1972）により求め、
LD50とED50の比を治療係数として第１表に併せ
て示した。
びその用途に関する。 すなわち本発明は次式 （式中、R1は水素または炭素数１から４の低
級アルキル基を表わし、R2は水素、炭素数１か
ら４の低級アルキル基、炭素数１から４の低級ア
ルコキシ基またはハロゲンを表わし、R3は水素、
炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から
４の低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲン
を表わす。） で示される１置換ピロリチジン誘導体および上記
誘導体よりなる抗不整脈剤である。 式（）の化合物は下記の式に示す様に、文献
記載の方法（M.T.Pizzorno and S.M.Albonico，
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−アルコキシカルボニルピロリチジン（）と相
当する各種置換アニリン誘導体とから次に示す様
な方法によつて製造することができる。 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表わし、
R1，R2，およびR3は前記と同義） 方法 Ａ 式（）の化合物は１−アルコキシカルボニル
メチルピロリチジン（）をまず塩酸などの鉱酸
により加水分解して遊離のカルボン酸とし、つい
でこれに塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用
させて得られる酸ハロゲン化物を、相当する置換
アニリンと反応させることによつて製造できる。
反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しかも反応を阻
害しない溶媒（例、クロロホルムなど）中で進行
させるのがよい。この際水酸化アルカリのような
無機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのよ
うな有機塩基を添加して反応を促進させてもよい
が、塩基を用いなくても反応は進行する。 方法 Ｂ 式（）の化合物は、１−アルコキシカルボニ
ルメチルピロリチジン（）と、相当する置換ア
ニリンのアルカリ金属塩とを反応させることによ
つても製造できる。上記のアルカリ金属塩は各種
置換アニリンに無水の溶媒、たとえばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど
の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ブチルリチウムなどのようなアルカリ金属化合物
を作用させて形成させることができる。 上記の方法において、置換アニリンとして低級
アルキルアニリン、低級アルコキシアニリン、ハ
ロゲノアニリン、アミノアニリンを用いればそれ
ぞれ相当する１−（置換アニリノ）カルボニルピ
ロリチジンを得ることができる。 かくして得られる１−（置換アニリノカルボニ
ル）ピロリチジン誘導体は新規化合物で、次に示
すように抗不整脈作用を有する。 抗不整脈作用 J.W.Lawson（Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics、第160巻、22頁、
1968）の記載した方法を参照して、体重16〜30g
のddy雄マウスにクロロフオルムを吸入させ、呼
吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、
細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前も
つて投与しておくとこのような心室の異常発現が
防止される。本発明化合物を種々の用量で一群29
〜40匹のマウスに皮下注射し、30分後にクロロホ
ルムを吸入させ、そのさいの心室粗動、細動の予
防率を各投与量について求めたのち、Litch−
fieldおよびWilcvxonの方法（Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics 第96巻、99頁、1949）により50
％有効投与（ED50）とその95％信頼限界を求め
第１表に示した。 50％致死量（LD50）は体重18〜22gのddy系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験204頁、南山堂、1972）により求め、
LD50とED50の比を治療係数として第１表に併せ
て示した。
【表】
【表】
【表】
抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本化合物については
成人１人１日当り通常１回50〜200mg、１日３〜
４回経口投与され、また0.5〜５mg／Kg（体重）
が点滴静注により投与される。 実施例 本例における一般的製造法 1.5〜２当量の各種置換アニリンをジオキサン
に溶解し、窒素気流下、室温で撹拌しながら1.5
〜２当量の水素化ナトリウムを加える。このもの
を100℃に２時間加熱後室温にまで冷却し、１当
量の１−エトキシカルボニルピロリチジンをジオ
キサンに溶かした溶液を滴下する。滴下後再び
100℃に２時間加熱したのち反応混合物を冷却し、
氷冷下に氷ならびにエーテルを加える。このもの
を５％塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭酸水素
ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。残つた
水層を20％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのちクロロホルムで抽出する。得られたク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムを乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られる
残留物を常法に従つて塩酸塩とする。このものを
エタノール−エーテルより再結晶する。 上記の一般的製造法に従つて、置換アニリンと
して、アニリン、２−メチルアニリン、２−メト
キシアニリン、３−メトキシアニリン、４−メト
キシアニリン、２−アミノアニリン、２−フルオ
ロアニリン、２−クロロアニリン、２−ブロモア
ニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジ
メチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、
２，６−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルア
ニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジ
エチルアニリン、２，５−ジメトキシアニリン、
２，６−ジクロロアニリン、２，６−ジブロモア
ニリンおよび２，４，６−トリメチルアニリンを
用い、それぞれ対応する１−アニリノカルボニル
ピロリチジン、１−（2′−メチルアニリノ）カル
ボニルピロリチジン、１−（2′−メトキシアニリ
ノ）カルボニルピロリチジン、１−（3′−メトキ
シアニリノ）カルボニルピロリチジン、１−
（4′−メトキシアニリノ）カルボニルピロリチジ
ン、１−（2′−アミノアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′−フルオロアニリノ）カルボ
ニルピロリチジン、１−（2′−クロロアニリノ）
カルボニルピロリチジン、１−（2′−ブロモアニ
リノ）カルボニルピロリチジン、１−（2′，3′−
ジメチルアニリノ）カルボニルピロリチジン、１
−（2′，4′−ジメチルアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′，5′−ジメチルアニリノ）カ
ルボニルピロリチジン、１−（2′，6′−ジメチル
アニリノ）カルボニルピロリチジン、１−（3′，
4′−ジメチルアニリノ）カルボニルピロリチジ
ン、１−（3′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニ
ルピロリチジン、１−（2′，6′−ジエチルアニリ
ノ）カルボニルピロリチジン、１−（2′，5′−ジ
メトキシアニリノ）カルボニルピロリチジン、１
−（2′，6′−ジクロロアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′，6′−ジブロモアニリノ）カ
ルボニルピロリチジン、および１−（2′，4′，6′−
トリメチルアニリノ）カルボニルピロリチジンを
得た。 かくして得られた１−置換ピロリチジンの物性
を上記の順に第２表に示す。
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本化合物については
成人１人１日当り通常１回50〜200mg、１日３〜
４回経口投与され、また0.5〜５mg／Kg（体重）
が点滴静注により投与される。 実施例 本例における一般的製造法 1.5〜２当量の各種置換アニリンをジオキサン
に溶解し、窒素気流下、室温で撹拌しながら1.5
〜２当量の水素化ナトリウムを加える。このもの
を100℃に２時間加熱後室温にまで冷却し、１当
量の１−エトキシカルボニルピロリチジンをジオ
キサンに溶かした溶液を滴下する。滴下後再び
100℃に２時間加熱したのち反応混合物を冷却し、
氷冷下に氷ならびにエーテルを加える。このもの
を５％塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭酸水素
ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。残つた
水層を20％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのちクロロホルムで抽出する。得られたク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムを乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られる
残留物を常法に従つて塩酸塩とする。このものを
エタノール−エーテルより再結晶する。 上記の一般的製造法に従つて、置換アニリンと
して、アニリン、２−メチルアニリン、２−メト
キシアニリン、３−メトキシアニリン、４−メト
キシアニリン、２−アミノアニリン、２−フルオ
ロアニリン、２−クロロアニリン、２−ブロモア
ニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジ
メチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、
２，６−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルア
ニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジ
エチルアニリン、２，５−ジメトキシアニリン、
２，６−ジクロロアニリン、２，６−ジブロモア
ニリンおよび２，４，６−トリメチルアニリンを
用い、それぞれ対応する１−アニリノカルボニル
ピロリチジン、１−（2′−メチルアニリノ）カル
ボニルピロリチジン、１−（2′−メトキシアニリ
ノ）カルボニルピロリチジン、１−（3′−メトキ
シアニリノ）カルボニルピロリチジン、１−
（4′−メトキシアニリノ）カルボニルピロリチジ
ン、１−（2′−アミノアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′−フルオロアニリノ）カルボ
ニルピロリチジン、１−（2′−クロロアニリノ）
カルボニルピロリチジン、１−（2′−ブロモアニ
リノ）カルボニルピロリチジン、１−（2′，3′−
ジメチルアニリノ）カルボニルピロリチジン、１
−（2′，4′−ジメチルアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′，5′−ジメチルアニリノ）カ
ルボニルピロリチジン、１−（2′，6′−ジメチル
アニリノ）カルボニルピロリチジン、１−（3′，
4′−ジメチルアニリノ）カルボニルピロリチジ
ン、１−（3′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニ
ルピロリチジン、１−（2′，6′−ジエチルアニリ
ノ）カルボニルピロリチジン、１−（2′，5′−ジ
メトキシアニリノ）カルボニルピロリチジン、１
−（2′，6′−ジクロロアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、１−（2′，6′−ジブロモアニリノ）カ
ルボニルピロリチジン、および１−（2′，4′，6′−
トリメチルアニリノ）カルボニルピロリチジンを
得た。 かくして得られた１−置換ピロリチジンの物性
を上記の順に第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素または炭素数１から４の低
級アルキル基を表わし、R2は水素、炭素数１か
ら４の低級アルキル基、炭素数１から４の低級ア
ルコキシ基またはハロゲンを表わし、R3は水素、
炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から
４の低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲン
を表わす） で示される１置換ピロリチジン誘導体。 ２ R1，R2がともに水素のときR3がメチル基、
メトキシ基、アミノ基、クロルまたはブロムであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ R1が水素のとき、R2，R3がそれぞれメチル
基、エチル基、メトキシ基またはクロルである特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ R1，R2およびR3がいずれもメチル基である
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ １−アニリノカルボニルピロリチジン、 １−（2′−メチルアニリノ）カルボニルピロリ
チジン、 １−（2′−メトキシアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、 １（3′−メトキシアニリノ）カルボニルピロリ
チジン、 １−（4′−メトキシアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、 １−（2′−アミノアニリノ）カルボニルピロリ
チジン、 １−（2′−フルオロアニリノ）カルボニルピロ
リチジン、 １−（2′−クロロアニリノ）カルボニルピロリ
チジン、 １−（2′−ブロモアニリノ）カルボニルピロリ
チジン、 １−（2′，3′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，4′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，6′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（3′，−4′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（3′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，6′−ジエチルアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，5′−ジメトキシアニリノ）カルボニ
ルピロリチジン、 １−（2′，6′−ジクロロアニリノ）カルボニル
ピロリチジン、 １−（2′，6′−ジブロモアニリノ）カルボニル
ピロリチジンおよび、 １−（2′，4′，6′−トリメチルアニリノ）カルボ
ニルピロリチジンからなる群から選ばれた特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 式 （式中、R1は水素または炭素数１から４の低
級アルキル基を表わし、R2は水素、炭素数１か
ら４の低級アルキル基、炭素数１から４の低級ア
ルコキシ基またはハロゲンを表わし、R3は水素、
炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から
４の低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲン
を表わす） で示される１置換ピロリチジン誘導体よりなる抗
不整脈剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57157819A JPS5946281A (ja) | 1982-09-09 | 1982-09-09 | １置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
| US06/529,548 US4605662A (en) | 1982-09-09 | 1983-09-06 | 1-substituted pyrrolizidine derivatives and antiarrhythmic use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57157819A JPS5946281A (ja) | 1982-09-09 | 1982-09-09 | １置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5946281A JPS5946281A (ja) | 1984-03-15 |
| JPH0326195B2 true JPH0326195B2 (ja) | 1991-04-10 |
Family
ID=15657993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57157819A Granted JPS5946281A (ja) | 1982-09-09 | 1982-09-09 | １置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605662A (ja) |
| JP (1) | JPS5946281A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| US5126343A (en) * | 1989-09-11 | 1992-06-30 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids |
| US4992461A (en) * | 1989-09-11 | 1991-02-12 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo(3.3.0)octane amides of aromatic acids, compositions, and methods of use thereof |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3544590A (en) * | 1967-04-28 | 1970-12-01 | Exxon Research Engineering Co | Cyclic amines and the process for their formation |
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
-
1982
- 1982-09-09 JP JP57157819A patent/JPS5946281A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-06 US US06/529,548 patent/US4605662A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5946281A (ja) | 1984-03-15 |
| US4605662A (en) | 1986-08-12 |
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