JPH0446956B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0446956B2
JPH0446956B2 JP57042297A JP4229782A JPH0446956B2 JP H0446956 B2 JPH0446956 B2 JP H0446956B2 JP 57042297 A JP57042297 A JP 57042297A JP 4229782 A JP4229782 A JP 4229782A JP H0446956 B2 JPH0446956 B2 JP H0446956B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbonylmethylpyrrolitidine
group
lower alkyl
alkyl group
dimethylanilino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57042297A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58159493A (ja
Inventor
Seiji Myano
Kunihiro Sumoto
Minoru Morita
Fumio Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP57042297A priority Critical patent/JPS58159493A/ja
Priority to AU12140/83A priority patent/AU554261B2/en
Priority to US06/473,947 priority patent/US4564624A/en
Priority to AT83102561T priority patent/ATE31414T1/de
Priority to EP83102561A priority patent/EP0089061B1/en
Priority to CA000423638A priority patent/CA1210401A/en
Priority to DE8383102561T priority patent/DE3374934D1/de
Priority to ES521032A priority patent/ES521032A0/es
Priority to DK121383A priority patent/DK160309C/da
Publication of JPS58159493A publication Critical patent/JPS58159493A/ja
Priority to ES533620A priority patent/ES8505683A1/es
Publication of JPH0446956B2 publication Critical patent/JPH0446956B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な８−置換ピロリチジン誘導体お
よびその用途に関する。 すなわち本発明は次式 （式中、R1は水素または低級アルキル基を表わ
し、R2は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロゲンを表わし、R3は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲ
ンを表わす。） で示される８−置換ピロリチジン誘導体および上
記誘導体よりなる抗不整脈剤である。 式（）の化合物は下記の式に示す様に、特願
昭55−61095号（特開昭56−156283号）明細書の
記載に従つて８−シアノメチルピロリチジンをア
ルコリシスして得られる８−アルコキシカルボニ
ルメチルピロリチジン（）と相当する各種置換
アニリン誘導体とから次に示す様な方法によつて
製造することができる。 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表わし、
R1、R2、およびR3は前記と同義） 方法Ａ 式（）の化合物は８−アルコキシカルボニル
メチルピロリチジン（）をまず塩酸などの鉱酸
により加水分解して遊離のカルボン酸とし、つい
でこれに塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用
させえ得られる酸ハロゲン化物を、相当する置換
アニリンと反応させることによつて製造できる。
反応は酸ハロゲン化物を溶解し、しかも反応を阻
害しない容媒（例、クロロホルムなど）中で進行
させるのがよい。この際水酸化アルカリのような
無機塩基またはトリエチルアミン、ピリジンのよ
うな有機塩基を添加して反応を促進させてもよい
が、塩基を用いなくても反応は進行する。 方法Ｂ 式（）の化合物は、８−アルコキシカルボニ
ルメチルピロリチジン（）と、相当する置換ア
ニリンのアルカリ金属塩とを反応させることによ
つても製造できる。上記のアルカリ金属塩は各種
置換アニリンに無水の容媒、たとえばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど
の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ブチルリチウムなどのようなアルカリ金属化合物
を作用させて形成させることができる。 上記の方法において、置換アニリンとして低級
アルキルアニリン、低級アルコキシアニリン、ハ
ロゲノアニリン、アミノアニリンを用いればそれ
ぞれ相当する８−（置換アニリノ）カルボニルメ
チルピロリチジンを得ることができる。 かくして得られる８−（置換アニリノカルボニ
ル）メチルピロリチジン誘導体は新規化合物で、
次に示すように抗不整脈作用を有する 抗不整脈作用 J.W.Lawson（Journal of pharmacology and
Experimental Therapeutics、第160巻、22頁、
1968）の記載した方法を参照して、体重16〜30ｇ
のddy雄マウスにクロロフオルムを吸入させ、呼
吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、
細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前も
つて投与しておくとこのような心室の異常発現が
防止される。本発明化合物を種々の用量で一群29
〜40匹のマウスに皮下注射し、30分後にクロロホ
ルムを吸入させ、そのさいの心室粗動、細動の予
防率を各投与量について求めたのち、Litch−
fieldおよびWilcvxonの方法（Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics、第98巻、99頁、1949）により50
％有効投与量（ED50）とその95％信頼限界を求
め第１表に示した。 50％致死量（LD50）は体重18〜22ｇのddy系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験204頁、南山堂、1972）により求め、
LD50とED50の比を治療係数として第１表に併せ
て示した。
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的
に許要されうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整
脈の治療剤として用いられる。それは単独、また
は公知の無害な賦形剤等とともにカプセル剤、錠
剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非
経口的に投与することができ、これらの製剤はた
とえば次のように調整される。原体を微粉砕した
のち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体のごときものと混合してゼ
ラチンカプセルに詰めカプセル剤とする。また錠
剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビア
ゴムのごとき結合剤と水を加えて混練し、押出造
粒機で顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリ
ン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機
を用いて錠剤を調整する。注射による非経口投与
にさいしては、本化合物の水溶性塩を滅菌蒸溜
水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封
入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、
および／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。 抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本化合物については
成人１人１日当り通常１回50〜200mg、１日３〜
４回経口投与され、また0.5〜５mg／Kg（体重）
が点滴静注にり投与される。 実施例 本例における一般的製造法 1.5〜２当量の各種置換アニリンをジオキサン
に溶解し、窒素気流下、室温で撹拌しながら1.5
〜２当量の水素化ナトリウムを加える。このもの
を100℃に２時間加熱後室温にまで冷却し、１当
量の８−エトキシカルボニルメチルピロリチジン
をジオキサンに溶かした溶液を滴下する。滴下後
再び100℃に２時間加熱したのち反応混合物を冷
却し、氷冷下に氷ならびにエーテルを加える。こ
のものを５％塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭
酸水素ナトリウムで中和後エーテルで洗浄する。
残つた水層を20％水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性としたのちクロロホルムで抽出する。得ら
れたクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムを乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物を常法に従つて塩酸塩とする。この
ものをエタノールーエーテルより再結晶する。 上記の一般的製造法に従つて、置換アニリンと
して、２−メチルアニリン、４−メチルアニリ
ン、２−クロロアニリン、２−ブロモアニリン、
２−メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、
４−メトキシアニリン、２−アミノアニリン、
２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルア
ニリン、２，５−ジメチルアニリン、２，６−ジ
メチルアニリン、３，４−ジメチルアニリン、
３，５−ジメチルアニリン、２，５−ジメトキシ
アニリン、２，６−ジクロロアニリン、２，６−
ジエチルアニリンおよび２，４，６−トリメチル
アニリンを用い、それぞれ対応する８−（2′−メ
チルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、
８−（4′−メチルアニリノ）カルボニルメチルピ
ロリチジン、８−（2′−クロルアニリノ）カルボ
ニルメチルピロリチジン、８−（2′−ブロモアニ
リノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−
（2′−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロ
リチジン、８−（3′−メトキシアニリノ）カルボ
ニルメチルピロリチジン、８−（4′−メトキシア
ニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−
（2′−アミノアニリノ）カルボニルメチルピロリ
チジン、８−（2′，3′−ジメチルアニリノ）カル
ボニルメチルピロリチジン、８−（2′，4′−ジメ
チルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、
８−（2′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニルメ
チルピロリチジン、８−（2′，6′−ジメチルアニ
リノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（3′，
4′−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリ
チジン、８−（3′，5′−ジメチルアニリノ）カル
ボニルメチルピロリチジン、８−（2′，5′−ジメ
トキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジ
ン、８−（2′，6′−ジクロロアニリノ）カルボニ
ルメチルピロリチジン、８−（2′，6′−ジエチル
アニリノ）カルボニルメチルピロリチジンおよび
８−（2′，4′，6′−トリメチルアニリノ）カルボニ
ルメチルピロリチジンを得た。 かくして得られた８−置換ピロリチジンの物性
を上記の順に第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素または低級アルキル基を表わ
    し、R2は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基またはハロゲンを表わし、R3は低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲ
    ンを表わす。） で示される８−置換ピロリチジン誘導体。 ２ R1、R2がともに水素のときR3がメチル基、
    メトキシ基、アミノ基、クロルまたはブロムであ
    る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ R1が水素のとき、R2、R3がそれぞれメチル
    基、エチル基、メトキシ基またはクロルである特
    許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ R1、R2およびR3がいずれもメチル基である
    特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ８−（2′−メチルアニリノ）カルボニルメチ
    ルピロリチジン、 ８−（4′−メチルアニリノ）カルボニルメチル
    ピロリチジン、 ８−（2′−クロロアニリノ）カルボニルメチル
    ピロリチジン、 ８−（2′−ブロモアニリノ）カルボニルメチル
    ピロリチジン、 ８−（2′−メトキシアニリノ）カルボニルメチ
    ルピロリチジン、 ８−（3′−メトキシアニリノ）カルボニルメチ
    ルピロリチジン、 ８−（4′−メトキシアニリノ）カルボニルメチ
    ルピロリチジン、 ８−（2′−アミノアニリノ）カルボニルメチル
    ピロリチジン、 ８−（2′，3′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジン、 ８−（2′，4′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジン、 ８−（2′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチル−ピロリチジン、 ８−（2′，6′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジン、 ８−（3′，4′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジン、 ８−（3′，5′−ジメチルアニリノ）カルボニル
    メチル−ピロリチジン、 ８−（2′，5′−ジメトキシアニリノ）カルボニ
    ルメチルピロリチジン、 ８−（2′，6′−ジクロロアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジン、 ８−（2′，6′−ジエチルアニリノ）カルボニル
    メチルピロリチジンおよび ８−（2′，4′，6′−トリメチルアニリノ）カルボ
    ニルメチルピロリチジンからなる群から選ばれた
    特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 式 （式中、R1は水素または低級アルキル基を表わ
    し、R2は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基またはハロゲンを表わし、R3は低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲ
    ンを表わす） で示される８−置換ピロリチジン誘導体よりなる
    抗不整脈剤。
JP57042297A 1982-03-16 1982-03-16 ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 Granted JPS58159493A (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57042297A JPS58159493A (ja) 1982-03-16 1982-03-16 ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途
AU12140/83A AU554261B2 (en) 1982-03-16 1983-03-08 8-pyrrolizidine acetamides
US06/473,947 US4564624A (en) 1982-03-16 1983-03-10 8-(Substituted N-phenylcarboxamidomethyl) pyrrolizidines and use thereof as antiarrhythmics
CA000423638A CA1210401A (en) 1982-03-16 1983-03-15 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof
EP83102561A EP0089061B1 (en) 1982-03-16 1983-03-15 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof
AT83102561T ATE31414T1 (de) 1982-03-16 1983-03-15 8-substituierte pyrrolizidin-derivate und deren verwendung.
DE8383102561T DE3374934D1 (en) 1982-03-16 1983-03-15 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof
ES521032A ES521032A0 (es) 1982-03-16 1983-03-16 Procedimiento de preparar derivados pirrolicidinicos 8 substituidos.
DK121383A DK160309C (da) 1982-03-16 1983-03-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede pyrrolizidinderivater
ES533620A ES8505683A1 (es) 1982-03-16 1984-06-22 Procedimiento de preparar derivados pirrolicidinicos 8-substituidos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57042297A JPS58159493A (ja) 1982-03-16 1982-03-16 ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58159493A JPS58159493A (ja) 1983-09-21
JPH0446956B2 true JPH0446956B2 (ja) 1992-07-31

Family

ID=12632091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57042297A Granted JPS58159493A (ja) 1982-03-16 1982-03-16 ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4564624A (ja)
EP (1) EP0089061B1 (ja)
JP (1) JPS58159493A (ja)
AT (1) ATE31414T1 (ja)
AU (1) AU554261B2 (ja)
CA (1) CA1210401A (ja)
DE (1) DE3374934D1 (ja)
DK (1) DK160309C (ja)
ES (2) ES521032A0 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60184079A (ja) * 1984-02-29 1985-09-19 Suntory Ltd ピロリチジン誘導体
JPS6122084A (ja) * 1984-07-06 1986-01-30 Suntory Ltd ピロリチジン化合物、その製造法およびその用途
JPS6222785A (ja) * 1985-07-23 1987-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤
JPS6256489A (ja) * 1985-09-04 1987-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
US4638006A (en) * 1985-09-24 1987-01-20 Warner Lambert Company Amnesia reversal with N,N-dialkylaminoalkyl-hexahydro-5-oxo 1H-pyrrolizine-3-carboxamides
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
AU1578692A (en) * 1991-03-07 1992-10-06 G.D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JP2706057B2 (ja) * 1995-06-14 1998-01-28 勝之 岸 自動車用トイレ
WO2002096465A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales pour absorption percutanee
US7473407B2 (en) * 2004-11-19 2009-01-06 Solvay Chemicals Magnetic separation process for trona
CN103864796B (zh) * 2012-12-18 2016-04-27 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法
KR102351052B1 (ko) * 2019-12-26 2022-01-14 보령제약 주식회사 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56156283A (en) * 1980-05-07 1981-12-02 Suntory Ltd 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56156283A (en) * 1980-05-07 1981-12-02 Suntory Ltd 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt

Also Published As

Publication number Publication date
EP0089061A2 (en) 1983-09-21
AU1214083A (en) 1983-09-22
DK160309C (da) 1991-07-29
EP0089061B1 (en) 1987-12-16
DE3374934D1 (en) 1988-01-28
ES533620A0 (es) 1985-06-16
ATE31414T1 (de) 1988-01-15
DK160309B (da) 1991-02-25
ES8500277A1 (es) 1984-11-01
ES8505683A1 (es) 1985-06-16
DK121383A (da) 1983-09-17
CA1210401A (en) 1986-08-26
DK121383D0 (da) 1983-03-16
US4564624A (en) 1986-01-14
JPS58159493A (ja) 1983-09-21
ES521032A0 (es) 1984-11-01
EP0089061A3 (en) 1984-07-18
AU554261B2 (en) 1986-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6255307B1 (en) Pyrazine compounds
KR100316571B1 (ko) 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
JPS6354321A (ja) 血糖降下剤
JPH0224821B2 (ja)
US3976787A (en) Pharmaceutical guanidine preparations and methods of using same
JPH0446956B2 (ja)
US4014934A (en) Substituted 4'-hydroxyphenyl guanidines and methods of using the same
US3908013A (en) Pharmaceutical aromatic guanidine compositions and methods of using same
US3769427A (en) Pharmaceutical compositions and methods of using same
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
JPS63501152A (ja) シス−ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド鎮痙剤
US3580949A (en) N,n'-bis-(aminoalkyl)-benzyl-amines
US4801604A (en) Cis-N-(2-aminocycloaliphatic)benzamide anti-convulsants
JP2002523499A (ja) ピラジン化合物
US3408446A (en) Suppressing coughs and increasing secretions in warm-blooded animals with n-(amino-3,5-dihalobenzyl)-camphidines
NZ530806A (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
JPH0471066B2 (ja)
JPH0326195B2 (ja)
JPH03866B2 (ja)
DE2548968A1 (de) Neue amino-benzoesaeureamide
JPS5883694A (ja) ８−ベンゾイルアミノアルキルピロリチジン誘導体
US3903159A (en) Methanesulfonamidophenyl guanidine compounds
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
US4000279A (en) Pharmaceutical preparations containing 5'-(8'-hydroxyquinolyl)guanidine compounds and methods of using same

Legal Events

Date Code Title Description
S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term