JPH0471066B2 - - Google Patents

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JPH0471066B2
JPH0471066B2 JP58164275A JP16427583A JPH0471066B2 JP H0471066 B2 JPH0471066 B2 JP H0471066B2 JP 58164275 A JP58164275 A JP 58164275A JP 16427583 A JP16427583 A JP 16427583A JP H0471066 B2 JPH0471066 B2 JP H0471066B2
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JP
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carbon atoms
alkyl group
compound
chlorine
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JP58164275A
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JPS5967260A (ja
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De Paurisu Toomasu
Inguaru Remusubii Suten
Uue Oeeguren Suen
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Astra Lakemedel AB
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Astra Lakemedel AB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性のベンズアミド
誘導体およびその製造方法に関する。
本発明の目的は嘔吐、心身症および精神病の治
療に有用なベンズアミド誘導体を提供することで
ある。
式 を有するスルピルド（米国特許第3342826号明細
書参照）は最近、市場で販売されている抗精神病
剤である。スルピリドは人において弱い錐体外路
の副作用をもたらしそして実験動物において弱い
カタレプシーをもたらす。
米国特許第4232037号明細書には式 （式中、R1は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基であり、R2およびR3は同じかまたは異な
りて各々は水素、塩素または臭素である）の抗精
神病化合物が記載されている。これらの化合物の
中には式 を有しそしてFLA731の命名を有する化合物が開
示されている。米国特許第4232037号明細書に記
載の化合物は本発明の化合物よりも低度の抗精神
病作用を有する。
本発明は、式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基であり、R1は水素、
塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基でありそしてR2は塩素、臭素または１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の
化合物またはその生理学的に許容しうる塩または
光学異性体に関する。
本発明によれば、かかる化合物は価値ある治療
性質を有することが見出された。
すなわち本発明は化合物およびその生理学的に
許容しうる塩を提供するものであり、そしてこれ
ら化合物は嘔吐の治療、たとえば胃潰瘍および十
二指腸潰瘍のような心身症の治療およびたとえば
うつ病、不安および特に精神病（たとえば分裂
病）のような精神病の治療に有用である。これら
の化合物は延長された作用時間を有する。
式において１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基はたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル
およびイソプロピルのような直鎖状または分岐鎖
状のアルキル基である。
６〜18個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
鎖状のアルキル基は式 （式中、ｃは０〜16の整数であり、RaおよびRb
は同一または異なりて各々はＨ、CH3または
C2H5でありそしてその部分における炭素原子の
総数は少なくとも６個そして多くとも18個であ
る）で表わされる。
６〜18個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基の例としては以下のものがあげ
られる。
−（CH2）8CH3 −CH（CH3）CH2CH2CH2CH3 −Ｃ（C2H5）3 −（CH2）14CH3 −CH（C2H5）CH2CH2CH2CH3 本発明の新規な化合物は合成により得られるも
のであるが、（＋）形態および（−）形態のラセ
ミ混合物として治療上使用されうる。またこれら
は、同様に治療に使用されうる対応するエナンチ
オマーにも分割されうる。またこの（＋）形態お
よび（−）形態は対応するエナンチオマー状２−
（アミンメチル）−１−アルキル／アルケニルピロ
リジンと安息香酸部分との反応によつても得るこ
とができる。
出発物質は既知であるかまたは新規ならばそれ
自体既知の方法により得られる。
本発明の化合物は遊離塩基の形態かまたは無毒
性酸とのそれらの塩の形態で投与されうる。これ
ら塩のいくつかの代表例としてはたとえば臭化水
素酸塩、塩酸塩、りん酸塩、硫酸塩、スルホン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酒
石酸塩があげられる。
臨床においては本発明の化合物は普通遊離塩基
としてかまたはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
乳酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩などのような薬学
的に許容しうる無毒性酸付加塩としてかのいずれ
か一方としての活性成分を薬学的に許容しうる担
体と一緒に含有する製剤の形態で経口的に、直腸
にまたは注射により投与される。したがつて、一
般的にせよまたは具体的にせよ、本発明の新規な
化合物に関する表現は、たとえば具体的な実施例
中でかかる表現が使用されている文脈が広い概念
に反しないかぎり遊離アミン塩基およびその酸付
加塩の両方を包含するものである。
担体は固体状、半固体状または液体状の希釈剤
またはカプセルであるのがよい。これらの製剤は
本発明のさらに別の特徴を構成する。通常、活性
物質は製剤の0.1〜99重量％、さらに詳しくは注
射用製剤のためには0.5〜20重量％そして経口投
与用製剤のためには２〜50重量％を構成する。
経口用投与量単位形態における本発明の化合物
を含有する製剤を調製するには、選択された化合
物をたとえばラクトース、サツカロース、ソルビ
トール、マンニトール、殿粉（たとえば馬鈴薯殿
粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セ
ルロース誘導体、またはゼラチンのような固体粉
末状担体およびたとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コールワツクスなどのような減摩剤と一緒に混合
しついで圧縮して錠剤にすることができる。被覆
された錠剤が必要の場合には前記のように調製さ
れた錠子（コア）をたとえばアラビアガム、ゼラ
チン、タルク、二酸化チタンなどを含有しうる濃
厚糖溶液で被覆しうる。あるいはまた、これら錠
剤は易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物に融
解したラツカーで被覆されうる。異なる活性物質
または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容
易に区別しうるようにこれらの剤皮に着色料が添
加されうる。
ゼラチンおよびたとえばグリセロールまたは類
似の密閉カプセルからなるソフトゼラチンカプセ
ル（パール型カプセル）を調製するためには活性
物質は植物性油と混合されうる。ハードゼラチン
カプセルはたとえばラクトース、サツカロース、
ソルビトール、マンニトール、殿粉（たとえば馬
鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアミロペクチ
ン）、セルロース誘導体またはゼラチンのような
固体粉末状担体と一緒に活性物質の顆粒を含有し
うる。
直腸用投与量単位は中性脂肪基剤と一緒に活性
物質を含有する坐薬または植物性油あるいはパラ
フイン油と一緒に活性物質を含有するゼラチン直
腸カプセルの形態で調製されうる。
経口用液体製剤はシロツプまたは懸濁液たとえ
ば約0.2〜約20重量％の前記活性物質を含有し、
残りは糖でありそしてエタノール、水、グリセロ
ールおよびプロピレングリコールの混合物である
溶液の形態で存在しうる。所望によりかかる液体
製剤は着色剤、香味剤、サツカリンおよび増粘剤
としてのカルボキシメチルセルロースを含有しう
る。
注射による非経口用溶液は好ましくは約0.5〜
約10重量％の濃度である活性物質の水溶性の薬学
的に許容しうる塩の水溶液において調製されう
る。またこれらの溶液は安定剤および／または緩
衝剤を含有することができしかも種々の投与量単
位アンプル中に提供されるのが都合よい。
本発明の好ましい態様は活性成分として前記式
の化合物を含有する皮下投与または筋肉内投与
のためのデポ製剤である。非経口による本発明の
化合物の適当な１日当りの投与量は100〜500mg、
好ましくは200〜300mgである。デポ投与は１〜３
週間ごとに25〜2000mgの投与量でなされうる。
本発明の化合物は以下の方法の一つにより得る
ことができる。
Ａ 式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基であり、R1は水
素、塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基でありそしてR2は塩素、臭素
または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
である）の化合物は式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有し
そして−CO−Ｚはアミド部分の生成を伴なつ
てアミノ基と反応しうる反応性基である）の化
合物を式 の化合物またはその反応性誘導体と反応させる
ことにより得ることができる。
この反応は０℃と反応混合物の沸点との間で
たとえばジエチルエーテル、アセトン、メチル
エチルケトン、クロロホルムまたはトルエンの
ような適当な溶媒中において実施される。生成
するアミン塩酸塩はたとえば過により容易に
回収される。あるいはまた、得られた塩は水に
溶解されそしてたとえば水酸化ナトリウム溶液
の添加のような慣用手段を使用して遊離塩基に
変換される。
アシル化基−CO−Ｚ中におけるＺはたとえ
ば塩素または臭素のようなハロゲン基、ヒドロ
キシ基または有機残基であることができる。有
機残基は反応性酸誘導体を生成しうる基からな
る。これらはカルボン酸エステル（たとえばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、酪酸エステル、イソ酪酸エステルおよび
ペンチルエステル）または匹敵しうる反応性エ
ステル（たとえばシアノメチルエステルまたは
メトキシメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシイミ
ドエステルまたは置換または未置換芳香族エス
テル）、酸ヒドロアジド類、酸アジド類、対称
無水物、混合無水物（たとえば低級アルキルハ
ロゲンホルメートで生成されるもの）、アザリ
ド類（たとえばトリアゾリド、テトラゾリドま
たはイミダゾリド）または酸イソシアネート類
であることができる。
本発明によれば、以下の化合物、すなわち塩
化りん、オキシ塩化りん、ジアルキル、ジアリ
ールまたはＯ−フエニレンクロロホスフアイ
ト、あるいはアルキルまたはアリールジクロロ
ホスフアイトとアミンの反応生成物、またはア
ミンのイソチオシアネートがアミンの反応性
誘導体として使用されうる。上記の反応性誘導
体は反応系中においてかまたは先の単離後に酸
と反応させることができる。
またたとえば四塩化珪素、ジホスホラスペン
トキシドまたはカルボジイミド（たとえばジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，N′−カル
ボニルジイミダゾール、Ｎ，N′−チオニルジ
イミダゾールおよびエチルジアゾジカルボキシ
レートのような縮合剤の存在下で遊離酸および
遊離アミンを反応させることも可能である。
Ｂ 式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物は式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物を式 C2H5−Ｘ （式中、Ｘは塩素、臭素、スルフエート、ホスフ
エート、ベンゼンスルホネートまたはトルエンス
ルホネートである）の化合物でＮ−アリキル化す
ることにより得ることができる。
この反応はたとえばNaOHまたはK2CO3のよ
うな塩基の存在下でたとえばアセトン、アルコー
ル類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）のような適当な溶媒中
において50〜100℃で各反応成分を処理すること
により実施されうる。
Ｃ 式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物は式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有し
てHalはClまたはBrである）の化合物を式 C2H5NH2 の化合物と反応させることにより得ることができ
る。
この反応は０℃〜100℃の温度でたとえば低級
アルコール、ハロゲン化脂肪族炭化水素、DMF、
DMSOのような適当な溶媒を用いるかまたは用
いないで、過剰のアミンを使用して実施される。
Ｄ 式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物は式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物の還元により得ることができる。
比較的立体障害の少ないアミド基に作用する
適当な還元剤は(a)LiAlH4およびそれのアルコ
キシ錯体、(b)遷移金属塩の添加されたNaBH4
またはAlCl3またはBF3またはPOCl3またはた
とえばCH3COOHおよびCF3COOHのようなカ
ルボン酸、(c)B2H6である。
この反応は０℃から反応混合物の還流温度ま
での温度においてたとえばジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、ジグライム、THF、ジオ
キサンのようなアルキルエーテル中で実施され
る。
Ｅ 式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてR1′およ
び／またはR2′はCl、Brまたはアルキル
（C1〜3）基でありそして必要ならば他方は水素
原子である）の化合物は塩素化または臭素化剤
またはアルキル化剤を式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてR1お
よびR2は水素であるかあるいはR1または
R2は前述の定義を有するR2である）の化合
物と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化はハロゲンまたはハロゲン−ジオ
キサン錯体を用いるかまたはスルフリルハロゲ
ンナイド（スルフリルクロライドが好ましい）
を用いて実施されうる。
アルキル化はルイス酸触媒と共にアルキルハ
ライドを用いて実施されうる。
塩素化は出発化合物をルイス酸触媒を用いる
かまたは用いずに塩素と共に加熱するかあるい
はたとえばクロロホルム、ニトロベンセンのよ
うな適当な溶媒中で酸触媒の存在下にHOCl、
Ｎ−クロロアミド類と共に加熱することにより
実施される。
臭素化はルイス酸触媒を用いるかまたは用い
ないでBr2で実施されるかあるいはたとえば酢
酸ナトリウムのような塩基の存在下での酢酸中
においてまたは臭素−ジオキサン錯体を使用す
ることによりなされる。これらの中には他の試
薬が使用され得、HOBrおよびＮ−ブロモアミ
ド類特に酸触媒と共にＮ−ブロモスクシンイミ
ドが使用できる。
アルキル化は周知のフリーデル−クラフツ操
作を使用して実施される。
Ｆ 式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてR1″およ
び／またはR2″はClまたはBrでありそして必要
ならば他方は水素原子である）の化合物は式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてD1およ
びD2は同じであるかまたは異なりて各々は水
素原子またはアミノ基を表わしそしてD1およ
びD2のうちの少なくとも一方はアミノ基であ
る）の化合物を第１工程ではNaNO2と反応さ
せそして第２工程ではハロゲン化第１銅と反応
させることにより得ることができる。
ジアゾ化は鉱酸の存在下にNaNO2で０℃に
おいて水中で実施される。式中R1″および
R2″がClまたはBrである化合物はCuBrまたは
CuClによるサンドマイヤー反応を使用するこ
とにより製造される。
Ｇ 式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物は式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物を式 CH3B （式中、Ｂは−（SO4）1/2、−（PO4）1/3また
はハロゲンである）の化合物と反応させること
により得ることができる。
この反応はたとえばアルカリ金属の炭酸塩ま
たは水酸化物のような塩基の存在下で１当量の
アルキル化剤を用いて高められた温度において
たとえばアセトン、DMFのような適当な溶媒
中で選択的に実施される。
Ｈ 式 （式中、R1、R2およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物は式 （式中、R1R2は前述の定義を有する）の化合
物を式 Ｒ−CO−Z′ （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてZ′はClま
たはBrである）の化合物と反応させることに
より得ることができる。
これらの化合物は溶媒なしで適当な酸ハライ
ドと反応させるかまたはたとえばCF3COOHの
ような適当な溶媒中で酸触媒と反応させること
によりあるいは溶媒としての第３級アミンおよ
び／または触媒を使用することにより製造され
る。
式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状鎖状のアルキル基であり、R1は水
素、塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基でありそしてR2は塩素、臭素また
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であ
る）の化合物は方法Ａによる本発明の化合物の製
造のために価値ある中間体である。
中間体たる安息香酸化合物は式 の化合物を以下のように反応させることにより、
すなわち (a) R1および／またはR2がClまたはBrである場
合にはたとえば前記方法Ｅに記載のような塩素
化または臭素化により、 (b) R1および／またはR2がアルキル（１−3c）
である場合にはたとえば前記方法Ｅに記載のよ
うにアルキルハライドと反応させることにより
製造されうる。
いずれもの遊離酸はたとえばアシルハロゲナイ
ド、アシル無水物、ハロゲンぎ酸エステルまたは
ジアルキルカルバミルハライドによるエステル化
により式の化合物に変換されうる。
以下に、本発明を例により説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
実施例 １ Ｓ−（−）−２−デカノイルオキシ−３，５−ジ
エチル−Ｎ−〔（１−エチル−２−ビロリジニ
ル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド
（FLB427） （−）−３，５−ジエチル−Ｎ−〔（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチル〕２−ヒドロキシ−
６−メトキシベンズアミド塩酸塩（1.85ｇ、
0.005モル）を10mlのトリフルオロ酢酸に溶解し
た。デカン酸クロライドを21℃で加えた。この反
応混合物を一夜撹拌しついで溶媒を蒸発させた。
残留物に炭酸水素カリウムの飽和溶液を加えそし
て生成物をエーテルで抽出した。乾燥（MgSO4）
および蒸発させて2.1ｇ（86％）のデカノエート
エステルを油状物として得た。CH2Cl2およびエ
タノール中における3.5M NH3の溶媒混合物
（19：１）を用いてシリカゲル上で薄層クロマト
グラフイーにかけると出発物質のためのRf＝0.63
に比べてRf＝0.56における新しいスポツトを示
す。このエステルの質量スペクトルはｍ／e488に
おいて分子ピークを有する。
同様に以下のアルカノエートエステルが対応す
る２−ヒドロキシベンズアミドから製造されそし
て各実施例に定義された溶媒混合物を用いてシリ
カゲル上のTLCで特徴づけられた。
実施例 ２ Ｓ−（−）−３−ブロモ−２−デカノイルオキシ
−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−６−メトキシベンズアミド（FLB422） CH2Cl2／EtOH／NH3（80：20：１）における
出発物質のためのRf＝0.38に比してRf＝0.28。
質量スペクトルｍ／e510／512。
実施例 ３ Ｓ−（−）−５−ブロモオ−２−デカノイルオキ
シ−３−エチル−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド。
実施例 ４ Ｓ−（−）−３，５−ジクロロ−（２−エチル−
ヘキサノイルオキシ）−Ｎ−〔（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル〕−６−メトキシベン
ズアミド（FLB567） CH2Cl2／EtOH（４：１）におけるRf＝0.64。
ｉ−Pr2O／MeOH（１：４）におけるRf＝
0.23。
実施例 ５ Ｓ−（−）−５−クロロ−２−デカノイルオキシ
−３−エチル−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド
（FLB492） CH2Cl2／EtOH（４：１）におけるRf＝0.56。
ｉ−Pr2O／MeOH（１：４）におけるRf＝
0.30。
実施例 ６ Ｓ−（−）−３，５−ジクロロ−２−ノナノイル
オキシ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド
（FLB501） CH2Cl2／EtOH（４：１）におけるRf＝0.49。
ｉ−Pr2O／MeOH（１：４）におけるRf＝
0.13。
実施例 ７ Ｓ−（−）−２−デカノイルオシキ−３，５−ジ
ブロモ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−６−メトキシベンズアミド。
実施例 ８ Ｓ−（−）−３，５−ジクロロ−２−α−エチル
バレロイルオキシ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド。
実施例 ９ Ｓ−（−）−２−デカノイルオキシ−３，５−ジ
クロロ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−６−メトキシベンズアミド
（FLB491） CH2Cl2／EtOH（１：４）中におけるRf＝0.50。
ｉ−Pr2O／MeOH（４：１）中におけるRf＝
0.14。
実施例 10 Ｓ−（−）−３，５−ジクロロ−２−α，α−ジ
エチルブチロイルオキシ−Ｎ−〔（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル〕−６−メトキシベンズ
アミド。
以下の例は本発明の薬学的組成物の調製を説明
するものである。「活性物質」なる語は本発明に
よる化合物またはその塩を意味する。
処方例 Ａ ソフトゼラチンカプセル 500ｇの活性物質を500ｇのコーンオイルと混合
しついで各カプセルが100mgの混合物（すなわち
50mgの活性物質）を含有するようにその混合物を
ソフトゼラチンカプセル中に封入した。
処方例 Ｂ ソフトゼラチンカプセル 500ｇの活性物質を750ｇの落花生油と混合しつ
いで各カプセルが125ｇの混合物（すなわち50mg
の活性物質）を含有するようにその混合物をソフ
トゼラチンカプセル中に封入した。
処方例 Ｃ 錠剤 50Kgの活性物質を20Kgの珪酸（エアロシル ）
と混合した。45Kgの馬鈴薯殿粉および50Kgのラク
トースをこれらと混合しそしてその混合物を５Kg
の馬鈴薯殿粉および蒸留水から調製された殿粉ペ
ーストで湿らせ、ついでその混合物を篩を通して
顆粒にした。この顆粒を乾燥させそして篩にか
け、ついでそれに２Kgのステアリン酸マグネシウ
ムを混合させた。最後にこの混合物を圧縮して
各々が172mgである錠剤にした。
処方例 Ｄ 沸騰錠剤 100ｇの活性物質、140ｇの微分化くえん酸、
100ｇの微粉化炭酸水素ナトリウム、3.5ｇのステ
アリン酸マグネシウムおよび適量の香味剤を混合
しそしてその混合物を圧縮して各々が100mgの活
性物質を含有する錠剤にした。
処方例 Ｅ 徐放性錠剤 200ｇの活性物質を50ｇのステアリン酸および
50ｇのカルナウバワツクスと一緒に融解した。こ
うして得られた混合物を冷却しそして大きくても
１mmの直径の粒子大きさに粉砕した。こうして得
られた混合物を５ｇのステアリン酸マグネシウム
と混合しそして圧縮して各々305mgである錠剤に
した。このようにして各錠剤は200mgの活性物質
を含有する。
処方例 Ｆ 注射溶液 活性物質 3.000mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg エデト酸ジナトリウム 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用減菌水 全体1.00mlにする量 処方例 Ｇ デポ製剤 活性物質（塩基／塩） 200mg 植物油（DAK63） １mlにする量

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖状
    または分岐鎖状のアルキル基であり、R1は水素、
    塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有するア
    ルキル基であり、そしてR2は塩素、臭素または
    １〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）
    の化合物またはその生理学的に許容しうる塩また
    は光学異性体。 ２ その光学異性体の形態における前記特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ その生理学的に許容しうる塩の形態における
    前記特許請求の範囲第１〜２項のいずれかに記載
    の化合物。 ４ 前記式において、Ｒが17個の炭素原子を有
    するアルキル基であり、R1およびR2が塩素であ
    る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖状
    または分岐鎖状のアルキル基であり、R1は水素、
    塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有するア
    ルキル基であり、そしてR2は塩素、臭素または
    １〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）
    の化合物またはその生理学的に許容しうる塩また
    は光学異性体を製造するにあたり、 式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）の
    化合物を式 Ｒ−CO−Z′ （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてZ′はClまた
    はBrである）の化合物でエステル化して式の
    化合物を生成させ、 その後、所望により得られた化合物をそれの生
    理学的に許容しうる塩に変換するかそして／また
    はそれの実質的に純粋な立体異性体に変換する ことからなる式の化合物またはその生理学的に
    許容しうる塩または光学異性体の製法。
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