JPH0759554B2

JPH0759554B2 - カテコールカルボキサミド類

Info

Publication number: JPH0759554B2
Application number: JP61503448A
Authority: JP
Inventors: ハル，ホーカン・オロフ; ヒヨーグベルイ，トーマス; デパウリス，トーマス; ストリヨーム，ハンス・エリク・ペテル; オヨーグレン，スヴエン・ウーヴエ
Original assignee: アストラ・レ−ケメデル・アクチエボラ−グ
Priority date: 1985-06-19
Filing date: 1986-06-12
Publication date: 1995-06-28
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: SE8503054D0; DE3675277D1; EP0207913A1; ATE57913T1; WO1986007591A1; EP0207913B1; JPS63500239A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の分野〕本発明は新規な神経薬理学的に活性な、カテコールのカ
ルボキサミド誘導体、それを製造するための中間体およ
びそれらの製法、該カルボキサミド誘導体を含有する医
薬組成物およびその薬理学的使用方法に関する。

本発明の目的は脳のドーパミン受容体を遮断するのに有
用な置換ベンズアミド神経弛緩剤を提供することにあ
る。このような物質は嘔吐、不安症、心身症および精神
病例えば分裂病およびうつ病、アルコール関連疾患、年
配の人に見られる錯乱状態および睡眠障害の治療に有用
である。

〔従来技術〕

米国特許第3342826号明細書には式を有する化合物が開示されている。この化合物はラツト
における条件回避行動の阻害剤に関するものである。

米国特許第4232037号明細書には式を有する化合物が開示されている。この化合物は、ラツ
トのアポモルフイン症候群に対する拮抗薬に関するもの
である。

ベルギー特許第856289号明細書は式を有する化合物を開示しており、この化合物はヒトにお
いて内分泌活性を有すると記載している。

英国特許出願第2088364号明細書には式を有する化合物が開示されている。この化合物はマウス
におけるアポモルフイン症候群の阻害剤でありかつ犬に
おいて抗吐効果を有することを記載している。

ヨーロツパ特許出願EP 60235号明細書は式を有する化合物を開示しており、この化合物はラツトの
アポモルフイン症候群に対する阻害剤であると記載して
いる。

ノルウエー特許第131834号明細書により式を有する化合物が知られている。この化合物は抗吐効果
を有すると記載されている。

フランス特許出願第2534255号明細書には式を有する化合物が開示されており、この化合物はアポモ
ルフイン症候群に対する拮抗作用を有するものであると
記載している。

〔発明の開示〕

本発明は精神病状態および精神分裂病のような精神障害
の治療に有用な新規化合物に関する。これらの薬剤はド
ーパミン作用薬のアポモルフインにより誘発されたラツ
トのモデル精神病状態を遮断しうる力および／またはド
ーパミンリガンドのスピペロンを遮断しうる活性が強
い。さらにこれらの化合物は薬物によつて生起される副
作用例えば錐体外路系症状に対して有利な側面を有して
いる。

例えば本発明の薬剤は、大脳の運動中枢に望ましくない
副作用をもたらすかもしれないアポモルフイン誘発の常
同症を抑制する投与量と大脳の辺縁系領域のドーパミン
受容体を遮断してアポモルフイン誘発の運動亢進症を抑
制する投与量との間の薬剤の選別について好都合なもの
である。

本発明化合物は一般式（式中、 R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であり、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基でありそして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フエニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体である。

すなわち、本発明は嘔吐、不安症例えば胃潰瘍および十
二指腸潰瘍のような心身症並びに例えば精神分裂症およ
びうつ病のような精神病、アルコール関連疾患、年配の
人に見られる錯乱状態および睡眠障害の治療処置に有用
な化合物およびその生理学的に許容しうる塩を提供する
ことにある。

式Ｉにおけるハロゲン原子は塩素、臭素、弗素および沃
素原子からなる。

式Ｉにおけるアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、すなわちメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルである。

式Ｉにおけるアルキルチオ基は−ｓ−アルキル基であ
り、ここでアルキル部分は前述のアルキルと同一の定義
を有する。

式Ｉにおけるトリフルオロアルキル基はF₃C−（CH₂）_ｎ
−基であり、ここでｎは０、１または２である。

式Ｉにおけるアルケニル基は２〜３個の炭素原子および
１個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水
素鎖であり、その例としてはビニル、アリルまたはイソ
プロペニルを挙げることができる。

式Ｉにおけるアルキニル基は１個の三重結合を伴う２〜
３個の炭素原子を有する炭化水素鎖、すなわち−Ｃ≡C
H、−CH₂−Ｃ≡CHおよび−Ｃ≡CCHである。

式Ｉにおけるシクロアルキル基は非置換の３〜６員のシ
クロメチレン基ｎ＝２〜５である。

式Ｉにおけるアシル基はアルキル−CO−であり、ここで
アルキル部分は１〜20個好ましくは１〜15個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である。

式Ｉにおける置換フエニルはオルト、メタまたはパラ位
で１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ト
リフルオロメチル、エチル、メトキシまたはエトキシに
より置換されたフエニル基であるか、あるいはメチレン
ジオキシにより置換されたフエニル基である。

式Ｉにおいて、メチレンジオキシで置換されたフエニル
は以下の基である。

本発明の化合物のより好ましい群は式ＩにおいてR¹が水
素、メチル、エチルまたはアシルであり、R²がハロゲン
またはアルキルであり、A²がメチルまたはエチルであり
そしてR³が前述の定義を有する場合に得られる。

次に好ましい本発明化合物の群は式ＩにおいてR¹が水
素、メチルまたはエチルであり、R²が塩素、臭素、沃
素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
あり、A²がメチルまたはエチルでありそしてR³が前述の
定義を有する場合に得られる。

さらに好ましい本発明化合物の群は式ＩにおいてR¹がメ
チルであり、R²が塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、
ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、A²がメチルであ
りそしてR³が前述の定義を有する場合に得られる。

さらにまた好ましい本発明化合物の群は式ＩにおいてR¹
がメチルであり、R²が臭素であり、A²がメチルでありそ
してR³が前述の定義を有する場合に得られる。

特に好ましい化合物は以下のとおりである。

本発明の新規化合物は合成で得られる（＋）−および
（−）−形態のラセミ混合物として治療上使用すること
ができる。それらはまた、対応するエナンチオマーに分
割することができ、同様に治療上使用することができ
る。また（＋）−および（−）−形態は、対応するエナ
ンチオマー２−（アミノメチル）ピロリジンと安息香酸
部分との反応により得ることができる。R³がアルキルま
たはアルケニルである場合、その立体配置はＳ（sinist
er）であるので好ましくそしてR³がフエニルまたは置換
フエニルである場合その立体配置はＲ（rectus）である
のが好ましい。

〔製剤〕

臨床において本発明化合物は通常、遊離塩基または医薬
的に許容しうる無毒性の酸付加塩例えば臭化水素酸塩、
塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルフアミン
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などのよ
うな任意の活性成分を医薬的に許容しうる担体とともに
含有する製剤の形態で経口的に、直腸にまたは注射によ
り投与することができる。従つて本発明の新規化合物に
関する用語は、一般的であれまたは具体的であれ、例え
ば具体的な実施例中でこのような用語が使用されている
内容が広い概念と不一致ではない限り、該遊離アミン塩
基およびその酸付加塩の両方を包含するものである。

担体は固形、半固形または液体の希釈剤またはカプセル
であつてよい。これらの製剤は本発明のさらに別の特徴
を構成するものである。通常、活性物質は注射用では製
剤の0.1〜99重量％、より詳細には0.5〜20重量％を構成
し、そして経口用では２〜50重量％である。

本発明の化合物を含有する製剤を経口用単位剤形に調製
するには、選択した化合物を固形の微粉状担体例えばラ
クトース、サツカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉（例えば馬齢署澱粉、コーンスターチまたはア
ミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンおよ
び潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ポリエチレングリコールワツクス等と混
合し、次に錠剤にするために圧縮するのがよい。被覆錠
剤を必要とする場合には、前述のように製造したコアを
例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン
などを含有しうる濃縮糖溶液で被覆することができる。

あるいはまた、錠剤は容易に揮発する有機溶剤または有
機溶剤の混合物中に溶解したラツカーで被覆することが
できる。これらのコーテイングには異なる活性物質を含
有する錠剤あるいは活性化合物の異なる量を容易に区別
することができるように染料を加えてもよい。

ゼラチンおよび例えばグリセロールからなるソフトゼラ
チンカプセル（パール型密閉カプセル）または同様の密
閉カプセルを調製するには、活性物質を植物性油と混合
することができる。ハードゼラチンカプセルは活性物質
の顆粒を固形の微粉状担体例えばラクトース、サツカロ
ース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば馬齢
署澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体またはゼラチンと組合せて含有することが
できる。

直腸投与用の投与量単位は活性物質を中性脂肪基剤とと
もに含有する坐薬あるいは活性物質を植物性油またはパ
ラフイン油とともに含有するゼラチン直腸カプセルの形
態で調製することができる。

経口用液体製剤はシロツプまたは懸濁液の形態であつて
よい。例えば約0.2〜約20重量％の活性物質を含有し、
残りがエタノール、水、グリセロールおよびプロピレン
グリコールの混合物および糖からなる溶液である。場合
により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サツカ
リンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロー
スを含有することができる。

注射による非経口用溶液は、好ましくは約0.5〜約10重
量％濃度の活性物質の医薬的に許容しうる水溶性塩から
なる水溶液に調製することができる。これらの溶液はま
た、安定剤および／または緩衝剤をも含有し、種々の投
与量単位アンプル中に入れて提供するのが好都合であ
る。

R¹がアシル基である式Ｉの化合物は、徐放性効果すなわ
ちデポ効果を得るために筋肉内投与用製剤で使用するの
が有利である。

経口用に適当な、本発明化合物の１日当たりの投与量は
１〜50mg、好適には５〜20mgである。

〔製造方法〕

本発明化合物は以下のＡ〜Ｆの方法の一つによつて得る
ことができる。

A. 式（式中、R¹、R²、A²およびR³は前述の定義を有する）の化合物は式（式中、R¹、R²およびA²は前述の定義を有し、そして−
CO−Z¹はアミド部分を形成する条件下でアミノ基と反応
しうる反応性基である）の化合物を式（式中、R³は前述の定義を有する）の化合物またはその
反応性誘導体と反応させることにより得られる。

この反応は例えばジエチルエーテル、THF、ジクロロメ
タン、クロロホルムまたはトルエンのような適当な溶媒
中において０℃から反応混合物の沸点の間にある温度で
行われる。得られたアミンは例えば過により回収され
る塩として単離できる。あるいはまた、得られたアミン
は慣用方法を使用して例えばアンモニア水溶液または水
酸化ナトリウム溶液の添加および有機溶媒による抽出を
行つて遊離塩基に変換できる。

前記アシル化基−CO−Z¹におけるZ¹は、例えば塩素また
は臭素のようなハロゲン基、無機酸もしくはそれらのエ
ステル（例えばフエニルホスフエート）との混合無水
物、チオ基、有機残基あるいはヒドロキシ基であつてよ
く、これらはカツプリング剤または反応性アミン誘導体
と結合する基である。

前記有機残基は反応性酸誘導体を形成しうる基からな
る。これらは脂肪族エステル例えばメチル、エチル、シ
アノメチルまたはメトキシメチルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシイミドエステルあるいは置換もしくは非置換の芳香
族エステル；アシルニトリル；アシルアジド；対称無水
物；混合無水物；またはアゾリド例えばトリアゾリド、
テトラゾリドもしくはイミダゾリドである。

本発明により、前記の環式アミンの反応性誘導体とし
て、以下の化合物を使用することができる。該アミンと
塩化りん、オキシ塩化りん、ジアルキル、ジアリールま
たはｏ−フエニレンクロロホスフアイトあるいはアルキ
ルまたはアリールジクロロホスフアイトとの反応生成物
あるいは該アミンのイソチオシアネートまたはイソシア
ネート。記載の反応性誘導体はその場でまたはあらかじ
め単離した後に酸と反応させることができる。

また縮合剤例えば四塩化珪素、五酸化二りん、ホスフイ
ンまたはヘキサメチル亜りん酸トリアミドに四ハロゲン
化炭素を加えたもの、ジフエニルホスフアイト、Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン、四塩化チタンまたはカルボジイミド（例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、N,N′−カルボニルジ
イミダゾール、N,N′−チオニルジイミダゾールおよび
ジエチルジアゾジカルボキシレートの存在下で遊離酸と
遊離アミンを反応させることもできる。

B. 前記Ａに記載の定義を有する式Ｉの化合物は式（式中、R¹、R²およびA²は前述の定義を有する）の化合
物を式 R³−CH₂−Ｘ（式中、R³は前述の定義を有しそしてＸは離脱基例えば
塩素、臭素、スルフエート、ホスフエート、ベンゼンス
ルホネートまたはトルエンスルホネートである）の化合
物でＮ−置換することにより得られる。

この反応は適当な溶媒例えばアセトン、アルコール類、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）中例えばNaOHまたはK₂CO₃のような塩基の存在
下で前記反応成分を20℃〜還流温度で処理することによ
つて実施するのが好ましい。

あるいはまた、前記第二アミンを還元剤例えばナトリウ
ムシアノボロヒドリド、ラネーニツケル、ボラン類、H₂
/Pd、H₂/Ptまたは亜鉛のような金属を有する金属／酸の
系の存在下で式 R³−CHO （式中、R³は前述の定義を有する）を有するアルデヒド
を用いて還元アルキル化を行つてＮ−置換することもで
きる。

あるいはまた、前記第二アミンを例えばR³COCl、（R³−
CO）₂OまたはR³−COOMeのような試薬によるアシル化に
よりＮ−置換して以下の式を有する化合物を得、次にこれを還元剤例えばLiAlH₄お
よびそのアルコキシ錯体；ピリジン中のNaBH₄あるいは
遷移金属塩またはAlCl₃またはBF₃もしくはPOCl₃もしく
はカルボン酸（例えばCH₃COOHおよびCF₃COOH）を添加し
たNaBH₄;B₂H₆で還元する。この還元は好ましくは例えば
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、TH
Fまたはジオキサンのようなエーテル溶媒中において０
℃〜還流温度で実施される。

C. R²が臭素または塩素原子でありそしてR¹が水素原子
またはアルキル基である以外は前記Ａに記載の定義を有
する式Ｉの化合物は、式（式中、R¹は水素原子または低級アルキル基であり、R³
およびA²は前述の定義を有しそしてＥはＨまたはSi（Al
k）_３である）の化合物を塩素化または臭素化試薬と反
応させることにより得られる。

塩素化は適当な溶媒例えばクロロホルム、ニトロベンゼ
ン中において出発化合物を、ルイス酸触媒を用いるかま
たは用いずにスルフアリルクロライドまたは塩素で処理
するかあるいは酸触媒の存在下、HOClまたはＮ−クロロ
アミドで処理することにより実施される。

臭素化はルイス酸触媒を用いるかまたは用いずにBr₂で
行なうかあるいは酢酸中塩基例えば酢酸ナトリウムの存
在下での臭素化であるいは臭素−ジオキサン錯体を使用
することにより実施される。他の試薬HOBrおよびＮ−ブ
ロモアミドを使用することもできるが特にＮ−ブロモス
クシンイミドを酸触媒とともに用いるのがよい。

D. R¹がアルキル基である以外は前記Ａに記載の定義を
有する式Ｉの化合物は、式（式中、Ｍは金属誘導体例えばLiまたはMgBrであり、R¹
はアルキル基でありそしてA²およびR³は前述の定義を有
する）の化合物を適当な求電子試薬例えばBr₂、I₂、ヘ
キサクロロエタン、アルキルヨーダイド、トリフルオロ
アルキルヨーダイド、ジアルキルジスルフイドまたはト
リメチルクロロシランと反応させることにより得られ
る。

E. R¹がＨでないことを除いて前記Ａに記載の定義を有
する式Ｉの化合物は、式（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有するが、R¹が
Ｈである場合は除く）の化合物を式 A²−Ｂ（式中、A²は前述の定義を有しそしてＢは適当な離脱基
例えば−（SO₄）_1/2、−（PO₄）_1/3またはハロゲンであ
る）の化合物でＯ−アルキル化することにより得られ
る。

この反応は、適当な溶媒例えばアセトンまたはDMF中に
おいて塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩または水酸化物
の存在下、１当量のアルキル化剤を用いて高められた温
度で実施するのが好ましい。

F. R¹が水素原子でないことを除いて前記Ａに記載の定
義を有する式Ｉの化合物は、式（式中、R²、R³およびA²は前述の定義を有する）の化合
物を適当な溶媒中において好ましくは例えば第三アミン
またはアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、式 R¹−Ｂ（式中、R¹は前述の定義を有しそしてＢは適当な離脱基
例えばハロゲンである）の化合物と反応させることによ
り得られる。

あるいはまた、この反応はR¹がモノアルキルカルバモイ
ルである場合にはイソシアネートＲ＝Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用い
て行うことができる。

〔中間体〕

式（式中、R¹、R²およびA²は前述の定義を有する）を有する化合物は式Ｉの化合物を製造するのに有用な中
間体である。

これらの化合物は以下の反応式に伴つて製造することが
できる。

（式中、ＥはCl、Ｉ、Ｆ、Me、Et、Pr、Bu、CF₃−アル
キル、Ｓ−アルキルまたはMe₃Siである）好ましい中間体はR²がエチルである場合である。

〔実施例〕

実施例１（Ｓ）−（−）−５−ブロモ−Ｎ−〔（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシベンズア
ミド（方法Ａ） 45mlのトルエンに溶解した５−ブロモ−2,3−ジメトキ
シ安息香酸（4.3g、0.016モル、Pettit氏およびPiatak
氏による「J.Org.Chem.」25,721（1960）を参照）およ
び触媒としての0.4mlのジメチルホルムアミドの溶液に
チオニルクロライド（4.5g、0.038モル）を室温で加え
た。この混合物を１時間65℃に加熱した。冷却後溶媒を
真空中で蒸発させ、５−ブロモ−2,3−ジメトキシベン
ゾイルクロライドからなる残留物を25mlのジクロロメタ
ン中に溶解した。50mlのCH₂Cl₂に溶解した（Ｓ）−
（−）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（2.
6g、0.020ml）の溶液を加え、混合物を室温で一夜撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物を1M NaOHとEt₂Oとの間
に分配した。有機層を1M HClで３回抽出し、水性相をア
ルカリ性にしついでCH₂Cl₂で３回抽出した。乾燥および
蒸発処理を行つて5.5g（93％）の純粋なアミドを油状物
として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.85（d,1,J＝2.4 Hz,6
−Ｈ）、7.13（d,1,J＝2.4 Hz,4−Ｈ）、3.89（s,6,2,3
−（OMe）_２）;¹³C NMR（CDCl₃）δ164.0、153.4、146.
9、128.2、125.6、118.3、116.9、62.3、61.3、56.4、5
3.5、47.8、41.1、28.4、22.7、140;▲〔α〕²⁵ _D▼−59
゜（ｃ＝1.15,アセトン）;MS（EI,70eV）:m/z（相対強
度）372/370（M,0.07％/0.08％）、245/243（５−Br−
2,3−（OMe）₂C₆H₂CO,0.98％/1.04％）、98（100％）。

標記化合物の臭化水素酸塩をアセトン/EtOH/Et₂Oから沈
殿させついでEtOAcから再結晶させて5.0g（69％）を得
た。融点135〜136℃；▲〔α〕²⁵ _D▼−12.5゜（ｃ＝1.0
4,H₂O）；元素分析値、計算値（C₁₆H₂₃BrN₂O₃・HBrとし
て）:C,42.50;H,5.35;Br,35.34;N,6.20。実測値:C,42.4
7;H,5.29;Br,35.21;N,6.22。

実施例２（Ｒ）−（＋）−５−ブロモ−Ｎ−〔（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシベンズア
ミド（方法Ａ）５−ブロモ−2,3−ジメトキシベンゾイルクロライド（1
0ミリモル）を25mlのCH₂Cl₂中において一夜（Ｒ）−
（＋）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（11
モル）と反応させた。前述のように後処理を行つて3.72
g（100％）の純粋なアミドを得た。▲〔α〕²² _D▼＋61
゜（ｃ＝1.27,アセトン）。

臭化水素酸塩を製造しついでEtOH/Et₂Oから再結晶させ
て3.92g（87％）を得た。融点135〜136℃。元素分析
値、計算値（C₁₆H₂₃BrH₂O₃・HBrとして）:C,42.50;H,5.
35;Br,35.34;N,6.20。実測値:C,42.48;H,5.31;Br,35.5
6;N,6.20。

実施例３（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−2,3−ジメトキシ−５−メチルベンズア
ミド（方法Ａ）窒素雰囲気下、2,3−ジメトキシ−５−メチル安息香酸
（0.30g、1.53ミリモル）、チオニルクロライド（0.20m
l、2.8ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３滴）
の混合物を10mlのトルエン中において60℃１時間撹拌し
た溶媒を蒸発させ、残留物をCH₂Cl₂中に溶解しついで再
び蒸発させた。残留物を10mlのCH₂Cl₂中に溶解し、これ
に5mlのCH₂Cl₂中の（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル
−１−エチルピロリジン（0.78g、1.83ミリモル）の溶
液を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌しついで蒸発
させた。残留物を2M HCl中に溶解し、Et₂Oで洗浄した。
水性層をアルカリ性にし、Et₂Oで２回抽出した。乾燥
（MgSO₄で）および蒸発を行つて420mg（90％）の標記化
合物を油状物として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.51（d,
1,6−Ｈ）、6.85（d,1,4−Ｈ）、3.88（s,6,2,3−（OM
e）_２）;¹³C NMR（CDCl₃）ε165.5、152.2、145.5、13
3.9、126.3、122.8、116.1、62.5、61.1、56.9、53.4、
47.9、41.1、28.3、22.5、21.1、13.6;MS（EI,70eV）:m
/z（相対強度）179（５−Me−2,3−（OMe）₂C₆H₂CO,4.2
％）、98（100％）；▲〔α〕²² _D▼−73゜（ｃ＝1.9,ア
セトン）。元素分析値、計算値（C₁₇H₂₆N₂O₃として）:
C,66.64;H,8.55;N,9.14。実測値:C,66.71;H,8.50;N,8.5
2。

実施例４同様にして以下の化合物を製造した（方法Ａ）。

ａ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシ−５−エチル−
ベンズアミド収率:55％、油状物¹H NMR（CDCl₃）δ7.57（d,1,6−
Ｈ）、6.88（d,1,4−Ｈ）、3.89および3.88（２個のs,
6,2,3−（OMe）₂;¹³C NMR（CDCl₃）δ165.5、152.3、14
5.6、140.2、126.4、121.7、114.9、62.4、61.1、56.
0、53.4、47.8、41.1、28.6、28.4、22.5、15.3、13.8;
MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）193（５−Et2,3−（OM
e）₂C₆H₂CO,5.1％）98（100％）；▲〔α〕²² _D▼−64゜
（ｃ＝0.59,アセトン）。元素分析値、計算値（C₁₈H₂₈N
₂O₃として）:C,67.47;H,8.81;N,8.74。実測値:C,66.43;
H,8.59;N,8.54。

ｂ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−５−クロロ−2,3−ジメトキシベ
ンズアミド収率:91％、固化した油状物、融点50〜52℃。¹H NMR（C
DCl₃）7.76（d,1,6−Ｈ）、7.03（d,1,4−Ｈ）、3.89
（s,6,2,3−（OMe）_２）;¹³C NMR（CDCl₃）δ163.9、15
3.1、146.3、129.3、127.7、122.2、115.3、62.2、61.
2、56.2、53.3、47.7、40.9、28.2、22.5、13.7;MS（E
I,70eV）:m/z（相対強度）201/199（５−Cl−2,3−（OM
e）₂C₆H₂CO,1.4％/4.1％）、98（100％）；▲〔α〕²² _D
▼−72゜（ｃ＝7.5,アセトン）。元素分析値、計算値
（C₁₆H₂₃ClN₂O₃として）:C,58.80;H,7.09;N,8.57。実測
置:C,58.77;H7.18;N,8.43。

ｃ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシ−５−メチル−
チオベンズアミド収率:94％、油状物¹H NMR（CDCl₃）δ7.67（d,1,6−
Ｈ）、7.00（d,1,4−Ｈ）、3.89（s,6,2,3−（OM
e）_２）;¹³C NMR（CDCl₃）δ164.8、152.5、145.3、13
4.1、126.8、119.8、113.8、62.2、61.1、56.0、53.3、
47.7、40.9、28.2、22.4、16.1、13.7;MS（EI,70eV）:m
/z（相対強度）211（５−MeS−2,3−（OMe）₂C₆H₄CO,5.
1％）、98（100％）；▲〔α〕²² _D▼−80゜（ｃ＝4.1,
アセトン）。元素分析値、計算値（C₁₇H₂₆N₂O₃Sとし
て）:C,60.33;H,7.74;N,8.28。実測値:C,60.22;H,7.83;
N,8.18。

ｄ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２
−メトキシベンズアミド収率:80％、固化した油状物、融点93〜95℃。¹H NMR（C
DCl₃）δ7.88（d,1,6−Ｈ）、7.17（d,1,4−Ｈ）、3.88
（s,3,OMe）;¹³C NMR（CDCl₃）δ165.5、152.2、146.
2、127.4、123.5、123.3、116.8、62.7、61.0、53.4、4
8.2、41.4、28.4、22.5、13.3;▲〔α〕²² _D▼−59゜
（ｃ＝0.34,アセトン）。MS（EI,70eV）:m/z（相対強
度）358/356（M,0.03％/0.04％）、231/229（５−Br−
３−（OH）−２−（OCH₃）C₆H₂CO,0.97％/1.08％）、98
（100％）。

ｅ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル）〕−2,3−ジメトキシ−５−ブチル
ベンズアミド収率:96％、油状物。¹H NMR（CDCl₃）δ7.55（d,1,6−
Ｈ）、6.86（d,1,4−Ｈ）、3.89および3.88（２個のS,
6,2,3−（OMe）₂;¹³C NMR（CDCl₃）δ165.6、152.3、14
5.5、139.1、126.3、122.3、115.3、62.4、61.1、56.
0、53.5、47.8、41.1、35.5、33.5、28.4、22.8、22.
6、22.3、13.9;MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）348（M,
0.08％）、221（５−Bu−2.3−（OMe）₂C₆H₂CO,2.5％）
98（100％）；▲〔α〕²² _D▼−57゜（ｃ＝0.47,アセト
ン）。

ｆ）（Ｓ）−（−）−Ｎ〔（１−エチル−２−ピロリ
ジニル）メチル）〕−2,3−ジメトキシベンズアミド収率:100％、油状物。¹H NMR（CDCl₃）δ7.72（dd,J＝
1.8および7.9Hz,6−Ｈ）、7.13（dd,J＝7.9および7.9H
z,5−Ｈ）、7.03（dd,J＝1.8および7.9Hz,4−Ｈ）、3.9
0および3.88（２個のs,（OMe）_２）;¹³C NMR（CDCl₃）
δ165.0、152.3、147.4、126.6、123.9、122.4、114.
8、62.1、60.9、55.7、53.2、47.5、40.7、28.0、22.
3、13.7;MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）292（M,0.11
％）、165（2,3−（OMe）₂C₆H₃CO,3.1％）、98（100
％）；▲〔α〕²² _D▼−73゜（ｃ＝0.60,アセトン）。

蓚酸塩はアセトン/EtOH/Et₂Oからの沈殿により製造し
た。

融点104〜106℃。元素分析値、計算値（C₁₆H₂₄N₂O₃・C₂
H₂O₄として）:C,56.54;H,6.85;N,7.33;O,29.29。実測
値:C,56.60;H,6.88;N,7.24;O,29.13。

実施例５（Ｒ）−（＋）−５−ブロモ−Ｎ−〔（１−（４−フル
オロベンジル）−２−ピロリジニル）メチル〕−2,3−
ジメトキシベンズアミド（方法Ａ）５−ブロモ−2,3−ジメトキシベンゾイルクロライド
（1.2ミリモル）を18mlのジクロロメタン中において一
夜（2R）−１−（４−フルオロベンジル）−２−アミノ
メチルピロリジン（1.1ミリモル）と反応させた。蒸発
後残留物を1.5M HClとET₂O/EtOAcとの間に分配した。水
性相をアルカリ性にしついでCH₂Cl₂で抽出した。乾燥
（MgSO₄で）および蒸発を行つて385mg（78％）の純粋な
アミンを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.97（d,6−Ｈ）、6.
9〜7.6（ｍ）、3.95および3.91（２個のs,2,3−（OMe）
_２）；▲〔α〕²² _D▼＋85゜（ｃ＝0.95,アセトン）。

塩酸塩をEtOH/Et₂Oから沈殿させついでアセトンから再
結晶させて340mgを得た。融点157.5〜159℃。

実施例６（Ｒ）−（＋）−５−ブロモ−Ｎ−〔（１−ベンジル−
２−ピロリジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシベンズ
アミド（方法Ａ）実施例１と同様にして５−ブロモ−2,3−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド（2.2ミリモル）を20mlのジクロロ
メタン中において（2R）−１−ベンジル−２−アミノメ
チルピロリジン（２ミリモル）と反応させた。溶離剤と
してｉ−Pr₂O/MeOH/NH₃ 20:1:0.1を用いて、SiO₂上での
ラジアルクロマトグラフイーにより精製を行つて0.56g
（65％）の標記化合物を油状物として得た。¹H NMR（CD
Cl₃）δ7.86（d,1,6−Ｈ）、7.11（d,1,4−Ｈ）、7.26
（s,Ph）、3.80および3.79（２個のオーバーラツプs,2,
3−（OMe）_２）;MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）434/43
2（M,0.13％/0.11％）、245/243（５−Br−2,3−（OM
e）₂C₆H₂CO,1.8％/1.8％）、160（100％）、91（100
％）；▲〔α〕²² _D▼＋91゜（ｃ＝0.68,アセトン）；元
素分析値、計算値（C₂₁H₂₅BrN₂O₃として）:C,58.21;H,
5.81;Br,18.44;N,6.46。実測値:C,58.00;H,5.80;Br,18.
52;N,6.34。

実施例７（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ベンジル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−2,3−ジメトキシベンズアミド標記化合物は実施例６に従つて製造された。¹H NMR（CD
Cl₃）δ7.80（dd,1,6−Ｈ）、7.54〜7.00（m,7,芳香
族）、3.91および3.89（２個のs,6,（OMe）_２）;MS（E
I,70eV）:m/z（相対強度）354（M,0.21％）、263（Ｍ−
PhCH₂,0.58％）、165（2,3−（OMe）₂C₆H₃CO,5.4％）、
160（100％）、91（58％）；▲〔α〕²² _D▼＋91゜（ｃ
＝0.32,アセトン）。

実施例８（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−アリル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−５−ブロモ−2,3−ジメトキシベンズア
ミド（方法Ｂ）ａ）（Ｓ）−（＋）−５−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリ
ジニルメチル）−2,3−ジメトキシベンズアミド５−ブロモ−2,3−ジメトキシベンゾイルクロライド
（3.8ミリモル）を室温で１時間10mlのジクロロメタン
中において（Ｓ）−（−）−１−トリチル−２−アミノ
メチルピロリジン（1.35g、3.9ミリモル）と反応させ
た。溶媒を蒸発させ、残留物を室温で１時間10mlのEtOH
および0.1mlの濃HClで処理した。蒸発後、残留物を0.5M
HClとEt₂Oとの間に分配した。水性相をアルカリ性に
し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Na₂SO₄で）つ
いで蒸発させて1.10g（84％の標記化合物を油状物とし
て得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.93（d,1,6−Ｈ）、7.23
（d,1,4−Ｈ）、3.94（s,6,2,3−（OMe）_２）;MS（EI,7
0eV）:m/z（相対強度）342/340（Ｍ−H,0.20％/0.19
％）、245/243（５−Br−（OMe）₂C₆H₂CO,4.5％/4.8
％）、70（100％）；▲〔α〕²² _D▼＋3.4゜（ｃ＝0.42,
アセトン）。

ｂ）（Ｓ）−（−）−Ｎ〔（１−アリル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−５−ブロモ−2,3−ジメトキシベン
ズアミド（Ｓ）−（＋）−５−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジニル
メチル）−2,3−ジメトキシベンズアミド（400mg、1.17
ミリモル）、炭酸カリウム（200mg、1.45ミリモル）お
よび10mlのジメチルホルムアミドの混合物にアリルブロ
マイド（105μ、1.25ミリモル）を加えた。室温で1.5
時間撹拌後、混合物を50mlの0.2M HClと50mlのエーテル
との間に分配した。水性相をアルカリ性にしついでエー
テルで２回抽出した。乾燥（Na₂SO₄で）および蒸発処理
を行つて残留物を得、これを溶離剤としてｉ−Pr₂O/MeO
H/NH₃ 100:10:1を用いてSiO₂上でのフラツシユクロマト
グラフイーにより精製して370mg（83％）の純粋な標記
化合物を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.91（d,1,6−Ｈ）、
7.18（d,1,4−Ｈ）、5.0〜6.05（m,3,CH＝CH₂）、3.91
（s,6,（OMe）_２）;MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）384
/382（M,0.28％/0.28％）、245/243（５−Br−2,3−（O
Me）₂C₆H₂CO,1.3％/1.4％）、110（100％）；▲〔α〕
²² _D▼−57゜（ｃ＝1.06、アセトン）。

実施例９（Ｓ）−（−）−５−ブロモ−Ｎ−〔（１−４−フルオ
ロベンジル）−２−ピロリジニル）メチル〕−2,3−ジ
メトキシベンズアミド実施例８に従つて、標記化合物を塩酸塩一水和物の塩と
して84％収率で製造した。融点157〜159℃（アセトンか
ら再結晶）。▲〔α〕²² _D▼−10.1゜（ｃ＝0.54,MeO
H）;MS（EI,70eV）:m/z（相対強度）452/450/448（Ｍお
よびＭ−H,0.09％/0.18％/0.12％）、245/243（５−Br
−2,3−（OMe）₂C₆H₂CO,2.3％/2.4％）、178（100
％）、109（90％）；元素分析値、計算値（C₂₁H₂₄BrFN₂
O₃・HCl・H₂Oとして）:C,49.87;H,5.38;N,5.53。実測
値:C,49.90;H,5.21;N,5.48。

実施例 10 （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−2,3−ジメトキシ−５−ヨードベンズア
ミド（方法Ｄ）窒素雰囲気下−20℃において、水素化カリウム（39mg、
0.97ミリモル、窒素下ヘキサンで洗浄しついで蒸発させ
た油性分散液）およびテトラヒドロフランの混合物に5m
lのテトラヒドロフラン中の（Ｓ）−（−）−Ｎ−
〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−2,3−
ジメトキシ−５−ブロモベンズアミド（245mg、0.68ミ
リモル）の溶液を加えた。温度を徐々に室温にして１時
間後混合物を−78℃に冷却しついでブチルリチウム（1.
5Mヘキサン溶液0.63ml、0.95ミリモル）を滴加した。−
78℃で1.5時間撹拌後、3mlのテトラヒドロフラン中の沃
素（500mg、2.0ミリモル）の溶液を迅速に加え、温度を
0.5時間かかつて室温に昇温させた。0.5時間後、50mlの
0.5M HClを加えついでその混合物をエーテルで３回抽出
した。水性層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出
し、乾燥させ（Na₂SO₄で）ついで蒸発させて34％の標記
化合物および45％の加水分解生成物Ｎ−〔（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチル〕−2,3−ジメトキシベン
ズアミドを含有する粗油状物を得た。溶離剤としてｉ−
Pr₂O/MeOH/NH₃ 100:5:1を用いてラジアルデイスククロ
マトグラフイー処理を繰り返し行つて70mg（25％）の純
粋な標記化合物を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ8.12（d,1,6
−Ｈ）、7.37（d,1,4−Ｈ）、3.91（s,6,（OMe）_２）;M
S（EI,70eV）:m/z（相対強度）418（M,0.05％）、291
（５−Ｉ−2,3−（OMe）₂C₆H₂CO,1.8％）、165（0.28
％）、164（0.22％）、111（2.0％）、98（100％）；▲
〔α〕²² _D▼−48゜（ｃ＝1.40,アセトン）。元素分析
値、計算値（C₁₆H₂₃IN₂O₃として）:C,45.95;H,5.54;N,
6.70。実測値:C,46.05;H,5.63;N,6.64。

実施例 11 （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−2,3−ジメトキシ−５−トリメチルシリ
ルベンズアミド標記化合物を実施例10に従つて、求電子試薬としてクロ
ロトリメチルシランを用いて製造しついで前述のように
ラジアルクロマトグラフイー処理を繰り返すことにより
精製して33％の収率で得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.96
（d,1,6−Ｈ）、7.21（d,1,4−Ｈ）、3.94（s,1,（OM
e）_２）、0.27（s,9,SiMe₃）;MS（EI,70eV）:m/z（相対
強度）364（M,0.08％）、349（Ｍ−CH₃,1.1％）、237
（５−TMS−2,3−（OMe）₂C₆H₂CO,1.8％）、223（0.65
％）、98（100％）、73（TMS,2.6％）；▲〔α〕²² _D▼
−52゜（0.60,アセトン）。

実施例12 中間体化合物 A. Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５
−ブロモ−2,3−ジメトキシベンズアミド 100mlのトルエン中の５−ブロモ−2,3−ジメトキシ安息
香酸（15.0g、57ミリモル）およびチオニルクロライド
（12.8ml、172ミリモル）の混合物を50℃で２時間加熱
した。溶媒を蒸発させ、残留物にCH₂Cl₂を加えついで蒸
発させた。酸クロライドを50mlのCH₂Cl₂中に溶解し、50
mlのCH₂Cl₂中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ
ール（10.3g、115ミリモル）の溶液を10℃で10分かかつ
て加えた。室温で２時間撹拌後、別の200mlのCH₂Cl₂を
加えそして混合物を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄で）つい
で蒸発させて19.0gを得た。溶離剤としてｉ−Pr₂Oを用
いてSiO₂上でフラツシユクロマトグラフイー処理を行つ
て14.7g（77％）の純粋なアミドを得た。¹H NMR（CDC
l₃）δ8.26（br,1,NH）、7.86（d,1,6−Ｈ）、7.22（d,
1,4−Ｈ）、4.76（t,1,OH）、3.92（s,6,OMe）、3.72
（d,2,CH₂O）、1.40（s,6,CH₃）。

B. ２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフエニル）−
4,4−ジメチル−２−オキサゾリンＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−ブ
ロモ−2,3−ジメトキシベンズアミド（13.0g、39ミリモ
ル）を室温でチオニルクロライド（6.6g、55ミリモル）
を滴加することにより環化した。0.5時間撹拌後、混合
物をEt₂O中に注ぎついで1M NaOHを加えた。エーテル層
を分離し、乾燥させ（Na₂SO₄で）ついで蒸発させて10.0
g（82％）の純粋なオキサゾリンを得た。¹H NMR（CDC
l₃）δ7.54（d,1,6−Ｈ）、7.15（d,1,4−Ｈ）、4.12
（s,2,CH₂）、3.86および3.85（２個のs,6,OMe）、1.37
（s,6,C（CH₃）_２）。

C. ２−（2,3−ジメトキシ−５−メチル）−4,4−ジメ
チル−２−オキサゾリン窒素雰囲気下−78℃において20mlの無水テトラヒドロフ
ラン中の２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフエニ
ル）−4,4−ジメチル−２−オキサゾリン（2.0g、6.4ミ
リモル）の溶液にヘキサン（7.0ミリモル）中の4.38ml
の1.6Mブチルリチウムを注入した。１時間撹拌後沃化メ
チル（1.99g、14ミリモル）を注入し、温度を−45℃に
上昇させた。さらに1.5時間撹拌した後、混合物を100ml
の1M NaOH中に注ぎついでEt₂Oで２回抽出した。エーテ
ル層を乾燥させ（Na₂SO₄で）、真空中で一部濃縮し、シ
リカ栓を通して過しついで蒸発させて1.2g（76％）の
油状物を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.19（d,1,6−Ｈ）、
6.86（d,1,4−Ｈ）、4.13（s,2,CH₂）、3.86（s,5,OM
e）、2.30（s,3,CH₃）、1.37（s,6,C（CH₃）_２）。

同様にして２−（2,3−ジメトキシ−５−リチオフエニ
ル）−4,4−ジメチル−２−オキサゾリンと下記に示し
た求電子試薬との反応により以下の化合物を製造した。

２−（５−エチル−2,3−ジメトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン 2.1当量の沃化エチルとの反応。溶離剤としてｉ−Pr₂O
を用いて、SiO₂カラムで分離して67％の純粋なオキサゾ
リンを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.22（ｄ）、6.91
（ｄ）、4.13（ｓ）、3.87および3.85（２個のｓ）、2.
64（q,2,CＨ ₂CH₃）、1.37（ｓ）、1.23（t,3,CH₂C
Ｈ _３）。

２−（５−ブチル−2,3−ジメトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン 1.5当量の臭化ブチルとの反応。溶離剤としてｉ−Pr₂O
を用いて、SiO₂カラムで分離して81％のオキサゾリンを
得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.21（ｄ）、6.88（ｄ）、4.1
3（ｓ）、3.87および3.85（２個のｓ）、2.60（ｔ）、
1.4（ｍ）、0.92（ｔ）。

２−（５−クロロ−2,3−ジメトキシフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン 1.6当量のヘキサクロロエタンとの反応。溶離剤として
ｉ−Pr₂Oを用いてSiO₂カラムで分離して49％のオキサゾ
リンを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.38（ｄ）、7.00
（ｄ）、4.13（ｓ）、3.88および3.85（２個のｓ）、1.
37（ｓ）。

２−（2,3−ジメトキシ−５−メチルチオフエニル）−
4,4−ジメチル−２−オキサゾリン 1.6当量のジメチルジスルフイドとの反応。溶離剤とし
てｉ−Pr₂Oを用いてSiO₂カラムで分離して44％のオキサ
ゾリンを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.28（ｄ）、7.00
（ｄ）、4.13（ｓ）,3.89および3.86（２個のｓ）、2.5
0（s,3,SCH₃）、1.39（ｓ）。

D. 2,3−ジメトキシ−５−メチル安息香酸２−（2,3−ジメトキシ−５−メチルフエニル）−4,4−
ジメチル−２−オキサゾリン（1.1g、4.4ミリモル）を1
0mlの2M HCl中において１時間加熱還流した。混合物をE
t₂Oで抽出した。乾燥（Na₂SO₄で）および蒸発処理を行
つて0.55g（63％）の結晶性酸を得、これをｉ−Pr₂Oか
ら再結晶させて0.40gを得た。融点92〜93℃。¹H NMR（C
DCl₃）δ7.48（d,1,6−Ｈ）、6.97（d,1,4−Ｈ）、4.03
（s,3,2−OMe）、3.90（s,3,3−OMe）、2.34（s,3,C
H₃）;¹³C NMR（CDCl₃）δ165.9、151.9、146.3、134.
9、123.8、121.7、118.6、62.1、56.2、21.1;元素分析
値、計算値（C₁₀H₁₂O₄として）:C,61.22;H,6.17;O,32.6
2。実測値:C,61.05;H,6.05;O,32.70。

以下の化合物が同様にして製造された。

５−エチル−2,3−ジメトキシ安息香酸収率:70％、油状物。¹H NMR（CDCl₃）δ10.2（br）、7.
53（ｄ）、7.00（ｄ）、4.05（ｓ）、3.93（ｓ）、2.65
（ｑ）、1.25（ｔ）;MS（EI,70ev）:m/z（相対強度）21
0（M,100％）、195（Ｍ−CH₃,86％）、177（29％）、16
5（21％）、163（41％）。

５−ブチル−2,3−ジメトキシ安息香酸収率:52％、油状物。¹H NMR（CDCl₃）δ10.3（br）、7.
58（ｄ）、7.05（ｄ）、4.07（ｓ）、3.95（ｓ）、2.65
（ｔ）、1.1〜2.0（ｍ）、0.94（ｓ）。

５−クロロ−2,3−ジメトキシ安息香酸収率:83％、融点124〜126℃（iPr₂O/ヘキサン）。¹H NM
R（CDCl₃）δ10.4（br）、7.68（ｄ）、7.17（ｄ）、4.
05（ｓ）、3.94（ｓ）。元素分析値、計算値（C₉H₉ClO₄
として）:C,49.90;H,4.19;Cl,16.37;O,29.54。実測値:
C,49.76;H,4.23;Cl,16.19;O,29.69。

2,3−ジメトキシ−５−メチルチオ安息香酸収率:76％。融点90〜92℃（iPr₂O/ヘキサン）。¹H NMR
（CDCl₃）δ10.2（br）,7.55（ｄ）,7.08（ｄ）,4.05
（ｓ）、3.92（ｓ）、2.52（ｓ）。元素分析値、計算値
（C₁₀H₁₂O₄Sとして）:C,52.61;H,5.30;O,28.03;S,14.0
5。実測値:C,52.57;H,5.27;O,28.13;S,14.13。

E. ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香
酸 150mlのジメチルホルムアミド中の2,3−ジヒドロキシ安
息香酸（12g、0.078モル）およびK₂CO₃（32g、0.23モ
ル）の混合物にベンゾイルクロライド（23g、0.16モ
ル）を滴加した。反応混合物を80℃で８時間加熱しつい
で水中に注いだ。沈殿をアセトン／水（3:7）で再結晶
させて12.2g（61％）の３−ベンゾイルオキシ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸を得た。融点194〜196℃。

上記酸（7.7g、0.03モル）および酢酸ナトリウム（3.0
g、0.36モル）の懸濁液に臭素（5.8g、0.036モル）を滴
加した。70℃で３時間撹拌後、この混合物を氷水中に注
いだ。固形物をCHCl₃/ヘキサンで再結晶させて8.1g（80
％）の３−ベンゾイルオキシ−５−ブロモ−２−ヒドロ
キシ安息香酸を得た。融点172〜174℃。

上記ブロモ酸（6.7g、0.02モル）を100mlのジメチルス
ルホキシド中に溶解しついで水素化ナトリウム（鉱油中
の懸濁液、0.05モル）を窒素雰囲気中において冷却下少
しずつ加えた。室温で２時間撹拌後、沃化メチル（7.6
g）、0.06モル）を加えそして混合物を60℃で２時間加
熱した。この混合物を氷水中に注ぎ、Et₂Oで抽出しつい
で蒸発させた。得られたジエステルを水酸化カリウム水
溶液中での還流により加水分解し、酸性化しついでEtOA
cで抽出した。粗標記化合物をEtOAc/HOAc（98:2）を用
いてSiO₂でクロマトグラフイー処理することにより精製
しついでｉ−Pr₂O/ヘキサンで再結晶させて1.0g（20
％）の純粋な５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メトキ
シ安息香酸を得た。融点121〜123℃。¹H NMR（CDCl₃）
δ87.76（d,1,6−Ｈ）、7.21（d,1,4−Ｈ）、3.96（s,
3,OMe）。

実施例 13 以下に本発明の医薬組成物の調製を例により説明する。
「活性物質」の用語は本発明の化合物またはその塩を意
味し、好ましくは化合物Ｎ−エチル−２−（３−ブロモ
−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミドメチル）
ピロリジンまたは３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メ
トキシ置換異性体を意味する。

処方Ａソフトゼラチンカプセル 500gの活性物質を500gのトウモロコシ油と混合しついで
この混合物を各カプセルが100mgの混合物（すなわち50m
gの活性物質）を含有するようにソフトゼラチンカプセ
ル中に詰めた。

処方Ｂソフトゼラチンカプセル 500gの活性物質を750gの落花生油と混合しついでこの混
合物を各カプセルが125mgの混合物（すなわち50mgの活
性物質）を含有するようにソフトゼラチンカプセル中に
詰めた。

処方Ｃ錠剤 50kgの活性物質を「エーロシル（Aerosil）」の珪酸2
0kgと混合した。これに45kgの馬鈴薯殿粉および50kgの
ラクトースを混合し、その混合物を5kgの馬鈴薯殿粉お
よび蒸留水から調製した殿粉ペーストで湿らせついで混
合物を篩にかけて顆粒にした。この顆粒を乾燥させ、篩
にかけついでその中に2kgのステアリン酸マグネシウム
を混ぜた。最後にこの混合物を各々が172mgである錠剤
に圧縮した。

処方Ｄ発泡錠剤 100gの活性物質、140gの微粉化クエン酸、100gの微粉化
炭酸水素ナトリウム、3.5gのステアリン酸マグネシウム
および香味剤（十分量）を混合し、その混合物を各々が
100mgの活性物質を含有する錠剤に圧縮した。

処方Ｅ徐放性錠剤 200gの活性物質を50gのステアリン酸および50gのカルナ
ウバろうと一緒に溶かした。こうして得た混合物を冷却
しそして直径が長くて1mmの粒径に粉砕した。得られた
混合物を5gのステアリン酸マグネシウムとともに混合し
ついで各々が305mgである錠剤に圧縮した。従つて各錠
剤は200mgの活性物質を含有する。

処方Ｆ注射溶液活性物質 3.000mg ナトリウムピロスルフアイト 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水を加えて 1.00 mlとする。

処方Ｇハードゼラチンカプセル 10gの活性物質を400gのラクトースと混合し、最後に2g
のステアリン酸マグネシウムを加えた。ついで混合物を
各カプセルが206mgの混合物（すなわち5mgの活性物質）
を含有するようにハードゼラチンカプセル中に詰めた。

処方Ｈ錠剤 50gの活性物質を1500gのラクトース、200gの微結晶性セ
ルロースおよび10gのステアリン酸マグネシウムと混合
した。最後に5mgの活性物質を含有し、コア重量が176mg
である錠剤に圧縮した。

処方Ｉデポ製剤（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−５−ブロモ−２−メトキシ−３−オクタ
デカノイルオキシベンズアミド 200mg 落花生油を加えて 1mlとする。

〔薬理学的評価〕

A. 生体内試験：アポモルフイン症候群阻害多くの研究により、神経弛緩剤の抗精神病作用は何らか
の方法でこれらの薬物によつて引き起される大脳内にお
けるカテコールアミン伝達の減少に関係しており、さら
に詳細には皮質性および皮質下部の大脳領域にある中枢
のドーパミン（DA）受容体遮断によることが示唆されて
いる。抗精神病作用を有する大抵の化合物は大脳中のい
くつかのDA系に作用する。抗精神病作用は皮質下部およ
び皮質性の辺縁系構造中のDA受容体の遮断につながる
（「J.Pharm.Pharmacol.」25,346,1973;「Lancet」nov.
６,1027,1976）が、一方神経弛緩剤により生ずるよく知
られた錐体外部症状の副作用は黒質新線状体（nigroneo
striatal）DA系のDA受容体の遮断による（「Intern.J.N
eurol.」６,27〜45,1967）という証拠がある。

今日では生体内において大脳中のDA受容体の遮断を研究
するのに利用できるいくつかの技術が存在している。一
つの方法はラツトでDA作用薬アポモルフインによつて誘
発される行動作用を遮断することのできる抗精神病薬物
の能力に基づくものである。いくつかの研究はこのアポ
モルフイン試験で測定される生体内のDA受容体遮断と種
々の抗精神病薬物の治療効果との間における優れた相関
を示している。アポモルフインは大脳中のシナプス後部
のDA受容体によるものと思われる反復運動（常同症）お
よび活動亢進状態からなる特徴的な症候群をラツトおよ
び他の種にもたらす（「J.Pharm.Pharmacol.」19,627,1
967;「J.Neurol.Transm.」40,97〜113,1977）。上記常
同症（かんだり、なめたり、かみついたりする症状）は
主として新線状体のDA系に結合したDA受容体の活性化に
よつて生起されると思われる（J.Psychiat.Res.,11,1,1
974）のに対して運動過多（活動亢進状態）は主として
中間辺縁系（mesolimbic）構造（嗅覚核、側坐核）にお
けるDA受容体すなわち中間辺縁系DA系の活性化によるも
のと思われる（「J.Pharm.Pharmacol.」25,1003,197
3）。

多くの研究は異なる構造を有する群の神経弛緩剤がラツ
トにおいてアポモルフインによる常同症を遮断しかつこ
の遮断が生化学的または神経生理学的技法により測定さ
れるDA伝達の遮断に大いに関係しているということを示
している。すなわち抗アポモルフイン効果は神経弛緩剤
によつてもたらされるDA交替の変化（「Eur.J.Pharmaco
l.」11,303,1970）、DA受容体結合の研究（「Life Scie
nce」，17,993〜1002,1976）および最も重要な抗精神病
効果（「Nature」263,388〜341,1976）に関して大いに
相関関係を有する。

方法雄スプラーク−ダウレーラツト（体重225〜275g）を用
いた。これらラツトをパースペクスのケージ〔40（縦）
×25（横）×30（高さ）cm〕に入れて観察し、その行動
をアポモルフイン投与５分、20分、40分および60分後に
評価した。アポモルフイン塩酸塩（1mg/kg）を首に皮下
注射する60分前に本発明化合物を注射した。この投与量
および投与形態は応答が極めて一貫しておりそして応答
強度の変化が極めて小さいことがわかつた。さらにま
た、皮下投与したアポモルフインも極めて一貫した活動
亢進状態を示した。

注射直後、動物を各ケージに１匹ずつの割合で入れた。
常同症の評価は２つの別な方法で行つた。第一の評価法
はCostall氏およびNaylor氏（1973）により紹介された
方法の変法であつた。常同症の強度は以下のように０〜
３の目盛りで評価した。

第２では、アポモルフインによつて誘発された活動亢進
状態を示す動物の数を評価した。各群は６〜８匹の動物
からなつていた。塩水対照についても常に同時に実験を
行つた。第１（０〜３の目盛）においてED₅₀は60分の観
察時間で常同症の強度を50％までに減少させる投与量を
意味する。第２のED₅₀は60分の観察時間において活動亢
進状態を示す動物の数を50％までに減少させる投与量で
ある。該ED₅₀は１投与レベルにつき６〜８匹の動物を用
いて４〜６個の投与レベルで得られた最小二乗法による
log投与量−応答曲線から計算した。

B. 生体外における試験：受容体結合検定抗精神病剤の臨床効力は、それらがドーパミン受容体の
調製からトリチウム化スピペロンを置換しうる能力に相
関関係を有していることが示されている〔Seeman氏によ
る「Biochem.Pharmacol.」26,1741（1977）〕。

方法 Burt氏等の方法〔「Proc.Nat.Acad.Sci.USA」72,4655
（1975）〕を用いた。体重が150〜200gの雄スプラーク
−ダウレーラツトを断頭し、大脳を迅速に取り出した。
線状体を切開し、プールしついで50mM Tris−HClバツフ
アー（pH7.6）中において均質化した。膜断片を遠心分
離（48000gで10分間）により集め、上記バツフアで１回
洗浄し次に0.1％アスコルビン酸、10mMパルギリン、120
mM NaCl、5mM HCl、2mM CaCl₂および1mM MgCl₂を含有す
る50mM Tris−HCl（pH7.6）中に再懸濁した。この懸濁
液をあらかじめ37℃で10分間インキユベートしついで使
用するまで氷上に保持した。

検定はセルハーベスター装置を用いて実施した。各ウエ
ルが最終容量0.5ml中に膜懸濁液（2.5mg/0.5ml）、³H−
スピペロン（0.4nM）および試験化合物を含有するよう
にしてインキユベーシヨンを行つた（４組）。37℃で10
分間インキユベートした後に、ウエルの内容物をセルハ
ーベスターを使用してワツトマンGF/Bフイルター上で迅
速に過しそして洗浄した。特異的結合は、１μｍの
（＋）−ブタクラモルの存在下および不在下で結合され
る³H−スピペロンの差として定義された。試験結果はIC
₅₀として表される。nMで示されるこのIC₅₀値は、特異的
に結合された³H−スピペロンの量を50％までに減少させ
る試験物質の濃度を示す。

試験結果試験結果は以下の表に示すとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デパウリス，トーマスアメリカ合衆国テネシー州37235．ナツシユビル．サンタビー．ピー・オー・ボツクス1619．バンダービルトユニバーシテイ内 (72)発明者ストリヨーム，ハンス・エリク・ペテルスウエ−デン国エス−153 00イエルナ. パークヴエイエン３セーアンドラ (72)発明者オヨーグレン，スヴエン・ウーヴエスウエ−デン国エス−155 00ニークヴアーン．ヒヨクモスヴエイエン14ベー (56)参考文献特開昭50−123668（ＪＰ，Ａ) 米国特許3342826（ＵＳ，Ａ) 西独国特許公開3334594（ＤＥ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体。
【請求項２】式中、R¹が水素、メチル、エチルまたはア
シルであり、R²がハロゲンまたはアルキルであり、A²が
メチルまたはエチルでありそしてR³が請求の範囲第１項
記載の定義を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】式中、R¹が水素、メチルまたはエチルであ
り、R²が塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルまたはｎ−ブチルであり、A²がメチルまたはエチル
でありそしてR³が請求の範囲第１項記載の定義を有する
請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】式中、R¹がメチルであり、R²が塩素、臭
素、沃素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ
チルであり、A²がメチルでありそしてR³が請求の範囲第
１項記載の定義を有する請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項５】式中、R¹がメチルであり、R²が臭素であ
り、A²がメチルでありそしてR³が請求の範囲第１項記載
の定義を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】以下の式を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】光学異性体の形態である請求の範囲第１〜
６項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】生理学的に許容しうる塩の形態である請求
の範囲第１〜７項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、R¹、R²およびA²は前述の定義を有しそして−CO
−Z¹はアミド部分を形成する条件下でアミノ基と反応し
うる反応性基である）の化合物を式（式中、R³は前述の定義を有する）の化合物またはその
反応性誘導体と反応させて式Ｉの化合物を生成させるこ
とよりなり、その後所望により得られた化合物をその生
理学的に許容しうる塩および／またはその実質的に純粋
な立体異性体に変換することを特徴とする前記化合物の
製造方法。
【請求項１０】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、R¹、R²およびA²は前述の定義を有する）の化合
物を式１） R³−CH₂−Ｘまたは２）還元剤の存在下におけるR³CHOまたは３） R³COCl、（R³CO）₂OもしくはR³−COOCH₃ （式中R³は前述の定義を有しそしてＸは離脱基である）
の化合物でＮ−置換し、式Ｉの化合物を生成させること
よりなり、その後所望により得られた化合物をその生理
学的に許容しうる塩および／またはその実質的に純粋な
立体異性体に変換することを特徴とする前記化合物の製
造方法。
【請求項１１】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、R¹は水素原子または低級アルキル基であり、R³
およびA²は前述の定義を有し、そしてＥはＨまたはSi
（alk）_３である）の化合物を塩素化または臭素化試薬
と反応させて、R²が臭素または塩素原子であり、そして
R¹が水素原子またはアルキル基である以外は前述の定義
を有する式Ｉの化合物を生成させることよりなり、その
後所望により得られた化合物をその生理学的に許容しう
る塩および／またはその実質的に純粋な立体異性体に変
換することを特徴とする前記化合物の製造方法。
【請求項１２】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、Ｍは金属誘導体であり、R¹はアルキル基であり
そしてA²およびR³は前述の定義を有する）の化合物を求
電子試薬と反応させて、R¹がアルキル基である以外は前
述の定義を有する式Ｉの化合物を生成させることよりな
り、その後所望により得られた化合物をその生理学的に
許容しうる塩および／またはその実質的に純粋な立体異
性体に変換することを特徴とする前記化合物の製造方
法。
【請求項１３】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
又はパラ位で１個又はそれ以上のフルオロ、クロロ、ブ
ロモもしくはトリフルオロメチルで置換されたあるいは
メチレンジオキシにより置換されたフエニル基である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有するがR¹がＨ
である場合は除く）の化合物を式 A²−Ｂ（式中、A²は前述の定義を有しそしてＢは離脱基であ
る）の化合物でＯ−アルキル化して、R¹がＨである場合
を除いて前述の定義を有する式Ｉの化合物を生成させる
ことよりなり、その後所望により得られた化合物をその
生理学的に許容しうる塩および／またはその実質的に純
粋な立体異性体に変換することを特徴とする前記化合物
の製造方法。
【請求項１４】式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を製造する方法において、式（式中、R²、R³およびA²は前述の定義を有する）の化合
物を式 R¹−Ｂ（式中、R¹は前述の定義を有しそしてＢは離脱基であ
る）の化合物と反応させて、R¹が水素原子である場合を
除いて前述の定義を有する式Ｉの化合物を生成させるこ
とよりなり、その後所望により得られた化合物をその生
理学的に許容しうる塩および／またはその実質的に純粋
な立体異性体に変換することを特徴とする前記化合物の
製造方法。
【請求項１５】活性成分として式（式中、R¹は水素原子、アルキル基またはアシル基であ
り、 R²はハロゲン原子、アルキル基またはトリフルオロアル
キル基であり、 A²はメチルまたはエチル基であり、そして R³は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、フェニル基またはオルト、メタ
またはパラ位で１個またはそれ以上のフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはトリフルオロメチルで置換された、
あるいはメチレンジオキシにより置換されたフェニル基
である）を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体を含有する精神障害治療用の製剤。
【請求項１６】単位剤形である請求の範囲第15項記載の
製剤。
【請求項１７】活性成分を医薬的に許容しうる担体とと
もに含有する請求の範囲第15項および第16項記載の製
剤。