JPH0739346B2 - 抗ヒスタミン／抗アレルギー剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力な抗ヒスタミン活性を有する新規化合物
の抗ヒスタミン／抗アレルギー剤としての用途に関す
る。ベルギー特許第623,259号、オランダ特許出願第6,4
07,758号、オランダ特許出願第6,411,861号およびベル
ギー特許第641,498号は、１群の11−〔（ジアルキルア
ミノ）アルキリデン〕−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピンを精神治療剤として開示しており、その
最も著名なものは、（11−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン）と命名され、そして以後その一般名ドキセピン
（doxepin）により示す化合物である。ドキセピンは、
人の臨床的化学療法において抗うつ剤として、その動物
用の止痒剤として受け入れられてきた。我々は、ドキセ
ピンの１群のカルボン酸誘導体が驚くべき強力な抗ヒス
タミンおよび抗喘息性質を所有していることを、今や発
見した。本発明において、化合物（Ｚ）−11−（３−
（ジメチルアミノ）プロピリデン−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−２−カルボン酸は、インビボ
において極めてよい抗ヒスタミン活性を発揮する。

従つて、本発明は、式（Ｉ） 〔式中、R¹は−CH₂−CH₂−、−CH₂−Ｏ−または−Ｏ−C
H₂−であり； R²およびR³は等しいかまたは異つたものであり、そして
C_{1 〜 ４}アルキルであり、または窒素と一緒で４から６員
までを有する窒素含有複素環を示し； R⁴は単結合またはC_{1 〜 ７}の２価の脂肪族炭化水素基であ
り、そして芳香族環系に２、３、８または９位において
結合しえ、ｎは１または２までである〕の化合物、ある
いはそれらの塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物のうち、式（II） 〔式中、R¹は上記に限定した如くであり、そしてR⁵は単
結合または−CH＝CH−である〕の化合物が好ましい。

最も好ましい式（II）の化合物は式（II a）および（II
b） 〔式中、R⁵は式（II）につき限定した如くである〕の化
合物である。

式（II A）の化合物の例は、次のものを包含する： １）（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−カルボン酸 ２）（Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−カルボン酸 ３）（Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−３−
カルボン酸 ４）（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−３
−カルボン酸 ５）（Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕−８−カルボン
酸 ６）（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−８
−カルボン酸 ７）（Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−９
−カルボン酸 ８）（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−９
−カルボン酸 ９）（Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−アクリル酸 10）（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−２
−アクリル酸。

式（II B）の化合物の例は、次のものを包含する： 11）（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−３−カルボン酸 12）（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−３−カルボン酸。

本発明の化合物は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）異
性体（式（II A）の場合には酸素架橋、そして式（II
B）の場合には酸側鎖に関係して）のいずれかにおいて
存在する。もしも式（Ｉ）または（II）の化合物が酸担
持側鎖、即ちR⁴またはR⁵中に二重結合を含有するなら
ば、ＺおよびＥ異性形の第２の可能性が存在する。すべ
てのそのような幾何異性体およびそれらの化合物の異性
体混合物は、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）お
よび（II）の化合物の塩、は、本発明の範囲内に包含さ
れる。式（Ｉ）および（II）の化合物のエステルおよび
アミドは、それら自体抗ヒスタミン活性を有するけれど
も、それらはまた式（Ｉ）および（II）のカルボキシ化
合物の製造における有用な中間体でありうる。アンモニ
ア、第一級アミンまたはアミノ酸、たとえばグリシンに
由来するアミドは、特に適当である。適当なエステル
は、カルボン酸基を保護するのに有用であることが知ら
れている通常のエステル基、たとえばそのアルキル基が
直鎖または分枝鎖であり、そして随意にハロゲンにより
置換されていてもよいC_{1 〜 ６}アルキルエステルを包含す
る。アルキルエステル（C_{1 〜 ４}）が特に好ましい。式
（Ｉ）および（II）の化合物の溶媒和物はまた、本発明
の範囲内に包含される。好ましい溶媒和物は、水和物お
よびC_{1 〜 ４}アルカノエートを包含する。

式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩、またはカルボン酸
基で形成される塩のいずれかでありうる。酸付加塩が好
ましいが、カルボン酸基で形成される塩は、対応のカル
ボキシ化合物の製造において特に有用でありうる。医療
において使用するとき、式（Ｉ）および（II）の化合物
の塩は、薬理的および医薬的の両方で受容しうるもので
なければならないが、医薬的に受容しえない塩は、遊離
の活性化合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩を製
造するために便宜に使用しえ、そして本発明の範囲から
排除されない。そのような薬理的および医薬的に受容し
うる酸付加塩は、次の酸から製造されるものを包含する
が、それらに限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、マレイン酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロ
ン酸、イセチオン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、医薬的に受容
しうる塩は、カルボン酸基のアンモニウム塩、アルカリ
金属またはアルカリ土金属塩、たとえばナトリウム、カ
リウムまたはカルシウム塩として製造しうる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する類似方法
（analogous methods）を提供する；たとえば:a）
（ｉ）式（Ｉ）の化合物は、よく知られているウイツテ
イツヒ方法（たとえば、米国特許第3,354,155号および
第3,509,175号）を経て、式（III） の化合物の反応により製造しうる。

ウイツテイツヒ試薬、Ph₃P＝CH（CH₂）_nNH₂R₃;即ち式
（IV） （C₆H₅）₃P＝CH（CH₂）_nNR²R³ （IV） は、式Ph₃PCH₂（CH₂）_nNR₂R₃Brの化合物を、強塩基、た
とえばナトリウムヒドリドまたはC₁≪_６アルキルリチウ
ムと、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒドロフランま
たはジメトキシエタン中、室温または室温付近で反応さ
せることにより便宜に製造される。有機化学の技術分野
において熟練している者は、ウイツテイツヒ反応に先立
つカルボキシ基の保護、および反応後の脱保護が望まし
いかまたは必要であることを認識しうる。

（ii）式（Ｉ）の化合物はまた、グリニヤ試薬、即ちそ
のＸがハロゲン原子であるR²R³NCH₂CH₂CH₂MgXを式（II
I）の化合物と反応させ、引続いて強酸で脱水する、よ
く知られているグリニヤ状態（たとえば、ベルギー特許
第623,259号）を経て製造しうる。

ｂ）R⁴が単結合である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ） 〔式中、R¹、R²、R³およびｎは上記に限定した如くであ
り、そしてＸは水素、またはハロゲン原子（適当には環
系に２、３、８または９位において直接結合した臭素ま
たは塩素原子）である〕の化合物のカルボキシル化によ
り製造しうる。たとえば、式（Ｖ）の化合物は、金属化
剤、たとえばブチルリチウムで処理し、引続いて二酸化
炭素と反応しうる。Ｘが水素であるとき、異性体の分離
が、式（Ｉ）の所望化合物を得るために、必要でありう
る。Ｘがハロゲン原子であるとき、式（Ｖ）の化合物
は、適当な溶媒中でマグネシウムと反応させ、引続いて
グリニヤ方法を経て二酸化炭素と反応しうる〔ザ・メル
ク・インデツクス（The Merck Index）、９版、ONR−38
頁、メルク・アンド・カンパニー（Merck and Co.）、
ラーウエイ（Rahway）、ニユージヤーシー（N.J.）、
（1976）〕。

ｃ）R⁴が単結合以外のものである式（Ｉ）の化合物は、
式（Ｖ）の化合物（そのＸはハロゲン原子である）を、
式（VI） CH₂＝CH−R⁶−COR⁷ （VI） 〔式中、R⁶はC_{1 〜 ５}の２価の脂肪族炭化水素であり、そ
してR⁷は除去しうるカルボン酸保護基、たとえば活性化
されたカルボン酸基（たとえばアシルクロライドに変
換）とアルコールまたはアミンとの反応に由来するもの
である〕の化合物と反応させることにより合成しうる。
若干の場合、この反応は、パラジウム触媒により促進す
ることが必要でありうる（ジエ・オルグ・ケム（J.Org.
Chem.）、42、3903〜3907（1977）〕。この方法の変法
は、上記と同様の方法における式（VII）の化合物と式V
Iの化合物との反応、引続く上記ａ）（ｉ）または（i
i）部に記載したウイツテイツと反応に続くカルボン酸
担持側鎖中の二重結合の接触水素化を包含する。カルボ
ン酸基は、ついで、もしも所望ならば、脱保護化により
再生しうる。

ｄ）R⁴がCH＝CHであり式（Ｉ）の化合物の製造が必要で
あるとき、式（VII） 〔式中、R¹は上記に限定した如くであり、そしてＸはハ
ロゲンである〕は、もしも必要ならば触媒を使用して、
上記ｂ）に記載したと同様の方法により、アクリル酸ま
たはアクリル酸エステルと反応させ、引続いて上部ａ）
（ｉ）または（ii）部に記載した如きウイツテイツヒ反
応に付しうる。カルボン酸は、もしも所望ならば、脱保
護化により再生しうる。

式（VII）の化合物は、式（VIII） 〔式中、R¹およびＸは上記に限定した如くである〕の化
合物を、脱水剤、たとえば（CF₃CO）₂O/BF₃・OEt₂と反
応させることにより製造しうる。

（ｅ） 式（III）の１化合物を、この技術分野におい
て熟練している者によく知られている方法により、たと
えば１つもしくはそれ以上の二重結合の還元、またはエ
ステル基の脱エステル化、またはアミドの加水分解、引
続く上記の如きPh₃P＝CH₂（CH₂）_nNR₂R₃とのウイツテイ
ツヒ反応により、式（III）の他の化合物に変換するこ
とが可能である。

（ｆ） 式（VIII）の化合物は、この技術分野において
熟練している者によく知られている方法により（CO₂H基
を保護した後）、グリニヤ試薬または有機リチウム試薬
に変換し、ついでジメチルホルムアミドと反応させて対
応のアルデヒドを得ることができる。そのようなアルデ
ヒドは、酸化、あるいはトリアルキルホスホニウムアセ
テートまたは均等物との反応により、酸に変換しうる。
有機化学の技術分野においてよく知られている方法によ
り、脱保護化の後、そのような酸は上記ｄ）における如
く脱水して、式IIIの化合物を与えうる。

（ｇ） Ｘがハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、金属
（Ｉ）シアナイド、たとえばシアン化第一銅と反応して
対応のカルボニトリル誘導体を与え、それはついで、式
（Ｉ）の化合物、たとえば加水分解を経るカルボン酸に
変換しうる。

新規であるそれら中間体は、本発明の重要な更に他の態
様を形成する。

（ｈ） 式（Ｉ）の化合物の相互変換は、たとえば、エ
ステル、アミドの加水分解により、および複素結合が存
在するとき、そのような結合の異性化により、あるいは
複素結合が存在するとき、そのような結合の選択的還元
により、可能である。

抗アレルギー活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用される抗喘息化合物と同じ適用のために、即ちアレ
ルギー性喘息および運動誘導喘息（exercise induced a
sthma）の気管支収縮または気管支痙攣、および急性ま
たは慢性の気管支炎から生じる気管支収縮および気管支
痙攣の症状を制御するのを助けるために使用しうる。本
化合物は、マスト細胞からのオータコイド（即ち、ヒス
タミン、セロトニン等）の放出を阻害し、そしてヒスタ
ミンの抗原−誘導産生を直接阻害するものと信じられ
る。従つて、それらは、抗ヒスタミン作用を有するマス
ト細胞安定剤として分類される。

本ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用される抗ヒスタミン剤と同じ適用のために、即ち風
邪および血管運動性鼻炎に導く鼻づまりの不利益な症状
（ヒスタミン放出に起因する）を軽減するために、そし
て鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮
腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬および
血清反応、虫咬まれおよび刺され、および脱感作反応を
包含するアレルギー状態の症状制御のために使用しう
る。

本化合物はまた、アレルギー性皮膚疾患、神経性皮膚
炎、アノジエニタル（anogenital）痒症、および非特
異起源たとえば湿疹の、そして特異原因たとえば鶏痘、
光過敏性および日焼けの痒症を包含するその抗痒活
性に応答する状態において使用しうる。本発明は、従つ
て、式（Ｉ）の化合物の有効量の投与によるアレルギー
状態の対症治療法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）
の化合物の有効量の投与による、内因的に放出されるヒ
スタミンの拮抗法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、鎮
静効果を実質的に有していない。

上記状態における使用のために必要な活性化合物、即ち
式（Ｉ）の化合物の量は、選択された化合物、投与経
路、そして治療をうける状態および哺乳動物により可変
であり、そして究極的には医師の裁量による。哺乳動物
のための活性化合物の適当な経口用量は、１日当り0.00
3から1.0mg/kg体重まで；好ましくは0.04〜0.24mg/kgま
での範囲内である。たとえば、化合物（１）、塩化水素
塩としての（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピリデン−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−２−カルボン酸（下記例７および表１参照）の人間受
容者のための典型的用量は、１日当り0.03から0.1mg/kg
体重までの間である。

望ましい１日用量は、必要に応じ１日を通して適当な間
隔で投与される１から６回までの分割用量として好適に
提供される。式（Ｉ）の化合物の３回の分割用量が使用
される場合、各々は好ましくは0.014から0.08mg/kg体重
までの範囲内にあり；たとえば人間受容者のためのその
ような化合物の典型的な分割用量は１から20mgまで、た
とえば４または8mgである。

式（Ｉ）の化合物は、化学物質そのものとして単独で投
与することが可能であるけれも、式（Ｉ）の化合物は医
薬製剤として提供するのが好ましい。従つて、本発明
は、また、動物および人間医療用の両方の医薬製剤を提
供し、それはそのための１種もしくはそれ以上の医薬的
に受容しうる単体、および随意に任意の他の治療成分と
一緒で、式（Ｉ）の化合物を包含する。たとえば、活性
化合物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去プソイドエ
フエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛剤、後炎症
剤、解熱剤の他の成分と相容性であり、そしてその受容
者に対し有害でないという意味において医薬的に受容し
うるものでなければならない。

製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または非経口
（皮下、筋肉内および静脈内）投与になものを包含す
る。

製剤は、単位投薬形において便宜に提供しえ、そして薬
学の技術分野においてよく知られている任意の方法によ
り製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種も
しくはそれ以上の補助成分を構成する担体との結合にも
つていく工程を包含する。一般に、製剤は、活性化合物
を液体単体または微細に分割された単体あるいは両者と
均一なそして緊急な組合せにもつていき、ついで、もし
も必要ならば、生成物を所望の製剤に成型することによ
り製造される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定量の活性
化合物（式（Ｉ）の化合物とここに限定される）を含有
する分離した単位、たとえばカプセル剤、カシエ剤、錠
剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒として；あ
るいは水性液体または非水性溶体中の懸濁液たとえばシ
ロツプ剤、およびエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。錠剤は、随意に１種もしくはそれ
以上の補助成分とで、圧縮または成型により製造しう
る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活
性希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合されていて
もよい自由流動形たとえば粉末または顆粒におけるもの
である活性化合物で、適当な機械中、圧縮することによ
り製造しうる。粉末化活性化合物と任意の適当な単体と
の混合物からなる成型錠剤は、適当な機械中で成型によ
り製造しうる。

シロツプ剤は、活性化合物を、糖たとえばシヨ糖の濃水
溶液に加えることにより製造しえ、それはまた任意の補
助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖の
結晶化を遅延させる薬剤、または任意の他の成分の溶解
性を増加させる薬剤、たとえばグリセロールまたはソル
ビトールのような多価アルコール、および適当な防腐剤
を包含しうる。

腸内投与のための製剤は、通常の単体、たとえばカカオ
脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸で
の坐剤として提供しうる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と
等張である活性化合物の滅菌水性製剤から便宜になる。

鼻噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜と
相溶性のpHおよび等張状態に調節される。

眼科製剤は、pHおよび等張因子が眼のそれに適合するよ
うに調節されることを除いては、鼻噴霧剤と同様の方法
により製造される。

局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質、たとえば鉱
油、石油、多価アルコールまたは局所医薬製剤に使用さ
れる他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物からな
る。下記の他の補助成分の添加が望ましい。

上記成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、バツフア
ー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢
剤、防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１種も
しくはそれ以上の補助成分を更に包含しうる。

本発明はまた、医療における式（Ｉ）の化合物の第１の
使用を提供する。

以下の実施例は、本発明の説明のために提供し、そして
その限定とはどのようにも考えられるべきでない。示し
たすべての温度は、摂氏度である。

例 １ （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−２−カルボン酸 ａ） ２−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−オン ２−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン−11−オンを、米国特許第4,282,365号中に記載され
た如くに製造した、融点132〜134℃（文献値、融点136
〜139℃）、pmr（DMSO/d₆）δ:8.13（ｄ、Ｊ＝2.6Hz、1
H、H₁）、7.48〜7.83（ｍ、5H、芳香族）、7.07（ｄ、
Ｊ＝8.8Hz、1H、H₄）、5.31（ｓ、2H、CH₂O）。

元素分析値:C₁₄H₉BrO₂として 計算値:C58.16 H3.14 Br27.64 測定値:C58.20 H3.18 Br27.73 ｂ） （Ｅ）／（Ｚ）−３−（２−ブロモ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N
−ジメチルプロピルアミン 無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（39.4g、0.08モル）
を乾燥テトラヒドロフラン450mlに懸濁し、そしてヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6M）100mlを、
窒素雰囲気下、０℃において、30分間かかつて滴下し
た。更に10分間の後、乾燥テトラヒドロフラン150ml中
の２−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−11−オン（16.8g、0.06モル）を深赤色溶液まで
ゆつくり加え、ついで反応混合物を18時間還流した。反
応混合物を氷水に注入し、そして混合物をジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を減圧下に濃縮し、そして
残渣を水中に懸濁し、ついで6N塩酸で酸性化した。酸性
の水性層をヘキサンで洗滌し、ついで濃縮してゴム状残
渣を得た。残渣を酢酸エチル／メタノールから結晶化し
て、純Ｚ−異性体5.3gをその塩酸塩（融点201〜204℃）
として得た。母液をシリカゲルカラム〔ウオーターで、
アソシエイツ−プレプ（Waters Associates−Prep.）50
0〕上、酢酸エチル／メタノール（8:2）でクロマトグラ
フイして、純Ｚ−異性体追加2.55gを塩酸塩として、そ
してＥ−異性体2.79gをその塩酸塩（融点230〜233℃）
として得た。pmr（Ｚ−異性体）（DMSO/d₆）δ:7.25〜
7.44（ｍ、6H、芳香族）、6.81（分解ｄ、Ｊ＝9.1Hz、1
H、H₄）5.72（ｔ、Ｊ＝7.1Hz、1H、CH＝）、5.22（ｓ、
2H、CH₂O）、3.18（ｍ、2H、NCH₂）、2.70（ｍ、2H、CH
₂）、2.66（ｓ、6H、NMe₂）。pmr（Ｅ−異性体）（DMSO
/d₆）δ:7.23〜750（ｍ、6H、芳香族）、6.70（ｄ、Ｊ
＝8.6Hz、1H、H₄）、6.10（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、1H、CH
＝）、5.15（br s、2H、CH₂O）、3.07（ｍ、2H、NC
H₂）、2.65（ｓ、6H、NMe₂）、2.50（ｍ、DMSOと重な
る、2H、CH₂）。

ｃ） （Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−カルボン酸（化合物１） ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（1.6M、3.5ml）の溶
液を、乾燥テトラヒドロフラン100ml中の純（Ｚ）−３
−（２−ブロモ−6,11−ジヒドロジベン〔b,e〕オキセ
ピン−11−イシデン）−N,N−ジメチルプロピルアミン
1.8gの溶液に、窒素雰囲気下、−70℃において滴下し
た。帯黄橙色溶液を−70℃で10分間撹拌した後、二酸化
炭素ガスを反応媒質に吹き込んで淡黄色溶液を得た。溶
液を室温まで徐々に加温し、ついで減圧下に濃縮した。
泡状残渣を水に溶かし、そして混合物を1N塩酸で中和
し、ついでクロロホルムで抽出した。クロロホルムの濃
縮および残渣の水からの再結晶は、純Ｚ−２−カルボン
酸（融点121〜123℃）0.5gを与えた。pmr（CDCl₃）δ:
7.87（ｄ、Ｊ1Hz、1H、H₁）、7.81（dd、Ｊ＝7.8、2.
2Hz、1H、H₃）、7.25〜7.28（ｍ、4H、芳香族）、6.82
（分解ｄ、Ｊ＝8.8Hz、1H、H₄）、6.45（br s、1H、CO₂
H）、5.50（ｍ、1H、CH＝）、5.20（br s、2H、CH
₂O）、2.92（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.66（ｓ、6H、NM
e₂）。

元素分析値:C₂₀H₂₁NO₃・0.55H₂Oとして 計算値:C72.07 H6.68 N4.20 測定値:C72.07 H6.69 N4.18 ｄ） （Ｅ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−
２−カルボン酸（化合物２） 純（Ｅ）−３−（２−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N−ジメチルプ
ロピルアミン（1.55g、4.3ミリモル）を、Ｚ−異性体に
つき記載（工程ｃ）如く、窒素下、冷（−70℃）テトラ
ヒドロフラン（100ml）中において、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム4.4ミリモル、引続いて二酸化炭素ガス
で処理した。（Ｅ）−２−カルボン酸の単離は、逆層C1
8半製造カラム上、水中の20％メタノール（0.1％トリエ
チルアミン含有）で溶出する粗生成物のクロマトグラフ
イを経て遂行した。固体生成物の水からの再結晶は、純
Ｅ−２−カルボン酸〔融点＞200℃（分解）〕0.012gを
生成した。pmr（CDCl₃）δ:7.85（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H、
H₁）、7.06〜7.78（ｍ、5H、芳香族）、6.47（ｄ、Ｊ＝
8.5Hz、1H、H₄）、6.28（ｔ、Ｊ＝4.2Hz、1H、CH＝）5.
85（ｍ、1H、ArCH）、4.70（ｍ、1H、ArCH）、2.43
（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.28（ｓ、6H、NMe₂）。

元素分析値:C₂₀H₂₁NO₃・0.50H₂Oとして 計算値:C72.27 H6.67 N4.21 測定値:C72.15 H6.46 N4.22 例 ２ （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−３−カルボン酸 ａ） メチル２−（３−ブロモフエノキシメチル）ベン
ゾエート N,N−ジメチルホルムアミド250ml中の３−ブロモフエノ
ール（60g、0.35モル）および炭酸カリウム（25g、0.18
モル）の混合物に、メチル−α−ブロモ−２−トルエー
ト（65g、0.28モル）を加えた。反応混合物を室温で18
時間撹拌し、ついで蒸気浴上で３時間加熱した。混合物
を氷水中に注入し、そして固体を濾過により採取し、そ
して水で洗滌して、粗生成物を得た。分析検体は、メチ
レンクロライド／ヘキサンから再結晶により得た、融点
84〜85℃。

pmr（CDCl₃）δ:8.0（ｍ、1H、H₆）、6.93〜7.69（ｍ、
7H、芳香族Ｈ）、5.47（ｓ、2H、ArCH₂O）、3.89（ｓ、
3H、CO₂CH₃）。

元素分析値:C₁₅H₁₃BrO₃として 計算値:C56.09 H4.08 Br24.88 測定値:C56.20 H4.12 Br24.77 ｂ） ２−（３−ブロモフエノキシ）メチル安息香酸 メチル２−（３−ブロモフエノキシ）メチルベンゾエー
ト（34g）を、10％水酸化ナトリウム100mlおよびメタノ
ール200mlの混合物中で３時間還流した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、そして水を残渣に加えた。混合物につ
いて濃塩酸で酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出
し、ついで有機層を濃縮して、２−（３−ブロモフエノ
キシ）メチル安息香酸（融点158〜159℃）（35g）を得
た。pmr（CDCl₃）δ:8.10（ｍ、1H、H₆）、6.84〜7.74
（ｍ、7H、芳香族Ｈ）、6.16（br、ｓ、1H、CO₂H）、5.
48（ｓ、2H、ArCH₂O）。

元素分析値:C₁₄H₁₁BrO₃として 計算値:C54.74 H3.61 Br26.02 測定値:C54.65 H3.61 Br26.08 ｃ） ３−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−オン 三フツ化ホウ素−エーテル複合体20滴を含有する無水ト
リフルオロ酢酸100ml中の２−（ブロモフエノキシメチ
ル）ベンゾエート（35g、0.11モル）の懸濁液を、４時
間還流した。混合物を氷水に注入し、ついでジエチルエ
ーテルで抽出した。減圧下、エーテル溶液の濃縮、およ
びシリカゲルカラム（ウオーターズ・アソシエーツ、プ
レプ500）上、ヘキサン／メチレンクロライド（70:30）
での残渣のクロマトグラフイは、純生成物（融点110〜1
12℃）（14g）を与えた。pmr（CDCl₃）δ:8.10（ｄ、Ｊ
＝9.1Hz、1H、H₁）、7.90（dd、Ｊ＝1.4、7.6Hz、1H、H
₁₀）、7.57（dt、Ｊ＝1.4、7.4、7.4Hz、1H、H₈）、7.4
8（dt、Ｊ＝1.4、7.6、7.6Hz、1H、H₉）、7.36（dd、Ｊ
＝1.3、7.3Hz、1H、H₇）、7.27（ｄ、Ｊ＝1.8Hz、1H、H
₄）、7.24（dd、Ｊ＝1.8、9.1Hz、1H、H₂）、5.18
（ｓ、2H、ArCH₂O）。

元素分析値:C₁₄H₉BrO₂として 計算値:C58.16 H3.14 Br27.64 測定値:C58.13 H3.19 Br27.72 ｄ） （Ｅ）／（Ｚ）−３−（３−ブロモ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N
−ジメチルプロピルアミン 無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（24.5g、48.0ミリモ
ル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム96ミリモル、お
よび３−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−11−オン（10g、34.6ミリモル）を、乾燥テト
ラヒドロフラン580ml中で、例１、工程ｂの方法によ
り、反応させた。これは、ブロモアミンの（Ｅ）／
（Ｚ）−（1:3）異性体混合物（6.0g）を提供した。酢
酸エチルからの混合物の半量（3.0g）の再結晶は、93
％立体異性体純度（¹H−NMRにより検定）のＺ−異性体
1.45gを白色固体として与えた。pmr（CDCl₃）δ:7.23〜
7.31（ｍ、4H、芳香族Ｈ）、6.92〜7.05（ｍ、3H、芳香
族Ｈ）、5.91（ｔ、1H、CH＝、７％Ｅ−異性体）、5.60
（ｔ、1H、CH＝、93％Ｚ−異性体）、5.15（非常にbr
s、2H、ArCH₂O）、3.12（ｍ、2H、CH₂）、2.99（ｍ、2
H、NCH₂）、2.78（ｓ、6H、NMe₂）、93％Ｚ−異性
体）、2.71（ｓ、6H、NMe₂、３％Ｅ−異性体）。

元素分析値:C₁₉H₂₀BrNO・1.0HClとして 計算値:C57.81 H5.36 N3.55 測定値:C57.62 H5.33 N3.54 ｅ） （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−３−カルボン酸（化合物3/4）−70℃において、
乾燥テトラヒドロフラン150ml中の３−（３−ブロモ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕−11−イリデン〕−N,N
−ジメチルイソプロピルアミンの異性体混合物Ｅ／Ｚ
（1:3）（3.0g、8.5ミリモル）を、例１、工程ｃの方法
により、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム9.4ミリモ
ル、引続いて二酸化炭素ガスと反応させて、対応のカル
ボン酸をＥ／Ｚ（1:3）立体異性体混合物として得た。
混合物を、逆層PRP−１半製造カラム上、水／アセトニ
トリル（87:13）でクロマトグラフイして、Ｅ−異性体
（凍結乾燥粉末）0.08gおよびＺ−異性体（凍結乾燥粉
末）0.50gを得た。pmr（Ｅ−異性体）（CDCl₃/TFA）δ:
7.85（dd、Ｊ＝8.0、1.7Hz、1H、H₂）、7.50（ｄ、Ｊ＝
1.7Hz、1H、H₄）、7.32〜7.43（ｍ、4H、芳香族Ｈ）、
7.16（ｍ、1H、H₁）、5.99（ｔ、1H、CH＝）、5.50（br
s、1H、ArCHO）、4.85（br s、1H、ArCHO）、3.25
（ｑ、2H、CH₂）、2.86（ｓ、3H、NMe）、2.85（ｓ、3
H、NMe）、2.70（ｑ、2H、NCH₂）。pmr（Ｚ−異性体）
（CDCl₃/TFA）δ:7.26（ｍ、2H、H₂およびH₄）、7.24〜
7.36（ｍ、4H、芳香族Ｈ）、7.16（ｍ、1H、H₁）、5.71
（ｔ、1H、CH＝5.20（非常にbr s、2H、ArCH₂O）、3.32
（ｑ、2H、CH₂）、2.91（ｓ、3H、NMe）、2.90（ｓ、3
H、NMe）、2.89（ｍ、2H、NCH₂）。

元素分析値：（Ｅ−異性体）C₂₀H₂₁NO₃・0.5HCl・0.2H₂
Oとして 計算値:C69.58 H6.39 N4.06 測定値:C69.64 H6.25 N4.03 元素分析値：（Ｚ−異性体）C₂₀H₂₁NO₃・0.25H₂Oとして 計算値:C73.26 H6.61 N4.27 測定値:C73.20 H6.60 N4.20 例 ３ （Ｅ）／（Ｚ）−（11−（３−ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−８−カルボン酸 ａ） ８−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−オン N,N−ジメチルホルムアミド150ml中のフエノール（8g、
85ミリモル）および炭酸カリウム（11.7g、85ミリモ
ル）を、例２、工程ａの方法によりメチル−４−ブロモ
−２−トルエート（20g、65ミリモル）と、そして引続
いて例２、工程ｂの方法によりアルカリ加水分解に付し
て、粗４−ブロモ−２−フエノキシ安息香酸（13g）を
得、それは更に精製することなしに使用した。

粗４−ブロモ−（２−フエノキシメチル）安息香酸（13
g、42ミリモル）を、例２、工程ｃの方法により、三フ
ツ化ホウ素エーテル複合体1mlを含有する無水トリフル
オロ酢酸50ml中で閉環した。固体を濾過により採取し、
そして水で洗滌して、三環式ケトン（融点125〜126℃）
11.9gを得た。pmr（CDCl₃）δ:8.17〜8.30（ｍ、1H、
H₁）、6.99〜7.86（ｍ、6H、芳香族Ｈ）、5.14（３、2
H、ArCH₂O）。

元素分析値:C₁₄H₉BrO₂として 計算値:C58.16 H3.14 Br27.64 測定値:C58.15 H3.17 Br27.73 ｂ） （Ｅ）／（Ｚ）−３−（８−ブロモ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N
−ジメチルプロピルアミン 無水３−（ジメチルアミノ）プロピリトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（24.5g）、48ミリモ
ル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム96ミリモル、お
よび８−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−11−オン（10g、34.6ミリモル）を、例１、工
程ｂの方法により、乾燥テトラヒドロフラン580ml中で
反応させた。これを、ブロモアミンのE/Z（1:3.5）異性
体混合物を提供した。ジエチルエーテルからの混合物の
再結晶は、Ｚ−異性体0.17gおよびE/Z（1:4）（C18上の
HPLCにより検定）異性体混合物1.8gを与え、それは更に
精製することなく次の工程において使用した。pmr（Ｚ
−異性体）（CDCl₃）δ:7.38〜7.44（ｍ、2H、H₇および
H₉）;7.13〜7.18（ｍ、3H、芳香族Ｈ）;6.84〜6.93
（ｍ、2H、H₂およびH₄）;5.70（ｔ、1H、CH＝）;5.15
（br s、2H、ArCHO）:2.55（ｑ、2H、CH₂）;2.43（ｔ、
2H、NCH₂）;2.22（ｓ、6H、NMe₂）。

元素分析値：（Ｚ−異性体）C₁₉H₂₀BrNOとして 計算値:C63.70 H5.63 N3.91 測定値:C63.85 H5.65 N3.92 ｃ） （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン−８−カルボン酸（化合物5/6）−70℃において、
乾燥テトラヒドロフラン中の３−（８−ブロモ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕−11−イリデン）−N,N−ジメ
チルプロピルアミンの異性体混合物Ｅ／Ｚ（1:4）（1.8
g、5.0ミリモル）を、例１、工程ｃの方法により、ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム5.5ミリモル、引続いて二
酸化炭素ガスと反応させて、対応のカルボン酸を、E/Z
（1:5）立体異性体混合物として得た。混合物を、逆層P
RP−１半製造カラム上に、水／アセトニトリル（85:1
5）でクロマトグラフイして、Ｅ−異性体（凍結乾燥粉
末）0.05gおよびＺ−異性体（凍結乾燥粉末）0.28gを得
た。pmr（Ｅ−異性体）（CDCl₃）δ:7.94（br s、1H、H
₉）、7.70（br s、1H、CO₂H）、7.20〜7.30（ｍ、4H、
芳香族Ｈ）、7.14（ｍ、1H、H₃）、6.87（ｍ、1H、
H₂）、6.76（ｍ、1H、H₄）、5.88（ｔ、1H、CH＝）、5.
54（br s、1H、ArCHO）、4.85（br s、1H、ArCHO）、3.
00（ｍ、2H、CH₂）、2.78（ｍ、2H、NCH₂）、2.60
（ｓ、6H、NMe）。pmr（Ｚ−異性体）（CDCl₃）δ:7.55
（ｄ、Ｊ＝7.0Hz、1H、H₉）、7.30（br s、1H、CO
₂H）、7.00〜7.25（ｍ、4H、芳香族Ｈ）、6.84（ｍ、2
H、H₂およびH₄）、5.95（ｔ、1H、CH＝）、5.70（br
s、1H、ArCHO）、4.80（br s、Ｈ、ArCHO）、3.35（br
s、1H、CHC＝）、2.50〜3.00（ｍ、3H、CHC＝およびNCH
₂）、2.46（ｓ、6H、NMe）。

元素分析値：（Ｅ−異性体）C₂₀H₂₁NO₃・HCl・0.4H₂Oと
して 計算値:C65.44 H6.26 N3.82 測定値:C65.55 H6.51 N3.91 元素分析値：（Ｚ−異性体）C₂₀H₂₁NO₃・2.2H₂Oとして 計算値:C66.17 H7.05 N3.86 測定値:C66.25 H6.93 N3.83 例 ４ （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−９−カルボン酸 ａ） ９−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−オン ９−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン−11−オンを、米国特許第4,282,365号中に記載され
た如くに製造した、融点104〜106℃（文献値、融点107.
5〜108.5℃）。pmr（CDCl₃）δ:8.02〜8.27（ｍ、2H、H
₁およびH₁₀）、6.98〜7.73（ｍ、5H、芳香族）、5.14
（ｓ、2H、CH₂O）。

元素分析値:C₁₄H₉BrO₂として 計算値:C58.16 H3.14 Br27.64 測定値:C58.24 H3.18 Br27.51 ｂ） （Ｅ）／（Ｚ）−３−（９−ブロモ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N
−ジメチルプロピルアミン 無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（31g、60.9ミリモ
ル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム122ミリモル、
および９−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−11−オン（12.7g、43.8ミリモル）を、例
１、工程ｂの方法により、乾燥テトラヒドロフラン750m
l中で反応させた。これは、ブロモアミンのE/Z（1:6）
異性体混合物を提供した。酢酸エチル／メタノールから
のこの混合物の再結晶は、純Ｚ−異性体1.2gをその塩酸
塩（融点範囲91〜100℃）として、およびE/Z（1:4）異
性体混合物2.16gを与え、それは更に精製することなく
次の工程において使用した。pmr（Ｚ−異性体）（CDC
l₃）δ:6.94〜7.46（ｍ、7H、芳香族）、5.64（ｔ、Ｊ
＝8.0Hz、1H、CH＝）、5.15（br s、2H、CH₂O）、3.07
（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.75（ｓ、6H、NMe₂）。

元素分析値：（Ｚ−異性体）C₁₉H₂₀BrNO・HClとして 計算値:C57.80 H5.36 N3.54 測定値:C57.56 H5.41 N3.45 ｃ） （Ｅ）−11−３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−９−
カルボン酸（化合物７） −70℃において、乾燥テトラヒドロフラン100ml中の３
−（９−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕−11
−イリデン）−N,N−ジメチルプロピルアミンの異性体
混合物E/Z（1:4）（2.0g、5.6ミリモル）を、例１、工
程ｃの方法により、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム6.
2ミリモル、引続いて二酸化炭素ガスと反応させて、対
応のカルボン酸をE/Z（1:4）立体異性体混合物として得
た。混合物を、逆層PRP−１半製造カラム上、水／アセ
トニトリル（85:15）でクロマトグラフイして、95％
立体異性純度（C₁₈上、HPLCにより検定）のＥ−異性体
0.06gを淡黄色ガラス状物として得た。pmr（DMSO−d₆）
δ:7.83（ｄ、Ｊ1Hz、1H、H₁₀）、7.79（dd、Ｊ＝7.
2、1.5Hz、1H、H₈）、6.69〜7.39（ｍ、5H、芳香族）、
5.85（ｔ、Ｊ＝6.4Hz、1H、CH＝）、5.22（ｓ、2H、CH₂
O）、2.81（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.61（ｓ、6H NM
e₂）。

元素分析値:C₂₀H₂₁NO₃・2.8H₂Oとして 計算値:C64.26 H7.17 N3.75 測定値:C64.23 H6.84 N3.76 ｄ） （Ｚ）−11−３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン−９−
カルボン酸（化合物８） 冷（−70℃）乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の純
（Ｚ）−３−（９−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン−11−イリデン）−N,N−ジメチルプ
ロピルアミン（0.78g、2.2ミリモル）を、例１、工程ｃ
の方法により、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム2.4ミ
リモル、引続いて二酸化炭素ガスで処理した。これは、
所望のカルボン酸を提供し、それを水から再結晶して、
純Ｚ−異性体〔210℃で熔融して、融点＞250℃（分
解）〕0.15gが生成した。pmr（CDCl₃/D₂O）δ:7.84
（ｄ、Ｊ＝1.8Hz、1H、H₁₀）、7.81（dd、Ｊ＝6.4、1.8
Hz、1H、H₈）、6.94〜7.35（ｍ、5H、芳香族）、5.78
（ｔ、Ｊ＝6.9Hz、1H、CH＝）、5.25（ｓ、2H、CH
₂O）、3.20（ｍ、2H、NCH₂）、2.80（ｓ、6H、NMe₂）、
2.50〜2.90（ｍ、2H、CH₂）。

元素分析値:C₂₀H₂₁NO₃・0.33H₂Oとして 計算値:C73.06 H6.62 N4.26 計算値:C72.92 H6.59 N4.13 例 ５ （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
−２−（Ｅ）−アクリル酸 ａ） エチル（Ｅ）−6,11−ジヒドロ−11−オキソジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン−アクリレート 酢酸パラジウム（0.4g、1.73ミリモル）、トリフエニル
ホスフイン（0.9g、3.46ミリモル）、２−ブロモ−6,11
−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキセピン（1
0g、34.6ミリモル）、アクリル酸エチル（13g、130ミリ
モル）、およびトリ−ｎ−ブチルアミン（7.7g、57ミリ
モル）を、窒素雰囲気下に、130〜140℃で６時間加熱し
た。反応混合物を、ジエチルエーテル〔100ml〕と0.1N
塩酸（50ml）との間に分配した。減圧下、エーテルの蒸
発は、黄色固体残渣を与えた。粗物質を、シリカゲルカ
ラム（ウオーターズ・アソシエイツ−プレプ500）上、
ヘキサン／酢酸エチル（8:2）でクロマトグラフイし
て、（Ｅ）−アクリレート生成物6.12gを得た。酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶は、分析検体（融点113〜1
14℃）を与えた。pmr（CDCl₃）δ:8.39（ｄ、Ｊ＝2.4H
z、1H、H₁）、7.88（dd、Ｊ＝1.5、7.5Hz、1H、H₁₀）、
7.70（ｄ、Ｊ＝16.4Hz、1H、ArCH＝）、7.66（dd、Ｊ＝
2.2、8.6Hz、1H、H₃）、7.46〜7.60（ｍ、2H、H₈および
H₉）、7.38（dd、Ｊ＝1.0、7.3Hz、1H、H₇）、7.07
（ｄ、Ｊ＝8.6Hz、1H、H₄）、6.42（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1
H、＝CHCO₂）、5.23（ｓ、2H、ArCH₂O）、4.26（ｑ、2
H、CH₂）、1.34（ｔ、3H、CH₃）。

元素分析値:C₁₉H₁₆O₄として 計算値:C74.01 H5.23 測定値:C73.90 H5.28 ｂ） （Ｅ）／（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）
プロピリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２（Ｅ）−アクリル酸（化合物9/10） 無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（0.8g、1.57ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、そしてヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6M）1.8ml
を、窒素雰囲気下に０℃で10分間かかつて滴下した。更
に10分間の後に、乾燥テトラヒドロフラン5ml中にエチ
ル（Ｅ）−6,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−２−アクリレート（0.34g、1.1ミリモ
ル）を深赤色溶液にゆつくり加え、ついで反応混合物を
18時間還流した。反応混合物を、例１、工程ｄに記載し
た如くに操作した。粗物質を1N水酸化ナトリウム（20m
l）および無水エタノール20mlに溶かし、ついで室温で1
8時間撹拌した。1N塩酸（20ml）で中和した後、溶液を
蒸発乾固し、そして残渣をPRP−１カラム上、水／アセ
トニトリル（78:22）でクロマトグラフイして、Ｚ−異
性体（凍結乾燥固体）0.015gおよびＥ−異性体（凍結乾
燥粉末）0.009gを得た。pmr（Ｚ−異性体）（CD₃OD）
δ:7.29〜7.38（ｍ、7H、芳香族ＨおよびArCH＝）、6.8
2（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、1H、H₄）、6.37（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、
1H、＝CHCO₂）、5.70（ｔ、1H、CH＝）、5.20（非常にb
r s、2H、ArCH₂O）、2.87（ｍ、2H、CH₂）、2.77（ｍ、
2H、NCH₂）、2.50（ｓ、6H、NMe₂）。pmr（Ｅ−異性
体）（CD₃CD）δ:7.28〜7.49（ｍ、7H、芳香族Ｈおよび
ArCH＝）、6.72（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、1H、H₄）、6.35
（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、1H、＝CHCO₂）、6.10（ｔ、1H、CH
＝）、5.58（非常にbr s、2H、ArCH₂O）、2.78（ｍ、2
H、CH₂）、2.50（ｍ、2H、NCH₂）、2.40（ｓ、6H、NM
e₂）。

例 ６ （Ｅ）／（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,b〕シク
ロヘプテン−３−カルボン酸 ａ） （Ｅ）／（Ｚ）−３−（３−ブロモ−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−N,N−ジメチルプロピルアミン 無水３−（ジメチルアミノ）プロピリトリフエニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（21g、40.8ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン400mlに懸濁し、そして
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（82ミリモル）を、窒
素雰囲気下に０℃で0.5時間かかつて滴下した。更に10
分間の後に、乾燥テトラヒドロフラン中のストーン（C.
A.Stone）、スタボルスキー（J.M.Stavoreki）、ウエン
ガー（H.C.Wenger）およびラデン（C.T.Ludden）、ジエ
・メド・ケム（J.Med.Chem.）、（1965）８、829中に記
載された如く製造した３−ブロモ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン9.0g（3
1.3ミリモル）を深赤色溶液にゆつくり加え、ついで反
応混合物を18時間還流した。溶液を氷水中に注入し、そ
して混合物をジエチルエーテルで抽出した。減圧下、エ
ーテルの蒸発は油状残渣を与え、それを水に懸濁し、つ
いで混合物6N塩酸で酸性化した。酸性水溶液をヘキサン
で洗滌し、ついで減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲ
ル・プレプ500カラム上、メタノールでクロマトグラフ
イして、ブロモアミンのE/Z（1:1）立体異性体混合物を
得た。メタノールからの異性体混合物の再結晶は、純Ｅ
−異性体0.5gをその塩酸塩（融点239〜240℃）として与
えた。母液からの残渣を、逆層C18半製造カラム上、水
中の70％メタノール（0.1％トリエチルアミン含有）で
クロマトグラフイした。適当な画分を貯蔵し、そしてメ
タノール／水から再結晶して、Ｚ−異性体（５％Ｅ−異
性体の存在で）1.13gが遊離塩基（融点73〜75℃）とし
て生成した。また、Ｅ−異性体を含有する画分を貯蔵
し、蒸発し、そしてムタノール／酢酸エチルから再結晶
して、Ｅ−異性体0.70gを遊離塩基として得た。他の画
分からE/Z（1:1）異性体混合物3.5gが採取され、それは
更に分離のため、または次の工程におけるカルボキシル
化のためのいずれかに使用できた。pmr（Ｅ−異性体、
遊離塩基）（CDCl₃）δ:7.43（ｄ、Ｊ＝1.9Hz、1H、
H₄）、7.12〜7.26（ｍ、5H、芳香族）、6.89（ｄ、Ｊ＝
8.3Hz、1H、H₁）、5.88（ｔ、Ｊ＝7.3Hz、1H、CH＝）、
3.30（ｍ、2H、CH₂Ar）、2.84（ｍ、2H、CH₂Ar）、2.28
〜2.38（ｍ、4H、NCH₂CH）、2.16（ｓ、6H、NMe₂）。pm
r（95％立体異性体純Ｚ−異性体、遊離塩基）（CDC
l₃）δ:7.00〜7.33（ｍ、7H、芳香族）、5.86（ｔ、Ｊ
＝7.3Hz、1H、CH＝）、3.30（ｍ、2H、CH₂Ar）、2.90
（ｍ、1H、CHAr）、2.70（ｍ、1H、CHAr）、2.26〜2.37
（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.18（ｓ、6H、NMe₂）。

元素分析値：（Ｅ−異性体）C₂₀H₂₂BrN・HClとして 計算値:C61.16 H5.90 N3.57 測定値:C61.24 H5.89 N3.51 元素分析値：（95％立体異性体純Ｚ−異性体）C₂₀H₂₂
BrNとして 計算値:C67.42 H6.22 N3.93 測定値:C67.72 H6.42 N3.86 ｂ） （Ｅ）／（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）
−プロピリデン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,b〕シクロヘプテン−３−カルボン酸（化合物11/1
2） ｎ−ブチルリチウムの溶液（６ミリモル）を、乾燥テト
ラフドロフラン100ml中の３−（３−ブロモ−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−N,N−ジメチルプロピルアミンのE/Z（1:1）異性
体混合物（1.98g、5.6ミリモル）に、窒素雰囲気下、−
70℃で滴下した。帯黄橙色溶液を−70℃で更に10分間撹
拌した後、二酸化炭素ガスを反応媒質に30分間吹き込ん
で、淡黄色溶液を得た。反応混合物を室温に徐々に加温
し、ついで減圧下に濃縮した。残渣を水に溶かし、つい
で溶液を1N塩酸で中和した。粗E/Z（1:1）混合物を、逆
層PRP−１半製造カラム上、水中の15％アセトニトリル
でクロマトグラフイして、Ｅ−異性体0.05gおよびＺ−
異性体0.08gを得た。両方の異性体は、明確な融点がな
く、凍結乾燥粉末として得た。生成した異性体混合物
（0.8g）の再クロマトグラフイは、更に、純Ｅ−異性体
（0.09g）、Ｚ−異性体（0.16g）、そしてまたE/Z（1:
1）異性体混合物（0.10g）を生成した。pmr（Ｅ−異性
体）（DMSO/d₆）δ:7.79（ｄ、Ｊ＝1.6Hz、1H、H₄）、
7.68（dd、Ｊ＝7.9、1.6Hz、1H、H₂）、7.12〜7.29
（ｍ、5H、芳香族）、5.88（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、1H、CH
＝）、3.30（ｍ、2H、CH₂Ar）、2.85（ｍ、2H、CH₂A
r）、2.35〜2.45（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.10（ｓ、6H、
NMe₂）。pmr（Ｚ−異性体）（DMSO/d₆）δ:7.78（dd、
Ｊ＝7.8、1.7Hz、1H、H₂）、7.66（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1
H、H₄）、7.36（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、1H、H₁）、7.04〜7.26
（ｍ、4H、芳香族）、5.86（ｔ、Ｊ＝7.2Hz、1H、CH
＝）、3.32（ｍ、2H、CH₂Ar）、2.85（ｍ、2H、CH₂A
r）、2.10〜2.44（ｍ、4H、NCH₂CH₂）、2.07（ｓ、6H、
NMe₂）。

元素分析値:C₂₁H₂₃NO₂・2.2H₂Oとして 計算値 :C69.86 H7.65 N3.88 測定値（Ｅ−異性体）:C69.66 H7.34 N3.92 測定値（Ｚ−異性体）:C69.69 H7.37 N3.95 例 ７ 抗ヒスタミン活性 A. インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋を、モルモツト
〔ハートレイ（Hartley）、雄250〜400g〕の無傷の回腸
から摘出し、そして300mg圧下に組織浴に入れた。１時
間の平衡化の後、ヒスタミンに対する累積濃度−応答曲
線〔バン・ロツスム（Van Rossum,J.M.）、アーチ・イ
ント・フアーマコダイン・セル（Arch.Int.Pharmacody
n.Ther.）、143、299〜330、1963〕を得た。洗滌に引続
いて、組織を試験化合物と１時間インキユベートし、つ
いで第２のヒスタミン濃度応答曲線をとつた。拮抗薬に
より導かれるアゴニスト濃度応答曲線の右への移動を、
シールドプロツト（Schield Plots）〔アルンラクシヤ
ナ（Arunlakshana,O.）およびシールド（Schild,H.
O.）、ブル・ジエ・フアーマコル（Br.J.Pharmaco
l.）、14、48〜58（1959）〕を作成するために使用し
た。brが拮抗薬の存在および不存在における等活性応答
であり、そして〔Ｂ〕が拮抗薬のモル濃度であるLog
〔Ｂ〕に対するLog（dr−１）の回帰は、PA₂、即ち対照
ヒスタミン濃度応答曲線2Xを右に移動する拮抗薬の濃度
の負の対数の評価を許容した。

B. インビボ抗ヒスタミン活性：モルモツト（ハートレ
イ雄300〜350g）を20時間絶食させ、ついで試験化合物
を経口または静脈内に投薬した。投薬の１時間後に、固
体基準で、モルモツトを透明なプラスチツクの部屋に入
れ、それをエアロゾルネブライザーからの0.25％ヒスタ
ミンで飽和しそして継続的に通気した。モルモツトのヒ
スタミンアナフイラキシーの微候（たとえば、咳、くし
やみ、強い腹部運動、チアノーゼあるいは直立の喪失）
を監視した。試験条件毛に、対照動物は、平均33秒以内
に虚脱した。ヒスタミンに対する保護のためのED₅₀は、
プロビツト検定により計算した。この試験において、ED
₅₀は、特定用量において、動物の50％が試験時間内（投
薬後１時間）において、ヒスタミン攻撃に対し完全にい
保護されたことを示す。完全な保護は、エアロゾル室内
において６分間無ヒスタミン微候と限定された（対照動
物の虚脱時間の約10X）。

それら結果に加えて、化合物１は非常に長時間抗ヒスタ
ミン活性を提供しうることが認められた。

例Ｇ アナフイラキシー様活性 絶食させなかつたラツト（180〜300g）に、化合物48/80
攻撃の２時間前に、試験化合物を投与（腹腔内または経
口）した。攻撃の１時間前に、プロプラノール5mg/kg腹
腔内を投与した。薬理学の技術分野においてよく知られ
ているアナフイラキシー様作用誘導剤、化合物48/80を2
mg/kgにおいて静脈内投与し、そして動物は呼吸困難の
微候を監視した。データーをプロビツト決定により解析
した。応答は、所定の時点において動物の50％を死から
保護する試験化合物の用量を決定することにより定量化
した。

上記実験設計は、選択的抗ヒスタミン剤について陽性の
結果を与えない。また、ラツトはアナフイラキシーの微
候で、ヒスタミン（静脈内）に応答しない。化合物48/8
0の効果を遮断する薬剤は、通常アナフイラキシーメデ
イエイタの阻害剤またはアナフイラキシーメデイエイタ
の放出の阻害剤として分離される。

化合物１（例１）は、ラツトにおいて210mg/kg（腹腔
内）および500mg/kg以上（経口）の大略LD₅₀を有した。

例 ８ 製剤 活性化号物は、（Ｚ）−11−（３−（ジメチルアミノ）
プロピリデン）−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−２−カルボン酸、即ち化合物１である。

（Ａ）−注射 成 分 １アンプル当りの量 活性化合物 1.0mg 注射用水 適量 全料1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を、注射用水に溶かす。溶液
を濾過し、そしてオートクレーブ滅菌する。

ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪カルボン酸
である。

微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤〔カカオ
脂またはウエコビー（商標）基剤のいずれか〕と混合
し、型に注入し、そして冷却して、所望の坐剤を生成さ
せる。

（Ｃ）−シロツプ剤 成 分 1ml当りの量 活性成分 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラ
ベンおよび香料を、総バツチ量の70％の水中で組合せ
る。着色料および活性化合物を残りの水に溶かし、つい
で２つの溶液を混合し、そして濾過により澄明化する。

（Ｄ）−錠剤 成 分 １錠当りの量 活性成分 1.0mg 乳糖 110.0mg コーンスターチ、前ゼラチン化 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形薬、
乳糖、コーンスターチ、バレイシヨデンプンおよびステ
アリン酸マグネシウムと緊密に混合する。調合物をつい
で圧縮して、重量126mgの錠剤を生成させる。

（Ｅ）−カプセル剤 成 分 １カプセル当りの量 活性化合物 1.0mg 乳糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を、粉末化した賦形薬、乳糖
およびステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてゼラ
チンカルプセルに充填する。

（Ｆ）−錠剤 成 分 １錠当りの量 活性化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から、例７（Ｄ）に記載した方法に
より製造する。

（Ｇ）−シロツプ剤 成 分 5ml当りの量 活性化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100 mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香料 適量 グリセロール 500 mg シヨ糖 2000 mg 精製水 適量 全量5.0ml 式（Ｉ）の化合物に加えて他の活性成分を含有するシロ
ツプ剤を、上記成分から、例７（Ｃ）に記載したと同様
の方法により製造する。

（Ｈ）−鼻噴霧剤 成 分 100.0ml当りの量 活性化合物 1 g 塩化ナトリウム 0.8 g 防腐剤 0.5 g 精製水 適量 全量100.0ml 防腐剤を温精製水に溶かし、そして25〜30℃に冷却した
後、塩化ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物を加える。
pHをついで5.5〜6.5に調節し、そして精製水を加えて最
終容量を100.0mlとする。

（Ｉ）−眼科用液剤 成 分 100.0ml当りの量 活性化合物 0.1 g 塩化ナトリウム 0.8 g 防腐剤 0.5 g 注射用水 適量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴霧剤と同様な方法で製造する。

（Ｊ）−局所用クリーム 成 分 100.0g当りの量 活性化合物 0.1 g 乳化ワツクスN.F. 15.0 g 鉱油 5.0 g 白色ワセリン 5.0 g 防腐剤 0.25g 精製水 適量 全量100.0 g 防腐剤を温精製水約50gに溶かし、そして約25゜〜30℃
に冷却した後、式（Ｉ）の化合物を加える。別の容器中
で、乳化ワツクス、鉱油および白色ワセリンをよく混合
し、そして約70゜〜80℃に加熱する。式（Ｉ）の化合物
を含有する水溶液を、乳化ワツクス、鉱油およびワセリ
ンの温混合物に、25℃に冷却しながら、激しく混合しつ
つ加える。追加精製水を混合しつつ加えて、クリームの
総重量を100.0gとする。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R¹は−CH₂−CH₂−、−CH₂−Ｏ−または−Ｏ−C
   H₂−であり、R²およびR³は等しいかまたは異なったもの
   であり、そして各々C_1-4アルキルであるかまたは窒素原
   子と一緒で４〜６員の含窒素複素環を示し、R⁴は単結合
   またはC_1-7の２価の脂肪族炭化水素基であり、そして芳
   香環系の2,3,8または９位に結合し、ｎは１または２で
   ある。〕の化合物、あるいはそれらの塩を有効成分とす
   る抗ヒスタミン／抗アレルギー剤。