JPH04506072A

JPH04506072A - 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬

Info

Publication number: JPH04506072A
Application number: JP2508659A
Authority: JP
Inventors: レバー、オスカー・ウイリアム; キング、アン・クリスティー; ハーフェニスト、モートン; チャオ、エスザー・ユーフスアン
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1989-06-19
Filing date: 1990-06-18
Publication date: 1992-10-22
Also published as: EP0487502A3; IL94768A0; IE902182A1; NO914960D0; DE69003200T2; EP0487502A2; NO914960L; KR920702620A; ATE94061T1; DK0409406T3; HU904785D0; EP0409406A2; EP0409406A3; CS9003037A2; CA2059127A1; AU650421B2; WO1990015599A1; IE902182L; CZ277925B6; DE69003200D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬この発明は、多数の薬物に対して耐性を有する新形成への、アリール置換アミン誘導体の補助化学療法としての使用に関する。また、この発明は、そのような化合物の、多数の抗腫瘍剤の治療効果を増強させるための薬剤としての使用にも関する。

化学療法剤の使用による白血病、リンパ腫および固体腫瘍のような種々の腫瘍の完全な治癒は、腫瘍細胞の各々の抗腫瘍剤に対する感受性が異なるために希である。癌化学療法もまた、腫瘍が有する多数の薬物治療に対する固有の耐性のために失敗する。別の場合には、腫瘍は、前の治療の用いられた抗腫瘍剤に対して耐性になることがある。このため、これらの薬剤の治療効果は排除されてしまう。

それどころか、再発した癌は、前の治療に用いられた癌抑制剤に対して耐性を有するだけではなく、前に用いられた薬剤とは化学構造もしくは作用機構のいずれにも関係のない他の抗Ｉ！１瘍剤に対する耐性をも発現するというより深刻な問題がある。これらの現象は、まとめて多剤耐性（ｍｄｒ）と呼ばれており、診療所における癌治療の失敗に広く寄与している。

多剤耐性の文書で裏付けられる主たる要因は、細胞から構造的に異なる薬物を汲み出す原因である膜糖タンパク（多剤トランスポーター）の過剰発現である。ディー・／Ｘウスマンら、化学療法における薬物耐性の問題への分子遺伝学的アプローチ、５０４−５１７　（１９８７）　（アカデミツク・プレス社）：アール・ファインおよびビー・シャブナ−１癌化学療法における多剤耐性８．１１７− １２８　（エッチ・ピネドおよびビー・シャブナ編、１９８６）を参照。

多剤トランスポーターを高められたレベルで発現する腫瘍細胞は、この酵素のレベルが低い腫瘍細胞と比較して、抗腫瘍剤を細胞内にほとんど蓄積しない。特定の腫瘍細胞の耐性の程度が、薬物トランスポーターの高められたレベルおよび抗腫瘍薬物の減少した蓄積の両者に相関することが、文書により証明されている。

エム・ゴツテスマンおよびアイ・ノくスタン、ｌ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２６３．１２１６３　（１９８８）を参照：また、エイ°フオジョら、Ｃａｎ５ｅｒ　Ｒｓｓ、　４５．３００２　（１９８５）も参照。

この多剤交差耐性の形態には、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン（＋ｐｉｐｏｄｏｐｈ７１１ｏｊｏｘｉｎｓ　）　、アクチノマイシンＤおよびブリ力マイシン（ｐｌｉｃａｍ７ｃ　ｉｎ）のような、天然物から誘導された薬剤も含まれる。アイ・パスタンおよびエム・ゴッテスマン、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ｌ。

Ｍｅｄ、１３８８、１３８９表１　（１９８７年５月２８日）を参照。

副腎、腎臓、肝臓、小腸および結腸組織由来の腺癌は、化学的に無関係の化学療法剤に対する固有の交差耐性を発現することで知られている。エム・ゴッテスマンおよびアイ・ノくスタン、前述の１２１６５参照：エイ・フオジョら、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

０ｎｃｏｌ、５．１９２２　（１９８７）も参照。これらの組織は、通常多剤トランスポーターをより高いレベルで発現する。多剤トランスポーターを高いレベルで発現することが文書で裏付けられる他の腫瘍には、膵臓癌様体、芽腫分離（ｂｌａｓｔ　ｃｒｉｓｉｓ）における慢性骨髄性白血病、および非小細胞肺癌が含まれる。

最初は薬物感受性であるが後に薬物耐性になる、文書で裏付けられる腫瘍には、神経芽腫、褐色細胞腫、成人の急性リンパ性白血病、成人の急性非リンパ性白血病、小結節のほとんど分化していないリンパ腫、乳癌および卵巣癌が含まれる。

年間約５０万の腫瘍試料が、多剤トランスポーターの常軌を逸した発現により薬物耐性になることが、国立癌研究所によって算定されている。エル・ゴールドシュタインら、Ｊ、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎ５ｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　８１　％　１１６　（１９８８）を参照。

これらの腫瘍での多剤トランスポーターの高められたレベルの発現は、その腫瘍における抗腫瘍剤の細胞内レベルの減少を導き、化学療法の効力の抑制を生じる。高められたレベルの多剤トランスポーターを有する腫瘍は、より低いレベルの多剤トランポーターを発現する腫瘍をはるかに越える治療投与量の癌抑制剤を必要とする。薬物トランスポーターによる抗腫瘍剤の活性流出を阻害する薬剤もしくは化学療法剤の効力を増強する薬剤は、腫瘍細胞に対する種々の抗腫瘍剤の活性を増強するであろう。本発明者らの研究の結果、ここに開示される化合物を抗腫瘍剤と一緒に使用した場合、それらが抗腫瘍剤の治療効果を著しく増強することが可能であり、アクチノマイシンＤに対する感応性を増加させることにより多剤耐性が解決されることが思いがけず見出されている。

カルシウムチャンネル遮断薬、カルモジュリン阻害剤および抗不整脈剤として臨床的に用いられる多くの薬剤は、耐性腫瘍細胞に対する抗腫瘍剤の活性を増進させる。ツルオら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４４．４３０３　（１９８４）　：　４３．２２６７　（１９８３）を参照。

ベラパミル、カロベリン、クロミプラミン、トリフルオペラジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、ニカルジピンおよびキニジンは、ネズミ白血球細胞の耐性サプラインに対する抗腫瘍剤の活性を増強する。抗Ｗ４瘍剤の活性を増強する薬剤のほとんどは、カルシウムアンタゴニストであり、治療中に生じる深刻な心臓毒性はそれらの臨床的な有用性を制限する。

本発明者らは、この発明が作動理論により制限されることを願うものではないが、ここに開示される増強剤（ｐｏｔｅｎ！１ａｌｉＢ　ａｇｔａｒｓ　）がカルシウム遮断性を有していることは知られていない。それにもかかわらず、本発明者らは、これらの薬剤が、多剤トランスポーターを過剰発現する腫瘍細胞における抗新生物薬物の細胞内濃度を上昇させることを見出した。

薬物耐性腫瘍の増感および細胞内抗腫瘍薬物濃度の上昇は、おそらく、カルシウムアンタゴニストとは異なる機構により生じるものである。

第１の面において、この発明は、下記式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩を、抗新生物剤の治療効果を増強する薬剤として提供する。

ここで、Ａはから選ばれる基を表わし、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−を表わし、Ｒは水素もしくはハロゲン原子、Ｃｌ−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、または工ないし３個のハロゲン原子で置しくはＣ１−７二価脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒは水素凍原子もしくはＣｌ−４アルキル基を表わし０、またはそれらが結合している窒素と共に４員ないし６員の飽和複素環を形成する）を表わし、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各およびＲ４はそれらが結合している窒素と共に４員ないし６員の飽和複素環を形成し、この複素環は酸素原子もしくはさらなる窒素原子を任意に含むことができ、それ自身がＣｌ− ４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、各々水素原子を表わし、または共に芳香環の間の結合基を形成し、この基は一〇Ｈ２ＣＭ２−１−ＣＨ０−１−０ＣＨ２−１−ＮＨＣＨ２− または−ＣＨ２ＮＨ−から選択され、ｎはゼロもしくは工ないし３の整数であり、およびｐおよびｑは各々独立に１ないし４の整数である。

−ＣＨＮ　（ＣＨ２）、−ではなく、かつ並びにＲおよびＲ６は共に水素であり、Ｒ２は水素ではな１つは好ましくはハロゲン原子を表わす。

イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくはブトキシであってもよい。

ノ、（Ｃ１−４アルキル）ピペラジノもしくはモルホリノであってもよい。

一般式（１）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩も、これ以降「増強剤」と呼ぶ。

この発明はまた、抗新生物剤の治療効果を増強させる医薬の製造における、式（１）の化合物およびそれらの塩の使用を提供する。

この発明の別の面は、腫瘍が抗新生物剤に耐性を有する場合に、耐性腫瘍を宿す主体に抗新生物剤と同時に増強剤を投与することにより、抗新生物剤に対する腫瘍の感受性を高めることへの式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩の使用である。抗新生物剤に対する耐性は、（ａ）その腫瘍固有の特性であっても、（ｂ）同じ抗新生物剤もしくは多剤耐性に対して選択可能な他の抗新生物剤を用いた前の治療に応じて発達したものでもよい。

この発明の他の面は、治療を必要とする主体に抗新生物および増強剤を同時に投与することにより、主体内の腫瘍細胞の増殖を選択的に阻止することへの、式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩の使用である。増強剤は、（ａ）増強剤の同時投与なしで達成される抗新生物剤による腫瘍細胞に対する増殖阻害助平と同じ効果を達成ずろのに必要な抗新生物剤の量を減少させろか、もしくは（ｂ）抗新生物剤を用いた治療の後の腫瘍細胞における多剤耐性の発達イニ・阻害するのに有効な瓦を投与する。

この発明の他の面は、治療を必要とする主体に多剤耐性に抵抗するのに有効な量の増強剤を投与する１−′、とにより、主体における多剤耐性を阻止することへの、式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容ＬｉＢる塩の使用である。

この発明は、また、腫瘍の多剤耐性の阻止、抗新生物剤に対する耐性腫瘍の感受性の増加および／または腫瘍細胞の増殖の選択的な阻害のための医薬の製造への、式（１）の化合物、またはそれらの薬剤学的に許容しｉがる塩の使用を提供する。

この発明による使用のための化合物の好まＩ、い群は、下記式（ｎ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩である。

ここで、Ｒ，ＺＪ、・・ロゲン（例えば、塩素も１−、　＜は臭素）であり、Ｒ１０は水素１、ハロゲン（例えば、塩素、臭素）、ｃ　アル好ｔ　Ｌ　＜はエチルであり、および −ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ２才ｔ、は　ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ，＝　である。

式（）１）の特に好ま１〜い化合物に（ゴ１、（Ａ）　１−（３・ブロモ−４′ −クロ「ｊベンズヒドリル）−４−メチルビペラジン、（Ｂ）　（Ｅ）−エチル３−　（ｔ−りａｏ−・α−（４・−メチル−１−ピペラジニル）−ベンジル）シンナメート、（Ｃ）　１−　（３−ベンジロキシ−４ ′−りＯ［：ｆｆベンズヒドリル）−４−メチルビベラジン、（Ｄ）　１−　（３−ベンジロキシ−４′−クロロベンズヒドリル）−４−（３ −メチルベンジル）ピペラジン、（Ｅ）　ｌ−（２−ブロモー４′−クロロベンズヒドリル）−４−メチルビペラジン（Ｆ）ｌ−（α−（４−ブロモフェニル）−３−メチルベンジル）−４−メチルビペラジン、および（Ｇ）ｌ　［α−（４−クロロフェニル）−３−メトキシベンジル］−４−アリルピペラジン、およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩、特にジヒドロクロライド塩が含まれる。

この発明による使用のための化合物の他の好ましい群は、下記式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容しｉ尋る塩である。

ここで、ＲはＣ１−７二価脂肪族炭化水素基（例えば１、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたは１ないし３個の々水素原子もしくはＣＩ＝４アルキル基を表わし２、またはそれらが結合している窒素と共１：′：４員ないし６員の飽 …凝素舅（例えば、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノ）を形成し、および各Ａ′は水素原子を表わし、または−Ａ″Ｃ−ＣＡ−−〜は−Ｃ−Ｃ−を表わす。

式（ＩＩＩＩ）の好まＲ２い化合物は、式（■Ａ）の化合物である。

ここで、Ｒ１８はＣアルキル（例えば、メチルもしくは工、チル、好ましくはエチル）である。

式（ＩＩＩ）の特に好ま１．い化合物には、（Ｊ）エチル（Ｅ）−３−＋６−　［３−ピロリジノ−１−（４−）リル）プロブ−ＲＥ−エニル］−２−ピリジル）アクリレート　オキザレート、（Ｅ）−イソプロピル　３−　（６−（Ｅ）−３−（１−ピロリジニル−１−（４−１−リル）−１−プロペニル）−２−ピリジル）アクリ１／−ト、および（Ｅ）−ブチル　３−　（６−（Ｅ）−３−（１−ピロリジニル−１−（４〜トリル）・−１−プロペニル）−２−ピリジル）アクリ１７−トが含まれる。

これらの化合物は、新規であると信じられ、この発明のさらなる特徴を形成する。式（ｍ）のこれらおよび他の化合物は、米国特許４．６５０．８０７号および欧州特許８５９５９号に開示ざれる一般的な方法により調製することができる。

この発明による使用のための化合物の他の好ましい群は、下記式（ｒＶ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容し害る塩である。

Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ，，０−１−０ＣＨ２−１−ＮＨＣＨ２−１もしくは−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｙは１．２．３、もしくは４位に結合する水素もしくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）であり、Ｙ′は７．８．９もしくは１０位に結合する水素もしくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）であり、ｎは０ないし３であり、ｐおよびｑの各々は工ないし４であり、およびＲ２０およびＲ２１は、独立に水素、もしくはＣアルキルであり、ま・たは窒素原子と共に４ないし６員の窒素含有複素環を形成する。

好ましくは、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１９は−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２０−１もしくは一〇ＣＨ２−であり、ｐおよびｑは１であり、　。

ｎは１もしくは２であり、およびＲおよびＲ２１は、独立に水素、もしくはＣアルキル、または窒素原子と共にピロリジノを形成する。

式（ＩＶ）の好ましい化合物には、（Ｋ）　（２）−３−（２−ブｏモー６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｓ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミントリヒドロクロリド、（Ｌ）　（Ｅ）−３−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、＊］オキセピンー１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン３／２ヒドロクロリド、（Ｍ）　（２）−３−（９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（Ｎ）　（２）−３−（４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｒ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（０）　（２）−３−（３ −ブｏモー６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、＊］、１−キセビニリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（Ｐ）　（２）−１−［２−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｓ］オキセピン−１１−イリデン）−エチル］プロピリデン、（Ｑ）　（Ｘ）−１−［３−（２−７’ｏ％−６，１１−シヒＦ　ｏ　シヘンＸ　［ｂ、　ｔ　］］オキセピンー１１−イリデン−プロピル］ピロリジン、（Ｒ）　（２）−１−［２−（６゜１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｔ］オキセピン−１１−イリデン）エチル］−ピロリジン、（Ｓ）　（２）−３− （２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、、４　］］オキセピンー１１ −イリデン・−Ｎ、トリエチルプロビルアミン、（Ｔ）　１−　［２−（４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、＊ｊオ。

キモピン−１１−イリデン）−エチル］−ピロリジン、（Ｕ）　（Ｅ）−１−［３−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン−１’ｌ −イリデン）−プロピル］　ピロリジン、（Ｖ）　（Ｅ）／（Ｘ）−３−（８− プロ（−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌｌオキ上ビン−１ｌ−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（Ｗ）　（Ｘ）−１−［３−（９−ブ０モー６．１１−シヒに’ｏ’、；ヘンＸ　［ｂ、ｓ　］］オキセピンー１１−イリデンプロピル］　ピロリジン、（Ｘ）　（Ｅ）−３−（２−ブロモ−６，１１ −ジヒドロジベンズ［ｂ、ｒ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジエチルプロピルアミン、　゛（Ｙ）　（２）−１−［３−（２，９−ジブロモ−６゜１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｓ］オキセピン−１１−イリデン）−プロピル］　ピロリジン、（Ｚ）　（Ｅ）−３−（２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（ＡＡ）　（２）−３−（２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（ＡＢ）（Σ）−１−Ｄ−（２，９−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｔｌオキセピン−１１−イリデン）−プロピル］　ピロリジン、（ＡＣ）　（Ｅ）−１−［３−（２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−ｔｔ−イリデン）−プロピル］　ピロリジン、ＣＡＤ）　（２）−１−［３−（２−フルオｃｙ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−プロピル］　ピロリジン、（ＡＥ）　（２）−３−（２，９− ジブＣ７モ６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｚ］オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、（ＡＰ）　（Ｅ）−３−（２，９−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、！］、ｔキセビンー１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン７０％および（２）−異性体３．０％、およ、び　−（ＡＧ）　ドキセピン、並びにそれら３の薬剤学的に許容し得る塩が含まれる。

式（■）、の化合物は新規であると信じられ１、および／または従来治療上の有用性を有するもやとしては開示されていない。これらの化合物およびそれらの治療、薬としての使用は、。

これ以降に詳細に説明するように、この発明のさらなる面を形成する。

この発明による使用のための化合物のさらなる好ましい群は、下記式（Ｖ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩である。

ここで、Ｒ２２はハロゲン（例えば、塩素、臭素）、−ＣＯＯＨ，−ＣＨ−ＣＨ −Ｃ０ＯＨ，−ＣＨ２ＣＯＯＨ。

々水素もｔ、＜はＣ１−４アルキルであり、またはＮＲＲはピロリジノである。

式（Ｖ）の好まＩ−い化合物は、式（Ｖｌ）の化合物である。

ここで、Ｒ２２はハロゲン、−ＣＯＯＨｌ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｃ０ＯＨ，もしくは−（ＣＨ２）　２ＣＯＯＨである。

式（Ｖｌ）の好ましい化合物には、（ＡＨ）　（Ｅ）−３−（６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシベンジル−アミノ）−２−ピリジル）アクリル酸、および（ＡＩ）Ｎ−（：５−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル） −Ｎ′、Ｎ′−ジメチル−１，２−エタンジアミン、およびその臭素化水素塩、並びにそれらの薬剤学的に許容し得る塩が含まれる。

化合物ＣＡ　ｕ　＞および（ＡＩ）は、コノノーおよびフィ：／ド１ノイの米国特許４．５９０．１９９号に記載の方法で製造することが可能である（実施例〕および２を参照）。

本発明の方法により治療される多剤耐性腫瘍細胞の好ましいカテゴリーは、多剤トランスポーターが介在する腫瘍細胞の外・＼、の抗新生物剤の排出により特徴付けられる多剤耐性細胞である。多剤ｌ・ランスポータータンパク質は、前述のエム。

ゴッテスマン及びアイ７パスタンに記載されている。すなわち、本発明により治療される腫瘍細胞は、好ましくは、（ａ）高レベルでの多剤［・ランスポーターの発現、または、（ｂ）抗新生物剤により選択される多剤トランスポーターを発現する能力により特徴付けられるものである。

高レベルでの多剤トランスポーターを発現する腫瘍細胞（固有的耐性細胞）の例は、腺癌細胞、膵＠腫瘍細胞、芽細胞発症（ｂｌａｓｔ　ｃｒｉｓｉｓ）における慢性骨髄性白血病細胞、及び、非小細胞肺癌細胞である。

抗新生物剤により選択される各剤トランスポータータンパク質を発現する能力を有する腫瘍細胞の例は、神経芽腫細胞、褐色細胞腫細胞、成人急性リンパ球性白血病細胞、成人急性非リンパ球性白血病細胞、結節型未分化リンパ腫細胞、乳房癌細胞及び卵巣癌細胞である。

本発明により治療される腫瘍細胞の好ま（７い群は、副腎、腎臓、肝臓、小腸及び結腸の腺癌を含む腺癌であり、特に好ま１−＜は、腎臓腺癌細胞である。

本発明に用いられる好ましい抗新生物剤は、多剤トランスポーターが介在する多剤耐性細胞が耐性を発達さぜる抗新生物剤である。そのような抗新生物剤の例は、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ１ブリ力マイシン、ビューロマイシン、グラミシジンＤ１タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ１エフチン、マイタシン（ａｉＢｊｇｓｉｉｅ）　％アムサクリン（ａｍｓａｅｔｉｎｅ）　［または°ｍＡＭｓＡ ’　１である。好ましくは、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ及びブリ力マイシンである。

ビンカアルカロイド類は、グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　）及びギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）らのファーマコロジカル　ベイシス　オブセラビュティクス（Ｔｈｅ　ｐｔｉｉｒｍｘｃｏｌｏｇｉｃｉｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｊｉｃｉ）　、　１２７７−１２８０　（７ｔｈ　ｅｄ、１９８５　）　（以下、「グツドマン及びギルマン」と記す）に記載されている。ビンカアルカロイドの例は、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｌｉｎｅ）　、ビンブラスチン（ｖｉｎｌ）ｌａｓｊｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄＰｓｉｎｅ）である。

エピポドフィロトキシンの例は、前述のグツドマン及びギルマンの１２８０−１２８１に記載されている。エピポドフィロトキシンの例は１．工ｌ・ポサイド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）　％エトボサイドオルトキノン（ｅｊｏｐｏｓｉｄｅ　ｏ目ｈｏｑｕｉｎｏｎｅ）及びテンイポザイド（ｌｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）である。

アントラサイクリン抗生物質類は、前述のグツドマン及びギルマンの１２８３− １２８５に記載されている。アントラサイクリン抗生物質類例は、ダウノルビシン０、ドキソルビシン、マイトキサンドラオン（ａｉｉｌｏｕｎｊｒａｏｕ）及びビサントレン（ｂｉｓｘｍｊｈｔｅｎｅ）であり、ダウノルビシン及びドキソルビシンが好ましい。

アクチノマイシンＤ（ダクチノマシンとも呼ばれる）は、前述のグツドマン及びギルマンの１２８１−１２８３に記載されている。ブリカマイシン（ミスラマイシン（ｍｉｔｈｒｘａ＋ａｙｃｉａ）とも呼ばれる）は、前述のグツドマン及びギルマンの１２８７−１２８８に記載されている。

ここで使用する「同時投与」という句は、抗新生物剤及び増強剤を、（ａ）同時（任意に通常の担体中に両者を一緒に処方して）、又は、（ｂ）通常の治療計画のコースにおいて異なる時間のいずれかで投与することを意味する。後者の場合、増強剤が腫瘍細胞に対する抗新生物剤の選択的成長阻害作用を増強するために、２つの化合物は実質的に近い時間で投与される。

本発明の方法により治療される対象は、ヒト及び動物（例えば、犬、猫、牛、馬）を含み、好ましくは哺乳動物である。

補強剤は、抗腫瘍剤の効果を増強する有効危で投与される。

補強剤は、−日あたりの全投与量が好ましくは約５０ｍｇ／Ｊ体重、さらに好ましくは約２５ｍｇ／ｋｇ以下７、最も好ましくは約５ｍ（／ｋ［ので投与される。最小投与量に関し２では、増強剤は、好ましくは、少なくとも約０、Ｑ１ｍｇ／ｋｇ　、さらに好ましくは、少なくとも約０．１ｍＨ／ｋｇ、最も好ましくはｌ　ｍ２７ｋｇで投与される。、補強剤は、〕１日に〕２回又は数回に分１−１で投与することができ以上述べたように、式（１）の化合物は、それ自体でまたは薬剤学的に許容可能な塩の形で投与できる。医薬に使用する場合に、式（１）の化合物は、薬理学及び薬理学の両方において許容可能でなければならないが、薬剤学的に許容不可能な塩は、遊離の活性化合物またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩を調製するのに通常使用でき、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的及び薬剤学的に許容可能な塩は、以下の酸から調製されるものを含むが、これに限定されるものではない。：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、イソチオ酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン− ２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸。同様に、薬剤学的に許容可能な塩は、ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類の塩として調製できる。すなわち、本発明は、獣医学及びヒトの医学での使用の両方のための薬剤学的製剤も提供する。この薬剤学的製剤は、１以上の薬剤学的に許容可能な担体及び任意にその他の治療成分と一緒に補強剤を含む。この担体は、製剤中の他の成分と併用可能であり、その服用者にあまり有毒でない点で、薬剤学的に許容可能でなければならない。

本発明の薬剤学的製剤は、さらに、抗新生物剤、好ましくは上記のような薬剤を含んでいてもよい。このような製剤は、上述の方法に従って抗新生物剤及び補強剤を同時投与するのに有用である。

この製剤は、経口投与、直腸投与、局所投与、鼻内投与、眼内投与又は非経口投与（皮下、筋向、静脈投与を含む）に適した製剤を含む。経口又は非経口投与に適した製剤が好ましい。

この製剤を、都合良くは１回量剤形（ｕｎ口ｄｏｓｉｇｒ　ｆｏｒａｙ）で提供することができ、薬学の技術で周知の方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、活性化合物を、１つ以上の補助成分で構成される担体と関連付ける工程を含む。一般に、この製剤は、活性化合物を液状担体、微細に粉末化された担体又はその両方に均一にかつ親密に関連付けことにより、必要であれば、所望の製剤中で生成物を作ることにより調製される。

本発明の経口投与に適した製剤は、夫々、粉末状又は顆粒状の補強剤を所定量で含有する、カプセル、カシェ剤又はロゼンジのような分離ユニットとして、又は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤又はドラフト（ｄｒａｕｇｈｔ）のような水性又は非水性液体中に懸濁した懸濁剤として提供することができる。

錠剤は、任意に１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成型することにより製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で、粉末又は顆粒のような自由に流動し得る状態であって、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合した活性化合物を圧縮することにより製造できる〇成形錠剤は、粉末状の活性化合物と適当な担体との混合物からなり、適当な機械で成型すること仲より製造できる。５シロツプ剤は、活性化合物を、４補助底分を同様に添加した、例えば、ショ糖のような糖の、濃縮溶液に添加することにより製造できる。そのような補助成分は、香料、適当な防腐剤、糖の結晶化を阻止する薬剤、および、例えば、多価アルコール（例えば、グリセロール又はソルビトール）のような他の成分の安定性を増加させる製剤を含んでもよい。

非経口投与に適した製剤は、都合良（は、活性化合物の無菌水性製材からなる。

この無菌水性製剤は、好ましくは、服用者の血液と等張である。

鼻内スプレー製剤は、防腐剤及び等張化剤を含む活性化合物の精製水溶液である。このような製剤は、好ましくは、鼻粘膜に一致したｐＨ及び等張状態に調整される。

直腸投与に適した製剤は、ココアバターのような適当な担体又は硬化脂肪又は硬化脂肪カルボン酸を含む生理として提供できる。

眼用製剤は、ｐＢ及び等張因子を眼に一致するように調整することを除き、鼻内スプレーと同様の方法で調製できる。

局所用製剤は、鉱油、石油、多価アルコール又は局所用製剤学的製剤に使用される基材のような１つ以上の媒体に溶解又は懸濁した活性化合物からなる。その他の補助成分を添加することが下記のように好ましい。

前述の成分に加えて、さらに、本発明の製剤は、賦形剤、緩衝液、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、崩壊剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１つ以上の補助成分を含有し得る。

上記式（１ｖ）の化合物の幾つかは、例えば米国特許Ｎｏ、　３４２０８５１に、主に、精神療法剤として治療的有用性を有することが開示されている。その他の化合物は、例えば米国特許Ｎｏ、　４８７１８６５に、治療的有用性を有しない中間体として開示されている。しかしながら、上記式（ＩＶ）の化合物の多くは新規であると信じられている。

すなわち、本発明は、さらに、上記式（１ｖ）を以下の条件で定義した式（ＩＶＩ）の新規な化合物を提供する。

ａ）Ｒは、−ｃｍ２ｃｍ２−　、　−ＣＩｌ　Ｏ−、−ｏｃｎ２−であり、ｐ及びｑはそれぞれ１であり、Ｙ及びＹ゛のうち１つが水素又はハロゲンであり、ｎは２でない。

ｂ）Ｒは、−Ｃ１！２Ｃ１２−、−Ｃ１２０−であり、ｐ及びｑは両方とも１であり、Ｙ及びＹ″がそれぞれ水素又はハロゲンであり、ｎは２でない。

本発明は、同様に、式（ＩＶａ）の新規化合物又はそれらの薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的製剤及び以下でさらに詳細に説明する式（ＩＶＩ）の新規化合物の調製方法を提供する。

さらに他の面では、本発明は、治療薬として利用するために、式（ＩＶ）を以下の条件で定義した式（ｌＶａ）の化合物又はそれらの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。：Ｒ１９は、−Ｃ１ｌ　Ｃ１１ｌ　−又は−ＣＨ２０−であり、ｐ及びｑは両方とも１であり、Ｙ及びＹ゛がそれぞれ水素又は／Ｘロゲンであり、ｎは２でない。

そのような化合物を含む薬剤学的組成物も同様に本発明の範囲内である。式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物は、上述のように処方することができる。

これらの抗新生物剤の治療的効果を増強するための使用に加えて、式（ＩＶり及び（ＩＶｂ）の化合物は、抗ヒスタミン剤及び抗喘息剤として有用である。

式（１ｖ）の新規化合物は、以下に記載する方法により調製するか、当業者に明らかにされる手順により調製することができる。

式（１ｖ）の化合物は、ウィツテイヒ法（例えば、米国特許Ｎ。

、　３．３５４．１５５及び３．５０９．１７５参照）に従ッテ、以下の化合物（ＶＩＩｌｌとウィツテイヒ試薬との反応により調製することができる。

ウィツテイヒ試薬、（ＣＢ　）　Ｐ’　ＣＢ（ＣＢ２）ｎｈＲ２０Ｒ”は、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンのような適当なネルキルリチウムのような強塩基との反応により調製する。

式（Ｖｌｌり（７）化合物は、例えば、米国特許Ｎｏ、　４．８７１．８６５に記載された通常の方法を使用して調製することができる。

式（ＩＶ）の化合物も、同様に、グリニヤール反゛応（例えば、ベルギー特許Ｎｏ、　６２３．２５９参照）に従って、グリニヤール試薬、例えば、ＲＲＮ　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ｋｅｇ　Ｈ！Ｉ　（Ｈ！ｌはハロゲン原子を示す）を式（ＶＩＩｌｌの化合物と反応させた後、強酸で脱水することにより調製できる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（１ｖ）のその他の化合物から、それらのハロゲンを交替して調製することもできる。ハロゲン交替の一つの方法は、フィンケルスタインハロゲン化物交替反応（Ｆｉｎｋ！１ｓｔｅｉｎ　ｈａｌｉｄｅ　ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）である。一般に、芳香環における塩素又は臭素の交替は、ヨウ化銅のような金属ヨウ化物を使用してヨウ素との間で行うか、フッ化銀（１）のような金属フッ化物を使用してフッ素との間で、ピリジン又はキノリン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で加熱しながら行われる。臭素化合物は、それに対応する塩素類似体に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピコリン若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中、加熱（１００ −１０３℃）下で塩化銅若しくは塩化リチウムのような金属塩化物を用いるか、又は、３０−５’０℃の温度でラジカル化によってラジカル状態の塩素をするかのいずれかにより変換できる。臭素化合物は、同様に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、低温（例えば、−７８℃）でのｎ− ブチルリチウムのような金属アルキルを使用して、臭素を金属に交替した後、その金属部分を、冷却又は室温でヨウ素と反応させるか、加熱してヨウ素化することにより、そのヨード類似体に変換することもできる。

式（ＩＶ）の化合物は、同様に、式（ＩＸ）の化合物から直接ハロゲン化反応により式（ＩＸ）の化合物から直接調製することができる。

式中、Ｒ１９，Ｒ２０及びＲ２１は上述の通りである。

ハロゲン化反応は、好ましくは、塩素又は臭素を用いて、酢酸、メタノール又は四塩化炭素中で行われる。非極性溶媒中では、反応を塩化水素及びトリフルオロ酢酸のような添加剤により触媒することができる。クロル化反応における塩化亜鉛又は塩化鉄、及び、臭化反応の混合物にしばしば添加されるＦｅＢｔ３を生成する金属鉄ｔａ＋ｃｔａｌｌｉｃ　１ｒｏｎ）のように、反応溶液中に添加された微量のルイス酸の触媒効果を利用できる。例えば、エフ、キャレイ（Ｆ、Ｃａｒｅｙ）及びアール、サンドベルブ（Ｒ，Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）のアドバンスト　オーガニック　ケミストリー　バートＢ：リアクション　アンド　シンセシス（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｊｒ７　Ｐａｒｔ　Ｂ　：Ｒｅａｃｉｔｏｎｓ　ａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　２６（１−６３（１９７７）参照。

式（ＩＶ）の新規化合物及びこれらを含有する新しい薬剤学的組成物は、抗アレルギー活性を有し、抗喘息化合物を臨床的に使用するような同じ適用症に、すなわち、アレルギー性喘息の気管支収縮又は気管支痙寧特性、運動により誘発された喘息、及び、急性又は慢性の気管支炎により生じた気管支収縮又は気管支痙彎の症状を制御することを補助するために使用することができる。この化合物及び組成物が、肥満細胞からのオータコイド（例えば、ヒスタミン、セロトニン等）の放出を阻害し、抗原が誘発するヒスタミンの生産を直接阻害すると信じられている。すなわち、この化合物及び組成物を、抗ヒスタミン作用を有する肥満細胞安定剤として分類することができる。

本発明の新規化合物及び新しい薬剤学的組成物は、抗ヒスタミン活性を有し、抗ヒスタミン剤を臨床的に使用するような同じ適用症に、すなわち、かぜ及び血管神経性鼻炎による鼻ずまりの有害な症状（ヒスタミン放出に起因する）を和らげるため、及び、鼻アレルギー、−年を通じて発症する鼻炎（ｐｕｅｎｎｉａｌ　ｔｈｉｎｉｔｉｓ）、じんま疹、血管神経性浮腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、薬物と血清の反応、虫くわれ、虫さされ及び過敏性減少反応を含むアレルギー疾患の症状を制御するために使用することができる。この化合物及び組成物は、アレルギー性皮膚病、神経皮膚炎、肛門性器のそう痒症、湿疹のような非特性原因により起こるそう痒症、及び、水痘、光感作並びに日焼けのような特異的原因により起こるそう痒症を含むそれらの抗そう痒活性に対応した疾患にも使用することができる。従って、本発明は、有効量の新規化合物及び組成物を投与することによるアレルギー疾患の症状に応じた治療方法も提供する。また、本発明は、有効量の新規化合物及び組成物を投与して生体内で放出されるヒスタミンに拮抗させる方法も提供する。

抗喘息剤又は抗ヒスタミン剤として使用するために必要な活性化合物の量は、選択する化合物、投与経路並びに治療する哺乳動物の状態に応じて変更でき、最終的には医師の裁量である。哺乳動物に対する活性化合物の適当な経口投与量は、１日あたり体重１キログラムに対して０．００３〜１．０　ミリグラムの範囲内であり、好ましくは、０．０４〜０．２４ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

所望の１日の投与量は、好ましくは、必要に応じて１日に適当な間隔をおいて１〜６回あ副投与に分けて提供される。

３回の副投与を用いた場合、それぞれの副投与は、好ましくは、０．０１４〜０．０８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。例えば、そのような化、合物の服用者への典型的な副投与は、１〜２０ｍｇの間であり、例えば、４又は３ｍｇである。

以下の例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものとして解釈してはならない。温度は、他に示さないときは摂氏で表される。

他に示さないときには、クロマトグラフは、ウォータースプレブ　５００シリカゲル（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００５ｉｌｉｃａ　ｇｅｔ）でこの例では、以下の略語を使用した。：ＴＨＦ−テトラヒドロフランＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド例　１（Ｅ）−エチル　３−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）シンナメート（化合物　Ｂ）１−（３−ブロモ−４′−クロロベンズヒドリル）−４−メチルビペラジン（米国特許Ｎｏ、４，７５７，０７４参照）（１，ＯＯｇ、２．６３ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ、１２ｍ１に溶解させ、ついで−７８℃に冷却させた。

ヘキサン（２，４ｍ１）に溶解させた１、１Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を滴下させ、この反応溶液を１０分間攪拌した。

ＤＭＦ　（０，２５ｍＬ　３−　２ミリモル）をこれに一度に加え、この反応体を一４０℃に暖めた。これに塩酸（１，０Ｍ。

２０ｍ１）を加え、室温まで暖めた。この溶液をジエチルエーテル２０ｍ１で洗い、このエーテル洗浄液を破棄した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、これを１５ｍ１のクロロホルムで２回抽出した。このクロロホルム抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、暗色オイル状の粗製の１−（４−クロロ−３゛−ホルミルベンズヒドリル）−４−メチルビペラジンを得た。

このオイルに分散させた５０％水酸化ナトリウム（１２８ｍｇ、２．７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ３．５ｍｌを収容したフラスコに、窒素雰囲気下でトリエチルホスホノアセテート（０，５９ｍ１３．０ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で１５分間、または水素の発生が終わるまで攪拌した。

粗製アルデヒド７３８ｍｇ　（約２．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ９ｍｌに溶解させ、これを上記反応物に加えた。室温で１晩攪拌したのち、反応物を１．０Ｍ塩酸１５ｍ１で希釈し。

ジエチルエーテル２０ｍ１で洗浄した。この水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、これを１５ｍ１のクロロホルムで２回抽出した。　このクロロホルム抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗製シンナメートエステル８９０ｍｇを得、これをジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン（１００：０．５二〇、ｌ）からなるシリカゲルクロマトグラフィ精製し、５６０ｍｇの油状物を得た。この製品をエタノール性塩酸でジヒドロクロリド塩に変換し、この塩をジエチルエーテルから析出させ吸湿性の白色塩を得た。

これを真空で乾燥し、（Ｅ）−エチル　３−（４−クロロ−α−（４−メチル− １−ピペラジニル）ベンジル）シンナメートの白色結晶４１２ｍｇ（全体で３２％）を得た。

ｍｐ、：１６５　１７２℃、計算値（ＣＨＣＩＮ　Ｏ・２ＨＣＩ　Ｈ２Ｏ）：Ｃ。

５６．３９；Ｈ，６，３８；Ｎ、５．７２；Ｃ１，２１，７１、実験値：　Ｃ，５６，４０、Ｈ，６，３９、Ｎ、５．７２　。

ＣＩ、２１．６７゜例２ｌ−（３−ベンジルオキシ−４−一クロロベンズヒドリル）−４−（３−メチル）ピペラジン（化合物　Ｄ） α−ブロモ−ｍ−キシレン（１０ｍＬ　７４ミリモル）を、ベンゼン５００ｍ１に無水ピペラジン７５ｇ　（１１，８当量）を溶かした溶液に加え、この反応物を２時間、加熱、還流させた。室温まで冷却後、この反応物をジエチルエーテル３００ｍ１で希釈し、９．２Ｍの水酸化ナトリウム５００ｍ１で洗浄し、ついで５００ｍ１の水で２回洗浄した。この有機質の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し無色オイル様の粗製１−（３−メチルベンジル）ピペラジン、１１．０ｇ（７８％）を得た。

上記の粗製ピペラジン誘導体（１１，０ｇ、５６ミリモル）をトルエン１５０ｍ１に溶解させ、これを３−ベンジルオキシ−４′−クロロベンズヒドリルクロリド１９．２ｇ　（５６ミリモル）に加え（米国特許Ｎｏ、４，７５７，０７４参照）、ついで４０時間、加熱、還流させた。この反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル６００ｍ１で希釈し、１．０ｋ・１の水酸化ナトリウム１００ｍ１で洗浄し、ついで２００ｍ１の水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム１００ｍ１で洗浄した。

この製品を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、暗色オイル状の粗製製品２７．０ｇを得た。これをジクロロメタンに溶かした０、１％トリエチルアミン溶液でシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、暗色オイル状の１−（３−ベンジルオキシ−４゛−クロロベンズヒドリル）　−４−（３−メチル）ピペラジン、１４．７ｇ　（５３％）を得た。

この得られたオイル状物５．０ｇをエタノール／メタノール（２：　１）３００ｍｌに溶解させ、過剰のエタノール性塩酸で処理し、２塩酸塩とした。さらにジエチルエーテル１５０ｍ１を添加し、冷却し、白色結晶の塩１．７４ｇを得た。

ｍｐ、：２０４　２０８℃、計算値（Ｃ３３Ｈ３３ＣＩＮ２０２　・２ＨＣ１）：Ｃ，６７゜４３　、Ｈ，６，１９、Ｎ、４．９１　；Ｃ１，１８，６６、実験値：Ｃ１６７，１５，Ｈ１６，１４、Ｎ、４．８７　；Ｃ１，１８，５８゜例３１−（α−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン（化合物Ｆ）ｐ−ジブロモベンゼン（７，０８ｇ、３０．０ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ、５０ｍ１に溶解させ、ついで−７８℃に冷却させた。ヘキサン（２，４ｍ１）に溶解させた１、６７Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１８，０ｍｌ、３０ミリモル）を１５分に亘って滴下させた。１０分間攪拌後、 −７８℃でｍ−アニスアルデヒド３．８ｍｌ　（４，１ｇ、３０．０ミリモル）を５分間に亘って滴下した。１５分間攪拌後、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ１で冷却し、ついで室温まで暖めた。この反応物をジエチルエーテル３００ｍ１で希釈し、１．０Ｍの亜硫酸水素ナトリウム５０ｍ１で３回洗浄し、ついで１００ｍ１の水で３回洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム１００ｍ１で洗浄した。

この製品を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗（４−ブロモフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール８．５ｇ　（９７％）を得た。

上記粗アルコール（６，５ｇ、２２ミリモル）をジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、塩化チオニル２．４ｍｌ　（３３ミリモル）を室温で滴下した。この反応物を１晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物をトルエン５０ｍ１に溶解し、溶媒を再び真空下で除去し、これにより過剰の塩化チオニル除去した。その結果、暗色オイル状の４−ブロモ−３−一メトキシベンズヒドリルクロリド６．８５ｇを得た。

この粗ベンズヒドリルクロリド（６，５ｇ、２１ミリモル）を１−メチルピペラジン８．３ｇ　Ｃ８３ミリモル）に加え、この反応物を４時間加熱還流させた。

ついで室温まで冷却後、この混合物を酢酸エチル１００ｍ１に溶解させ、１．０Ｍの水酸化ナトリウム１５０ｍ１で２回洗浄し、ついで１５０ｍ１の水で２回洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム１００ｍ１で洗浄した。この製品を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、オイル状の粗製品６．５ｇを得た。これをジクロ口メタン：エタノール二トリエチルアミン（１００：０．２：０．１）の溶液を用い、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、無色オイル状製品を得た。この製品の一部をエタノール性塩酸で処理し、２塩酸塩とし、ついでヘキサン：ジエチルエーテルを用いエタノールから析出させ、白色粉状の１−（α−（４ −ブロモフェニル）−３−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジンジヒドロクロリドを得た。

ｍｐ、：１９５−１９７℃、計算値（Ｃ，９Ｈ２３ＢｒＮ２０”　２ＨＣ１）：　Ｃ，５０，９１；Ｈ２Ｓ、　６２　；Ｎ、　６．　２５　：全ハロゲン（ＣＩとして計算して）、２３．７３、実験値：　Ｃ，５１，００、Ｈ，５，６６、Ｎ、６．２３　。

全ハロゲン（ＣＩとして計算して）、２３．７８゜例４ｌ−（２−ブロモ−４゛−クロロベンズヒドリル）−４−メチルピペラジン（化合物Ｅ）乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌに４−ブロモクロロベンゼン２３゜０ｇ　（１２０ミリモル）を溶かした溶液を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却させた。ヘキサンに溶解させた１、１Ｍのｎ　−ブチルリチウム溶液を温度が一６０℃以下に保たれるような速度で滴下させた。この反応溶液を１５分間攪拌したのち、２−プロモーベンズアルデヒド１４．０ｍｌ　（１２０ミリモル）を加え、この反応物を１５分間攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で一７８℃に冷却し、ついで室温まで暖めた。この反応物をジエチルエーテル３００ｍ１で希釈し、１．０Ｍの亜硫酸水素ナトリウム７５ｍ１で３回洗浄し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム５０ｍ１で洗浄し、ついで１００ｍ１の水で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム５０ｍ１で洗浄した。この製品を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、青黄色オイル状の粗２−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）ベンジルアルコール３５．３ｇ　（９９％）を得た。

このベンジルアルコール３１．８ｇ　（１０７ミリモル）をジクロロメタン１５０ｍ１に溶解し、塩化チオニル１１．７ｍｌ　（１，５当量）を１０分間に亘って滴下した。この反応物を室温にて１晩攪拌し、溶媒を具空下で除去した。この粗生成物をトルエン１００ｍ１に溶解し、溶媒を再び真空下で除去し、これにより過剰の塩化チオニル除去した。その結果、暗色オイル状の製品を得た。この製品をショートパス蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒの装置、１５０℃、０．５ｍｍ）により精製し、青黄色オイル状の（２−ブロモフェニル）クロロ（４−クロロフェニル）メタン２５．８ｇ　（７６％）を得た。

この粗ベンズヒドリルクロリド（２２，５ｇ、７１ミリモル）を１−メチルピペラジン３２ｍ１（４当ｍ＞に加え、この反応物を２０時間、１５０℃に加熱した。ついで室温まで冷却後、この混合物をジクロロメタン２５０ｍ１に溶解させ、１．０Ｍの水酸化ナトリウム２０ｍ１で洗浄し、ついで２５０ｍ１の水で４回洗浄した。そのを機質溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し黒色オイルを得た。このオイルを１．０Ｍの塩酸１００ｍ１とともにジエチルエーテル２００ｍ１に再び溶解させた。相分離をおこなったのち、エーテル相を別の１．０Ｍ塩酸１００　ｍ　ｌで抽出した。水相を一緒にしたものを１．０Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン１００ｍ１で３回抽出した。このジクロロメタン抽出物を一緒にしたものを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、青黄色オイル状の製品１３．５ｇ　（５０％）を得た。

その一部（８，８ｇ）を過剰のエタノール性塩酸で処理し、２塩酸塩とし、ついでジエチルエーテルを用いエタノールから析出させ、白色粉状の１−（２−ブロモ−４−クロロベンズヒドリル）−４−メチルビペラジンジヒドロクロリド６゜８８ｇを得た。

ｍｐ、：２２９−２３１℃、計算値（ＣＨＢ　ｒ　ＣＩＮ２　・２ＨＣｌ）　：　Ｃ−４７゜７６　、Ｈ，４，９０、Ｎ、６．１９　：全ハロゲン（Ｃ１として計算して）、３１．３３、実験値：　Ｃ，４７，８０、Ｈ，４，９２、Ｎ、６．１７　。

全ハロゲン（ＣＩとして計算して）、３１．３２゜例５１−（α−（４−クロロフェニル）−３−メトキシベンジル）−４−アリルピペラジン（化合物Ｇ）乾燥ＴＨＦ３００ｍｌに４−ブロモクロロベンゼン３５゜０ｇ　（１８３ミリモル）を溶かした溶液を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却させた。ヘキサンに溶解させた１、５９Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を温度が一６０℃ 以下に保たれるような速度で滴下させた。この反応溶液を１５分間攪拌したのち、ｍ−アニスアルデヒド２３．０ｍｌ　（１８３ミリモル）を滴下し、この反応物を１５分間攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で一７８℃に冷却し、ついで室温まで暖めた。この反応物をジエチルエーテル３００ｍ１で希釈し、１．０Ｍの亜硫酸水素ナトリウム１５０ｍ１で３回洗浄し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム１００ｍ１で洗浄し、ついで１００ｍ１の水で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム５０ｍ１で洗浄した。この製品を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、青黄色オイル状の粗４−クロロ−α−（３−メトキシフェニル）ベンジルアルコール４５．２ｇ　（９９％）を得た。

この粗ベンジルアルコール４５．２ｇ　（１８２ミリモル）をジクロロメタン４００ｍ１に溶解し、ジクロロメタン１００ｍ１に溶かした塩化チオニル１６ｍ１　（１，２当ｊｉ）を滴下した。この反応物を室温にて１晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物をトルエン２００ｒｎｌに溶解し、溶媒を再び真空下で除去し、これにより過剰の塩化チオニル除去した。その結果、暗色オイル状の製品を得た。

この得られた粗ベンズヒドリルクロリド（４８ｇ、１８０ミリモル）を、Ｎアリルピペラジン２３ｇ　（１当ｆｆ１）とともにトルエン２００ｍ１に溶解させた。ついで、トルエンの大部分を真空下で除去した。この混合物にテトラエチレンジアミン（３０ｍｌ、約１．１当置）を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間、加熱還流させた。残る溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン５００ｍ１に溶解させ、１．０Ｍの水酸化ナトリウム２５０ｍ１で洗浄し、ついで５００ｍ１の水で３回洗浄した。その有機質溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し黒色オイル５９．７ｇを得た。このオイルを、ジクロロメタンに溶かした０、１％トリエチルアミンを用い、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、暗色オイル状の製品を得た。これを過剰のエタノール性塩酸で処理し、２塩酸塩とし、ついでヘキサン：ジエチルエーテル（１：　１）を用いエタノールから析出させ、白色粉状の１−（α−（４−クロロフェニル）−３−メトキシベンジル）−４−アリルピペラジンジヒドロクロリド２７゜６ｇを得た。

ｍｐ、：２１５−２１８℃、計算値（ＣＨＣｌＮ２Ｏ・２ＨＣ１）：Ｃ１５８，６８、Ｈ，６，３３，Ｎ、６．５２；Ｃ１，２４，７５、実験値：　Ｃ，５８，４９；Ｈ，６，３７；Ｎ、６．４６　；Ｃ１，２４，６８゜例６（Ｅ）／　（Ｚ）−１−［３−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌオキセピン−１１−イリデン）−プロピル］ピロリジン（化合物ＵおよびＱ）無水３−（Ｎ−ピロリジニル）プロピルトリフェニルホスホニウム・ブロマイド・ヒドロブロマイド（２４ｇ、４５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ６５０ｍｌに懸濁させた。ついでヘキサン（１，６Ｍ）に溶かしたｎ−ブチルリチウム９０ミリモルを０℃、窒素雰囲気下で３０分に亘り滴下させた。１０分後、乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、た１０ｇ　（３４，６ミリモル）の２−ブロモ−６，１１− ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１−オン（米国特許Ｎｏ、４，２８２．３６５に基づいて作られたもの）を、上記の深赤色の溶液に徐々に添加し、この反応混合物を１８時間、還流させた。この反応混合物を氷水に注入し、ついでジエチルエーテルで抽出した。このエーテル相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／、エタノール（９：　１）を用いシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、黄色固体製品を得た。

ｍｐ、＋１０３−１０４℃、ｐｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．　２４−７．　３５　（ｍ。

６Ｈ，芳香族Ｈ）；６．７４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ４）；５．７４　（ｔ、ＩＨ，ＣＨ−）；５．２０　（ｂｒｓ。

２　Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　、；　２．５６　２．６９　（ｍ、　８Ｈ，ＣＨＣ−１３Ｎ　ＣＨ）　；　１．８１　（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮｏ）：　Ｃ１６５，６３、Ｈ，５゜これにより、純粋なＥ−ブロモピロリジンも得られ、これを白色固体の塩酸塩に変換した。

ｍｐ、：２０３　２０５℃、ｐｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．２９−７．４６　（ｍ。

６Ｈ，芳香族Ｈ）　；６．７０　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＬＨ。

Ｈ４）；６．０９　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）；５．２０　（ｂｒｓ。

２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　；　４．３１　１．０２　（ｍ、　１２　Ｈ。

３Ｎ−ＣＨ，３ＣＨ２）。

計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮＯＯ，０５Ｈ，０）：Ｃ，５８゜３０；Ｈ１５，４５；Ｎ、３．２４、実験値：Ｃ，５８，２１、Ｈ，５，３５，Ｎ、３．２４゜例７（Ｅ）／　（Ｚ）−１−［２−Ｃ２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌオキセピン−１１−イリデン）−エチル］ピロリジン（化合物ＵおよびＰ）無水−（Ｎ−ピロリジニル）エチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイド（１０ｇ、４５ミリモル）、ヘキサンの溶かした４８ミリモルのｎ−ブチルリチウムおよび２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−１１ −オン（５ｇ、１７．３ミリモル）を、例６と同様にして乾燥ＴＨＦ３００ｍｌにて反応させた。その結果、明褐色の純粋なＺ−異性体（１，７６ｇ）が得られた。

ｍｐ、：１０８−１０９℃、ｐｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．２８−７．５０　（ｍ。

６Ｈ，芳香族Ｈ）；６．８０　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、ＬＨ。

Ｈ４）；５．８２　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）；５．２０　（ｓ、２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨＯ）　；　３．２９　（ｍ、　２　Ｈ，Ｎ　ＣＲ２Ｃ−）；２、５０　（ｍ、　４Ｈ，２Ｎ　ＣＨ２）　；　１．７０　（ｍ、　４Ｈ。

２ＣＨ２）。

これにより、明褐色の純粋なＥ−異性体も得られた。

ｐｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．２２−７．５１　（ｍ。

６Ｈ，芳香族Ｈ）；６．７９　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、ＬＨ。

Ｈ４）；６．１６　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）；５．４０−５．５０　（ｂｒｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）；　３．０　（ｍ、２Ｈ，ＮＣＨＣ＝）　：　２．３６　（ｍ、　４Ｈ，２ＮＣＨ２）　；　１．６４　（ｍ、　４　Ｈ，２ＣＨ２）。

計算値（Ｃ２ｏＨ２ｏＢｒＮＯとして）：　Ｃ，６４，８７、Ｈ。

５．４４　；Ｎ、３．７８、実験値（Ｚ異性体）：　Ｃ，６４，８３、Ｈ，５，４９、Ｎ。

３．７５、実験値（Ｅ異性体）：　Ｃ，６４，７９、Ｈ，５，４５、Ｎ。

無水３−（ジエチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（１５ｇ、　２８ｍｍｏｌ）　、ヘキサン中の５６ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及び２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ −オキセピン−１１−オン（８，１ｇ、　２８ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。

これにより、（２）／（Ｅ）　（９０：　１０）の異性体生成物が褐色オイルとして得られた。

ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．２２−７．５１　（ｍ、　６Ｈ。

芳香族Ｈ）；６．７８　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、９０％ＺのＨ４）；６．６８　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１０％ＥのＨ４）；６、　１９　（ｔ、　１０％ＥのＣＨ＝）：５．７３　（ｔ、９０％ＺのＣＨ−）；５．２０　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）；２、３０−２．６０　（ｍ、　８Ｈ，４ＣＨ２）　；　０．９４　（ｔ。

６Ｈ，９０％Ｚの２ＣＨ３）、０．８８　（ｔ、６Ｈ，９０％Ｅの２ＣＨ３）。

元素分析：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯとしての計算値：Ｃ，６５，２９；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、３ｊ６　；　Ｂ　ｒ、２０．６８実測値：Ｃ，６５，２９；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、３ｊ６　；　Ｂ　ｒ、２０．６８例９（Ｅ）／（Ｘ）−３−（２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ　−無水３−（ジエチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩０５ｇ、　０．０７ｍｏｌ）　、ヘキサン中の０．１４ｍｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及びヨーロッパ特許出願ＥＰ　３８．５６４号に記載されたようにして調製された２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ　［ｂ、　ｅｌ−オキセピン−１１−オン（１２ｇ、　０．０５ｍｏｌ）を、８００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。これにより、純粋な２−異性体性（０，６７ｇ）および純粋なＥ−異性体（１，７０ｇ）が得られた。

くｚ−異性体性〉融点：　４７−４８℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８１−７．３７　（ｍ、　７Ｈ。

芳香族Ｈ）　；５．７３　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）　：５．　１４　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）　；２．３７−２．５１　（ｍ。

４Ｈ，２ＣＨ２）；２．０９　（ｓ、７Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）２）。

くＥ−異性体性〉融点：　４４−４５℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　６．６８−７．４９　（ｍ、　７Ｈ。

芳香族Ｈ）　；６．０８　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）　；５．　２０　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）　；　２．１９　２．３５　（ｍ。

４Ｈ，２ＣＨ２）；２．０１　（ｓ、７Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）２）。

元素分析：ＣＨＦＮｏ・０．　ｌ０Ｈ２０−２９９，１７としての計算値：Ｃ，７６，２６、Ｈ，６，８１；　Ｎ、４．６８゜実測値（Ｚ−異性体）：Ｃ，？６．２０　、　Ｈ，６，８３：　Ｎ、　４．７６゜実測値（Ｅ−異性体）：Ｃ，？６．１６　：　Ｈ，６，８０；　Ｎ、　４．６９゜ラム臭化物・臭素酸塩（３５ｇ、　０．０７ｍｏｌ）　、ヘキサン中の０，１４ｍｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及びヨーロッパ特許出願ＥＰ　３８．５６４号に記載されたようにして調製された２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ　［ｂ、ξ ｌ−オキセピンー１１−オン（１２ｇ、０．０５ｍｏ、ｌ）を、８００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。これにより、純粋なＺ−異性体性（０，６７ｇ）および純粋なＥ−異性体（１，７０ｇ）が得られた。

芳香族Ｈ）　；５．７３　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）　；５．　１４　（ｂｒ　Ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）　；２．３７−２．５１　（ｍ。

４Ｈ，２ＣＨ２）；２．０９　（ｓ、７Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）？）。

芳香族Ｈ）　；６．　ｏｓ　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）　；　５．２０　（ｂｒ５．２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　；　２．１９−２．３５　（ｍ。

元素分析：ＣＨＦＮｏ・０．　ｌ０Ｈ２０−２９９，１７としての計算値：Ｃ，？６．２６　、　Ｈ，６，８１、Ｎ、　４．６８゜実測値（２−異性体）：Ｃ，？６．２０　：Ｈ，６，８３；Ｎ、　４．７６゜実測値（Ｅ−異性体）：Ｃ，？６．１６　、　Ｈ，６，８０，Ｎ、　４．６９゜例１１（Ｅ）　／　（Ｘ）　−３−（３−ブｏモー５．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、！］−オキセピン＝１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン（化合物０）（ａ）メチル２−（３−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート２５０１のＤＭＦ中の３−ブロモフェノール（６０ｇ、　０．３５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５ｇ、　０．１８ｍｏｌ）の混合物に、メチル−α−ブロモ−２−トルエート（６５ｇ、　０．２８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでスチーム浴上で３時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、固体物質を濾過により回収し、これを水で洗浄して粗生成物を得た。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶することにより、分析試料を得た。

融点：　８４−８５℃ ｐｍ　ｒ　（ＣＤＣＩ３）δ：８．　Ｏ（ｍ、　ＬＨ，Ｈ６）　；６．９３−７．６９　（ｍ、　７Ｈ，芳香族Ｈ）；　５．４７　（ｓ、２Ｈ。

Ａ　ｒ　ＣＨＯ）　；　３．８９　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　。

元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｂ　ｒ　Ｏ３としての計算値：Ｃ，５６，０９；　Ｈ，４，０８；　Ｂ　ｒ、２４．８８　。

実測値：Ｃ，５６，２０；　Ｈ，４，１２；　Ｂ　ｒ、　２４．７？　。

（ｂ）　２−Ｄ−ブロモフェノキシメチル）安息香酸メチル２−（３−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート（３４ｇ）を、１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム及び２００ｍＬのメ残渣に水を加えた。次いで、該混合物を濃塩酸により酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を濃縮スることにより、２−　（３−ブロモフェノキシメチル）安息香酸（３５ｇ）を得た。

融点：　１５８−１５９℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＩ３　）δ：８．１０　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ６）　；６゜８４−７．７４　（ｍ、　７Ｈ，芳香族Ｈ）　：６．　１６　（ｂｒｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ０２Ｈ）　；　５．４９　（ｓ　、　２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）元素分析：Ｃ１４ＨｔＩＢ　ｒ　Ｏ３としての計算値：Ｃ，５４，７４；　Ｈ，３，６１；　Ｂ　ｒ、　２６．０２　。

実測値：Ｃ，５４，６５；　Ｈ，３，６１；　Ｂ　ｒ、　２６．０８　。

（Ｃ）３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ　オキセピン−１１−オン２０滴の三フッ化ホウ素−エーテル錯体を含む、１００ｍＬのトリフルオロ無水酢酸中の２−（３−ブロモフェノキシメチル）安息香酸（３５ｇ、　０．１１ｍｏｌ）懸濁液を４時間加熱還流した。該混合物を氷水中に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン／塩化メチレン（７０：　３０）を溶出液としてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけることにより、純粋な生成物（１４ｇ）を得た。

融点：　１１０−１１２℃ ｐｍｒ　（ＣＤＣＩ　）δ：８．　１０　（ｄ、Ｊ＝９．　１Ｈｚ、１６Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ９）　；　７．３６　（ｄ　ｄ、　Ｊ　−１，３，７゜３Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ７）　；７．２７　（ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ）　；７．２４　（ｄｄ、Ｊ−１，８，（１１Ｈｚ、１Ｈ，Ｈ２）　；　５．１８　（ｓ、　２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　。

元素分析：ＣＨＢ　ｒ　Ｏ２としての計算値：Ｃ，５８，１６；　Ｈ，３，１４；　Ｂ　ｒ、２７．６４　。

実測値：Ｃ，５８，１３；　Ｈ，３，１９；　Ｂ　ｒ、２７．７２　。

（ｄ）　（Ｅ）／（２）−３−Ｄ−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ　−オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミ無水３−（ジエチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（２４，５ｇ、　４８．０ｍｍｏｌ）　、ヘキサン中の９６　ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム、及び３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ　［ｂ、　ｅｌ−オキセピン−１１−オン（１０ｇ、　３４．６ｍｍｏｌ　）を、５８０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。

これにより、ブロモアミンのｌ／Ｅ　Ｄ・ｌ）異性体生成物（６，０ｇ）が得られた。該混合物の半分（３，Ｏｇ）を酢酸エチルから再結晶させることにより、９３％の立体異性純度の２−異性体１．４５ｇを得（’Ｈ−ＮＭＲにより検定）、これを白色固体であるその塩酸塩に転化した。

ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δニア、　２３−７．３１　（ｍ、　４Ｈ。

芳香族Ｈ）；６．９２−７．０５　（ｍ、３Ｈ，芳香族Ｈ）；５．９１　（ｔ、ＩＨ，ＣＨ−，７％Ｅ異性体）；５．６０（ｔ、ＩＨ，ＣＨ−，９３％Ｚ異性体）：５．１５（甚だしいｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）；３．１２　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ）　；　２．９９　（ｍ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）　；　２．７８　（ｓ。

６Ｈ，ＮＭｅ２，９３％Ｚ異性体）　、　２．　７１　（ｓ、　６Ｈ。

ＮＭ　ｅ　２　、　３％Ｅ異性体）。

元素分析：　Ｃ１９Ｈ２ｏＢ　ｒ　Ｎ　Ｏ１，、ＯＨＣｔとしての計算値：Ｃ，５７，８１、Ｈ，５，３６、；　Ｎ、　３．５５実測値：Ｃ，５７，６２、Ｈ，５，３３、Ｎ、　３．５４（ａ）　メチル２−（２−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート２５０１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ブロモフェノール（４０ｇ、　０．２３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２ｇ、　Ｏｌｍｏｌ　）の混合物に、メチル−α−ブロモ−２−トルエート（５３ｇ、　０．２３ｍｏｆ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでスチーム浴上で３．５時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、固体物質を濾過により回収し、これを水で洗浄して粗生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、分析試料を得た０８ｇ　）。

融点：　７３−７４℃ ｐｍ　ｒ　（ＣＤＣｌ２）δ：　６．５８−８．０５　（ｍ、８．芳香族Ｈ）；　５．４８　（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）；３．８０（Ｓ、３Ｈ，Ｃｏ２ＣＨ５）。

元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｂ　ｒ　Ｏ３としての計算値：Ｃ，５６，０９；　Ｈ，４，０８；　Ｂ　ｒ、　２４．８８　。

実測値：Ｃ，５６，１２：　Ｈ，４，０９；　Ｂ　ｒ、　２４．８５　。

（ｂ）　２−（２−ブロモフェノキシメチル）安息香酸メチル２−（２−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート０８ｇ）を、１００ｍＬ（７）１０％水酸化ナトリウム水溶液及び２００ｍＬのメタノール中で３時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えた。次いで、該混合物を濃塩酸により酸性化した。この酸性溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を濃縮することにより、２−（２−ブロモフェノキシメチル）安息香酸ＤＯｇ）を得た。

融点：　１７５−１７７℃ ｐｍ　ｒ　（ＣＤＣｌ２）δ：６．７９−８．０２　Ｃｍ、　８Ｈ，芳香族Ｈ）　；　５．　５３　（ｓ、２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　−元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｂｒｏ３としての計算値：Ｃ，５４，７４；　Ｈ，３，６１；　Ｂ　ｒ、２６．０２　。

実測値：Ｃ，５４，６４；　Ｈ，３，６１；　Ｂ　ｒ、　２６．１４　。

（Ｃ）４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌ　オキセピン−１１ −オン１０滴の三フッ化ホウ素−エーテル錯体を含む、１００ｍＬのトリフルオロ無水酢酸中の２−（２−ブロモフェノキシメチル）安息香酸（１８，８ｇ、　０．０６ｍｏｌ）の懸濁液を４時間加熱還流した。

該混合物を氷水中に投入し、次いでジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を減圧下に濃縮することにより、純粋な生成物（９，２ｇ）を得た。

融点：　１２７−１３０℃ ｐｍ　ｒ　（ＣＤＣｌ２）δ：　７．２８−８．１９　（ｍ、　７６Ｈ。

芳香族Ｈ）　：６．　９９　（ｔ、ＩＨ，Ｈ２）　；５．　３０　（ｓ。

２　Ｈ、Ａ　ｒ　ＣＨ２０）元素分析：ＣＨＢｒＯ２としての計算値：Ｃ，５６，１６；　Ｈ，３，１４；　Ｂ　ｒ、２７．６４　。

実測値：Ｃ，５８，１９；　Ｈ，３，１８；　Ｂ　ｒ、　２７．６８　。

（ｄ）　（Ｅ）／（２）−３−（４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌ−オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩無水３−（ジチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（２２，５ｇ、　０．０４ｍｏｌ　）を５５０ｍＬの乾燥ＴＦＨ中に懸濁させ、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液５５添加した。更に１０分後、その深紅色溶液に対して、乾燥ＴＨＦ　１００ｍ１中の４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌ−オキセピン−Ｉ！−オン（９，２ｇ、　０．０３ｍｏｌ　）を徐々ニ滴下し、反応混合物を１８時間還流させた。反応混合物を氷水中に投入し、エチルエーテルで抽出した。該エーテル層を減圧下に濃縮し、残渣を水に懸濁させ、次いで６Ｎ塩酸で酸性化し、た。該酸性水層をヘキサンで洗浄し、次いで濃縮することによりガム状の残渣を得た。これを酢酸エチル／メタノール（８：２　）でシリカゲル上のクロマトグラフにかけることにより、ｌ／Ｅ−異性体の混合物（略９５：５）として、５．２ｇの生成物が得られた。

融点：＞２００℃（徐々に分解）ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δニア、５６　（ｄｄ、ＬＨ，Ｈ３）；７、３０−７．４２　（ｍ、　４Ｈ，芳香族Ｈ）　；７．２０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｈｌ　）；６．９２　（ｔ、ＬＨ，Ｈ２）；５．７２（ｔ、　ＬＨ，ＣＨ＝）　；　５．３２　（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２０）　；　３．２０　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）　；　２．６８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）；２．７０　（ｓ、６Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２）；６゜０８　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）および２．６４　（ｓ、　６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）により５％の（Ｅ）−異性体元素分析：　Ｃ，９Ｈ２ｏＢｒＮｏ　ＨＣ１としての計算値：Ｃ，５６，７８；　Ｈ，５，４７、Ｎ、　３．４８実測値：Ｃ，５６，９３、Ｈ，５，３０、Ｎ、　３．５１例１３（Ｅ）　／　ＬＸ）　−１−［２−（４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ　−無水２−（Ｎ−ピロリジニル）エチルトリフェニルホスホニウム臭化物（２０ｇ、　４５ｍｍｏｌ）　、ヘキサン中の４５ａｏｏｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及び４−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｓｌ−オキセピン−１１−オン（１０ｇ、　３５ｍｍｏｌ　）を、５５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。これにより、（Ｘ）／（Ｅ）　（６０：　４０）の異性体生成物が明相色オイルとして得られた。

ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　７．２８−７．５６　（ｍ、　５Ｈ。

芳香族Ｈ）；　７．１５　７．２７　（２ｄｄ、ＬＨ，Ｈｌ）：６、８８　（ｔ、　６０％ＺのＨ３）；６．８４　（ｔ、４０％ＥのＨ３）；６．１６　（ｔ、４０％ＥのＣＨ−）；５．８６（ｔ、６０％ＺのＣＨ＝）　；５．３０　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，Ａｒ　ＣＨ２０）　；　２．２８　２．６４　（ｍ、　６　Ｈ，Ｎ　（ＣＨ２）３　）　；　１．６６　（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）　。

元素分析：Ｃ２ｏＨ２ｏＢｒＮＯとしての計算値：Ｃ，６４，８７；　Ｈ，５，４４；　Ｎ、３．７８　；　Ｂ　ｒ、２１．５８実測値：Ｃ，６４，８４；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、３．７７　；　Ｂ　ｒ、２１．６８（ａ）８−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ−オキセピン−１１ −オン１５０ｍ１のＤＭＦ中のフェノール（８ｇ、　８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｉｌ、７ｇ、　８５ｍｍｏｌ　）の混合物を、例１１のステップ（ａ）の方法により、メチル−４−ブロモ−α−ブロモ−２−トルエート（２０ｇ、　６５ｍｍｏｌ　）と反応させた。続いて、例１１のステップ（ｂ）の方法によりアルカリ加水分解を行って、４−ブロモ−２−（フェノキシメチル）安息香酸の粗生成物（Ｄｇ）を得、これを更に精製した。

この粗４−ブロモ−２−（フェノキシメチル）安息香酸（１３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、例１１ステップ（Ｃ）の方法により、１＋ｎＬの三フッ化ホウ素を含有する５０ｍＬの無水三フッ化酢′ｐ＆／エーテル複合体中で再結晶させた。該固体を濾過により回収して水で洗浄し、１１．９ｇの二環性ケトンを得た。

融点：　１２５−１２６℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣｌ２　）δ：８．　１７−８．３０　Ｃｍ、　ＬＨ，Ｈｌ）　；　６．９９　７．８６　（ｍ、　６Ｈ，芳香族Ｈ）；５．１４　（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）。

元素分析：ＣＨＢｒＯ２としての計算値：Ｃ，５８，１６；　Ｈ，３，１４；　Ｂ　ｒ、２７．６４　。

実測値：Ｃ，５８，１５、Ｈ，玉１７；　Ｂ　ｒ、　２７．７３　。

（ｂ）　（Ｅ）／（２）−３−（８−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌオキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミ無水３ −（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（２４，５ｇ、　４８．０ｍｍｏｌ）　、ヘキサン中の９６　ｍｍｏｌのｎ＝ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及び８−ブロモ−６，１ｍｏｌ）を、５８０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。これにより、ブロモアミンのＥｌｌ　（１：３．５）異性体生成物が得られた。該混合物をジエチルエーテルから再結晶させルコトニヨリ、０．１７ｇノ２−異性体ト、１．８ｇ（７）　Ｅ／２（１：４）異性体混合物（Ｃ１８でのＢＰＬＣにより検定）を得たｐｍｒ（ｚ−異性体）　（Ｄ＆ｌ５Ｏ−ｄ６）δニア、３８−７．４４（ｍ、　２Ｈ，ＨおよびＨ９）；　７．１３−７．１８　（ｍ。

３Ｈ，芳香族Ｈ）　；　６．８４　６．　９３　（ｍ、２　Ｈ，Ｈ２およびＨ４）；５．７０　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）；５．１５　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）　；２．５５　（Ｑ、　２Ｈ，ＣＨ２）　；　２．４３　（ｔ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）　；　２．２２　（ｓ、　６Ｈ・Ｎ　Ｍ　ｅ　２　）　。

元素分析：Ｃ１９Ｈ２ｏＢｒＮＯとしての計算値：Ｃ，６３，７０、Ｈ，５，６３；　Ｎ、　３．９１実測値（２−異性体）：Ｃ，６３，８５；　Ｈ，５゜６５　；Ｎ、３．９２例１５（Ｅ）／（Ｚ）−３−（９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌ　オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン（化合物Ｍ）無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（３５ｇ、　６９ｍｍｏｌ）　、ヘキサン中の１００ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及び９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、　ｅｌ　オキセピン−１１−オン（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ　）を、７５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。該混合物をクロロホルム／四塩化炭素から再結晶させることにより、６．７ｇの生成物ＣＥ：ｌ・９３．７）をその塩酸塩として得た。

融点領域：　８５−８８℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣ！３　）δ：　６．９４−７．４６　（ｍ、　７Ｈ，芳香族性）　；６．０４　（ｔ、　７％ＥのＣＨ−）　；５．６４　（ｔ。

９３％ＺのＣＨ＝）；５．１５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＣＨ２０）；　３．０７　（ｍ、　４Ｈ，ＮＣＨ、ＣＨ２）　；　２．７５　（Ｓ。

６Ｈ，ＮＭｅ　）；　２．７５　（ｓ、６Ｈ，ＮＭｅ２）。

元素分析：　ＣＨＢ　ｒ　Ｎｏ　２．ＯＨＣＩ　０．３Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５２，２７；　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　３．２１実測値：Ｃ，５２，２８、Ｈ，５，２３；　Ｎ、　３．１８例１６（Ｅ）　／　（Ｘ）　−１−ｒ３−　（９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ１無水３−（Ｎ−ピロリジニル）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（４０ｇ、　０．０８ｍｏｌ　）　、ヘキサン中０．１６ｍｏｌのｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）、及び９−ブロモ−６，１１−ジヒ９００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で、例６に記載の方法により反応させた。これにより、９− ブロモピロリジンのｌ／Ｅ混合物８．１５ｇが得られ、これはその塩酸塩に転化された。この異性体混合物を熱酢酸エチルで洗浄し、白色固体として６．０ｇの生成物を得た　（Ｚ二Ｅ・９３ニア）　。

融点：　２１４−２１７℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｏ６）δ：　６．９４−７．５６　（ｍ、　６Ｈ。

芳香族Ｈ）；６．８６　（ｄｄ、９３％ＺのＨ４）；６．１４（ｄｄ、７％ＥのＨ４）；６．０８　（ｔ、７％ＥのＣＨ−）；５、７６　（ｔ、　９３％ＺのＣＨ−）　；５．２０　（ｂｒ　ｓ。

２Ｈ，ＡｒＣＨ２０）；１．９０−３．３２　Ｃｍ、１２Ｈ。

６ＣＨ２）。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ２２Ｂ　ｒ　Ｎｏ　１．６Ｈｃ　ｌとしての計算値：Ｃ，５６，９８、Ｈ，５，３７、Ｎ、　３．１６実測値：Ｃ，５６，８９、Ｈ，５，３２、Ｎ、　３．０５（Ｘ）メチル　５−ブロモ−２ −（４−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート４−ブロモフェノール（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびＤＩＪＦ　５００ｍＬ中の水素化ナトリウム（１４ｇ、　Ｏｊ６ｍｏｌ）の混合物中に、メチル−α− ５−ジブロモ−２−トルエート（７４ｇ、　０．２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０°Ｃで１８時間撹拌した。該混合物を氷水中に投入し、濾過により固体を回収し９、水で洗浄して生成物（９０ｇ　）を得た。酢酸エチルから再結晶することにより、分析試料を得た。

融点：　１０１−１０２℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６）δ：６．９０−８．０１　（ｍ、　７Ｈ。

芳香族Ｈ）　；　５．　３５　（ｓ、　２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　；　３．８１　（Ｓ、３Ｈ，Ｃｏ２ＣＨ５）。

元素分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｂ　ｒ　２０３−０．２０Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃとしての計算値：Ｃ，４５，４３；　Ｈ，３，２８；　Ｂ　ｒ、　３８．２６　。

実測値：Ｃ，４５，４２；　Ｈ，玉１０　；　Ｂ　ｒ、　３８．６１　。

（ｂ）５−ブロモ−２−（４−ブロモフェノキシメチル）安息香酸メチル　５− ブロモ−２−（４−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート（９０ｇ、　０．２３ｍｏｌ）を、　１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液及び２００ｍＬのメタノール中で３時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えた。該混合物を濃塩酸により酸性化した。固体を沈殿させ、酸生成物（８０ｇ）として回収した。

融点：　２１４−２１５℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６）δ：　６．７６−８．０１　（ｍ、　７Ｈ。

芳香族Ｈ）　；　５．　３８　（ｓ、　２Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）　。

（Ｃ）２．９−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅ］　オキセピン−１１−オン２０滴の三フッ化ホウ素−エーテル錯体を含む、１リツトルの塩化メチレン中の５−ブロモ−２−（４−ブロモフェノキシメチル）安息香酸（１００ｇ、　０．２６ｍｏｌ　）および無水トリフルオロ酢酸の溶液を３時間加熱還流した。該混合物を氷水中に投入し、次いでジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１　）でシリカゲルカラム上でのクロマトグラフにかけることにより、ケトン（４５ｇ）を得た。

融点：　１９３−１９４℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｄ、、　）δ：８．　１２　（ｄ、Ｊ−２，７Ｈｚ。

Ｌ　Ｈ，Ｈｔｏ）　；　７．２７　７　、９１　（ｍ、４　Ｈ，芳香族Ｈ）；７、１０　（ｄ、Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ４）　：　５．３２（ｓ　、　２　Ｈ，Ａ　ｒ　ＣＨ２０）元素分析：Ｃ１４Ｈｓ　Ｂ　ｒ　２０２としての計算値：Ｃ，４５，６９；　Ｈ，２，１９；　Ｂ　ｒ、４３．４２　。

実測値：Ｃ，４５，４９；　Ｈ，２，２２；　Ｂ　ｒ、　４３．２７　。

（ｄ）　（Ｅ）／（２）−３−（２，９−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］　オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（２７ｇ、　０．０５　ｍｏｔ）　、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムＱ、　ｌ　ｍｏｌ　（１，６Ｍ）　、および２．９−ジブロモ、　０４ｍｏｌ）を、６５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。これにより、ジブロモアミンの（Ｅ）　／　（２）異性体混合物が得られた。この混合物を酢酸エチル／メタノール（９：１　”）でシリカゲル上のクロマトグラフで分離することにより、ｌ−異性体（５，４ｇ）が得られた。

融点：　８７−８８℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ）δ：　７．３１−７．５４　（ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ）　；　６．７８　（ｄ、　Ｊ　−８，９Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ４）　；　５゜７７　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ＝）　；５．　１５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，Ａｒ　ＣＨＯ）　；　２．４０　（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）　；　２．１０（ｓ、　６Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２　）　；また、Ｚ／Ｅ−混合物００ニア０　）が得られ、これは１当量の塩酸（０，１８ｇ　）を添加することにより塩酸塩に転化された。

融点：　１１３−１１５℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｃ６，）δ：　７．２８−７．７８　（ｍ、　５Ｈ。

芳香族Ｈ）；６．８２　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３０％ＺのＨ４）　；　６．７１　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、　７０％ＥのＨ４）；６、０４　（ｔ、　７０％ＥのＣＨ−）；５．７６　（ｔ、３０％ＺのＣＨｌ−）　；　４　、９０　５．５０　（ｍ、　２　ＨｌＡ　ｒ　ＣＨ２０）　；　２．３０　３．　１９　（ｍ、１０　Ｈ，２ＣＨ２およびＮ（ＣＨ３）２）。

６、０８　（ｔ、ＬＨ，ＣＨ−）および２．６４　（ｓ、　６Ｈ。

Ｎ（ＣＨ３）２）により５％の（Ｅ）−異性体元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｂｒ２ＮＯとしての計算値：Ｃ１５２，２０、Ｈ，４，２８；　Ｎｊ、２０　；　Ｂ　ｒ、３６．５５実測値（２−異性体）：Ｃ，５２，４０；　Ｈ，４，４０；　Ｎ、３．２９　；　Ｂ　ｒ、３６ｊ９Ｃ１９Ｈ１９Ｂｒ２Ｎｏ　’ＨＣ１としての計算値：Ｃ，４８，１８，Ｈ，４，２６、Ｎ、２．９６　。

実測値Ｃ１／Ｅ−３０：１０　：Ｃ９４８，５７；　Ｈ，４，６６、Ｎ、　２．６８無水３−（Ｎ−ピロリジニル）プロピルトリフェニルホスホニウム臭化物・臭素酸塩（４７ｇ、　０．０８　ｍｏｔ）　、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムＱ、２Φｏｆ　（１，６１Ｊ）　、および２，９−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ　オキセピン−１１−オン＜２５ｇ、ｏ、。

７ｍｏｌ）を、１リツトルの乾燥ＴＨＦ中で例６の方法により反応させた。この粗生成物を酢酸エチル／エタノール（９５：５）でシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、純度９８％のＺ−異性体（０，３０ｇ）を得た。

融点：　１０２−１０３℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δニア、　３１−７．５４　（ｍ、　５Ｈ。

芳香族Ｈ）；６．７９　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９８％ＺのＨ４）＋６．６７　（ｄ、　Ｊ−７，８Ｈｚ、　２％ＥのＨ４）；６．１１　（ｔ、　２％ＥのＣＨ −）　；　５．７８　（ｔ、　９８％ＺのＣＭ−）：　２．３４　２．５６　（ｍ、８Ｈ，ＣＨ２及び３ＮＨＣＨ２）：　１．６３　（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）　。

また、別のバッチからは純度９０％のＥ−異性体（０，１８ｇ　）が得られた。

融点：　１１３−１１５℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＤＭＳＯ）δ：　７．　７１−７．６８　（ｍ、　５Ｈ，芳香族Ｈ）　：６．８０　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、　１０％ＺのＨ４）；６、７０　（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　９０％ＥのＨ４）；６．１０（ｔ、９０％ＥのＣＨ＝）　；５．８１　（ｔ、　１０％ＺのＣＨ−）；２、２６　２．４０　（ｍ、　８Ｈ１ＣＨ？及び３ＮＣＨ２）；１、６０　（ｍ、　４　Ｈ，２ＣＨ２）　。

元素分析：Ｃ２□Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯとしての計算値：Ｃ，５４，４５；　Ｈｊ４．５７　；　Ｎ、３．２０　；　Ｂ　ｒ、３４．５０実測値（２／Ｅ・９８：２）　：Ｃ，５４，５１；　Ｈ，４，５９；　Ｎ、３．０１　；　Ｂ　ｒ、３４．４５実測値Ｃ１／ε・１０：９０　：Ｃ，５４，５１；　Ｈ，４，５７；　Ｎ、３．０４　；　Ｂ　ｒ、３４．４０ヘキサン中の１−ブチルリチウム溶液（１，６Ｊ　３ｍＬ　）を、窒素雰囲気下ニー７０℃で、１．５ｇ（７）純粋な（ｚｌ　−１−［２−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、　ｅｌ−オキセピン−１１−イリデン）−エチルｌ　ピロリジンの乾燥Ｔ　ＨＦ　ｌｏＯｍＬ中溶液に温溶液た。黄味がかったオレンジ色溶液を一７０℃で１０分間撹拌した後、反応媒質を通してＣＯ２をバブリングし、薄い黄色の溶液を得た。

該溶液を徐々に室温まで暖め、減圧下に濃縮した。Ｃ１ｇ上でのＨＰＬＣによっては、カルボニル化生成物は全く検出されなかった。泡状の残渣を水に懸濁し、固体を濾過により回収した。得られた固体を水から再結晶し、脱臭素化された２ −異性体（０，０ｇｇ）を得た。

融点：　２０３−１０５℃ ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤ３０Ｄ）δ：　７．３０−７．４０　（ｍ、　４Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２４’−７，２７（ｍ、ＬＨ，芳香族Ｈ）；６゜９０−７．０７　（ｍ、　３Ｈ，芳香族Ｈ）　；　５．８４　（ｔ、１３０　（ｍ、　４Ｈ，２ＮＣＨ２）　；　２．０４　（ｍ、　４Ｈ，２ＣＨ２）。

元素分析：　ＣＨＮｏ−１，２５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６Ｂ、　５６　；　Ｈ，？、　０５　、　Ｎ、　４．００実測値：Ｃ，６８，６２；　Ｈ，６，９４、Ｎ、３．９８例２０アクリバスチン（Ａｃｒｉｖａｓｊｉｎｓ；　９００Ｂ、　２．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、水浴内で冷却した。塩化チオニル（０，３４１＋１Ｌ、　４．７０１１！１０１　）を添加し、冷却しなから３０分撹拌して反応させた。ピロリジン（１，３０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温に暖めて１６時間撹拌した。反応溶液を１、ＯＭ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中の０〜１％メタノール溶出液としたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。暗色油状物として生成物が得られ、これはアセトニトリルから２回の再結晶を行った後に１７０ｍｇ　（１６％）の結晶を与えた。

融点：　１１４．５−１１６°Ｃ元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３０・０．０２Ｈ，０としての計算値：Ｃ，７７、０８；　Ｈ，７，８１、Ｎ、　１０．３７実測値：Ｃ，７７、＋４　；　Ｈ，？、　７２　、　Ｎ、　１０．４４ＨＭＲ（ＣＤＣＩ　）　、２００　ＭＢｘ、　ＴＭＳからのｐｐｍ：１．７７（鋭い多重線、４Ｈ）；　１．８５−２．１　（多重線、４Ｈ）；２．４０　（ｓ、３Ｈ）；　２．５３　Ｃ鋭い多重線、４Ｈ）：３゜２１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７）：３．５５−３．７５　（多重線。

４Ｈ）；６．８６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８）　；７．０５−７．２５（多重線、６Ｈ）；７．３９及び７．　６４　（ＡＢｑ、２Ｈ。

Ｊ＝１５）；　７．４９　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５　）。

アクリバスチン（１，０１ｇ、　２．９０ｍｍｏｌ　）を、０．６７ｇの濃硫酸を用いて５０ｍＬのイソプロピルアルコール中に溶解し、窒素下エチルエーテルで稀釈し、３ｈＬの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。

したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製することにより、０．５７ｇの暗色油状物が得られ、これは冷却すると結晶化した。この生成物をアセトニトリルから再結晶する二とにより、２２０　ｍｇ　（１９％）の結晶が得られた。

融点：　８８−８９℃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ３ｏＮ２０２としての計算値；Ｃ，？６．８９　：　Ｈ，７，７４；　Ｎ、　７．１７実測値：Ｃ，？６．７２　；　Ｈ，７，８１、Ｎ、　７．０８Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣｌ３　、２００　ＭＢｒ、　ＴＭＳからの１）ｐｍ）　＋　１．３２（ｄ、　６Ｈ，Ｊ− ６，２）　；　１．　７８　（鋭い多重線、４Ｈ）；２．４０　（ｓ、３Ｈ）；２．５５　（鋭い多重線、４Ｈ）；３゜２１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−７，０）　；５．　１５　（７重線、ＩＨｌＪ−６，２）　；６．８２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，２）　；７．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１５，６）；７゜０９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ− ８）；７、　１５−７．　２５　（多重線、　４Ｈ）　；７．　５０　（ｔ、ＩＨ。

Ｊ−７，８）；　７．６５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１５，６）。

例２２アクリバスチン（２，００ｇ、　５．７４ｍｍｏｌ　）を、０．６３ｇの濃硫酸を用いてｎ−ブタノール（２００ｍＬ　）中に溶解し、窒素下に７２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加により中和した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を５０ｍＬのジエチルエーテルで稀釈し、３０ａｌＬの水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中の０〜１％メタノールを溶出液としたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製することにより、暗色油状物を得た。この油状物をメタノール中に溶解し、０．２Ｍエタノール性塩化水素をｐＨ−４，５まで添加することにより、その塩酸塩を調製した。ジエチルエーテルを添加し、溶液を冷却することにより、ｏ、３８０ｇ　（１５％）の明褐色結晶が得られた。

融点：１１９．５−１２１’Ｃ元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２０２　・ＢＣＩ　・０．２５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，７０，１０、Ｈ，７，５８、Ｎ、６．２９　、　Ｃ１，７，９６実測値：Ｃ，７０，１２、Ｈ，７，６０、Ｎ、６．３９　、　ＣＩ、７．８９ＮＭＲ（アミン型、　ＣＤＣｌ３　、２００　ＭＲ２，ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．９７　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７）：　１．４５　Ｃ６Ｍ線、２Ｈ１Ｊ＝７）；１．７７　（ｂｒ　ｓ、（４Ｈ）、Ｓｊｆ線以上（２Ｈ，Ｊ＝７））；２．４０　（ｓ、３Ｈ）；２．５２　（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．１９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．）；４．２２０２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１５，６）；　７．０８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８）；７．１５−７．２５　（多垂線、４Ｈ）；７．５０　（ｔ、ＬＨ，Ｊ−８）；　７．６６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝！−１５，６）。

チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）の組繊細胞を、Ｄｒ、　Ｖｉｅ　Ｌｉｎｇ　（カナダ、トロント、プリンセス番マーガレット病院）から得た。親細胞系（ＡｕｘＢｌ　）及び増幅型のＭＤＲ薬物輸送タンパクを有する多重薬剤耐性系（Ｃ５Ｓ３２　）を、９６−ウェルのマイクロタイター培養皿に、最小必須培地（αタイプ、１０％子牛血清）中に、ウェル当たり２５０〜５００個で戴置し、９５％酸素１５％二酸化炭素中で４８時間インキュベートした。この期間の後に培地を変え、培養物の半分をアクチンマイシンＤ　（Ａｃｔ　Ｄ　）　（ＡｕｘＢｌについては０．　ＯＩＭ　、、Ｃ３Ｓ３２細胞については０．５Ｍ）。親ＡｕｘＢＩ細胞系に比較して、Ｃ３Ｓ３２細胞はアクチンマイシンＤに対して約２００倍耐性である。幾つかの培養体は、Ａｃｔ　Ｄに加えて、増強剤をもｌ− １０Ｍで与えられた。こうして、夫々のスクリーニング検定においては、四つの条件が試験された：即ち、培地のみでの未処理細胞、Ａｃｔ　Ｄのみを受けた細胞、増強剤のみとインキュベートされた細胞、並びにＡｃｔ　Ｄ及び増強剤とインキュベートされた細胞である。親細胞系およびｍａｒ細胞系が、これら四つの条件で同時に試験された。下記に報告した夫々の実験条件は、８個の同型培養サンプル（ｒｅｐｌｉｃａｔｓ　５ｚｒｎρｌｅ）からの平均吸光度に基づいている。ＡｃｊＤおよび試験薬物でのインキュベーションは更に９６時間継続され、その後、この培養体に０．５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを添加して３時間インキュベートした。この細胞をＤＭＳＯの添加により可溶化し、５７０ｎｍの吸光度をモニターした。この吸光度は、培養皿内の生存細胞の数に直接関係している。

下記の表１において、吸光度は増強剤の細胞毒性を評価できるように正規化された。未処理培養体の値を１．００とし、１〜ＩＯＭの増強剤を与えられた培養体は、この値を基準とした少数として報告されている。アクチンマイシンとの相乗作用を誘導するための化合物を評価するために、Ａｃ１Ｄのみを与えられた培養体の吸光度に１の値を与え、Ａｃｔ　Ｄ及び増強剤を組合わせて与えられた培養体はこの対照を基準とした少数として報告されている。殆どの実験において、二のＡｃ　Ｄ濃度によって、細胞数は完全な未処理培養体の値よりも１０〜２０％減少された。

表１チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞における増強剤のｉｎｖ目ｒｏ細胞毒性相対吸光度野生型Ａ１１Ｘ　Ｂｌ　薬剤耐性Ｃ５５３２細胞培養　１．０　１．０　１．０　１．０試験化合物　量（Ａ）　ＩＭ　Ｏ，９００，７７０，９６０，６７１０Ｍ　Ｏ，９００，４７０，４１０，０７ＣＢ）　ＩＭ　１．００　１．００　１．００　１．００１０　Ｍ　１．００　０．８６　０．８６　０．４９（Ｃ）　ＩＭ　Ｏ，９１０，５２０，３００，４２１０Ｍ　Ｏ，７３０，０４０，０５０，０３（Ｄ）　ＩＭ　Ｏ，７８０，６１１，０００，９３１０Ｍ　Ｏ，７９０，５０１，０００，６６（Ｅ）　ＩＭ　Ｏ，７４０，６７０，９００，９２１０　Ｍ　Ｏ，６５０，３７０，７６０，２９（Ｆ）　ＩＭ　Ｏ，９３０，８２０，６１０，７１１０Ｍ　Ｏ，９６０，５２０，１５０，１５（Ｇ）　ＩＭ　Ｏ，９７０，４８０，５６０，９３１０Ｍ　Ｏ，９６０，１ｇ　０．２７　０．１１（１）　ＩＭ　Ｏ，９２０，６３０，７７０，６３１０Ｍ　Ｏ，９３０，２９０，５２０，１４（Ｌ）　ＩＭ　Ｏ，９８１，０００，８３０，８２１０Ｍ　Ｏ，８７０，６２０，５５０ｊ７（Ｍ）　ＩＭ　１．００　０．９２　１．００　０．９０１０　Ｍ　Ｏ，９２０，９５１，１）ｌ）　０．５４（Ｎ）　ＩＭ　１．００　＋、００　０．８９　０．７１１０　Ｍ　１．００　’　０．９９　０ｊ４　０ｊｌ（０）　ＩＭ　１．ＯＱ　１．０１）　０．８５　０．６６１０　Ｍ　１．００　０．９８　０．４８　０ｊ５（Ｐ）　ＩＭ　１．００　０．９６　０．８２　０．６８１０＆！　Ｑ、８８０．６４　０．２８　０．１９（Ｑ）　ＩＭ　１．００　１．００　０．５４　０．４７１０Ｍ　１．００　０．６５　０．１５　０．１０（Ｒ）　ＩＭ　１．００　１．ＯＱ　’　０．８２　０．９５１０　Ｍ　Ｏ，９４０，９２０，５３０，５１（Ｓ）　ＩＭ　Ｏ，９００，８９０，９５０，７７１（ｌ　Ｍ　Ｏ，９２０，２１１，１）０　０．３６（Ｔ）　ＩＭ　１．００　０．９０　０．８０　、　０．６６１０　Ｍ　１．００　０．８３　０．２９　０．１２（１１）　ＩＭ　Ｏ，８３０，８２１，０００，７９１０Ｍ　Ｏ，８？　０．０３　１．００　０．２８（Ｕ）　ＩＭ　Ｏ，８３０，８２１，０００，７９１０Ｍ　Ｏ，８７０，０３１，０００，２８ｍ　１Ｍ　Ｏ，８３０，８８０，９２０゜８５１０　Ｍ　Ｏ，８１０，６００，９９０，４２（Ｗ）　ＩＭ　Ｏ，７９０，８８０，８６０，８３１０ＭＯ５８４０，４７１，０００，３５（Ｘ）　ＩＭ　Ｏ，８６０，８５１，０００１ｔ５１０　Ｍ　Ｏ，８３０，４６０，８００ｊ３（Ｙ）　ＩＭ　１．００　１．００　０．４８　０．５８１０　Ｍ　Ｏ，９３０，９００，３５０ｊ８（Ｘ）　ＩＭ　１．００　１．００　０．６１　０．７０１０　Ｍ　！、００　１．００　０ｊｌ　０ｊ８（ＡＡ）　ＩＭ　Ｏ，９７１，０００，５３０，６９１０Ｍ　Ｏ，９３１，０００ｊ３　０．３７（ＡＢ）　ＩＭ　Ｏ，９９１，０００，５００，５２１０Ｍ　Ｏ，９５０，９３０，１１０，１１（ＡＣ）　ＩＭ　Ｏ，９１０，９９１，０００，９４１０Ｍ　Ｏ，８８０，６４１，０００，５８（ＡＤ）　ＩＭ　１．００　０．９５　１．００　１．００１０　Ｍ　１．００　０．７０　１．００　０．５３（ＡＥ）　ＩＭ　Ｏ，８４０，７８０，９４０，９３１０Ｍ　Ｏ，７９０，５３０，７４０，２４（ＡＦ）　ＩＭ　Ｏ，８６０，８５０，９１０，８７１０Ｍ　Ｏ，７？　０．５３　０．７５　０．２０（ＡＧ）　１１　１．００　０．８５　０．９８　０．８６１０　Ｍ　１．００　０．８１　０．５５　０．４８（Ａｌｌ）　ＩＭ　１．００　０．６４　０．６８　１．００１０Ｍ　Ｏ，４１０，０５０，２８０，１３ＴＡＩ）　ＩＭ　１．００　１．００　１．００　１．００１０　Ｍ　１．００　１．００　０．９１　０．５６例２４ヒトＫＢ類表皮癌細胞における増強剤のｉｎ　ｖｉｊ＋。

細胞毒性ヒトＫＢ類表皮癌細胞に関する増強剤のｉｎ　ｖ目「Ｇ細胞毒性を検定する方法は、本質的にはチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞について用いた上記の検定方法と同じである。０Ｃｆｉに言エバ、ＸＢ　３−１３−１（およびＫＢ　Ｖ−１（ｍｄｒ）細胞を、１０％子牛血清を補ったダルベツコの改良イーグル、培地中において、９６で載置した。３７℃で４８時間インキュベートした後、培地を変え、細胞を０．　ｌｎＭ　Ｄ−１）または２０ｍＭ　（Ｖ−１）のアクチンマイシンＤで処理した。被検増強剤を、未処理培養体の半分およびＡｃＩＤ処理培養体に夫々ｌ　ｎ　ＭおよびｌＯｎＭで導入した。３７°Ｃで更に９６時間インキュベーションを行った後、０．５１１１ｇ／ｍｌのＭＴＴ色素を添加し、細胞を３時間インキュベートした。その後、細胞をＤＭＳＯ中に溶解し、５７０ｎｍでの吸光度を読む。そのデータを下記の表２に示す。

表２ヒトＫＢ類表皮癌細胞における増強剤の１ＩＩＶｉｔｒｏ細胞毒性相対吸光度野生型にＢ　３−１　薬剤耐性ＫＢ　Ｖ−１未処理試験化合物　量（Ａ）　ＩＭ　Ｏ，９３０，９２０，７００，邦１０　Ｍ　Ｏ，７７０，７００ｊ３　０．０＋（Ｂ）　ＩＭ　１．００　１．００　０．８６　０．９９１０Ｍ　Ｏ，９２０，８９０，５９０，１１（ＣＩ　ＩＭ　Ｏ，９７０，９７１）、９１　０．９１１０　Ｍ　Ｏ，４００，４６０，１２０，０１（Ｄ）　ＩＭ　Ｏ，８４０，９７０，８３０，９５１０Ｍ　Ｏ，７８１１，８８Ｑ、８ｆ）　０．４１（Ｅ）　ＩＭ　Ｏ，７６０，９４，０，７５０，８５１０Ｍ　Ｏ，６００，８００，３８０，１４（Ｆ）　ＩＭ　Ｏ，９８０，９７０，８４１，００１０Ｍ　Ｏ，７６０，８００，４７０，１６（Ｇ）　ＩＭ　１．００　１．００　．０．７５　０．８３１０Ｍ　Ｏ，８４０，６８０，５４０，０１（１）　ＩＭ　Ｏ，５８０，５５０ｊ６　０．４８１０　Ｍ　Ｏ，３７０，４５０，１４０，０４（Ｘ）　ＩＭ　Ｏ，９９０，８８１，０００，９９１０Ｍ　Ｏ，９８＋、００　０．７５　０．２１（Ｌ）　ＩＭ　１．００　１．００　１．００　１．００１０　Ｍ　Ｏ，８３０，９１０，４４０，０１（Ｍ）　ＩＭ　１．００　０．７ｇ　１．００　０．９７ＩＱ　Ｍ　１．００　０．７５　０．３４　０．３６（Ｎ）　ＩＭ　Ｏ，８８０，８６０，７５０，７８１０Ｍ　Ｏ，５１０，６５０，３６０，０１（０）　ＩＭ　Ｏ，８９０，８５０，８８０，７４１０Ｍ　Ｏ，８９０，７７０，４５０，０１（Ｐ）　ＩＭ　Ｏ，８４０，８６０，８００，７７１０Ｍ　Ｏ，７８０，６８０，５９０，１２（Ｑ）　ｉ　０．８７　０．８０　０．８６　０．９１１０　Ｍ　Ｏ，７４０，８７０，７００，３５（Ｓ）　ＩＭ　Ｏ，９９０，９９０，９８０，９５１０Ｍ　Ｏ，３００，４００ｊ４　０．０４（Ｔ）　ＩＭ　Ｏ，８９０，８５０，８８０，７４１０Ｍ　Ｏ，８００，７７０，４５０，０１（υ）　ＩＭ　Ｏ，８５０，７７０，８６０，８８１０ＭＩ、００ ’０．０３　０．０８　０．１３ｍ　１Ｍ　１．００　１．００　０．９８　１．００ｔｏ　Ｍ　Ｏ，９７０，９４０，５１０，２３（Ｗ）　ＩＭ　１．８０　１．００　０．９５　１．００１０　Ｍ　Ｏ，９６１，０００，６５０ｊｌ（Ｙ）　ＩＭ　Ｏ，７９０，８１０，７４０，７８１０Ｍ　Ｏ，６４０，７３０，０７０，０６（２）　ＬＭ　Ｏ，６５０，７２０，７３０，７２１０Ｍ　Ｏ，６５０，７１０，５２０，５８（ＡＡ）　ＩＭ　Ｏ，９２０，９１０，８６０，８３１０Ｍ　Ｏ，７７０，７８０，８００，６５（ＡＢ）　ＩＭ　Ｏ，７８０，８４０，８７０，９０１０Ｍ　Ｏｊ６　０．３４　０．０６　０．０２（ＡＣ）　ＩＭ　Ｏ，７７０，７９０，８９０，８４１０Ｍ　Ｏ，６７０，７２０，７２０，４８（ＡＤ）　ＩＭ　Ｏ，８６０，９００，９６０，９２１０Ｍ　Ｏ，８１０，８３０，８４０，６４（ＡＢ）　ＩＭ　１．００　０．９６　０．７０　０．８５１０　Ｍ　Ｏ，９９０，９７０，７３０，８０（ＡＩ）　・Ｉ　Ｍ　Ｏ，９７０，８９０，７７０，８５以下の例は、活性化合物が式（ｌＶａ　）または（ｌＶｂ　）の化合物であり、アレルギー症状の治療を意図した薬剤処方を例示している。抗腫瘍増強剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物は、下記に記載した適切な投与量を用いて同様の方法で処方され得る。

活性化合物　１．０ｍｇ注射゛用水ｑ、Ｓ、　１．ＯｍＬ微細に粉砕された活性化合物を、注射用水、に溶解する。この溶液を濾過し、オートクレーブで滅菌する。

活性化合物　１．０ｍｇエタノール　Ｏｊｍｇスクロース　２．０ｍｇメチルパラベン　０．５ｍｇ安息香酸ナトリウム　０．５ｍｇチェリー香料　ｑ、ｓ、着色剤　ｑ、　ｓ。

水　Ｑ、Ｓ、ｔｏ　５．０ｍＬエタノール、蔗糖、安息呑酸ナトリウム、メチルパラベン及び香料を、７０％の全バッチ水屋の中に合体する。着色量および活性化合物を残余の水に溶解し、次いで二つの溶液を混合して濾過により透明にした。

（Ｃ）−錠剤成　分　ａｌＬ当りの童話性化合物　１．０ｍｇ乳糖　１１０．０　ｍｇコーンスターチ　２．５ｍｇ（予備ゼラチン化）　′ ポテトターチ　１２．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．５ｍｇ活性化合物を微細に粉砕し、強化賦形剤乳糖、コーンスターチ、ポテトスターチ及びステアリン酸マグネシウムとよく混合した。次いで、該処方を圧縮して１２６ｍｇの錠剤を得た。

活性化合物　１．０ｍｇ乳糖　４４０．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　５．０ｍｇ微細に粉砕した活性化合物を強化賦形剤乳糖、及びステアリン酸マグネシウムとよく混合し、これをゼラチンカプセル中に包装した。

（Ｅ）−鼻腔スプレー成　分　ｍＬ当りの童話性化合物　１ｇ塩化ナトリウム　０．８ｍｇ保存剤　５．０１５ｇ精製水　ｑ、ｓ、　１００．ＯｍＬ保存剤を精製温水中に溶解し、２５−３０℃に冷却した後、塩化ナトリウム及び活性化合物を添加した。次いで、ｐＨを５．５−６．５に調節し、精製水を添加して最終容量を１００．０ｍＬとした。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年１２月１９日

Claims

【特許請求の範囲】１．抗新生物剤の治療効果を増強する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容し得る塩の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる基を表わし、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−を表わし、Ｒ１は水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基を表わし、Ｒ２は水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジロキシまたは−Ｒ７ＣＯＯＲ８基（ここで、Ｒ７は単結合もしくはＣ１−７二価脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ８は水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表わす）もしくはＲ７ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ基（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表わし、またはそれらが結合している窒素と共に４員ないし６員の飽和複素環を形成する）を表わし、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表わし、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素と共に４員ないし６員の飽和複素環を形成し、この複素環は酸素原子もしくはさらなる窒素原子を任意に含むことができ、それ自身がＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、各々水素原子を表わし、または一緒に芳香環の間の結合基を形成し、この基は−ＣＨ２　ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨ−から選択され、ｎはゼロもしくは１ないし３の整数であり、およびｐおよびｑは各々独立に１ないし４の整数である。ただし、（ａ）Ｒ５およびＲ６が結合基を形成する場合には、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ではなく、かつ（ｂ）Ａが＞Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−基を表わし、ｎが１である場合には、Ｒ１はメチル、ＮＲ３Ｒ４はピロリジノ並びにＲ５およびＲ６は共に水素であり、Ｒ２は水素ではないかもしくは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈである。２．式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩で表わされる請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここで、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または− ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１２であって、Ｒ１２はＣ１−４アルキルであり、およびＲ１１は、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３−である。３．式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩で表わされる請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここで、Ｒ１３はＣ１−７二価脂肪族炭化水素または単結合であり、Ｒ１４はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１５は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたは１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１６およびＲ１７は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表わし、またはそれらが結合している窒素と共に４員ないし６員の飽和複素環を形成し、および各Ａ′は水素原子を表わし、または−Ａ′−Ｃ−ＣＡ′−は−Ｃ＝Ｃ−を表わす。４：式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩で表わされる請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ここで、Ｒ１９は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｙは１、２、３、もしくは４位に結合する水素もしくはハロゲンであり、Ｙ′は７、８、９もしくは１０位に結合する水素もしくはハロゲンであり、ｎはＯないし３であり、ｐおよびｑの各々は１ないし４であり、およびＲ２０およびＲ２１は、独立に水素、もしくはＣ１−４アルキルであり、または窒素原子と共に４ないし６員の窒素含有複素環を形成する。５．式（Ｉ）の化合物が式（Ｖ）またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩で表わされる請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ２２はハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり、Ｒ２３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはＣ１−４アルキルであり、およびＲ２４およびＲ２５は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素もしくはＣ１−４アルキルであり、またはＮＲ２４Ｒ２５はピロリジノである。６．式（Ｉ）の化合物が式（ＶＩ）またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩で表わされる請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）ここで、Ｒ２２はハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表わす。７．抗新生物剤に耐性である腫瘍の該抗新生物剤に対する感受性を増加させるための医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の化合物の使用。８．腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害する医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の化合物の使用。９．腫瘍の多剤耐性を阻止する医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の化合物の使用。１０．抗新生物剤が、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、タキソール、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、マイタイシンおよびアムサクリンから選ばれる、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の使用。１１．医薬が腺癌の治療用である請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の方法。１２．抗新生物剤の治療効果の増強に使用される、請求の範囲第１抗ないし第６抗のいずれか１抗に規定する式（Ｉ）の化合物。１３．腫瘍の治療のための医薬組成物であって、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の化合物および抗新生物剤を、薬剤学的に許容し得る担体もしくは賦形剤と共に含有する組成物。１４．抗新生物剤が請求の範囲第１０項に規定するものである請求の範囲第１２項記載の組成物。１５．式（ＩＶａ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）ここで、Ｒ１９は−ＣＨ２′ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｙは１、２、３、もしくは４位に結合する水素もしくはハロゲンであり、Ｙ′は７、８、９もしくは１０位に結合する水素もしくはハロゲンであり、ｎは０ないし３であり、ｐおよびｑの各々は１ないし４であり、およびＲ２０およびＲ２１は、独立に水素、もしくはＣ１−４アルキルであり、または窒素原子と共に４ないし６員の窒素含有複素環を形成する。ただし、ａ）Ｒ１９が−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２−であり、ｐおよびｑが各々１であり、およびＹおよびＹ′が水素である場合には、残りは水素ではなく、かつｂ）Ｒ１９が−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２Ｏ−であり、ｐおよびｑが両者１であり、およびＹおよびＹ′の各々が水素もしくはハロゲンである場合には、ｎは２ではない。１６．請求の範囲第１５項に規定する式（ＩＶａ）の化合物の調製方法であって、ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切なウィッティヒ試薬、または適切なグリニヤール試薬との反応および続く脱水、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）ｂ）式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化、ｃ）ハロゲン交換による、式（ＩＶ）の１つの化合物の式（ＩＶ）の異なる化合物への変換、を具備する方法。１７．治療薬として使用するための、式（ＩＶｂ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）ここで、Ｒ１９は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｙは１、２、３、もしくは４位に結合する水素もしくはハロゲンであり、Ｙ′は７、８、９もしくは１０位に結合する水素もしくはハロゲンであり、ｎは０ないし３であり、ｐおよびｑの各々は１ないし４であり、およびＲ２０およびＲ２１は、独立に水素、もしくはＣ１−４アルキルであり、または窒素原子と共に４ないし６員の窒素含有複素環を形成する。ただし、Ｒ１９が−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２Ｏ−であり、ｐおよびｑの両方が１であり、ＹおよびＹ′の各々が水素もしくはハロゲンである場合には、ｎは２ではない。１８．式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩を、薬剤学的に許容し得る担体と共に含有する製剤。