KR100839214B1 - 치료 활성을 갖는 신규의 디티올로피롤론 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 및 다른 증식성 질환의 치료제로서 유용한 신규의 디티올로피롤론 화합물 및 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 특히 유용한 유형의 디티올로피롤론, 그의 염을 포함하는 치료 조성물, 및 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료에서 상기와 같은 유형의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
암, 다른 증식성 질환, 치료제, 디티올로피롤론 화합물

Description

치료 활성을 갖는 신규의 디티올로피롤론{NOVEL DITHIOLOPYRROLONES WITH THERAPEUTIC ACTIVITY}
본 발명은 암 및 다른 증식성 질환의 치료제로서 유용한 신규의 디티올로피롤론 화합물 및 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한, 특히 유용한 유형의 디티올로피롤론, 그의 염을 포함하는 치료 조성물, 및 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료에 상기와 같은 유형의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
암은 인간 및 동물에서 주요 사망 원인들 중 하나이다. 세계에서 수 백만 명의 사람들이 매년 암에 걸린 것으로 진단되고 있으며 이들의 대부분이 암으로 인해 사망한다. 수년에 걸친 광범위한 세계적인 노력에도 불구하고, 암은 계속해서 치료하기 어려운 질병이며, 보다 유효한 항암 약물에 대한 필요성이 절실하다.
디티올로피롤론은 1,2-디티올로[4,3-b]피롤-5(4H)-온 고리를 갖는 화합물의 한 그룹이다. 상기 고리에, 특히 2 번 및 6 번 위치에서 결합된 치환체들은 상이한 구조적 특징과 생물활성을 갖는 다양한 하위 유도체 그룹들을 생성시킨다. 이러한 기본적인 구조 특징을 갖는 화합물들이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 천연 디티올로피롤론은 미생물에 대한 활성뿐만 아니라 화학예방(Sharma et al., 1994) 및 항암(웹스터(Webster) 등의 US 6020360, WO 99/12543)과 같은 다른 활성들을 갖는 것으로 입증되었다. 몇몇 합성 디티올로피롤론 및 그의 항균 활성이 개시되어 있다(D.S. Bhate & Y.M. Sambray, 1963. Hindustan, Antibiotic Bulletin 6(1): 17-18; Katsuaki Hagio et al. Bull. Chem. Soc. Jpn 1974, 47, 1484-1489; Broom, et al., WO 9505384 및 Godfrey & Dell, GB2170498).
본 발명은 몇몇 새로운 유형의 디티올로피롤론 및 암의 치료에 특별한 용도를 갖는 것으로 밝혀진 특정한 디티올로피롤론에 관한 것이다. 본 발명은 신규의 화학 화합물로서 상기와 같은 유형 및 특정한 화합물, 및 또한 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들을 사용하는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 그리고 보다 일반적으로, 상기와 같은 유형의 디티올로피롤론 및 특정한 디티올로피롤론은 일반적으로 증식성 질환에 대해 유용한 것으로 밝혀졌다. 증식성 질환은 비 제한적으로, 다세포 생물의 세포들 중 하나 이상의 서브셋(들)이 원치않는 세포 증식을 일으켜, 상기 다세포 생물을 해롭게 하는(예를 들어 불편하게 하거나 기대 수명을 감소시키는) 질병이다. 증식성 질환은 상이한 유형의 동물 및 인간에게서 발생할 수 있다. 증식성 질환에는 백혈병 및 혈관 증식 질환, 및 섬유성 질환, 예를 들어 암, 종양, 과다형성증, 섬유증(특히 폐 섬유증, 그러나 또한 다른 종류의 섬유증, 예를 들어 신 섬유증), 혈관형성, 건선, 죽상 경화증, 및 혈관의 평활근 세포 증식, 예를 들어 협착증 또는 혈관 성형술 후 재 협착증이 포함된다.
발명의 요약
하나의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 예를 들어 암 및 건선의 치료가 필요한 대상자에게 유효량의 하기 화학식들 중 하나의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 증식성 질환 및 특히 암의 치료를 위한, 하기 나타낸 화학식들의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 다루고 있다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 신규의 화학 화합물로서 앞서 개시되지 않은 하기의 화합물들을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 화학식은 하기와 같다:
(a) 하기 화학식 I의 화합물:
Figure 112004044439912-pct00001
상기 식에서,
Z는 아릴, 헤테로사이클릭, 치환되거나 비 치환된 알케닐, 치환되거나 비 치환된 알키닐 그룹이고,
X 및 마찬가지로 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이나, 단
Z가 페닐이고, Y가 H이며, X가 H, 메틸, 벤질인 화학물질 및
Z가 4-피리딘이고, X가 메틸이며, Y가 H인 화학물질은 제외하거나; 또는
X는 아릴, 헤테로사이클릭이고,
Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 비 치환된 또는 2 개 이하의 하이드록실 그룹을 갖고 카복실산 그룹이 없는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이나, 단
Z가 메틸이고, Y가 H이며, X가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐인 화학물질은 제외한다.
(b) 하기 화학식 II의 화합물:
Figure 112004044439912-pct00002
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이나, 단
X=Y=Z가 메틸이고 X=H인 경우, Y=Z는 메틸이다.
특히, 상기 (a)의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 그룹:
Figure 112004044439912-pct00003
상기 식에서,
X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹이고,
Z1은 N 및 O 중에서 선택된 2 개 이상의 친수성 원자를 갖는 그룹, 예를 들어 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐 및 모르폴리닐이고,
-CH2-Z 그룹의 위치는 벤젠 고리 상에서 오르토, 메소 또는 파라 위치일 수 있다.
본 내용에서, 화학식 I, II 및 III의 디티올로피롤론을 본 발명에 따른 "디티올로피롤론의 유형들"로서, 또는 유사한 용어로 지칭하며, 본 원에 개시된 개별적인 화합물들을 "특정한 디티올로피롤론", "특정 화합물", "특별한 화합물", 또는 "본 발명의 화합물"이란 용어 또는 유사한 용어로 지칭한다.
본 발명에서, 상이한 치환체들이 상이한 디티올로피롤론들의 전체 항암 성질에 예측할 수 없는 큰 영향을 미침을 발견하였다. 수용성 그룹, 예를 들어 카복실 그룹, 폴리하이드록실 그룹(예를 들어 당 단위)의 도입은 상응하는 치환되지 않은 화합물의 항암 활성을 과감하게 감소시킴을 발견하였다. 그러나, 또 다른 새로이 고안된 화합물 그룹은 수용성 그룹의 도입과 함께 수 용해도를 크게 개선시킬 뿐만 아니라, 놀랍게도 상응하는 치환되지 않은 화합물의 항암 활성을 향상시켰다. 상기 뜻밖의 발견을 본 발명에 개시하며, 이러한 발견은 본 출원인으로 하여금 상이한 유형의 디티올로피롤론을 발명하게 하였다.
본 발명의 디티올로피롤론의 유형들 및 특정한 디티올로피롤론들을, 구조 정보가 제공되어 있고 NMR 및 MS 분광학에 의해 확인된 각각의 디티올로피롤론 화합물의 화학식과 함께 하기 개시된 방법에 의해 제조한다.
숙련된 화학자들은 본 발명에 개시된 과정 및 기타의 과정을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 원료 물질로부터 이러한 유형의 디티올로피롤론 및 특정한 디티올로피롤론을 제조할 수 있을 것이다. 상기와 같은 작업의 수행에 있어서, 당해 분야의 숙련가들은 임의의 적합한 여과, 크로마토그래피 및 다른 정제 기법을 사용할 수도 있다. 하기 본 발명의 특정한 실시예와 방법에 의해 예시된 본 발명의 바람직한 실시태양을 참고로 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있다. 이들 실시예가 화학 회사들로부터 상업적으로 입수할 수 있는 물질 및 시약들(이들에 관한 상세한 설명은 제공하지 않는다)을 포함함은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
디티올로피롤론은 염을 형성하며, 따라서 본 발명의 화합물 및 본 발명의 티티올로피롤론의 유형은 본 발명에 개시된 화합물 및 본 발명에 개시된 디티올로피롤론의 유형의 염들을 포함한다. 본 발명에 사용된 "염"이란 용어는 무기 및/또는 유기 산 및 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미한다. 적합한 산의 예로는 약학적으로 허용 가능한 염산, 황산, 질산, 벤젠설폰산, 아세트산, 말레산, 타르타르산 등이 있다. 약학적으로 허용 가능한 염들이 바람직하지만, 특히 본 발명의 화합물을 약제로서 사용하는 경우 또는 비-약제 유형의 용도가 고려되는 경우 다른 염들을 예를 들어 상기 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 개시된 디티올로피롤론의 유형 및 특정 화합물은 강한 증식 억제 활성, 특히 광범위한 인간 암 세포 주에 대해, 특히 악성 유방 세포의 치료에 강한 활성을 갖는다. 중요하게는, 이들은 백혈병, 폐, 흑색종, 결장, CSN, 신장, 전립선, 난소 및 유방암 세포 주의 성장을 억제한다. 이들은 또한 다른 증식성 질환들, 예를 들어 혈관 증식성 질환, 및 섬유성 질환, 예를 들어 암, 종양, 과형성증, 섬유증(특히 폐 섬유증, 그러나 또한 다른 종류의 섬유증, 예를 들어 신 섬유증), 혈관형성, 건선, 죽상 경화증, 및 혈관의 평활근 세포 증식, 예를 들어 협착증 또는 혈관 성형술 후 재 협착증에 대해 유용하다.
본 발명은 특정한 화합물 및 디티올로피롤론의 유형에 민감한 암 또는 다른 증식성 질환에 걸린 포유동물에게 치료 유효량의 특정한 화합물들 중 하나, 또는 개시된 유형의 디티올로피롤론, 그의 염 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질환에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물 및 그의 염을 사용하여 포유동물 암 및 다른 증식성 질환을 치료할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 유효 성분 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 디티올로피롤론 유형 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 상기와 같은 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
약학 조성물의 예는 경구, 국소 또는 비 경구 투여용의 적합한 조성물 중의 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 과립, 분말 등)를 포함한다. 이들 제형들은 순수한 화합물을 함유하거나 또는 담체 또는 일부 다른 약학적으로 유효한 화합물을 함께 함유할 수 있다. 이들 조성물은 비 경구로 투여될 때 멸균시킬 필요가 있을 수도 있다.
본 발명의 개시된 화합물 및 개시된 유형의 디티올로피롤론, 및 그의 약물학적으로 유효하고 생리학적으로 적합한 유도체의 투여는 국립 암 연구소(NCI)의 승인된 프로토콜을 사용하여 예를 들어 백혈병, 흑색종, 폐, 결장, CSN, 신장, 전립선, 난소, 유방 등의 암에 걸린 동물 또는 인간을 치료하는데 유용하다. 투여되는 용량은 암 또는 증식성 질환의 정체; 관련된 숙주의 유형, 예를 들어 그의 연령, 건강 및 체중; 존재하는 경우, 수반되는 치료의 종류; 및 치료 회수 및 치료 비율에 따라 변할 것이다. 예시적으로, 투여되는 유효 성분들의 용량 수준은 숙주의 체중 ㎏을 기준으로 정맥 내로, 0.1 내지 약 200 ㎎/㎏; 근육 내로, 1 내지 약 500 ㎎/㎏; 경구로, 1 내지 약 1000 ㎎/㎏; 비 내 점적으로, 1 내지 약 1000 ㎎/㎏; 및 에어로졸로, 1 내지 약 1000 ㎎/㎏이다. 농도의 항으로 나타내어, 유효 성분은 피부, 비 내, 인두 후두, 기관지, 세기관지, 질 내, 직장 또는 눈 주변에 국소용으로 본 발명의 조성물 중에 상기 조성물의 약 0.01 내지 약 50% w/w; 바람직하게는 약 1 내지 약 20% w/w; 비 경구 용도로 상기 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/v, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/v의 농도로 존재할 수 있다. 상기 개시된 특정 화합물 및 디티올로피롤론의 유형들을 항암제 및 증식 억제제로서 사용되는 유효 성분으로서 사용하며, 자체를 당해 분야에서 입수할 수 있는 약학 물질을 사용하여 상기와 같은 단위 투여형으로 쉽게 제조할 수 있고 확립된 과정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명의 화합물을 상기와 같은 화합물에 민감한 암, 예를 들어 1 차 및 전이성 충실성 종양, 예를 들어 유방, 결장, 직장, 폐, 입인두, 식도, 위, 췌장, 간, 방광 및 담즙관, 소장, 요로(신장, 방광 및 요로상피 포함), 여성 생식관(경부, 자궁 및 난소뿐만 아니라 융모막암종 및 임신 영양모세포병 포함), 남성 생식관(전립선, 정낭, 고환 및 생식세포 종양 포함), 내분비샘(갑상선, 부신 및 뇌하수체 포함), 및 피부뿐만 아니라 혈관종, 흑색종, 육종(뼈 및 연조직으로부터 발생한 것들뿐만 아니라 카포시 육종 포함), 및 뇌, 신경, 눈 및 수막(별아교세포종, 신경아교종, 아교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 신경집종 및 수막종 포함) 암종의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 태양에서, 본 발명의 화합물 및 상기 유형의 디티올로피롤론의 유형은 조혈성 암, 예를 들어 백혈병(즉 녹색종, 형질세포종, 및 균상 식육종의 병반 및 종양 및 피부 T-세포 림프종백혈병)으로부터 발생한 증식성 질환의 치료뿐 만 아니라 림프종(호지킨 및 비 호지킨 림프종 모두)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 및 디티올로피롤론의 유형은 단독으로 사용시 또는 방사선요법 및/또는 다른 화학요법제와 함께 사용 시 상술한 종양으로부터의 전이를 예방하는데 유용하다.
본 발명의 몇몇 태양에서, 본 발명의 화합물 및 디티올로피롤론의 유형은 다른 증식성 질환, 예를 들어 혈관 증식성 질환, 및 섬유성 질환, 예를 들어 암, 종양, 과다형성증, 섬유증(특히 폐 섬유증, 그러나 또한 다른 종류의 섬유증, 예를 들어 신 섬유증), 혈관형성, 건선, 죽상 경화증, 및 혈관의 평활근 세포 증식, 예를 들어 협착증 또는 혈관 성형술 후 재 협착증, 및 피부 증식성 질환, 예를 들어 건선의 치료에 유용하다.
실시예 1
특정한 디티올로피롤론의 증식 억제 활성을 표준 분석에 의해 입증할 수 있다. 이러한 분석은 당해 분야의 숙련가들에게 통상적으로 사용되며 포유동물에서 증식 억제 활성의 지표로서 인정된다. 본 발명 화합물의 증식 억제 활성은 미국 국립 암 연구소(NCI)의 표준 증식 억제 시험을 사용하여 인간 난소암의 세포 배양물에서 측정되었다(Monks, A. et al., J. Natl. Cancer Inst. 83(11):757-766, 1991).
본 실시예의 화합물은 US 6020360 및 WO 99012543에 개시된 증식 억제 활성 을 갖는 디티올로피롤론 XN3에 비해, 증식성 난소 암 Ovcar-3 세포 주에 대해 우수한 증식 억제 활성을 나타내는(표 1) 화학식 I의 종들이다. 상기 결과는 이들 신규의 디티올로피롤론이 XN3보다 훨씬 더 강한 증식 억제 활성을 가짐을 보였다. 상기 신규의 화합물은 광범위한 주요 암들을 갖는 56 개의 암 세포 주에 대해 활성을 지녔다(표 1a).
난소암 세포 Ovar-3에 대한, XN3와 비교된 신규 화합물의 증식 억제 활성
화합물 IC50(μM)
BLI-093(BLI093) 0.054
0037(JS-02) 0.071
0038(JS-03) 0.068
0058(JS-38) 0.034
WBL-007(WBI007) 0.028
WBL-018 0.070
R3(WBL-R3) 0.078
R4(WBL-R4) 0.046
XN3 0.22
56 개의 암 세포주에 대한 신규 화합물 0058(JS-38)의 증식 억제 활성
증식성 세포 IC50(μM)
백혈병
CCRF-CEM 0.01<
HL-60(TB) 0.019
K-562 0.019
MOLT-4 0.15
RPMI-8226 0.01<
SR 0.02
비 소 세포 폐암
A549/ATCC 0.42
EKVX 0.13
HOP-62 0.13
HOP-92 0.18
NCI-H226 0.27
NCI-H23 0.21
NCI-H322M 8.56
NCI-H460 0.26
NCI-H522 0.19
결장암
COLO 205 0.15
HCC-2998 0.11
HCT-116 0.016
HCT-15 0.02
HT29 0.05
KM12 2.97
SW-620 0.034
CNS 암
SF-268 0.14
SF-295 0.23
SF-539 0.18
SNB-19 0.23
U251 0.15
흑색종
LOX IMVI 0.014
MALME-3M 0.19
M14 0.24
SK-MEL-2 0.18
SK-MEL-28 0.016
SK-MEL-5 0.12
UACC-257 0.15
UACC-62 0.19
난소 암
IGROV1 0.17
OVCAR-3 0.03
OVCAR-5 0.45
OVCAR-8 0.17
신장 암
786-0 0.06
A498 0.19
ACHN 0.14
CAKI-1 0.44
RXF 393 0.04
SN12 C 0.12
TK-10 1.37
UO-31 0.20
전립선 암
PC-3 0.04
DU-145 0.013
유방 암
MCF7 0.17
NCI/ADR-RES 1.04
MDA-MB-231/ATCC 0.13
HS 578T 0.22
MDA-MB-435 0.22
BT-549 0.15
T-47D 0.013

실시예 2
표 2에 나타낸 화합물들을 실시예 1에 나타낸 바와 같이 암 세포 주 H460에 대해 시험하였으며, 결과는 항-증식 활성이 디티올로피롤론 기본 구조의 상이한 변경을 갖는 유도체들 사이에서 광범위하게 변함을 나타내었다.
암 세포주 H460에 대한 화합물의 다른 디티올로피롤론들과의 항 증식 활성
화합물 IC50(μM)
H460
0066 <0.01
0068 <0.01
0069 0.04
WBI-4 <0.01
WBI-5 <0.01
WBI-6 0.046
0136 0.092
BLI-031-2 >50
0044 >1
JS-26 >1
실시예 3
본 발명의 화합물을 하기 합성 반응식(반응식 1)에 따라 제조한다:
Figure 112004044439912-pct00004
상기 합성 반응식(반응식 1) 과정에 따라 제조되고 후속 합성에 사용된 중간체들을 하기 표에 나타낸다.
중간체 X Y Z
1 및 2 a 2,4-디메톡시페닐
b 1-에틸피라졸-5-일
c 3,4,5-트리메톡시페닐
d 벤질
e 페닐
f 4-메틸페닐
g 4-메톡시페닐
h 4-이소부틸페닐
i 4-이소프로파닐페닐
j 메틸
3 a 2,4-디메톡시페닐 H
b 1-에틸피라졸-5-일 H
c 3,4,5-트리메톡시페닐 H
d 벤질 H
e 페닐 H
f 4-메틸페닐 H
g 4-메톡시페닐 H
h 4-이소부틸페닐 H
i 4-이소프로파닐페닐 H
j 메틸 H
k H H
l 4-메톡시페닐 벤질-
m 4-하이드록시페닐 벤질-
n 2,4-디메톡시페닐 메틸
4 a 2,4-디메톡시페닐 H 아세틸
b 2,4-디메톡시페닐 H 니코티노일
c 2,4-디메톡시페닐 H 트리플루오로아세틸
d 2,4-디메톡시페닐 메틸 메틸
e 2,4-디메톡시페닐 메틸설포닐 메틸설포닐
f 2,4-디메톡시페닐 2-티오펜카보닐 2-티오펜카보닐
g 2,4-디메톡시페닐 H α-하이드록시아세틸
h H H 니코티노일
i 4-메톡시페닐 아세틸 아세틸
j 4-메톡시페닐 H 트리플루오로아세틸
k 4-메톡시페닐 트리플루오로아세틸 벤질
l 4-메톡시페닐 트리플루오로아세틸 벤질
m 3,4,5-트리메톡시페닐 H 아세틸
n 4-메틸페닐 H 아세틸
o 1-에틸피라졸-5-일 H 트리플루오로아세틸
p 4-메톡시페닐 H 아세틸
q 4-이소부틸페닐 H 트리플루오로아세틸
r 4-이소프로파닐페닐 H 트리플루오로아세틸
s 메틸 H 트리플루오로아세틸
t 벤질 H 트리플루오로아세틸
u 2,4-디메톡시페닐 메틸 트리플루오로아세틸

상세한 합성:
화합물 1a 내지 j의 합성.
무수 THF(100 ㎖) 중의 1,3-비스(t-부틸티오)-아세톤(10 밀리몰), R1NH2(10 밀리몰) 및 트리에틸아민 Et3N(20 밀리몰)의 잘 교반된 용액에 무수 헥산 15 ㎖ 중의 TiCl4(5.5 밀리몰) 용액을 N2 하에 0 내지 5 ℃에서 30 분간 적가하였다. 상기 첨가 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이렇게 수득된 이민 화합물을 다음 단계에 화합물 1의 정제 없이 사용하였다.
화합물 2a 내지 j의 합성.
-10 ℃에서, 염화 옥살릴(0.84 ㎖, 10 밀리몰)을 선행 단계에서 수득된 용액에 가하였다. 동일한 온도에서 교반 하에, THF 100 ㎖ 중의 Et3N(20 밀리몰)을 30 분간 적가하였다. 이어서 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 에테르(250 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 물로 3 회 세척하고 용매를 증발시켜 짙은 갈색 분말을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재 결정시켜 화합물 2의 담황색 결정을 수득하였다. 상기 화합물 2a 내지 j를 모두 이들 2 개의 단계에 개시된 바와 동일한 식으로 제조할 수 있다. 상기 화합물들 각각에 대한 이들 2 단계의 총 수율은 약 60 내지 70%였다.
화합물 3a 내지 k의 합성.
암모늄 아세테이트 50 g이 있는 250 ㎖ 3 목 플라스크를 NH4 +OAc-가 용해될 때까지 N2 하에 오일 욕에서 가열하였다. 화합물 2(5 밀리몰)를 상기 플라스크에 가하고 생성 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 온도는 화합물 2의 성질에 따라 140 내지 165 ℃였다. 1 시간 후에, 상기 가열을 멈추고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖에 용해시키고 에테르 100 ㎖로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 3을 얻었다. 3a 내지 i에 대한 수율은 약 50 내지 60%였다. 화합물 3k를 화합물 3a 내지 j의 제조에서 부산물로서 수득하였으며 그의 수율은 반응 온도 및 반응 시간의 길이에 따라 변하였다.
화합물 3l 및 3m의 합성.
벤질아민 아세테이트 30 g 및 화합물 2g(2 밀리몰)가 있는 플라스크 150 ㎖을 N2 하에 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 상기가 냉각되었을 때, 물 50 ㎖을 가하고 이를 에테르 50 ㎖로 2 회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔로 정제시켰다. 2 개의 화합물 3l 및 3m을 각각 25% 및 15% 수율로 수득하였다.
화합물 3n의 합성.
메틸아민 아세테이트 20 g 및 화합물 2a(1 밀리몰)가 있는 플라스크 100 ㎖ 을 N2 하에 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 상기가 냉각되었을 때, 물 50 ㎖을 가하고 이를 에테르 50 ㎖로 2 회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔로 정제시켰다. 3n을 40% 수율로 수득하였다.
4a의 합성.
아세트산 무수물 10 ㎖ 중의 3a 200 ㎎(0.474 밀리몰)의 잘 교반된 용액에 농축된 H2SO4 20 ㎎을 가하였다. 반 시간 후에, 상기 용액을 실리카겔 컬럼으로 옮기고 CH2Cl2 200 ㎖, 이어서 CH2Cl2 중의 20% 에테르 500 ㎖로 전개시켜 4a 190 ㎎(0.41 밀리몰, 86%)을 수득하였다.
4b의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 밀리몰), 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 200 ㎎(1.12 밀리몰) 및 트리에틸아민 250 ㎎(2.47 밀리몰) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 상기 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켜 4b 90 ㎎(0.171 밀리몰, 72%)을 수득하였다.
4c의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 밀리몰) 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용 매를 감압 하에서 증발시켜 4c 122 ㎎(0.237 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4d의 합성.
아세토니트릴 5 ㎖ 중에서 3a 211 ㎎(0.5 밀리몰), 포르말린 1 ㎖을 NaCNBH3 100 ㎎과 혼합하였다. 교반하는 동안, 빙초산 0.1 ㎖을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 또 다른 빙초산 0.1 ㎖을 상기 과정의 중간에 가하였다. 이를 에테르 50 ㎖로 희석하고 1N NaOH뿐만 아니라 물로 추출하였다. 이를 건조시키고 진공 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4d 150 ㎎(0.33 밀리몰)을 67%의 수율로 수득하였다.
4e의 합성.
무수 THF 5 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 밀리몰) 및 메틸설포닐 클로라이드 300 ㎎의 용액에 트리에틸아민 300 ㎎을 실온에서 1 분간 한 방울씩 가하였다. 상기 용액을 반시간 동안 교반하고 에테르 50 ㎖을 가하고 상기 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4e 110 ㎎(0.19 밀리몰, 80%)을 수득하였다.
4f의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 밀리몰), 2-티오펜카보닐 클로라이드 200 ㎎(1.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 200 ㎎(1.98 밀리몰) 용액을 10 시간 동안 환류시켰다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크 로마토그래피시켜 4f 120 ㎎(0.187 밀리몰, 79%)을 수득하였다.
4g의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 밀리몰), 아세톡시아세틸 클로라이드 118 ㎎(1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 120 ㎎(1.19 밀리몰) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올 10 ㎖ 중의 0.1N 수산화 나트륨 1 ㎖ 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4g 105 ㎎(0.22 밀리몰, 91%)을 수득하였다.
4h의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3j 100 ㎎(0.35 밀리몰), 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 250 ㎎(1.40 밀리몰) 및 트리에틸아민 350 ㎎(3.46 밀리몰) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4h 100 ㎎(0.256 밀리몰, 73%)을 수득하였다.
4i의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 밀리몰), 아세틸 클로라이드 100 ㎎(1.28 밀리몰) 및 트리에틸아민 260 ㎎(2.56 밀리몰) 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교 반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4i 110 ㎎(0.231 밀리몰, 90%)을 수득하였다.
4j의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4j 125 ㎎(0.255 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4k의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3l 50 ㎎(0.104 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 150 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4k 60 ㎎(0.104 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4l의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3m 50 ㎎(0.107 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4l 60 ㎎(0.107 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4m의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3c 100 ㎎(0.22 밀리몰), 아세틸 클로라이드 70 ㎎(0.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 100 ㎎(0.99 밀리몰) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4m 80 ㎎(0.162 밀리몰, 73%)을 수득하였다.
4n의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3f 100 ㎎(0.266 밀리몰), 아세틸 클로라이드 70 ㎎(0.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 100 ㎎(0.99 밀리몰) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4n 90 ㎎(0.215 밀리몰, 81%)을 수득하였다.
4o의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3b 80 ㎎(0.210 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4o 100 ㎎(0.210 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4p의 합성.
THF 10 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 밀리몰), 아세틸 클로라이드 50 ㎎(0.64 밀리몰) 및 트리메틸아민 1300 ㎎(1.28 밀리몰) 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 가하고 용액을 물로 3 회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4p 90 ㎎(0.19 밀리몰, 70%)을 수득하였다.
4q의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3h 100 ㎎(0.24 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4q 120 ㎎(0.24 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4r의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3i 50 ㎎(0.124 밀리몰) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4r 57 ㎎(0.124 밀리몰, 100%)을 수득하였다.
4s의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3j 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4s 66 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
4t의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3d 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4s 65 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
4u의 합성.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3n 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4s 62 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
이들 중간체를 사용하여 표 3의 화합물들을 제조한다.
신규의 디티올로피롤론 유도체
코드 X Y Z
BLI-017 4-메톡시페닐 H 메틸
BLI-020 4-메톡시페닐 아세틸 메틸
BLI-023 4-메톡시페닐 H 트리플루오로메틸
BLI-031-2 2,4-디메톡시페닐 H CH2CH2COOH
BLI-038 4-메틸페닐 H 메틸
BLI-044 4-메톡시페닐 벤질 트리플루오로메틸
BLI-045 4-하이드록시페닐 벤질 트리플루오로메틸
BLI-053 2,4-디메톡시-페닐 H 메틸
BLI-063 3,4,5-트리메톡시-페닐 H 메틸
BLI-065 2,4-디메톡시-페닐 H 3-피리딜
BLI-066 2,4-디메톡시-페닐 H N-메틸-3-피리디늄 클로라이드
BLI-075 2,4-디메톡시-페닐 H 트리플루오로메틸
BLI-079 1-에틸피라졸-5-일 H 트리플루오로메틸
BLI-081 2,4-디메톡시-페닐 H 2-푸릴
BLI-090 2,4-디메톡시-페닐 H 2,4-디메톡시-페닐
BLI-093 2,4-디메톡시-페닐 H 4-트리플루오로메틸페닐
WBL-004 2,4-디메톡시-페닐 2-티오페닐카복시 2-티오페닐
WBL-007 2,4-디메톡시-페닐 H 2-티오페닐
R1 2,4-디메톡시-페닐 H 하이드록시메틸
R2 2,4-디메톡시-페닐 H 헥실
R3 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디플루오로페닐
R4 2,4-디메톡시-페닐 H 2,3,4-트리플루오로페닐
WBL-018 2,4-디메톡시-페닐 H 4-플루오로-페닐
0037 2,4-디메톡시-페닐 H 티오펜-2-메틸
0038 2,4-디메톡시-페닐 H 4-니트로페닐
0039 2,4-디메톡시-페닐 H 메틸
0040 2,4-디메톡시-페닐 H 4-N,N-디메틸아민페닐
0041 2,4-디메톡시-페닐 H 4-아미노페닐
0042 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00005
0043 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00006
0044 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00007
0047 2,4-디메톡시-페닐 H 3-트리플루오로메틸페닐
0052 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00008
JS-26 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00009
0054 4-이소-부틸페닐 H 4-트리플루오로메틸페닐
0055 4-이소-부틸페닐 H 2-푸릴
0056 4-이소-부틸페닐 H 2-티오페닐
0057 4-이소-부틸페닐 H 3-트리플루오로메틸페닐
0058 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디-트리플루오로메틸페닐
0059 4-이소부틸페닐 H 3,5-디-트리플루오로메틸페닐
0062 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00010
0066 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00011
0068 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00012
0069 2,4-디메톡시-페닐 H
Figure 112004044439912-pct00013
WBI-4 4-이소프로필페닐 H
Figure 112004044439912-pct00014
WBI-5 4-이소프로필페닐 H
WBI-6 메틸 H
Figure 112004044439912-pct00016
0096 4-이소프로파닐페닐 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0102 2,4-디메톡시페닐 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0107 벤질 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0110 메틸 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0113 벤질 H 2-티오페닐
0116 벤질 H
Figure 112004044439912-pct00017
0122 2,4-디메톡시페닐 메틸
Figure 112004044439912-pct00018
0125 4-이소프로파닐페닐 H
Figure 112004044439912-pct00019
0126 2,4-디메톡시페닐 H
Figure 112004044439912-pct00020
0128 4-이소프로파닐페닐 H 피리딘-3-일
0135 벤질 H 피리딘-3-일
0136 벤질 H
Figure 112004044439912-pct00021
0137 벤질 H
Figure 112004044439912-pct00022
CSL-25 페닐 H 메틸
CSL-26 벤질 H 페닐
CSL-28 H H 3-피리딜
2,4-디메톡시-페닐 H 2-(2-티오페닐)-비닐
2,4-디메톡시-페닐 H 1-메틸이미다졸-5-일
4-메틸-페닐 H 2-티오페닐
H H 2-티오페닐
H 메틸 2-티오페닐
2,4-디메톡시-페닐 메틸 2-티오페닐
2,4-디메톡시-페닐 벤질 2-푸릴
2,4-디메톡시-페닐 H 1-메틸-피롤릴
사이클로헥실 H 페닐
벤질 H 페닐
H 사이클로헥실 페닐
H 2-티아졸릴 페닐
2,4-디메톡시-페닐 H 2-티아졸릴
2,4-디메톡시-페닐 H 프로필
2,4-디메톡시-페닐 H N-메틸-2-인돌릴

BLI-017의 합성.
TFA 10 ㎖ 중의 4p 90 ㎎(0.19 밀리몰) 및 Hg(OAc)2 6.8 ㎎(0.19 밀리몰) 용 액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 CH3CN 100 ㎖에 용해시켰다. H2S를 상기 용액에 발포시켰다. 1 시간 후에, N2를 상기 용액에 발포시켜 H2S의 잔량을 축출시키고, 이어서 CH2Cl 2 10 ㎖ 중의 I2 0.20 밀리몰을 상기 용액에 가하였다. 반 시간 후에, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피시켜 BLI-017 43 ㎎을 수득하였다. 수율 67%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.2(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 7.8(s, 1H).
BLI-020의 합성.
BLI-020을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4i로부터 합성하였다. 수율 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(s, 6H), 3.9(s, 3H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.5(dd, 4H), MS(CI): 363(M+1).
BLI-023의 합성.
BLI-023을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4j로부터 합성하였다. 수율 75%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.9(s, 3H), 6.82(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 8.3(s, 1H).
BLI-038의 합성.
BLI-038을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4n으로부터 합성하였다. 수 율 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.0(s, 1H).
BLI-044의 합성.
BLI-044를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4k로부터 합성하였다. 수율 72%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.9(s, 3H), 4.2-5.8(dd, 2H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 7.4(s, 5H), MS(CI): 465(M+1).
BLI-045의 합성.
BLI-045를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4l로부터 합성하였다. 수율 65%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.2-5.8(dd, 2H), 6.6(s, 1H), 7.1-7.5(넓은 피크, 9H), 7.4(s, 5H).
BLI-053의 합성.
BLI-053을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4로부터 합성하였다. 수율 77%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.77(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.4-7.3(다중선, 3H), 8.0(넓은 피크, 1H). MS: 350(M).
BLI-063의 합성.
BLI-063을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4m으로부터 합성하였다. 수 율 55%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 6H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.4(s, 2H), 7.9(넓은 피크, 1H). MS: 380(M).
BLI-065의 합성.
BLI-065를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4b로부터 합성하였다. 수율 45%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 6.6-9.2(다중선, 7H).
BLI-066의 합성.
BLI-065 10 ㎎(0.024 밀리몰)을 CH3I 1 ㎖에 용해시키고 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 방치시켰다. 적색 결정이 상기 용액 중에 형성되었으며 이를 여과하고 BLI-066 9 ㎎(0.016 밀리몰)을 67%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.4(s, 3H), 6.9(s, 1H), 6.5-9.4(다중선, 7H).
BLI-075의 합성.
BLI-075를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4c로부터 합성하였다. 수율 83%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.6(다중선, 3H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: CI 405(M+1).
BLI-079의 합성.
BLI-079를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4o로부터 합성하였다. 수율 6.6%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.5(t, 3H), 4.0(q, 2H), 6.3(d, 1H), 6.9(s, 1H), 7.7(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: CI 363(M+1).
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WBL-004의 합성.
WBL-004를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4f로부터 합성하였다. 수율 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 4H), 7.2(다중선, 2H), 7.7(다중선, 3H). MS: 529(M+1).
R1의 합성.
R1을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4g로부터 합성하였다. 수율 41%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.35(s, 1H). MS: 367(M+1).
CSL-25의 합성.
CSL-25를 반응식 1의 과정을 사용하여 합성하였다. CSL-25는 하기의 특징 을 갖는다: 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.2(s, 3H), 6.8(s, 1H), 7.4-7.6(다중선, 5H), 7.8(s, 1H).
CSL-26의 합성.
CSL-26을 반응식 1의 과정을 사용하여 합성하였다. CSL-26은 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ5.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.2-8.0(다중선, 10H), 8.3(s, 1H).
CSL-28의 합성.
CSL-28을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4h로부터 합성하였다. 수율 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ6.8(s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.1-9.2(다중선 4H), MS: CI, 278(M+1).
0050의 합성.
0050을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4q로부터 합성하였다. 수율 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.4(s, 1H).
0061의 합성.
0061을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4s로부터 합성하였다. 수율 82%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.8(s, 3H), 6.6(s, 1H), 8.4(s, 1H).
0092의 합성.
0092를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4r로부터 합성하였다. 수율 77%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.26(d, 6H), 3.0(다중선, 1H), 6.7(s, 1H), 7.35(s, 4H), 8.6(s, 1H).
0103의 합성.
0103을 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4t로부터 합성하였다. 수율 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.3(s, 2H), 6.6(s, 1H), 7.3(s, 5H), 8.4(s, 1H).
0119의 합성.
0119를 BLI-017과 동일한 합성 방법에 의해 4u로부터 합성하였다. 수율 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H).
실시예 4
하기 실시예 1 내지의 3의 화합물들을 하기 합성 반응식(반응식 2)에 따라 제조한다:
Figure 112004044439912-pct00023
상기 반응식에 따라 하기의 중간체들을 합성한다.
코드 X Y
0021 2,4-디메톡시페닐 H
0051 4-이소부틸페닐 H
0079 메틸 H
0093 4-이소프로파닐페닐 H
0104 벤질 H
0120 2,4-디메톡시페닐 메틸

상세한 합성:
0021의 합성.
BLI-075 1 g을 메탄올 150 ㎖ 중의 염산 5 ㎖ 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 후에 0021 0.76 g을 짙은 녹색 분말로서 수거하였다.
BLI-081의 합성.
0021 50 ㎎(0.16 밀리몰)을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반한 후에, 2-푸로일 클로라이드 43 ㎎(0.32 밀리몰)을 먼저 가하고, 이어서 트리에틸아민 50 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 반 시간 안에 완료하였으며 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제시켜 BLI-081 51 ㎎(0.12 밀리몰, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(s 다중선, 3H), 7.2(다중선, 2H), 7.6(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: 403(M+1).
BLI-090의 합성.
BLI-090을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2,4-디메톡시 벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 89%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.07(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.6(다중선, 4H), 7.2(d, 1H), 8.2(d, 1H), 10.2(s, 1H). MS: 473(M+1).
BLI-093의 합성.
BLI-093을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3 ) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.8(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 480(M).
WBL-007의 합성.
WBL-007을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2-티오펜카보닐 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.63(다중선, 2H), 7.2(다중선, 2H), 7.7(다중선, 2H). MS: 418(M).
R2의 합성.
R2를 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 헵타노일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 74%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.4(다중선, 8H), 2.4(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.65(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: 420(M).
R3의 합성.
R3을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.1(다중선, 2H), 7.5(다중선, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 448(M).
R4의 합성.
R4를 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2,3,4-트리플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 84%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(다중선, 2H), 7.9(다중선, 1H), 8.6(s, 1H). MS: 466(M).
WBL-018의 합성.
WBL-018을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 3H), 7.1(다중선, 2H), 7.5(다중선, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 430(M).
0037의 합성.
0037을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 티오펜아세틸 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.42(s, 1H), 6.55(다중선, 2H), 7.1-7.3(다중선, 4H), 8.2(s, 1H).
0038의 합성.
0038을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-니트로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(다중선, 3H), 7.1-7.3(dd, 1H), 8.2(dd, 4H), 8.9(s, 1H).
0040의 합성.
0021 100 ㎎(0.32 밀리몰), 4-(디메틸아미노)벤조산 55 ㎎(0.32 밀리몰) 및 DCC 75 ㎎(0.34 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제시켜 0040 65 ㎎(60%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.1(s, 6H), 3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.5(다중선, 2H), 6.8(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.85(d, 2H), 8.1(s, 1H).
0041의 합성.
0021 100 ㎎(0.32 밀리몰), 4-트리플루오로아세트아미도벤조산 80 ㎎(0.32 밀리몰) 및 DCC 75 ㎎(0.34 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 메탄올 40 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 농 HCl 2 ㎖을 가하고 생성 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0041 50 ㎎(40%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 5.9(s, 2H), 6.6(d, 2H), 6.7(다중선, 2H), 6.8(s, 1H), 7.2(d, 1H), 7.75(d, 2H), 9.55(s, 1H).
0042의 합성.
0021 100 ㎎(0.32 밀리몰), 2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 모노하이드레이트 100 ㎎(0.33 밀리몰) 및 DCC 80 ㎎(0.35 밀리몰)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0042 110 ㎎(60%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.4(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.6(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.1-4.7(다중선, 5H), 6.4(s, 1H), 6.5-6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H).
0043의 합성.
1N HCl 및 THF(1:5)의 혼합물 20 ㎖ 중의 0042 50 ㎎ 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0043 42 ㎎(85%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.4(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.1-4.7(다중선, 5H), 6.5(s, 1H), 6.5-6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H).
0044의 합성.
아세트산 및 물(7:3)의 혼합물 20 ㎖ 중의 0042 50 ㎎ 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0044 36 ㎎(85%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.6-4.5(넓은 피크, 10H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5-6.6(다중선, 3H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H).
0047의 합성.
0021을 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드와 반응시켜 0047을 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.7-8.4(다중선, 4H).
0051의 합성.
0021과 동일한 합성 방법에 의해 0050으로부터 0051을 합성하였다. 수율: 90%.
0052의 합성.
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 100 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 50 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 모르폴린 0.5 ㎖을 가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0052 65 ㎎을 수득하였다. 수율: 50%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.8(다중선, 4H), 3.8(다중선, 4H), 3.81(s, 3H), 3.85(s<3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 9.45(s, 1H).
0054의 합성.
0051을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 0054 화합물을 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 7.8(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(s, 1H).
0055의 합성.
0051을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 2-푸로일 클로라이드와 반응시켜 0055 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 7.4(d, 1H), 7.6(d, 1H), 8.4(s, 1H).
0056의 합성.
0051을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 2-티오펜카보닐 클로라이드와 반응시켜 0056 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.85(s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.3(s, 4H), 7.6(d, 2H), 7.8(d, 2H), 8.2(s, 1H).
0057의 합성.
0051을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 0057 화합물을 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.35(s, 4H), 7.6-8.3(다중선, 4H), 8.4(s, 1H).
0058의 합성.
0021을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 3,5-디-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 0058 화합물을 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(s, 2H), 8.6(s, 1H).
0059의 합성.
0051을 BLI-081과 동일한 합성 방법을 사용하여 3,5-디-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 0059 화합물을 합성하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.95(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.1(d, 1H), 8.4(s, 2H), 8.6(s, 1H).
0062의 합성.
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 100 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 DMF 10 ㎖에 용해시 켰다. 상기 용액에 피페라진 200 ㎎을 가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0062 70 ㎎을 수득하였다. 수율: 53%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.7(다중선, 4H), 3.1(다중선, 4H), 3.2(s, 2H), 3.4(s, 1H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.2(s, 1H).
0066의 합성.
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 모르폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0066 110 ㎎을 수득하였다. 수율: 68%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 3.8(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.3(s, 1H).
0068의 합성.
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 N-메틸 피페라진 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0068 120 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.4(s, 3H), 2.6(s, 8H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.3(s, 1H).
0069의 합성.
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 DMF 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 피페라진 200 ㎎을 가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0069 125 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.6(s, 4H), 3.1(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.4(s, 1H).
0079의 합성.
0061로부터 0021의 합성과 동일한 방법에 의해 0079 화합물을 합성하였다. 이는 짙은 녹색 분말이다.
0080의 합성.
0079 80 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3-니코티노일 카보닐 클로라이드 150 ㎎을 가하고 트리에틸아민 100 ㎎을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 반 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0080 90 ㎎을 수득하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ2.8(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H).
0110의 합성.
0079 80 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3,5-디메톡시-4-이소프로필 벤조일 클로라이드 180 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사 를 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 상기 용액에 BBr3 100 ㎎을 -78 ℃에서 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물 100 ㎖을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0110 50 ㎎을 수득하였다. 수율: 40%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3H), 1.26(d, 3H), 3.1(다중선, 1H), 2.75(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.95(s, 2H), 8.3(s, 1H).
0093의 합성.
0092로부터 0021의 합성과 동일한 방법에 의해 0093 화합물을 합성하였다. 이는 짙은 녹색 분말이다.
0096의 합성.
0093 100 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3,5-디메톡시-4-이소프로필 벤조일 클로라이드 180 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 상기 용액에 BBr3 100 ㎎을 -78 ℃에서 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물 100 ㎖을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0096 60 ㎎을 수득하였 다. 수율: 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 6H), 1.26(d, 6H), 3.05(다중선, 2H), 6.88(s, 1H), 6.98(s, 2H), 7.3(s, 4H).
0102의 합성.
0021 100 ㎎, 3,5-디아세톡시-4-이소프로필 벤조산 80 ㎎ 및 DCC 80 ㎎을 무수 디클로로메탄 10 ㎖에 가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 생성물을 메탄올 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 물 2 ㎖ 중의 탄산 나트륨 50 ㎎ 용액을 가하고 생성 용액을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 컬럼에 의해 정제시켜 0102 30 ㎎을 수득하였다. 수율: 16%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 6H), 1.26(d, 6H), 3.1(다중선, 3H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.62(다중선, 2H), 6.95(s, 2H), 7.2(d, 1H), 8.3(s, 1H).
0104의 합성.
0103으로부터 0021의 합성과 동일한 방법에 의해 0104 화합물을 합성하였다. 이는 또한 짙은 녹색 분말이다.
0107의 합성.
0104로부터 0096의 합성과 동일한 방법에 의해 0107 화합물을 합성하였다. 수율: 52%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.25(d, 3H), 1.27(d, 3H), 3.05(다중선, 1H), 5.02(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.95(s, 2H), 7.1(s, 5H), 8.4(s, 1H).
0113의 합성.
0104를 BLI-081과 동일한 합성 방법에 의해 2-티오펜카보닐 클로라이드와 반응시켜 0113 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ5.05(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 7.8(d, 1H), 8.3(s, 1H).
0116의 합성.
0104로부터 0066의 합성과 동일한 방법에 의해 0116 화합물을 합성하였다. 수율: 50%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 4.9(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.12(s, 5H), 7.6(dd, 4H), 8.3(s, 1H).
0120의 합성.
0119로부터 0021과 동일한 합성 방법에 의해 0120 화합물을 짙은 녹색 분말로서 합성하였다.
0122의 합성.
0120으로부터 0066의 합성과 동일한 방법에 의해 0122 화합물을 합성하였다. 수율: 55%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 2.9(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.7(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.4
0125의 합성.
0093 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 모르폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0125 100 ㎎을 수득하였다. 수율: 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.27(d, 6H), 2.6(다중선, 4H), 3(다중선, 1H), 3.65(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 6.85(s, 1H), 7.4(s, 4H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.35(s, 1H).
0126의 합성.
0021로부터 0125의 합성과 동일한 방법에 의해 0126 화합물을 합성하였다. 수율: 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.55(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.25(s, 1H).
0128의 합성.
0093으로부터 0080의 합성과 동일한 방법에 의해 0128 화합물을 합성하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.26(d, 6H), 3.0(다중선, 1H), 7.02(s, 1H), 7.35(s, 4H), 7.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 9.0(s, 1H), 9.2(s, H), 9.4(s, 1H).
0135의 합성.
0104로부터 0080의 합성과 동일한 방법에 의해 0135 화합물을 합성하였다. 수율: 82%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H).
0136의 합성.
0104 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 N-메틸 피페라진 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0136 115 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ4.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H).
0137의 합성.
0104 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로 메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 모르폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0137 130 ㎎을 수득하였다. 수율: 75%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ2.4(s, 3H), 2.6(s, 8H), 3.6(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.35(s, 5H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.2(s, 1H).
실시예 5(치료 제형)
하나의 실시태양에서, 본 발명은 개시된 특정 화합물 및 디티올로피롤론 유형들의 다양한 치료 용도를 제공한다. 다양한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 본 발명의 화합물에 민감한 암들(예를 들어 민감한 충실성 종양)을 포함하여, 인간 증식성 질환, 예를 들어 혈관 증식성 질환 및 섬유성 질환, 예를 들어 암, 종양, 과다형성증, 섬유증, 혈관형성, 건선, 죽상 경화증, 및 혈관의 평활근 세포 증식, 예를 들어 협착증 또는 혈관 성형술 후 재 협착증의 치료를 위한 제형 또는 약제에 치료학적으로 사용할 수 있다. 본 발명은 치료 용량의 본 발명의 화합물을 약물학적으로 허용 가능한 제형으로 투여하는, 상응하는 의학적 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약물학적으로 허용 가능한 부형제 또 는 담체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 상기 치료 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 pH에서 수용액에 가용성일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 함유(포함)하는 약학 조성물(약제)을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 조성물은 병적인 세포 증식(증식성 질환)을 변경 및 바람직하게는 억제하기에 충분한 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물을 질병의 치료를 위한 다른 조성물 및 과정과 병행하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 종양을 본 발명의 화합물과 병행하여 통상적으로 광역학적 요법, 수술, 방사선 또는 화학요법으로 치료하고, 이어서 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 후속 투여하여 미소한 전이의 정지를 연장시키고 임의의 잔류 1 차 종양의 성장을 안정화 및 억제시킬 수 있다.
"치료 유효량"이란 목적하는 치료 결과, 예를 들어 암의 경우에 증식성 질환의 성장 감소 또는 제거를 달성하는데 유효한 양, 용량 및 필요 시간을 지칭한다. 본 발명 화합물의 치료 유효량은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 본 발명의 화합물이 상기 개인에서 목적하는 반응을 이끌어내는 능력에 따라 변할 수 있다. 용량 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일의 환괴를 투여하거나, 수 회의 분할 용량을 시간에 따라 투여하거나 상기 용량을 치료 상황의 긴박성에 따라 비례적으로 감소 또는 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성과 용량 균일성을 위해 비 경구 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다.
본 발명에 사용된 단위 투여형은 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필수적인 약학 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키는 것으로 산정된 소정량의 유효 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여형에 대한 명세 사항은 (a) 유효 화합물의 독특한 특징과 성취하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개인의 민감성을 치료하기 위한 상기와 같은 유효 화합물의 배합 분야에 고유한 제한에 따라 지시되고 이에 직접적으로 의존한다. 치료 유효량은 또한 본 발명 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과가 치료학적으로 이로운 효과에 의해 능가되는 양이다.
"예방학적 유효량"이란 목적하는 예방학적 결과를 성취하는데, 예를 들어 종양의 전이 속도 또는 내막 증식의 개시를 방지 또는 억제하는데 유효한 양, 용량 및 필요 시간이다. 예방학적 유효량을 치료 유효량에 대해 상술한 바와 같이 결정할 수 있다. 전형적으로는, 예방학적 용량을 질병의 초기 단계 전에 또는 초기 단계에 대상자에 사용하므로, 상기 예방학적 유효량은 상기 치료 유효량보다 적을 것이다.
특정한 실시태양에서, 본 발명 화합물의 치료 또는 예방학적 유효량의 바람직한 범위는 0.1 nM 내지 0.1 M, 0.1 nM 내지 0.05 M, 0.05 nM 내지 15 μM 또는 0.01 nM 내지 10 μM일 수 있다. 한편으로, 전체 1 일 용량 범위는 환자의 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 1,000 ㎎일 수 있다. 용량 값은 경감시키려는 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다. 임의의 특정 대상자의 경우에 특정한 용량 섭생을 상기 개인의 필요 및 상기 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 개인의 전문적인 판 단에 따라 시간에 걸쳐 조절하며, 본 발명에 나타낸 용량 범위는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위 및 방법의 실행을 제한하고자 하는 것이 아님은 또한 물론이다.
본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "희석제" 또는 "부형제"는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 담체는 비 경구 투여에 적합하다. 한편으로, 상기 담체는 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체로는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말이 있다. 상기와 같은 약학적으로 유효한 물질용 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 통상적인 매질 또는 제제가 상기 유효 화합물에 부적합하지 않은 한, 본 발명의 약학 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적인 유효 화합물을 또한 상기 조성물에 혼입시킬 수도 있다.
치료 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정하고 무균성이어야 한다. 상기 조성물을 용액, 미세유화액, 리포솜, 또는 약물 농도를 높이기에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제형화할 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성을 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 필요 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 제제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 또는 염화 나트륨 등을 상기 조성물에 포함하기는 것이 바람직할 것이다. 상기 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 주사용 조성물의 연장된 흡수를 수행할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물을 시간 방출 제형, 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 투여할 수 있다. 유효 화합물을 상기 화합물을 급속한 방출에 대해 보호하는 담체, 예를 들어 서방성 제형, 예를 들어 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 사용하여 제조할 수 있다. 생분해성의 생체 적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락틱, 폴리글리콜 공중합체(PLG)를 사용할 수 있다. 상기와 같은 제형의 제조를 위한 다수의 방법들이 특허되었으며 당해 분야의 숙련가들에게 일반적으로 공지되어 있다.
멸균 주사용액을 필요량의 유효 화합물을 상기 열거한 성분들중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적합한 용매에 혼입시킨 다음, 경우에 따라 여과 멸균시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로는, 분산액을 유효 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중에서 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼힙시킴으로써 제조한다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 유효 성분의 분말 + 선행의 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적 성분들을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 본 발명의 화합물을 상기 화합물의 용해도를 향상시키는 하나 이상의 추가적인 화합물과 배합할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 치료 조성물을 암 및 건선을 포함한 증식성 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 설명서를 제공하는 표지를 갖는 용기 중에 제공할 수 있다.
결론
본 발명의 다양한 실시태양들을 본 원에 개시하였지만, 다수의 개조 및 변경들을 당해 분야의 숙련가들의 일반적인 상식에 따라 본 발명의 범위 내에서 수행할 수 있다. 상기와 같은 변경은 동일한 결과를 실질적으로 동일한 방식으로 성취하기 위한 본 발명의 임의의 태양에 대한 공지된 등가물의 대체를 포함한다. 수치 범위는 상기 범위를 한정하는 숫자를 가리킨다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 :
    Figure 112008005004685-pct00024
    상기 식에서,
    1) X가 4-메톡시페닐이고, Y가 H이고, Z가 트리플루오로메틸,
    2) X가 4-메톡시페닐이고, Y가 벤질이고, Z가 트리플루오로메틸,
    3) X가 4-하이드록시페닐이고, Y가 벤질이고, Z가 트리플루오로메틸,
    4) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 N-메틸-3-피리디늄 클로라이드,
    5) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 트리플루오로메틸,
    6) X가 1-에틸피라졸-5-일이고, Y가 H이고, Z가 트리플루오로메틸,
    7) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-푸릴,
    8) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2,4-디메톡시-페닐,
    9) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-트리플루오로메틸페닐,
    10) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 2-티오페닐카복시이고, Z가 2-티오페닐,
    11) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-티오페닐,
    12) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 헥실,
    13) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디플루오로페닐,
    14) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2,3,4-트리플루오로페닐,
    15) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-플루오로-페닐,
    16) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 티오펜-2-메틸,
    17) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-니트로페닐,
    18) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-N,N-디메틸아민-페닐,
    19) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-아미노페닐,
    20) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00026
    ,
    21) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00046
    ,
    22) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00028
    ,
    23) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 3-트리플루오로메틸페닐,
    24) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00029
    ,
    25) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00030
    ,
    26) X가 4-이소-부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가 4-트리플루오로메틸페닐,
    27) X가 4-이소-부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-푸릴,
    28) X가 4-이소-부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-티오페닐,
    29) X가 4-이소-부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가 3-트리플루오로메틸페닐,
    30) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디-트리플루오로메틸페닐,
    31) X가 4-이소부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디-트리플루오로메틸페닐,
    32) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00031
    ,
    33) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00032
    ,
    34) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00033
    ,
    35) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00034
    ,
    36) X가 4-이소프로필페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00035
    ,
    37) X가 4-이소부틸페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00036
    ,
    38) X가 메틸이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00037
    ,
    39) X가 4-이소프로파닐페닐이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐,
    40) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐,
    41) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐,
    42) X가 메틸이고, Y가 H이고, Z가 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐,
    43) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가 2-티오페닐,
    44) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00038
    ,
    45) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 메틸이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00039
    ,
    46) X가 4-이소프로파닐페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00040
    ,
    47) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00041
    ,
    48) X가 4-이소프로파닐페닐이고, Y가 H이고, Z가 피리딘-3-일,
    49) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가 피리딘-3-일,
    50) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00042
    ,
    51) X가 벤질이고, Y가 H이고, Z가
    Figure 112008005004685-pct00043
    ,
    52) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-(2-티오페닐)-비닐,
    53) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 1-메틸이미다졸-5-일,
    54) X가 4-메틸-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-티오페닐,
    55) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 메틸이고, Z가 2-티오페닐,
    56) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 벤질이고, Z가 2-푸릴,
    57) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 1-메틸-피롤릴,
    58) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 2-티아졸릴,
    59) X가 2,4-디메톡시-페닐이고, Y가 H이고, Z가 N-메틸-2-인돌릴
    인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가
    Figure 112007035852925-pct00025
    이고, 이때 Z1은 N 및 O 중에서 선택된 2 개 이상의 친수성 원자를 갖는 그룹인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 2 항에 있어서, Z1은 피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐인 화합물.
  12. 청구항 1, 2 또는 11항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 인간을 제외한 포유동물에 투여하여 암을 치료 및 예방하는 방법.
  13. 청구항 1, 2 또는 11항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적인 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 암 치료 및 예방용 약학 조성물.
  14. 다음 구조의 상기 청구항 1의 화합물 :
    Figure 112008005004685-pct00044
    을 하기 합성 반응식에 따라 제조하는 방법.
    Figure 112008005004685-pct00045
KR1020047015537A 2002-03-26 2003-03-18 치료 활성을 갖는 신규의 디티올로피롤론 KR100839214B1 (ko)

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