CN102219724B - 吡咯酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一升高外周血白细胞类新药物化合物及其制备方法。所说的新药物化合物吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐如下式II所示：

Description

吡咯酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一吡咯酮类化合物及其制备方法和其在医药领域中的应用。 
背景技术
白细胞减少症是临床上常见的疾病，重度白细胞减少症可导致严重感染的发生，甚至死亡。因此临床上对白细胞减少症，特别是对重度白细胞减少症都给予充分的重视。 
白细胞减少症可以是原发性、遗传性、也可以继发于感染等因素，但是在临床上化学物质、药物，特别是细胞毒类药物以及放射治疗等引起的白细胞减少症较为常见。 
恶性肿瘤是影响人类健康和生命的最主要的疾病之一。化疗、放疗与手术治疗并用，是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。恶性肿瘤的化学治疗药物中，在现阶段仍旧是细胞毒类药物占主要地位。由于该类药物的选择性不强，绝大多数对骨髓都有着不同程度的抑制作用。目前，恶性肿瘤大剂量冲击化疗以及多周期多药联合化疗广泛应用，使得骨髓抑制现象十分常见。据统计，90％的化疗病人都有程度不等的白细胞减少现象。白细胞减少成为众多化疗药物剂量的限制性毒性，这也是许多患者化疗剂量不能增加，从而直接影响化疗指数提高的重要原因。而放疗引起的骨髓抑制造成外周血白细胞减少是目前放疗中最常见、最严重的合并症。 
上述因素引起外周血白细胞减少，其发病机制主要是造血干细胞或祖细胞及 分裂期的早期细胞受到直接损伤，以及粒细胞的增殖周期受到干扰。由于粒细胞半衰期短，更新快，故对骨髓抑制的药物首先表现的是粒细胞减少。此外，某些因素尚可引起干细胞或祖细胞的成熟障碍，也可通过免疫性因素或非免疫性因素引起粒细胞的破坏或消耗过多，还有少数疾病造成粒细胞边缘池扩大或释放障碍等机制从而产生粒细胞减少的现象。 
临床上对白细胞减少症的治疗，除了一般的强壮疗法，控制感染，必要时输注粒细胞外，最主要的是应用药物防治骨髓抑制，促进外周血白细胞升高。因此，该类药物长期以来是全世界新药研究的热点内容。 
临床上刺激白细胞生长的药物种类很多，例如维生素B4，维生素B6，碳酸锂，利血生，鲨肝醇，肌酐和辅酶A等等。但是，大量临床实践证明该类药物疗效不肯定，且多数属暂时性的，对于放疗、化疗引起的重度白细胞减少，帮助甚小。目前认为疗效确切，作用迅速的升白药物中，唯有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在肿瘤的放疗化疗中发挥巨大的作用。 
但是G-CSF和GM-CSF是通过基因工程方法生产的蛋白多肽类药物，其储藏、运输不便，容易失活而影响疗效，同时其半衰期较短，有时甚至要一日注射两次，这给某些患者造成了极大的不便，并且其价格也较为昂贵。因此，积极研制具有防治骨髓抑制，促进白细胞升高、疗效确切、作用迅速的小分子化合物具有重要的意义。 
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物是一类含有1，2-二硫杂环戊烯[4，3-b]吡咯-5(4H)-酮环的化合物。天然存在的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物被证明具有抗菌活性以及治疗癌症活性。具有改进结构特征的化合物已有文献报道。 Webster等(US6020360，WO99/12543)、Godfrey和Dell(GB2170498)、川田修司等(JP63-284181，JP11-279179)、Stachel等(Helvetica Chimica Acta2002，85，4453)，以及Webster等(WO2003/080624)报道了一些化学合成的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物以及它们的抗菌和抗癌活性。 
发明内容
本发明的目的就是提供一类新型的小分子药物活性物及其药物组合物、制备方法，以及在升高白细胞的医药领域中的应用。本发明提供的药物活性物及其药物组合物药效好，解决了现有少数药效较好的G-CSF和GM-CSF等蛋白多肽类药物储藏运输不便、易失活、半衰期较短，使用不方便且价格昂贵的问题。 
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下： 
如下式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐： 
其中，A为O、NR6或者S，R6选自氢或者C1-C10的烷基； 
R1选自未被取代的或被取代的下述基团：C3-C8的环烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基； 
R2＝R5OCO-或R5CO-或R5SO2-，R5选自氢、未被取代的或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10 的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基； 
R3为氢或者C1-C10的烷基； 
R4为氢或者C1-C10的烷基。 
其中，在上述任选被取代的基团上(R1选自未被取代的或被取代的下述基团和R5选自氢、未被取代的或被取代的下述基团)所带的一个或多个取代基可选自下述基团：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、卤素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(C1-C6的烷基)、N(C1-C6的烷基)2和硝基。 
其中，R1优选未被取代或被取代的下述基团：C5-C10的芳基或含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元芳杂环基，更加优选未被取代或被取代的苯基，进一步优选2，4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基，最优选R1为2，4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。 
其中，R5优选未被取代或被取代的下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、带苯基的C1-C10的烷基、苯基、C3-C10的环烷基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂环基；更加优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、带呋喃基的C1-C10烷基、带噻吩基的C1-C10烷基、带吡咯基的C1-C6烷基或者带吡喃基的C1-C10烷基。 
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义： 
在此使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1-C10，如在“C1-C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中 具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。 
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。 
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-C10烯基”是指具有2-10个碳原子的烯基。“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。 
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-C10炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。 
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1] 辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。 
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。 
在此使用的术语“芳杂基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。 
在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、 吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。 
本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本发明的吡咯酮类化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的吡咯酮类化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。 
如上式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，该方法是在非质子性溶剂中，有机碱的作用下，将下式I所示的化合物与氯甲酸酯或氯甲酰胺进行反应： 
其中，B＝CH2或O。 
如上式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，另一可行的方法是在非质子性溶剂中，有机碱的作用下，将下式I所示的化合物与芳烷磺酰氯进行反应： 
上述吡咯酮类化合物的制备方法，如式I所示的化合物与氯甲酸酯，氯甲酰胺或芳烷磺酰氯的摩尔比较佳的为1∶1～1∶10，更佳的为1∶1.2～1∶1.5。所述的有机碱可选用本领域常规的叔胺，如三乙胺、吡啶和N，N-二甲基苯胺等中的任一种或几种的混合物，较佳的为三乙胺和/或吡啶；有机碱与式I的摩尔比较佳的为2～4∶1。所述的非质子性溶剂可选用本领域常规非质子性溶剂，如卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、酮(如丙酮、丁酮等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、醚(如四氢呋喃等)，较佳的为四氢呋喃；非质子性溶剂的用量较佳的为式I重量的1～100倍。所述的反应的温度较佳的为-20～50℃，更佳的为-5～20℃。反应时间可采用薄层层析控制。 
上述方法中，式I所示的化合物可采用GB2170498中描述的方法来制备。 这里列举一实例：在极性非质子性溶剂(例如丙酮)中，在碱(例如碳酸钾)的作用下，以1，3-二氯丙酮为起始原料，与叔丁硫醇发生亲核取代反应生成化合物I-1。然后，在酸(例如对甲苯磺酸)的催化下，化合物I-1与胺(例如2，4-二甲氧基苯胺)反应，生成西弗碱，不经纯化直接与草酰氯和三乙胺反应生成化合物I-2。之后，在非反应性的有机酸(如丁酸)中，化合物I-2与所需的胺(例如甲胺)经高温(例如150℃)氨化得到化合物I-3。反应流程图如下： 
其中，R1、R3和R6同前述定义。 
本发明还包括含有本发明的如式II所示的吡咯酮类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。 
本发明的化合物II可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂或赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。 
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如：载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、 高岭土、结晶纤维素或硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油或氢化油；吸附促进剂，如季胺碱或十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉或聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。 
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如：载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土或滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶或乙醇等；崩解剂，如琼脂或海带粉等。 
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如：聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇的酯，明胶或半合成的甘油酯等。 
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖和甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇或聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂或止痛剂等。根据需要，在治疗白细胞减少症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂或其它药物等。 
本发明的如式I所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内根据需要进行选择，通常可为质量百分比0.001～70％，较佳的为质量百分比0.1～30％。 
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。 
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。 
本发明进一步涉及本发明的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备升高外周血白细胞药物中的应用，以及在制备放疗或化疗中抑制外周血白细胞减少的辅助药物中的应用。本发明的化合物在促进骨髓成熟和分化，迅速而较持久的升高外周血白细胞方面有显著的效果，参见效果实验例。 
本发明所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。 
本发明的积极进步效果在于：本发明的小分子药物活性物吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在促进骨髓成熟和分化，并迅速而较持久升高外周血白细胞方面有显著的效果，实验结果显示部分化合物在升高外周血白细胞的作用方面更优于目前认为作用最迅速的蛋白多肽类药物G-CSF。同时，本发明的小分子化合物制备方法简单、成本较低，因而价格便宜，且储藏运输方便，避免了现有蛋白多肽类药物易失活，半衰期较短和使用不方便的缺点。 
具体实施方式
以下实施例用于举例说明本发明，不应当将其视为以任何方式限制本发明。本发明要求保护的的权利范围通过权利要求书进行说明。 
制备本发明化合物的数种方法图解说明于以下方案和实施例中。原料可以市场购买到或者可以通过文献中已知的方法或者如图解所示进行制备。本领域技术人员应当理解，也可以利用其它合成路线合成本发明化合物。尽管在下文中已经对合成路线中的具体原料和条件进行了说明，但是，可以很容易地将其替换为其它类似的原料和条件，这些对本发明制备方法的变型或者变体都包括在本发明范围内。另外，如下所述制备方法可以按照本发明公开内容、使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰，例如，在反应过程中对适当的基团进行保护等等。 
以下提供的方法实施例用于促进对本发明的制备方法的进一步了解，使用的具体物质、种类和条件确定为是对本发明的进一步说明，并不是对其合理范围的限制。在下表中表明的合成化合物中使用的试剂或者可以市场购买到，或者可以由本领域普通技术人员轻易制备得到。其中核磁共振氢谱操作条件如下：1H-NMR由INOVA-400核磁共振仪测定，TMS为内标，质谱由HP5989A质谱仪测定。 
参考实施例式I(I-3)化合物的制备： 
1，3-二叔丁巯基丙酮(I-1-1)的制备 
将叔丁硫醇(95.0g，1.1mol)、丙酮(1L)、无水碳酸钾(304.0g，2.2mol)投入2L四颈反应瓶中，10℃下，滴加1当量的1，3-二氯丙酮(63.5g，0.5mol)的丙酮溶液，保持滴速5ml/min，滴毕，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用丙酮洗涤(100ml×2)，滤液减压蒸除溶剂，残留物减压蒸馏，收集110℃(8mm)馏分，得淡黄色油状物I-1-1(107.6g，92.1％)。 
1，3-二乙巯基丙酮(I-2-1)的制备 
将乙硫醇(68.2g，1.1mol)、丙酮(1L)、无水碳酸钾(304.0g，2.2mol)投入2L四颈反应瓶中，10℃下，滴加1当量的1，3-二氯丙酮(63.5g，0.5mol)的丙酮溶液，保持滴速5ml/min，滴毕，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用丙酮洗涤(100ml×2)，滤液减压蒸除溶剂，残留物减压蒸馏，收集102℃(8mm)馏分，得淡黄色油状物I-2-1(71.2g，80％)。 
1，3-二正丙巯基丙酮(I-3-1)的制备 
将正丙硫醇(83.6g，1.1mol)、丙酮(1L)、无水碳酸钾(304.0g，2.2mol)投入2L四颈反应瓶中，10℃下，滴加1当量的1，3-二氯丙酮(63.5g，0.5mol)的丙酮溶液，保持滴速5ml/min，滴毕，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用丙酮洗涤(100ml×2)，滤液减压蒸除溶剂，残留物减压蒸馏，收集105℃(8mm)馏分，得淡黄色油状物I-3-1(67.0g，65％)。 
E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-1-2)的制备 
将2，4-二甲氧基苯胺(68.9g，0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g，0.45mol)、对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到带分水装置的2L四颈反应瓶中，回流分水8h，然后将反应液冷却并维持在-10℃，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)， 滴毕，继续搅拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴毕，自然升温至室温并搅拌过夜，减压蒸除甲苯，残留物加入二氯甲烷(500ml)，用水洗(300ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体I-1-2(128g，67.4％)，熔点165℃-167℃。 
4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)的制备 
将4-甲氧基苯胺(55.4g，0.45mol)、化合物I-2-1(80.1g，0.45mol)、对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到带分水装置的2L四颈反应瓶中，回流分水8h，然后将反应液冷却并维持在-10℃，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)，滴毕，继续搅拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴毕，自然升温至室温并搅拌过夜，减压蒸除甲苯，残留物加入二氯甲烷(500ml)，用水洗(300ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体I-2-2(135g，89.0％)，熔点148℃-150℃。 
4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)的制备 
将4-甲氧基苯胺(55.4g，0.45mol)、化合物I-3-1(92.7g，0.45mol)、对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到带分水装置的2L四颈反应瓶中，回流分水8h，然后将反应液冷却并维持在-10℃，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)，滴毕，继续搅拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴毕，自然升温至室温并搅拌过夜，减压蒸除甲苯，残留物加入二氯甲烷(500ml)，用水洗(300ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体I-3-2(75.6g，46.0％)，熔点143℃-145℃。 
E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)的制备 
将4-甲氧基苯胺(55.4g，0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g，0.45mol)、对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到带分水装置的2L四颈反应瓶中，回流分水8h，然后将反应液冷却并维持在-10℃，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)，滴毕，继续搅拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴毕，自然升温至室温并搅拌过夜，减压蒸除甲苯，残留物加入二氯甲烷(500ml)，用水洗(300ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体I-4-2(116g，65.6％)，熔点150℃-152℃。 
E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-5-2)的制备 
将4-三氟甲基苯胺(72.5g，0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g，0.45mol)、对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到带分水装置的2L四颈反应瓶中，回流分水8h，然后将反应液冷却并维持在-10℃，滴加草酰氯(57.2g，0.45mol)，滴毕，继续搅拌2h，滴加三乙胺(91g，0.9mol)，滴毕，自然升温至室温并搅拌过夜，减压蒸除甲苯，残留物加入二氯甲烷(500ml)，用水洗(300ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体I-5-2(131g，67.6％)，熔点153℃-155℃。 
E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氨基-1，5-二氢吡咯酮(I-1-3)的合成 
将化合物I-1-2(10.2g，0.24mol)、正丁酸(140ml)、甲苯(20ml)投入到250ml带分水装置的四颈反应瓶中，通入氨气至饱和，回流分水6h，回流过程中 持续通入氨气，反应完毕后，将反应液倒入0℃的2M氢氧化钠水溶液(450ml)中，用乙酸乙酯提取(200ml×2)，有机相水洗(300ml×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得类白色固体I-1-3(5.2g，50％)，熔点140℃-143℃。 
本发明目标产物式II化合物的制备 
下表1给出了由上述方法制得的I-2和I-3为原料，按本发明的方法制得的一系列式II化合物001～069。 
R2＝R5OCO-或R5CO-或R5SO2- 
式II 
表1本发明的吡咯酮类化合物 
  编号   A   R1   R5   R3   R4   R6   构型
  001   O   2，4-二甲氧基苯   正丙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  002   O   2，4-二甲氧基苯   苯氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  003   O   2，4-二甲氧基苯   正丁羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  004   O   2，4-二甲氧基苯   叔丁羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  005   O   2，4-二甲氧基苯   异丙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  006   O   2，4-二甲氧基苯   乙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  007   O   2，4-二甲氧基苯   正戊羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  008   O   2，4-二甲氧基苯   乙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
 
  009   O   2，4-二甲氧基苯   烯丙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  010   O   2，4-二甲氧基苯   对甲苯磺酰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  011   O   2，4-二甲氧基苯   甲氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  012   O   4-甲氧基苯   苄氧羰基   乙基   乙基   /   E
  013   O   4-甲氧基苯   乙氧羰基   乙基   乙基   /   E
  014   NR6   2，4-二甲氧基苯   乙羰基   叔丁基   叔丁基   H   E
  015   O   4-甲氧基苯   甲氧羰基   乙基   乙基   /   E
  016   O   2，4-二甲氧基苯   苄氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  017   O   2，4-二甲氧基苯   异丙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  018   O   2，4-二甲氧基苯   正戊氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  019   O   4-甲氧基苯   正丁羰基   乙基   乙基   /   E
  020   O   2，4-二甲氧基苯   异丁羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  021   O   4-甲氧基苯   正丙   乙基   乙基   /   E
  022   O   4-甲氧基苯   异丁羰基   乙基   乙基   /   E
  023   O   4-甲氧基苯   正戊羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  024   O   4-甲氧基苯   叔丁羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  025   O   4-甲氧基苯   异丙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  026   O   4-甲氧基苯   正戊羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  027   O   4-甲氧基苯   正丙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  028   O   4-甲氧基苯   正丁羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  029   O   4-甲氧基苯   乙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  030   O   4-甲氧基苯   乙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  031   O   4-甲氧基苯   烯丙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  032   O   4-甲氧基苯   甲氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  033   O   4-甲氧基苯   苯氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  034   O   4-甲氧基苯   苄氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  035   O   4-甲氧基苯   异丙羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  036   O   4-甲氧基苯   正戊氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  037   O   4-甲氧基苯   异丁氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  038   O   4-三氟甲基苯   甲氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  039   O   4-甲氧基苯   苯氧羰基   乙基   乙基   /   E
  040   O   4-甲氧基苯   苯氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   Z
  041   O   4-三氟甲基苯   乙氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  042   O   4-三氟甲基苯   苯氧羰基   叔丁基   叔丁基   /   E
  043   O   4-甲氧基苯   烯丙氧羰基   乙基   乙基   /   E
  044   O   4-甲氧基苯   烯丙氧羰基   乙基   乙基   /   Z
  045   O   4-甲氧基苯   正戊氧羰基   乙基   乙基   /   E
  046   O   4-甲氧基苯   正戊氧羰基   乙基   乙基   /   Z
  047   O   4-甲氧基苯   异丙氧羰基   乙基   乙基   /   E
  048   O   4-甲氧基苯   异丙氧羰基   乙基   乙基   /   Z
  049   O   4-甲氧基苯   乙羰基   乙基   乙基   /   E
  050   O   4-甲氧基苯   乙羰基   乙基   乙基   /   Z
  051   O   4-甲氧基苯   叔丁羰基   乙基   乙基   /   E
  052   O   4-甲氧基苯   叔丁羰基   乙基   乙基   /   Z
  053   O   4-甲氧基苯   异丙羰基   乙基   乙基   /   E
  054   O   4-甲氧基苯   异丙羰基   乙基   乙基   /   Z
  055   NR6   4-甲氧基苯   氢   乙基   乙基   H   E
  056   O   4-甲氧基苯   叔丁羰基   正丙基   正丙基   /   E
  057   O   4-甲氧基苯   叔丁羰基   正丙基   正丙基   /   Z
  058   O   4-甲氧基苯   异丙羰基   正丙基   正丙基   /   E
  059   O   4-甲氧基苯   苯氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  060   O   4-甲氧基苯   苄氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  061   O   4-甲氧基苯   烯丙氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  062   O   4-甲氧基苯   正戊氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  063   O   4-甲氧基苯   正戊氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  064   O   4-甲氧基苯   异丁氧羰基   正丙基   正丙基   /   E
  065   O   4-甲氧基苯   甲磺酰基   乙基   乙基   /   E
  066   O   4-甲氧基苯   甲磺酰基   正丙基   正丙基   /   E
  067   O   4-甲氧基苯   甲磺酰基   正丙基   正丙基   /   Z
  068   O   4-甲氧基苯   对甲苯磺酰基   正丙基   正丙基   /   E
  069   O   4-甲氧基苯   对甲苯磺酰基   正丙基   正丙基   /   Z
001的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.29g，2.9mmol)，0℃下滴加正丁酰氯(0.30g，2.8mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂， 得到的固体用乙酸乙酯/石油醚(EA∶PE＝1∶8)柱层析得到001(248mg)。 
m.p 145℃-148℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.05(3H，t)，1.29(9H，s)，1.38(9H，s)，1.78(2H，m)，2.57(2H，t)，3.72(3H，s)，3.84(3H，s)，6.66(1H，s)，6.48-7.18(3H，m) 
m/z：493.03 
002的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.29g，2.9mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.44g，2.8mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚(EA∶PE＝1∶8)柱层析得到002(232mg)。 
m.p 172℃-175℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28(9H，s)，1.41(9H，s)，3.71(3H，s)，3.82(3H，s)，6.73(1H，s)，6.58-7.16(3H，m)，7.30-7.51(5H，m)， 
m/z：543.18 
003的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.29g，2.9mmol)，0℃下滴加正戊酰氯(0.34g，2.8mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析得到003(225mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：408.08 
004的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.29g，2.9mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.34g，2.8mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到004(214mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(CDCl3DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：507.24 
005的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.29g，2.9mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.30g，2.8mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到005(256mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：493.21 
006的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g， 3.6mmol)，0℃下滴加丙酰氯(0.33g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到006(244mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：479.14 
007的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加正己酰氯(0.48g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到007(246mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：521.23 
008的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.48g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到008(241mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H， s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：495.16 
009的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.43g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到009(235mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：507.17 
010的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加对甲基苯磺酰氯(0.69g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到010(232mg)。 
m.p 173℃-174℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.30(9H，s)，1.39(9H，s)，2.41(3H，s)，3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，6.79(1H，s)，6.50-7.15(3H，m)，7.31(2H，d)，8.01(2H，d) 
m/z：577.15 
011的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1 氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.34g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到011(259mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：481.14 
012的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.76g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到012(254mg)。 
m.p.101℃-102℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(6H，m)，2.67(2H，m)，2.92(2H，m)，3.84(3H，s)，5.29(1H，s)，6.34(1H，s)，6.94-7.20(4H，m)，7.37(5H，m) 
m/z：471.14 
013的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.49g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到013(241mg)。 
m.p.126-127℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.23(3H，t)，1.35(6H，m)，2.66(2H，m)，2.98(2H，m)，3.83(3H，s)，4.32(2H，m)，6.34(1H，s)，6.92-7.21(4H，m) 
m/z：409.04 
014的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氨基-1，5-二氢吡咯酮(I-1-3)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加丙酰氯(0.33g，3.6mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到014(248mg)。 
m.p 154℃-156℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：478.19 
015的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.43g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到015(212mg)。 
m.p.71℃-72℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.38(3H，t)，2.69(2H，m)，3.12(2H，m)，3.84(3H，s)，4.75(2H，d)，5.30-5.44(2H，m)，3.92(3H，m)，6.35(1H，s)，6.93-7.22(4H，m) 
m/z：395.11 
016的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.60g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到016(245mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：557.22 
017的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丙酯(0.43g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到017(223mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：509.19 
018的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.53g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶 剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到018(232mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：537.23 
019的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加正戊酰氯(0.54g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到019(231mg)。 
m.p.69℃-70℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.95(3H，t)，1.26(3H，t)，1.30(3H，t)，1.45(2H，m)，1.73(2H，m)，2.58(2H，t)，2.66(2H，m)，2.92(2H，m)，3.83(3H，s)，6.34(1H，s)，6.92-7.21(4H，m) 
m/z：421.12 
020的制备 
将中间体E-3-羟基-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基亚甲基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1氢-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丁酯(0.48g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到020(242mg)。 
m.p 226℃-227℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H， s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s) 
m/z：523.22 
021的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加正丁酰氯(0.48g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到021(247mg)。 
m.p.80℃-81℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.05(3H，t)，1.26(3H，t)，1.32(3H，t)，1.78(2H，m)，2.58(2H，t)，2.66(2H，m)，2.93(2H，m)，3.83(3H，s)，6.34(1H，s)，6.92-7.21(4H，m) 
m/z：407.07 
022的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丁酯(0.61g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶10)得到022(264mg)。 
m.p.60℃-62℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.97(6H，d)，1.26(3H，t)，1.34(3H，t)，2.05(1H，m)，2.68(2H，m)，3.00(2H，m)，3.84(3H，s)，4.06(2H，d)，6.34(1H，s)，6.92-7.26(4H，m) 
m/z：437.11 
023的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加正己酰氯(0.61g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶10)得到023(245mg)。 
m.p.66℃-68℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.90(3H，t)，1.25(3H，t)，1.30(3H，t)，1.41(4H，m)，1.76(2H，m)，2.58(2H，t)，2.65(2H，m)，2.90(2H，m)，3.82(3H，s)，6.34(1H，s)，6.91-7.20(4H，m) 
m/z：435.17 
024的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.42g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到024(241mg)。 
m.p 155℃-157℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.37(9H，s)，1.40(9H，s)，3.84(3H，s)，6.76(1H，s)，6.94-7.20(4H，m) 
m/z：477 
025的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g， 3.6mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.37g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到025(243mg)。 
m.p 104℃-106℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.34(6H，d)，1.40(9H，s)，2.85(1H，m)，3.84(3H，s)，6.77(1H，s)，6.94-7.20(4H，m) 
m/z：463.21 
026的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加正己酰氯(0.47g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到026(223mg)。 
m.p112℃-114℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.91(3H，t)，4.05(2H，m)，1.31(9H，s)，1.42(9H，s)，1.77(2H，m)，2.59(2H，t)，3.84(3H，s)，6.77(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：491 
027的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加正丁酰氯(0.37g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到027(226mg)。 
m.p.79℃-81℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.05(3H，t)，1.31(9H，s)，1.39(9H，s)，1.78(2H， m)，2.58(2H，t)，3.84(3H，s)，6.72(1H，s)，7.02-7.17(4H，m) 
m/z：463.09 
028的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加正戊酰氯(0.42g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到028(249mg)。 
m.p.88℃-90℃ 
1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)，1.29(9H，s)，1.37(9H，s)，1.42(2H，m)，1.64(2H，m)，2.59(2H，t)，3.81(3H，s)，6.77(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：477.18 
029的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加丙酰氯(0.32g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到029(254mg)。 
m.p 121℃-123℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.31(9H，s)，1.39(9H，s)，2.62(2H，m)，3.84(3H，s)，6.77(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：449.17 
030的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5- 二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.38g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到030(251mg)。 
m.p 121℃-124℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.36(3H，t)，1.41(9H，s)，3.84(3H，s)，4.33(2H，m)，6.80(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：465.16 
031的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.42g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到031(253mg)。 
m.p 104℃-105℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.41(9H，s)，3.82(3H，s)，4.75(2H，d)，5.39(2H，m)，5.96(1H，m)，6.81(1H，s)，6.93-7.18(4H，m) 
m/z：477.14 
032的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.33g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到032(255mg)。 
m.p 114℃-116℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.41(9H，s)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，6.81(1H，s)，6.92-7.18(4H，m) 
m/z：451.13 
033的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.55g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到033(233mg)。 
m.p.142℃-143℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.33(9H，s)，1.45(9H，s)，3.85(3H，s)，6.85(1H，s)，6.94-7.20(4H，m)，7.26-7.36(5H，m) 
m/z：513.14 
034的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.60g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到034(248mg)。 
m.p.135℃-138℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.37(9H，s)，3.85(3H，s)，5.29(2H，s)，6.80(1H，s)，6.93-7.18(4H，m)，7.37(5H，m) 
m/z：527.15 
035的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丙酯(0.43g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到035(244mg)。 
m.p 128℃-129℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.89(3H，t)，1.32(9H，s)，1.36(4H，m)，1.41(9H，s)，1.73(2H，m)，3.84(3H，s)，4.26(2H，t)，6.79(1H，s)，6.92-7.18(4H，m) 
m/z：479.21 
036的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.53g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到036(221mg)。 
m.p.120℃-121℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.32(9H，s)，1.35(6H，d)，1.41(9H，s)，3.84(3H，s)，4.98(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92-7.18(4H，m) 
m/z：507.20 
037的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-4-2)(0.94g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丁酯(0.49g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到037(223mg)。 
m.p.134℃-136℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.97(6H，d)，1.32(9H，s)，1.41(9H，s)，2.05(2H，m)，3.84(3H，s)，4.05(2H，d)，6.80(1H，s)，6.92-7.18(4H，m) 
m/z：493.23 
038的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-5-2)(1.03g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.33g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到038(234mg)。 
m.p 119℃-120℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.34(9H，s)，1.42(9H，s)，3.92(3H，s)，6.91(1H，s)，7.41-7.70(4H，m) 
m/z：489.14 
039的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.70g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到039(236mg)。 
m.p.97℃-98℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.40(3H，t)，2.68(2H，m)，3.07(2H，m)，3.84(3H，s)，6.40(1H，s)，6.93-7.21(4H，m)，7.27-7.40(5H，m) 
m/z：457.17 
040的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.70g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到040(237mg)。 
m.p.90℃-92℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(3H，t)，1.43(3H，t)，2.71(2H，m)，3.20(2H，m)，3.84(3H，s)，6.06(1H，s)，6.98-7.19(4H，m)，7.28-7.41(5H，m) 
m/z：457.14 
041的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-5-2)(1.03g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.38g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到041(256mg)。 
m.p 120℃-121℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.33(9H，s)，1.37(3H，t)，1.42(9H，s)，4.33(2H，m)，6.90(1H，s)，7.41-7.70(4H，m) 
m/z：503.25 
042的制备 
将中间体E-4-叔丁巯基-5-叔丁巯基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-5-2)(1.03g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.55g，3.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂， 得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到042(255mg)。 
m.p 144℃-146℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.35(9H，s)，1.47(9H，s)，6.95(1H，s)，6.27-7.37(4H，m)，7.45-7.72(5H，m) 
m/z：551.26 
043的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.54g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到043(243mg)。 
m.p.59℃-60℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.33(3H，t)，2.66(2H，m)，3.01(2H，m)，3.84(3H，s)，4.75(2H，d)，5.30-5.44(2H，m)，5.96(1H，m)，6.35(1H，s)，6.92-7.26(4H，m) 
m/z：421.11 
044的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.54g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到044(244mg)。 
m.p.87℃-88℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.38(3H，t)，2.69(2H，m)，3.12(2H， m)，3.84(3H，s)，4.75(2H，d)，5.30-5.44(2H，m)，5.95(1H，m)，6.01(1H，s)，6.94-7.19(4H，m) 
m/z：421.12 
045的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.67g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到045(233mg)。 
m.p.71℃-72℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.90(3H，t)，1.25(3H，t)，1.31(3H，t)，1.35(4H，m)，1.73(2H，m)，2.65(2H，m)，3.01(2H，m)，3.82(3H，s)，4.26(2H，t)，6.33(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：451.04 
046的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.67g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到046(223mg)。 
m.p.44℃-45℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.90(3H，t)，1.25(3H，t)，1.31(3H，t)，1.35(4H，m)，1.73(2H，m)，2.65(2H，m)，3.01(2H，m)，3.82(3H，s)，4.26(2H，t)，6.33(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：451.11 
047的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丙酯(0.55g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到047(225mg)。 
m.p.50℃-51℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.22(6H，d)，1.36(6H，m)，2.65(2H，m)，2.97(2H，m)，3.82(3H，s)，4.95(1H，m)，6.32(1H，s)，6.91-7.20(4H，m) 
m/z：423.08 
048的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丙酯(0.55g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到048(222mg)。 
m.p.56℃-58℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.24(6H，d)，1.40(6H，m)，2.70(2H，m)，3.12(2H，m)，3.83(3H，s)，4.98(1H，m)，5.99(1H，s)，6.96-7.26(4H，m) 
m/z：423.08 
049的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)， 0℃下滴加丙酰氯(0.41g，4.4mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到049(226mg)。 
m.p.87℃-89℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(6H，m)，1.33(3H，t)，2.62(2H，m)，2.67(2H，m)，2.92(2H，m)，3.83(3H，s)，6.34(1H，s)，6.92-7.20(4H，m) 
m/z：393.08 
050的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加丙酰氯(0.41g，4.4mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶8)得到050(243mg)。 
m.p.52℃-54℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.24(6H，m)，1.38(3H，t)，2.62(2H，m)，2.70(2H，m)，3.04(2H，m)，3.83(3H，s)，5.97(1H，s)，6.96-7.19(4H，m) 
m/z：393.08 
051的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.54g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到051(244mg)。 
m.p.103℃-104℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(3H，t)，1.31(3H，t)，1.36(9H，s)，2.65(2H， m)，2.91(2H，m)，3.82(3H，s)，6.31(1H，s)，6.91-7.20(4H，m) 
m/z：421.13 
052的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.54g，4.5mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到052(248mg)。 
m.p.73℃-75℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.26(3H，t)，1.34(3H，t)，1.37(9H，s)，2.68(2H，m)，3.06(2H，m)，3.82(3H，s)，5.96(1H，s)，6.95-7.19(4H，m) 
m/z：421.13 
053的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.47g，4.4mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到053(241mg)。 
m.p.61℃-62℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(6H，m)，1.33(6H，d)，2.65(2H，m)，2.84(1H，m)，2.92(2H，m)，3.82(3H，s)，6.33(1H，s)，6.91-7.20(4H，m) 
m/z：407.00 
054的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡 咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.47g，4.4mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到054(242mg)。 
m.p.95℃-96℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.25(3H，t)，1.33(6H，d)，1.38(3H，t)，2.65(2H，m)，2.67(1H，m)，2.84(2H，m)，3.05(3H，s)，5.97(1H，s)，6.94-7.18(4H，m) 
m/z：407.11 
055的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(40.4g，0.12mol)、正丁酸(130ml)、甲苯(75ml)投入到250ml带分水装置的四颈反应瓶中，通入氨气至饱和，回流分水6h，回流过程中持续通入氨气，反应完毕后，将反应液倒入0℃的2M氢氧化钠水溶液(450ml)中，用乙酸乙酯提取(200ml×2)，有机相水洗(300ml×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得黄色固体055(14.5g)。 
m.p.139℃-141℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.24(6H，m)，2.67(1H，m)，2.63(2H，m)，2.79(2H，m)，3.85(3H，s)，3.96(2H，s)，5.94(1H，s)，6.94-7.20(4H，m) 
m/z：336.59 
056的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.49g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂， 得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到056(238mg)。 
m.p.71℃-72℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.96(3H，t)，1.04(3H，t)，1.63(2H，m)，1.69(2H，m)，2.65(2H，t)，2.91(2H，t)，3.85(3H，s)，6.34(1H，s)，6.94-7.23(4H，m) 
m/z：449.17 
057的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加特戊酰氯(0.49g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到057(232mg)。 
m.p.89℃-90℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.00(3H，t)，1.07(3H，t)，1.63(2H，m)，1.73(2H，m)，2.68(2H，t)，3.04(2H，t)，3.86(3H，s)，5.98(1H，s)，6.97-7.21(4H，m) 
m/z：449.02 
058的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.43g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到058(235mg)。 
m.p.106℃-108℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.95(3H，t)，1.04(3H，t)，1.34(6H，d)，1.62(2H，m)，1.68(2H，m)，2.65(2H，t)，2.87(3H，m)，3.85(3H，s)，6.35(1H，s)，6.93-7.22(4H， m) 
m/z：435.13 
059的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.63g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到059(228mg)。 
m.p.70℃-71℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.97(3H，t)，1.13(3H，t)，1.65(2H，m)，1.75(2H，m)，2.67(2H，t)，3.04(3H，m)，3.86(3H，s)，6.42(1H，s)，6.97-7.41(4H，m)，7.30(5H，m) 
m/z：485.10 
060的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加氯甲酸苄酯(0.68g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶4)得到060(248mg)。 
m.p.55℃-57℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.97(6H，m)，1.66(4H，m)，2.65(2H，t)，2.91(3H，m)，3.87(3H，s)，5.31(1H，s)，6.36(1H，s)，6.97-7.29(4H，m)，7.40(5H，m) 
m/z：499.16 
061的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.49g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶5)得到061(246mg)。 
m.p.36℃-38℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.96(3H，t)，1.05(3H，t)，1.62(2H，m)，1.74(2H，m)，2.63(2H，t)，2.97(3H，m)，3.86(3H，s)，4.77(2H，d)，5.35(1H，d)，5.47(1H，d)，5.99(1H，m)，6.37(1H，s)，6.97-7.24(4H，m) 
m/z：449.13 
062的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.60g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到062(234mg)。 
m.p.71℃-72℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.94(6H，m)，1.03(3H，t)，1.39(4H，m)，1.72(6H，m)，2.65(2H，t)，2.97(3H，m)，3.86(3H，s)，4.29(2H，t)，6.36(1H，s)，6.96-7.24(4H，m) 
m/z：479.02 
063的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二 氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加正己酰氯(0.54g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到063(238mg)。 
m.p.118℃-119℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.94(6H，m)，1.04(3H，t)，1.39-1.79(10H，m)，2.63(4H，m)，2.89(2H，t)，3.85(3H，s)，6.36(1H，s)，6.96-7.24(4H，m) 
m/z：463.07 
064的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加氯甲酸异丁酯(0.55g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到064(257mg)。 
m.p.71℃-72℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.05(12H，m)，1.62(2H，m)，1.70(2H，m)，2.07(1H，m)，2.65(2H，t)，2.97(2H，t)，3.86(3H，s)，4.09(2H，d)，6.35(1H，s)，6.96-7.23(4H，m) 
m/z：465.05 
065的制备 
将中间体4-乙巯基-5-乙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-2-2)(1g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)，0℃下滴加甲磺酰氯(0.50g，4.4mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶3)得到065(227mg)。 
m.p.128℃-130℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.29(3H，t)，1.40(3H，t)，2.70(2H，m)，3.25(2H，m)，3.58(3H，s)，3.86(3H，s)，6.46(1H，s)，6.97-7.21(4H，m) 
m/z：415.03 
066的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加甲磺酰氯(0.46g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到064(228mg)。 
m.p.91℃-93℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.96(3H，t)，1.08(3H，t)，1.64(2H，m)，1.76(2H，m)，2.66(2H，t)，3.18(2H，t)，3.57(3H，s)，3.86(3H，s)，6.46(1H，s)，6.96-7.23(4H，m) 
m/z：443.14 
067的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加甲磺酰氯(0.46g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到067(248mg)。 
m.p.102℃-104℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.99(3H，t)，1.11(3H，t)，1.63(2H，m)，1.82(2H，m)，2.70(2H，t)，3.33(2H，t)，3.59(3H，s)，3.86(3H，s)，6.11(1H，s)，7.02-7.20(4H， m) 
m/z：443.14 
068的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加对甲基苯磺酰氯(0.76g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到068(238mg)。 
m.p.109℃-110℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：0.96(3H，t)，1.07(3H，t)，1.64(2H，m)，1.74(2H，m)，2.43(3H，s)，2.65(2H，t)，3.18(2H，t)，3.85(3H，s)，6.43(1H，s)，6.93-7.18(4H，m)，7.34-8.05(4H，m) 
m/z：519.01 
069的制备 
将中间体4-正丙巯基-5-正丙巯基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1，5-二氢吡咯酮(I-3-2)(1g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol)，0℃下滴加对甲基苯磺酰氯(0.76g，4.0mmol)，搅拌2.5h，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱层析(EA∶PE＝1∶6)得到069(245mg)。 
m.p.112℃-113℃ 
1H-NMR(CDCl3-d1)：1.00(3H，t)，1.09(3H，t)，1.64(2H，m)，1.77(2H，m)，2.44(3H，s)，2.69(2H，t)，3.31(2H，t)，3.85(3H，s)，6.04(1H，s)，6.98-7.14(4H，m)，7.32-8.05(4H，m) 
m/z：519.13 
口服制剂实施例 
处方一：002               5mg 
交联羧甲基纤维素钠        10mg 
淀粉                      20mg 
甘露醇                    80mg 
十二烷基硫酸钠            4mg 
30％乙醇(1.4％吐温80)     适量 
硬脂酸镁                  1mg 
处方二：004                 5mg 
羧甲基纤维素钠            15mg 
淀粉                      20mg 
乳糖                      75mg 
十二烷基硫酸钠            5mg 
40％乙醇                  适量 
硬脂酸镁                  1mg 
处方三：005               5mg 
糊精                      22mg 
乳糖                      80mg 
十二烷基硫酸钠            7mg 
50％乙醇                  适量 
硬脂酸镁               1mg 
处方四：008            5mg 
羟丙甲纤维素           15mg 
乳糖                   85mg 
十二烷基硫酸钠         7mg 
30％乙醇(1％吐温80)    适量 
硬脂酸镁               1mg 
按上述配方，按常规方法制得胶囊或片剂等。 
效果实验例1吡咯酮类系列化合物对正常小鼠外周血白细胞的影响情况的药理实验 
1.实验样品及设备 
样品：吡咯酮类系列化合物，配制时用吐温(用量小于4％)研磨后用0.5％CMC-Na溶解。 
阳性对照品：赛格力(G-CSF)，上海三维技术有限公司，产品批号：051001 
动物血液分析仪，型号：HEMAVET950 
2.试验方法 
将小鼠分为空白对照组、阳性对照组和吡咯酮类系列组，每组10只小鼠。阳性对照组给予赛格力(G-CSF)(22.5ug/kg)皮下注射，每天一次；吡咯酮类组给予(200mg/kg)，每天一次(0.5ml)灌服；空白对照组小鼠灌服等量0.5％CMC-Na溶液。 
分别于给药前和给药后的第3、5天，按常规方法小鼠眼眶静脉取血，测外周血白细胞总数，分析吡咯酮类系列化合物对正常小鼠外周血白细胞的影响情况。 
3.试验结果见下表2 
表2吡咯酮类系列化合物对正常小鼠外周血白细胞的影响情况(白细胞数×109/L) 
  组别/天数   0   3   5
  001   5.96   8.60   10.78
  006   6.26   7.88   9.94
  010   4.64   9.16   16.22
  014   4.48   5.96   5.60
  022   5.70   7.68   6.14
  027   6.18   10.42   17.04
  031   5.64   11.20   19.94
  035   5.60   8.58   12.64
  040   5.22   7.80   9.40
  041   4.82   6.44   8.98
  046   4.32   7.80   9.30
  050   5.22   13.12   19.24
  052   4.60   7.52   9.26
  054   7.24   8.94   14.74
  065   5.86   7.18   9.24
  068   6.11   13.22   18.80
  069   6.22   6.34   9.36
  G-CSF   6.74   13.62   18.56
  空白对照   7.74   5.48   5.96
结果表明，该类化合物有不同程度的升高外周血白细胞的作用。其中050和068化合物的实验结果更优于G-CSF，升高外周血白细胞的作用非常明显。 

Claims (19)

1.如下式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐：
其中，A为O、NR6或者S，R6选自氢或者C1-C10的烷基；
R1选自下述基团：C3-C8的环烷基、C5-C10的芳基、2，4-二甲氧基苯基、4-甲基苯基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基；
R2＝R5OCO-或R5CO-或R5SO2-，R5选自氢、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基；
R3为氢或者C1-C10的烷基；
R4为氢或者C1-C10的烷基。
2.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R1任选下述基团：C5-C10的芳基或含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元芳杂环基。
3.如权利要求2所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为苯基。
4.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R5任选下述基团：C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、带苯基的C1-C10的烷基、苯基、C3-C10的环烷基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的芳杂环基。
5.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R5选自下述的一种：吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。
6.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的药学上可接受的盐是指吡咯酮类化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的毗咯酮类化合物和碱性化合物反应生成的盐。
7.如权利要求6所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的可接受的酸是指无机酸：盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸；有机酸：草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸。
8.如权利要求6所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所说的碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾。
9.一种药物组合物，其包括有效量的如权利要求1-8任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其为片剂、丸剂、粉剂、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂。
11.权利要求1-8任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备升高外周血白细胞药物中的应用。
12.如权利要求11所述的式II所示的毗咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备升高外周血白细胞药物中的应用，其特征在于：所说的白细胞为中性粒细胞。
13.权利要求1-8任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备放疗或化疗中抑制外周血白细胞减少的辅助药物中的应用。
14.如权利要求13所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备放疗或化疗中抑制外周血白细胞减少的辅助药物中的应用，其特征在于：所说的白细胞为中性粒细胞。
15.权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，该方法是在非质子性溶剂中，有机碱的作用下，将下式I所示的化合物与化合物Cl-R2进行反应：
16.如权利要求15所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于：R2＝R5OCO-或R5CO-或R5SO2-，R5选自氢、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的3-10元的杂环基。
17.如权利要求15或16所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于：所说的有机碱为三乙胺、吡啶和N，N-二甲基苯胺中的任一种或几种的混合物。
18.如权利要求17所述的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于：所说的有机碱为三乙胺、吡啶或三乙胺与吡啶的混合物。
19.如权利要求15或16所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-5～20℃。
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