CN101228171A - 作为5-脂氧化酶和环加氧酶抑制剂的吡咯里嗪和中氮茚化合物的大环内酯偶联物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯里嗪和中氮茚衍生物与大环抗生素及其衍生物的大环内酯偶联物。该大环内酯偶联物是有效的5－脂氧化酶和环加氧酶的抑制剂，并因此适于治疗风湿型疾病和预防过敏诱导的疾病。所述大环内酯偶联物具有显著提高的效力和效能。

Description

作为5-脂氧化酶和环加氧酶抑制剂的吡咯里嗪和中氮茚化合物的大环内酯偶联物
本发明涉及吡咯里嗪(pyrrolizine)及中氮茚化合物的大环内酯偶联物，并涉及包含它们的药物组合物。
大环内酯类是具有广泛生物学活性的天然衍生和半合成的大环内酯化合物。在这些生物学活性中最显著的是通过与细菌核糖体结合产生的抗生活性。具有生物学活性的大环内酯类是例如US3,478,018；US3,652,537；US4,328,334；US5,543,400；WO95/09601；WO02/32917；WO02/50091；WO02/087596；WO03/42228；WO03/077830；WO04/052904；WO04/101585；WO04/101586；WO04/101587；WO04/101588；WO04/101190；WO04/106353；WO04/101354；和EP467331A中所公开的化合物。
近年来，发现了大环类作为药物载体的广泛应用，其中活性物质通过化学键共价但可逆地与大环类化合物结合，例如通过酯键形成大环内酯偶联物。已知这些偶联物具有大环和活性物质间的连接基或者无此连接基，参见例如WO03/070173；WO03/070174；和WO03/070173。载体和药物间具有连接基的偶联物进一步记载于WO02/055531；WO04/05313；WO04/005309；和WO04/094449。
这样做的原因是许多大环内酯抗生素众所周知的可以在多种免疫活性细胞、包括中性粒细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、B和T淋巴细胞、NK细胞、巨细胞、Kupfer细胞、胶质细胞和类似的靶细胞中聚集的特性，从而可以通过使用基于大环内酯的前药来治疗自身免疫疾病。来自几个药物组的实例已显示出与大环内酯抗生素或大环内酯衍生的抗生素结合后获益。这些药物组包括：COX抑制剂、皮质激素、细胞抑制剂和IMPDH抑制剂。氮杂内酯类衍生的化合物似乎尤其适合。通常希望采用非抗生素类化合物以避免细菌的耐药性。因此，希望大环内酯母体的修饰能取消抗菌活性，但保持细胞和消化道摄取的良好特性。修饰也能影响裂解动力学，意味着调节药物半衰期是可行的。另一方面，细胞摄取和其他参数也依赖于偶联在大环内酯载体分子上的药物的性质。药物的化学结构不是摄入免疫细胞的标准。而具有相似性质的类似分子可以显示出截然不同的进入免疫细胞的摄取，参见WO03/070174，58页。对于US5,260,451；US5,939,415；和US5,958,943中公开的吡咯里嗪和中氮茚类化合物尤其如此。所述化合物之一是licofelone(ML 3000)，一种有希望的环加氧酶和5-脂氧化酶抑制剂，其结构式如下：
Figure S2006800271736D00021
这些化合物水溶性好而且不稳定，因此在制备高效而稳定的合适的药物剂型方面存在问题。
因此本发明所要解决的问题是提供具有改善的抗炎活性和可获得稳定剂型的上述吡咯里嗪化合物的改进形式。
现在令人惊讶地发现，该问题已通过所述吡咯里嗪及中氮茚类化合物的某些大环内酯偶联物得到解决。
发明概述
本发明涉及下面式I的大环内酯偶联物，及其可药用的盐、溶剂合物、水合物和立体化学异构体：
Figure S2006800271736D00031
其中
R1是羟基或C1-C4-烷氧基或
R1和R4与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃环，
R21是
Figure S2006800271736D00032
基团R2和R3之一是OR9，并且另一个是NR6R7；
R4是OH、OR10或
Figure S2006800271736D00033
R5是H或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基或R9O-C1-C4-烷基；
R8是H或R10；
R9是H或R10；
R10是
X是NR11CH2、CH2NR11、C＝O或C＝NOR20；
R11是H或C1-C4-烷基；
R20是H、R10或-(CH2)k-Y-(CH2)l-Y-(CH2)m-CH3；
Y是O或键；
k是1或2；
l是1、2或3；
m是0、1或2；
n是0或1；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
Z是
Figure S2006800271736D00041
其中
R12和R13可以相同或不同，选自：
任选地被1或2个卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷基或CF3取代的苯基，
包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香族杂环基团，并且其可以被1或2个卤素、C1-C4-烷基或CF3取代，
与苯稠合的5-或6元芳香族杂环基团，其包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子并且可以被1或2个卤素、C1-C4-烷基或CF3取代；
A是键或C1-C8-亚烷基，其任选地被羟基或C1-C4-烷氧基所取代；
B是CR14R15或C＝O；
R14和R15可以相同或不同，是H或C1-C4-烷基或
R14和R15基团之一是H、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，且另一个是OH、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基氧基；
D是B与带有R16和R17的碳原子间的键，或是CH2；
R16和R17可以相同或不同，是H、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R18和R19可以相同或不同，是H或C1-C4-烷基或
基团R16、R17、R18和R19中的两个形成双键，且其它2个是H或C1-C4-烷基。
此外，本发明还涉及包含那些至少包含一个Z基团的式I的大环内酯偶联物的药物组合物，并且涉及其在制备治疗风湿型疾病的药物组合物中的应用。
发明详述
术语“烷基”是指含有标明碳原子数的直链或支链的烃链。这些烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”是O-烷基基团，其中所述烷基基团如上述定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团，优选氟或氯。
术语“亚烷基”是指含有标明碳原子数的直链或支链的亚烷基。优选C1-C4-亚烷基，特别是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。
#表示连接基团的键。
5元芳香族杂环基团是例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、二唑基和三唑基。
6元芳香族杂环基团是例如吡啶基、嘧啶基和三嗪基。
与苯稠合的芳香族杂环基团是例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基。
优选的芳香族杂环基团是噻吩基、氯代噻吩基、呋喃基和苯并呋喃基。
式I化合物生理学上可接受的盐特别是酸加成盐。酸加成盐可以由无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸例如酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、甲磺酸、甲苯磺酸等形成。
式I化合物含有不对称碳原子。因此它们可以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体、非对映异构的混合物或顺-和反-异构体(在X是C＝NOR20的情况下)的形式存在。本发明包括所有这些形式。
R1优选羟基或与R4和它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃环。
优选的实施方案是其中R2是OR9且R3是NR6R7的式I化合物。在这种情况下R2优选OR10且R3是NR6R7，其中R6和R7是C1-C4-烷基，特别是甲基。或者，R2是羟基且R3是NR6R7，其中R6是C1-C4-烷基且R7是R10O-C1-C4-烷基。
另一个优选的实施方案是其中R2是NR6R7且R3是OR9的式I化合物。优选R3是OR10且R6和R7是C1-C4-烷基。或者，R3是羟基且R6是C1-C4-烷基，R7是R10O-C1-C4-烷基。
R21优选
Figure S2006800271736D00061
R4优选羟基或下式的残基
Figure S2006800271736D00062
且特别是下式的残基
Figure S2006800271736D00071
其中R8是H或R10。
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
X优选
a)NR11CH2，其导致形成下式的化合物
Figure S2006800271736D00072
其中R11是C1-C4-烷基，且R1、R21、R4和R5如上述定义；
b)C＝NO(CH2)kY(CH2)lY(CH2)m-CH3，其中Y、k、l和m如上述定义。优选对Y、k、l和m进行选择以得到下列基团：C＝NOCH2O(CH2)2O-CH3；
c)C＝NOR10，其中R10如上述定义。
式I的大环内酯偶联物包括含有羧基的吡咯里嗪或中氮茚类药物的残基。Z是所述药物去除羧基基团上的羟基后的残基。Z直接或经过连接基与大环内酯残基共价连接。如果药物残基直接与大环内酯残基相连，那么R10是Z。如果经过连接基连接，R10优选是-[-CO-(CH2)0-Y-(CH2)p-O-]-Z，其中Y、z、o和p如上述定义。Y优选是键且o+p＝2或3。
吡咯里嗪和中氮茚残基Z具有下式
Figure S2006800271736D00081
其中A、B、D、R12至R19如上述定义。A优选亚甲基或亚乙基。
B优选CH2。D优选B与带有R16和R17的碳原子间的键。
R16和R17优选且各自独立的是氢或C1-C4-烷基或者基团R16、R17、R18和R19中的两个形成双键，且其他两个是H或C1-C4-烷基。R18和R19优选氢。
R12和R13可以相同或不同，优选苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻二唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或喹啉基，并且其可以任选的被一个或两个卤素或CF3取代。优选的卤素取代基是F或Cl。R12和R13特别优选苯基、卤素取代的苯基、噻吩基、卤素取代的噻吩基或苯并呋喃基。
依照特别优选的实施方案，Z具有下式
Figure S2006800271736D00082
其中A是键或C1-C8-亚烷基，特别是CH2或CH2CH2，
R12是任选的被卤素取代的苯基、噻吩基或苯并呋喃基，特别是氯代苯基、氯代噻吩基或苯并呋喃基，
R13是苯基，并且
R16和R17是氢或C1-C4-烷基。
在进一步优选的实施方案中，R16和R17是甲基，R12是4-氯苯基、5-氯噻吩-2-基或苯并呋喃-2-基，且最优选的残基Z是
Figure S2006800271736D00091
特别优选的大环内酯偶联物为下式所示：
Figure S2006800271736D00092
在式Ia中，R21、R4、R5和X如上所定义。
特别优选的实施方案是式Iaa至Iaf的大环内酯偶联物：
Figure S2006800271736D00093
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736D00094
其中R6是C1-C4-烷基，且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736D00101
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
其中R6是C1-C4-烷基，且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736D00103
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736D00104
其中R6是C1-C4-烷基，且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；且其中在式Iaa至Iaf中，R4是羟基或
Figure S2006800271736D00111
且X、R8和R10如上所定义。
反应原料的制备在WO03/070173、WO03/070174和WO2004/005309中公开，或可以以类似方法制备。而且，本发明的大环内酯偶联物可以用类似于WO03/070173、WO03/070174和WO2004/005309中所公开的方法制备。本发明的大环内酯偶联物的制备从阿奇霉素、红霉素或罗红霉素开始。其中X是NR11CH2的式I化合物可通过将阿奇霉素进行如下反应方案1和2所示的转化来制备。
反应方案1：
为了得到中间产物M1，将阿奇霉素用稀无机酸例如盐酸或硫酸处理(参见WO02/070174中的实施例2)。酸水解得到高产率的去克拉定糖基的产物，其可作为原料用于引入多种官能团或用于在2’-位与药物直接偶联。
阿奇霉素也可以直接转化成中间体M2，它是制备其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基的式I化合物的原料。为了得到M2，将N-氯代琥珀酰亚胺与二甲硫醚在氯代烃溶剂例如二氯甲烷中反应。然后将所得沉淀与阿奇霉素反应，参见WO03/070174中的实施例3。
阿奇霉素也可以在叠氮化钠存在下于二甲基甲酰胺中加热得到中间体M6。
反应方案2：
Figure S2006800271736D00141
如反应方案2所示，阿奇霉素通过与表氯环氧丙烷反应转化成中间产物M3。然后M3中的环氧乙烷环可以用多种亲核试剂特别是仲胺和氨基醇类开环。在反应方案2中，所述反应用羟乙基甲胺来举例说明，得到位置异构体M4和M5。
其中X是C＝O或C＝NOR20的式I化合物，可以从下式的红霉素A或罗红霉素获得。
Figure A20068002717300241
红霉素A可以采用与羟基胺反应和醚化羟基的常规方式，将酮基转化成相应的肟醚(X是C＝NOR20)来修饰。或者可以用罗红霉素作为原料。可将红霉素、其肟醚和罗红霉素进行如反应方案1和2所示的相同反应以得到适于引入药物残基Z的原料。
通过药物的羧酸和上述原料的醇基团间的偶合反应(酯化反应)，将所述的药物残基Z引入。该偶合反应通常包括药物羧酸的活化步骤。该活化可以在所述中间产物存在下，用二环已基碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺方便地完成。该偶合反应的选择性依赖于所用的原料和酯化催化剂。反应可以在-20℃至50℃的温度下发生。最方便的是在冰浴温度下开始反应并且在室温下结束反应。反应优选在惰性有机溶剂例如醚，如四氢呋喃、二烷或二甲氧基乙烷，酯如乙酸乙酯，卤代烃如二氯甲烷或乙腈中进行。以常规方式进行反应混合物的后处理和大环内酯偶联物的纯化。纯化优选通过硅胶柱色谱进行，使用含有氨或挥发性胺类的微碱性洗脱剂系统。
本发明化合物稳定且在治疗风湿型病症和预防过敏诱导的病症方面有高活性。因此它们是有效的消炎药、镇痛药、解热药、抗过敏药和支气管药或具有抗支气管收缩活性。所以它们可用于血栓预防和用于预防过敏性和感染性休克，以及治疗过敏和非过敏起源的皮肤疾病，例如银屑病、荨麻疹、急性和慢性疹。它们特别是可以用于治疗关节炎，尤其是类风湿性关节炎。
与未偶联药物相比，所述化合物提高了化学稳定性和改善了生物利用度，并且能经胃肠外给药。
本发明的化合物能以单个治疗活性化合物或与其它治疗活性化合物的混合物的形式给药。虽然所述化合物可以以上述形式给药，但通常它们以药物组合物的形式，即活性化合物与可药用赋形剂、特别是载体或稀释剂和/或添加剂的混合物的形式给药。所述化合物或组合物可以胃肠内给药(例如口服或直肠给药)，或肠胃外(例如皮下、静脉内、肌内)给药，但是优选口服剂型。由于所述化合物的稳定性，也可提供局部给药剂型。
药物组合物和药物载体或稀释剂的性质依赖于所需要的给药方式。口服组合物可以例如片剂或胶囊剂形式存在，并且可含有常规赋形剂，例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄耆胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙，山梨醇或甘氨酸)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅石)、崩解剂(如淀粉)或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。口服液体制剂可以以水或油状混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂或喷雾剂等形式存在，或以用于与水或其它适宜载体重构的干粉形式存在。该类型的液体制剂可以包含常规添加剂，例如助悬剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。具有常规药用载体的溶液或混悬液可用于胃肠外给药。
在治疗过程中，本发明化合物的使用包括对所治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人、牲畜或宠物施用通常依据药学和兽医的实践所确定的有效量的一种或多种化合物。是否推荐这类治疗和应当实行哪种形式，依赖于个体情况并受到目前的体征、症状和/或功能障碍的发展、风险性、具体的体征、症状和/或功能障碍的医学鉴定(诊断)的影响，并且包括其他因素。
通常，治疗采用每日一次或多次给药，如果适合的话，与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂共同或交替施用，以便对所治疗个体施用约0.1mg至1000mg/kg体重，特别是约0.5mg至100mg/kg体重的日剂量。
下列实施例举例性地说明本发明，并不对本发明构成限制。
实施例
溶剂和试剂为商品级，通常不用进一步纯化即可使用。如果需要干燥的溶剂，使用分子筛4干燥和保存。TLC分析在铝箔上的硅胶60板(MerckDarmstadt)上进行。使用茴香醛试剂淬灭和染色并通过UV显色。柱色谱在敞口玻璃柱中的硅胶(Merck Darmstadt)上进行。
缩写词
TLC：薄层色谱
MS： 质谱
DMF：二甲基甲酰胺
DCC：二环己基碳二亚胺
THF：四氢呋喃
CDI：N，N，-羰基二咪唑
EDCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
实施例1：M4和M5
Figure S2006800271736D00181
将3g的2-羟乙基甲胺加入到按照WO03/070174的描述制备并在80℃下溶在20ml DMF中的4.5g 2-乙基-3，4，10-三羟基-13-(5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基-四氢吡喃-2-基氧基)-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-(4-甲基-3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚-2-基氧基)-1-氧杂-6-氮杂-环十五烷-15-酮(M3)溶液中，并继续加热20小时。冷却后，在真空中蒸发除去大部分DMF。残余物用80ml乙酸乙酯吸收。将溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)20∶1∶1洗脱，得到1.8g化合物M5和2.5g化合物M4。
实施例2：M6
Figure S2006800271736D00182
将12g阿奇霉素在DMF中的溶液(140ml)在5g粉末状叠氮化钠存在下加热回流48小时。此后，在真空中除去大部分溶剂。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)洗脱，得到3.6g浅褐色固体状的M6。
实施例3：化合物1
Figure S2006800271736D00191
将1.5g阿奇霉素在干燥的THF中的溶液(9ml)搅拌冷却至0℃，加入1.1g的licofelone，接着加入0.59g DCC。1小时后使混合物达到室温并再搅拌12小时。过滤混合物，将滤液在真空中浓缩。残余物用甲苯吸收并进行硅胶柱(柱15cm×2.5cm)色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到预期产物。
实施例4：化合物2
Figure S2006800271736D00192
将0.5g化合物1在室温下溶解于1M的HCl中。3小时后将混合物用乙醚萃取。丢弃有机相，将冰冷却的水相用碳酸钾处理调节pH至约10。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩得到预期产物，经MS和TLC鉴定与按实施例7所述而得到的产物相同。
实施例5：化合物3
Figure S2006800271736D00201
将1.2g罗红霉素在THF(6ml)中的混悬液冷却至0℃，在快速搅拌下加入820mg的licofelone，接着加入430mg的DCC。混合物在相同温度下保持30分钟，然后使之达到室温。16小时后过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩。残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)25∶1∶1洗脱，得到1.5g无色固体状的预期产物。
实施例6：化合物4
Figure S2006800271736D00211
在圆底烧瓶中，将5.9g M2混悬于20ml干燥的THF中。在冰浴中将混合物冷却至0-5℃，并加入5.2g的licofelone(ML3000)，接着立即加入2.8g的DCC。混合物在相同温度下快速搅拌0.5小时，然后移走冰浴。混合物在室温下再搅拌12小时，然后过滤。残余物用20ml二氯甲烷洗涤。在真空中除去所有挥发物。残余物用5ml甲苯和5ml二氯甲烷吸收，并转移到硅胶柱(25cm×4.5cm)上，以在二氯甲烷∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)100∶1∶1中的浆体的形式装柱。使用400ml二氯甲烷∶异丙醇∶氨水(7M，在甲醇中)60∶1∶1洗脱，接着改为二氯甲烷∶异丙醇∶氨水(7M，在甲醇中)30∶1∶1。将含有产物的级分减压蒸发，浴温不超过30℃，得到6.8g预期产物。
实施例7：化合物2
Figure S2006800271736D00212
将20ml干燥的THF放置在圆底烧瓶内，其中混悬了5.9g的M1。在冰浴中将混合物冷却至0-5℃，并加入5.2g的licofelone(ML3000)，接着立即加入2.8g的DCC。混合物在相同温度下搅拌0.5小时，然后移走冰浴。混合物在室温下再搅拌12小时，然后过滤。残余物用20ml二氯甲烷洗涤。在真空中除去所有挥发物。残余物用甲苯(5ml)和二氯甲烷(5ml)吸收，并转移到硅胶柱(35cm×4.5cm)上，以在二氯甲烷∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)100∶1∶1中的浆体的形式装柱。使用600ml二氯甲烷∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)60∶1∶1洗脱，接着改为二氯甲烷∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)30∶1∶1。将含有产物的级分减压蒸发，浴温不超过30℃，得到6.8g预期产物。  Rf＝0.28(氯仿∶异丙醇∶氨＝30∶1∶1)。MS：476.7(M+2H+)。
实施例8：化合物5
Figure S2006800271736D00221
在室温下将800mg的(2-苯并呋喃-2-基-6，6-二甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-3-基)-乙酸在5ml THF中用350mg的CDI处理。5分钟后加入700mg M2，并将混合物在室温下搅拌24小时。混合物在真空下浓缩，并将残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到0.75g浅褐色固体状的预期产物，Rf＝0.63(氯仿∶异丙醇∶氨＝30∶1∶1)。
实施例9：化合物8
Figure S2006800271736D00231
将1.1g的M2在干燥的THF(7ml)中的溶液冷却至0℃。在搅拌下加入800mg的[2-(5-氯-噻吩-2-基)-6，6-二甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-3-基]-乙酸，接着加入470mg的DCC。将混合物在相同温度下快速搅拌1小时，然后使之达到室温。12小时后过滤混合物，并将残余物在真空下浓缩。残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到1.3g预期产物，Rf＝0.69(氯仿∶异丙醇∶氨水＝30∶1∶1)。MS：475.7(M+2H+)。
实施例10：化合物7
Figure S2006800271736D00232
将670mg的M4在干燥的THF(4ml)中的溶液冷却至0℃，并在搅拌下加入600mg的licofelone，接着加入290mg的DCC。30分钟后使混合物达到室温并再搅拌10小时。过滤混合物并在真空下浓缩残余物。将残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到0.75g预期产物，Rf＝0.67(氯仿∶异丙醇∶氨＝30∶1∶1)。MS：570.7(M+2H+)。
实施例11：化合物8
Figure S2006800271736D00241
将430mg的M5在干燥THF(4ml)中的溶液冷却至0℃，并在搅拌下加入600mg的licofelone，接着加入290mg的DCC。30分钟后使混合物达到室温并再搅拌10小时。过滤混合物并在真空下浓缩残余物。将残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到0.75g预期产物，Rf＝0.41(氯仿∶异丙醇∶氨＝30∶1∶1)。MS：570.7(M+2H+)。
实施例12：化合物9
Figure S2006800271736D00251
将1.5g的M6在干燥的THF(6ml)中的溶液冷却至0℃，并在快速搅拌下加入1.4g的licofelone，接着加入770mg的DCC。混合物在相同温度下保持30分钟，然后使之达到室温。10小时后过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到1.7g预期产物，Rf＝0.40(氯仿∶异丙醇∶氨＝30∶1∶1)。MS：467.7(M+2H+)。
实施例13：化合物10
Figure S2006800271736D00252
将400mg的2-苯并呋喃-2-基-6，6-二甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-3-基-乙酸在干燥THF(7ml)中的溶液用200mg的CDI处理。10分钟后加入140mg的2-羟基丙酸，并将混合物加热至45℃持续12小时。冷却后将混合物在真空下浓缩，并将残余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到220mg的酯。将该产物与300mg的M2溶解在4ml的THF中，接着加入100mg的DCC。16小时后过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱，用氯仿∶异丙醇∶氨(7M，在甲醇中)40∶1∶1洗脱，得到290mg预期产物。MS：507.8(M+2H+)。
实施例14-偶联物的吸收
使用新鲜抽取的肝素化血液或血沉棕黄色层制剂用于偶联物吸收的测定。优选血沉棕黄色层制剂。其可以经全血的简单离心(4795g，10分钟)从供体血液中获得。离心后从表面收集血浆，之后从供体袋中压榨出免疫细胞以及位于白细胞层下方并且与之紧邻的红细胞。这保证了分层的红细胞的高产率和足够的群体。将5ml所得细胞混悬液分配到T25培养瓶中。加入底物至终浓度在1和10μM间，混悬液在37℃、5％CO2大气中孵育。为了分析吸收动力学，在加入底物0、2、5、10、30、60、90、180或240分钟后取样。为了筛选目的，选取0和120分钟的样品。
缓冲液和溶液：
PBS：73mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mM KH2PO4、8mM Na2HPO4，pH7.4
DPBS：137mM NaCl、3mM KCl、8mM Na2HPO4、1mM KH2PO4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5mM葡萄糖，pH7.4
血细胞部分的分离--密度梯度离心
细胞部分用密度梯度离心法制备。通过在粘性介质上对细胞混悬液分层，使红细胞与单核细胞和多形核细胞基本上分离，所述粘性介质通常由包含Ficoll或类似物质的溶液组成(商业供应商包括：Lymphoprep，AxisShield，1031966；Lymphoflot HLA，824010；或PMN Separation MediumRobbins Scientific 1068-00-0)。然后将分层的混悬液在600g下离心20分钟，接着轻轻抽取出细胞部分和血浆(孵育介质)部分后，用PBS缓冲液洗涤两次，接着估测细胞数和其体积。
分析
用具有质量选择检测器的色谱分析法(LC/MS)监测化合物的吸收。吸收也被标准化为基于估测体积和蛋白总量的细胞数量。为获得这些数据，将细胞制剂在水中裂解，并且在16100g下离心10分钟沉淀碎屑。回收上清液，为了测定蛋白质和DNA含量再次取样。加入100％(v/v)的乙醇沉淀上清液中的蛋白质，在16100g下再次离心10分钟。为了获得细胞中的平均浓度，依据细胞的胞质容积对化合物的吸收进行标准化。通过将裂解的细胞中的DNA、蛋白质或血红素的含量用细胞数和裂解前的填充容积进行校正，对细胞容积进行估测。
表1细胞内外化合物浓度的比例
化合物     内对外浓度比例
用于化合物5和8的大环内酯本身     ++
化合物8     ++
8的药物成分(无大环内酯)     +
化合物5     +++
5的药物成分(无大环内酯)     +
注：-＝从血细胞中排出；+＝相同或相似；++＝在血细胞中提高＞5倍；
+++＝在血细胞中提高＞10倍。
实施例15-在动物模型中的效能
使用动物模型来确定药物在抑制关节炎中的效能。啮齿动物中由胶原诱导的关节炎是一种已建立的良好的类风湿性关节炎实验模型并被认为适宜于检验抗炎药物的效能。用外源性胶原(如牛或鸡)免疫动物并在疾病出现后施用药物来实施该模型。可以加重疾病以增大反应。这里报道的数据由使用DBA J1小鼠的鼠类模型产生。在第0天，将位于弗氏完全佐剂中的胶原混悬液经皮下注射到小鼠尾巴的根部。在20天，将位于弗氏不完全佐剂中的胶原注射到尾巴根部的附近位置。当关节炎产生时，动物被随机分到治疗组。监测的体征包括体重、爪评分、爪厚度和整体状况。观察和治疗动物10天。大环内酯偶联物被配置成含1.5％柠檬酸盐、6％果糖的水溶液。结果显示在下表2中。
表2药物在抑制关节炎中的效能
    关节炎评分＊
    化合物8     +
    化合物8的活性部分     ++
    化合物5     -
    化合物5的活性部分     ++++
    载体     ++++
＊：依据下面的评分系统对所有关节分级：
-、健康的爪子；+、一种类型的关节发炎；++、两种类型的关节发炎(如跗骨和跖骨)；+++、在爪子的两个分开的部位中三种类型的关节发炎；++++、整个爪子发炎。
在另一实验中，根据上述描述使用牛胶原诱导关节炎。在疾病的阳性发展后，每天口服一次化合物来治疗动物。治疗9天后与对照组动物(未治疗)进行对比。结果显示在下表3中。
表3用各种大环内酯偶联物治疗动物的关节炎评分
    关节炎发病9天后相应的评分
    载体     100％
    活性部分本身剂量：132μmol/kg 90％
    化合物2剂量：66μmol/kg 44％
    化合物4剂量：66μmol/kg剂量：132μmol/kg 76％33％
    化合物9剂量：66μmol/kg剂量：132μmol/kg 67％14％
应当理解，虽然结合其详细描述对本发明进行了说明，但是上述说明的目的是举例说明本发明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书所定义。其它的方面、优点和修改涵盖于以下的权利要求的范围之内。
科学引文：
1.Ianaro等人，2000，大环内酯抗生素的抗炎活性，J.Pharmacol.Ex.Therapeutics.292：156-161。
2.Labro MT和Abdelghaffar H，2001，大环内酯抗生素的免疫调节，J.Chemother.Feb；13(1)：3-8.Review。
3.Labro MT，1998，大环内酯类的抗炎活性：新的治疗潜力？J.Antimicrobial Chemother.41，Suppl.37-46。
4.Laufer S，Tries S，Augustin J，Dannhardt G.抑制环加氧酶和5-脂氧化酶的新吡咯里嗪衍生物的药理学特点，Arzneimittelforschung 1994；44：629-36。
5.Laufer S，Tries S，Augustin J，Elssser R，Albrecht W，Guserle R，等人，[2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]-乙酸的急性和慢性抗炎特性，Arzneimittelforschung 1995；45：27-32。
6.Laufer S，Tries S，Augustin I，Elssser R，Algate DR，Atterson PR，Munt PL(1994)[2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]-乙酸在大鼠中的胃肠耐受，Arzneim.-Forsch./Drug Res.44(II)：1329-1333。
7.Tries S and Laufer S(2001)一种抑制环加氧酶和5-脂氧化酶的新吡咯里嗪衍生物：ML3000的药理学特点，Inflammopharmacology 9：113-124。
8.Wallace JL，Carter L，McKnight E.Tries S，Laufer S(1994)，ML3000在不引起粘膜损伤下降低胃前列腺素的合成，Eur.J.Pharmacol.271，1994，525-531。
9.Laufer S，Augustin J，Danhardt G，Kiefer W，一类新的环加氧酶和5-脂氧化酶的有效的双抑制剂，J.Med.Chem.1994，37，1894-1897。
10.Laufer S等人，作为环加氧酶和5-脂氧化酶双重抑制剂的一类新的吡咯里嗪衍生物的合成和评价，Arch.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997)。
11.Drugs of the Future 1995，20(10)：1007-1009 ML3000：环加氧酶和5-脂氧化酶的抗炎抑制剂。

Claims (25)

1.式I的大环内酯偶联物及其可药用的盐、溶剂合物、水合物和立体化学异构体，
其中
R1是羟基或C1-C4-烷氧基或
R1和R4与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃环，
R21是
Figure S2006800271736C00012
基团R2和R3之一是OR9，且另一个是NR6R7；
R4是OH、OR10或
Figure S2006800271736C00013
R5是H或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基或R9O-C1-C4-烷基；
R8是H或R10；
R9是H或R10；
R10是
Figure S2006800271736C00021
X是NR11CH2、CH2NR11、C＝O或C＝NOR20；
R11是H或C1-C4-烷基；
R20是H、R10或-(CH2)k-Y-(CH2)l-Y-(CH2)m-CH3；
Y是O或键；
k是1或2；
l是1、2或3；
m是0、1或2；
n是0或1；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
Z是
Figure S2006800271736C00022
其中
R12和R13可以相同或不同，选自：
任选地被1或2个卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷基或CF3取代的苯基，
包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香族杂环基团，并且其可以被1或2个卤素、C1-C4-烷基或CF3取代，
与苯稠合的5-或6元芳香族杂环基团，其包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子并且可以被1或2个卤素、C1-C4-烷基或CF3取代；
A是键或C1-C8-亚烷基，其任选的被羟基或C1-C4-烷氧基取代；
B是CR14R15或C＝O；
R14和R15可以相同或不同，是H或C1-C4-烷基或
基团R14和R15之一是H、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，且另一个是OH、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基氧基；
D是B与带有R16和R17的碳原子间的键，或是CH2；
R16和R17可以相同或不同，是H、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R18和R19可以相同或不同，是H或C1-C4-烷基或
基团R16、R17、R18和R19中的两个形成双键，并且其它两个是H或C1-C4-烷基。
2.如权利要求1所述的大环内酯偶联物，其中R2是OR9且R3是NR6R7。
3.如权利要求2所述的大环内酯偶联物，其中R2是OR10且R3是NR6R7，其中R6和R7是C1-C4-烷基。
4.如权利要求2所述的大环内酯偶联物，其中R2是OH且R3是NR6R7，其中R6是C1-C4-烷基且R7是R10O-C1-C4-烷基。
5.如权利要求1所述的大环内酯偶联物，其中R2是NR6R7且R3是OR9。
6.如权利要求5所述的大环内酯偶联物，其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基且R3是OR10。
7.如权利要求5所述的大环内酯偶联物，其中R6是C1-C4-烷基，R7是R10O-C1-C4-烷基且R3是OH。
8.如上述权利要求的任意一项所述的大环内酯偶联物，其中R4是OH或
Figure S2006800271736C00041
9.如权利要求1至7中任意一项所述的大环内酯偶联物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
10.如上述权利要求的任意一项所述的大环内酯偶联物，其中
X是NR11CH2，
C＝NO(CH2)kY(CH2)lY(CH2)m-CH3或
C＝NOR10，
其中
R11是C1-C4-烷基且R10、Y、k、l和m如权利要求1所定义。
11.如上述权利要求的任意一项所述的大环内酯偶联物，其中
R10是Z或-CO-(CH2)0-Y-(CH2)p-O-Z，其中Y是键且Z、o和p如权利要求1所定义。
12.具有式Ia的如权利要求1所述的大环内酯偶联物
Figure S2006800271736C00042
其中R4、R5、R21和X如权利要求1所定义。
13.选自式Iaa至Iaf的如权利要求12所述的大环内酯偶联物：
Figure S2006800271736C00051
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736C00052
其中R6是C1-C4-烷基且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736C00053
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736C00054
其中R6是C1-C4-烷基且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；
其中R6和R7可以相同或不同，是C1-C4-烷基；
Figure S2006800271736C00062
其中R6是C1-C4-烷基且R7是羟基-C1-C4-烷基或R10O-C1-C4-烷基；并且在式Iaa至Iaf中R4是羟基或
且X、R8和R10如上所定义。
14.如权利要求13所述的大环内酯偶联物，其中式Iaa至Iaf中X是NR11CH2。
15.如上述权利要求的任意一项所述的大环内酯偶联物，其中R12和R13可以相同或不同，是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻二唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基或吲哚基，并且其可以被一个或两个卤素或CF3取代。
16.如权利要求15所述的大环内酯偶联物，其中R12和R13可以相同或不同，是苯基、卤素取代的苯基、噻吩基、卤素取代的噻吩基或苯并呋喃基。
17.如权利要求15或16所述的大环内酯偶联物，其中R14、R15、R18和R19是H且R16和R17是H或C1-C4-烷基。
18.如权利要求1至14中任意一项所述的大环内酯偶联物，其中Z是
Figure S2006800271736C00071
其中A是键或C1-C8-亚烷基，
R12是苯基、卤素取代的苯基、噻吩基、卤素取代的噻吩基或苯并呋喃基；
R13是苯基；
R16和R17是H或C1-C4-烷基；并且
R18和R19是H。
19.如权利要求18所述的大环内酯偶联物，其中A是CH2且R12是氯代苯基、氯代噻吩基或苯并呋喃基。
20.如权利要求19所述的大环内酯偶联物，其中R12是4-氯苯基、5-氯噻吩-2-基或苯并呋喃-2-基。
21.如权利要求20所述的大环内酯偶联物，其中Z是
Figure S2006800271736C00072
22.包含如权利要求1至21中的任意一项所定义的大环内酯偶联物及可药用的赋形剂的药物组合物。
23.胃肠外或局部制剂形式的如权利要求22所述的药物组合物。
24.如权利要求1至21中任意一项所定义的大环内酯偶联物用于制备治疗风湿型疾病的药物组合物的用途。
25.治疗风湿型疾病的方法，其包括对需要该治疗的个体施用有效量的如权利要求1所述的大环内酯偶联物。
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