CN101541803A - 作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的新颖吡唑并嘧啶 - Google Patents
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Abstract
本发明在其许多实施方案中提供作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂的一类吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物,制备这些化合物的方法,含有一种或多种这些化合物的医药组合物,制备包含一种或多种这些化合物的医药制剂的方法及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明关于可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物,含有这些化合物的医药组合物及使用这些化合物及组合物以治疗例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、例如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)的神经退化性疾病、心血管疾病及真菌病的疾病的治疗方法。本申请主张来自2002年9月4日申请的美国临时专利申请第60/408,029号的优先权的权益。
背景技术
细胞周期素依赖性激酶(CDK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其为支持细胞周期及细胞增殖的驱动力。个别CDK(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8及其类似物)在细胞周期进程中发挥独特作用且可分为G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖为癌细胞的特点,且CDK功能的误调控在许多重要实体肿瘤中以高频率发生。CDK2及CDK4特别受关注,原因在于其活性在各种人类癌症中常常被误调控。对细胞周期的G1至S期的进程而言需要CDK2活性,且CDK2为G1检查点的关键组分之一。检查点用来维持细胞周期事件的正确顺序,且允许细胞对损伤或对增殖信号作出反应,而癌细胞中的正确检查点控制的丧失促使肿瘤形成。CDK2路径在肿瘤抑制基因功能(例如,p52、RB及p27)及致癌基因活化(细胞周期素E)的程度上影响肿瘤形成。许多报导已表明CDK2的共活化剂细胞周期素E及抑制剂p27在乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤癌、卵巢癌及其它癌症中分别过度表现或欠表现。已显示其改变的表现与增强的CDK2活性程度及不良的综合存活率相关。此观察结果使得CDK2及其调控路径成为多年研发的引人注目的目标,文献中已报导许多腺苷5′-三磷酸盐(ATP)竞争性小有机分子以及肽作为用于癌症的可能治疗的CDK抑制剂。U.S.6,413,974(第1栏、第23行至第15栏、第10行)提供各种CDK的充分描述及其与各种类型癌症的关系。
CDK抑制剂是是已知的。例如,黄酮吡醇(flavopiridol)(式I)为目前正在进行的人类临床试验的非选择性CDK抑制剂,A.M.Sanderowicz等人,J.Clin.Oncol.(1998)16,2986-2999。
式I
其它已知的CDK抑制剂包括(例如)奥罗莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人,Eur.J.Biochem.,(1994)224,771-786)及柔司威汀(roscovitine)(I.Meijer等人,Eur.J.Biochem.,(1997)243,527-536)。U.S.6,107,305描述作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。来自′305专利的例示性化合物具有式II:
式II
K.S.Kim等人,J.Med.Chem.45(2002)3905-3927及WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如,WO 92/18504、WO 02/50079、WO95/35298、WO 02/40485、EP 94304104.6、EP 0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号及第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.,(1999)47928、J.Med.Chem.,(1977)20,296、J.Med.Chem.,(1976)19 517及Chem.Pharm.Bull.,(1962)10620公开了各种吡唑并嘧啶。应将用于本申请的以下专利列为本发明的部分:2005年10月6日申请的美国专利申请第11/244,772号(其作为US 2006/0041131在2006年2月23日公开)及2003年9月3日申请的美国申请第10/653,776号(其作为US2004/0106624公开)。
对用以治疗与CDK相关的疾病及病症的新化合物、制剂、治疗及疗法存在需求。因此,本发明的目标提供可用于治疗或预防或改善这些疾病及病症的化合物。
发明摘要
2005年10月6日申请的上述美国专利申请第11/244,772号(其作为US2006/0041131在2006年2月23日公开)在其许多实施方案中提供作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的一类新的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物,制备这些化合物的方法,包含一种或多种这些化合物的医药组合物,制备包含一种或多种这些化合物的医药制剂的方法及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的方法。
在一个方面,上述美国专利申请第11/244,772号公开了一种化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药,该化合物具有式III中所示的一般结构:
式III
或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药,其中:
R为芳基,其中该芳基未被取代或任选被一个或多个杂芳基取代或与一个或多个杂芳基稠合;
R2选自由下列各基团组成的组:R9、烷基、炔基、炔基烷基、环烷基、-CF3、-C(O2)R6、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、被1-6个可相同或不同的R9基团取代且各R9独立选择的烷基、被1-3个可相同或不同且独立地选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基、
被0-3个可相同或不同且独立地选自烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基;
R3选自由下列各基团组成的组:H、卤素、-NR5R6、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基、
其中R3的这些烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基中的各种以及结构刚在上文对于R3而展示的杂环基部分可被取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代,各部分独立地选自由下列各部分组成的组:卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、
-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6;
R4为H、卤基或烷基;
R5为H或烷基;
R6选自由下列各基团组成的组:H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基,其中这些烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基中的各种可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代,各部分独立地选自由下列各部分组成的组:卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10;
R10选自由下列各基团组成的组:H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基,其中这些烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基中的各种可未被取代或任选被一个或多个可相同或不同的部分取代,各部分独立地选自由下列各部分组成的组:卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR4R5;
或任选(i)部分-NR5R10中的R5与R10或(ii)部分-NR5R6中的R5与R6可连接在一起以形成环烷基或杂环基部分,其中该环烷基或杂环基部分中的各种未被取代或任选独立地被一个或多个R9基团取代;
R7选自由下列各基团组成的组:烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基及杂芳基烷基,其中这些烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基及芳基烷基中的各种可未被取代或任选独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代,各部分独立地选自由下列各部分组成的组:卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10及-N(R5)C(O)NR5R10;
R8选自由下列各基团组成的组:R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7及-S(O2)R7;
R9选自由下列各基团组成的组:卤素、CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10;
m为0至4,且
n为1至4,
其限制条件如下:(i)当R为未被取代的苯基时,则R2不为烷基、-C(O2)R6、芳基或环烷基,及(ii)当R为被羟基取代的苯基时,则R2仅为卤素。
本发明公开了表1中所示的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明化合物可用作蛋白激酶抑制剂且可用于治疗及预防增殖性疾病(例如,癌症、炎症及关节炎)中。其还可用于治疗例如阿兹海默氏病的神经退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌病中。
发明详述
在一个实施方案中,本发明公开了吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一实施方案中,本发明公开了表1中所示的本发明化合物以及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
表1
应理解,如在上文及贯穿本公开内容中所使用的本文用于各部分的之术语具有上述US 2006/0041131中、且尤其在其中第14页第[0055]段至第18页第[0101]段(两段都包括在内)上所定义的含义。
本文还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi及V.Stella,A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14中及于Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association andPergamon Press中。术语″前药″意谓在活体内经转化以得到本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生,例如经由血液中的水解。前药的使用的论述由T.Higuchi及W.Stella,A.C.S.Symposium Series的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″,第14卷及于Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
例如,若本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能基,则前药可包含通过用例如下列各基团置换酸基的氢原子而形成的酯:(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶基-(piperidino-)、吡咯烷基-(pyrrolidino-)或吗啉基(morpholino)(C2-C3)烷基及其类似基团。
类似地,若本发明化合物含有醇官能基,则前药可通过用例如下列各基团置换醇基的氢原子而形成:(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基(alkanyl)、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸基、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式碳水化合物的羟基产生的基)及其类似基团。
若本发明化合物并入胺官能基,则前药可通过用例如下列各基团置换氨基中的氢原子而形成:R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基,其中R与R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基,或R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基,-C(OH)C(O)OY1,其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苯甲基;-C(Oy2)Y3,其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷氨基烷基,-C(Y4)Y5,其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基(morpholino)、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基;及其类似基团。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及具有例如水、乙醇及其类似物的医药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在,且本发明意在包含溶剂化形式与非溶剂化形式。″溶剂化物″意谓本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理性缔合。该物理性缔合涉及不同程度的离子及共价键结,包括氢键键结。在某些情况下,例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时,溶剂化物将能够分离。″溶剂化物″包括溶液相的溶剂化物与可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实施例包括乙醇合物、甲醇合物及其类似物。″水合物″为其中的溶剂分子为H2O的溶剂化物。
一种或多种本发明化合物任选可转化为溶剂化物。溶剂化物的制备一般是已知的。因而,例如,M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂化物在乙酸乙酯中以及自水制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物及其类似物的类似制备方法由E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),文章12(2004)及A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)进行描述。典型的非限制性方法涉及在比周围温度高的温度下将本发明化合物溶解于所需要量的所需要溶剂(有机物或水或其混合物)中,及将溶液以足以形成接着通过标准方法分离的晶体的速率冷却。例如I.R.光谱法的分析技术显示呈溶剂化物(或水合物)形式的晶体中的溶剂(或水)的存在。
″有效量″或″治疗有效量″意在描述有效抑制上述疾病且因而产生所要治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
本发明化合物可形成盐,其还在本发明的范围内。除非另有陈述,否则应理解本文对本发明化合物的提及包括对其盐的提及。如本文所采用的术语″盐″表示用无机及/或有机酸形成的酸式盐以及用无机及/或有机碱形成的碱式盐。此外,当本发明化合物含有碱性部分(例如(但不限于)吡啶或咪唑)与酸性部分(例如(但不限于)羧酸)时,可形成两性离子(″内盐″)且其包括在如本文所使用的术语″盐″之内。优选医药学上可接受(即,无毒、生理学上可接受)的盐,虽然其它盐也可用。本发明化合物的盐可(例如)通过使本发明化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在例如盐于其中发生沉淀的介质的介质中反应而生成,或在水性介质中反应、接着冻干而形成。
示范性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate,还称为甲苯磺酸盐(tosylate))及其类似物。另外,一般认为适于由碱性医药化合物形成的医药学上有用的盐的酸(例如)由P.Stahl等人,CamilleG.(编),Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties,Selection and Use,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人,Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York及在The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其网站上)中进行了论述。这些公开的内容以引用的方式并入本文中。
示范性碱式盐包括铵盐;碱金属盐,例如钠、锂及钾盐;碱土金属盐,例如钙及镁盐;用有机碱(例如有机胺,例如二环己基胺、叔丁基胺)形成的盐,及用例如精氨酸、赖氨酸及其类似物的氨基酸形成的盐。含氮碱性基团可用例如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基及十八烷(酰)基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其它试剂的试剂季铵化。
所有这些酸式盐及碱式盐意在为在本发明的范围内的医药学上可接受的盐,且对于本发明的目的来说,认为所有酸式盐及碱式盐相当于游离形式的相应化合物。
本发明化合物的医药学上可接受的酯包括以下各组:(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯,其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被(例如)卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基);(2)磺酸酯,例如烷基磺酰基酯或芳烷基磺酰基酯(例如甲磺酰基酯);(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基酯或L-异白氨酰基酯);(4)膦酸酯及(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步通过(例如)C1-20醇或其反应性衍生物或通过2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
本发明化合物及其盐、溶剂化物、酯及前药可以其互变异构形式(例如以酰胺或亚氨基醚形式)存在。所有这些互变异构形式作为本发明的部分包括于本文中。
本发明化合物可能含有不对称或手性中心且因此以不同立体异构形式存在。意在本发明化合物的所有立体异构形式以及包括外消旋混合物的其混合物形成本发明的部分。此外,本发明包含所有几何异构体及位置异构体。例如,若本发明化合物并入双键或稠环,则顺式与反式以及混合物包含于本发明的范围内。
非对映体混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过层析及/或分步结晶)分离成其个别非对映体。对映异构体可通过将对映异构体混合物通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂,例如手性醇或摩氏酸(Mosher′s acid)氯化物)反应而转化为非对映体混合物,使非对映体分离且将个别非对映体转化(例如水解)为相应纯对映异构体而得到分离。此外,一些本发明化合物可为限制构型异构体(atropisomers)(例如被取代的联芳基类)且将其视为本发明的部分。对映异构体还可通过使用手性HPLC管柱分离。
还可能的是,本发明化合物可以不同互变异构形式存在,且所有这些形式均包含于本发明的范围内。此外,例如,这些化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式包括于本发明内。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物、酯及前药以及这些前药的盐、溶剂化物及酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体及其类似物),例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体,包括对映异构体形式(其甚至可在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、限制构型异构体及非对映体形式,均如同位置异构体(例如4-吡啶基及3-吡啶基)一样包括于本发明的范围内。(例如,若本发明化合物并入双键或稠环,则其顺式与反式以及混合物均包含于本发明的范围内。此外,例如,这些化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式均包括于本发明内)。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)基本上不含其它异构体,或可(例如)以外消旋体形式或与所有其它立体异构体或其它所选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前药″及其类似术语的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。
非对映体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过层析及/或分步结晶),基于其物理化学差异分离成其个别非对映体。对映异构体可由对映异构体混合物通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂,例如手性醇或摩氏酸(Mosher′s acid)氯化物)反应而转化为非对映体混合物,使非对映体分离且将个别非对映体转化(例如水解)为相应纯对映异构体而得到分离。此外,一些本发明化合物可为限制构型异构体(例如被取代的联芳基类)且将其视为本发明的部分。对映异构体还可(例如)通过使用手性HPLC管柱分离。
本发明还包含同位素标记的本发明化合物,其与本文所述的那些化合物相同,但实际上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素,分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记的那些化合物)可用于化合物及/或基质组织分布试验中。氚(即,3H)及碳-14(即,14C)同位素因其容易制备及检测而特别优选。另外,用例如氘(即,2H)的较重同位素取代,可因较强代谢稳定性(例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求)而产生某些治疗优势,且因此在一些情况下可优选。同位素标记的本发明化合物一般可通过与下文流程中及/或实施例中所公开了的那些程序类似的以下程序,通过用同位素标记的适当试剂代替非同位素标记的试剂而制备。
本发明化合物及本发明化合物的盐、溶剂化物、酯及前药的多晶型形式意在包括在本发明内。
术语″医药组合物″还意在包括由多于一种(例如两种)医药活性剂(例如本发明化合物及选自本文所述的另外药剂清单的另外药剂)与任何医药非活性赋形剂一起组成的散装组合物及个别剂量单位。散装组合物及各个别剂量单位可含有固定量的上述″多于一种医药活性剂″。散装组合物为还未形成个别剂量单位的物质。例示性剂量单位为例如片剂、丸剂及其类似物的口服剂量单位。类似地,通过给予本发明的医药组合物治疗患者的本文所述方法还意在包括给予上述散装组合物及个别剂量单位。
根据本发明的化合物具有药理特性;具体地说,本发明化合物可为蛋白激酶的抑制剂,例如细胞周期素依赖性激酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)及其类似物的抑制剂。细胞周期素依赖性激酶(CDK)包括(例如)CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及CDK9。预期本发明的新颖化合物可用于例如癌症的增殖性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌病、神经系统病症/神经退化性病症、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼视网膜病)、神经元疾病、秃头症及心血管疾病的疗法中。许多这些疾病及病症在较早引用的U.S.6,413,974中列出,其公开的内容并入本文中。
更具体来说,本发明化合物可用于治疗包括(但不限于)以下癌症的各种癌症中:癌瘤,包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头部及颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌及包括鳞状细胞癌的皮肤癌;
淋巴系统的造血性肿瘤,包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma);
骨髓系统的造血性肿瘤,包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群及前髓细胞性白血病;
间叶细胞来源的肿瘤,包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤;
中枢及周围神经系统的肿瘤,包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤;及
其它肿瘤,包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波济氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
由于CDK通常在调控细胞增殖中的关键作用,故抑制剂可充当可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程中的可逆细胞生长抑制剂,这些疾病过程例如为良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉病、多发性神经纤维瘤、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、丝球体肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、增生性瘢痕形成、发炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克及真菌感染。
本发明化合物如由CDK5被涉及于τ蛋白磷酸化中的最近发现(J.Biochem,(1995)117,741-749)提示还可用于治疗阿兹海默氏病中。
本发明化合物可诱导或抑制细胞凋亡。细胞凋亡反应在多种人类疾病中异常。本发明化合物作为细胞凋亡的调节剂将可用于治疗癌症(包括(但不限于)上文提及的那些类型)、病毒感染(包括(但不限于)疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛得比斯(Sindbis)病毒及腺病毒感染),预防受HIV感染的个体中的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括(但不限于)全身性红斑性狼疮症、自体免疫介导的丝球体肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠病及自体免疫糖尿病)、神经退化性病症(包括(但不限于)阿兹海默氏病、AIDS相关的痴呆、巴金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩及小脑变性)、骨髓发育不良症候组、再生不全性贫血、与心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风及再灌注损伤、心律不整、动脉粥样硬化、毒素诱导或醇相关的肝病、血液疾病(包括(但不限于)慢性贫血及再生不全性贫血)、肌肉骨骼系统的退化性疾病(包括(但不限于)骨质疏松症及关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾病及癌症疼痛。
本发明化合物作为CDK的抑制剂可调节细胞RNA及DNA合成的程度。这些药剂因此将可用于治疗病毒感染(包括(但不限于)HIV、人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔病毒、辛得比斯病毒及腺病毒感染)中。
本发明化合物还可用于癌症的化学预防中。将化学预防定义为通过阻断诱变事件开始或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进程而抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管生成及转移。
本发明化合物还可充当其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf 1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Ab1)的抑制剂,且因而在治疗与其它蛋白激酶相关的疾病中有效。
本发明的另一方面为一种通过将治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐或溶剂化物给予患有与CDK相关的疾病或病状的哺乳动物(例如人类)而治疗该哺乳动物的方法。
优选剂量为每天每千克体重约0.001至500mg的本发明化合物。特别优选的剂量为每天每千克体重约0.01至25mg的本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物还可与一种或多种例如放射线疗法的抗癌治疗及/或一种或多种选自由以下各物组成的组的抗癌剂组合使用(一起或相继给予):细胞生长抑制剂、细胞毒性剂(例如(但不限于)DNA相互作用剂(例如顺铂(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin)));紫杉烷(例如克癌易(taxotere)、紫杉酚);拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide));拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、康培斯达(camptostar)或拓朴替康(topotecan));微管蛋白相互作用剂(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或埃博霉素(epothilone));激素剂(例如他莫西芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶);抗代谢物(例如甲胺喋呤(methotrexate));烷化剂(例如替莫唑胺(temozolomide)(来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey的TEMODARTM)、环磷酰胺);法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺,或来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey的SCH 66336)、替匹法尼(tipifarnib)(来自Janssen Pharmaceuticals的或R115777)、L778,123(来自Merck&Company,Whitehouse Station,New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(来自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals,Princeton,New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂));信号转导抑制剂(例如易瑞沙(Iressa)(来自Astra Zeneca Pharmaceuticals,England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、针对EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVEC(来自Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,NewJersey的C-abl激酶抑制剂));干扰素,例如甘乐能(intron)(来自Schering-Plough Corporation)、佩乐能(Peg-Intron)(来自Schering-PloughCorporation);激素疗法组合;芳香酶组合;ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、氯法拉滨(Clofarabine)(来自GenzymeOncology,Cambridge,Massachusetts的)、克拉屈滨(cladribine)(来自Janssen-Cilag Ltd.的)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美罗华(rituxan)(来自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(sunitinib)(来自Pfizer的)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825,来自Bristol-MyersSquibb)、替扎他滨(tezacitabine)(来自Aventis Pharma)、Sml1、氟达拉宾(fludarabine)(来自Trigan Oncology Associates)、喷司他丁(pentostatin)(来自BC Cancer Agency)、曲安呯(triapine)(来自Vion Pharmaceuticals)、代道克斯(didox)(来自Bioseeker Group)、曲咪道克斯(trimidox)(来自ALSTherapy Development Foundation)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)、MDL-101,731((E)-2′-脱氧-2′-(氟亚甲基)胞嘧啶核苷)及吉西他滨(gemcitabine)。
其它抗癌(还已知为抗肿瘤性)剂包括(但不限于)尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、奥赛力铂(来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals,France的ELOXATINTM)、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黄胆素(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙(Teniposide)17α-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾固酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾固酮、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纳乌宾(Navelbene)、阿纳司唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡西他宾(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、来若唑(Lerozole)、氟维司组(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司组、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225(或来自Merck KGaA,Darmstadt,Germany的西妥昔单抗(Cetuximab))及坎帕斯(Campath)。
本发明化合物可特别与替莫唑胺及/或放射线疗法组合使用(一起、同时或相继给予)。
若调配为固定剂量,则这些组合产物采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物及在其剂量范围内的另一种医药活性剂或治疗。例如,已发现CDC2抑制剂奥罗莫辛(olomucine)与已知细胞毒性剂在诱导细胞凋亡方面协同起作用(J.Cell Sci.,(1995)108,2897)。当组合制剂不适当时,本发明化合物还可与已知抗癌剂或细胞毒性剂相继给予。本发明在给予顺序方面不受限制;本发明化合物可在给予已知抗癌剂或细胞毒性剂之前或之后给予。例如,细胞周期素依赖性激酶抑制剂黄酮吡醇的细胞毒素活性受给予抗癌剂的顺序影响。Cancer Research,(1997)57,3375。这些技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。
因此,在一个方面,本发明包括包含一定量的至少一种本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及一定量的一种或多种抗癌治疗及上文列出的抗癌剂的组合,其中这些化合物/治疗的量产生所要治疗作用。
本发明化合物的药理特性可由大量药理试验确认。稍后描述的例示的药理试验已用本发明的化合物及其盐进行。
本发明还针对包含至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及至少一种医药学上可接受的载体的医药组合物。
对于由本发明描述的化合物制备医药组合物来说,医药学上可接受的惰性载剂可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂及片剂可包含约5%至约95%的活性成份。适当固体载体在本领域中已知,例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给予的固体剂型使用。在A.Gennaro(编),Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中可见医药学上可接受的载体的实施例及各种组合物的制造方法。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。可作为实施例提及的是用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液,或添加用于口服溶液、悬浮液及乳液的甜味剂及遮光剂。液体形式制剂还可包括用于鼻内给予的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈散剂形式的固体,其可与医药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体,例如氮气)组合。
还包括要在使用前不久转化为用于口服或非经肠给予的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物还可经皮传递。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳液形式且可包括于如在本领域中常规的用于该目的的基质或贮器类型的经皮贴片中。
本发明化合物还可经皮下传递。
优选地,该化合物经口给予。
优选地,该医药制剂呈单位剂型形式。在该形式下,将制剂再分成含有适当量(例如达到所要目的的有效量)的活性组份的适当大小的单位剂量。
制剂的单位剂量中的活性化合物的量可根据具体应用自约1mg至约100mg,优选自约1mg至约50mg,更优选自约1mg至约25mg变化或调整。
所采用的实际剂量可根据患者的需求及正治疗病状的严重程度而改变。确定用于具体情形的适当给药方案在本领域的技能范围内。为方便起见,根据需要在一天期间总日剂量可分成部分且以部分给予。
本发明化合物及/或其医药学上可接受的盐的给药量及频率将根据临床主治医师考虑例如患者的年龄、病状及体型以及正治疗症状的严重程度各因素的判断进行调控。用于口服给予的典型推荐日给药方案可在约1毫克/天至约500毫克/天范围内,优选在1毫克/天至200毫克/天范围内,以2至4次分剂量进行。
本发明的另一方面为一种包含治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及医药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂的套组。
本发明的另一方面为一种包含一定量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及一定量的至少一种抗癌疗法及/或上文列出的抗癌剂的套组,其中该两种或两种以上成份的量产生所要的治疗作用。
通过以下制备及实施例来例示本文所公开的本发明,不应解释为这些制备及实施例限制本公开内容的范围。本领域技术人员将显然知道其替代性机械路径及类似结构。
在提供NMR数据的情况下,1H光谱通过Varian VXR-200(200MHz,1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得且以自Me4Si下移的ppm与括号中所示的质子数、多重性及偶合常数(Hz)一起报导。在提供LC/MS数据的情况下,使用Applied Biosystems API-100质谱仪及Shimadzu SCL-10A LC管柱:Altech platinum C18,3微米,33mm×7mmID;梯度流:0分钟-10%CH3CN,5分钟-95%CH3CN,7分钟-95%CH3CN,7.5分钟-10%CH3CN,9分钟-终止,进行分析。给出保留时间及所观察的母离子。
以下溶剂及试剂可通过其附带的缩写提及:
薄层层析:TLC
二氯甲烷:CH2Cl2
乙酸乙酯:AcOEt或EtOAc
甲醇:MeOH
三氟乙酸:TFA
三乙胺:Et3N或TEA
丁氧基羰基:n-Boc或Boc
核磁共振光谱法:NMR
液相层析质谱法:LCMS
高分辨质谱法:HRMS
毫升:mL
毫摩尔:mmol
微升:μl
克:g
毫克:mg
室温或rt(周围温度):约25℃。
实施例
制备实施例10-C:
在N2下将SOCl2(18.5mL)缓慢添加至酸(50.0g,218mmol)及吡啶(44.0mL)于无水CH2Cl2(60mL)中的搅拌混合物中。在25℃下搅拌混合物20分钟,接着添加丙二酸环亚异丙酯(Meldrum′s acid)(35.0g,243mmol)及DMAP(66.6g,546mmol),且在N2下搅拌混合物1小时。随后添加Et2O(2L),用1M HCl(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤混合物,且将有机层经Na2SO4干燥,过滤,且将溶剂蒸发。将残余物溶解于MeOH(580mL)中,且使混合物回流4小时。将溶剂蒸发且使残余物通过管柱层析用10∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到浅黄色油状物(26.5g,43%)。
制备实施例20-C:
将得自制备实施例10-C的β-酮酯(20.0g,70.1mmol)及3-氨基吡唑(5.40g,65.0mmol)于无水甲苯(60mL)中的混合物在N2下搅拌且回流24小时。将溶剂蒸发且使残余物通过管柱层析用20∶1CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到白色固体(15.0g,73%)。
制备实施例30-C:
在25℃下将得自制备实施例20-C的产物(12.50g,39.3mmol)、N,N-二甲基苯胺(15.5mL)及POCl3(125mL)的混合物搅拌4天。使过量POCl3蒸发,且将残余物倒入NaHCO3饱和水溶液(600mL)中。用CH2Cl2(3×200mL)萃取混合物,将组合的萃取物经Na2SO4干燥,过滤,且使溶剂蒸发。通过管柱层析用8∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到浅黄色蜡状物(9.41g,71%)。
制备实施例40-C:
在N2下将NBS(4.03g,22.7mmol)于无水CH3CN(40mL)中的溶液添加至得自制备实施例30-C的产物(7.63g,22.7mmol)于无水CH3CN(60mL)及CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中。搅拌混合物2小时,将溶剂蒸发,且使残余物通过管柱层析用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到浅黄色固体泡沫(9.20g,97%)。
制备实施例50-C:
搅拌得自制备实施例40-C的产物(8.00g,19.3mmol)及NaOMe(2.16g,40.0mmol)于无水MeOH(100mL)中的混合物20小时。接着添加CH2Cl2(200mL),经由硅藻土过滤混合物,使溶剂蒸发,且通过管柱层析用2∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到白色固体(7.75g,98%)。
制备实施例60-C:
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.8g,13.5mmol)及Na2CO3(3.9g,36.4mmol)添加至得自制备实施例50-C的Boc衍生物(3.0g,7.3mmol)于DME/H2O(16mL/4mL)中的混合物中。在搅拌的同时使N2鼓泡经过溶液20分钟,随后添加PdCl2(PPh3)2(0.39g,0.47mmol)。将混合物加热至110℃且搅拌12小时。将混合物冷却至室温,在减压下浓缩且置于高真空下。通过快速层析使用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物,得到1.57g(52%产率)橙色/棕色固体。LC-MS:=413.2[M+H],97%纯度。
制备实施例70-C:
在室温下将油状物中的60%NaH(20mg,0.49mmol)一次性添加至苯胺(0.044mL,0.49mmol)于无水DMSO(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物30分钟,随后一次性添加得自制备实施例60-C的7-甲氧基加合物(0.10g,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时,冷却至室温,且用NH4Cl饱和水溶液(2mL)骤冷。用10%IPA/CH2Cl2的混合物(3×10ml)萃取混合物,且将有机层合并。将有机层用盐水(1×5mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤且在减压下浓缩。通过制备型薄层层析(6×1000μM板)使用CH2Cl2/MeOH的12∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到黄色半固体(60mg,53%产率)。LC-MS:=474.4[M+H],94%纯度。
制备实施例80-C-90-C:
遵循制备实施例70-C中所述的程序,但利用表10-C中的市售杂芳基胺(如所示)与得自制备实施例60-C的7-甲氧基加合物,制备被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶加合物(产物)。
表10-C
制备实施例100-C:
将3-氨基-4-溴吡唑(5g,30.9mmol)与4-甲氧基苯甲基氯(21g,134mmol,4.3当量)在无水DMF(25mL)中合并,且逐滴添加至氢化钠(矿物油中的60%分散液,6.25g,156mmol,5当量)于无水DMF(50mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2天。缓慢添加水(300mL),且用乙醚(4×350mL)萃取所得混合物。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中且通过硅胶层析法,使用10%至20%乙酸乙酯-己烷梯度进行纯化。得到呈1-苯甲基化-1H产物和2-苯甲基化-2H产物的60∶40混合物的白色固体产物(共14.96g,93%产率)。
制备实施例110-C:
将得自制备实施例100-C的化合物(10g,19.15mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(11.95g,57.42mmol,3.0当量)在120mL二甲氧基乙烷中合并。添加2M碳酸钠溶液(30mL,60mmol,3.1当量),接着添加四(三苯基膦)钯(0)(2.36g,2.04mmol,0.11当量)。在90℃下搅拌混合物16小时。在冷却至室温后,添加水(200mL)及盐水(50mL),且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。将萃取物合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中,且通过硅胶层析使用33%至66%乙酸乙酯-己烷梯度进行纯化。首先洗脱出1-苯甲基化-1H产物(Rf=0.27,在66%乙酸乙酯-己烷中),接着洗脱出2-苯甲基化-2H产物(Rf=0.19,在66%乙酸乙酯-己烷中)。得到呈黄色固体状的产物(共5.60g,56%产率),其中异构体比为62∶38。
制备实施例120-C:
将得自制备实施例110-C的化合物(4.3g,8.22mmol)溶解于三氟乙酸(70mL)中,且在回流下搅拌17小时。冷却后,将三氟乙酸在减压下移除。将所得残余物溶解于四氢呋喃(100mL)、甲醇(50mL)及4N氢氧化钠水溶液(25mL,100mmol,12当量)中。将混合物在70℃下搅拌4小时,接着冷却至室温。使混合物浓缩,且将残余物悬浮于盐水(100mL)及水(40mL)中。用含20%异丙醇的乙酸乙酯(8×100mL)萃取该混合物。将萃取物合并,经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。将粗产物溶解于含10%甲醇的二氯甲烷中且通过硅胶层析使用10%甲醇-二氯甲烷接着使用含10%7N氨的甲醇-二氯甲烷进行纯化。得到呈棕褐色至棕色固体状的产物(1.03g,77%产率)。
制备实施例130-C:
在室温下将得自制备实施例1的β-酮酯(1.5g,5.0mmol)添加至于一压力管中的得自制备实施例120-C的氨基吡唑(0.74g,4.5mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中。将压力管盖上盖子,且加热至110℃且搅拌12小时。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将该物质以粗物质用于下一转化中。LC-MS:=399.2[M+H];70%纯度。
制备实施例140-C:
在室温下将N,N-二甲基苯胺(2mL,15.8mmol)添加至得自制备实施例130-C的7-羟基加合物(1.84g,4.5mmol)于POCl3(13mL,0.14mol)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌12小时(直至TLC分析反应已完全),且在减压下浓缩。将粗物质冷却至0℃且用CH2Cl2(50mL)及NaHCO3饱和水溶液(10mL)处理。将各层分离且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将有机层合并,干燥(Na2SO4),过滤且在减压下浓缩。通过快速层析使用己烷/CH2Cl2的1∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到1.4g(96%产率)棕色半固体。LC-MS:=317.2[M+H];95%纯度。
制备实施例150-C:
在室温下将油状物中的60%NaH(20mg,0.49mmol)一次性添加至4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(96mg,0.48mmol)于无水DMSO(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物20分钟,随后一次性添加得自制备实施例140-C的7-氯基加合物(0.10g,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时,冷却至室温,且用NH4Cl饱和水溶液(2mL)骤冷。用10%IPA/CH2Cl2的混合物(3×10ml)萃取混合物且将有机层合并。将有机层用盐水(1×5mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤且在减压下浓缩。用水(10mL)稀释粗产物,且将所得固体滤出且用水(50mL)洗涤。将所得沉淀物置于高真空下以得到0.13g(98%产率)暗黄色固体。LC-MS:=581.3[M+H],90%纯度。
制备实施例150-C-190-C:
遵循制备实施例150-C中所述的程序,但利用表20-C中的市售杂芳基胺(如所示)与得自制备实施例140-C的7-氯基加合物,制备被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶加合物(产物)。
表20-C
实施例10-C:
在室温下将TFA(1mL)添加至得自制备实施例70-C的Boc加合物(60mg,0.13mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时(直至TLC分析反应已完全)且在减压下浓缩。将粗物质溶解于含2MNH3的MeOH(3mL)中且搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩,且通过制备型薄层层析(4×1000μM板)使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的6∶1混合物作为洗脱剂进行纯化以得到黄色固体(5mg,10%产率)。mp 131-134℃;LC-MS:=374.2[M+H],大于90%的纯度。
实施例20-C-90-C:
遵循实施例10-C中所述的程序,利用表30-C的第2栏中所示的适当Boc衍生物,制备最终的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶加合物(产物)。
表30-C
试验:
杆状病毒构成:通过PCR将细胞周期素E选殖(cloned)入pVL1393(Pharmingen,La Jolla,California)中,其中在氨基末端添加5个组氨酸残基以允许在镍树脂上进行纯化。所表达的蛋白大致为45kDa。通过PCR将CDK2选殖入pVL1393中,其中在羧基末端添加血凝素抗原决定基标签(YDVPDYAS)。所表现的蛋白的大小大致为34kDa。
酶产生:将表现细胞周期素E及CDK2的重组杆状病毒以相等的病毒感染剂量(MOI等于5)共感染入SF9细胞中,历时48小时。通过以1000RPM离心10分钟收集细胞,接着将离心集结块于5倍离心集结块体积的含有50mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、1%NP40、1mM DTT及蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)的溶胞缓冲液中在冰上溶解30分钟。使溶胞产物于15000RPM离心10分钟且保留上清液。将5ml镍珠粒(用于1升SF9细胞)在溶胞缓冲液(Qiagen GmbH,Germany)中洗涤3次。将咪唑添加至杆状病毒上清液中至最终浓度为20mM,接着在4℃下将其与镍珠粒一起培养45分钟。用含有250mM咪唑的溶胞缓冲液洗脱出蛋白。将洗脱液在2升含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠及20%甘油的激酶缓冲液中隔夜透析。将酶以等分试样储存在-70℃下。
活体外激酶试验:细胞周期素E/CDK2激酶试验在低蛋白结合96孔板(Corning Inc,Corning,New York)中执行。将酶以含有50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液稀释至最终浓度为50μg/ml。在这些反应中使用的基质为源自组蛋白H1的生物素标记肽(来自Amersham,UK)。将该基质在冰上解冻且以激酶缓冲液稀释至2μM。以10%DMSO将化合物稀释至所要浓度。对各激酶反应来说,将20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)与20μl 2μM基质溶液混合,接着在用于测试的各孔中与10μl被稀释的化合物结合。通过添加50μl 2μM ATP及0.1μCi 33P-ATP(来自Amersham,UK)开始激酶反应。使反应在室温下进行1小时。通过添加200μl含有0.1%TritonX-100、1mM ATP、5mM EDTA及5mg/ml涂布抗生物链菌素(streptavidine)的SPA珠粒(来自Amersham,UK)的终止缓冲液15分钟使反应终止。接着使用一Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer LifeSciences)将SPA珠粒捕获于一96孔GF/B过滤板(Packard/Perkin Elmer LifeSciences)上。通过用2M NaCl洗涤珠粒两次接着用含有1%磷酸的2MNaCl洗涤两次消除非特异信号。随后使用一TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)量测放射性信号。
IC50测定:根据自抑制化合物的8点连续稀释产生的抑制数据(各数据为两份)绘制剂量-反应曲线。绘制化合物浓度与通过被处理样品的CPM除以未经处理样品的CPM计算的%激酶活性的关曲线。为产生IC50值,接着将剂量-反应曲线与标准S形曲线拟合且通过非线性回归分析得到IC50值。在表2中展示本发明的例示性化合物的由此获得的IC50值。
表2
如上文通过该试验值所表明,本发明化合物呈现优异的CDK抑制特性。
尽管本发明已结合上文所述的特定实施方案进行了描述,然而普通技术人员将显而易见其许多替代、修改及其它变更。所有这些替代、修改及变更均意在属于本发明的精神及范围。
Claims (32)
2.至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造供抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶用的药物。
3.至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造供通过抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病用的药物。
4.权利要求2或3的用途,其中该细胞周期素依赖性激酶为CDK1、CDK2或CDK9。
5.权利要求4的用途,其中该激酶为CDK2。
6.权利要求3的用途,其中该激酶为丝裂原活化蛋白激酶。
7.权利要求3的用途,其中该激酶为肝糖合成酶激酶3。
8.权利要求3的用途,其中该增殖性疾病选自由下列各疾病组成的组:
膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部及颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌及包括鳞状细胞癌的皮肤癌;
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma);
急性及慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群及前髓细胞性白血病;
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤;
头部及颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤;
星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤;
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波济氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
9.一种组合的用途,该组合包含(i)至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药,及(ii)抗癌剂,该组合用于制造供通过抑制哺乳动物中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病用的药物。
10.权利要求9的用途,其进一步包含放射线疗法。
11.权利要求9的用途,其中该抗癌剂选自由下列各抗癌剂组成的组:细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉酚、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康培斯达(camptostar)、拓朴替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、针对EGFR的抗体、格列卫(Gleevec)、甘乐能(intron)、ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、奥赛力铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、ELOXATINTM、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黄胆素(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙(Teniposide)17α-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾固酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睾内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾固酮、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纳乌宾(Navelbene)、阿纳司唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡西他宾(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、来若唑(Lerozole)、氟维司组(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司组、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉滨(Clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美罗华(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁(pentostatin)、曲安呯(triapine)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(trimidox)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
12.医药组合物,其包含与至少一种医药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
13.权利要求12的医药组合物,其另外包含一种或多种选自由下列各抗癌剂组成的组的抗癌剂:细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯达、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、针对EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATINTM、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾固酮、泼尼龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、胺鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、纳乌宾、阿纳司唑、来曲唑、卡西他宾、雷洛克方、多洛克方、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞宾、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来若唑、氟维司组、依西美坦、氟维司组、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、氯法拉滨、克拉屈滨、艾弗迪隆、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁、曲安呯、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101,731。
14.权利要求12的医药组合物的用途,其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶的药物。
15.一种组合的用途,该组合包含(i)一定量的第一化合物,该第一化合物为权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药;及(ii)一定量的替莫唑胺,该组合用于制造通过抑制哺乳动物中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病的药物。
16.权利要求15的用途,其进一步包含放射线疗法。
17.一种医药组合物,其包含(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药及(ii)替莫唑胺。
18.权利要求17的医药组合物的用途,其用于制造抑制患者中的激酶的药物。
19.权利要求18的用途,其中该激酶为细胞周期素依赖性激酶。
20.权利要求17的医药组合物的用途,其用于制造通过抑制哺乳动物中的激酶而治疗增殖性疾病的药物。
21.权利要求17的医药组合物的用途,其用于制造治疗癌症的药物。
22.至少一种权利要求1的化合物的用途,其用于制造治疗癌症的药物。
23.权利要求22的用途,其中该癌症选自由下列各癌症组成的组:
膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部及颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌及包括鳞状细胞癌的皮肤癌;
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特淋巴瘤;
急性及慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群及前髓细胞性白血病;
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤;
头部及颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤;
星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤;
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波济氏肉瘤。
24.一种组合的用途,该组合包含(i)一定量的第一化合物,该第一化合物为权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药;及(ii)一定量的抗癌剂,该组合用于制造治疗癌症的药物。
25.权利要求24的用途,其进一步包含放射线疗法。
26.权利要求24的用途,其中该抗癌剂选自由下列各抗癌剂组成的组:细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯达、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、针对EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATINTM、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾固酮、泼尼龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、胺鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、纳乌宾、阿纳司唑、来曲唑、卡西他宾、雷洛克方、多洛克方、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞宾、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来若唑、氟维司组、依西美坦、氟维司组、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、氯法拉滨、克拉屈滨、艾弗迪隆、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁、曲安呯、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP及MDL-101,731。
27.一种组合的用途,该组合包含(i)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药,及(ii)替莫唑胺,该组合用于制造治疗癌症的药物。
28.权利要求1的化合物,其呈被分离及被纯化的形式。
29.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶1(″CDK1″)的药物。
30.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造通过抑制患者中的CDK1而治疗增殖性疾病的药物。
31.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶2(″CDK2″)的药物。
32.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的用途,其用于制造通过抑制CDK2而治疗增殖性疾病的药物。
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