JP2006503838A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規イミダゾピラジン - Google Patents

Abstract

多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物の新規クラス、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物の調製方法、および、このような化合物または薬学的組成物を使用して、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患を処置、予防、防止または改善する方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物（例えば、サイクリン依存性キナーゼのインヒビター、マイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）など）、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月２３日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４１２，９０６からの優先権を主張する。

（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼのインヒビター、マイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）のインヒビターなどのようなキナーゼが挙げられる。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−３リン酸（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。

ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。

他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：

を有する。

Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示する。

ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。

ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための新規の化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または改善を提供することである。

（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または改善の方法を提供する。

１つの局面において、本願は、ある化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、
式ＩＩＩ

に示される一般構造を有し、ここで、
Ｒは、アルキル、ＣＦ_３、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、

からなる群から選択され、構造がＲについて直前に示される該アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
Ｒ^１はＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ^２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニルおよび−ＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^３は、アリール（フェニルは除く）、ヘテロアロール（フリルは除く）、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、

からなる群から独立して選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ^３が−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は、さらにアルキルであり得；
Ｒ^５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７および−（ＣＨ_２）−アリールからなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である。

式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、増殖性疾患（癌、炎症および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性性疾患（例えば、アルツハイマー病、心脈管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患）の処置においても有用であり得る。

（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、構造式ＩＩＩによって表され、ここで、種々の部分は上記の通りである。

好ましい実施形態において、Ｒは、アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、

からなる群から選択され、ここで、Ｒについて上記に示される該アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１はＨまたはハロゲンである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シクロアルキル、ＣＮ、アルキニルおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、

からなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から独立して選択される。

別の実施形態において、Ｒ^５はＨまたは低級アルキルである。

別の実施形態において、ｍは０〜２である。

別の実施形態において、ｎは１〜３である。

さらなる好ましい実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選択される。

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^１はＨ、Ｂｒまたはメチルである。

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロヘキシルまたはＣＦ_３である。

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^３は、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルであり、ここで、該ピリジルまたはチエニルは、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立して選択される。

さらなる好ましい実施形態において、Ｒ^５はＨである。

さらなる好ましい実施形態において、ｍは０である。

さらなる好ましい実施形態において、ｎは１または２である。

化合物の特に好ましい群を表１に示す。

（表１）

本開示の上記および全体において使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有するものとして理解されるべきである：
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌメチル）が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義した通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和した種が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上、１つはＨである）を同時に置き換える、単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−（ＣＨ_３）_２−などであり、これらは、例えば：

のような部分を形成する。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、環炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環

において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。

例えば、以下の部分：

のような互変異性形態が、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意すべきである。

「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。

用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

化合物についての用語「単離された」または「単離された形態の」は、合成プロセスまたは天然の供給源またはこれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を言う。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、本明細書中に記載されるか、または、当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中にに記載されるか、または、当業者に周知の標準低な分析技術により特徴付けが可能なほどに十分な純度の、化合物の物理的状態を言う。

本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、就職された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。

任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。

本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。

「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。

式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。

例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。

全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。

式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。

本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。

本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのようなプロテインキナーゼのインヒビターであり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経障害／神経変性障害、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。

より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：
癌腫（膀胱、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；
リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、または骨髄急性白血病を含む）；
間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびに
他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。

一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤として機能し得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、τタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞に関連する虚血性損傷、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患（慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロックするか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するものとして定義される。

式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。

本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。

好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。

本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒａｓまたはＲ^１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；アロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。

他の抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。

固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。

従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の１種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含み、ここで、化合物／処置の量が、所望の治療効果を生じる。

本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施される。

本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。

本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。

吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。

また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。

好ましくは、その化合物は経口的に投与される。

好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。

調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変化され得、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される代表的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日までの範囲であり得る。

本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈物を含むキットである。

本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも１種の抗癌療法および／または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この２つ以上の成分の量が、所望の治療効果を生じる。

本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

ＮＭＲデータが提示される場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｐｐｍ ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。

以下の溶媒および試薬は、カッコ内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフロオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトロスコピー：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分光分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。

（実施例）
（調製実施例１）

無水ＣＨ_３ＣＨ中の１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド（１当量）およびブロモアセトン（１．２当量）の混合物を撹拌し、Ｎ_２下で１日還流する。この溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨ中ＣＨ_２Ｃｌ_２：７Ｎ ＮＨ_３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後に純粋な生成物を得る。

（調製実施例２〜５：）

これらの化合物を、調製実施例１に示した手順と本質的に同じ手順により調製する。

（調製実施例６：）

調製実施例１からの生成物（１当量）およびイミダゾール（２５当量）の混合物をＮ２下で１７５℃にて２０時間撹拌する。イミダゾールを、減圧下で蒸留し、残渣をＭｅＯＨ中のＣＨ_２Ｃｌ_２ ：７Ｎ ＮＨ_３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。純粋な生成物を得る。

（調製実施例７〜１０：）

これらの化合物を、調製実施例６に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（調製実施例１１：）

ＰＯＣｌ_３（３０当量）中の、調製実施例６（１当量）およびピリジン（０．７５当量）の混合物を、撹拌し、Ｎ_２下で５時間還流する。この混合物を氷中に注ぎ、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得る。

（調製実施例１２〜１５：）

これらの化合物を、調製実施例１１に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（実施例１６：）

調製実施例１１からの生成物（１当量）、３−（アミノメチル）ピリジン（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２０当量）および無水ジオキサンの混合物を、Ｎ_２下、９０℃にて４８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。純粋な生成物を得る。

（実施例１７〜２０：）

これらの化合物を、調製実施例１６に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（実施例２１：）

調製実施例からの生成物（１当量）およびアセチルクロリド（３当量）、ジイソプロピルエチルアミン（６当量）および無水１，２−ジクロロエタンの混合物をＮ_２下で２４時間還流する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得る。

（実施例２２〜２５：）

これらの化合物を、調製実施例２１に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（実施例２６：）

無水ＣＨ_３ＣＨ中のＮＢＳ（１当量）の溶液を、Ｎ_２下で、無水ＣＨ_３ＣＮ中の調製実施例からの生成物（１当量）の撹拌混合物に添加する。混合物を、２５℃にて２時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成物を得る。

（実施例２７〜３０：）

これらの化合物を、実施例２６に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（実施例３１：）

ＭｅＯＨ中の調製実施例からの生成物（１当量）および炭酸カリウム（１０当量）の混合物、１，２−ジメトキシエタンならびにＨ_２Ｏを、Ｎ２下で、５０℃にて２時間撹拌する。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして、濾過する。溶媒を蒸発させて、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得る。

（実施例３２〜３５：）

これらの化合物を、調製実施例３１に示したのと本質的に同じ手順により調製する。

（アッセイ：）
本発明の化合物についてのアッセイは、以下に記載されるように実施され得る：
（バキュロウイルス構築物：）
サイクリンＡおよびＥを、ＰＣＲにより、アミノ酸末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させる。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）のサイズである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングする。発現したタンパク質は、およそ３４ｋＤａのサイズである。

（酵素生成物：）
サイクリンＡ、ＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に同時に４８時間、感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積の５倍の容量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣＩ、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する）中で３０分間溶解する。溶解物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、上清を保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞につき）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、２０ｍＭの最終濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に４℃にて４５分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タンパク質を溶出する。溶出物を２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭ オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩透析する。酵素を、−７０℃にてアリコートで保存する。

（インビトロキナーゼアッセイ：）
ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡ依存性またはサイクリンＥ依存性のいずれか）を、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施する。酵素を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドである。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中、２μＭに希釈する。化合物を、所望の濃度まで１０％ ＤＭＳＯ中に希釈する。各キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて１０μｌの希釈化合物と合わせる。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を添加することにより開始する。１時間室温にて反応させる。０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含有する停止緩衝液２０μｌを、１５分間添加することによって反応を停止する。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。２Ｍ ＮａＣｌで２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回、ビーズを洗浄することによって、非特異的なシグナルを排除する。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用して、放射活性シグナルを測定する。

（ＩＣ_５０の決定：）
各々二連の、８点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答曲線をプロットする。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は、処理サンプルのＣＰＭを未処理のサンプルのＣＰＭで割ることによって算出する。（サイクリンＡまたはサイクリンＥを用いて、上記のアッセイを使用することによって）ＩＣ_５０値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィットさせ、ＩＣ_５０値を非線形回帰分析により導く。

本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多くの変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。

Claims (27)

1. 以下の構造式：
   

   

   によって表される化合物であって、ここで、
   Ｒは、アルキル、ＣＦ_３、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
   

   

   からなる群から選択され、構造がＲについて直前に示される該アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^１はＨ、ハロゲンまたはアルキルであり；
   Ｒ^２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキニルおよび−ＣＦ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、アリール（フェニルは除く）、ヘテロアロール（フリルは除く）、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
   

   

   からなる群から独立して選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ^３が−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリールである場合、Ｒ^２は、さらにアルキルであり得；
   Ｒ^５は、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７および−（ＣＨ_２）−アリールからなる群から選択され；
   ｍは０〜４であり；そして
   ｎは１〜４である、
   化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで
   Ｒは、アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル
   

   

   からなる群から選択され、ここで、Ｒについて上記に示される該アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^１はＨまたはハロゲンであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シクロアルキル、ＣＮ、アルキニルおよび−ＣＦ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、
   

   

   からなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^５はＨまたは低級アルキルであり；
   ｍは０〜２であり；そして
   ｎは１〜３である、
   化合物。
3. Ｒがアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒがメチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^１がＨである、請求項２に記載の化合物。
6. Ｒ^１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ^２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項２に記載の化合物。
8. Ｒ^２がＢｒである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルであり、ここで、該ピリジルおよびチエニルは、非置換であるかまたは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で独立して置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^３が（ピリド−２−イル）メチルである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^３が（ピリド−３−イル）メチルである、請求項９に記載の化合物。
12. Ｒ^３が（ピリド−４−イル）メチルである、請求項９に記載の化合物。
13. ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
14. ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
15. 以下の式：
    

    

    の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
16. １つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
17. サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量をこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
18. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記サイクリン依存性キナーゼがマイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記サイクリン依存性キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項１７に記載の方法。
21. 前記疾患が、
    膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌、扁平上皮細胞癌；
    白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
    急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群および前骨髄球性白血病；
    線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；
    メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
22. サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一定量の第１の化合物と；少なくとも１種の第２の化合物とを、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、該第２の化合物は、抗癌剤であり；ここで、該第１の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
23. 放射線療法をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
25. 少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
26. 抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 精製された形態の、請求項１に記載の化合物。