JP6115962B2 - １−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体 - Google Patents

１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）の阻害剤およびより少ない程度にホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤あるいはホスホジエステラーゼ２および１０の両方の阻害剤としての新規な１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン誘導体に関する。本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するための方法、ならびに神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患などの、ＰＤＥ２が関与する疾患、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０の両方が関与する疾患の予防および治療のためのこのような化合物および組成物の使用にも関する。本発明は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いて、組織中のＰＤＥ２酵素を画像化し、定量化するのに有用であり得る放射性標識化合物にも関する。本発明は、このような化合物を含む組成物、このような化合物および組成物を調製するための方法、組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するためのこのような化合物および組成物の使用ならびに前記化合物の前駆体にも関する。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），１３０（１０），８８６−８９３には、トリフルオロメチル−β−ジケトンとの２−ヒドラジン−３−メチルキノキサリンの反応において予想外に生じる１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールが、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたは４−ニトロフェニルである）が開示されている。Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），６，１５６−１５７には、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールが、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルおよび３−メトキシフェニルである）の合成のための無溶媒の方法が開示されている。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６），３６，１８７３−１８７８には、１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン（ここで、アリールが、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニルである）の合成のための方法が開示されている。国際公開第２０１０／１０１２３０号パンフレットには、排尿障害を治療するのに有用なＰＤＥ９阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンが開示されている。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によってコードされる酵素のファミリーであり、構造特性および機能特性に応じて１１の独立したファミリーに細かく分類される。これらの酵素は、広く存在する細胞内セカンドメッセンジャー、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これらの２つのメッセンジャーは、炎症誘発性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、およびグルコース新生を含む様々な生物学的過程を調節する。これらのメッセンジャーは、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化、ひいては、転写因子および無数の生理反応を調節するイオンチャネルを含む様々な基質のリン酸化によってこれを行う。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化ならびにシナプス伝達の急な調節ならびに神経分化および生存に関与するタンパク質の後続のリン酸化を含む。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度によって、およびＰＤＥによる分解の
速度によって厳密に調節される。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒的加水分解によってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化する加水分解酵素であり、この不活性化により、不活性な５’−一リン酸が形成される（スキームＡ）。
スキームＡ
Figure 0006115962
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループに分類することができる：ｉ）ＰＤＥ４、７および８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５、６および９；およびｉｉｉ）二重基質（ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＰＤＥ、ＰＤＥ１、２および３、ならびにＰＤＥ１０および１１。
さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を含め、生物全体にわたって異なった形で発現される。したがって、異なるＰＤＥアイソザイムは、異なる生理的機能を有し得る。ＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用、またはその両方を示し得る。
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、分解によってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって仲介される環状ヌクレオチドシグナル伝達に依存する細胞内シグナル伝達機構を不活性化する。このようなシグナル伝達経路は、シナプス可塑性の誘導に関与する遺伝子の調節に役割を果たすことが知られている。
したがって、ＰＤＥ２の薬理学的阻害は、シナプス可塑性（学習および記憶の根本的な関連要因）のレベルの増加を引き起こし、これは、ＰＤＥ２Ａ調節が、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病および認知機能障害に関連する他の中枢神経系疾患などの疾患に罹患した人に見られる認知障害を軽減するための対象であり得ることを示唆している。
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、末梢組織と比べて脳においてより十分に発現される。辺縁系（同種大脳皮質、海馬、へんとう体、松果体、大脳基底核）におけるＰＤＥ２の高い発現は、ＰＤＥ２が、感情、認知、集中、学習および記憶に関与する神経シグナル伝達を調節し得ることを示唆する。さらに、ＰＤＥ２は、側坐核、嗅球、嗅結節およびへんとう体において発現され、これは、ＰＤＥ２が不安および鬱病にも関与し得るという示唆を裏付けている。
さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、酸化的ストレス誘発性不安の軽減に有益であることが示されており、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症などの、酸化的ストレスに関与する精神神経疾患および神経変性疾患における不安の治療へのＰＤＥ２阻害剤の使用を示唆している。
ＰＤＥ２阻害剤は、シナプス伝達の長期増強を促進し、物体認識および社会認識試験におけるラットの記憶の獲得および固定を向上させることが示されている。さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、Ｔ迷路におけるマウスのＭＫ−８０１誘発性作業記憶障害を改善することが示されている。ＰＤＥ２阻害剤は、強制水泳試験および明暗箱モデルにおいて活性を示し；高架式十字迷路、ホールボードおよびオープンフィールドテストにおいて抗不安薬様の効果を示し、アポトーシスおよび行動のストレス誘発性の変化を防ぐことも示されている。
したがって、ＰＤＥ２阻害剤は、記憶障害、認知障害、不安、双極性障害および鬱病の治療に有用であり得る。
全ての１１の公知のＰＤＥファミリーのうち、ＰＤＥ１０は、脳および精巣のみにおいて高い発現を有する最も限定された分布を有する。脳において、ＰＤＥ１０Ａ ｍＲＮＡおよびタンパク質が、線条体中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）の大部分において高度に発現される。脳におけるＰＤＥ１０Ａのこの独特の分布は、その増大した薬理学的特性化とともに、統合失調症のような神経疾患および精神疾患を治療するためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の使用の可能性を示す。
したがって、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症の陽性症状を主に治療する現在の抗精神病薬と類似の薬理学的特性を有し得るだけでなく、統合失調症の陰性症状および認知症状を改善する可能性も有する一方、現在入手可能な抗精神病薬で観察されることが多い、ＥＰＳまたはプロラクチン放出などの目標外の関連する副作用がない。
ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、例えば大脳基底核を含むニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるのに使用され得るため、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症、さらには、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖および鬱病といった本明細書に記載される様々な病態を治療するのに有用であり得る。ＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、双極性障害、強迫神経症および疼痛などの他の病態にも有用であり得る。
ＰＤＥ２阻害剤が、以下に限定はされないが、認知障害、不安、鬱病、および運動障害から選択される疾患の治療における特性の有利なバランスを提供し得る一方；ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０阻害剤である化合物は、これらの患者集団に観察される認知障害および／または薬物性錐体外路症状におけるさらなる有益な効果とともに、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、鬱病、および不安における有用性を示し得る。
本発明の目的は、ＰＤＥ２の阻害剤およびより少ない程度にＰＤＥ１０の阻害剤であるか、またはＰＤＥ２および１０の両方の阻害剤である新規な化合物を提供することである。本発明の化合物は、その新規な作用機序により、ＰＤＥ２酵素活性に関連する疾病またはＰＤＥ２および１０酵素の活性に関連する疾病の治療に有用である可能性がある。
ここで、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006115962
（式中、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、１、２または３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、１、２または３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜６アルキルオキシ、（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルおよび（Ｃ１〜６アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、シアノ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、式−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４の基、または式−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５の基からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＦ３）またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３が、水素またはメチルであり；
Ｒ４が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびメチルで置換されるピペリジニルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ１〜３アルキル−カルボニル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３Ｒ４が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、ヒドロキシル−Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、およびメトキシＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ５が、水素；Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、フェニル、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；フェニル；およびピリジニルからなる群から選択される）
の１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリンまたはその立体化学的異性体；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であって、
ただし、Ｒ１が、フェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−クロロフェニルである場合、Ｒ２が、水素以外であることを条件とする、式（Ｉ）の１−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリンまたはその立体化学的異性体あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
本発明の実例は、薬学的に許容できる担体および上記の化合物のいずれかを含む医薬組成物である。本発明の１つの実例は、上記の化合物のいずれかおよび薬学的に許容できる担体を混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例は、上記の化合
物のいずれかおよび薬学的に許容できる担体を混合する工程を含む、医薬組成物を作製するための方法である。
本発明の例示は、ＰＤＥ２酵素によってまたはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素によって仲介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明のさらなる例示は、ＰＤＥ２酵素を阻害するかまたはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明の一例は、神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明の一例は、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常から選択される神経疾患および精神疾患の群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明の一例は、神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明の一例は、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常から選択される神経疾患および精神疾患の群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
また、本発明の例示は、薬剤として使用するための上記の化合物または医薬組成物である。
本発明のさらなる例示は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連するかまたはホスホジエステラーゼ２および１０の機能不全に関連する様々な神経疾患および精神疾患のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物であり、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によってまたはホスホジエステラーゼ２および１０の阻害によって影響または促進される。
本発明の一例は、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常から選択される様々な疾患のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物である。
本発明の一例は、アルツハイマー病、軽度の認識機能障害、老化、認知症、レビー小体認知症、ダウン症、脳卒中に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症およびβ−アミロイドに関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される
疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上記の化合物のいずれかまたは医薬組成物を投与する工程を含む方法である。
本発明の別の例は、それを必要とする被験体における、（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度の認識機能障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中に関連する認知症、（ｈ）パーキンソン病に関連する認知症、（ｉ）β−アミロイドに関連する認知症、（ｊ）抑鬱障害および（ｋ）不安障害を治療するのに使用するための上記の化合物のいずれかである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の放射性標識化合物の合成のための前駆体化合物に関する。
本発明の実例は、式（Ｉ）の放射性標識化合物を含む滅菌溶液である。
本発明の例示は、組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の放射性標識化合物の使用、または組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化する方法である。
本発明のさらなる例示は、組織、細胞または宿主を画像化する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、組織、細胞または宿主と接触させるかまたは組織、細胞または宿主に投与する工程と、ポジトロン放出断層撮影の画像化システムを用いて、組織、細胞または宿主を画像化する工程とを含む方法である。
本発明は、上述される式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容できる塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ホスホジエステラーゼ２酵素（ＰＤＥ２）の阻害剤およびより少ない程度にホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤であるか、またはホスホジエステラーゼ２およびホスホジエステラーゼ１０酵素（ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０）の阻害剤であり、神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患の治療に有用であり得る。
一実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、シアノ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、式−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４の基、または式−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５の基からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＦ３）またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３が、水素またはメチルであり；
Ｒ４が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびメチルで置換されるピペリジニルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ１〜３アルキル−カルボニル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３Ｒ４が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、ヒドロキシル−Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、およびメトキシＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ５が、水素；Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、フェニル、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；フェニル；およびピリジニルからなる群から選択される）
の化合物、またはその立体化学的異性体；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であって、
ただし、Ｒ１が、フェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−クロロフェニルである場合、Ｒ２が、水素以外であることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、またはその立体化学的異性体あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、シアノ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）カルボニル、Ｃ２〜６アルケニル、式−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４の基、または式−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５の基からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＦ３）またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３が、水素またはメチルであり；
Ｒ４が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ１〜３アルキル−カルボニル；ピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３Ｒ４が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、およびメトキシＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ５が、水素；Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、フェニル、またはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；フェニル；およびピリジニルからなる群から選択される）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物であって、
ただし、Ｒ１が、フェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−クロロフェニルである場合、Ｒ２が、水素以外であることを条件とする、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、Ｒ２が、水素ではなく、変数の残りは、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、ハロ、およびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、式−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４の基；または式−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５の基からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ、共有結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３が、水素またはメチルであり；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、フェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；ピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３Ｒ４が、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ５が、ピリジニルで置換されるＣ１〜３アルキルである）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、８位で骨格に結合され、Ｒ１およびＲ２が、上述されるとおりである）の化合物に関する。ここで、さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）
Figure 0006115962
（式中、Ｒ１およびＲ２が、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりである）の化合物またはその立体化学的異性体、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されるピリジニルであり、Ｒ２が、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりである）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２が、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりであり、ここで、
−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４が、
−ＣＨ２−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、
Ｒ３ａが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロ−アルキル；テトラヒドロピラニル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ａＲ４ａが、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、ヒドロキシル−Ｃ１〜３アルキル、ハ
ロＣ１〜３アルキル、およびメトキシＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである）；または
−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＲ３ｂＲ４ｂ（ここで、
Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ｂがＣ１〜３アルキルであり；または
ＮＲ３ｂＲ４ｂがモルホリニルである）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｃＲ４ｃ（ここで、
Ｒ３ｃが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｃが、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、フェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；および３，４，５−トリメトキシフェニルからなる群から選択される）；または
−共有結合−ＮＲ３ｄＲ４ｄ（ここで、
Ｒ３ｄが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｄが、水素；Ｃ１〜３アルコキシ、およびモルホリニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；およびＣ１〜３アルキルカルボニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ｄＲ４ｄが４−メチルピペラジン−１−イルである）
から選択され；
−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５が、
−共有結合−Ｏ−Ｒ５ａ（ここで、Ｒ５ａが、水素；Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；およびピリジニルからなる群から選択される）；または
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ５ｂが、水素；Ｃ１〜３アルキル；およびフェニルからなる群から選択される）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃが、水素；Ｃ１〜３アルキル；およびピリジニルまたはフェニルで置換されるＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）；または
−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｏ−Ｈ
から選択される）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２が、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりであり、ここで、
−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４が、
−ＣＨ２−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、
Ｒ３ａが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、フェニルで任意に置換されるＣ１〜３アルキル；テトラヒドロピラニル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ａＲ４ａが、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、ヒドロキシル−Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、およびメトキシＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである）；または
−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＲ３ｂＲ４ｂ（ここで、
Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ｂがＣ１〜３アルキルであり；または
ＮＲ３ｂＲ４ｂがモルホリニルである）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｃＲ４ｃ（ここで、
Ｒ３ｃが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｃが、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、フェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；および３，４，５−トリメトキシフェニルからなる群から選択される）；または
−共有結合−ＮＲ３ｄＲ４ｄ（ここで、
Ｒ３ｄが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｄが、水素；Ｃ１〜３アルコキシ、およびモルホリニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；およびＣ１〜３アルキルカルボニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ｄＲ４ｄが４−メチルピペラジン−１−イルである）
から選択され；
−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５が、
−共有結合−Ｏ−Ｒ５ａ（ここで、Ｒ５ａが、水素；Ｃ１〜３アルキル；ピリジニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；およびピリジニルからなる群から選択される）；または
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ５ｂが、水素；Ｃ１〜３アルキル；およびフェニルからなる群から選択される）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ｃが、水素；Ｃ１〜３アルキル；およびピリジニルまたはフェニルで置換されるＣ１〜３アルキルからなる群から選択される）；または
−ＣＨ（ＣＦ３）−Ｏ−Ｈ
から選択される）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２が、上記の実施形態のいずれかにおいて上述されるとおりであり、ここで、
−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４が、
−ＣＨ２−ＮＲ３ａＲ４ａ（ここで、
Ｒ３ａが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、フェニルで任意に置換されるＣ１〜３アルキル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ａＲ４ａが、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである）；または
−ＣＨ（ＣＦ３）−ＮＲ３ｂＲ４ｂ（ここで、
Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ４ｂがＣ１〜３アルキルであり；または
ＮＲ３ｂＲ４ｂがモルホリニルである）；または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｃＲ４ｃ（ここで、
Ｒ３ｃが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｃが、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、フェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；および３，４，５−トリメトキシフェニルからなる群から選択される）；または
−共有結合−ＮＲ３ｄＲ４ｄ（ここで、
Ｒ３ｄが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ｄが、水素；Ｃ１〜３アルコキシ、およびモルホリニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ１〜３アルキル；および１−メチルピペリジン−４−イルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ｄＲ４ｄが４−メチルピペラジン−１−イルである）
から選択され；
−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５が、−共有結合−Ｏ−Ｒ５ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｃ（ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｃがそれぞれ、ピリジニルで置換されるＣ１〜３アルキルを表す）から選択される）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、５−ブトキシピリジン−３−イルまたは５−ブトキシ−２−クロロフェニルであり、Ｒ２が、
Figure 0006115962
である）の化合物に関する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ）（式中、Ｒ１が２−クロロフェニルであり、Ｒ２が、
Figure 0006115962
から選択され、または式中、Ｒ１が、２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２−クロロ−６−フルオロフェニルであり、Ｒ２が、
Figure 0006115962
である）
の化合物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ’）（式中、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＮＲ３ａＲ４ａであり；
ここで、
Ｒ３ａが、水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；または
ＮＲ３ａＲ４ａがモルホリニルである）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ’）（式中、
Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルオキシで置換されるフェニル、あるいはＣ１〜６アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシで置換されるピリジニルであり；Ｒ２が、上述されるとおりである）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ’）（式中、
Ｒ１が、クロロおよびＣ１〜６アルキルオキシ、特に、エトキシ、イソプロポキシまたはブトキシで置換されるフェニル；あるいはＣ１〜６アルキルオキシまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキルオキシ、特に、ブトキシまたはシクロプロピルメトキシで置換されるピリジニルであり；
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−（４−モルホリニル）である）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ’）（式中、
Ｒ１が、ハロおよびＣ１〜６アルキルオキシで置換されるフェニル、またはＣ１〜６アルキルオキシで置換されるピリジニルであり；およびＲ２が、上述されるとおりである）の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ’）（式中、
Ｒ１が、クロロおよびＣ１〜６アルキルオキシ、特に、エトキシ、イソプロポキシまたはブトキシで置換されるフェニル；またはＣ１〜６アルキルオキシ、特にブトキシで置換されるピリジニルであり；
Ｒ２が、上述されるとおりである）
の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
本発明のさらなる実施形態において、この化合物は、
エチル１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート；
エチル１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキシレート；
エチル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート；
エチル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキシレート；
８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
ベンジル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
８−（エトキシメチル）−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−オール；
１−（２−クロロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、またはその塩酸塩、またはそのシュウ酸塩；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［モルホリン−４−イル（3Ｈ1）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［２−クロロ−６−（18Ｆ）フルオロフェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
シクロプロピル［４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メタノン；
１−（２−クロロフェニル）−８−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］プロパンアミド；
（４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）メタノール；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピリジン−３−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
４−メチル−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
４−メチル−１−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
（４−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）メタノール；
４−メチル−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピロリジン−３−オール；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
１−（２−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−３−オール；
２−（４−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）エタノール；
１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタンアミン；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
８−ブロモ−１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
４−メチル−１−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−エチル−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−１−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［２−（２−フルオロエチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
トランス−４−（｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝アミノ）シクロヘキサノール；
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−８−（フェノキシメチル）−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−ベンジル−１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メタンアミン；
８−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（１−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピリジン−３−アミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−｛［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシエチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
（１−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミン；
１−［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−｛［２−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（５−プロポキシピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボニトリル；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
２−フェニルエチル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート；
Ｎ−エチル−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
８−ブロモ−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝シクロブタンアミン；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−｛［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
１−｛［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）ピリジン−３−アミンまたはその塩酸塩；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝ピリジン−３−アミンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−７−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］（シクロプロピル）メタノン；
１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［２−クロロ−５−（１−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン；
Ｎ−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）エタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［１−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝プロパン−２−アミンまたはその塩酸塩；
８−ブロモ−４−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝シクロブタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミンまたはその塩酸塩；
１−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
３−フェニルプロピル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート；
８−ブロモ−４−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−（２−クロロ−５−プロポキシフェニル）−４−メチル−８−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
４−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−メトキシ−４−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
８−ブロモ−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−エチル−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
８−メトキシ−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
４−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボニトリル；
４−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ−｛［４−メチル−１−（５−プロポキシピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝エタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸；
４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸；
８−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−ブロモ−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
８−エテニル−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）エタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）シクロブタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）プロパン−２−アミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−｛［４−メチル−１−（５−プロポキシピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝シクロブタンアミンまたはその塩酸塩；
１−｛１−［５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
Ｎ−（｛１−［５−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）シクロブタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
１−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［５−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［５−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［５−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−［５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；および
１−（５−ブトキシ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
およびその立体化学的異性体、その薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、この化合物は、
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、またはその塩酸塩、またはそのシュウ酸塩；
１−［２−クロロ−５−（１−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；
１−［１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンまたはその塩酸塩；および
１−［１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはその塩酸塩；
およびその立体化学的異性体、その薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、この化合物は、
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（２−クロロフェニル）−８−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；および
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
およびその立体化学的異性体、その薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される。
既述されるように、本発明は、式（Ｉ）の放射性標識化合物にも関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｕ）
Figure 0006115962
（式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ８が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物において本明細書に規定されるとおりである）の化合物；
または式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）
Figure 0006115962
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）の化合物において本明細書に規定されるとおりである）の化合物；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関する。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の放射性標識化合物は、
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［モルホリン−４−イル（３Ｈ１）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；または
１−［２−クロロ−６−（１８Ｆ）フルオロフェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩ）
Figure 0006115962
（式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ８が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物において本明細書に規定されるとおりである）で表される中間化合物；
または式（ＸＩＩＩ）
Figure 0006115962
（式中、Ｒ１が、式（Ｉ）の化合物において本明細書に規定されるとおりである）で表される中間化合物に関し；
これらはそれぞれ、式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）または（Ｉ−ｕ）の化合物の合成に使用され得る。
式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）または（Ｉ−ｕ）の化合物および式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）または（Ｉ−ｕ）の化合物を含む組成物は、組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するのに使用され得る。特に、本発明は、組織、細胞または宿主中のＰＤＥ２酵素を、インビトロまたはインビボで画像化または定量化する方法に関する。
細胞および組織は、ＰＤＥ２酵素が豊富な中枢神経系細胞および組織であるのが好ましい。既述されるように、ＰＤＥ２酵素は、中枢神経系組織、より具体的には、脳を形成している中枢神経系組織に豊富にあり；より具体的には、ＰＤＥ２は、嗅球、嗅結節、大脳皮質、線条体、海馬、松果体、へんとう体、視床、視床下部および黒質において発現される。
本方法がインビボで行われる場合、宿主は哺乳動物である。このような特定の場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば、注射器による注射によってまたは短いカテーテルなどの末梢静脈内ライン（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｎｅ）によって、静脈内投与される。
宿主がヒトである場合、式（Ｉ−ｕ）の化合物または式（Ｉ−ｕ）の化合物を含む滅菌溶液は、特に、腕における静脈内投与によって、特に、手の甲における任意の確認可能な静脈中に、肘における肘正中皮静脈中に投与され得る。
ここで、特定の実施形態において、本発明は、哺乳動物における組織または細胞を画像化する方法であって、哺乳動物への、本明細書に規定される式（Ｉ−ｕ）の化合物、また
は式（Ｉ−ｕ）の化合物を含む組成物の静脈内投与と、ポジトロン放出断層撮影の画像化システムを用いて、組織または細胞を画像化する工程とを含む方法に関する。
ここで、他の特定の実施形態において、本発明は、ヒトにおける組織または細胞を画像化する方法であって、ヒトへの、本明細書に規定される式（Ｉ−ｕ）の化合物、または式（Ｉ−ｕ）の化合物を含む滅菌製剤の静脈内投与と、ポジトロン放出断層撮影の画像化システムを用いて、組織または細胞を画像化する工程とを含む方法に関する。
他の実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＰＤＥ２酵素を画像化または定量化する方法であって、哺乳動物への、式（Ｉ−ｕ）の化合物、または式（Ｉ−ｕ）の化合物を含む組成物の静脈内投与と、ポジトロン放出断層撮影の画像化システムを用いて、画像化する工程とを含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するための式（Ｉ−ｕ）の化合物の使用に関し、または本発明は、ポジトロン放出断層撮影を用いて、組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するのに使用するための式（Ｉ−ｕ）の化合物に関する。
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示すものとし；基または基の部分として本明細書において使用される際の「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜３アルキル」はそれぞれ、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子または１、２または３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−メチルブチル、ペンタン−２−イル、２−メチルブタン−２−イルまたはヘキシルなどを示すものとし；基または基の部分として本明細書において使用される際の「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指し；「Ｃ１〜６アルキルオキシ」および「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜３アルキルが上述されるとおりであるエーテル基を示すものとし；「ハロＣ１〜３アルキル」は、上述されるように１個のハロ原子で置換される、上述されるＣ１〜３アルキルを示すものとし；「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示すものとし；「Ｃ３〜６シクロアルカンジイル」は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルなどの２価の基を示すものとし；「（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル」は、上述されるＣ１〜３アルキル基を介して分子の残りに結合された、上述されるＣ３〜６シクロアルキルを示すものとする。
本明細書において使用される際の「被験体」という用語は、治療、観察または実験の対象であるかまたは対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書において使用される際の「治療的に有効な量」という用語は、治療される疾病または疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味する。
本明細書において使用される際、「組成物」という用語は、所定の量の所定の成分を含む生成物、ならびに所定の量の所定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
「宿主」という用語は、哺乳動物、特に、ヒト、マウス、イヌおよびラットを指す。
「細胞」という用語は、ＰＤＥ２酵素を発現するかまたは組み込む細胞を指す。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物の一部が１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、立体異性体として存在してもよいことが理解されるであろう。
本明細書において使用される際の「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むことが意図される。
本明細書において使用される際、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれの可能な立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
上記および下記の「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むことが意図される。
上記および下記の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）」または「立体化学的異性体」という用語は、同義的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体としてまたは２つ以上の立体異性体の混合物としての、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
鏡像異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置にあり得る。化合物が少なくとも二置換非芳香族環式基を含む場合、置換基は、シスまたはトランス配置にあり得る。
したがって、本発明は、化学的に可能なときはいつでも、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を含む。
全てのそれらの用語、すなわち鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ則にしたがって規定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって規定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが偏光面を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示され得る。例えば、絶対配置が不明である分割鏡像異性体は、それらが偏光面を回転させる方向に応じて（＋）または（−））によって示され得る。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質
的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の立体異性体を伴うことを意味する。ここで、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）として規定される場合、これは、化合物が、（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばＥとして規定される場合、これは、化合物が、Ｚ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばシスとして規定される場合、これは、化合物が、トランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）に係る化合物の一部はまた、その互変異性体で存在し得る。存在し得る限り、このような形態は、上記の式（Ｉ）に明確に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、１つの化合物が、立体異性体および互変異性体の両方で存在し得ることになる。
さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本出願の枠組みにおいて、特に、式（Ｉ）に係る化合物に関連して記載される場合の元素が、天然存在度または同位体が濃縮された形態のいずれかで、天然または合成的に生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
医薬品に使用される際、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩の調製に有用であり得る。本化合物の好適な薬学的に許容できる塩としては、例えば、本化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容できる酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドとともに形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。
薬学的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸
、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸。薬学的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。
本発明の化合物の名前は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて、国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）によって承認された命名規則にしたがって作成された。
化合物の調製
本発明に係る化合物は、一般に、当業者にそれぞれ公知の一連の工程によって調製され得る。最終化合物中に存在する異なる官能基の、式（Ｉ）で表される他の官能基への変換は、当業者に周知の好適な方法によって同様に行われ得る。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって調製され得る。
最終化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法によって調製され得る。本発明の化合物は、例えば、９つの異なる一般的なスキームによって調製され得る：
スキーム１：Ｒ２＝水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｌ２＝共有結合またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５＝Ｃ１〜３アルキルである）である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
方法Ａ：
Figure 0006115962
工程１：反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、好適な温度、通常、１００〜１３０℃で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、３時間にわたって撹拌しながら、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中で、式（ＩＩ）の中間化合物を、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ６が、例えばメチルまたはエチルなどのＣ１〜３−アルキルである）の市販の化合物と反応させることができる。Ｒ６が水素である場合、反応を、酢酸と水との混合物中で行い、撹拌を、室温で一晩行う。この反応により、通常、式（ＩＶ）の２つの可能な位置異性体の混合物が得られ、それを、クロマトグラフ法によって、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣのいずれかによって、この工程または以下の工程の１つにおいて分離することができる。式（ＩＩ）の化合物は、市販されているかまたは化学文献に記載されており、当業者に周知の簡単な標準的な合成手順によって調製され得る。
工程２：反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、好適な温度、通常、１００〜１２０℃で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、２〜４時間にわたって撹拌しながら、式（ＩＶ）の中間化合物を、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、オキシ塩化リンと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｖ）の中間化合物が得られる。
工程３：反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、好適な温度、通常、１００〜１６０℃で、反応を完了させるのに必要な時間、マイクロ波加熱の場合、１６０℃で通常、１５〜２０分間にわたって撹拌しながら、式（Ｖ）の中間化合物を、例えば、エタノール、ｎ−ブタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ＶＩ）の中間化合物と反応させて、式（Ｉ）の最終化合物を得ることができる。式（ＶＩ）の中間化合物は、市販されているかまたは化学文献に記載されており、当業者に周知の簡単な標準的な合成手順によって調製され得る。
方法Ｂ：
Figure 0006115962
工程１：当業者に周知の簡単な標準的な合成手順にしたがって、式（Ｖ）の中間化合物を、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中で、ヒドラジン水和物で処理して、式（ＶＩＩ）の中間化合物を得ることができる。
工程２：当業者に周知の簡単な標準的な合成手順にしたがって、式（ＶＩＩ）の中間化合物を、式（ＶＩＩＩ）の中間化合物と反応させて、式（ＩＸ）の中間化合物を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の中間化合物は、市販されているかまたは以下の文献の手順にしたがって合成され得る。
工程３：反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、好適な温度、通常、８０〜１００℃で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、１６時間にわたって撹拌しながら、式（ＩＸ）の中間化合物を、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、オキシ塩化リンと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム２：Ｒ２＝−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｌ２＝Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ５≠Ｃ１〜３アルキルである）である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
工程１：式（Ｉ−ｇ）の最終化合物は、当業者に非常によく知られている従来の加水分解反応のための出発材料として使用され得る。したがって、反応混合物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、１８時間にわたって撹拌しながら、例えば、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒の混合物中で、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、式（Ｉ−ｇ）の化合物を反応させるこ
とができる。この反応工程により、式（Ｘ）の中間化合物が得られる。
工程２：反応混合物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、２〜３時間にわたって撹拌しながら、例えば、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下で、式（Ｘ）の中間化合物を、式Ｒ５−Ｚ（式中、Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、フェニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；およびピリジニルからなる群から選択され、Ｚが、ハロ、例えばブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である）のアルキル化剤と反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｉ）の最終化合物が得られる。
スキーム３：Ｒ２＝−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｌ１＝Ｃ（＝Ｏ）である］である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
方法Ａ：
Figure 0006115962
反応混合物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、２〜３時間にわたって撹拌しながら、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンなどの不活性溶媒の混合物中で、例えば２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング試薬およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｘ）の中間化合物を、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、上述されるとおりである）のアミンと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｈ）の最終化合物が得られる。
方法Ｂ：
Figure 0006115962
例えばキサントホスなどの錯化剤、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、例えばトリエチルアミンなどの塩基、および一酸化炭素の存在下で、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｂ）の最終化合物を、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、上述されるとおりである）のアミンと反応させることができる。反応物をオートクレーブ系に閉じ込め、従来の加熱を用いて、１５０〜１６０℃などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、１６時間にわたって撹拌する。
スキーム４：Ｒ２＝−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５であり、Ｌ２＝ＣＨ２である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
工程１：反応混合物を、好適な温度、通常、１５０℃で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、２４時間にわたって撹拌しながら、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｉ）の最終化合物を、ローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン（ｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ）２，４−ジスルフィド）と反応させることができる。この反応工程により、式（ＸＩ）の中間化合物が得られる。
工程２：反応混合物を、室温などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、１時間にわたって撹拌しながら、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケルの存在下で、例えば、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、式（ＸＩ）の中間化合物を反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｊ）の最終化合物が得られる。
スキーム５：Ｒ２＝−Ｌ２−Ｏ−Ｒ５であり、Ｌ２＝共有結合である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
工程１：式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、水酸化反応のための前駆体としても使用され得る。したがって、反応混合物を、１１０〜１３０℃などの好適な温度で、全ての出発材料を消費するのに必要な時間、通常、１時間にわたって撹拌しながら、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えば、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、ビス−（ピナコラト）ジボロンと反応させることができる。次に、０℃まで冷却したその混合物に、Ｈ２Ｏ２と酢酸との混合物を加えることができ、反応物を、室温などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、４５〜６０分間にわたって撹拌することができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｋ）の化合物が得られる。
工程２：式（Ｉ−ｋ）の化合物は、当業者に周知の、従来の光延反応のための中間体試薬として使用され得る。したがって、反応混合物を、マイクロ波照射下で、好適な温度、通常、１２０℃で、反応を完了させるのに好適な期間、通常、１５〜２０分間にわたって
撹拌しながら、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、ジエチル−、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−またはジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式（Ｉ−ｋ）の化合物を、式Ｒ５−ＯＨ（式中、Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキル；ピリジニル、フェニルまたはモルホリニルで置換されるＣ１〜３アルキル；およびピリジニルからなる群から選択される）のアルコールと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｌ）の最終化合物が得られる。
スキーム６：Ｒ２＝−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｌ１＝共有結合である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、１１０〜１３０℃などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、マイクロ波加熱の場合、通常、１０〜１５分間にわたって撹拌しながら、４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）または２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの錯化剤、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、および例えば炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、例えば、トルエンまたは１，４−ジオキサン／水の混合物などの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、上述されるとおりである）のアミンと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｍ）の最終化合物が得られる。
スキーム７：Ｒ２＝−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｌ１＝ＣＨ２またはＣＨ（ＣＦ３）である場合の式（Ｉ）の化合物の合成
方法Ａ：
Figure 0006115962
反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、１１０〜１２０℃などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、４５分間にわたって撹拌しながら、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの錯化剤、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、および例えば炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、不活性溶媒または、例えば、テトラヒドロフランと水との混合物などの溶媒の混合物中で、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の中間化合物と反応させることもできる。式（ＸＩＩ）の中間化合物は
、市販されているかまたは当業者に周知の化学文献に記載される方法によって調製され得る。
方法Ｂ：
Figure 0006115962
工程１：式（Ｉ−ｂ）の最終化合物を、式（Ｉ−ｏ）、式（Ｉ−ｐ）、式（Ｉ−ｑ）および式（Ｉ−ｒ）の最終化合物の合成のための前駆体として使用することもできる。したがって、反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、１２０〜１３０℃などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、１時間にわたって撹拌しながら、（トリフェニルホスフィン）テトラキスパラジウム（０）などのパラジウム触媒、および例えば、塩化リチウムなどの塩の存在下で、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、トルブチルビニルスズと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｏ）の最終化合物が得られる。
工程２：式（Ｉ−ｏ）の化合物を、例えば、オゾン分解または四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムとの混合物との反応などによる、当業者に周知の標準的な手順によって酸化させて、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物を得ることができる。
工程３ａ：式（ＸＩＩＩ）の中間化合物を、当業者に周知の従来の還元的アミノ化反応において、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、上述されるとおりである）のアミンと反応させることができる。したがって、トリブトキシシアノボロヒドリド（ｔｒｉｂｕｔｏｘｙ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、反応混合物を、マイクロ波照射下で１０〜２０分間にわたって、好適な温度、通常、８０〜１２０℃で撹拌しながら、例えば、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、上述される式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと反応させることができる。還元剤の添加の後、反応物を、室温でまたはマイクロ波加熱によって、反応を完了させるのに必要な時間、マイクロ波加熱の場合、８０℃で通常、２０分間にわたって撹拌することができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｐ）の最終化合物が得られる。
工程３ｂ：反応混合物を、好適な温度、通常、室温で、全ての出発材料を消費するのに必要な時間、通常、３０分間にわたって撹拌しながら、触媒量のフッ化セシウムの存在下で、例えば、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物を、トリメチル（トリフルオロメチル）シランと反応させることもできる。その後、反応物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、１５分間にわた
って撹拌しながら、混合物を、例えば、塩酸などの酸性溶液で処理することができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｑ）の化合物が得られる。
工程４：反応物を、好適な温度、通常、室温で、全ての出発材料を消費するのに必要な時間、通常、一晩にわたって撹拌しながら、ピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｑ）の最終化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させることができる。次に、反応物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、４時間にわたって撹拌しながら、混合物を、第１級または第２級アミンと反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｒ）の最終化合物が得られる。
スキーム８：Ｒ２＝（Ｃ３〜６シクロアルキル）カルボニルである場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
工程１：当業者に周知の標準的な合成手順にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物を、グリニャール試薬と反応させることができる。したがって、反応混合物を、従来の加熱を用いて、好適な温度、通常、４５℃で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、３０分間にわたって撹拌しながら、例えば、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切なグリニャール試薬と反応させることができる。この反応工程により、式（ＸＩＶ）の中間化合物が得られる。
工程２：当業者に周知の反応手順にしたがって、式（ＸＩＶ）の中間化合物を、酸化させることができる。したがって、反応混合物を、好適な温度、通常、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、４時間にわたって撹拌しながら、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、二酸化マンガンなどの適切な酸化剤と反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｓ）の最終化合物が得られる。
スキーム９：Ｒ２＝１，１−ジフルオロエトキシである場合の式（Ｉ）の化合物の合成
Figure 0006115962
工程１：式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、式（Ｉ−ｔ）の最終化合物の合成のための前駆体としても使用され得る。したがって、反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイク
ロ波照射下で、１２０〜１３０℃などの好適な温度で、全ての出発材料を消費するのに必要な時間、マイクロ波加熱の場合、通常、２０分間にわたって撹拌しながら、（トリフェニルホスフィン）テトラキスパラジウム（０）などのパラジウム触媒、および例えば塩化リチウムなどの塩の存在下で、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、トリブチル（１−エトキシビニル）スズと反応させることができる。次に、塩酸溶液などの酸溶液を加え、反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、８０〜１００℃などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、マイクロ波加熱の場合、通常、１０分間にわたって撹拌することができる。この反応工程により、式（ＸＶ）の中間化合物が得られる。
工程２：反応物を、室温などの好適な温度で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、一晩にわたって撹拌しながら、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式（ＸＶ）の中間化合物を、二フッ化キセノンおよびフッ化水素−ピリジン錯体と反応させることができる。この反応工程により、式（Ｉ−ｔ）の最終化合物が得られる。
放射性標識最終化合物の調製
スキーム１０：式（Ｉ）（ここで、Ｒ１＝１８Ｆ−放射性標識フェニルまたはピリジニルである）の化合物の合成
Figure 0006115962
本明細書において式（Ｉ−ｕ）の化合物と呼ばれる、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、１８Ｆ−放射性標識フェニルまたはピリジニル基であり、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ８が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ２が、上述されるとおりである）の化合物を、当業者に周知の合成方法によって、例えば、一般的なスキーム１０にしたがって調製することができる：
工程１：（ａ）式（Ｖ）の化合物を、スキーム１、方法Ａ、工程３で記載される条件にしたがって、式（ＶＩａ）（式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ８が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について上述されるとおりである）の化合物と反応させることができる。
工程１：（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、スキーム１、方法Ｂ、工程２で記載される条件にしたがって、式（ＶＩＩＩａ）（式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ８が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物について上述されるとおりである）の化合物と反応させることができる。
工程２：反応混合物を、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波照射下で、好適な温度、通常、８０〜１００℃で、反応を完了させるのに必要な時間、従来の加熱の場合、通常、
１６時間にわたって撹拌しながら、式（ＩＸａ）の中間化合物を、例えば１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の存在下または非存在下で、オキシ塩化リンと反応させることができる。
工程３：式（ＸＶＩ）の中間化合物は、例えば１４０°におけるマイクロ波中の加熱などの適切な反応条件または当業者に公知の条件下で、例えば無水ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、例えば［１８Ｆ］Ｆ−／Ｋ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２錯体、または［１８Ｆ］ＫＦ×Ｋ２２２（ここで、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２およびＫ２２２は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンを意味し；Ｋ２．２．２としても知られている）などの［１８Ｆ］フッ化物（［１８Ｆ］Ｆ−）の供給源との芳香族求核置換反応を行うことができる（概説として、例えばＰ．Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，８９９８−９０３３を参照）。
スキーム１１：式（Ｉ）（ここで、Ｒ２＝３Ｈ−放射性標識−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４である）の化合物の合成
Figure 0006115962
本明細書において［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）と呼ばれる、式（Ｉ−ｐ）のトリチウム化化合物は、２工程で、当業者に公知の条件下で、触媒の存在下で、トリチウムを用いた、還元的アミノ化反応における、式ＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、上述されるとおりである）のアミンとの反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。したがって、反応混合物を、不活性雰囲気下で、好適な温度、通常、室温で撹拌しながら、任意に、チタンテトラ（イソプロポキシド）などの脱水剤の存在下で、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、第１の工程において、上述される式ＮＨＲ３Ｒ４と反応させることができる。溶媒の除去の後、第２の工程は、例えば、テトラヒドロフランなどの別の不活性非プロトン性溶媒の添加と、トリチウムなどの還元剤の存在下、および炭素担持Ｐｔなどの触媒の存在下で、中間体イミンを反応させる工程とを含む。還元剤の添加の後、反応物を、室温で、反応を完了させるのに必要な時間、通常、６０分間にわたって、室温で撹拌することができる。この反応工程により、式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）の最終化合物が得られる。
本発明に係るいくつかの化合物を、酸付加塩形態として単離するか、または遊離塩基として単離し、次に、酸付加塩形態に転化した。本発明に係る化合物の酸付加塩形態、特に記載のない限り、例えば、ＨＣｌ塩形態を得るために、当業者に公知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基を、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルおよび／またはジクロロメタンに溶解させ、その後、１〜２当量の適切な酸、例えば、２−プロパノール中の６ＮのＨＣｌ溶液またはジエチルエーテル中の２ＮのＨＣｌ溶液を、滴下して加えることができる。混合物を、通常、１０分間以上撹拌し、その後、生成物を、ろ過して取り除くことができる。ＨＣｌ塩を、通常、減圧下で乾燥させる。上記および下記に提供される塩の化学量論量の値は、実験
的に得られるものであり、異なる分析方法を用いた場合に変わり得る。塩の化学量論量が不明である場合、「．ｘ」という表記が使用され；例えば、化学量論量が不明である塩酸塩は、「．ｘ ＨＣｌ」として示される。
薬理学
本発明に係る化合物は、ＰＤＥ２酵素活性、特にＰＤＥ２Ａを阻害し、より少ない程度に、それらは、ＰＤＥ１０酵素活性、特にＰＤＥ１０Ａを阻害し、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素活性の両方、特にＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害し、したがって、ＰＤＥ２、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ２の阻害またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞中のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの不十分な量によって引き起こされる疾病の治療に有用であり得る。ＰＤＥ２またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を、通常のレベルを超えて上昇させると治療効果が得られる場合にも有用であり得る。ＰＤＥ２の阻害剤またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０の阻害剤は、神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患を治療するのに使用され得る。
ここで、本発明は、医薬品として使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る医薬組成物の使用に関する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に、治療に使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る医薬組成物にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２酵素またはホスホジエステラーゼ２および１０酵素の阻害によって影響または促進される。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に、治療のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る医薬組成物の使用にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２酵素の阻害またはホスホジエステラーゼ２および１０酵素の阻害によって影響または促進される。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連するかまたはホスホジエステラーゼ２および１０の機能不全に関連する様々な神経疾患および精神疾患および代謝異常のリスクの治療、予防、改善、制御または軽減に使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、または本発明に係る医薬組成物にも関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によってまたはホスホジエステラーゼ２および１０の阻害によって影響または促進される。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、ホスホジエステラーゼ２の機能不全に関連するかまたはホスホジエステラーゼ２および１０の機能不全に関連する様々な神経疾患および精神疾患のリスクを治療、予防、改善、制御または軽減する薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る医薬組成物の使用に関し、これらの治療または予防は、ホスホジエステラーゼ２の阻害によってまたはホスホジエステラーゼ２および１０の阻害によって影響または促進される。
本発明が、例えば被験体、例えば哺乳動物の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る組成物の使用に関することが記載されている場合、このような使用は、例えば被験体の治療の方法であって、それ（例えば治療）を必要とする被験体に、有効な量の式（Ｉ）の化合物あ
るいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法として、特定の司法権（ｊｕｒｉｓｄｉｃｔｉｏｎ）において解釈されることが理解される。
特に、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、ＰＤＥ２阻害剤で、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る適応症としては、以下に限定はされないが、大脳基底核、前頭前皮質および海馬によって部分的に仲介されると考えられる疾病が挙げられる。
これらの適応症としては、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害または自閉症；および代謝異常から選択される神経疾患および精神疾患が挙げられる。
特に、ＰＤＥ２の機能不全に関連するかまたはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０の機能不全に関連する精神病性の障害および病態としては、以下の病態または疾病の１つ以上が挙げられる：例えば、妄想型、解体型、緊張型、非定型型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型または鬱病型などの、統合失調性感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病などの物質誘発性精神病性障害；妄想性人格障害；および統合失調症性人格障害。
特に、不安障害としては、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられる。
特に、運動障害としては、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；むずむず脚症候群および本態性振戦が挙げられる。さらに、トゥーレット障害および他のチック障害が含まれ得る。
特に、中枢神経系疾患は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱症状；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱症状；コカイン依存症；コカイン離脱症状；ニコチン依存症；ニコチン離脱症状；オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択される物質関連障害である。
特に、気分障害および気分エピソードとしては、鬱病、躁病および双極性障害が挙げられる。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ型）；気分循環性障害；鬱病；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療効果のない鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される。
特に、神経変性疾患としては、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症または前頭側頭認知症が挙げられる。神経変性疾患または病態は、線条体中型有棘ニューロン応答の機能不全を含む。
特に、症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態としては、アルツハイマー病などの認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；ハンチントン病に関連する認知症；パーキンソン病に関連する認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症が挙げられ；他の疾病としては、せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上まひ；精
神遅滞；学習障害；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；軽度認識障害；アスペルガー症候群；および加齢による認識機能障害が挙げられる。
特に、疼痛としては、急性および慢性状態、激しい疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛および外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛、心理的要因に関連する疼痛障害、全身状態（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に関連する疼痛障害または心理的要因および全身状態の両方に関連する疼痛障害が挙げられる。
特に、代謝異常としては、糖尿病、特に、１型または２型糖尿病、および肥満などの関連疾患が挙げられる。さらなる関連疾患としては、Ｘ症候群、耐糖能異常、空腹時血糖異常、妊娠性糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連する糖尿病性脂質異常症（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性が挙げられる。
好ましくは、精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される。
好ましくは、中枢神経系疾患は、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調症性障害の群から選択される人格障害である。
好ましくは、中枢神経系疾患は、双極性（ＩおよびＩＩ型）障害、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害；治療効果のない鬱病；および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
好ましくは、中枢神経系疾患は、注意欠陥・多動性障害である。
好ましくは、中枢神経系疾患は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度の認識機能障害の群から選択される認知障害である。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物によって治療される疾患は、統合失調症；強迫性障害；全般性不安障害；ハンチントン病；ジスキネジア；パーキンソン病；鬱病；双極性障害；アルツハイマー病などの認知症；注意欠陥・多動性障害；薬物乱用；疼痛；自閉症；糖尿病および肥満から選択される。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物によって治療される疾患は、統合失調症（その陽性症状および陰性症状を含む）、および注意障害または記憶障害などの認知障害である。
上記の疾患のうち、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥・多動性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度の認識機能障害の治療が、特に重要である。
上記の疾患のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、鬱病、注意欠陥・多動性障害、およびアルツハイマー病の治療が、特に重要である。
他の中枢神経系疾患としては、統合失調症性不安障害（ｓｃｈｉｚｏａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および併存する鬱病および不安、特に、併存する全般性不安障害、社会不安障害、またはパニック障害を伴う大鬱病性障害が挙げられ；併存する鬱病および不安が、不安抑鬱、混合型不安抑鬱、混合型不安抑鬱障害、または不安症状を伴う大鬱病性障害という用語（これらは、本明細書において区別なく使用される）によっても示され得ることが理解される。
現在、アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ＆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版に、本明細書に記載される疾患の同定のための診断手段が提供されている。当業者は、本明細書に記載される神経疾患および精神疾患の代替的な用語、疾病分類学、および分類体系が存在すること、およびこれらが医療および科学の進歩とともに発展することを認識するであろう。
したがって、本発明は、上述される疾病のいずれか１つの治療に使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される疾病のいずれか１つを治療するのに使用するための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される疾病のいずれか１つの治療または予防、特に、治療のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物にも関する。
本発明は、上述される病態のいずれか１つの治療または予防のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、上述される病態のいずれか１つの治療のための薬剤の製造のための、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の使用にも関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物は、上述される疾病のいずれか１つの治療または予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の有用性を考慮して、上述される疾患または疾病を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のいずれかあるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物または医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療的に有効な量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の投与、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
したがって、本発明は、上述される疾病のいずれか１つの予防および／または治療のための方法であって、治療的に有効な量の、本発明に係る式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法
にも関する。
本明細書に記載されるＰＤＥ２阻害剤またはＰＤＥ２および１０阻害剤は、単独で、組み合わせて、あるいは、統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認識機能障害および／または記憶障害などの精神病の治療に使用される他の薬剤などの他の医薬品、例えばニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ２阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、他のＰＤＥ２および１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパキン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、ドーパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）と組み合わせて使用され得る。このような組合せにおいて、本発明の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾病または病態のリスクの治療、予防、制御、改善、または軽減において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられてもよく、これらの薬剤を合わせた組合せは、いずれかの単独の薬剤より、安全であるかまたはより有効である。
当業者は、治療的に有効な量の、本発明のＰＤＥ２阻害剤またはＰＤＥ２および１０阻害剤が、ＰＤＥ２酵素またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素の両方を阻害するのに十分な量であることおよびこの量が、特に、疾病の種類、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の病態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、本明細書に記載される疾患などの、ＰＤＥ２酵素の阻害が有益である疾病またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０酵素の両方の阻害が有益である疾病を治療するための治療剤として投与されるＰＤＥ２阻害剤またはＰＤＥ２および１０阻害剤の量は、担当医によって個別的に決定されるであろう。
一般に、好適な用量は、０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的に５ｎＭ〜５０μＭの範囲の、治療部位におけるＰＤＥ２阻害剤またはＰＤＥ２および１０阻害剤の濃度が得られる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与される可能性がある。治療効果を得るために必要な、本明細書において活性成分とも呼ばれる本発明に係る化合物の量は、当然ながら、個別的に異なり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、および治療される特定の疾患または疾病によって異なる。治療の方法は、１日当たり１〜４回の吸入の処方計画で活性成分を投与する工程も含み得る。治療のこれらの方法では、本発明に係る化合物は、吸入（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に製剤化されるのが好ましい。本明細書に後述されるように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を用いて、公知の手順によって調製される。
本発明に係る放射性標識化合物の用途
本発明に係る放射性標識化合物には、組織、細胞または宿主を、インビトロおよびインビボの両方で画像化するための様々な用途がある。したがって、例えば、それらは、異なる年齢および性別の被験体におけるＰＤＥ２酵素の微分分布（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）をマッピングするのに使用され得る。さらに、それらにより、異なる疾病または疾患に罹患した被験体におけるＰＤＥ２酵素の微分分布を探査することが可能になる。その際、異常な分布は、診断、症例発見、被験体集団の層別化、および個々の被験体における疾病の進行の監視に役立ち得る。放射性リガンド（例えば、式［３Ｈ］−（Ｉ−ｐ）または（Ｉ−ｕ）の化合物）には、他のリガンドによるＰＤＥ２酵素の占有率を測定する際の有用性がさらにあり得る。放射性リガンドは、微量で投与されるため、治療効果が、本発明に係る放射性リガンドの投与に起因することはないであろう。
医薬組成物
本発明は、神経疾患および精神疾患、および内分泌疾患または代謝性疾患などの、ＰＤＥ２の阻害が有益である疾病またはＰＤＥ２および１０の両方の阻害が有益である疾病を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
活性成分は単独で投与されるのが可能であるが、それを医薬組成物として示すのが好ましい。したがって、本発明は、本発明に係る化合物を、薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる」必要がある。
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の全ての方法によって調製され得る。活性成分としての、塩基形態または付加塩形態における治療的に有効な量の特定の化合物は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る、薬学的に許容できる担体との密接な混合物で組み合わされる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に好適な単一の剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形における組成物を調製する際、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど：または粉剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合、でんぷん、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の薬剤媒体のいずれかが、用いられ得る。投与し易さのために、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分において、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。注射用溶液が、例えば、調製されてもよく、その場合、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。また、注射用懸濁液が、調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられ得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚への著しい有害作用を生じない、少量の任意の性質の好適な添加剤と任意に組み合わされた、浸透促進剤および／または好適な展着剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ ａｇｅｎｔ）を任意に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮貼布剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）としてまたは軟膏として、様々な方法で投与され得る。
投与し易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で上記の医薬組成物を製剤化するのが特に有利である。本明細書および本発明の特許請求の範囲において使用される際の投与単位形態は、単一の投薬量として好適な物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所要の医薬担体に関連する所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含有する。このような投与単位形態の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸薬、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液または懸濁液、茶さじ１杯、大さじ１杯など、およびそれらの分けられた複数回分（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
投与形態に応じて、医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分、および、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容できる担体を含み、全てのパーセンテージは、組成物の総重量を基準にしている。
本発明の化合物は、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に使用され得る。化合物は、好ましくは経口投与される。
当業者に周知のように、正確な投与量および投与の頻度は、使用される式（Ｉ）で表される特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および全身的な身体状態ならびに個体が摂取している可能性がある他の薬剤に応じて決まる。さらに、前記有効な１日の量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことが明らかである。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾病、哺乳類種、および特定の投与形態に応じて変わり得る。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらにより好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の合計投与量が、１回の投与当たり、被験体の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回または６回投与されてもよいが、１日１回または２回が好ましい。好ましい投与量は、１回の投与当たり、被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数カ月、場合によっては数年間にわたり得る。しかしながら、当業者によって十分に理解されるように、任意の特定の患者の特定の用量レベルが、用いられる特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、全身的な健康、性別および食事；投与時間および投与経路；排せつ速度；以前に投与された他の薬剤；および治療を行う特定の疾病の重症度を含む様々な要因に左右されることが理解されるであろう。
典型的な投与量は、１日１回、または、１日複数回摂取される１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは１ｍｇ〜約３００ｍｇの１つの錠剤、あるいは１日１回摂取され、比例的により高い含量の活性成分を含有する１つの徐放性カプセル剤または錠剤であり得る。徐放性の効果は、様々なｐＨ値で溶解するカプセル剤材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセル剤によって、または制御放出の任意の他の公知の手段によって得られる。
当業者に明らかであるように、場合によってはこれらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療医が、個々の患者の応答に合わせて治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時期を認識するであろうことが留意される。
上で提供される組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物が、上で好ましいものとして示される化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットのためのさらに他の好ましい化合物は、以下の非限定的な実施例に提供される化合物である。
実験部分
Ｉ．化学：
本明細書において使用される際、「ＬＣＭＳ」という用語は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ａｑ．」は、水性を意味し、「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを意味し、「ＢｕＯＨ」は、１−ブタノールを意味し、「ＤＢＵ」は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミドール［１，２−ａ］アゼピンを意味し、「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロ−エタンを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰ
Ｅ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＢＴＵ」は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ，’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し、「Ｐｄ（ＡｃＯ）２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２」は、１，１’−［ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０）を意味し、「キサントホス」は、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「Ｐｄ−Ｃ」は、パラジウム炭素を意味し、「（±）ＢＩＮＡＰ」は、ラセミ体−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを意味し、「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」は、室温を意味し、「Ｒｔ」は、保持時間（分）を意味し、「Ｔｆ」は、トリフルオロメタンスルホネートを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「［Ｍ−Ｈ］−」は、化合物の遊離塩基の脱プロトン化質量を意味し、「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ｑ．ｓ．」は、適量を意味する。
マイクロ波アシスト反応を、単一モードの反応器：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）または多モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行った。
水素化反応を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製の連続流水素化装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）において行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、試薬グレードの溶媒を用いて、シリカゲル６０
Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）において行った。オープンカラムクロマトグラフィーを、標準的な技術と用いて、メッシュ２３０〜４００の粒度および６０Åの孔径のシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）において行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ａｒｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムにおける不規則なシリカゲル、粒度１５〜４０μｍ（順相用の使い捨てのフラッシュカラム）において、Ｍｅｒｃｋ製のすぐに接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用いて行った。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下の実施例に例示され、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、例示することが意図される。特に断りのない限り、全ての出発材料を、商業的な供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。
Ａ．中間体および前駆体の合成
中間体１−ａおよび１−ｂ（（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ））
Figure 0006115962
エチル３，４−ジアミノベンゾエート（１５ｇ、８３．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１７０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１４５ｍＬ）を加えた。次に、ピルビン酸（６．９４ｍＬ、９９．８８ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下して加えた。混合物を、室温（ｒ．ｔ．）で７時間（ｈ）撹拌し、次に、ペレットにおけるＮａＯＨ（約１００ｇ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、約６０％の純度の中間体Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂの混合物（１３．５ｇ）を得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３。ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５１（Ｉ−１ａ）、１．４５（Ｉ−１ｂ）、ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法２）。
中間体２−ａおよび２−ｂ（（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−２ｂ））
Figure 0006115962
ＤＣＥ（１２０ｍＬ）に溶解された中間体（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）の混合物（４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１２．０４ｍＬ、１２９．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物（ｒ．ｍ．）を、４時間、還流下で加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、粗混合物を、ＤＣＭに取り込み、ＮＨ４ＯＨで中和した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ１００％）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−２ｂ）の混合物（２．３ｇ、５３％）を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２。ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３１（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
中間体３−ａおよび３−ｂ（（Ｉ−３ａ）および（Ｉ−３ｂ））
Figure 0006115962
ピルビン酸メチル（８．６９ｍＬ、９６．２４ｍｍｏｌ）を、ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ中で、トルエン（１２０ｍＬ）に溶解された４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を、３時
間、還流下で加熱した。反応が終了したら、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、中間体（Ｉ−３ａ）および（Ｉ−３ｂ）の混合物を、薄灰色の固体として得て、それを次の工程にそのまま使用した（１６ｇ、８３％）。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ、ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．０７（第１の異性体）、１．１５（第２の異性体）、ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
位置異性体混合物のバッチを、メタノールおよび水酸化アンモニウム（適量（ｑ．ｓ．））中で混合物を懸濁し、還流するまで温め、室温に冷ますことによって分離した。形成された沈殿物をろ過し、水をろ液に加え、また、形成された沈殿物を、ろ過によって除去した。さらに２回のサイクルを繰り返して、Ｉ−３ａ：Ｉ−３ｂの９４：６混合物を含有する沈殿物を得た。
中間体４−ａおよび４−ｂ（（Ｉ−４ａ）および（Ｉ−４ｂ））
Figure 0006115962
中間体（Ｉ−３ａ）および（Ｉ−３ｂ）の混合物（１６ｇ、６６．９５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（７８ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、混合物を氷浴中で冷却し、塩基性ｐＨに達するまで、穏やかにＮＨ４ＯＨを滴下して加えた。添加を完了したら、形成された沈殿物をろ過して取り除き、Ｈ２Ｏで洗浄し、次に、ＤＣＭで数回洗浄した。有機溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＤＣＭ２０／８０〜８０／２０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−４ａ）および（Ｉ−４ｂ）の混合物を、白色の固体（１２ｇ、６９％）として得た。Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．９５（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１１）。
中間体５−ａおよび５−ｂ（（Ｉ−５ａ）および（Ｉ−５ｂ））
Figure 0006115962
４−トリフルオロメトキシ−１，２−ジアミノベンゼン（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の代わりに４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼンを用いて、中間体３について記載されるのと同じ手法にしたがって、中間体Ｉ−５ａおよびＩ−５ｂを合成した。反応により、中間体（Ｉ−５ａ）および（Ｉ−５ｂ）の混合物（１．１ｇ、８６．５％）が得られ、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．６７（第１の異性体）、２．７４（第２の異性体）、ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋（方法８）。
中間体６−ａおよび６−ｂ（（Ｉ−６ａ）および（Ｉ−６ｂ））
Figure 0006115962
中間体４について記載されるのと同じ手法にしたがって、中間体（Ｉ６−ａ）および（Ｉ−６ｂ）を合成した。中間体（Ｉ−５ａ）および（Ｉ−５ｂ）の混合物（１．１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体（Ｉ−６ａ）および（Ｉ−６ｂ）（０．９ｇ、７６％）を得た。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ、ＧＣＭＳ：４．９０（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋］（方法１）。
中間体７（Ｉ−７）
Figure 0006115962
ピルビン酸エチル（６．６１ｍＬ、５９．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）に溶解された４−メトキシ−１，２−ジアミノベンゼン（１．６４ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して取り除き、ＥｔＯＨで洗浄し、ジエチルエーテルから再結晶化して、中間体Ｉ−７（０．５３５ｇ、２３％）を得た。
中間体８（Ｉ−８）
Figure 0006115962
ＤＣＥ（６ｍＬ）に溶解された中間体（Ｉ−７）（０．５３５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１．９６ｍＬ、２１．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、６時間、還流下で加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、粗混合物を、ＤＣＭに取り込み、ＮＨ４ＯＨで中和した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ１００％）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−８）（０．３８ｇ、６５％）を得た。
中間体９（Ｉ−９）
Figure 0006115962
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解されたメチル２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート［（Ｃ．Ａ．Ｓ．２４７０９２−１０−０）、０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ］の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を、この温度で１５分間（ｍｉｎ）撹拌し、次に、ブロモブタン（０．５７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を同じ温度で一晩続け、次に、反応混合物を、１２０℃で４０分間、マイクロ波照射下で加熱した。次に、混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ−９（０．２５ｇ、３８．４％）を、オレンジ色の油として得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３、ＧＣＭＳ：５．７８、ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋］（方法１）。
中間体１０（Ｉ−１０）
Figure 0006115962
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（０．８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレート（１．８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を、この温度で５分間撹拌し、次に、ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。次に、溶媒を蒸発させ、粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０／１００〜２０／８０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で蒸発させて、中間体Ｉ−１０を、無色油（０．５５ｇ、５０．３％）として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．７１、ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋（方法８）。
中間体１１（Ｉ−１１）
Figure 0006115962
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中６５％、０．１１８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−９（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下して加え、混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、約７０％の純度の中間体Ｉ−１１（０．３２ｇ、８９．５％）を白色の固体として得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ２．３４、ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１１）。
中間体１２（Ｉ−１２）
Figure 0006115962
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中６０％、０．２１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ−１０（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下して加え、混合物を、この温度で７２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体Ｉ−１２を、白色の固体（０．４８ｇ、９６％）として得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．８６、ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１１）。
中間体１３（Ｉ−１３）および最終化合物１８４
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸（Ｂ−１８４）
Figure 0006115962
ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解された化合物Ｂ−１ａ（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０２１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、有機溶媒を蒸発させ、水性（ａｑ．）相を、ｐＨ＝４〜５まで酸性化した。形成された沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。次に、母液をＤＣＭでさらに抽出し、有機抽出物および固体化合物が同じ生成物であることが分かったため、それらを一緒に組み合わせて、中間体Ｉ−１３（化合物Ｂ−１８４とも呼ばれる）（０．２ｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．５、ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
中間体１４（Ｉ−１４）および最終化合物１８５
４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸（Ｂ−１８５）
Figure 0006115962
中間体Ｉ−１４（Ｂ−１８５とも呼ばれる）を、化合物Ｂ−２ａ（０．７５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から出発して、Ｉ−１３について記載されるのと同じ手法にしたがって合成
した。中間体Ｉ−１４（化合物Ｂ−１８５とも呼ばれる）を、淡黄色の固体（０．６ｇ、８７．３％）として得た。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ２、ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．３６、ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
中間体１５（Ｉ−１５）
Figure 0006115962
トルエン中の化合物Ｂ−２ａ（０．４０６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．４９４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層の分離の後、水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して、わずか６４％の純度の所望の化合物を得た。このため、粗生成物を、ＲＰにおける分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ（登録商標）Ｄｅｎａｌｉ（登録商標）Ｃ１８〜１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）、移動相（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨで共蒸発させて（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）、８８％の純度の中間体Ｉ−１５（０．１３６ｇ、２８％）を得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４ＯＳ、ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１２、ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法６）。
中間体１６（Ｉ−１６）
Figure 0006115962
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中の化合物Ｂ−１４（３．３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、５．３３ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）、次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（６．６ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡＣ３０／７０〜７０／３０）によって精製し、、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、中間体Ｉ−１６（２．５ｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：１．７８、ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法４）。
中間体１７（Ｉ−１７）
Figure 0006115962
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中のモルホリン（０．８７６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を、８０℃で３０分間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料を、乾燥アセトン（１６ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（０．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に再溶解させた。混合物を、室温で２０分間、さらに撹拌した。次に、不溶性塩をろ過して取り除き、溶媒を再度濃縮した。最小量の乾燥アセトンに粗材料を溶解させ、ジエチルエーテルを用いてそれを沈殿させることによって、粗材料を最終的に精製して、中間体Ｉ−１７を、純粋な生成物（０．６６ｇ、６４％）として得た。
中間体１８（Ｉ−１８ａ）および（Ｉ−１８ｂ）
Figure 0006115962
ヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中の６０％、０．５２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−４ａ）および中間体（Ｉ−４ｂ）の混合物（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。次に、反応混合物を、５０℃で３０分間加熱し、その後、それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−１８ａ）および（Ｉ−１８ｂ）の混合物（０．９２ｇ、９６％）を得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ４、ＬＣＭＳ：４．２９（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１０）
中間体１９（Ｉ−１９ａ）および（Ｉ−１９ｂ）
Figure 0006115962
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．６９８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７２ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１８ａ）および（Ｉ−１８ｂ）の混合物（０．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を同じ温度でさらに１６時間延長した。次に、反応混合物を、氷／Ｈ
２Ｏ（０．５Ｌ）に注ぎ、このように得られた固体を、ろ過によって収集した。次に、固体をＤＣＭ（０．１Ｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、次に、１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０：１００〜５：９５）によって精製して、オフホワイトの固体を得て、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（約１５ｍＬ／約５ｍＬ）から再結晶化して、最終的に、中間体（Ｉ−１９ａ）および（Ｉ−１９ｂ）の混合物をオフホワイトの固体（０．７５ｇ、５１％）として得た。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：５．１８（２つのピークの共溶出）、ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１０）
中間体２０−ａ（Ｉ−２０ａ）および最終化合物１８６
８−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１８６）
Figure 0006115962
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１９ａ）および（Ｉ−１９ｂ）の混合物（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に、さらなるＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに５時間、これまでと同じ温度で加熱した。この後、同様に、さらなるＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに１６時間、これまでと同じように加熱した。反応混合物を冷却し、氷／ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜２／９８）によって精製して、中間体（Ｉ−２０ａ）の、その位置異性体（Ｉ−２０ｂ）との混合物（０．７ｇ、７５％）を得た。
位置異性体混合物のバッチを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡＣ、０／１００〜２５／７５）によって分離して、中間体（Ｉ−２０ａ）（化合物Ｂ−１８６ａとも呼ばれる）を純粋な異性体として得た。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ４、ＬＣＭＳ：２．５８、ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法４）。
中間体２１（Ｉ−２１）および最終化合物１８７
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１８７）
Figure 0006115962
トリブチルビニルスズ（０．１８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中の、中間体（Ｉ−２０ａ）（０．２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０６５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（テトラキス）トリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分液した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ１０／９０〜５０／５０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮し、中間化合物（Ｉ−２１）（化合物Ｂ−１８７とも呼ばれる）を淡黄色の固体（０．１４ｇ、８１％）として得た。Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ４、ＬＣＭＳ：２．４６、ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋（方法４）
中間体２２（Ｉ−２２）
Figure 0006115962
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２１）（０．１４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．２１４ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２６５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２．５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ３０／７０〜７０／３０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−２２）を淡黄色の固体（０．１ｇ、７１％）として得た。Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：１．８２、ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法４）。
中間体２３（Ｉ−２３）
Figure 0006115962
トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（０．２１７ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）中の、化合物Ｂ−３ａ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．０６８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。次に、混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱した。その後、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液、１．５ｍＬ）を加え、反応物を、８０℃で１０分間、マイクロ波照射下で再度加熱した。混合物を、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を
、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ３０／７０〜７０／３０）によって精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮し、得られた固体を、ジエチルエーテル／ＤＩＰＥでさらに洗浄して、Ｉ−２３を白色の固体（０．１２ｇ、６６．５％）として得た。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ、ＬＣＭＳ：１．８４、ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋（方法４）。
中間体２４（Ｉ−２４）および最終化合物１８８
８−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１８８）
Figure 0006115962
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解された中間体（Ｉ−４ａ）：（Ｉ−４ｂ）の９４：６混合物（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、２，５−ジクロロベンズヒドラジド（０．１０１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で、１７０℃で２０分間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに取り込んだ。有機層を、Ｋ２ＣＯ３（飽和溶液（ｓａｔ．ｓｏｌ．））で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ０／１００〜１５／８５）によって精製し、所望の画分を収集し、蒸発させて、中間体Ｉ−２４（化合物Ｂ−１８８とも呼ばれる）（０．０８３ｇ、５１．８％）を得た。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＣｌ２Ｎ４、ＬＣＭＳ：１．１２、ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（方法６）。
中間体２５（Ｉ−２５）および最終化合物１８９
８−ブロモ−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１８９）
Figure 0006115962
ｎ−ブチルアルコール（１２ｍＬ）に溶解された中間体（Ｉ−４ａ）および（Ｉ−４ｂ）の混合物（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、３−ピリジンカルボン酸，４−メチル−ヒドラジド（０．１８５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉反応器中で、１６０℃で３５分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、１６０℃でさらに２０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＩＰＥを加え、得られた固体をろ過して、中間体Ｉ−２５（化合物Ｂ−１８９とも呼ばれる）（０．１５ｇ、３６％）を得た。少量異性体（ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）が、５％未満で存在し、それを、後続の合成工程
の精製の際に除去した。
中間体２６（Ｉ−２６）および最終化合物１９０
８−エテニル−４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
（Ｂ−１９０）
Figure 0006115962
Ｉ−２５（０．１５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２１について記載されるのと同じ手順にしたがって、中間体Ｉ−２６（化合物Ｂ−１９０とも呼ばれる）を得た（０．１１４ｇ、８９％）。
中間体２７（Ｉ−２７）
Figure 0006115962
Ｉ−２６（０．１１４ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−２２について記載されるのと同じ手順にしたがって、中間体Ｉ−２７を得た（０．０７ｇ、６０％）。
中間体２８（Ｉ−２８）
Figure 0006115962
乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２７（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、この温度で２時間撹拌し、次に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ３０／７０〜７０／３０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で蒸発させた。次に、得られた固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、中間体Ｉ−２８（０
．０７９ｇ、定量的収量（ｑｕａｎｔ ｙｉｅｌｄ））を得た。
中間体２９（Ｉ−２９）および最終化合物１９１
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１９１）
Figure 0006115962
トルエン（１７ｍＬ）中のＢ−７（２．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．７１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２６３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトルブチルビニルスズ（１．８４ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分液した。有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０／１００〜１００／０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮し、中間体２９（Ｉ−２９）（化合物Ｂ−１９１とも呼ばれる）（１．９ｇ、９２％）を得た。
中間体３０（Ｉ−３０）
Figure 0006115962
１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）中の中間体Ｉ−２９（０．１５９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．２３ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、次に、Ｈ２Ｏ（１．３２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗混合物をさらなるＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ０／１〜１／１）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、中間体（Ｉ−３０）（０．１０８ｇ、６８％）を得た。
中間体３１ａおよび３１ｂ（Ｉ−３１ａ）および（Ｉ−３１ｂ）
Figure 0006115962
ＤＭＦ（０．１８２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロ安息香酸（０．４７３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．２０１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、室温で１５分間撹拌し、次に、この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解されたトリエチルアミン（０．５４４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）ならびに中間化合物Ｉ−１８ａおよびＩ−１８ｂ（０．４９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に０℃で滴下して加えた。次に、混合物を放置して室温にし、さらに１５分間撹拌した。次に、それを、ＮａＨＣＯ３（水に溶解された飽和溶液）で急冷し、有機層を迅速に分離し、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルで処理して、（Ｉ−３１ａ）および（Ｉ−３１ｂ）の混合物を、褐色の固体（０．８１４ｇ、９５％）として得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。
中間体３２ａ（Ｉ−３２ａ）および３２ｂ（Ｉ−３２ｂ）
Figure 0006115962
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間化合物Ｉ−３１ａおよびＩ−３１ｂの混合物（０．４０２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（０．３４３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、１６０℃で１０分間、マイクロ波照射下で加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０／８０〜６０／４０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−３２ａ（０．０５３ｇ、１３．７％）およびＩ−３２ｂ（０．１１２ｇ、２９％）を純粋な異性体として得た。
中間体Ｉ−３３
Figure 0006115962
中間体Ｉ−３３を、化合物Ｂ−１４について記載されるのと同様の手法にしたがって合
成した。Ｉ−３２ａ（０．０５３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３３を、淡黄色の固体（０．０４６ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））として得た。
中間体Ｉ−３４
Figure 0006115962
中間体Ｉ−３４を、中間体Ｉ−１６について記載されるのと同様の手法にしたがって合成した。Ｉ−３３（０．０４６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−３４を、淡黄色の固体（０．０３１ｇ、６６．５％）として得た。
中間体Ｉ−３５
Figure 0006115962
中間体Ｉ−３５を、化合物Ｂ−１９について記載されるのと同様の手法にしたがって合成した。Ｉ−３４（０．０３５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から出発して、中間化合物Ｉ−３５を得た（０．０１１ｇ、２７％）。
Ｂ−最終化合物の合成
実施例１
エチル１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート（Ｂ−１ａ）およびエチル１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキシレート（Ｂ−１ｂ）
Figure 0006115962
（２ｍＬ）に溶解された中間体（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−２ｂ）の混合物（０．４ｇ、
１．６ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンズヒドラジド（０．３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で、１６０℃で１５分間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに取り込んだ。有機層を、Ｋ２ＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ７０／３０〜１００／０）によって精製し、所望の画分を収集し、蒸発させて、最終生成物Ｂ−１ａ（０．２２ｇ、３７．５％）および最終生成物Ｂ−１ｂ（０．１６ｇ、２７．３％）を、純粋な異性体（いずれも白色の固体として）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、４．２１〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−１ａについて）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−１ｂについて）。
実施例２
エチル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート（Ｂ−２ａ）およびエチル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボキシレート（Ｂ−２ｂ）
Figure 0006115962
最終化合物Ｂ−２ａおよびＢ−２ｂを、実施例１に記載されるのと同じ手順にしたがって合成した。中間体Ｉ−２ａおよびＩ−２ｂの混合物（１．２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）から出発して、ベンズヒドラジドの代わりに２−クロロベンズヒドラジドを用いて、最終化合物Ｂ−２ａ（０．７５ｇ、４７％）およびＢ−２ｂ（０．３５ｇ、２２％）を、純粋な異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜７．７７（ｍ，５Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−２ａについて）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７４（ｍ，５Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−２ｂについて）。
実施例３
８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−３ａ）および７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４
−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−３ｂ）
Figure 0006115962
最終化合物Ｂ−３ａおよびＢ−３ｂを、実施例１に記載されるのと同じ手順にしたがって合成した。中間体Ｉ−４ａおよびＩ−４ｂの混合物（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発して、最終化合物Ｂ−３ａ（０．１３ｇ、２９．８％）および最終生成物Ｂ−３ｂ（０．１１ｇ、２５．２％）を、純粋な異性体として（いずれも固体化合物として）得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０７（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−３ａについて）。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−３ｂについて）。
実施例４
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−４ａ）および１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−４ｂ）
Figure 0006115962
最終化合物Ｂ−４ａおよびＢ−４ｂを、実施例１に記載されるのと同じ手順にしたがって合成した。中間体Ｉ−６ａおよびＩ−６ｂの混合物（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から出発して、白色の固体としての最終生成物Ｂ−４ａ（０．０３ｇ、８．１％）および粘性の固体としての最終生成物Ｂ−４ｂ（０．０７ｇ、１９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．０７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−４ａについて）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．１０（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）（Ｂ−４ｂについて）。
実施例５
１−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−５）
Figure 0006115962
ＢｕＯＨ（４ｍＬ）に溶解された中間体Ｉ−８（０．１７０ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロベンズヒドラジド（０．１４６ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管中で、１６０℃で３５分間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜２５／７５）によって精製し、所望の画分を収集し、蒸発させた。得られた固体化合物を、ジエチルエーテルを用いて研和して、最終化合物Ｂ−５（０．２０３ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９０（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）７．６５〜７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７６〜７．９０（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６
８−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−６ａ）および７−ブロモ−１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−６ｂ）
Figure 0006115962
最終化合物Ｂ−６ａおよびＢ−６ｂを、実施例１に記載されるのと同じ手順にしたがって合成した。中間体Ｉ−４ａおよびＩ−４ｂ（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ−１１の混合物から出発して、最終生成物Ｂ−６ａ（０．０５ｇ、１４．４％）および最終生成物Ｂ−６ｂ（０．０７５ｇ、２１．６％）を、純粋な異性体として（いずれもオフホワイトの固体）得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
０〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−６ａについて）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）（Ｂ−６ｂについて）。
実施例７
８−ブロモ−１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−７）
Figure 0006115962
ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体Ｉ−４ａ（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｉ−１２（４．０６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉反応器中で、１６０℃で３０分間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、次に、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ５／９５〜２５／７５）によって精製し、所望の画分を収集し、蒸発させ、得られた固体化合物を、ヘプタンを用いてさらに研和して、最終化合物Ｂ−７（３．３ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例８
ベンジル４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキシレート（Ｂ−８）
Figure 0006115962
中間体Ｉ−１４（０．０５５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＢＵ（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０３２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物をＨ２Ｏに取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡＣ６０／４０〜１００／０）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、最終化合物Ｂ−８を淡黄色の固体（０．０４６ｇ、６５．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
３．０９（ｓ，３Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例９
Ｎ−ベンジル−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｂ−９）
Figure 0006115962
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、中間体Ｉ−１４（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジルアミン（０．０８６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた固体化合物を、ｉＰｒＯＨで、次にジエチルエーテルで数回洗浄して、最終生成物Ｂ−９を、白色の固体（０．２２ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１０
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｂ−１０）
Figure 0006115962
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、中間体Ｉ−１３（０．０６ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｍｏｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１３２ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ
で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた固体化合物を、ｉＰｒＯＨで、次に、ジエチルエーテルで数回洗浄して、最終生成物Ｂ−１０を、白色の固体（０．０３５ｇ、５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１
１−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｂ−１１）
Figure 0006115962
ステンレス鋼オートクレーブシステムに、窒素雰囲気下で、トルエン（４０ｍＬ）に溶解された中間体Ｉ−２４（０．４７５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．００５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３２４ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ピリジン（０．１２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を充填した。オートクレーブを閉鎖し、３０バールのＣＯになるまで加圧し、反応を、１５０℃で１６時間行った。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、ＲＰにおける分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ（登録商標）Ｄｅｎａｌｉ（登録商標）Ｃ１８〜１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）、移動相（Ｈ２Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム溶液＋１０％のＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物を得て、それをＤＣＭで処理した。抽出の際、白色の沈殿物が、層間に形成されたため、この固体を、ろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、最終化合物Ｂ−１１（０．１３７ｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９８（ｓ，３Ｈ）、４．４５〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２
８−（エトキシメチル）−４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１２）
Figure 0006115962
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のラネーニッケル（０．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体Ｉ−１５（０．０５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、触媒を、珪藻土上でろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＲＰにおける分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ（登録商標）Ｄｅｎａｌｉ（登録商標）Ｃ１８〜１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）、移動相（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨとともに共蒸発させて、２つの画分を得た。第２の画分が十分に純粋でなかったため、それを、これまでと同じ条件で再度精製した。第１の純粋な画分を単離し、２回目の精製からの画分を組み合わせて、ＤＩＰＥから結晶化して、最終生成物Ｂ−１２（０．０２５ｇ、４６．５％）を固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．８０（ｍ，５Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１３
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−オール（Ｂ−１３）
Figure 0006115962
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の、最終生成物Ｂ−３ａ（０．１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（０．０９５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０７８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気するために、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１１５℃で１時間加熱した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．０６８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｈ２Ｏ２（０．０４１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温に達するまで放置し、４５分間撹拌した。混合物を、珪藻土を通してろ過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、次に、粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡＣ中のＭｅＯＨ０：１００〜３：９７）によって精製して、最終生成物Ｂ−１３を、薄茶色の固体（０．０６ｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８６（ｓ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例１４
１−（２−クロロフェニル）−８−エテニル−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１４）
Figure 0006115962
トルエン（３０ｍＬ）中の、化合物Ｂ−３ａ（０．６５ｇ、１．７４）、（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．２２１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、トルブチルビニルスズ（０．６６１ｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉管中で、１２０℃で１時間加熱した（反応物を、２つのバッチに分けた）。室温に冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分液した。有機相を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ１０／９０〜５０／５０）によって精製して、淡黄色の固体を得て、それを、ＤＩＰＥ／ジエチルエーテルでさらに洗浄して、最終化合物Ｂ−１４を、白色の生成物（０．５２ｇ、９３．１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１５
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１５）
Figure 0006115962
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の、化合物Ｂ−１３（１．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．６５４ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレート（１．３３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で、１２０℃で２０分間加熱した（反応混合物を、２つのバッチに分けた）。次に、さらに１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを加え、反応混合物を、これまでと同じ条件で再度加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、粗化合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に取り込み、次に、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ０：１００〜１５：８５）によって精製して、油
を得て、それを、ジエチルエーテルの添加によって固体にして、最終生成物Ｂ−１５を、白色の固体（１．３２ｇ、６５．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−１６）
Figure 0006115962
ＤＭＦ／１，４−ジオキサンの混合物（１：１、４ｍＬ）中の、最終生成物Ｂ−３ａ（０．１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．０１２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６１ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で、１５０℃で１０分間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ；粗化合物をＨ２Ｏに取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、２：９８〜５：９５のＤＣＭ中のＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｍ））によって精製して、わずか６５％の純度の所望の化合物を得て、このため、生成物を、ＲＰにおける分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）１９×１００ ５μｍ）、移動相（８０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから、０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）によってさらに精製して、最終化合物Ｂ−１６を、淡黄色の固体（０．０１９ｇ、１７．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．９１〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７ａおよび１７ｂ
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｂ−１７ａ）およびシュウ酸塩（Ｂ−１７ｂ）
Figure 0006115962
Ｂ−１７ａの形成
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１８０ｍＬ）中の化合物Ｂ−７（７．５ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．８８ｇ、７２．７６ｍｍｏｌ）および中間化合物Ｉ−１７（４．５１ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中に閉じ込め、室温で１０分間撹拌し、次に、１１４℃で４５分間撹拌した。次に、粗混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜２／９８）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を減圧下で濃縮して、淡赤色の油を得た。次に、この材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．２当量、および３．５５ｍＬ）で滴下して処理した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、真空下で蒸発させた。スラリーを、１２０ｍＬのＤＩＰＥで処理し、さらに４０分間再度撹拌した。形成された沈殿物を、ろ過して取り除き、ＤＩＰＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、最終化合物Ｂ−１７ａを塩酸塩（５．２ｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Ｂ−１７ｂの形成
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の、中間体Ｉ−３０（０．１０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド（０．０７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜１０／９０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮した。生成物を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、シュウ酸を加え（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、混合物を４５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶化して、最終化合物Ｂ−１７ｂを、シュウ酸塩（０．０８４ｇ、５４％）として得た。（遊離塩基のスペクトル）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ
）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１８
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｂ−１８）
Figure 0006115962
最終化合物Ｂ−１７ａの合成について上述されるように、Ｂ−１８を合成した。Ｂ−６ａ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間化合物Ｉ−１７から出発して、最終化合物Ｂ−１８を得た（０．０３ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９８〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例１９
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン（Ｂ−１９）
Figure 0006115962
モルホリン（１．３７ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解された中間体Ｉ−１６（２．３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を、８０℃で１５分間、マイクロ波照射下で加熱した（反応物を、３つのバッチに分けた）。次に、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド（１．８１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、何度かに分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加え、混合物を、これまでと同じ条件で２０分間再度加熱した。次に、混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡＣ中のＭｅＯＨ２／９８〜１０／９０）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、最終化合物Ｂ−１９を、淡黄色の固体として得て、それを、ジエチルエーテル／ＤＩＰＥ（１．６ｇ、５７％）でさらに洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、７．３７（
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２０
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メチル｝−エタンアミン（Ｂ−２０）
Figure 0006115962
中間体Ｉ−１６（０．３００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（０．２２７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３８８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、３００ｍｇのＭｇＳＯ４を加え、全てを室温で１．３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いてから、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（０．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をろ液に加え、溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜１０／９０）によって精製して、最終化合物Ｂ−２０を、固体材料（０．１８６ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２１
１−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｂ−２１）
Figure 0006115962
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１０５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の触媒量のＣｓＦ（０．００３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含有する中間体Ｉ−１６（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温およびアルゴン雰囲気下で加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１．２４ｍＬ）で処理し、さらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ５０／５０
）によって精製して、最終化合物Ｂ−２１を、淡黄色の固体（０．１２ｇ、４９．３％）として得た。（回転異性体の１：１混合物）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９５（ｓ，３Ｈ）、５．０６〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、７．３２（ｓ，０．５Ｈ）、７．３８（ｓ，０．５Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８６（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２２
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−２２）
Figure 0006115962
塩化メタンスルホニル（０．０７９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解された最終生成物Ｂ−２１（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、それを、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）を用いて塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。次に、モルホリン（０．５２８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を粗残渣に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、粗混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ０／１００〜５／９５、次に、ヘプタン中のＥｔＯＡＣ７０／３０〜１００／０）によって精製して、わずか７５％の純度の所望の化合物を得た。このため、材料を、ＲＰにおける分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）１９×１００ ５μｍ）、移動相（８０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ２ＣＨ３溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから、０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ２ＣＨ３溶液、１００％のＣＨ３ＣＮへの勾配）によってさらに精製して、最終化合物Ｂ−２２を、白色の固体（０．００７ｇ、７．１％）として得た。（回転異性体の１：１混合物）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２３
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−２３）
Figure 0006115962
モルホリン（０．０５６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解された中間体Ｉ−２２（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射下で加熱した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物を、８０℃で２０分間、マイクロ波照射下で再度加熱した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ２／９８〜１０／９０）によって精製し、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、最終化合物Ｂ−２３を、淡黄色の固体として得て、それを、ジエチルエーテル／ＤＩＰＥ（０．０４５ｇ、３７％）でさらに洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２５〜２．４１（ｍ，４Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５４〜３．６８（ｍ，４Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．４７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２４
シクロプロピル［４−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］メタノン（Ｂ−２４）
Figure 0006115962
中間体Ｉ−２８（０．０７９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（０．１ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土上でろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したが、化合物が十分に純粋でなかったため、材料を、（Ｃ１８、ＬＵＮＡ（登録商標）１９×１００ ５μｍ）におけるＲＰ ＨＰＬＣ、移動相（Ｈ２Ｏ中の２５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）によってさらに精製して、最終化合物Ｂ−２４を、非結晶質の固体として得て、それを、ペンタン（０．００７ｇ、９％）を用いてさらに研和した。
実施例２５
１−（２−クロロフェニル）−８−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キノキサリン（Ｂ−２５）
Figure 0006115962
ポリエチレンバイアル中で、二フッ化キセノン（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いてフッ化水素−ピリジン錯体（１．２６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解された中間体Ｉ−２３（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。バイアルを密閉し、室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩基性ｐＨになるまでＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ）をゆっくり加えることによって急冷した。次に、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃ３０／７０〜５０／５０）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮し、次に、得られた固体化合物を、ＤＩＰＥで洗浄して、最終生成物Ｂ−２５を、淡黄色の固体（０．０３ｇ、２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．８５（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６２〜７．７１（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２６
１−（５−ブトキシ−２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−２６）
Figure 0006115962
トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ｂ−６ａ（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ）、キサントホス（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．０６２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、密閉管中で、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜３／９７）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮し、次に、得られた固体化合物を、ＤＩＰＥ−ＭｅＯＨ（約４０：１）を用いて再結晶化して、最終化合物Ｂ−２６（０．０７７ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．３、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、
７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２７
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン（Ｂ−２７）
Figure 0006115962
トルエン（２ｍＬ）中の化合物Ｂ−３ａ（０．０５ｇ、０１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．０３ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を、１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）の溶液を加え、混合物を、さらに１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水性層を、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ−ＮＨ３０／１００〜５／９５）によって精製して、最終生成物Ｂ−２７を、淡黄色の固体（０．０１５ｇ、３６．２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２８
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル］プロパンアミド（Ｂ−２８）
Figure 0006115962
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、プロピオン酸（０．０５５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＢ−２７（０．０５５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。粗化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０／１００〜５／９５）によって精製して、わずか９２％の純度の所望の化合物を得た。この材料を、Ｃ１８におけるＲＰ ＨＰ
ＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）１９×１００ ５μｍ）によってさらに精製した。移動相（８０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから、０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、１００％のＣＨ３ＣＮへの勾配）により、最終化合物Ｂ−２８を、白色の固体（０．００７ｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９
（４−メチル−１−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）メタノール（Ｂ−２９）
Figure 0006115962
化合物Ｂ−２ａ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、９ｍＬ）を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。次に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ０／１００〜０／９０）によって精製して、粘性の油を得たところ、過還元生成物（ｏｖｅｒ−ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）であることが分かった（この化合物は、カルボキシル部分および芳香族系の二重結合の１つの両方において還元されていた）。ここで、この材料（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）を加えた。反応混合物を、密閉管中で、１５０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を、珪藻土パッド上でろ過して取り除き、ろ液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの溶液（９：１）で数回洗浄して、５０％の純度の所望の化合物を得た。この材料を、Ｃ１８におけるＲＰ ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）３０×１００ ５μｍ）によってさらに精製した。移動相（８０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから、０％の、Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨのｐＨ９の溶液、１００％のＣＨ３ＣＮへの勾配）により、化合物Ｂ−２９を、白色の固体（０．０２ｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．７５（ｍ，５Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例３０
１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（Ｂ−３０）
Figure 0006115962
カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）（０．２５８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のＢ−１３（０．１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、４−クロロピリジン塩酸塩（０．０６３ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、次に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密閉管中で、１８０℃で５時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ０／１００〜５／９５）によって精製し、所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得て、それを、ジエチルエーテルの添加によって固体にした。得られた固体化合物をろ過して取り除き、ジエチルエーテルで再度洗浄して、最終的に、Ｂ−３０を、淡黄色の固体（０．０２ｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０〜８．５６（ｍ，２Ｈ）。
１−（５−ブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イル−［３Ｈ］メチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（［３Ｈ］Ｂ−１７ａ）
Figure 0006115962
中間化合物Ｉ−３０（０．００２ｇ、５．５３μｍｏｌ）を、乾燥したホイートンバイアル中で、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（０．２７１ｍＬ、２７．６７μｍｏｌ）およびチタンテトラ（イソプロポキシド）（０．８２ｍＬ、２７．６７μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、トリチウム化アンプル（ｔｒｉｔｉａｔｉｏｎ ａｍｐｏｕｌｅ）に移し、トリチウムマニホルド（ＲＣ Ｔｒｉｔｅｃ）に取り付けた。ジクロロメタンを凍結乾燥し、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を補充した。混合物を再度凍結乾燥し、炭素担持白金（４ｍｇ、５％）を、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）とともに加えた。反応混合物を脱気し（３回）、室温で６０分間、トリチウム雰囲気（室温で７５０ミリバール）下に置いた。トリチウム雰囲気を取り除き、揮発性成分を、廃棄物アンプル（ｗａｓｔｅ ａｍｐｏｕｌｅ）へと凍結乾燥した。粗混合物をすすぎ、ＭｅＯＨ（３×０．１５ｍＬ）を用いて凍結乾燥し、ａｃｒｏｄｉｓｋ（登録商標）上でろ過し、エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。このストック溶液を、分取ＨＰＬＣで精製し、９８％を超える放射化学的純度および７２６ＧＢｑ／ｍｍｏ
ｌの比放射能を有する２３０ＭＢｑを得た。
直接標識法 ［１８Ｆ］フッ化物および１−（２−クロロ−６−［１８Ｆ］フルオロフェニル）−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（［１８Ｆ］Ｂ−２３）の生成
Figure 0006115962
Ｃｙｃｌｏｎｅ １８／９サイクロトロン（Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏｕｖａｉｎ−ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）からの１８−ＭｅＶプロトンを用いて、ニオブ標的中の２ｍＬの９７％の濃縮［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ（Ｒｏｔｅｍ ＨＹＯＸ１８，Ｒｏｔｅｍ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｂｅｅｒ Ｓｈｅｖａ，Ｉｓｒａｅｌ）の照射による［１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ］反応によって、［１８Ｆ］フッ化物（［１８Ｆ］Ｆ−）を生成した。照射後、得られた［１８Ｆ］Ｆ−を、ＳｅｐＰａｋ（商標）Ｌｉｇｈｔ ＡｃｃｅｌｌおよびＱＭＡアニオン交換カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＣＯ３ ２−形態）を用いて［１８Ｏ］Ｈ２Ｏから分離した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ；５：９５ｖ／ｖ）に溶解されたＫ２ＣＯ３（０．００２４７ｇ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（０．００２７９ｇ）を含有する０．３８ｍＬの溶液と０．３８ｍＬのＭｅＣＮとの混合物を用いて、［１８Ｆ］Ｆ−を、カートリッジから溶出した。溶液を、マイクロ波加熱を加えることによって、８０℃および３５ワットで、ヘリウムの流れ下で蒸発させ、マイクロ波空洞における８０℃の温度および３５ワットの電力で、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用いた共沸蒸留によってさらに乾燥させた。放射性標識のための前駆体、Ｉ−３５（０．００１３ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、乾燥した［１８Ｆ］Ｆ−／Ｋ２ＣＯ３／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２錯体に加え、マイクロ波加熱を用いて、１４０℃および５０ワットで６分間、求核置換反応を行った。次に、粗混合物を、０．０５ＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）（０．６ｍＬ）で希釈し、１ｍＬ／分の流量で、０．０５ＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）およびＥｔＯＨ（７３：２７ｖ／ｖ）の混合物で溶出されたセミ分取ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムに注入した。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を、２５４ｎｍで行った。放射性標識生成物［１８Ｆ］Ｂ−２３を、約２５分後に収集した。次に、［１８Ｆ］Ｂ−２３に対応する収集ピークを、生理食塩水（Ｍｉｎｉ Ｐｌａｓｃｏ（登録商標）、Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で希釈して、１０％未満の最終的なＥｔＯＨ濃度を得て、溶液を、０．２２μｍの膜フィルタ（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＧＶ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して滅菌ろ過した。放射性トレーサの純度を、１ｍＬ／分（Ｒｔ＝７．５分間）の流量で、０．０５ＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）およびＥｔＯＨ（６５：３５ｖ／ｖ）の混合物で溶出されたＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムを用いて分析した。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を、２５４ｎｍで行った。［１８Ｆ］Ｂ−２３を、４５％の放射化学的収率（出発放射能［１８Ｆ］Ｆ−に対して、減衰補正、ｎ＝６）で合成した。上記の分析ＨＰＬＣシステムを用いて調べた放射化学的純度は、９９％を超え、平均比放射能は、ＥＯＳ（ｎ＝６）で２１５ＧＢｑ／μｍｏｌであることが分かった。
表１
以下の化合物を、実験部分（実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．））に例示される方法にしたがって調製した。実験部分に例示され、記載される化合物には、星印＊が付けられている。Ｂｕは、１−ブチルを意味する。化合物１５１を、遊離塩基として単離し、また、塩酸塩（化合物１５１ａ）に転化した。
Figure 0006115962
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分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣ−ＭＳ特性評価のために、以下の方法を使用した。
基本手順Ａ
デガッサ（ｄｅｇａｓｓｅｒ）を備えたポンプ（クォータナリポンプまたはバイナリポンプ）、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において規定されるカラムを含むＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを用いて、ＨＰＬＣ測定を行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）のいずれかを用いて構成された。窒素を噴霧器ガスとして使用した。源温度を１４０℃に維持した。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
基本手順Ｂ
サンプルオーガナイザ、デガッサを備えたバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において規定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定を行った。カラム流れを、ＭＳ検出器に分配せずに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）を用いて構成された。窒素を噴霧器ガスとして使用した。源温度を１４０℃に維持した。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
基本手順Ｃ
バイナリポンプ、サンプルオーガナイザ、カラム加熱器（５５℃に設定した）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において規定されるカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて、ＬＣ測定を行った。カラムからの流れを、ＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて構成された。０．０２秒間の滞留時間を用いて０．１８秒間で１００から１０００まで走査することによって、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｅｄｌｅ ｖｏｌｔａｇｅ）は３．５ｋＶであり、源温度を１４０℃に維持した。窒素を噴霧器ガスとして使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行った。
基本手順Ｄ
ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００）（波長は２５４ｎｍを使用した）、カラム加熱器および以下のそれぞれの方法において規定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００モジュールを用いて、ＨＰＬＣ測定を行った。カラムからの流れを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ Ｓｅｒｉｅ Ｇ１９５６Ａに分配した。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて構成された。１０５から１４００まで走査することによって、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に３０００Ｖであった。フラグメント化電圧（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）は７０Ｖであった。乾燥ガス温度を１２ｌ／分の流量で３５０℃に維持した。
方法１
基本手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）において、６０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、逆相ＨＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、２．５％のＢ（アセトニトリル）、２．５％のＣ（メタノール）から５０％のＢ、５０％のＣまで６．５分、７．０分まで保持し、７．３分の時点で９．０分まで初期条件に平衡化する。注入量は２μｌである。０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０まで走査することによって、高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）を取得した。毛管針電圧は、正のイオン化モードの
場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ ｍａｓｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）に使用される標準物質であった。
方法２
基本手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）において、５０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＵＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル）から、４０％のＡ、６０％のＢまで４．４分、５％のＡ、９５％のＢまで５．６分、５．８分まで保持し、６．０分の時点で７．０分まで初期条件に平衡化する。注入量は０．５μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２５Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法３
基本手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）において、５０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＵＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル）から、４０％のＡ、６０％のＢまで２．８分、５％のＡ、９５％のＢまで３．６分、３．８分まで保持し、４．０分の時点で５．０分まで初期条件に平衡化する。注入量は０．５μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２５Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法４
基本手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）において、５０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＵＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル）から、４０％のＡ、６０％のＢまで３．８分、５％のＡ、９５％のＢまで４．６分、５．０分まで保持する。注入量は２．０μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２５Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法５
基本手順Ｃに加えて：架橋されたエチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）において、０．８ｍｌ／分の流量で、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を用いて、９５％のＡおよび５％のＢから、５％のＡおよび９５％のＢまで１．３分、および０．２分保持するという勾配条件を実行した。０．５μｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
方法６
基本手順Ｃに加えて：架橋されたエチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）において、０．８ｍｌ／分の流量で、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中２５ｍＭの酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、９５％のＡおよび５％のＢから、５％のＡおよび９５％のＢまで１．３分、および０．３分保持するという勾配条件を実行した。０．５μｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法７
基本手順Ｄに加えて：ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ）において、３５℃で２．６ｍＬ／分の流量で、逆相ＨＰＬＣを行った。９５％の（Ｈ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯＯＨ）／５％のＣＨ３ＣＮから、５％の（Ｈ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯＯＨ）／９５％のＣＨ３ＣＮまで４．８分、１．０分保持し；次に、９５％の（Ｈ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯＯＨ）／５％のＣＨ３ＣＮまで０．２分の勾配溶出を行った。注入量は２μＬであった。取得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器では１９０〜４００ｎｍおよびＭＳ検出器では１００〜１４００ｍ／ｚに設定した。
方法８
基本手順Ａに加えて：Ａｇｉｌｅｎｔ製のＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）において、６０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＨＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から、１００％のＢまで５．０分、５．１５分まで保持し、５．３０分の時点で７．０分まで初期条件に平衡化する。注入量は２μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法９
方法４と同じ勾配；カラムを使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ製のＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ
Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
方法１０
基本手順Ｃに加えて：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）において、１．６ｍｌ／分の流量で、逆相ＨＰＬＣを行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて、１００％のＡから、５０％のＢおよび５０％のＣまで６．５分、１００％のＢまで０．５分、１００％のＢで１分、１００％のＡで１．５分再平衡化という勾配条件を実行した。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
方法１１
基本手順Ａに加えて：Ａｇｉｌｅｎｔ製のＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）において、６０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＨＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりであ
る：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）、０．２分保持し、１００％のＢまで３．０分、３．１５分まで保持し、３．３０分の時点で５．０分まで初期条件に平衡化する。注入量は２μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖおよび５０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法１２
基本手順Ｂに加えて：Ａｇｉｌｅｎｔ製のＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）において、５０℃で１．０ｍｌ／分の流量で、ＭＳ検出器への分配を行わずに、逆相ＵＰＬＣを行った。用いられる勾配条件は以下のとおりである：９５％のＡ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％のＢ（アセトニトリル）から、４０％のＡ、６０％のＢまで１．２分、５％のＡ、９５％のＢまで１．８分、２．０分まで保持する。注入量は２．０μｌである。０．０８秒間のチャネル間遅延を用いて、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって、低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）を取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２５Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０Ｖであった。
方法１３
基本手順Ｃに加えて：架橋されたエチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）において、０．８ｍｌ／分の流量で、逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を行った。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ９５／５中１０ｍＭのＮＨ４ＡｃＯ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて、９５％のＡおよび５％のＢから、５％のＡおよび９５％のＢまで１．３分、および０．７分保持するという勾配条件を実行した。０．７５ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
方法１４
基本手順Ｄに加えて：ＳＢ−Ｃ１８ １ｐｋカラム（４．６×３０ｍｍ、１．８μｍ）において、６５℃で４．０ｍｌ／分の流量で、逆相ＨＰＬＣを行った。８８％のＨ２Ｏおよび１２％のＣＨ３ＣＮから、８８％のＣＨ３ＣＮ／１２％のＨ２Ｏまで１．１０分、０．５０分保持し、次に、８８％のＨ２Ｏ／１２％のＣＨ３ＣＮまで０．２分、および０．４０分保持するという勾配溶出を行った。注入量は１μＬであった。ＭＳ取得範囲およびＵＶ検出器を、それぞれ１５０〜１２００ｍ／ｚおよび２５４ｎｍに設定した。
ＧＣＭＳ：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣ／ＭＳＤ機器のための基本手順
５９７３Ｎ ＭＳＤ Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（シングル四重極型、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に連結された、７６８３ Ｓｅｒｉｅｓ注入器およびオートサンプラ、カラムオーブンおよび以下のそれぞれの方法において規定されるカラムを含む６８９０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを用いて、ＧＣ測定を行った。ＭＳ検出器は、電子衝撃イオン化源／化学イオン化源（ＥＩ／ＣＩ）を用いて構成された。１４．２９走査／秒の速度で５０から５５０まで走査することによって、ＥＩ低分解能質量スペクトルを取得した。源温度を２３０℃に維持した。ヘリウムを噴霧器ガスとして使用した。Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ−Ｏｐｅｎ Ａｃｔｉｏｎソフトウェアを用いてデ
ータ取得を行った。
方法１
基本手順に加えて：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＪ＆Ｗ ＨＰ−５ＭＳカラム（２０ｍ×０．１８ｍｍ、０．１８μｍ）において、０．７ｍｌ／分の流量で、ＧＣを行った。適用される温度勾配は以下のとおりであった：１０分間の実行において、初期温度５０℃で２．０分間保持し、次に、３００℃になるまで５．０分間５０℃／分で温度上昇させ、３．０分間保持した。フロント入口温度（ｆｒｏｎｔ ｉｎｌｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）は２５０℃であった。ＧＣ／ＭＳシステムへの５０／１の比率で、０．２μｌの注入量の分配注入モードを使用した。
融点
値は、ピーク値または溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に通常に伴う実験的不確定性を有して得られる。
Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置
いくつかの化合物については、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置におけるオープンキャピラリーチューブ中で融点（ｍ．ｐ．）を測定した。１、３、５または１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は３００℃であった。融点を、デジタル表示装置から読み取った。
ＤＳＣ８２３ｅ Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ装置
いくつかの化合物については、ＤＳＣ８２３ｅ Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ（表２中、ＤＳＣで示される）を用いて融点を測定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は４００℃であった。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
それぞれ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作し、標準的なパルスシーケンスを有する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計のいずれかにおいて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
表２：
分析データ−Ｒｔは、保持時間（分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物のプロトン化質量を意味し、方法は、（ＬＣ）ＭＳに使用される方法を指し、ｄｅｃは、分解を意味する。
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薬理学的実施例
本発明に提供される化合物は、ＰＤＥ２、特にＰＤＥ２Ａの阻害剤、より少ない程度にＰＤＥ１０、特にＰＤＥ１０Ａの阻害剤、またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０、特に、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ１０Ａの阻害剤である。式（Ｉ）で表される代表的なＰＤＥ２阻害剤またはＰＤＥ２およびＰＤＥ１０阻害剤の性質が、以下の表３〜５に示される。
インビトロアッセイＰＤＥ２Ａ
組み換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を用いて、ヒト組み換えＰＤＥ２Ａ（ｈＰＤＥ２Ａ）を、Ｓｆ９細胞中で発現させた。感染の４８時間後に細胞を採取し、ｈＰＤＥ２Ａタンパク質を、Ｎｉ−セファロース６ＦＦにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を、１００％のＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の１００倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物（０．４μｌ）を、３８４ウェルプレート中で、２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）に加えた。インキュベーション緩衝液中の１０μｌのｈＰＤＥ２Ａ酵素を加え、１０μＭのｃＧＭＰおよび０．０１μのＣｉ ３Ｈ−ｃＧＭＰの最終濃度まで１０μｌの基質を加えることによって、反応を開始させた。反応物を室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションの後、２００ｍＭのＺｎＣｌ２が補充された１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる２０μｌの停止液を用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値のために、酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに１％の最終濃度のＤＭＳＯを加えることによって、対照値を得た。最小平方和法（ｍｉｎｉｍｕｍ ｓｕｍ ｏｆ ｓｑｕａｒｅｓ ｍｅｔｈｏｄ）によって、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の％のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を導き出す。
インビトロアッセイＰＤＥ１０Ａ
組み換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を用いて、ラット組み換えＰＤＥ１０Ａ（ｒＰＤＥ１０Ａ２）を、Ｓｆ９細胞中で発現させた。感染の４８時間後に細胞を採取し、ｒＰＤＥ１０Ａタンパク質を、Ｎｉ−セファロース６ＦＦにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を、１００％のＤＭＳＯに溶解させ
、アッセイにおける最終濃度の１００倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物（０．４μｌ）を、３８４ウェルプレート中で、２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ）に加えた。インキュベーション緩衝液中の１０μｌのｒＰＤＥ１０Ａ酵素を加え、６０ｎＭのｃＡＭＰおよび０．００８μのＣｉ ３Ｈ−ｃＡＭＰの最終濃度まで１０μｌの基質を加えることによって、反応を開始させた。反応物を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーションの後、１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズからなる２０μｌの停止液を用いて、反応を停止させた。３０分間ビーズを沈降させた後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をｃｐｍとして表した。ブランク値のために、酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに１％の最終濃度のＤＭＳＯを加えることによって、対照値を得た。最小平方和法によって、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の％のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を導き出す。この試験の結果が、以下の表３に示される。
表３．本発明に係る化合物についての薬理学的データ。
ｐＩＣ５０は、ｍｏｌ／Ｌで表される−ｌｏｇ ＩＣ５０に該当し、ｎ．ｔ．は、「試験せず」を意味する。
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ＰＤＥ阻害剤の効果
ラットにおける生体外試験
到着後すぐに、動物（体重２１０〜２４０ｇ）を、５つの集団で飼育し、通常の飼料を自由に与えた。化合物および／または溶媒を、経口、皮下または静脈内のいずれかで投与した。実験の設定（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｔｕｐ）に応じて、薬剤／溶媒投与の１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、１２０分後または２４０分後のいずれかで、５ｋＷで１．５秒間にわたるマイクロ波照射（室町（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）、ＭＭＷ−０５）によって、動物を殺処分した。マイクロ波照射の後、ラットの頭部を切り落とし、頭部を、氷冷の（ｉｃｅ ｃｏｌｄ）生理食塩水ですぐに冷却した。頭皮を切開し、小脳を含む脳を取り出し、様々な脳領域（線条体、海馬、大脳皮質および／または小脳）を切開し、鋼球（ステンレス鋼ビーズ５ｍｍ、カタログ番号６９９８９、Ｑｉａｇｅｎ）を含む予め秤量した均質化管（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ）（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｕｂｅｓカタログ番号１９５６０、Ｑｉａｇｅｎ）に移し、ドライアイス上で保持した。１０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）の０．１ＮのＨＣｌを加えた。Ｑｉａｇｅｎ製のＴｉｓｓｕｅｌｙｓｅｒを用いて、３０Ｈｚで３分間、組織を均質化した。ホモジネートを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管（１．５ｍｌ）に移し、予め冷却した（４Ｃ）Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機において、１６００ｇで１５分間遠心分離した後、上清を収集し、分析まで−８０℃で保管した。Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のｃＧＭＰ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＩＡキット（カタログ番号ＡＤＩ−９００−１６４）を用いて、１／４（線条体、海馬、大脳皮質）または１／１０（小脳）の希釈試料において環状−ＧＭＰレベルを測定した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット（コードＴＲＦ０２６３）を用いて、１／１０および１／２５の希釈試料において、環状−ＡＭＰレベルを測定した。結果を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによって計算した。この試験の結果が、以下の表４に示される。
ＰＤＥ２阻害のインビボ標的関与（ｉｎ ｖｉｖｏ ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）および中枢への薬理学的効果（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｅｆｆｅｃｔ）を確立するために、ラットの脳（海馬および線条体）において、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを測定した。ＰＤＥ２阻害により、脳ｃＧＭＰレベルの著しい増加が得られた。ＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達経路は、学習および記憶、シナプス可塑性およびニューロン新生の基礎となる過程、ならびに皮質線条シナプス伝達および運動行動の調節に重要な役割を果たすことが示された。脳組織中のｃＧＭＰの測定された増加は、精神疾患における認知機能障害、アルツハイマー病（Ｍｅｎｎｉｔｔｉ，Ｆ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００６，５，６６０−６６９；Ｂａｒａｔｔｉ，Ｃ．Ｍ．，Ｂｏｃｃｉａ，Ｍ．Ｍ．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９９９；１０：７３１−７３７；Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００２；１１３：３４９−３５９；Ｄｏｍｅｋ−Ｌｏｐａｃｉｎｓｋａ ＫＵ，Ｓｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ ＪＢ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１０；４１（２−３）：１２９−３７）、大鬱病（Ｒｅｉｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１；９：７１５−７２７）ならびにパーキンソン病およびハンチントン病としての運動障害（Ｗｅｓｔ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ Ｔｓｅｎｇ Ｋ．Ｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１；５：５５−６４；Ｋｕｍａｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｍａｙ；２１（３）：２１７−３０）などの、ＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達の障害を有する病態におけるＰＤＥ２阻害剤の使用のさらなる調査を裏付けるものである。
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ラットにおけるアポモルヒネ誘発性の興奮の改善（ＡＰＯ）
アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）誘発性の興奮を、アポモルヒネの注入後の最初の１時間にわたって５分ごとに採点した。採点方法は以下のとおりであった：（３）顕著、（２）中程度、（１）軽度、および（０）なし。興奮の薬剤による阻害の基準は以下のとおりであった：６つ未満のスコアが３（０．１６％偽陽性；ｎ＝２９６６）、６つ未満のスコアが２以上（０．０％偽陽性）または７つ未満のスコアが１以上（０．０％偽陽性）。本発明の目的のために、全体で６０分間の観察期間にわたる累積興奮スコアを、最大効果（Ｍａｘ ｅｆｆｅｃｔ）を表すための尺度として使用した。試験の結果が、表５に示される。
表５．本発明に係る化合物についてのラットデータにおけるアポモルヒネ誘発性の興奮の改善。
ＬＡＤは、６７％以上の試験動物（３匹以上の動物が試験される場合）が、興奮の薬剤による阻害の基準に応答する最低用量として定義される最低有効量を意味し；ＰＯは、経口経路を意味し；ＳＣは、皮下経路を意味する。
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ＰＤＥ２［１８Ｆ］Ｂ−２３：前臨床データ：生体内分布、放射性代謝物（ｒａｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）分析およびμＰＥＴベースライン
生体内分布研究
雄のＷｉｓｔａｒラット（体重３２０〜３７０ｇ）において、注入の２分後、１０分後および３０分後（ｐ．ｉ．）に、生体内分布研究を行った（ｎ＝３／時点）。麻酔（１Ｌ／分の流量でＯ２中２．５％のイソフルラン）下で尾静脈を介して、約１．１ＭＢｑのトレーサをラットに注入し、上で規定される時点で断頭によって殺処分した。風袋を量った（ｔａｒｅｄ）管中に血液および主要な器官を収集し、秤量した。血液、器官および他の身体部分における放射能を、自動ガンマカウンターを用いて測定した。トレーサの注入後の様々な時点における身体の様々な部分における放射能の分布を計算し、注入された用量に対するパーセンテージ（％ＩＤ）として、および選択された器官についての標準摂取率（ＳＵＶ）として表した。％ＩＤは、器官におけるカウント毎分（ｃｐｍ）／回収された総ｃｐｍとして計算される。ＳＵＶは、（器官における放射能（ｃｐｍ）／器官の重量（ｇ））／（回収される総カウント数／体重（ｇ））として計算される。血液における全放射能の計算のために、血液の質量を、体重の７％であると仮定した。
結果が、表６および７に示される。表６は、放射性トレーサの注入の２分後、１０分後および３０分後における注入された用量％（％ＩＤ）値を示す。注入の２分後における脳によるトレーサの吸収の合計が高く（約１．２％）、ＩＤの約１．０％が大脳に吸収され、約０．１％が小脳に吸収された。注入の１０分後の時点で、脳における％ＩＤが、０．２％に減少した。注入の３０分後の時点で、これは０．１％のＩＤであった。注入の２分後の時点で、注入された用量の約６．７％が、血液中に存在し、これは、トレーサの注入の３０分後までに４．１％へと減少した。放射性トレーサの注入の３０分後の時点で肝臓および腸中に合計４９％のＩＤが存在していたため、主に肝胆道系によって、および、より少ない程度に、注入の３０分後の時点で尿および腎臓中に１９％のＩＤが存在していた腎臓経路を介して、化合物がクリアランスされた。表７は、注入の２分後、１０分後および３０分後に調べられる脳領域および血液についての放射性トレーサ濃度（ＳＵＶ値）を示す。３つの調べられる時点で、最も高い放射能濃度は、線条体において観察され、最も低い濃度は、小脳において観察された。表８は、脳の様々な領域および血液についてのＳＵＶ値の２分対１０分および２分対３０分の比を示す。早い洗い出し（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）が、調べられる全ての脳領域について観察された（１を超える比率）。最も遅い洗い出しは、線条体について観察された（２分対３０分の比＝７．１）一方、大脳皮質は、より早いクリアランスを有していた（２分対３０分の比＝１５．７）。血液からの洗い出しは遅かった（２分対３０分の比＝１．６）。
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血漿および脳の放射性代謝物分析
トレーサの注入の２分後および１０分後における血漿および脳中の親トレーサおよび放射性代謝物の相対量を決定することによって、正常なラットにおいて、トレーサの代謝的安定性を調べた。麻酔（１Ｌ／分の流量でＯ２中２．５％のイソフルラン）下で尾静脈を介して、約３７ＭＢｑのトレーサを静脈内（ｉ．ｖ．）投与した後、ラットを、注入の２分後に断頭によって殺処分し（ｎ＝１）、リチウムヘパリンを含む管（４．５ｍＬのＬＨ
ＰＳＴ管；ＢＤ ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ，ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＵＳＡ）中に血液を収集し、氷上で保管した。脳を切開し、生理食塩水ですすいだ（注入の２分後に既にかん流されたラットを得るのは困難であるため、断頭が好ましい）。１０分の時点で、ラット（ｎ＝１）に約３７ＭＢｑのトレーサを注入し、注入の１０分後に、過量のＮｅｍｂｕｔａｌ（ＣＥＶＡ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ、２００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に）を投与することによって殺処分した。肝臓が薄い色に変わるまで、左心室に生理食塩水を注入することによって、ラットをかん流した。かん流の際、血液を収集し、氷上で保管した。脳を単離した。
脳の放射性代謝物分析のために、大脳および小脳を分離し、それぞれ３ｍＬおよび２ｍＬのアセトニトリル中で、約３分間均質化した。１ｍＬの体積のこのホモジネートを、等体積の水で希釈し、１ｍＬの上清を、０．２２μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＵＳＡ）を通してろ過した。約０．５ｍＬのろ液を、０．１ｍＬの水で希釈し、同定のために１０μＬの信頼できる標準物質（１ｍｇ／ｍＬ）を添加した。０．８ｍＬ／分の流量で、０．０５Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）およびＣＨ３ＣＮ（７６：２４ｖ／ｖ）の混合物で溶出された分析ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、３．５μｍ、３ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムに、０．５ｍＬの体積のホモジネート抽出物を注入した。ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）に通した後、ＨＰＬＣ溶出液を、０．８ｍＬの画分（毎分の画分収集）として収集し、画分における放射能を、自動ガンマカウンターを用いて測定した。無損傷のトレーサ（ｉｎｔａｃｔ ｔｒａｃｅｒ）に対応するピークが、約１０分で溶出し、極性放射性代謝物が約５分で溶出した。ラット脳の放射性代謝物分析からの結果の概要が、表９に示される。注入の２分後の時点で、大脳および小脳において回収される放射能のほぼ全てが、無損傷のトレーサとして存在していた。注入の１０分後の時点で、大脳における極性放射性代謝物の量は、注入の２分後の時点とほぼ同様であり、小脳については、無損傷のトレーサの％は、８２％まで減少した。非極性放射性代謝物は、脳において検出されなかった。
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血漿の放射性代謝物分析のために、血液を、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血漿を分離した。約０．１ｍＬの体積の血漿試料を単離し、同定のために約１０μＬの信頼できる非放射性標準物質（１ｍｇ／ｍＬ）を添加した。次に、０．０５ＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ５．５）（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）の混合物で溶出されたＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｃ１８、３ｍｍ×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）からなるＨＰＬＣシステムに、血漿を注入した。以下の方法を分析に使用した：０．５ｍＬ／分の流量で４分間、１００％のＡによる定組成溶出、次に、１ｍＬ／分の流量で１４分まで９０％のＢまで直線勾配溶出（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）、および１７分まで１ｍＬ／分の流量で、１０％のＡおよび９０％のＢの混合物による定組成溶出。インライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）、およびシングルチャネル分析器（Ｇａｂｉ ｂｏｘ，Ｒａｙｔｅｓｔ，Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続された３インチを超えるＮａＩ（Ｔｌ）シンチレーション検出器に通した後、ＨＰＬＣ溶出液を、自動画分収集器を用いて毎分収集した。全ての画分における放射能を、自動ガンマカウンターを用いて測定した。無損傷のトレーサに対応するピークが、約１１分で溶出した。極性放射性代謝物が、１〜３分で溶出した。（無損傷のトレーサの極性と比べて）わずかにより極性の放射性代謝物が、無損傷のトレーサの直前に溶出した。血漿の放射性代謝物分析からの結果の概要が、表１０に示される。脳と比べてより早い代謝が血漿において観察される。注入の２分後の時点で、回収された放射能の約７０％が、無損傷のトレーサとして存在していた。さらに２つの極性放射性代謝物（Ｍ１、Ｍ３）が観察され、そのうちの１つ（Ｍ３）は、無損傷のトレーサに近似して溶出した。注入の１０分後の時点で、大量の第３の極性代謝物（Ｍ２、同様に親化合物と近似して溶出する）の存在が観察され、これは、回収された放射能の約６０％を占めていた。注入の１０分後の時点で、回収された放射能のわずか約２０％が、無損傷のトレーサとしてなお存在していた。非極性放射性代謝物は、血漿において検出されなかった。
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マイクロＰＥＴ画像化研究
２００〜３００ｇの様々な体重を有する雄のＷｉｓｔａｒラットを用いて、Ｆｏｃｕｓ（商標）２２０マイクロＰＥＴスキャナ（Ｃｏｎｃｏｒｄｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮ，ＵＳＡ）において、画像化実験を行った。全ての走査セッション（ｓｃａｎ ｓｅｓｓｉｏｎ）の間、動物を、ガス麻酔（１Ｌ／分の流量でＯ２中２．５％のイソフルラン）下に保った。６０分間のダイナミックスキャン（ｄｙｎａｍｉｃ ｓｃａｎ）を、リストモード（ｌｉｓｔ ｍｏｄｅ）で取得した。画像の再構築の後、それらを、ラット脳の［１１Ｃ］ラクロプリドテンプレート（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ ｔｅｍｐｌａｔｅ）を用いて、半自動的に同時記録し（ｃｏ−ｒｅｇｉｓｔｅｒ）、関心体積（ＶＯＩ）を、様々な解剖学的脳構造（線条体、大脳皮質および小脳）について作成し、それからＰＭＯＤソフトウェアＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ．）を用いて、各個々の画像について時間放射能曲線（ＴＡＣ）を構築した。動物の体重および注入された用量についての標準化を行った。様々な脳領域における放射能濃度を、放射性トレーサの注入後の時間に応じたＳＵＶ（標準摂取率）として表した。麻酔（１Ｌ／分の流量でＯ２中２．５％のイソフルラン）中で尾静脈を介して、約７４ＭＢｑのトレーサの高比放射能製剤をラット（ｎ＝４）に注入し、６０分間にわたってベースラインスキャンを行った（ｓｃａｎｎｅｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ）。高強度の信号が、線条体において観察され、小脳においてバックグラウンド放射能のみが存在した。トレーサの注入の後、生体内分布研究の結果によれば、全ての調べられる脳領域において放射性トレーサの高い初期吸収が存在していた：注入の２分後に最も高い濃度が、線条体について観察され、続いて、海馬および大脳皮質、続いて小脳について観察された。血液プール活性（ｂｌｏｏｄ ｐｏｏｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に起因するこの初期の高い吸収の後、トレーサは、全ての調べられる脳領域からクリアランスされた。最も早いクリアランスが、小脳について観察され、この脳領域は、ＰＤＥ２の最小の発現を有していた。海馬および大脳皮質からのクリアランスは同様であり、小脳からの洗い出しと比較してより遅かった。最も遅い洗い出しは、線条体について観察された。（線条体−小脳）／小脳の比率（Ｓ−Ｃ／Ｃ比）を計算した。この比率は、線条体と「基準領域」である小脳との間のトレーサ吸収の相対的差異を示す。ピークＳ−Ｃ／Ｃ比（２．８の平均、ｎ＝４）が、注入の約５分後に得られ、これらの比率は、注入の約１５分後までこの値前後に留まり、その後、線条体からの放射能のクリアランスにより、比率が減少し始めた。
理論上の組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される際の「活性成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学的異性体に関する。本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである：
１．錠剤
活性成分：５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム：２０ｍｇ
ラクトース：３０ｍｇ
滑石：１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：５ｍｇ
ジャガイモでんぷん：２００ｍｇになるまでの量
この実施例では、活性成分を、同じ量の本発明に係る化合物のいずれか、特に、同じ量の例示される化合物のいずれかに置き換えることができる。
２．懸濁液
それぞれ１ミリリットルが、１〜５ｍｇの、活性化合物の１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール
および１ｍｌになるまでの水を含有するように、水性懸濁液を、経口投与用に調製する。
３．注入物質
１．５重量％の本発明の活性成分を、水中１０体積％のプロピレングリコール中で撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
４．軟膏
活性成分：５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール：３ｇ
ラノリン：５ｇ
白色ワセリン：１５ｇ
水：１００ｇになるまでの量
この実施例では、活性成分を、同じ量の本発明に係る化合物のいずれか、特に、同じ量の例示される化合物のいずれかに置き換えることができる。
適度な変動は、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。このように記載される本発明は、当業者によって多くの方法で変更され得ることが明らかであろう。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006115962
     （式中、
    Ｒ1が、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、（Ｃ3〜6シクロアルキル）Ｃ1〜3アルキルオキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独
    立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｒ2が、式−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4の基であり；
    Ｌ1が、共有結合、ＣＨ2、ＣＨ（ＣＦ3）またはＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ3が、水素またはメチルであり；
    Ｒ4が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキ
    ル）アミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびメチルで置換されるピペリジニルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されるＣ1〜3アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ1〜3アルキルカルボニル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
    ＮＲ3Ｒ4が、ハロ、トリフルオロ−メチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ1〜3アルキル、ハロＣ1〜3アルキル、およびメトキシＣ1〜3アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置
    換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである；
    で表される化合物またはその立体化学的異性体；
    あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、
    Ｒ1が、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、およびＣ1〜6アルキルオキシからなる群から独立して
    選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｒ2が、式−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4の基であり；
    Ｌ1が、共有結合、ＣＨ2、ＣＨ（ＣＦ3）またはＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ3が、水素またはメチルであり；
    Ｒ4が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキ
    ル）アミノ、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ1〜3アルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ1〜3アルキルカルボニル；ピリジニルからなる群から選択され；または
    ＮＲ3Ｒ4が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1〜3アルキル、ハロＣ1〜3アルキル、およびメトキシＣ1〜3アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである；の化合物、またはその立体化学的異性体；
    あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  3. Ｒ1が、ハロ、およびＣ1〜6アルキルオキシからなる群から独立して選択される１また
    は２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、フェニルまたはピリジニルであり；
    Ｒ2が、式−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4の基であり；
    Ｌ1が、共有結合、ＣＨ2またはＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ3が、水素またはメチルであり；
    Ｒ4が、ハロ、Ｃ1〜3アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、フェニ
    ル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるＣ1〜3アルキル；１−メチルピペリジン−４−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；ピリジニルからなる群から選択され；または
    ＮＲ3Ｒ4が、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルである；
    請求項１に記載の化合物、またはその立体化学的異性体；
    あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  4. Ｒ1が、Ｃ1〜6アルキルオキシで置換されるピリジニルであり、Ｒ2が、請求項１に規定されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその立体化学的異性体、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  5. １−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
    １−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
    Ｎ−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１
    ，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）ピリジン−３−アミン；
    １−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−８−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
    １−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）ピペリジン−４−オール；
    １−｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    Ｎ−（｛１−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル｝メチル）エタンアミン；
    １−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
    の群から選択される、請求項１に記載の化合物；
    およびその立体化学的異性体、その薬学的に許容できる塩およびその溶媒和物。
  6. 治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  7. 薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常の群から選択される中枢神経系疾患を治療または予防するのに使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常の群から選択される中枢神経系疾患を治療または予防するのに使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 前記精神病性障害が、統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；妄想性人格障害；および統合失調症性人格障害の群から選択され；
    前記不安障害が、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害の群から選択され；
    前記運動障害が、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；むずむず脚症候群および本態性振戦；トゥーレット障害および他のチック障害の群から選択され；
    前記物質関連障害が、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱症状；アルコール離脱性せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱症状；コカイン依存症；コカイン離脱症状；ニコチン依存症；ニコチン離脱症状；オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され；
    前記気分障害が、鬱病；躁病；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害；気分循環性障害；気分変調性障害；大鬱病性障害；治療効果のない鬱病；および物質誘発性気分障害から選択され；
    前記神経変性疾患が、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症；アルツハイマー病；多発梗塞性認知症；エイズ関連認知症または前頭側頭認知症の群から選択され；
    症状として、注意および／または認識の不足を含む前記障害または病態が、アルツハイマー病に関連する認知症；多発梗塞性認知症；レビー小体病による認知症；アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症；頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症；ハンチントン病に関連する認知症；パーキンソン病に関連する認知症；エイズ関連認知症；ピック病による認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；脳卒中；進行性核上まひ；精神遅滞；学習障害；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；軽度の認識機能障害；アスペルガー症候群；および加齢による認識機能障害の群から選択され；
    疼痛が、急性および慢性疼痛状態、激しい疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛および外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛、心理的要因に関連する疼痛障害、全身状態に関連する疼痛障害または心理的要因および全身状態の両方に関連する疼痛障害から選択され；
    前記代謝異常が、１型糖尿病；２型糖尿病；肥満；Ｘ症候群；耐糖能異常；空腹時血糖異常；妊娠性糖尿病；若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）；成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）；関連する糖尿病性脂質異常症；高血糖；高インスリン血症；脂質異常症；高トリグリセリド血症；およびインスリン抵抗性の群から選択される、請求項８に記載の使用のための化合物。
  11. 薬学的に許容できる担体が、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と密接に混合されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物を調製するための方法。
  12. 請求項８〜１０のいずれか一項に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 請求項８〜１０のいずれか一項に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての、
    （ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と；
    （ｂ）さらなる医薬品と
    を含む医薬組成物。
  14. 式（Ｉ−ｕ）または［3Ｈ］−（Ｉ−ｐ）
    Figure 0006115962
     （式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ8が、ハロまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ2が、請求項１に規定されるとおりである）；
    または
    Figure 0006115962
     （式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に規定されるとおりである）
    で表される、請求項１に記載の化合物；
    あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  15. 請求項１４に記載の式［3Ｈ］−（Ｉ−ｐ）の化合物を含む滅菌溶液。
  16. 組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するのに使用するための、請求項１４に記載の式［3Ｈ］−（Ｉ−ｐ）の化合物。
  17. 組織、細胞または宿主を、インビトロまたはインビボで画像化するのに使用するための、請求項１５に記載の滅菌溶液。
  18. 組織、細胞または宿主を画像化する方法であって、請求項１４に記載の式（Ｉ−ｕ）の化合物を、組織、細胞または宿主と接触させるかまたは組織、細胞または宿主に投与する工程と、ポジトロン放出断層撮影の画像化システムを用いて、前記組織、細胞または宿主を画像化する工程とを含む方法。
  19. 請求項１４に記載の式［3Ｈ］−（Ｉ−ｐ）
    Figure 0006115962
     の化合物の調製のための方法であって、触媒の存在下で、トリチウムを用いた還元的アミノ化反応中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式ＮＨＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4が、請求項１に規定されるとおりである）のアミンと反応させる工程を含む方法。
  20. 請求項１４に記載の式（Ｉ−ｕ）（式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ8が、ハロまたはトリフルオロメチルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ2が、請求項１に規定されるとおりである）
    Figure 0006115962
     の化合物の調製のための方法であって、式（ＸＶＩ）の化合物を、加熱下で、不活性溶媒中で、［18Ｆ］Ｆ-の供給源と反応させる工程を含む方法。
  21. 式（ＸＶＩ）または（ＸＩＩＩ）
    Figure 0006115962
     （式中、環Ａが、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ8が、ハロまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｎが、０または１であり、Ｒ2が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、シアノ、（Ｃ3〜6シクロアルキル）カルボニル、Ｃ2〜6アルケニル、式−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4の基、または式−Ｌ2−Ｏ−Ｒ5の基からなる
    群から選択され；
    Ｌ1およびＬ2がそれぞれ、共有結合、ＣＨ2、ＣＨ（ＣＦ3）またはＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ3が、水素またはメチルであり；
    Ｒ4が、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜3アルコキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキ
    ル）アミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ピリジニル、ハロで置換されるピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびメチルで置換されるピペリジニルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されるＣ1〜3アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；１−メチルピペリジン−４−イル；４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル；３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｃ1〜3アルキルカルボニル；およびピリジニルからなる群から選択され；または
    ＮＲ3Ｒ4が、ハロ、トリフルオロ−メチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ1〜3アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ1〜3アルキル、ハロＣ1〜3アルキル、およびメトキシＣ1〜3アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基でそれぞれ任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル；または４−メチルピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ5が、水素；Ｃ1〜3アルキル；ピリジニル、フェニル、ピロリジニルまたはモルホリ
    ニルで置換されるＣ1〜3アルキル；フェニル；およびピリジニルからなる群から選択される）
    Figure 0006115962
     （式中、Ｒ1が、請求項１に規定されるとおりである）
    で表される化合物；
    あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  22. 治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または治療量の請求項６に記載の医薬組成物を含んでなる、精神病性の障害および病態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性疾患；症状として、注意および／または認識の不足を含む障害または病態；疼痛；自閉性障害；および代謝異常の群から選択される疾患を治療するための医薬組成物。
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