CN109923116A - 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

作为PDE2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及作为磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制剂的新颖的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及PDE2的障碍，如神经和精神障碍的用途。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特性细分为11个不同的家族。这些酶经代谢使广泛出现的细胞内第二信使3′,5′-环腺苷酸(cAMP)和3′,5′-环鸟苷酸(cGMP)失活。这两种信使调节多种多样的生物过程，包括促炎症介质产生和作用、离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生成、糖原分解、和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这些，进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后参与急性突触传递调节以及神经元分化和存活的蛋白质的磷酸化。cAMP和cGMP的细胞内浓度受到环化酶生物合成速率和PDE降解速率的严格调节。PDE是水解酶，其通过催化水解3’-酯键，形成失活的5’-单磷酸而使cAMP及cGMP失活(方案A)。
方案A
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：i)cAMP-特异性PDE，其包括PDE4、7和8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6和9；和iii)双底物PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。
此外，在整个生物体(包括中枢神经系统)中，PDE是差异表达的。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理学功能。选择性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以显示具体的治疗活性，更小的副作用，或者两者兼有。
磷酸二酯酶2A(PDE2A)通过降解cAMP和cGMP(通过将生物相关的第二信使cAMP和cGMP分别水解成不发出信号的AMP和GMP)使赖于其介导的环核苷酸信号转导的细胞内信号传导机制失活。已知这种信号传导途径在参与诱导突触可塑性的基因的调节中发挥作用。
因此，PDE2的药理学抑制引起突触可塑性水平的增加(与学习和记忆潜在相关)，表明PDE2A调节可以是用于减轻遭受以下障碍的人类中可见的认知缺陷的靶标，像例如：精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其他与认知功能障碍相关的CNS障碍。
相对于外周组织，磷酸二酯酶2A(PDE2A)在脑中更丰富地表达。PDE2在边缘系统(同形皮质、海马体、扁桃体、松果体缰、基底核)中的高表达表明PDE2可以调节情绪、感知、专注、学习和记忆中涉及的神经元信号传导。此外，PDE2在伏隔核、嗅球、嗅结节和扁桃体中表达，支持了PDE2也可能参与焦虑和抑郁症的说法。(参见例如，Lakics,V.等人，(2010)，Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brainand peripheral tissues.[人脑和外周组织中磷酸二酯酶mRNA分布的定量比较]，Neuropharmacol.[神经药理学]，59,367-374)。
此外，已经显示出PDE2抑制剂在减少氧化应激诱发的焦虑方面是有益的，支持了它们在涉及氧化应激的神经精神障碍和神经退行性障碍的焦虑治疗中的用途，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症。
已经显示出PDE2抑制剂在大鼠的目标识别和社会认可测试中增强了突触传递的长时程增强并且改进了记忆获得和巩固。此外，PDE2抑制剂在小鼠T迷宫中已经显示出逆转了MK-801诱导的工作记忆缺陷。
PDE2抑制剂还显示出在强迫游泳测试和光/暗盒子模型中展示活性；以及在高架十字迷宫实验、洞板实验和空场测试中显示抗焦虑样作用并且预防在细胞凋亡和行为中的应激诱发的变化。
因此，PDE2抑制剂可用于治疗记忆缺陷、认知障碍、焦虑、双相性障碍和抑郁症。
WO 2015/164508(达特神经科学有限责任公司(Dart Neuroscience,LLC))披露了作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基化合物。WO 2017/076900(杨森制药有限公司(Janssen Pharmaceutica NV))披露了[(3S,4R)-3-[5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-4-甲基-1-吡啶基]-(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲酮。
仍需要PDE2抑制剂化合物，这些化合物具有多种特性的有利平衡，例如具有改进的效力、对PDE3和/或PDE10的更好选择性、和/或更好的化学或代谢稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供PDE2的新颖的抑制剂，其在与PDE2酶活性有关的疾病的治疗中可能是潜在有用的。
因此，本发明涉及具有式(I)的化合物
及其立体异构形式，其中
RA选自下组，该组由以下各项组成：H、CH3、CN、和CHF2；
RB是选自下组的基团，该组由以下各项组成：(a)、(b)和(c)：
其中
R1是H、F或CH3；
R2是H或C1-4烷基，具体地是甲基或正丁基；其条件是当R2是H时，则R1是F或CH3；
R3是Ar、Het、或Ar-C2-4烯基；其中
Ar代表各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或萘基，该组由以下各项组成；卤素；CN；NR2AR2B，其中R2A和R2B各自独立地选自H和CH3；OH；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷氧基；和吡唑基；
Het代表
(i)选自下组的5-元杂芳基，该组由以下各项组成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-噁唑基；1,3-噁唑基；和噻唑基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自独立地选自H和CH3；和呋喃-2-基；或
(ii)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；被OH取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和C1-4烷氧基C1-4烷基；或
(iii)选自下组的8-至10-元二环部分不饱和的杂环基，该组由以下各项组成：2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2H-色烯基；3,4-二氢-2H-色烯基；在1-位置处任选地被C1-4烷基、甲基磺酰基、1-乙酰基、或氟乙酰基取代的2,3-二氢-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被C1-4烷基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基；任选地被卤素取代基取代的5,6,7,8-四氢喹啉基；和2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑基；或
(iv)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；咪唑并[2,1-b]噻唑基；吡咯并[2,3-c]吡啶基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
其条件是该化合物不是
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
本发明的示例是包含药学上可接受的载体和如本文所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。本发明的示例是通过将如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体混合来制备的药物组合物。本发明示例了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体混合。
本发明另外的示例是增强神经元可塑性的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明例示了治疗由PDE2酶介导的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明进一步例示了抑制PDE2酶的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明的实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：神经和精神障碍，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明的实例是治疗选自神经和精神障碍的组的障碍的方法，所述神经和精神障碍选自精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；中风；以及自闭性障碍，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明的实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：神经和精神障碍，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或在此所述的药物组合物。
本发明的实例是治疗选自神经和精神障碍的组的障碍的方法，所述神经和精神障碍选自精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；以及自闭性障碍，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的具有式(I)的化合物或其盐或溶剂化物、或药物组合物。
本发明还例示了用作药剂的本文所述的具有式(I)的化合物或其盐或溶剂化物、或药物组合物。
本发明进一步示例了根据本发明的具有式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，或药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制多种神经和精神障碍或降低其风险，这些障碍与哺乳动物(包括人类)中的磷酸二酯酶2功能紊乱相关，其治疗或预防受磷酸二酯酶2的抑制的影响或促进。
本发明的实例是根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药用组合物，用于治疗、预防、缓解、控制选自以下各项的多种障碍或降低其风险：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；和自闭性障碍。
本发明的实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。
本发明的另一个实例是本文描述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗有需要的受试者的以下疾病：(a)阿尔茨海默氏病、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)与中风相关的痴呆、(h)与帕金森氏病相关的痴呆、(i)与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、(j)抑郁障碍和(k)焦虑障碍。
附图说明
图1示出了化合物110对在苔藓纤维突触处的长时程增强(LTP)的弱HFS诱导的作用。
图2示出了θ短阵快速脉冲刺激(theta-burst stimulation)的实验设计。
图3示出了化合物70对在苔藓纤维突触处的长时程增强(LTP)的弱HFS诱导的作用。
图4示出了化合物25a对在苔藓纤维突触处的长时程增强(LTP)的弱HFS诱导的作用。
图5示出了化合物220对在苔藓纤维突触处的长时程增强(LTP)的弱HFS诱导的作用。
图6至15(分别为化合物220、110、93、32、70、25a、281、295、356和335)示出了玛斯(Marshall)比格犬中CSF中的cGMP水平的测量。在图6至15中，测试化合物的不同剂量如下表示：■0mg/kg；●0.5mg/kg；◆0.75mg/kg▲1mg/kg；▼1.25mg/kg；1.5mg/kg；▽2.5mg/kg.
图16示出了化合物110对在谢弗侧枝(SC)-CA1突触处的体内突触功能的急性作用。图16a示出了海马体的谢弗侧枝途径内的双极刺激电极位置和海马角CA1区域的辐射层内的单极记录电极的位置的示意图；图16b示出了通过应用增加强度的刺激和测量所得fEPSP的初始斜率而产生的I/O曲线的总结，该总结显示SC-CA1途径的基本兴奋性没有差异；图16c示出了在基线期间、治疗后30min和强直HFS方案后30min的反应形态。注意治疗组之间的基线记录期间的fEPSP反应振幅的相似性，其在化合物110治疗组中增加至高于基线和运载体条件；图16d示出了基线记录30min后、给予化合物110的30min后的fEPSP斜率的时程，并且应用强直HFS方案并记录另外2小时的fEPSP斜率。注意，化合物110以20和40mg/kg的剂量在强直HFS方案之前增强基础突触传递并在HFS方案后2小时增加fEPSP的斜率(插图)；图16e示出了当fEPSP在30min内取平均时，化合物110(40mg/kg)增强了突触传递的振幅，并且与运载体治疗组的差异仍然显著。值表达为在HFS之前记录的值的百分比，并且结果表达为平均值±SEM。将单向方差分析(ANOVA)和最小显著差(LSD)事后分析测试应用于组比较。
在图16b和c中，图案具有以下含义：
运载体(n＝10)；化合物110(mg/kg)(20)n＝9；化合物110(mg/kg)(40)n＝8；在图16d和e中，图案具有以下含义：
■运载体(n＝10)；化合物110(mg/kg),(20)n＝9；■化合物110(mg/kg)(40)n＝8
具体实施方式
定义
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的“C1-4烷基”定义了具有1个、2个、3个或4个碳原子的饱和的直链或支链烃基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等。如在此作为基团或基团的一部分使用的术语“C1-6烷基”代表具有从1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。“C1-4烷氧基”应当表示醚基团，其中C1-4烷基是如在此所定义的。“C1-6烷氧基”应当表示醚基团，其中C1-6烷基是如在此所定义的。“卤基”应当表示氟基、氯基以及溴基。“C3-6环烷基”应当表示环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。“C3-6环烷氧基”应当表示醚基团，其中C3-6环烷基是如在此所定义的。
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另有说明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(优选从1至3个氢、或从1至2个氢、或1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物(即一种足够强健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度,并且足够强健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
根据式(I)的化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或若干个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些具有式(I)的化合物，特别是其中在吡啶基基团中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循技术人员已知的程序形成N-氧化物。通常可以通过使具有式(I)的起始材料与一种适当的有机过氧化物或无机过氧化物反应以进行N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如，过氧化氢，碱金属(alkali metal)或碱性金属(alkaline metal)过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，像例如，过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸(或3-氯过苯甲酸)，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适合的溶剂例如是例如水、低级烷醇(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤代烃(例如二氯甲烷)以及此类溶剂的混合物。
因此，在具体实施例中，本发明涉及具有式(I)的化合物，其中R3是Het，并且Het是如本文所述的任选取代的吡啶基基团的氧化物，即任选取代的吡啶基(pyridiniumyl)氧化物基团。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或失调的症状的减轻。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合物的任何产品。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物的具有式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。因此，本发明包括对映异构体、非对映体、外消旋体。
在根据本发明的化合物中，用平行线楔形示出的键表示被投影到该图形平面的下方的键，同时用黑体楔形示出键表示被投影到该图形平面的上方的键。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体。
此外，本发明化合物的一些晶型可以作为多晶型物存在并且同样旨在被包括在本发明之内。另外，本发明的一些化合物可以与水(即，水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在被涵盖在本发明的范围之内。
为了在医学中使用，本发明的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸是如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，里如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2,2-二氯-乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称根据由化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名规则使用高等化学发展有限公司(Advanced Chemical Development,Inc.)的软件(ACD/命名产品版本10.01；Build 15494，2006年12月1日或ACD/ChemSketch产品版本12.5；Build 47877，2011年4月20日)或者根据由国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名规则使用高等化学发展有限公司的软件(ACD/命名产品版本10.01.0.14105，2006年10月)来生成。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。其他未描绘的互变异构形式也被包括在本发明的范围内。
本发明涉及如在上文所定义的具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物
及其立体异构形式，其中
RA选自下组，该组由以下各项组成：H、CH3、CN、和CHF2；
RB是选自下组的基团，该组由以下各项组成：(a)、(b)和(c)：
其中
R1是H、F或CH3；
R2是H或C1-4烷基，具体地是甲基或正丁基；其条件是当R2是H时，则R1是F或CH3；
R3是Ar或Het；其中
Ar代表任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素；CN；OH；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷氧基；
Het代表
(i)选自下组的5-元杂芳基，该组由以下各项组成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-噁唑基；1,3-噁唑基；和噻唑基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自独立地选自H和CH3；和呋喃-2-基；或
(ii)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；或
(iii)选自下组的8-至10-元二环部分不饱和的杂环基，该组由以下各项组成：2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2H-色烯基；3,4-二氢-2H-色烯基；在1-位置处任选地被C1-4烷基、甲基磺酰基、1-乙酰基、或氟乙酰基取代的2,3-二氢-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基；任选地被卤素取代基取代的5,6,7,8-四氢喹啉基；和2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑基；或
(iv)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
其条件是该化合物不是及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在具体实施例中，RA是CH3或CHF2；并且其余的变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，RB选自下组，该组由以下各项组成：(a)和(c)并且其余的变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，RA是CH3或CHF2；RB选自下组，该组由以下各项组成：(a)和(c)并且其余的变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，R1是H和R2是C1-4烷基、具体地是甲基或正丁基；并且其余的变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，R3是Het并且其余的变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，R3是
(i)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；或
(ii)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
并且其余的变量是如在此所定义的。
在另外的实施例中，R3是
(i)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立地选自H和CH3；
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；或
(ii)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
并且其余的变量是如在此所定义的。
在实施例中，如在此所定义的具有式(I)的化合物具体是具有式(I-a)或(I-b)的化合物
并且所有变量是如在此所定义的。
更具体地，如在此所定义的具有式(I)的化合物具有式(I-b1)
并且所有变量是如在此所定义的。
在具体实施例中，R3是选自下组的基团，该组由以下各项组成：(3-a)、(3-b)和(3-c)
其中
R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；卤素；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；并且
R3c选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、环丙氧基、和CF3；以及R3d和R3e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、Cl、CN、C1-3烷基、环丙基、C1-3烷氧基、环丙氧基、CHF2、CF3、OCHF2、和OCF3；其条件是R3d和R3e不同时是氢。
具体地，R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；氯；-NH2；C1-4烷基；-CF3；环丙基；-OCH3；–OCH(CH3)2；-OCHF2；和-OCF3。
更具体地，R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯；C1-4烷基；-CF3；环丙基；-OCH3；–OCH(CH3)2；-OCHF2；和-OCF3。
具体地，R3a是Cl或CH3，并且R3b选自下组，该组由以下各项组成：CH3、-OCH3、-CF3、和环丙基。
在另外的实施例中，R3a是Cl或CH3，并且R3b是CH3或-OCH3。
具体地，R3c选自下组，该组由以下各项组成：F、CH3、和-OCH3；R3d选自下组，该组由以下各项组成：氢、CH3、环丙基、和-OCH3；并且R3e选自下组，该组由以下各项组成：Cl、CH3、环丙基、-OCH3、–OCH(CH3)2、环丙氧基、CHF2、和OCHF2。在另外的实施例中，R3c是F。
在另外的实施例中，根据本发明的化合物是具有式(I-a)的化合物，其中R2是C1-4烷基，具体地是甲基或正丁基。
化合物的制备
实验程序1
反应方案1a
反应方案1b
A：酰胺偶联
其中RB是式(a)或式(b)或(c)的基团的最终化合物(在本文中分别称为具有式(I-A)和式(I-BC)的化合物，其中----表示CH2或CH2CH2)可以按照本领域已知的偶联程序(反应步骤A)，通过与适当的羧酸(III)反应来方便地制备。所述转化可以通过以下方式进行：将具有式(II-a)或(II-b)的中间体中的哌啶类官能度用偶联剂(例如HBTU或EDCI)在一种碱(例如DIPEA和三乙胺)存在下，在一种适合的反应惰性溶剂(例如像DCM或DMF等)中，在适合的温度(例如室温)下进行处理。可替代地，可以将具有式(II-a)或(II-b)的中间体与膦酸酐(例如1-丙烷膦酸酐)在一种适当的碱(例如三乙胺)存在下，在一种适合的反应惰性溶剂(例如像干ACN)中反应。具有式(III)的羧酸可商购获得或可根据本领域已知的程序制备。
实验程序2
反应方案2：
B：与N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛反应
C，F：与1H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐反应
D：保护基团裂解
E：与2,2,-二氟-乙酸乙酯反应
具有式(II-a)中间体(例如其中RA是甲基或CHF2，在本文中分别称为具有式(II-a1)和(II-a2)的中间体)可以由具有式(IV-a)的中间体(其中PG是合适的氨基保护基团，如叔丁氧基羰基(Boc))制备形成。
与N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛的反应可以在热条件(如例如在100℃加热)下净(neat)进行。
与2,2-二氟乙酸乙酯的反应可在碱(如KOtBu)存在下，在反应惰性溶剂(如甲苯)中，在适当的温度(如0-5℃)，然后在室温进行。
双环核可以通过中间体(V-a)或(V-b)与1H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐在反应惰性溶剂(如例如DMF)中在热条件下(如例如在80℃加热)反应形成。在(V-b)至(VI-b)的情况下，保护基团可以是不稳定的，并且可能需要随后的保护步骤。
中间体(VI-a)或(VI-b)中保护基团的裂解可以根据本领域已知的程序进行，例如，当保护基团是Boc时，裂解可以在酸性条件(如例如在室温在MeOH中的HCl，或DCM中的TFA)下进行。
实验程序3
反应方案3：
G：与二硫化碳和碘甲烷反应
H，L：与1H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐反应
I：氧化
J：与NaCN反应
K：与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应
L：甲基化
D：保护基团裂解
具有式(II-a)的中间体，其中RA是氰基，在本文中称为(II-a3)，或其中RA是氢并且R1是甲基，在本文中称为(II-a4)，可以根据一系列合成步骤，从具有式(IV-b)的中间体制备，具有式(IV-b)的中间体是可商购的，或根据本领域已知的程序制备(例如R2＝H或甲基，PG＝Boc)。
因此，与二硫化碳反应，随后在一种碱(例如NaH)和反应惰性溶剂(例如THF)存在下，在0℃下，与碘甲烷反应，提供(V-c)，(V-c)然后可以在本文所述的条件下，与1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐反应，由此提供(VI-c，n＝0)，随后在反应惰性溶剂(例如像DCM或CHCl3)存在下，用适当的过氧酸(例如像mCPBA)氧化，以产生(VI-e，n＝2)。用氰化物的来源(例如像DMSO中的NaCN)置换甲砜基团，提供(VII-c)，(VII-c)可以在如本文所述的条件下，经受保护基团的切割。
(IV-b)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应可以在热条件(例如回流下加热)下净(neat)进行。在本文所述的条件下，与1H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐反应提供(VI-d)，(VI-d)可以在本领域已知的条件下甲基化，例如像通过在一种碱(例如NaH)存在下，在反应惰性溶剂(例如DMF)中，使其与碘甲烷反应。随后在如本文所述的条件下，进行保护基团切割，提供中间体(II-a4)。
实验程序4
反应方案4：
M：氟化
N：甲基化和/或皂化
X：还原
O：铃木(Suzuki)(烷基化)和皂化
P:氢化
Q:皂化
R：魏因雷布(Weinreb)酰胺形成
S：酰胺至酮的转化(例如：格氏反应(Grignard))
中间体(IV-a)或(IV-b)的形成可以通过一系列官能团互变，从中间体(VIII)、(IX)或(X)开始来进行，所述中间体可以商购获得，或可以例如根据本文所述的那些程序制备。
具有式(VIII)的化合物(其中R2a是氢或甲基，且PG是Boc)可以商购或根据一系列已知程序(如本文所述的那些)制备。可以根据本领域已知的程序对它们进行氟化或烷基化，如在碱(如LDA)存在下，在反应惰性溶剂(如THF)中与N-氟苯磺酰亚胺反应，或用碱(如LiHMDS)处理后用烷基碘化物烷基化；任选地，随后在本领域已知的条件下皂化，提供(XI)。
具有式(IX)的化合物也是本领域已知的，并且可以通过铃木型程序，使用本领域技术人员已知的条件(如使用硼酸/酯)，在催化剂(如Pd(PPh3)4)存在下，在反应惰性溶剂(如1,4-二噁烷)中，在如加热等热条件下进行烷基化。随后在类似于本文所述的那些条件下皂化和氢化，得到具有式(XI)的中间体。
如本文所述的，随后的魏因雷布酰胺形成和用格氏反应进行的酰胺至酮的转化提供所需的中间体(IV-a)或(IV-b)。
实验程序5
反应方案5：
T：与氰基甲酸甲酯反应
U：还原
V：脱水
W：氢化
X：偶联
Y：脱羧和保护基团裂解
具有式(II-bc)的中间体(其中----表示CH2或CH2CH2)的形成可以通过一系列合成步骤制备，所述合成步骤从市售的具有式(XIV)起始原料(例如N-Boc-去甲托品酮[185099-67-6]或6-Boc-3-氧代-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷[1246281-86-6])开始。在碱(如nBuLi和NHiPr2)存在下，在反应惰性溶剂(如THF)中，在适当的温度(如-78℃)与氰基甲酸甲酯反应，提供酮-酯(XV)，随后可将其用NaBH4在本领域已知条件(例如在约0℃在MeOH中)下还原，然后在碱(如三乙胺和DMAP)存在下，在反应惰性溶剂(如DCM)中，保持温度低于60℃，用例如三氟乙酸酐脱水。在本领域已知条件下(如例如在MeOH中的钯/碳催化剂存在下)的氢化提供中间体(XVIII)，然后可将其在碱(如例如LDA)存在下，在反应惰性溶剂(如THF)中，在-78℃至-60℃的温度下与市售或根据本领域已知程序制备的具有式(XIX)的中间体反应。在热条件下(如例如在150℃加热)与浓HCl反应使得当酸不稳定时，中间体(II-bc)伴随保护基团(如例如Boc)的裂解。从市售的起始原料，制备具有式(II-bc)的中间体(其中RA是CHF2并且---是CH2CH2)的替代方式在本文描述于实例中。
药理学
根据本发明的化合物抑制PDE2酶活性，特别是PDE2A，并且因此提高表达PDE2的细胞内的cAMP或cGMP水平。相应地，PDE2酶活性的抑制可用于治疗由细胞中cAMP或cGMP的量缺乏所引起的疾病。PDE2抑制剂也可以有益于如下情况，其中提高cAMP或cGMP的量超过正常水平产生治疗效果。PDE2抑制剂可用于治疗神经和精神障碍。
因此，本发明涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于作为药物使用，连同涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物用于制造药剂的用途。本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据本发明的药物组合物，用于治疗或预防，特别是治疗哺乳动物(包括人类)中的病症，该病症的治疗或预防是受磷酸二酯酶2的抑制的影响或促进。本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据本发明的药物组合物用于制造用于治疗或预防，特别是治疗哺乳动物(包括人类)中的病症的药剂的用途，该病症的治疗或预防是受磷酸二酯酶2的抑制的影响或促进。
本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制多种神经和精神障碍或降低其风险，这些障碍与哺乳动物(包括人类)中的磷酸二酯酶2功能紊乱相关，其治疗或预防受磷酸二酯酶2的抑制的影响或促进。
同样，本发明涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据本发明的药物组合物用于制造用于治疗、预防、改善、控制多种神经和精神障碍或降低其风险的药剂的用途，这些障碍与哺乳动物(包括人类)中的磷酸二酯酶2功能紊乱相关，其治疗或预防受磷酸二酯酶2的抑制的影响或促进。
在提交本发明涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物用于制造用于例如治疗受试者(例如哺乳动物)的药剂的用途的情况下，应当理解的是此类用途在某些司法管辖权内被解释为例如治疗受试者的方法，该方法包括向对此类(例如治疗)有需要的受试者给予有效量的根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物。
特别地，这些适应症可以用PDE2抑制剂单独地或与其他药物组合地进行治疗，这些适应症包括但不限于：被认为部分由基底核、前额皮质和海马体介导的那些疾病。
这些适应症包括选自精神性障碍和病症的神经和精神障碍；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；和自闭性障碍或孤独症。
具体地，与PDE2功能障碍相关的精神性障碍和病症包括以下一种或多种病症或疾病：精神分裂症，例如妄想型、紊乱型、紧张性、未分型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；情感性分裂障碍，如妄想型或抑郁型；妄想性障碍；物质诱发的精神性障碍，如酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类药物或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；以及分裂样人格障碍。
特别地，焦虑障碍包括：惊恐性障碍；广场恐怖症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫性障碍；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑障碍。
特别地，运动障碍包括：亨廷顿氏病和异动症；帕金森氏病；下肢不宁综合征和特发性震颤。另外地，可以包括妥瑞氏综合征(Tourette’s syndrome)和其他抽动障碍。
特别地，中枢神经系统障碍是选自下组的物质相关障碍：酒精滥用；酒精依赖；酒精戒断；酒精戒断性谵妄；酒精诱发的精神性障碍；安非他明依赖；安非他明戒断；可卡因依赖；可卡因戒断；尼古丁依赖；尼古丁戒断；阿片类药物依赖和阿片类药物戒断。
具体地，心境障碍和心境发作包括抑郁症、躁狂症和双相性障碍。优选地，心境障碍选自下组：双相性障碍(I型和II型)；循环性心境障碍；抑郁症；心境恶劣障碍；重度抑郁障碍；难治性抑郁症；和物质诱发的心境障碍。
特别地，神经退行性障碍包括：帕金森病；亨廷顿病；痴呆像例如阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；AIDS相关的痴呆或额颞痴呆。所述神经退行性障碍或病症包含纹状体中棘神经元反应的机能障碍。
特别地，包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症包括痴呆，如阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；由路易体疾病引起的痴呆；酒精性痴呆或物质-诱导的持续性痴呆；与颅内肿瘤或颅脑创伤相关的痴呆；与亨廷顿病相关的痴呆；与帕金森病相关的痴呆；AIDS相关的痴呆；由皮克病引起的痴呆；由克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)引起的痴呆；其他疾病包括谵妄；遗忘障碍；创伤后应激障碍；中风；进行性核上性麻痹；智力障碍；学习障碍；注意力-缺陷/过动症(ADHD)；轻度认知障碍；阿斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)；年龄相关的认知损害；以及与感知、专注、学习和记忆相关的认知损害。
具体地，与记忆获得和巩固相关的障碍包括：记忆障碍，如与年龄相关的记忆丧失、记忆缺陷。
优选地，精神性障碍选自下组：精神分裂症、妄想性障碍、情感性分裂障碍、精神分裂症样障碍和物质-诱发的精神性障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自下组的人格障碍：强-迫型人格障碍和分裂样障碍、分裂型障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自下组的心境障碍：双相性障碍(I型和II型)、循环性心境障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、重度抑郁障碍、难治性抑郁症、和物质-诱发的心境障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是注意力缺陷/多动障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自下组的认知障碍：谵妄、物质-诱发的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨默氏型痴呆、物质-诱发的持续性痴呆和轻度认知损害。
优选地，由本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的障碍选自：精神分裂症；强迫性障碍；广泛性焦虑障碍；亨廷顿病；异动症；帕金森病；抑郁症；双相性障碍；痴呆如阿尔茨海默病；注意力-缺陷/过动症；药物滥用；中风；和孤独症。
优选地，由本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗的障碍是精神分裂症，包括其阳性和阴性症状，和认知缺陷，如注意力或记忆力受损。
以上提到的障碍中，焦虑、强迫性障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍、阿尔茨海默氏病、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、物质-诱发的持续性痴呆以及轻度认知损害的治疗是尤其重要的。
以上提到的障碍中，焦虑、强迫性障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍以及阿尔茨海默氏病的治疗是尤其重要的。
其他的中枢神经系统障碍包括精神分裂焦虑障碍，以及抑郁症和焦虑共病，特别地重度抑郁障碍与广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、或惊恐性障碍共病；应当理解的是抑郁症和焦虑共病也可以是指术语焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁障碍、或具有焦虑症状的重度抑郁障碍，它们在此无区别使用。
目前，第四版的美国精神病学协会的精神障碍的诊断与统计学手册(Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)为在此所述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域技术人员将意识到存在关于在此所述的神经障碍和精神障碍的可替代的术语表、疾病分类学、以及分类系统，并且其随着医学和科学的进步而发展。例如，“AmericanPsychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[美国精神病学协会：精神障碍的诊断与统计学手册]，第五版，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国精神病学协会(American Psychiatric Association)，2013”(DSM-5TM)利用以下术语，如抑郁障碍，特别是重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、物质药物诱发的抑郁障碍；神经认知障碍(NCD)(重度和中度两者)，特别是由阿尔茨海默氏病引起的神经认知障碍、血管性NCD(如表现为多发性梗死的血管性NCD)、由HIV感染引起的NCD、由创伤性脑损伤(TBI)引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、额颞性NCD、由朊病毒病引起的NCD、以及物质/药物诱发的NCD；神经发育障碍，特别是智力残疾、特殊学习障碍、神经发育性运动障碍、沟通障碍、以及注意力缺陷/多动障碍(ADHD)；物质相关性障碍和成瘾性障碍，特别是酒精使用障碍、安非他明使用障碍、大麻使用障碍、可卡因使用障碍、其他致幻剂使用障碍、烟草使用障碍、阿片类药物使用障碍、以及苯环利定使用障碍；精神分裂症谱系以及其他精神性障碍，特别是精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感性分裂障碍、妄想性障碍、短时精神性障碍、物质/药物诱发的精神性障碍、以及循环性心境障碍(其在DSM-5TM下归类在双相和相关障碍分类下)。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神经发育障碍包括孤独症谱系障碍(ASD)，根据DSM-5TM这种障碍涵盖先前通过术语早期幼儿孤独症、儿童期孤独症、卡纳氏孤独症(Kanner’s autism)、高功能孤独症、非典型孤独症、未以另外的方式指明的广泛性发育障碍、儿童期崩解症、以及亚斯伯格症(Asperger’s disorder)而已知的障碍。
因此，本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗任何一种上文提及的疾病。
本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗任何一种上文提及的疾病。
本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防，特别地治疗任何一种上文提及的疾病。
本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制造用于治疗或预防上文提及的任何一种疾病状况的药剂的用途。
本发明还涉及根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制造用于治疗上文提及的任何一种疾病状况的药剂的用途。
可以将本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防上文提及的任何一种疾病。
鉴于根据本发明的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗上文提及的障碍或疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予治疗有效量的根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，本发明还涉及用于预防和/或治疗任何一种上文提及的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在此所述的PDE2抑制剂可以单独使用，组合使用或与其他药物试剂组合使用，这些其他药物试剂如在治疗精神病中使用的其他试剂，该精神病如精神分裂症和双相性障碍、强迫性障碍、帕金森氏病、认知损害和/或记忆丧失，这些试剂例如，烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂(咯利普兰、GEBR-7b、GSK356278、GSK256066、阿普斯特、MK-0952、罗氟司特、AN2898、AN2728、西洛司特(Ariflo Cilomilast)、屈他维林、Ronomilast Elbimilast、Revamilast、替托司特、E6005、GDP-1116、HT0712、MK-0873)、PDE5抑制剂(西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、阿伐那非、米罗那非、罗地那非、达生他非、PF-00489791)、PDE9(PF-04447943)、其他PDE2抑制剂(Bay60-7550、PF-999、ND-7001)、PDE10抑制剂(PF-02545920、AMG579)、PDE2和PDE10抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷酸受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素调节剂、HDAC抑制剂(伏立诺他SAHA、帕比司他、奎辛司他、丙戊酸)、和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、卡巴拉汀、和加兰他敏)。在此类组合中，本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以与一种或多种其他药物组合使用，用于治疗、预防、控制、改善疾病或病症或降低其风险，对于所述疾病或病症具有式(I)的化合物或其他药物可以具有效用，其中药物组合在一起比任何一种单独的药物更安全或更有效。
本领域普通技术人员将认识到，本发明的PDE2抑制剂的治疗有效量是足以抑制PDE2酶的量，并且这个量尤其取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病状而不同。通常，有待作为用于治疗在其中PDE2酶的抑制是有益的疾病(如在此所述的这些障碍)的治疗剂而给予的PDE2抑制剂的量将根据具体情形由主治医师决定。
通常，适合的剂量是导致在治疗部位处的PDE2抑制剂的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM的范围内的剂量。为了获得这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将在0.001mg/kg至15mg/kg体重之间给药，特别是从0.01mg/kg至2.50mg/kg体重，特别是从0.01至1.5mg/kg体重，特别是从0.1mg/kg至0.50mg/kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此还被称为活性成分)的量将(当然在-根据具体情形-的基础上变化)随着具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病症、以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在入院之前配制根据本发明的化合物。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
药物组合物
本发明还提供了组合物，用于预防或治疗其中PDE2的抑制是有益的疾病(如神经和精神障碍)。所述组合物包括治疗有效量的具有式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独给予，但其优选地是作为药物组合物存在。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给予所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物期望为适用于系统给予如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给药如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、以及溶液)的情况下，使用例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而表示了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏给予。
尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现给予简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。
取决于给予模式，该药物组合物将包含按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给药如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药。该化合物优选地口服给予。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量以及频率取决于化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的适合单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2次、3次、4次、5次或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是每kg受试者体重在0.001mg至大约15mg的范围内。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间和途径；排泄速率；先前给予的其他药物；及进行医疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所理解的。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是在此注明的化合物。
实验部分
如在此使用的，术语“ACN”意指乙腈，“AcOH”或“TFA”意指乙酸，“Boc”意指叔丁氧基羰基，“Boc2O”意指二碳酸二叔丁酯，“d”意指天，“DMAP”意指4-二甲基氨基吡啶，“DSC”意指差示扫描量热法，“LCMS”意指液相色谱法/质谱法，“HPLC”意指高效液相色谱法，“RPHPLC”意指反相高效液相色谱法，“aq.”意指水性的，“DCM”意指二氯甲烷，“DIPE”意指二异丙醚，“DIPEA”意指二异丙基乙胺，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“DMSO”意指二甲亚砜，“EDCI”意指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，“EtOH”意指乙醇，“Et2O”意指二乙醚，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“Et3N”或“TEA”意指三乙胺，“HATU”意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“HBTU”意指O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'N,'-四甲基脲六氟磷酸酯，“LiHMDS”意指双(三甲基甲硅烷基)胺基锂，“THF”意指四氢呋喃，“min”意指分钟，“h”意指小时，“mCPBA”意指3-氯过苯甲酸，“MeOH”意指甲醇，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，“Pd/C”意指钯碳，“Pd(PPh3)4”意指四(三苯基膦)钯(0)，“iPrOH”意指2-丙醇，“RM”或“rm”意指反应混合物，“RT”或“rt”意指室温，“OL”意指有机层，“Rt”意指保留时间(以分钟计)，“quant”意指定量的，“sat.”意指饱和的，“SFC”意指超临界流体色谱法，“sol.”意指溶液，“m.p.”意指熔点，“q.s.”意指适量。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱法(TLC)。在标准技术下，在硅胶(网目230-400粒度以及孔径大小(默克公司))上进行开口柱色谱。使用来自默克公司的易连接柱，在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系统上，在不规则凝胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
当立体中心用‘RS’表示时，这意指在指定中心获得了外消旋混合物，除非另外指明。当将这些混合物分离时，可以将在一些化合物中心的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的/非对映构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将在指定中心的立体化学构型指定为*R或*S。
使用振动圆二色光谱(VCD)确定这些化合物中的一些的绝对立体化学的构型。在配备有PMA37的Bruker Equinox55上，在KBr液体池中使用CD2Cl2作为溶剂(PEM：1350cm-1，LIA：1mV，分辨率：4cm-1)，对它们进行测量。关于VCD用于绝对构型测定用法的说明可以发现于Dyatkin A.B.等人，Chirality[手征]，14:215-219(2002)中。从头计算：使用宏模型在分子力学水平上进行彻底的构象检索，从而以OPLS-2005力场进行混合扭转/低模取样。用模拟二氯甲烷溶剂的泊松-波尔兹曼(Poisson-Boltzmann)连续溶剂化模型使用捷豹(Jaguar)在B3LYP/6-31G**水平上优化定位的最小值。使用10kJ/mol区间内的所有构象模拟VCD和IR光谱。使用捷豹(Jaguar)在相同的B3LYP/6-31G**水平下计算偶极和旋转强度。在以0.97的因子缩放频率，转换为洛伦兹谱带形，并将每个构象异构体的贡献相加(假设波尔兹曼系综(Boltzmann ensemble))后生成的计算的VCD光谱与实验光谱进行视觉比较以用于分配正确的立体化学。
如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作为溶剂化物例如水合物存在和/或含有残留溶剂或微量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或以中间化学计量。
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
A.中间体的合成
中间体1
程序a：将4-甲基-3-吡啶甲酸盐酸盐(1:1)(40g，230.4mmol)添加到硫酸(20mL)和MeOH(400mL)的回流混合物中。将该混合物回流过夜，然后将其蒸发，并将所得浆液添加到NaHCO3(64g)在水(360mL)中的冷却的溶液中。将产物用DCM萃取，并将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生中间体1(28.70g，83％)。
程序b：将金属反应器用3-溴-4-甲基-吡啶(200g，0.116mol)和DMF/MeOH(1L/1L)的混合物填充。向其中添加Et3N(400g，0.395mol)、乙酸钯(II)(8g，0.036mol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(16g，0.029mol)。将反应器关闭并用CO气体加压(3MPa)，并且搅拌反应混合物并在140℃下加热过夜。将该RM冷却，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上(梯度洗脱：EtOAc/石油醚，从1/1至1/0)进行纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发以提供所希望的中间体1(90g，51％)。
中间体2
程序a：将氢化烧瓶用AcOH(500mL)填充，并且然后添加PtO2(15.02g，66.2mmol)。添加中间体1(50g，330.8mmol)，并将混合物在50℃下氢化7天。将该RM经过滤，并将滤液蒸发以产生中间体2(52g)，将其不进一步纯化而用于下一步骤中。
程序b：向中间体1(90g，0.595mol)和AcOH(1L)的溶液中添加氧化铂(5g，0.022mol)。搅拌反应混合物，并在50℃下在3.5kPa的压力下氢化5天。将冷却的RM在真空中浓缩，以给出呈乙酸盐的中间体2(140g，97％，90％纯度，通过1H-NMR确定)。
中间体3
程序a：向中间体2(52g，330.8mmol)在DCM(869mL)中的溶液中添加DIPEA(85.5g，661.5mmol)和DMAP(4.04g，33.08mmol)。然后将二碳酸二叔丁酯(72.19g，330.8mmol)以小部分添加到该溶液中，并将反应物在RT下搅拌1h。将该RM用水和盐水洗涤，并将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过柱色谱(硅胶，洗脱液：DCM，在DCM中的1％MeOH，2％，4％)进行纯化。将所希望的级分蒸发，产生中间体3(64.1mg，75％)。
程序b：向中间体2(140g，0.595mol)在DCM(1.5L)中的搅拌和冷却(0℃)溶液顺序添加二碳酸二叔丁酯(130g，0.596mol)、Et3N(225g，1.74mol)和DMAP(10g，0.082mol)，并在RT下继续搅拌2h。将该反应混合物倒入H2O(500mL)中，并用DCM(2x 100mL)萃取。将该有机层分离，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂以给出粗中间体3(150g，90％，90％纯度，通过1H-NMR确定)，将其照原样用于下一步骤。
中间体4
程序a：将中间体3(64.1g，249.1mmol)在MeOH(500mL)中在RT搅拌。添加NaOH(2M，747.3mL)，并将混合物在RT下搅拌2h。将该RM用1N HCl酸化，并将产物用Et2O萃取。将OL用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生呈白色固体的中间体4(59.70g)。
程序b：向中间体3(150g，90％纯度，0.524mol)在MeOH(0.9L)中的搅拌溶液中添加2M NaOH溶液(1.8mol)。在RT下14h后，用MTBE(2x0.8L)萃取RM。将水层用10％柠檬酸酸化，并且然后用EtOAc(4x1L)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出粗中间体4(142g，90％纯度，通过1H-NMR确定，100％)，将其照原样用于下一步骤。
中间体5
程序a：向中间体4(59.7g，0.25mol)在THF(800mL)中的溶液中添加二-1H-咪唑-1-基-甲酮(54g，0.33mol)，并将混合物在RT下搅拌1h。在另一烧瓶中，向N-甲氧基-甲胺盐酸盐(1:1)(32.93g，0.34mol)在ACN(500mL)中的悬浮液中添加三甲胺(35.75g，0.35mol)。将两种混合物合并并且在50℃下搅拌，同时进行监测。将中间产物从RM中结晶，并且不与N-甲氧基-甲胺反应以形成所希望的产物。添加DCM直到中间体溶解。将该反应在80℃下搅拌1周。蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中，并且用水、20％AcOH溶液洗涤，并且最后用饱和NaHCO3溶液洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：在DCM中的2％MeOH，4％)进行纯化。蒸发纯级分，产生中间体5(70g，定量的)。
程序b：向中间体4(140g，0.518mol)在DCM(2L)中的搅拌且冰冷溶液中添加N,O-二甲基羟胺(113g，1.16mol)和Et3N(113g，1.79mol)。然后添加HATU(235g，0.618mol)，并且继续搅拌14h。蒸发溶剂，并且添加NaHCO3溶液(0.5L)，并且然后用DCM(3x1L)萃取。将合并的有机层分离、经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物通过用在石油醚中的1％-10％EtOAc洗脱的硅胶快速色谱纯化，以提供中间体5(152g，100％)。
中间体6
程序a：将在THF(250mL)中的中间体5(70g，244.4mmol)在N2下充入烧瓶中并冷却至-15℃。滴加溴化甲镁(1.4M在甲苯/THF75/25中，206mL)，同时温度不超过0℃。添加后，将RM在RT下搅拌1h。然后将该RM与20mLAcOH一起倒在冰上。将产物用Et2O萃取，并将OL用5％NaHCO3溶液洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以给出中间体6(53.35g，90％)。
程序b：向中间体5(150g，0.524mol)在THF(2L)中的搅拌且冷却溶液(0℃)中滴加在THF(0.75L，2.25mol)中的3M溴化甲镁溶液，并在RT持续搅拌2h。将该反应混合物倒入水性NH4Cl溶液中，并且用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物通过用在石油醚中的1％-5％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化，以提供中间体6(120g，95％)。
中间体7
在0℃，在N2气下，将中间体6(53.35g，0.22mol)在甲苯(1500mL)中搅拌。在0-5℃下添加叔丁醇钾(34.14g)，并在0-5℃下滴加2,2-二氟乙酸乙酯(33.01g，0.27mol)。将该RM在RT搅拌2h，然后用在水中的10％H2SO4洗涤，并且将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生中间体7(70.50g，定量的)。
中间体8
将中间体7(70.5g，220.8mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐(1:1)(53.22g，441.52mmol)和DMF(1500mL)在80℃搅拌24h。添加Et3N(20g)和二碳酸二叔丁酯(20g)。将该混合物搅拌30min，蒸发并且然后溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。观察到四种异构体。将第一级分从Et2O中结晶。将晶体过滤出并干燥，产生中间体8(24.60g，30％)。该母液产生化合物的第二级分。将晶体过滤出并干燥，产生中间体8(2.53g，3％)。N.B.“RS”意指中间体是反式相对构型的两种对映异构体的外消旋混合物。
中间体9、9a和9b
向中间体8(24.6g，67mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中添加HCl-iPrOH(350mL)，并将RM在RT下搅拌2h。蒸发RM，并将产物从EtOH中结晶。将晶体过滤出并干燥，产生20.33g粗品，向其中添加水、Na2CO3和DCM。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生12.80g中间体9。通过经制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm；流动相：CO2，(MeOH-iPrOH50/50)与0.4％iPrNH2)的纯化将该游离碱分离成对映异构体9a和9b，产生中间体9a(5g，19％，Rt＝7.57min)和中间体9b(5.13g，19％，Rt＝9.36min)。
将中间体9a和9b分离为游离碱，或可替代地，将它们溶解于MeOH中，随后添加HCl/i-PrOH并将混合物蒸发。将盐酸盐(在每种情况中，.HCl)从ACN中结晶，过滤出并干燥。
中间体10
将I-6(7.3g，0.03mol)在N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(20mL，0.91g/mL，0.14mol)中的搅拌混合物在100℃下加热4h。将该RM在真空中浓缩、与甲苯(2x20mL)共蒸发，以产生呈棕色残余物(9.4g，产率100.1％)的I-7，将其照原样用于下一步骤。
中间体11(I-11)
向I-10(9.4g，0.03mol)在AcOH(50mL，1.05g/mL，1.75mol)中的混合物中添加3-氨基-1,2,4-三唑(2.68g，0.03mol)在HOAc(50mL，1.05g/mL，1.75mol)中的混合物，并将随后的RM在130℃的金属加热块上加热15min。将该RM冷却、在真空中浓缩、用DCM(0.2L)稀释并用1NaOH处理直到pH约8。分离各层，并将水层用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以给出深棕色油，将其通过硅胶色谱使用120g快速柱，以在DCM中的0-3％7N NH3/MeOH的梯度洗脱来纯化，以提供呈棕褐色油的中间体11(约1:4＝顺式:反式混合物(2.15g，产率21.42％))。
中间体12
将I-11(2.15g，0.0065mol)在MeOH(50mL，0.79g/mL，1.23mol)中的搅拌混合物用HCl(6M在iPrOH中)(50mL，6M，0.3mol)处理，并且在RT下16h后将该RM在真空中浓缩以给出灰白色固体。将其与Et2O(200mL)和ACN(30mL)的混合物研磨16h。将该固体通过过滤收集并干燥，以提供作为顺式/反式混合物(18％/82％)的呈灰白色固体的中间体12(1.7g，产率97.87％)。
中间体12A和中间体12B
将I-11(23g，0.0694mol)在MeOH(165mL)中的搅拌混合物用HCl(6M在iPrOH中)(165mL，6M，0.986mol)处理，并且在RT下16h后将该RM在真空中浓缩以给出灰白色固体。将其用水和DCM稀释并用Na2CO3处理。将OL用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供残余物，使用SCF(固定相：Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，MeOH-iPrOH(50-50)+0.4％iPrNH2)将该残余物纯化以提供中间体12a和12b。将它们溶解于MeOH(100mL)中，并在0℃下用HCl(6M，iPrOH)(100mL)处理2h。将挥发物在减压下蒸发，并将所得残余物在0℃下在Et2O中搅拌以给出中间体12a(9.25g，43％，Rt＝3.54min，[α]20 D＝-17.47°(c0.54，DMF))和中间体12b(8.8g，42％，Rt＝3.24min，[α]20 D＝+16.5°(c0.52，DMF))。
中间体13
在0℃下，向LDA(2M在THF/庚烷/乙苯，42.7mL，2M，85.493mmol)在100ml THF(245mL)中的溶液中滴加中间体3(20g，77.721mmol)在THF(50mL)中的溶液。将该溶液搅拌30min，并且然后在0℃下转移到N-氟苯磺酰亚胺(30.6g，97.1mmol)在100ml THF中的溶液中。将该RM在0℃下搅拌15min，并且然后在rt下搅拌过夜。将该RM蒸发，添加EtOAc，并且随后将该RM用水、0.1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物在硅胶(洗脱液：DCM-在DCM中的>1％MeOH)上纯化。蒸发纯级分，以产生中间体13(21.4g，定量的)。
中间体14
将中间体13(21.4g，77.728mmol)的溶液在RT下在MeOH(500mL)中搅拌。添加NaOH(486mL，2M，973mmol)，并将混合物在rt下搅拌2h。将该RM用1N HCl酸化，并将产物用Et2O萃取。将OL用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物在硅胶(洗脱液：DCM-在DCM中的>5％MeOH)上纯化。将纯级分蒸发以产生中间体14(15g，74％)。
中间体15
将中间体14(15g，57.407mmol)溶解于DCM(1000mL)中。然后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(11.2g，114.8mmol)和Et3N(17.4g，172mmol)。将反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(24.0g，63.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将RM倒入水性NaHCO3(100mL)中。将OL分离、经MgSO4干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱色谱法经硅胶(洗脱液：DCM->1％MeOH，在DCM中)进行纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发以给出所希望的产物15(8.49g，49％)。
中间体16
将在THF(60mL)中的中间体15(8.49g，27.9mmol)在氮气下引入烧瓶中并冷却至-15℃。滴加溴化甲镁(16.3mL，3M，48.8mmol)，温度不超过0℃。添加后，将RM在RT下搅拌1h。然后将该RM与20mL AcOH一起倒在冰上。将产物用Et2O萃取，并将OL用5％NaHCO3溶液洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤和蒸发，并在硅胶(洗脱液：DCM)上纯化。将纯级分蒸发以给出中间体16(3.20g，44％)。
中间体17
在0℃下在N2下，将中间体16(3.2g，0.0123mol)在甲苯(150mL)中搅拌。在0-5℃下添加叔丁醇钾(1.94g，17.3mmol)，在0-5℃下滴加二氟乙酸乙酯(1.84g，0.0149mol)。将RM在RT下搅拌2hr。将RM用在水中的10％H2SO4洗涤，并且将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发以产生中间体17(4.16g，99％)。
中间体18
将在DMF(40mL)中的中间体17(4.16g，12.3mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐(2.97g，24.7mmol)在80℃下搅拌16h。蒸发该RM，添加DCM，并添加2g(Boc)2O和2mL Et3N。将该混合物搅拌30min、用水洗涤，将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物(4种异构体)在硅胶(洗脱液：DCM-在DCM中的>2％MeOH)上纯化。将级分蒸发，产生3.55g粗品，将该粗品经由制备型HPLC(固定相：C18ODB-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，以提供间体18(730mg，15％)。
中间体19
向在MeOH(20mL)中的中间体18(0.73g，1.894mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中)(20mL，6M，120mmol)，并将其在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂以产生中间体19(600mg，99％)。
中间体19和分离成中间体19A和19B的替代程序
向在DCM(52mL)中的中间体18(4.5g，11.7mmol)添加三氟乙酸(TFA)(6M在iPrOH中)(5.4mL，6M，70mmol)，并将其在RT下搅拌1h。蒸发溶剂，并且将所得残余物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将OL分离，并且将水层用2xDCM反萃取。将合并的OL经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将所得残余物经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/NH3(MeOH)，99/1至93/7)进行纯化，以给出呈外消旋混合物的中间体19(2.2g，66％产率)。将其通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)分离成对映异构体，以提供中间体19a(955mg，29％，Rt＝2.36min)和中间体19b(970mg，29％，Rt＝2.99min)。
中间体20
将8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸、8-(1,1-二甲基乙基)-2-甲酯[1033820-28-8](4.77g，17.71mmol)在MeOH(41.608mL)中在RT下搅拌。添加NaOH(106mL，1M，106mmol)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将MeOH蒸发。将RM用HCl1N酸化，并将产物用氯仿萃取。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发以给出中间体20(4.52g，100％)。
中间体21
将中间体20(4.52g，17.704mmol)溶解于DCM(200mL)中。然后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.454g，35.407mmol)和Et3N(5.37g，53.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(7.41g，19.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物倒入水性NaHCO3(100mL)中。将OL分离、经MgSO4干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱色谱法经硅胶(洗脱液：DCM->1％MeOH，在DCM中)进行纯化。收集产物级分并蒸发溶剂以给出中间体21(3.03g，57％)。
中间体22
将在THF(50mL)中的中间体21(3.03g，10.2mmol)在N2下引入烧瓶中并冷却至-15℃。滴加溴化甲镁(12.7mL，1.4M，17.8mmol)，温度不超过0℃。添加后，将RM在RT下搅拌1h。然后将该RM与AcOH(20mL)一起倒在冰上。将产物用Et2O萃取，并将OL用5％NaHCO3溶液洗涤。将OL经MgSO4干燥，过滤和蒸发，并在硅胶(洗脱液：DCM)上纯化。将纯级分蒸发以给出中间体22(2.57g，100％)。
中间体23
在0°C下在N2下，将中间体22(2.57g，0.0101mol)在甲苯(150mL)中搅拌。在0-5℃下添加叔丁醇钾(1.59g，14.2mmol)，在0-5℃下滴加二氟乙酸乙酯(1.52g，0.0122mol)。将RM在RT下搅拌2h。将RM用在水中的10％H2SO4洗涤，并且将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产生中间体23(3.34g，99％)。
中间体24
将在DMF(30mL)中的中间体23(3.34g，10.1mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐(2.43g，20.2mmol)在80℃下搅拌16h。蒸发RM，添加DCM，并且添加2g(Boc)2O和Et3N(2mL)。将该混合物搅拌30min、用水洗涤，将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物(4种异构体)经硅胶(洗脱液：DCM->2％MeOH，在DCM中)纯化。将级分蒸发，产生3.07g粗品，将该粗品经由制备型HPLC(固定相：C18ODB-10μm，200g，5cm I.D.，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，以给出中间体24(1.07g，28％)。
中间体25
向在MeOH(30mL)中的中间体24(1.07g，2.82mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中30mL，6M，179mmol)中，并将该反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将产物从乙醚中结晶。将晶体过滤出并干燥，以产生呈盐酸盐的中间体25(1.12g，112％)。
中间体25的替代程序
步骤1.中间体43
在0℃下将正丁基锂(nBuLi，106.5mL，266.3mmol，2.5M在己烷中)添加到二异丙胺(26.95g，266.3mmol)在THF(500mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30min，然后将其冷却至-78℃，并用在THF(75mL)中的N-Boc-去甲托品酮(50g，221.9mmol)处理。将所得混合物在-78℃下搅拌90min，然后添加氰基甲酸甲酯(22.9mL，288.5mmol)。允许RM升温至RT并搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭，然后将其用EtOAc稀释。分离有机层，然后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：100％DCM至在DCM中的1％MeOH)进行纯化，以提供中间体43(60.25g，95.8％)。
步骤2.中间体44
将硼氢化钠(16.02g，423.5mmol)添加到中间体43(60g，211.8mmol)在甲醇(700mL)中的冷(冰浴)溶液中，并且允许该反应混合物搅拌5h。将完成的反应用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭，然后将溶剂在减压下蒸干。将所得残余物溶解于水中，并且用3xDCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供中间体44(59g，97.6％)，使其照原样用于下一步骤。
步骤3.中间体45
向中间体44(59g，206.8mmol)、三乙胺(115mL，827.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.52g，20.7mmol)在DCM(800mL)中的溶液中非常缓慢地(注意！放热)滴加三氟乙酸酐(57.5mL，413.5mmol)，同时保持温度低于60℃。将该反应混合物在RT下搅拌过夜，然后将其在冰浴中冷却并用水淬灭。使用饱和的水性NaHCO3溶液将所得溶液的pH调节至8-8.5，并允许在RT下搅拌1小时。然后将该水溶液用3xDCM萃取，然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：100％DCM至在DCM中的2％MeOH)进行纯化，以提供中间体45(33.7g，61％)。
步骤4.中间体46
在氮气氛下，向含有中间体45(2.44g，9.13mmol)和Pd/C(10％)(0.971g，0.913mmol)的烧瓶中添加MeOH(59mL)。将其抽空并用氢气回填，并且在RT下搅拌过夜。将该反应混合物经垫过滤，然后在真空中去除溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：100％DCM至在DCM中的2％MeOH)进行纯化，以提供中间体46(2g，81％)。
步骤5.中间体47
在-78℃至-60℃下，在氮气氛下，将LDA(54.3mL，108.7mmol，2M在环己烷/乙苯/THF)滴加到中间体46(24.4g，90.6mmol)在无水THF(363mL)中的溶液中。添加后，将该反应混合物升温至-30℃并搅拌10min，然后冷却回-78℃。将7-氯-5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶([1340394-63-9]，18.5g，90.6mmol)溶解于最少量的THF中，并用注射器滴加。将该反应混合物在-60℃下搅拌1h，然后将温度升至RT，并且用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭反应。在真空中蒸发挥发物，并将所得残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，然后将水层用2xEtOAc萃取。将合并的OL用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物从二乙醚中结晶，以提供中间体47(23.8g，60％)。蒸发滤液，并且将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：100％DCM至在DCM中的2％MeOH)进行纯化，以提供中间体47(2g，5％)(从二乙醚进行重结晶后)。
步骤6.中间体25、中间体25A和中间体25B
将中间体47(25.8g，58.9mmol)在浓HCl溶液(266mL，3.19mol，37％在H2O中)中在150℃下搅拌过夜。在真空中蒸发挥发物，并将所得残余物与甲苯共蒸发两次。将产物用饱和的水性NaHCO3溶液处理直至碱性pH。将水层用DCM萃取，然后将有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：100％DCM至在DCM中的8％MeOH/NH3)进行纯化，以提供呈外消旋混合物的中间体25(13g，79％)。将该物质经由制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化。将1S,4S,5S-对映异构体转化为其HCl盐并从CH3CN重结晶，以提供中间体25a(5.58g，30％，Rt＝2.91min，[α]20 D＝-66.6(c＝0.48，DMF))。
中间体26
将1-叔丁基3-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯[161491-25-4](15g，38.53mmol，根据Angew.Chem.Int.Ed.[德国应用化学]2015,54,12942-12946制备)、N-丁基硼酸[4426-47-5](5.89g，57.8mmol)、Pd(PPh3)4[14221-01-3](1.78g，1.54mmol)和Na2CO3[497-19-8](8.167g，77.052mmol)在1,4-二噁烷[123-91-1](300mL)中的混合物搅拌并在90℃下加热过夜。在真空中蒸发挥发物，并将所得残余物用水性1N HCl溶液处理。将水层用DCM萃取，然后将该合并的OL经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将所得残余物经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM-MeOH(9:1，v/v)/DCM，0/100至30/70)进行纯化。这提供了3.65g的1-叔丁基-5-甲基-4-丁基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯，将其溶解于甲醇和水性1N NaOH溶液(1:1，v/v，200mL)的混合物中，并在RT下搅拌过夜。将挥发物在减压下蒸发，并且将所得残余物置于冰中，并用水性1N HCl溶液酸化。将水层用氯仿萃取，然后将该合并的OL经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得残余物经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：在DCM中的1％MeOH至在DCM中的2％MeOH)进行纯化，以提供中间体26(1.69g，15.5％产率)。
中间体27
将中间体26(1.47g，5.188mmol)添加到Pd/C(10％)(668mg，0.63mmol)在MeOH[67-56-1](134mL)中的悬浮液中。然后将该混合物置于H2气氛下并搅拌36h。在此之后，将催化剂经Celite垫过滤，并将溶剂在减压下蒸发，以提供中间体27(1.45g，98％)。
中间体28
通过遵循与所报导的用于合成中间体8的程序相似的程序，从中间体27起始合成中间体28，获得中间体28(200mg)。
中间体29、29A和29B
将NaH(60％分散于矿物油中，1.5g，39.05mmol)添加到叔丁基3-[5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(其类似于中间体8和11的条件下，从在DMF(50 0mL)中的3-吡啶甲酸(11.5g，32.54mmol)起始，在RT和N2流下制备)的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌30min，然后滴加碘甲烷(5.54g，39.05mmol)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。添加水并且将产物用EtOAc进行萃取。将OL用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物经由制备型HPLC(固定相：C18 ODB-10μm，200g，5cm I.D.，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，以给出呈外消旋混合物的中间体29(4.32g，36％)。将其通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.2％iPrNH2)分离成对映异构体，以提供中间体29a(2g，17％)和29b(2g，17％)。
中间体30A
向在MeOH(20mL)中的中间体29a(500mg，1.36mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中20mL，6M，120mmol)中，并将该反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂以给出呈盐酸盐的中间体30a(400mg，97％)。
中间体30B
以与针对中间体30a所述的相同的方式从29b(400mg，97％)起始获得中间体30b。
中间体29的替代程序
步骤1.中间体31
在RT下将K2CO3(33.15g，0.24mol)添加到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸[84358-12-3](50.0g，0.22mol)在DMF(600mL)中的搅拌溶液中。30分钟后添加碘甲烷(34.05g，0.24mol)，并将该反应混合物在rt下再搅拌2.5h。在真空中蒸发挥发物，并将所得残余物置于水中并用DIPE萃取。将合并的OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以提供54.75g中间体31，将其照原样用于下一步骤。
步骤2.中间体32
在-78℃和N2气氛下，将LiHMDS(450mL，0.45mol，1M)滴加到中间体31(54.75g，0.22mmol)在THF(1L)中的溶液中。将该溶液在-78℃下搅拌1小时，并且然后在该温度下滴加碘甲烷(63.9g，0.45mmol)。添加完后，允许该反应混合物升温至RT。然后将该RM用饱和的水性NH4Cl溶液进行处理。将水层用Et2O萃取。将合并的OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法使用EtOAc在庚烷中的20％溶液作为洗脱液纯化，以提供中间体32(55.5g，96％产率)。
中间体29
通过遵循与所报导的用于合成中间体8的程序相似的程序，从中间体32起始获得中间体29(36.7g，43.5％产率)。
中间体33
在0℃下、在N2流下将NaH(60％分散于矿物油中，0.97g，24.2mmol)添加到在250mL四颈RBF中的在无水THF(3 5mL)中的中间体6(5g，20.7mmol)中。10分钟后，滴加二硫化碳(1.46mL，24.1mmol)，并且然后滴加碘甲烷(2.71mL，43.5mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜。添加水并且将产物用EtOAc进行萃取。将OL用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生中间体33(8.2g，92％)，将其照原样用于下一步骤。
中间体34
将中间体33(1g，2.89mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐(0.35g，2.89mmol)在熔融反应中在150℃下搅拌3小时。将该RM冷却至RT并溶解于DCM中。将OL用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物在硅胶上(洗脱液：DCM/MeOH，100/0至98/2)进行纯化，产生中间体34(200mg，26％)。
中间体35
向在DCM(3.3mL)中的中间体34(200mg，0.76mmol)添加(Boc)2O(199mg，0.91mmol)、Et3N(127uL，0.91mmol)，并将该RM在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将残余物置于DCM中，用水(3x)洗涤，然后用盐水洗涤。将OL分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以给出中间体35(199mg，72％)，将其不经进一步纯化而用于下一反应步骤。
中间体36
向在CCl3(12mL)中的中间体35(347mg，0.95mmol)中添加mCPBA(659mg，3.82mmol)，并将该RM回流2小时。将该RM用CHCl3稀释、用NaOH1N洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生中间体36(301mg，79％)，将其照原样用于下一步骤。
中间体37
将中间体36(799mg，2.02mmol)和氰化钠(202mg，4.04mmol)在RT下在DMSO(5mL)中搅拌30分钟。将该RM倒入水中并用EtOAc萃取。将OL用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以给出中间体37(550mg，80％)，将其照原样用于下一步骤。
中间体38
向在DCM(3.0mL)中的中间体37(520mg，1.52mmol)添加TFA(6mL)，并将该RM在0℃下搅拌1小时。将该RM倒入饱和Na2CO3溶液中，然后将该OL用饱和Na2CO3、盐水再次洗涤，经MgSO4干燥,过滤并蒸发以给出中间体38(273mg，73％)。
中间体39
将中间体6(遵循与中间体3-6相同的转化，从中间体31获得)(50g，0.22)添加到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(110mL)中，并将该混合物回流4天。将该反应混合物蒸发，并且添加另外的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，并将该混合物另外回流4小时。蒸发溶剂，并将产物在硅胶(洗脱液：在DCM中的1％MeOH，2％)上纯化。蒸发纯级分，产生中间体39(60g，97％)。
中间体40
将中间体39(60g，0.21mol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺盐酸盐(22.3g，0.27mol)在乙酸(53mL)中的溶液在回流下搅拌1小时。添加水并用乙醚萃取产物。将OL用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生中间体40(62g，96％)。
中间体41
将中间体40(500mg，1.65mmol)在DMF(50mL)中在RT下在N2流下搅拌。添加NaH(60％在矿物油中的分散体，72mg，1.8mmol)，并且将该混合物搅拌30min。添加碘甲烷(2.57mg,1.8mmol)并且将该混合物在RT下搅拌2小时。将该反应用水淬灭并蒸发。添加水并且将产物用EtOAc进行萃取。将OL用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将其通过制备型HPLC(RPVydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生中间体41(250mg，48％)。
中间体42
将中间体41(200mg，0.85mmol)在MeOH(20mL)中搅拌，并添加在i-PrOH(23mL)中的6N HCl。将该混合物搅拌1小时。将该RM蒸发，产生中间体42(250mg，100％)。
中间体48
步骤1.中间体49
在0℃和N2气氛下，将NaH(1.37g，34.4mmol，60％分散于矿物油中)添加到甲基2-羟基-6-异烟酸酯(2.3g，13.76mmol)在ACN(150mL)中的浆液中。允许该rm达到室温并搅拌45min。然后将2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(3.16g，17.76mmol)滴加到该反应混合物中，将其进一步在rt下搅拌15小时。在此之后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将所得混合物用DCM(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法使用洗脱液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至50/50)进行纯化，以提供中间体49(2.21g，73.9％)。
步骤2.中间体48
向中间体49(2.11g，9.72mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加NaOH的水溶液(15mL，15mmol，1M)。将所得混合物搅拌1h，然后用HCl的水溶液(15mL，15mmol，1N)处理。形成白色沉淀并将其过滤，用冷水洗涤，然后在真空烘箱中干燥过夜以给出中间体48(1.75g，88.6％)。
中间体50
步骤1.中间体51
将浓缩的H2SO4(0.791mL，4.85mmol，1.84g/mL)添加到2,6-二氯-3-氟-异烟酸([149468-00-8]，5.5g，26.19mmol)在MeOH(99mL)中的溶液中，并且将所得混合物加热至85℃持续12h。在此之后，添加更多的H2SO4(0.791mL，14.846mmol，1.84g/mL)，并将该rm在90℃下搅拌24h。将该反应物冷却至rt，蒸发溶剂，并向所得残余物中添加冰。形成沉淀并将其过滤，用冰冷的水洗涤，并在真空烘箱中干燥2d，以提供呈米色固体的中间体51(4.35g，19.4mmol)。
步骤2.中间体52A和52B
将中间体51(3.95g，17.6mmol)和三甲基环硼氧烷(1.66mL，5.82mmol，3.5M于THF中)在无水1,4-二噁烷(128mL)中的溶液脱气15分钟。顺序添加乙酸钯(II)(198mg，0.88mmol)、三环苯基膦(494mg，1.76mmol)和磷酸三钾(11.23g，53.0mmol)，并且将所得混合物脱气，然后搅拌并在压力管中在110℃下加热18h。将该rm冷却至rt，并在真空中蒸发溶剂。将所得残余物分配在水与EtOAc之间。分离所得两相混合物，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至90/10)进行纯化，以提供中间体52a(980mg，27％)及其区域异构体52b(460mg，12.8％)。
步骤3.中间体50
将LiOH(277mg，11.5mmol)在水(10mL)中的溶液添加到中间体52a(785mg，3.85mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将该rm在rt下搅拌1.5h，然后在真空中蒸发挥发物。通过用水性HCl(1M)溶液处理，将所得水性残余物的pH达到约2。形成白色沉淀，并将其过滤，用冰冷的水洗涤，并在真空烘箱中干燥2d，以给出呈白色固体的中间体50(491mg，67％)。
中间体53
步骤1.中间体54
一次性添加甲基三氧化铼(VII)(0.443g，1.78mmol)至甲基5-氟-2-甲氧基异烟酸酯(4g，21.6mmol)在DCM(71mL)中的冷(0℃)的溶液中，随后滴加过氧化氢(64.3mL，0.735mol，35％在水中)。使rm升温至rt，并且然后加热至35℃。24h后，添加更多的甲基三氧化铼(VII)(0.2g，0.80mmol)，并将该rm在35℃下搅拌2d。将甲基三氧化钌(VII)(0.2g，0.802mmol)和过氧化氢(30mL，0.343mol，35％于水中)的部分在8h内添加3次，并将该rm在27℃下搅拌16h。将rm在冰浴中冷却，然后通过分部分地添加二氧化锰淬灭(注意！强烈的气体逸出和放热)，直到气体逸出停止，给出黑色混合物。将其与由从1g甲基5-氟-2-甲氧基异烟酸酯起始的反应产生的另一反应混合物批次组合。将该合并的反应混合物通过塞过滤，将其用DCM洗涤。分离两相滤液，并且将水相用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将所得残余物(4.9g)经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至0/100)进行纯化，以给出中间体54(585mg)。
步骤2.中间体55
将中间体54(585mg，2.91mmol)在磷酰氯(4.1mL，43.6mmol)中的悬浮液在油浴中搅拌并升温至105℃。1.5h后，在真空中去除溶剂。将冰(10mL)添加到所得残余物中，并用DCM(3x20mL)萃取该水性混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将所得残余物(580mg)通过柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：庚烷/DCM，100/0至50/50)进行纯化，以提供中间体55(522mg，72.7％)。
步骤3.中间体53
将LiOH(152mg，6.35mmol)在水(5.7mL)中的溶液添加到中间体55(522mg，2.12mmol)在THF(5.7mL)中的搅拌溶液中。将该rm在rt下搅拌1.5h，然后在真空中蒸发挥发物。通过用水性HCl(1M)溶液处理，将所得水性残余物的pH达到约3。形成白色沉淀，并将其过滤，用冰冷的水洗涤，并在真空烘箱中干燥以给出呈白色固体的中间体53(172mg，39％)。将滤液在减压下蒸干以给出化合物53的锂盐(366mg)。
最终化合物的B-合成
化合物1A和化合物1B
用DIPEA(0.69mL，0.75g/mL，0.004mol)和HBTU(0.38g，0.001mol)处理I-12(0.27g，0.001mol)和2,6-二甲基异烟酸(0.16g，0.001mol)在DCM(10mL)中的混合物。连续搅拌16h。将该RM用水(5mL)稀释，用1M HCl酸化至pH约3，并且分离各层，并将OL用1M NaOH洗涤直到pH约9，用水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出油(0.8g)。经由制备型HPLC(固定相：RPPrep C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，产生两个级分。使用制备型SFC(固定相：Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH与0.4％iPrNH2)进行纯化，产生4个级分，其中的两个提供化合物1b(64mg，18％)和1a(70mg，19％)。
化合物2a至3b从指示的起始材料以与化合物1a至1b类似的方式来制备：
化合物4
将2-甲基-6-(三氟甲基)异烟酸(101mg，0.493mmol)在DCM(20mL)中搅拌。添加DIPEA(0.34mL，0.75g/mL，1.97mmol)和HBTU(206mg，0.542mmol)，在RT下继续搅拌20min。添加I-13a(150mg，0.493mmol)，并在RT下继续搅拌过夜。将该RM用水淬灭，搅拌20min，然后分离OL。将水层用2x DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后分离并经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将该物质通过用于DCM中的0-5％MeOH洗脱的硅胶快速色谱法纯化，以提供粗化合物4(120mg，产率52.931％)。经由制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm I.D.，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，在与MeOH共蒸发并在真空烘箱中干燥过夜之后，产生化合物4(74mg，36％)。
以与化合物6相似的方式，使用对映体纯中间体I-13a制备化合物5至23。
化合物24A和化合物24B
向2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸(0.16g，0.00075mol)在DCM(20mL，1.33g/mL，0.31mol)中的搅拌混合物中添加HBTU(0.28g，0.00075mol)和DIPEA(0.54mL，0.75g/mL，0.0031mol)。将混合物搅拌30min后，一次性添加I-19(0.2g，0.00062mol)。将该RM搅拌1h，然后添加1M NaOH(5mL)，分离各层，并将OL用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供油。通过快速色谱法使用以0-5％MeOH在DCM中的梯度洗脱的24gFlash柱纯化，以提供油，将其从DIPE(10mL)中结晶以提供白色固体(0.23g，产率83.2％)。经由制备型SFC(固定相：Diacel AD 30x 250mm，流动相：CO2，iPrOH与0.2％iPrNH2)进行纯化，以提供两个级分。将两个级分转移到管中并在真空烘箱中干燥(45℃，16h)，并且这提供了无定形固体化合物编号24a(0.11g，产率39.7％)和化合物编号24b(0.11g，产率38.3％)。
化合物25A和25B
将苯并噻唑-6-甲酸(142mg，0.792mmol)在DCM(15mL)中搅拌，添加DIPEA(0.82mL，4.8mmol)和HBTU(300mg，0.792mmol)。在RT下继续搅拌0.5h。向该溶液中添加中间体25(250mg，0.792mmol)，并在RT下继续搅拌2h。添加NaOH溶液(1N，1mL)并且搅拌5min。将该产物在extrelute过滤器上进行过滤并且将滤液蒸发。将产物在硅胶(洗脱液：DCM-在DCM中的>4％MeOH)上纯化。将纯级分蒸发以给出化合物25a和25b的混合物(340mg)。将其经由制备型SFC(固定相：Diacel OD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，以给出从Et2O结晶的两种产物，以及提供化合物编号25a(121mg，35％)和化合物编号25b(128mg，37％)。
化合物26A和26B
将2,6-二甲基异烟酸(154.845mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中搅拌。添加DIPEA(0.53mL，3.1mmol)和HBTU(427mg，1.1mmol)，在RT下继续搅拌0.5小时。将中间体38(273mg，1.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，并且将该混合物添加到该溶液中，并在室温下继续搅拌3.5小时。将该RM用水淬灭，然后分离这两层，并将该WL用DCM反萃取。将OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物经硅胶(洗脱液：DCM/MeOH，100/0至97/3至94/6)进行纯化，提供呈混合物的两对非对映体。经由制备型SFC(固定相：Diacel OD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，这提供了两个反式对映异构体。经由制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 ODB-5μm，30x250mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，以给出化合物26a(26mg，产率6.761％)和26b(20mg，产量5.201％)。
化合物321
在DCM(71.4mL)中的中间体9b(2HCl，1.2g，3.527mmol)、2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶甲酸(660mg，3.527mmol)、EDCI(1.352g，7.053mmol)和DIPEA(1.823g，14.107mmol)在RT下搅拌4h。将RM用NaOH1N洗涤，OL经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将产物在硅胶上纯化(洗脱液：MeOH/DCM，0/100至3/97)。将纯级分蒸发并从DIPE中结晶。将晶体过滤出并干燥以给出化合物321(920mg，60％)。
化合物333
向中间体25a(100mg，0.317mmol)在干ACN(5mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二氯苯甲酸(72.593mg，0.38mmol)。添加TEA(0.22mL，1.58mmol)，随后添加1-丙基膦酸酐([68957-94-8]，0.28mL，0.48mmol)，并将混合物在RT下搅拌3h，给出在棕色溶液中的白色沉淀。在真空中去除溶剂，并且将粗品在DCM(10mL)和饱和的水性NaHCO3溶液(10mL)之间分配。将OL用饱和的水性Na2CO3溶液(1x15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中去除溶剂，并与甲苯(1x20mL)共蒸发，给出在棕色溶液中的白色沉淀，将该白色沉淀干燥过夜以给出棕色和白色的晶体。从Et2O重结晶产生白色晶体，将其在40℃真空烘箱中干燥过夜，给出呈灰白色晶体的化合物333(88mg，61％)。
下表1列出了通过类似于上述实例制备的另外的化合物。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。‘Co.No.’意指化合物编号。用于合成化合物的试剂是可商购的或可以通过本领域技术人员已知的程序制备。在试剂栏中指示出了通过类似于化合物321制备的化合物(N.B.EDCI偶联)；通过类似于化合物333制备的化合物(N.B.膦酸酐)。
表1
通过其他途径的最终化合物的转化与合成
化合物386和化合物282/387
步骤1.化合物388和化合物389
将NaOMe(10.5mL，56.7mmol，30％于MeOH中)添加至化合物71(654mg；1.42mmol)在MeOH(13mL)中的溶液中，并且将所得反应混合物在0℃下搅拌1h。将该RM用饱和的水性NH4Cl溶液猝灭。在真空下去除挥发物，并将剩余的水性残余物用DCM分配。将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4，过滤并在真空中蒸发，以提供呈白色泡沫的化合物388和389的混合物(656mg)，将其照原样用于下一步骤。
步骤2.化合物386和化合物282/387
将来自前一步骤的混合物溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，并将所得溶液置于微波管中并脱气5分钟。然后添加K2CO3(668mg，4.83mmol)，随后添加三甲基环硼氧烷(0.789mL，2.76mmol，3.5M于THF中)和Pd(PPh3)4(159.5mg，0.14mmol)。然后将该反应混合物在微波辐射下在100℃下加热2.5h。添加更多的三甲基环硼氧烷(0.394mL，1.38mmol，3.5M于THF中)，并且将该反应混合物在微波辐射下在100℃下再加热1小时。在真空中蒸发溶剂，并且将所得残余物溶解于DCM/水(40mL)的1:1混合物中。分离两相混合物，并且将水相用DCM(2x10mL)萃取。将合并的机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物(843mg)经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97/3)进行纯化。收集与标题化合物相应的级分。将一个级分从DIPE中重结晶，以提供化合物282/387(146mg，24％)。将第二级分通过制备型HPLC使用固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，和流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN进行纯化，以提供呈白色固体的化合物386(82mg，13.8％)。
化合物390和化合物391
将压力管用化合物271(150mg，0.37mmol)、环丙基硼酸(127.2mg，1.48mmol)和甲苯(3.0mL)填充，并将其脱气15min，然后连续添加乙酸钯(II)(4.1mg，0.0185mmol)、三环己基膦(10.4mg，0.037mmol)、蒸馏水(0.734mL，40.65mmol)和磷酸三钾(235.7mg，1.11mmol)。将管加帽，并将随后的RM置于100℃的油浴中并搅拌16h。将所得溶液冷却至RT，并且通过垫过滤，将其用甲苯和EtOAc洗涤。将滤液在减压下蒸干。将所得残余物溶解于EtOAc中，并且用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。用庚烷研磨后，将所得残余物(155mg)通过制备型HPLC使用固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，和流动相：在水中的0.5％NH4Ac溶液+10％CH3CN，MeOH进行纯化，以提供化合物390(18mg，11.7％)和化合物391(66mg，43.4％)。
化合物392
步骤1.化合物393
将氟化铯(577mg，3.8mmol)添加到化合物71(436mg，0.95mmol)在DMF(7.35mL)中的溶液中，并且将所得混合物搅拌并脱气15分钟。添加环丙醇(0.072mL，1.14mmol)，并将RM在微波辐射下在110℃下加热2h。在真空中去除溶剂，然后将所得残余物溶解于DCM/水的1:1混合物(20mL)中。分离所得两相混合物，然后将水层用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)进行纯化，以提供呈不纯物质的化合物393(308mg)，将其照原样用于下一步骤。
步骤2.化合物392将化合物393(308mg，0.64mmol)在1,4-二噁烷(4.6mL)中的溶液脱气15分钟，然后顺序添加K2CO3(310mg，2.24mmol)、三甲基环硼氧烷(0.550mL，1.92mmol，3.5M于THF中)和Pd(PPh3)4(74.015mg，0.064mmol)，并且将所得混合物在压力管中在100℃下加热2.5h。在真空中去除溶剂，并且将所得残余物分配在DCM(10mL)和水(10mL)之间。分离所得两相混合物，并且将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。将所得残余物(340mg)经由制备型HPLC使用固定相：RPC18-10μm，200g，5cm I.D.，和流动相：MeOH进行纯化，以给出从DIPE重结晶的呈白色晶体的化合物392(55mg，18.6％)。
化合物394
步骤1.化合物395
将EDCI(993mg，5.2mmol)和6-氯-3-氟-2-甲基-异烟酸(中间体50，492mg，2.6mmol)连续添加到中间体9-b(750mg，2.47mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。然后将DIPEA(1.78mL，10.4mmol)添加到该混合物中，并将所得黄色溶液在RT下搅拌5h。将该RM用NaOH的水溶液(20mL，1M)淬灭。将水层用DCM(3x10mL)萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物(1.5g)通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)进行纯化，以提供呈白色泡沫的化合物395(720mg，62％)。
步骤2.中间体56
在氮气氛下，向化合物395(200mg，0.46mmol)在丙腈(0.8mL)的溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.065mL，0.46mmol)。然后添加碘化钠(205mg，1.37mmol)，并且将所得溶液加热至80℃。5h后，LCMS分析显示只有15％的转化率，因此添加另一部分碘代三甲基硅烷(0.065mL，0.456mmol)，并将该RM在80℃下搅拌22h。在此之后，添加另一部分碘代三甲基硅烷(0.065mL，0.456mmol)和碘化钠(205mg，1.37mmol)，并且将该RM搅拌12h。在真空中去除溶剂，然后将所得残余物分配在水和DCM之间。分离所得两相混合物，并且将水层用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中去除溶剂。将所得残余物(1.5g)通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97.5/2.5)进行纯化，以给出呈不纯物质的中间体56(162mg)，将其照原样用于下一步骤。
步骤3.化合物394将甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.192mL，1.51mmol)添加到在压力管中在无水DMF(0.958mL)中的中间体56(160mg，0.3mmol)和碘化铜(75mg，0.39mmol)的混合物中。将所得混合物在油浴中加热至80℃，持续2h。将该RM冷却至RT，然后用饱和的水性NH4Cl溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中去除溶剂。将所得残余物经由快速柱色谱法使用洗脱液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至60/40)进行纯化，以提供化合物394(17.5mg，12％)。
化合物396
步骤1.化合物397
将EDCI(934mg，4.87mmol)和2-氯-3-氟-6-甲基-异烟酸(485mg，2.56mmol)添加到中间体9-b(740.1mg，2.44mmol)在DCM(18.5mL)中的搅拌溶液中。添加DIPEA(1.68mL，9.74mmol)，并将该RM在RT下搅拌2h。将该RM用NaOH的水溶液(30mL，1M)淬灭。将水层用DCM(3x15mL)萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物(1.5g)通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)进行纯化，以提供呈白色粉末的化合物397(854mg，80％)。
步骤2.中间体57
在氮气氛下，向化合物397(400mg，0.91mmol)在丙腈(1.6mL)的溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.26mL，1.82mmol)。然后添加碘化钠(410mg，2.73mmol)，并且将所得溶液加热至80℃，持续1.5h。在真空中去除溶剂，然后将所得残余物分配在水和EtOAc之间。分离所得两相混合物，并且将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97.5/2.5)进行纯化，以给出呈不纯物质的中间体57(197mg)，将其照原样用于下一步骤。
步骤3.将化合物396碘化铜(92mg，0.48mmol)添加到中间体57(197mg，0.37mmol)在无水DMF(1.18mL)中的溶液中，并且将所得混合物用氮气脱气10分钟。然后添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.236mL，1.86mmol)，并且将RM搅拌并在80℃下加热2h，此后将其冷却至RT过夜。将该RM用饱和的水性NH4Cl溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc(6x 20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中去除溶剂。将所得残余物(550mg)经由制备型HPLC使用的固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,50x150mm，和流动相：CH3CN)进行纯化，以提供化合物396(7.4mg，4％)。
化合物398
步骤1.化合物399
将EDCI(320.5mg，1.67mmol)，随后是DIPEA(0.57mL，3.34mmol)添加到中间体9-b(242mg，0.8mmol)和2-氯-3-氟-6-甲氧基-异烟酸(中间体53，172mg，0.84mmol)在DCM(6.35mL)中的搅拌溶液中。将该RM在RT下搅拌过夜。添加另一部分EDCI(80mg，0.417mmol)和DIPEA(0.1mL，0.75g/mL，0.58mmol)，并且将该RM搅拌12h，然后用NaOH的水溶液(20mL，1M)淬灭。将水层用DCM(3x20mL)萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物(600mg)通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至98.5/1.5)进行纯化，以提供呈白色泡沫的化合物399(136mg，80％)。
步骤2.化合物398
将化合物399(136mg，0.299mmol)在1,4-二噁烷(2.17mL)中的溶液在压力管中脱气15分钟。顺序添加K2CO3(144.6mg，1.05mmol)、三甲基环硼氧烷(0.256mL，0.897mmol，3.5M于THF中)和Pd(PPh3)4(34.5mg，0.03mmol)，并且将所得混合物在100℃下加热2h。在真空中去除溶剂，并且将所得残余物分配在DCM和水之间。分离所得两相混合物，并且将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。将所得残余物(220mg)通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至96/4)进行纯化，以提供化合物398(88mg，68％)。
化合物400
步骤1.化合物401
将DIPEA(0.65mL，3.77mmol)和HBTU(300mg，0.79mmol)添加到6-氯-3-氟-2-甲基异烟酸(中间体50，150mg，0.79mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。然后添加中间体25-a(238mg，0.75mmol)，并将该RM在RT下搅拌约1.5h。将该RM用NaOH的水溶液(1mL，1M)淬灭，并且然后通过过滤器过滤。将溶剂减压去除。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至98/2)进行纯化，以提供呈无色油的化合物401(320.5mg，83％)。
步骤2.化合物400
将化合物401(320mg，0.71mmol)在1,4-二噁烷(5.1mL)中的溶液脱气15分钟。顺序添加K2CO3(343.3mg，2.45mmol)、三甲基环硼氧烷(0.608mL，2.129mmol，3.5M于THF中)和Pd(PPh3)4(82.0mg，0.071mmol)，并且将所得混合物在压力管中在100℃下加热2h。在真空中去除溶剂，并且将所得残余物分配在DCM(20mL)和水(20mL)之间。分离两相混合物，并且将水层用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。将所得残余物经由快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至95/5)进行纯化。这提供了内/外异构体(230mg)的混合物，其经由制备型HPLC使用的固定相：RPPrep C18 OBD-10μm,50x150mm，和流动相：MeOH分离。将含有产物的级分蒸发并将所得残余物从Et2O重结晶，以提供化合物400(57mg，18.6％)
化合物402
在10℃下，将mCPBA(307.825mg，1.25mmol)添加到来自WO 2017/076900的化合物1(250mg，0.624mmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中，并且将所得混合物在中搅拌3d。在此之后，将该RM用饱和的水性NaHCO3溶液(1.5mL)淬灭。分离两相混合物，并且将水层用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液(梯度：DCM/MeOH，100/0至96/4)进行纯化，以给出呈白色粉末的化合物402(250mg，96％)。
分析部分
熔点
值是峰值或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
用DSC823e(Mettler-Toledo)确定熔点。用10℃/min的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。
表2
LC/MS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器、“MSD”意指质量选择性检测器、“RT”意指室温、“BEH”意指桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体、“DAD”意指二极管阵列检测器、“HSS”意指高强度二氧化硅。
表3A.LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
表3B.分析型LCMS数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS分析的方法。
SFC-MS方法
使用分析型超临界流体色谱法(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱温箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自该柱的流被引至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
表4A.分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR)。
表4B.分析型SFC数据–Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的(SFC)MS分析的方法。
核磁共振(NMR)
在Bruker DPX-400光谱仪上用标准脉冲序列(在400MHz下操作)或在Bruker DPX-360(在360MHz下操作)上使用DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂记录1H NMR光谱。化学位移(δ)被报告为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
化合物编号25a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 1.74-1.93(m,4H)1.97-2.11(m,3H)2.31-2.45(m,1H)4.06-4.23(m,1H)4.61(br s,1H)4.82(br s,1H)7.02(t,J＝54.2Hz,1H)7.50(s,1H)7.78(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H)8.17(d,J＝8.4Hz,1H)8.44(brs,1H)8.47(d,J＝1.1Hz,1H)9.45(s,1H)；
化合物编号93:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 0.84(d,J＝6.6Hz,3H)0.88-0.98(m,4H)1.45(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H)1.91(br dd,J＝13.4,2.6Hz,1H)2.06-2.14(m,1H)2.42(s,3H)2.45-2.49(m,1H)3.13(br t,J＝11.6Hz,1H)3.37(dd,J＝12.9,11.1Hz,1H)3.60(td,J＝10.9,4.0Hz,1H)4.17(br s,2H)6.79-7.23(m,3H)7.57(s,1H)8.72(s,1H)；
化合物编号108:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.77(d,J＝6.4Hz,3H)1.34-1.56(m,1H)1.68-2.00(m,1H)2.43(br s,1H)2.76-3.28(m,2H)3.49-3.74(m,2H)3.87(s,3H)4.46-4.76(m,1H)6.81-7.33(m,3H)7.65(s,1H)8.80(s,1H)；
化合物编号110:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 0.83(d,J＝6.6Hz,3H)1.39-1.50(m,1H)1.85-1.95(m,1H)2.43(s,3H)2.44-2.48(m,1H)3.13(br t,J＝12.3Hz,1H)3.37(dd,J＝13.0,11.2Hz,1H)3.58(td,J＝10.9,4.0Hz,1H)3.88(s,3H)4.13(br s,2H)6.58(s,1H)6.82(s,1H)7.01(t,J＝54.2Hz,1H)7.56(s,1H)8.71(s,1H)；
化合物编号132:1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.78(d,J＝6.6Hz,3H)1.38-1.61(m,1H)1.67-2.01(m,1H)2.60(s,3H)2.86-3.30(m,2H)3.49(br d,J＝14.6Hz,1H)3.59-3.72(m,2H)4.48-4.79(m,1H)6.87-7.35(m,1H)7.54-7.89(m,3H)8.79(s,1H)；
化合物编号228:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 0.85(d,J＝6.6Hz,4H)1.43-1.56(m,1H)1.86-1.99(m,1H)3.19(td,J＝12.9,2.8Hz,1H)3.42(dd,J＝13.0,11.2Hz,1H)3.64(td,J＝10.9,4.0Hz,1H)4.15-4.26(m,1H)4.28-4.38(m,1H)7.01(t,J＝54.2Hz,1H)7.58(br s,1H)7.61(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H)8.11(d,J＝7.9Hz,1H)8.27(d,J＝1.3Hz,1H)8.70(s,1H)9.40(s,1H)；
化合物编号281:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 120摄氏度)δppm 0.82(d,J＝6.40Hz,3H)1.46(qd,J＝12.47,4.40Hz,1H)1.84-1.93(m,1H)2.41-2.53(m,1H)2.84(s,3H)3.07-3.18(m,1H)3.35(dd,J＝12.98,11.22Hz,1H)3.58(td,J＝10.95,3.85Hz,1H)3.88-4.33(m,2H)6.85(s,1H)6.98(t,J＝54.36Hz,1H)7.12(s,1H)7.53(s,1H)7.55(t,J＝73.07Hz,1H)7.74(s,1H)8.67(s,1H)；
化合物编号295:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 1.67-1.87(m,4H)1.89-2.10(m,3H)2.26-2.38(m,1H)3.82(s,3H)4.13(br d,J＝12.10Hz,1H)4.56(br s,1H)4.86(br s,1H)6.55(d,J＝2.64Hz,1H)7.02(t,J＝55.00Hz,1H)7.35(d,J＝3.08Hz,1H)7.41-7.49(m,3H)7.90(s,1H)8.59(s,1H)；
化合物编号321:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 0.81(d,J＝6.60Hz,3H)1.47(qd,J＝12.43,4.29Hz,1H)1.85-1.93(m,1H)2.39-2.46(m,1H)2.94(s,3H)3.09-3.18(m,1H)3.33-3.40(m,1H)3.57-3.64(m,1H)3.83-4.52(m,2H)6.82(m,1H)7.00(m,1H)7.43(s,1H)7.46(s,1H)7.55(s,1H)8.69(s,1H)；
化合物编号335:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 1.74-2.00(m,6H)2.02-2.08(m,1H)2.36-2.41(m,1H)2.42(s,3H)3.84(s,3H)4.08-4.14(m,1H)4.81-4.85(m,1H)5.13-5.17(m,1H)7.05(t,J＝54.40Hz,1H)7.56(s,1H)7.89(s,1H)8.69(s,1H)；
化合物编号356:1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ON 100摄氏度)δppm 1.68-1.89(m,4H)1.92-2.04(m,3H)2.30-2.45(m,1H)4.01-4.07(m,1H)4.39-4.84(m,2H)7.01(t,J＝52.80Hz,1H)7.49(s,1H)7.58(dd,J＝8.25,1.87Hz,1H)7.71(d,J＝8.14Hz,1H)7.83(d,J＝1.54Hz,1H)8.58(br s,1H)。
药理学实例
本发明提供的化合物是PDE2的抑制剂，特别是PDE2A的抑制剂。在若干种药理学测定中测试化合物的结果如下所示。
体外测定PDE2A
人类重组PDE2A(hPDE2A)在Sf9细胞中使用重组rPDE10A杆状病毒构建体表达。感染48h后收集细胞并通过在Ni-琼脂糖6FF上的金属螯合色谱纯化hPDE2A蛋白。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mM Tris pH7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。在孵育缓冲液中添加10μl的hPDE2A酶并且通过添加10μl底物至终浓度为10μM cGMP和0.01μCi3H-cGMP来起始该反应。将该反应在室温下孵育45分钟。孵育后，用20μl的终止液终止该反应，该终止液由17.8mg/ml PDE SPA(闪烁迫近测定法)微珠组成，该终止液补充有200mMZnCl2。在30分钟期间这些微珠沉淀后，在铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值，将该酶从该反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过添加终浓度为1％的DMSO代替化合物获得。通过对减去空白值的％对照值与化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度(IC50)值衍生自此曲线。
体外测定PDE3A
人类重组PDE3A(hPDE3A)作为部分纯化的昆虫细胞裂解物由苏格兰生物医学公司(Scottish Biomedical)提供，其克隆自人脑并在Sf9细胞中表达。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mMTris pH7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。在孵育缓冲液中添加10μl的hPDE3A酶并且通过添加10μl底物至终浓度为0.4μM cAMP和2.4μCi/ml[3H]-cAMP来起始该反应。将该反应在室温下孵育60min。孵育后，用20μl的终止液终止该反应，该终止液由17.8mg/ml PDE SPA(闪烁亲近测定法)微珠组成，该终止液补充有200mM ZnCl2。在30min期间这些微珠沉淀后，在铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值，将该酶从该反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过添加终浓度为1％的DMSO代替化合物获得。通过对减去空白值的％对照值与化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度(IC50)值衍生自此曲线。
体外测定PDE10A
大鼠重组PDE10A(rPDE10A2)在Sf9细胞中使用重组rPDE10A杆状病毒构建体表达。感染48h后收集细胞并通过在Ni-琼脂糖6FF上的金属螯合色谱纯化rPDE10A蛋白。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。人类重组PDE10A(hPDE2A)在Sf9细胞中使用重组hPDE10A杆状病毒进行表达，该重组hPDE10A杆状病毒在内部制备和扩增。感染72h后收集细胞并通过在Ni-琼脂糖上的金属螯合色谱法纯化hPDE10A蛋白。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mM Tris pH7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。添加10μl在培养缓冲液中的rPDE10A或hPDE10A酶，并且通过添加10μl底物至终浓度为60nM的cAMP和0.008μCi3H-cAMP来起始反应。将该反应在室温下孵育60分钟。孵育后，用20μl的终止液终止该反应，该终止液由17.8mg/ml PDE SPA(闪烁亲近测定法)微珠组成。在30分钟期间这些微珠沉淀后，在铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值，将该酶从该反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过添加终浓度为1％的DMSO代替化合物获得。通过对减去空白值的％对照值与化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度(IC50)值衍生自此曲线。
表5.本发明化合物的体外数据。默认情况下，抑制PDE10A的数据是指人类克隆(也指示为(h))，除非指示为(r)则指大鼠克隆。
测试化合物的PDE2占用
方法
使用[3H]B-17a(描述于WO 2013/000924)作为放射性配体(化合物12，于Buijnsters等人，(2014)，Structure-Based Design of a Potent,Selective,and BrainPenetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement[以结构为基础设计有效，选择性和脑部穿透性PDE2抑制剂，具有明确的靶向作用]，ACS Med Chem Lett[美国化学学会药物化学快报]5(9):1049-53.)，通过离体放射自显影评估PDE2A的占用。通过口服给予运载体或递增剂量的[3H]B-17a处理雄性韦斯特(Wistar)大鼠(200-250g)，并在1h后处死。将脑迅速从颅骨中取出并在干冰冷却的2-甲基丁烷(-40℃)中快速冷冻。使用Leica CM 3050恒冷箱切片机(van Hopplynus公司，比利时)切割二十μm厚的纹状体切片，将其解冻安装在显微镜载玻片(SuperFrost Plus Slides，拉博诺德(LaboNord)，法国)上，并在-20℃下储存直到使用。
解冻后，将切片在冷空气流下干燥，并用在含有0.3％BSA的Tris-HCl(50mM，pH7.4)中的30nM[3H]B-17a孵育1分钟。将来自药物处理和运载体处理的动物的脑切片进行平行地孵育。在小脑切片(不含PDE2A酶的脑区域)上测量非特异性结合。孵育后，将过量的[3H]B-17a在冰冷的缓冲液中洗涤2次10分钟，随后快速浸入蒸馏水中。然后将这些切片在冷空气流下干燥。
将脑切片装载在β成像仪(拜斯倍斯(Biospace)，巴黎)中持续4h，并使用β视觉程序(拜斯倍斯，巴黎)定量出现自描绘的脑区域的放射活性。按照纹状体中的总结合与小脑中的非特异性结合之间的差异确定特异性结合。给予动物的药物的受体占用百分比对应于100％减去经处理的动物中标记的受体百分比。对于ED50值的确定，将受体占用的百分比针对剂量作图，并且使用GraphPad Prism程序通过非线性回归分析计算最佳拟合的S形对数剂量-效应曲线。从剂量-反应曲线计算具有95％置信区间的ED50(产生50％受体占用的药物剂量)。
表6.PO＝口服；SC＝皮下的；
化合物110对突触传递的作用
关键性试剂
蔗糖分离缓冲液含有以下各项(以mM计)：蔗糖(150)、NaCl(40)、KCl(4)、NaH2PO4.H2O(0.3)、MgCl.6H2O(7)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(0.5)、D-葡萄糖(10)，用95％O2和5％CO2气体混合物平衡。在平衡和记录期间使用的人工脑脊液(ACSF)含有以下各项(以mM计)：NaCl(124)、KCl(2.7)、NaH2PO4.H2O(1.25)、MgSO4.7H2O(1.3)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)，D-葡萄糖(10)、抗坏血酸(2)，用95％O2和5％CO2气体混合物平衡。在ACSF中分别以50μM和1mM浓度制备CNQX和犬尿酸。从ACSF中的储备溶液(具有DMSO)新鲜制备测试化合物，并且最终DMSO浓度不超过0.1％。除非另有说明，否则所有试剂均来自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)。
动物(物种、体重和性别)
使用的动物是由查尔斯河德国(Charles River Germany)提供的重量范围在145和200g之间的雄性斯普拉格道利(Sprague-Dawley)大鼠。
海马切片的制备
根据标准方案，从用异氟烷麻醉的雄性斯普拉格道利大鼠的腹中-腹侧海马体获得水平脑切片(300μm)。在冷(4℃)蔗糖分离缓冲液中以0.1mm/s的速度使用振动组织切片机(Leica VT1200S)切割切片。切割后，将切片置于35℃下平衡20min，并且然后允许在RT下在人工脑脊液(ACSF)中回收至少一小时。从一个脑制备三到四个切片。
测试系统
用商购自多通道系统MCS股份有限公司(MultiChannel Systems MCS GmbH)(罗伊特林根(Reutlingen)，德国)的MEA装置(由4通道刺激发生器和连接到60通道A/D卡的60通道放大器探头(head-stage)构成)记录所有数据。用于刺激、记录和分析的软件是分别商购自多通道系统公司(MultiChannel Systems)的软件：MC Stim(II2.0.0发布)和MC Rack(3.8.1.0发布)。用由间隔100μm的60个尖形(tip-shaped)且60μm高电极组成的三维MEA(阿扬达生物科技公司(Ayanda Biosystems，S.A.)，CH-1015洛桑市(Lausanne)，瑞士(Switzerland))进行所有的实验。这些MEA电极由600kΩ<阻抗<900kΩ的铂制成。
实验设计
通过记录海马切片中的细胞外场电位来研究测试化合物对突触传递的作用。已经确定的是，突触传递可以产生细胞外场电位的偏转，这反映了在记录电极周围的神经元群体中的同步突触活性。
细胞外场电位记录。恢复后，将脑切片安装在显微镜下的MEA芯片上，并将60个记录电极定位在海马体的苔藓纤维突触(齿状回-CA3)区域上。ACSF溶液以2mL/min的速率连续灌注。将MEA腔的温度保持在32±0.1℃，并且珀耳帖(Peltier)元件位于MEA放大器探头中。用商购自多通道系统MCS股份有限公司(罗伊特林根，德国)的MEA装置记录所有数据。选择芯片的两个相邻电极以刺激齿状回的门区中的苔藓纤维，并且将fEPSP记录在海马体CA3区的末端区域。通过用间隔30ms并且每60s重复一次的两个连续的电脉冲(脉冲宽度100μs，并且电流刺激强度(μA)相对于最大振幅为40％)刺激苔藓纤维输入诱发细胞外突触后场电位(fEPSP)。同时用随机分配为用运载体(DMSO)处理的切片进行对照实验。N代表切片数，并且每只动物通常使用3-4个切片。如果满足某些质量标准(包括：正确的位置，稳定的基线(连续10分钟内波动在+/-10％内，振幅>100μV)，则记录突触后神经元水平(fEPSP)的诱发反应。将来自所选电极的fEPSP以5kHz采样并记录在PC的硬盘上用于离线分析。平行地，将所选电极的fEPSP振幅在线编译(用MC Rack程序)以监测和跟踪实验的质量。将数据绘制在电子表格文件中以进行离线分析。
通过单次高频刺激(HFS)诱发弱的长时程增强(LTP)，以产生小于fEPSP的最大增强。
针对化合物110，PDE2抑制剂对用弱的长时程增强方案来诱导LTP的促进作用，该测试的结果显示在图1中。
化合物70、25a和220(游离碱)对突触传递的作用
关键性试剂
蔗糖解剖缓冲液含有以下各项(以mM计)：NaCl(124)、KCl(4.4)、NaH2PO4.H2O(1.2)、MgCl.6H2O(2)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)、D-葡萄糖(10)，用95％O2和5％CO2气体混合物平衡。在平衡和记录期间使用的人造脑脊液(ACSF)含有以下各项(以mM计)：NaCl(124)、KCl(4.4)、NaH2PO4.H2O(1.2)、MgSO4.7H2O(2)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)，D-葡萄糖(10)、抗坏血酸(2)，用95％O2和5％CO2气体混合物平衡。
从ACSF中的储备溶液(具有DMSO)新鲜制备化合物1、2或3，并且最终DMSO浓度不超过0.1％。除非另有说明，否则所有试剂均来自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)。
动物(物种、体重和性别)
使用的动物是由查尔斯河德国(Charles River Germany)提供的重量范围在145和200g之间的雄性斯普拉格道利(Sprague-Dawley)大鼠。
海马切片的制备
将大鼠用异氟醚麻醉，并且迅速断头。将脑放置在琼脂糖块旁边，并且水平切割，并且刀片从前向后前进。在冷(4℃)碳化人造脑脊液(ACSF)中，以0.08mm/s的速度和0.75mm的振动振幅，使用振动式组织切片机(LeicaVT1200S)将切片切割成350μm的厚度。切割后，将切片在35℃下平衡20分钟，并且然后允许在ACSF中在室温下恢复至少1小时。通常从每个脑制备6到8个切片，并且每个实验使用3到4个切片。
测试系统
所有数据都用商购自Scientifica公司(英国)的由4个记录台组成的Slicemaster装置进行记录。将涂覆isonel的Plamtinum刺激电极置于大鼠海马CA3区域。将记录微电极(电阻约5MΩ)填充ACSF并置于大鼠海马CA1内。通过每20s应用电流刺激来确认刺激和记录电极的放置。应用20min的预记录来查看切片的反应是否稳定。电流刺激是通过电流隔离器A365(世界精密仪器公司(World Precision Instruments))施加的。使用衔接到Digidata1440A数据采集板的pClamp10(分子设备(Molecular Devices)，森尼韦尔(Sunnyvale)，加利福尼亚州，美国)，以10kHz的采样率，以1kHz的低通滤波，并以3Hz的高通滤波来获取数据。使用0-100μA范围的一百μs刺激物来诱发fEPSP，并且通过测量峰负振幅或上升相的20％-80％斜率来确定fEPSP的振幅。使用IGORpro(Wavemetrics公司)中的定制算法对数据进行离线分析。
实验设计
通过记录海马切片中的细胞外场电位来研究化合物70、25a和220(游离碱)对突触传递的作用。已经确定的是，突触传递可以产生细胞外场电位的偏转，这反映了在记录电极周围的神经元群体中的同步突触活性。
细胞外场电位记录。恢复后，用氧化的ACSF(2.5mL/min)连续灌注切片。将该溶液在被泵入记录腔之前在水浴中预热。记录在32℃下进行。同时记录来自四个独立脑切片的fEPSP。N代表切片数，并且每只动物通常使用3-4个切片。如果满足某些质量标准(包括：正确的位置，稳定的基线(连续10分钟内波动在+/-10％内，振幅>100μV)，则记录突触后神经元水平(fEPSP)的诱发反应。将来自所选电极的fEPSP以5kHz采样并记录在PC的硬盘上用于离线分析。平行地，将fEPSP振幅在线编译(用pclamp)以监测和跟踪实验的质量。将数据绘制在电子表格文件中以进行离线分析。
生成输入-输出曲线，并将刺激强度设定为最小和最大fEPSP之间范围的50％(如通过足以产生群峰电位的刺激强度或由fEPSP的振幅的平台所定义的)。然后对于LTP实验，每60s刺激切片，持续20min基线期(具有或不具有化合物的运载体)，并且随后立即进行θ短阵快速脉冲刺激(如图2所示)。在θ短阵快速脉冲刺激后，然后每60s刺激切片，持续60min，以测量LTP的水平。
该测试的结果显示在以下图中：图3为针对化合物70的作用，图4为针对化合物25a的作用，并且图5为针对化合物220(游离碱)的作用，这些作用促进用弱的长时程增强方案诱导LTP。
单剂量PK/PD PDE2i的犬研究
对于这些研究，使用雄性和雌性玛斯比格犬(1-6岁)：2只雄性和2只雌性/治疗组。在仪表化的(instrumented)有意识的动物中经由针导管从侧脑室采样脑脊液(CSF)。
给药前2至5天取基线CSF和血液样品。将这些犬禁食过夜，并且第二天早上在空腹时给药(口服灌胃)。在给药后的预定时间点收集血液和/或CSF用于测量化合物水平和cGMP。通过LC-MS/MS分析cGMP：将25μl的CSF用125μl人造CSF(STIL(20ng/ml))稀释，离心，并注射25μl。使用的系统是：岛津(Shimadzu)SIL-30UPLC系统(Hypercarb(50mm x 1mm(3μm))柱，碱性(10mM碳酸铵)水性-乙腈梯度(5.5分钟后5％至98％)，以250μl/min的速率)和API Sciex 5500系统(配备ESI源(选择性MRM转换(m/z 346.1->152.1(75msec停留时间))。本研究的结果总结在图6-15中。
PDE2抑制增强了被麻醉的大鼠中的海马谢弗侧枝-CA1回路中的突触可塑性：化合物110的案例研究
介绍
突触可塑性是许多神经生物功能的基础机制。长时程增强(LTP)(持续高度局部化地增加海马体以及皮质中的突触强度)是用于记忆和学习的突触底物(Cooke和Bliss，CurrOpin Investig Drugs.[调查药物当前意见]2005；6(1):25-34)。突触强度的增加和减少取决于突触前和突触后神经元的活性，取决于脑中的网络如何操作来建立记忆中多项目的感觉表征并产生运动反应。在完整脑中的这些突触修饰的不同特征对于不同类型网络的操作和若干种不同脑回路的操作至关重要。因此，预期LTP会在衰老的精神障碍和神经退行性障碍如阿尔茨海默病中受损(Bergado和Almaguer，Neural Plast.[神经可塑性]2002；9(4):217-32；Rowan等人，Biochem Soc Trans.[生化学会会刊]2005；33:563-7)。在动物中，在完整的高度互连的脑区域中在麻醉下进行的程序提供了一种强大的工具，该工具用于研究以单个或成对脉冲递送的低频和高频的强直电刺激后，在海马-皮质回路中的有效连接性和可塑性的持久变化(Albensi等人，Exp Neurol.[实验神经病学]2007；204A:1-13)。这些研究有助于扩展对受损的突触强度的潜在发展的神经回路的理解，即确定直接回路路径以及特异性区域间网络连接所具有的特异性生物靶标在介导突触弱化中的作用。该程序允许测试旨在恢复病理性神经可塑性的药理学试剂，例如通过增加突触功效来逆转LTP和网络连接的缺陷，预期该方法对相关的认知和学习能力有有益的影响(Cooke和Bliss，2005；Albensi等人，2007)。
磷酸二酯酶(PDE)是负责第二信使3’,5’-环腺苷单磷酸(cAMP)和3'，5'-环鸟苷酸(cGMP)的代谢失活的一类酶(Francis等人，Physiol Rev.[生理学评论]2011,9:651-90)。根据其结构、酶和分布，对多达11个PDE家族进行分类(Omori和Kotera，Circ Res.[循环研究]2007；100:309-27)。PDE在增加环核苷酸信号传导中的作用使得这些酶成为调节兴奋性和增强神经元传导作用的有吸引力的靶标。在脑中，PDE2主要在皮质、海马体和纹状体中表达，其中PDE2控制cAMP的水解。在过去几年中，研究小组集中开发PDE2抑制剂作为修饰细胞内第二信使cGMP和cAMP以对可塑性和认知过程发挥作用的方式(Duinen等人，Curr PharmDes.[当今制药设计]2015；21:3813-28；Gomez和Breitenbucher，Bioorg Med Chem Lett.[生物有机与药物化学快报]2013；23:6522-7；Xu等人，Neurobiol Aging.[衰老神经生物学]2015；36:955-70；Barco等人，Expert Opin Ther Targets[治疗目标的专家意见]2003；7:101–114)。
在本研究中，研究了使用化合物110的PDE2抑制是否导致在尿烷麻醉的斯普拉格道利大鼠中在海马谢弗侧枝-CA1突触处的兴奋性的改变或表达突触增强的能力的改变。
材料与方法
动物
本实验严格按照国际实验动物护理和评估协会(Association for Assessmentand Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC)以及按照1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)的指导进行，并经当地伦理委员会批准。
在到达保持在受控的环境条件下的实验动物设施后，将手术时体重为170-200g的斯普拉格道利大鼠群养于在12-h光/暗循环(在07:00AM开灯)下的通风笼中。
手术和电生理学
用腹膜内注射尿烷1.5g/kg体重来麻醉大鼠。将动物置于用于插入电极的立体定向框架中，并且通过直肠探针不断监测其体温，并用加热垫使体温保持在37℃。必要时补充给予尿烷(0.2-0.5g/kg)以确保完全麻醉。在左侧海马体结构位置的颅骨上钻两个小孔(1mm直径)，用于刺激和记录电极。双极刺激电极；将尖端水平分隔开0.125μm的一对扭曲钨丝(75μm)放置于谢弗侧枝-连合(SC)途径(AP-3.4，ML-2.5，DV-1.9至2.4)，并将钨记录电极放置于背海马体海马角(Cornu Ammonis)(CA1)区域的辐射层内(AP-4.2，ML-4.0，DV-2.5至3.4)(图16a)。通过这两个孔刺穿硬脑膜，并且将刺激和记录电极穿过皮质和海马体上层非常缓慢地(0.2mm/min)降低进入背海马的mPP和DG中。在手术过程中，尽一切努力最小化动物的痛苦。
场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率用作兴奋性突触传递的量度。例如，通过恒定电流单元(MC，德国)产生的单个单相方0.1或0.2ms波脉冲被施加于例如SC，并且在CA1中产生诱发的反应。将细胞外场电位放大；在1Hz和2kHz之间进行带通滤波，数字化并使用定制软件进行分析。降低电极直到观察到具有最大反应的负偏转fEPSP。允许最少30min以确保测量前的稳定性兴奋性。接下来，递送具有从1至12伏范围的刺激强度的单相恒流脉冲以产生输入/输出(I/O)曲线并确定最大fEPSP斜率，并且然后将产生最大反应(即，测试脉冲)的50％的刺激强度用于后续实验。
LTP诱导：I/O曲线确定后，在强直刺激前后每30s施加一次测试刺激。对于在实验期间测量的每个时间点，对频率为0.033Hz的5次诱发反应记录进行平均。每5min测量基线活性，持续至少1h以确保稳定的基线。将基线记录的最后30min(6个时间点)在药物施用后立即平均，并用作LTP诱导的对照。使用高频刺激(HFS)200-Hz方案诱导强直，该方案由以一种刺激强度的方形脉冲(0.2ms刺激持续时间，20个刺激的10次爆发，2s簇簇间期)组成，该刺激强度诱发约为最大反应的50％的fEPSP斜率。在HFS后120min期间记录fEPSP，以确定SC-CA1神经元的突触反应的可能变化。LTP测量衍生自HFS后120min获得的归一化的斜率平均值除以HFS之前30min收集的归一化的斜率平均值的场EPSP比。假定的fEPSP的斜率在刺激伪迹(artefact)的末尾与负峰的波谷之间测量。在这些点之间的80％间隔内，使用线性拟合最小平方分析来计算EPSP斜率。
组织学
在电生理学研究结束时，递送500μA的电刺激持续30sec，以在刺激的末端产生损伤，并收集记录电极和脑用于电极放置的组织学验证。使用光学显微镜检查脑切片(20μm)。从研究中排除具有不正确电极放置的动物。
将化合物110溶解于20％环糊精(CD)+1HCl中。为了皮下给予，将化合物110溶解于20％CD+1HCl中以达到2和4mg/ml的最终浓度。
统计
对于每只动物，将30min内的稳定基线(强直前(pre-tetanus))反应平均，并且将平均值归一化为100％，并且相对于基线平均值来表示强直后反应数据。使用单向方差分析(ANOVA)以30min间隔进行强直后的运载体和化合物110的影响的比较，并且将最小显著差异(LSD)事后分析应用于组比较。
结果
在研究组的I/O之间没有发现SC-CA1途径fEPSP的斜率差异，这表明CA1细胞的兴奋性在所有动物中都相似(图16b、c)。基础突触传递增强，因在基线强直前(pre-tetanus)的期间，为在化合物110(20和40mg/kg)和运载体处理的对照之间发现显著变化(分别为+8％和9％)(图16d、e)。在LTP诱导范例期间，化合物110(20和40mg/kg)的皮下给予增强了持续的(>2h)突触增强(与运载体水平119±4％相比，分别为137±8％和142±5％)(图16d，插图)。在强直电刺激完成后0-30min时，与运载体水平(139％±1％，p<0.05)相比，fEPSP斜率为153％±5％和155±4％。在随后的30min间隔内，刺激-反应曲线的分析显示，剂量为40mg/kg的情况下，fEPSP显著持续增加(分别与运载体水平125％±6％、116％±9％和106％±13％，p<0.05相比，30-60min：146％±6％，60-90min：137％±5％，以及90-120min：129％±5％)。总的来说，化合物110促进体内基础突触传递和LTP
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将明显的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物
或其立体异构形式，其中
RA选自下组，该组由以下各项组成：H、CH3、CN、和CHF2；
RB是选自下组的基团，该组由以下各项组成：(a)、(b)和(c)：
其中
R1是H、F或CH3；
R2是H或C1-4烷基，具体地是甲基或正丁基；其条件是当R2是H时，则R1是F或CH3；
R3是Ar、Het、或Ar-C2-4烯基；其中
Ar代表各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或萘基，该组由以下各项组成；卤素；CN；NR2AR2B，其中R2A和R2B各自独立地选自H和CH3；OH；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷氧基；和吡唑基；
Het代表
(i)选自下组的5-元杂芳基，该组由以下各项组成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-噁唑基；1,3-噁唑基；和噻唑基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自独立地选自H和CH3；和呋喃-2-基；或
(ii)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；被OH取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和C1-4烷氧基C1-4烷基；或
(iii)选自下组的8-至10-元二环部分不饱和的杂环基，该组由以下各项组成：2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2H-色烯基；3,4-二氢-2H-色烯基；在1-位置处任选地被C1-4烷基、甲基磺酰基、1-乙酰基、或氟乙酰基取代的2,3-二氢-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被C1-4烷基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基；任选地被卤素取代基取代的5,6,7,8-四氢喹啉基；和2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑基；或
(iv)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；咪唑并[2,1-b]噻唑基；吡咯并[2,3-c]吡啶基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
其条件是该化合物不是
或其N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3是Ar或Het；其中
Ar代表任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素；CN；OH；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-6烷氧基；
Het代表
(i)选自下组的5-元杂芳基，该组由以下各项组成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-噁唑基；1,3-噁唑基；和噻唑基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自独立地选自H和CH3；和呋喃-2-基；或
(ii)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；或
(iii)选自下组的8-至10-元二环部分不饱和的杂环基，该组由以下各项组成：2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2H-色烯基；3,4-二氢-2H-色烯基；在1-位置处任选地被C1-4烷基、甲基磺酰基、1-乙酰基、或氟乙酰基取代的2,3-二氢-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；任选地被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基；任选地被卤素取代基取代的5,6,7,8-四氢喹啉基；和2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑基；或
(iv)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RA是CH3或CHF2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中RB是(a)或(c)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是Het。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是
(i)选自下组的6-元杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基；其各自可以任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；或
(ii)选自下组的9-至10-元二环杂芳基，该组由以下各项组成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑基；吲嗪基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素；OH；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自独立地选自H和CH3；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I-a)或(I-b)
其中RA、R2和R3是如在权利要求1至6任一项中所定义的。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于用作药剂。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；和自闭性障碍。
11.根据权利要求10所述使用的化合物或药物组合物，其中
这些精神性障碍选自下组：精神分裂症；精神分裂症样障碍；情感性分裂障碍；妄想性障碍；物质-诱导的精神性障碍；妄想型人格障碍；以及分裂型人格障碍；
所述焦虑障碍选自下组：惊恐性障碍；广场恐怖症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫性障碍；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑障碍；
这些运动障碍选自下组：亨廷顿病和异动症；帕金森病；下肢不宁综合征和特发性震颤；妥瑞氏综合征和其他抽动障碍；
这些物质相关障碍选自下组：酒精滥用；酒精依赖；酒精戒断；酒精戒断性谵妄；酒精-诱导的精神性障碍；安非他明依赖；安非他明戒断；可卡因依赖；可卡因戒断；尼古丁依赖；尼古丁戒断；阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；
这些心境障碍选自：抑郁症；躁狂症；双相性I型障碍、双相性II型障碍；循环情感性精神障碍；精神抑郁症；重度抑郁障碍；难治性抑郁症；和物质-诱导的心境障碍；
所述神经退行性障碍选自下组：帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆；阿尔茨海默氏病；多发梗塞性痴呆；艾滋病相关痴呆或额颞痴呆；
这些包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症选自下组：与阿尔茨海默病相关的痴呆；多发梗塞性痴呆；由路易体疾病引起的痴呆；酒精性痴呆或物质-诱导的持续性痴呆；与颅内肿瘤或颅脑创伤相关的痴呆；与亨廷顿病相关的痴呆；与帕金森病相关的痴呆；AIDS相关的痴呆；由皮克病引起的痴呆；由克罗伊茨费尔特-雅各布病引起的痴呆；谵妄；遗忘障碍；创伤后应激障碍；中风；进行性核上性麻痹；智力障碍；学习障碍；注意力-缺陷/过动症(ADHD)；轻度认知损害；阿斯伯格综合征；年龄相关的认知损害；以及与感知、专注、学习和记忆相关的认知损害；
与记忆获得和巩固相关的障碍选自记忆障碍。
12.一种用于制备如权利要求8所定义的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物紧密混合。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其与另外的药物试剂组合，用于治疗或预防如权利要求10至11中任一项所列举的病症。
14.一种产品，该产品包含
(a)如权利要求1至7中任一项所定义的化合物；并且
(b)另外的药物试剂，
该化合物与该另外的药物试剂作为组合制剂，同时、单独或顺序使用，用于治疗或预防如权利要求10至11中任一项中所列举的病症。
15.一种治疗选自下组的障碍的方法：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；和自闭性障碍；该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求8所述的药物组合物。
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