CN103958473A - 酰胺类化合物、组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物。这些化合物在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的，所述医学病况例如疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症；睡眠障碍、焦虑和抑郁症、炎性疾病、体重和饮食失调、帕金森氏病、瘾病、痉挛、高血压或其它疾病。本公开还涉及所述酰胺类化合物的制备方法。式(1)。

Description

酰胺类化合物、组合物及其应用
技术领域
本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，和包含它们的药物组合物。所提供的这些化合物、药物组合物和方法在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的。
背景技术
内源性大麻素系统由两种G蛋白偶联受体CB1和CB2；它们的内源性配体如N-花生酰基乙醇胺(arachidonoyl ethanolamine)(花生四烯酸乙醇胺(Anandamide)，AEA)和2-花生酰基甘油(2-AG)；参与它们的生物合成和生物降解的酶构成(Fowler,C.J.等，Clin.Pharmacol，2006，20，549-562；Pacher，P.，等Pharmacol.Rev.，2006，58，389-462)。脂肪酸酰胺信号转导作用的强度和持续时间主要通过单独的降解酶，脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)在体内调节(Cravatt，B.F.等，Nature，1996，384，83)。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)为整合膜蛋白，其属于已知以酰胺酶为代表的分类(signature class)的一大类酶(Chebrou，H.等，Biochim.Biophys.Acta.，1996，1298，285-293)。FAAH敲除数据表明，FAAH的选择性抑制代表了疼痛治疗的理想靶标以及其它相关的标志，但没有由直接CB1激动引起的副反应。
除了花生四烯酸乙醇胺和2-AG外，△9-四氢大麻酚(THC，大麻的精神活性成分)也激活CB1和CB2(Mechoulam，R.等，Boca Raton，FL：CRC Press)。THC和其它CB1激动剂已公认拥有有益的治疗性质。然而，这些试剂还产生副作用，包括认知损伤、运动控制，这限制了其广泛临床应用。花生四烯酸乙醇胺已显示拥有大麻素样止痛性质，并且通过刺激神经而释放。花生四烯酸乙醇胺的水平提高导致疼痛缓解，而没有运动和认知副作用。与此一致的是，提高花生四烯酸乙醇胺水平的FAAH抑制剂已证实了在疼痛(Litchman，A.H.，等J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，311，441-448)，炎症(Jayamanne等，Br.J.Pharmacol.，2006，147，281-288)、焦虑(Kathuria，S.等，Nat.Med.2003，9，76-81)和抑有(Piomelli，D.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA、2005，102，18620-18625)的动物模型中的效力。
已经知晓几类脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂(Deng，H.，等，Expert.Opion.Drug Discv.，2010，5，961-993)。基于作用机理，这些抑制剂广义上可分为共价不可逆抑制剂、共价可逆抑制剂、非共价可逆抑制剂。α-酮杂环类(ketoheterocycles)(Boger,D.L.，等Proc.Natl.Acad.Sci.USA2000，97，5044-5049；Leung，D.等，Nat.Biotechnol.2003，21，687-691)的实例属于共价可逆抑制剂。一系列N-哌啶/N-哌嗪甲酰胺类(尿素衍生物)(Ahn，K.等Biochem，2007，46，13019-13030；Ahn，K.等，Chem.Biol.，2009，16，411-420；Johnson，D.S.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19，2865-2869；Keith，J.M.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，4838-4843)、氨基甲酸酯(Timmons，A.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，2109-13；Tarzia，G.等，J.Med.Chem.，2003，46，2352-2360；Mor,M.等，J.Med.Chem.，2004，47，4998-5008)属于共价不可逆抑制剂。酮苯并吡唑类(Min，X.等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，2011，108，7379-7384)的实例代表非共价可逆抑制剂。
国际(PCT)公布号WO2009/127943公开了哌啶类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。国际(PCT)公布号WO2006/054652涉及哌嗪类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂用于治疗睡眠障碍、脑血管疾病。国际(PCT)公布号WO2006/074025公开了哌嗪基和哌啶基尿素作为脂肪酸酰胺水解酶的调节剂。
仍需要发现新的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂用于治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)介导的疾病状态(包括疼痛、炎症)。
发明内容
本公开提供式(I)的化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制介导的病况和疾病的方法，
其中
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
参考下面的描述，能更好理解本主题的这些和其它特征、方面和优势。提供该概述以简要介绍概念的选择。该概述不用于确定本主题的主要特征或必要特征，也不用于限定所公开主题的范围。
具体实施方式
定义
在本文给出的和贯穿本公开的结构式中，下述术语具有指定意思，除非另外特别说明。
本文使用的术语“任选取代的”是指讨论中的基团是未取代的或被一种或多种规定的取代基所取代的。当讨论中的基团被多于一种的取代基所取代时，取代基可以相同或不同。
术语″烷基″是指单价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选为1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正癸基和十四烷基等基团。
术语″亚烷基″是指二价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团。
术语″取代的烷基″或″取代的亚烷基″是指：(1)具有1、2、3、4或5个取代基、优选1、2或3个取代基的如上所定义的烷基或亚烷基，所述取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基组成的组，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或(2)如上所定义的烷基或亚烷基，其被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子所间隔(interrupted)，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，羰基烷基、羧基酯基(carboxyester)、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或(3)如上所定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基，以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所定义的原子所间隔。
术语″烯基″是指单价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)、优选1个双键。优选的烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)和二环[2.2.1]庚烯等。
术语″亚烯基″是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语″取代的烯基″是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上所定义的烯基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″炔基″是指单价不饱和烃，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)和高炔丙基(homopropargyl)(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语″亚炔基″是指二价的支化或未支化的不饱和烃链，优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选1个三键。
术语″取代的炔基″是指如上所定义的炔基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc(其中Rc为烷基、芳基或杂芳基)的取代基所取代，p为0、1或2。除非另有说明，否则术语″环烷基″是指3至20个碳原子的碳环基团(carbocyclicgroup)，其具有可为饱和或部分不饱和的单环环或多个稠合环或螺环。此类环烷基包括，举例来说，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基等，或者多环结构例如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)、螺[3，5]壬-2-基、螺[2，5]辛-2-基、螺[3，5]壬-7-基、螺[2，5]辛-6-基、螺[4，5]癸-3-基、螺[5，5]十一-3-基、螺[5，5]十一-4-基或与芳基稠合的碳环基团如二氢化茚，等等。
术语″取代的环烷基″是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧基(oxo)、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb组成的组，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、杂环基氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
单独或与任何其他术语组合的″卤代″或″卤素″是指卤素例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
″卤代烷基″是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。所述烷基可为部分或全部卤化的。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和3-溴丙基等。
术语″烷氧基″是指基团R″′-O-，其中R″′为任选取代的烷基或任选取代的环烷基、或者任选取代的烯基或任选取代的炔基；或者任选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基和三氟甲氧基等。
术语″氨基羰基″是指基团-C(O)NR′R′，其中各R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R′基团结合形成杂环基团(如吗啉基)。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″酰氨基″是指基团-NR″C(O)R″，其中各R″独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″酰氧基″是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
″烷氧基烷基″是指其中烷基的至少一个氢原子被如上所定义的烷氧基所替代的如上所定义的烷基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基等。
″芳氧基烷基″是指基团-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基和萘氧基乙基等。
″二烷基氨基″是指与两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基键合的氨基。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基等。
″环烷基烷基″是指如上所定义的烷基残基，其由如上所定义的环烷基基团(radical)所取代。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基和环己基丁基等。
″氨基烷基″是指与本文所定义的(C1-6)亚烷基相连的氨基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基和2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可被烷基一次或两次取代，从而分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基和乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语″芳基″是指具有单环(如苯基)或多环(如联苯基)或多元稠合环(如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基和萘基等。
术语″亚芳基″是指如上所定义的芳基的二价基团。该术语例举为基团例如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基和1，4′-亚联苯基等。
除非另有约束，否则芳基或亚芳基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基，优选地1、2或3个选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，以及p为0、1或2。除非另有规定约束，所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″芳烷基″是指与亚烷基共价连接的芳基，其中芳基和亚烷基是本文所定义的。
″任选取代的芳烷基″是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的芳基。此类芳烷基示例为苄基、苯乙基和萘甲基等。
术语″芳氧基″是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上所定义的，并包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语″芳基硫基″是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义，包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语″取代的氨基″是指基团-NR′R′，其中各R′独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。除非另有规定约束，所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″羧基烷基″是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语″烷基羧基烷基″是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd为烷基、环烷基，其中烷基、环烷基为如本文所定义，并可任选地进一步由烷基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语″杂芳基″是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，并在至少一个环中具有选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的芳族环状基团。此类杂芳基可具有单环(如吡啶基或呋喃基)或多元稠合环(如吲嗪基、苯丙噁唑基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括，但不限于，[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑和三嗪等。
术语″亚杂芳基″是指如上所定义的杂芳基的二价基团。
除非另有约束，否则杂芳基或亚杂芳基可任选地由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语″杂芳基烷基″是指与亚烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。
″任选取代的杂芳基烷基″是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂芳基。此类杂芳基烷基例举为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基和4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
除非另有说明，否则术语″杂环基″是指具有单环或多元稠合环或螺环的、饱和或部分不饱和的基团，其具有1至40个碳原子，并在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基可具有单环或多元稠合环，并包括二氢呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、7-氮杂螺[3，5]壬烷基、2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基和9-氮杂螺[5，5]十一烷-4-基等。除非对杂环取代基另有规定约束，否则此类杂环基可任选地由1、2、3、4或5个，并优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧基、-C(O)R(其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基)、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb组成的组的取代基所取代，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)Rc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语″杂环基烷基″是指与亚烷基共价连接的杂环基，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。
″任选取代的杂环基烷基″是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂环基。
术语″杂芳基氧基″是指基团杂芳基-O-。
术语″硫醇基″是指基团-SH。
术语″取代的烷基硫基″是指基团-S-取代的烷基。
术语″杂芳基硫基″是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的任选取代的杂芳基。
术语″亚砜″是指基团-S(O)。
″取代的亚砜″是指基团-S(O)R，其中R为如本文所定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语″砜″或“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。
本公开的化合物可具有以多于一种形式结晶化的能力(已知为同质多晶现象的特性)，所有此类多晶型形式(polymorphic forms)(″多晶型物″)包括在本公开的范围内。同质多晶现象通常可作为对温度或压力或二者中变化的应答而出现，并还可起因于结晶化过程的变化。多晶型物可通过各种物理特性区分，并典型地使用化合物的x射线衍射谱、溶解度行为(solubility behavior)和熔点用于区别多晶型物。
本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、结构异构体(regioisomer)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式)以及对映异构和立体异构的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构的混合物分解为它们的成分对映异构体或立体异构体。所述化合物还可以几种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。
因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以非溶剂化物(unsolvated)形式以及溶剂化物形式存在，包括水合物形式和N-氧化物。通常，该化合物可为水合物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可以多晶形或无定形形式存在。此外，在本发明范围内所预期的是该化合物的同系物、类似物、水解物、代谢物和前体或前药。通常，除非另外说明，否则所有物理形式对于本文所预期的用途是等同的，并意欲在本发明的范围内。
″前药″是指药物分子的衍生物如，例如酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、尿素、酰胺或磷酸盐等，其需要在体内转化来释放活性药物。前药通常(尽管不是必需的)在转化为母体药物前均为药理学惰性的。前药可通过将前体部分(promoiety)(本文所定义)典型地经官能团键合至药物来获得。
″前体部分″是指经在特定使用条件下可裂解的键键合至药物、典型地键合至药物的官能团的基团。在药物和前体部分之间的键可通过酶促或非酶促手段来裂解。在使用条件下，例如在施用至患者后，药物和前体部分之间的键可裂解，从而释放母体药物。前体部分的裂解可例如经水解反应自发进行，或者其可由另一试剂如由酶、由光、由酸或由物理或环境参数变化或暴露于物理或环境参数中(如温度、pH等变化)来催化或诱导。该试剂对于使用条件，例如施用前药的体循环中存在的酶或胃中的酸性条件可为内源性的，或者该试剂可外源供给。
″药学上可接受的盐″包括药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，还包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐为季铵盐化合物，其中阴离子(M-)的当量与N原子的正电荷相关。M-可为多种无机酸(mineral acid)的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根等，或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根等。M-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选M-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
术语″溶剂″、″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″意指本文描述的反应条件下显示惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇和吡啶等]。除非有相反规定，否则用于本公开的反应中的溶剂是惰性有机溶剂。术语″q.s.″意指添加足以实现规定功能，例如使溶液达到期望的体积(即100％)的量。
本公开提供式(I)的化合物，或它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制介导的病况和疾病的方法，
其中，
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基任选取代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或(CRaRb)-所替代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自芳基或环烷基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代。
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由组成的组氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代。
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
根据另一实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自：
环B选自：
环C选自：
环D选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代。
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；或
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
还根据另一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自：
环B选自：
环C选自：
环D选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代。
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；或
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1，2、3或4
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
根据另一实施方案，本公开涉及式(I)的化合物，其中；
环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪；
环B选自苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪；
环C选自环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷或二环[2.2.2]辛烷；
环D选自苯基、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、噻唑并吡啶、噻吩并吡啶或吡咯并吡啶；
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C|.6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中，各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代。
R5选自氢、卤代烷基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基或卤代烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基和卤代烷基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数。
根据一个实施方案，本公开涉及式(IV)的化合物，
其中，环A选自：
环B选自：
环C选自：
环D选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
R选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；和
p为选自0、1或2的整数。
根据一个实施方案，本公开涉及式(II)的化合物，
其中，环A选自：
环B选自
环C选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
R选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
Rc选自氢、烷基、芳烷基；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；和
p为选自0、1或2的整数。
在另一方面，提供包括本发明的化合物和药物学载体或稀释剂的药物组合物。药物组合物可包括本文所述的一种或多种化合物。在进一步的实施方案中，本发明的药物组合物可包括与具有类治疗效果的一种或多种其它化合物和/或组合物组合的化合物。
在另一方面，提供用于治疗、防治、预防、控制或辅助治疗哺乳动物中的与调节脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)相关的所有医学病况的方法，所述医学病况例如疼痛，包括急性的，如术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、包括人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹引起的疼痛如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
还在另一方面，提供用于治疗、防治、预防、控制或辅助治疗睡眠障碍、焦虑和抑郁症、炎性疾病、体重和饮食失调、帕金森氏病、阿尔兹海默病、哮喘、心肌梗塞、炎性肠病、瘾病、痉挛、高血压或其它疾病的方法。本公开还涉及酰胺类化合物的制备方法。
在另一方面，本文所述的式I的化合物和它们的药学上可接受的组合物单独或与其它治疗剂组合在用于治疗或减轻疼痛综合症或适应症的严重程度中是有用的，所述疼痛综合症或适应症包括但不限于急性的如术后痛，以及慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、包括腰骶神经根病的背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、包括人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹引起的疼痛如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
在另一方面，本文所述的式I的化合物和它们的药物组合物可与其它FAAH抑制剂组合使用，所述其它FAAH抑制剂包括文献中已知的FAAH的可逆和不可逆抑制剂，例如OL-135、PF-3845、PF-04457845、PF-750、JNJ-116101、URB-597、URB-524、URB-937、V-158866、IW-6118、SAR-411298和IPI-940。
通式I的化合物可与用于治疗一种或多种与上述综合症或适应症相关的疾病的其它类药物学活性药物组合施用。药物学活性化合物可选自阿片样物质止痛剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、巴比妥酸盐、苯并二氮卓、H1拮抗剂、曲马朵、大麻素受体激动剂或拮抗剂、TRPV1激动剂或拮抗剂、5-HT受体激动剂或拮抗剂、mGluR1拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、5-HT3拮抗剂、前列腺素E2亚型4拮抗剂、速激肽(NK)拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂、血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、PDE抑制剂、COX-2抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、三环抗抑郁药、抗惊厥药、α-肾上腺素能、焦油止痛剂(coal-tar analgesic)、安定药、胆碱能止痛剂、α-2-δ配体、钠通道阻断剂钙通道抑制剂N-型、p38MAP激酶抑制剂、烟酸受体激动剂、血管紧张素II AT-2受体拮抗剂、β-2肾上腺素受体激动剂、GABAA受体调节剂、抗神经生长因子抗体。
通式I的化合物可对降低传统阿片样物质治疗的剂量以及阿片类物质抗性/耐受性/非响应性有用。
除了上述治疗方法，本发明扩及使用的任一种本发明的化合物用于制备可为此类治疗而施用的药物，以及扩及所公开和规定的此类化合物。
因此，本发明的主要目的为提供一系列新的化合物，其可修饰FAAh的任何异常活性，因而可具有治疗其中FAAH被认为起作用的特定病况的能力。
本发明的另外的目的为提供通过施用治疗有效量的本发明化合物和/或本发明药物组合物用于治疗上述疾病状态的方法。
本发明的另一目的为提供通过组合本发明化合物的至少一种、本发明药物组合物、其组合与具有类治疗效果的其它化合物和组合物组合用于治疗如前所述疾病的制剂。
根据实施方案，本公开涉及用于制备式(I)的化合物、它们的立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂化物的方法。
根据一个实施方案，本公开还涉及用于制备式(I)的化合物、它们的关键中间体(II)和(IV)(包括它们的立体异构体和互变异构体)的方法。
总体方案
式(I)的化合物可根据下述如方案1-6所概述的一般合成途径制备
方案-1：式(II)的化合物(其中Rc选自氢、烷基、芳烷基，所有其它符号如本文中上述所定义)可与式(III)的化合物在酰胺偶联反应条件下反应，从而获得式(I)的化合物，其中Z为-C(O)NR-(CRaRb)q-，所有其它符号如本文中上述所定义。
方案-2：式(IV)的化合物可与式的化合物(V)(其中R″选自氢、烷基、芳烷基)在酰胺偶联反应条件下反应，从而提供式(I)的化合物，其中Z为-NRC(O)-(CRaRb)q-，所有其它符号如本文中上述所定义。
方案3A：式(IA)的化合物(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、I、F、OTf、OTs、Oms，所有其它符号如本文中上述所定义)可与式(VI-A)的化合物(其中R4选自O、S、NRd(Rd选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基)芳基、烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基、杂环烷基)进行亲核取代反应，从而提供式(I)的化合物，其中R4选自-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-S(O)pR6，所有其它符号如本文中上述所定义。
方案3B：式(IB)的化合物(其中G为CL、Br、I、Otf)可与式(VII-A)的化合物(其中Rf可为氢、烷基，或者两个Rf基团共同结合为环状硼酸酯，Rg为R4基团如芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基之一)进行钯催化偶联，从而提供式(I)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案4A：式(VIII-A)的化合物(其中L选自O、NR或S)可与式(IX-A)的化合物(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMs、OH)在亲核取代反应条件或Buchwald-Hartwig偶联反应或Ullman偶联反应条件下反应，从而给出式(I)的化合物，其中所有其它符号如本文中上述所定义。
方案4B：式(VIII-A)的化合物(其中，L可优选为O、S或NR)可与式(IX-B)的化合物(其中Rf选自氢、烷基，或两个Rf基团共同结合为环状硼酸酯)在金属催化反应条件如Chan-Lam偶联反应下反应，从而提供式(I)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案4C：式(VIII-B)的化合物(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMs)在亲核取代反应条件下可与式(IX-C)的化合物(其中L选自O、NR或S)反应，从而给出式(I)的化合物，其中所有其它符号如本文中上述所定义。
方案-5：可选地，式(IC)的化合物(X＝Br、Cl、I)可与式(VII-B)的化合物(其中Rf选自氢、烷基，或两个Rf基团共同结合为环状硼酸酯)在钯催化反应条件下反应，从而提供式(I)的化合物，其中，R5选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基，其它符号如本文中上述所定义。
方案6A：式(ID)的化合物(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OM)可与式(VI-C)的化合物(其中L1选自O、S、NR和Rh可优选为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基)在亲核取代反应条件下反应，从而提供式(I)的化合物，其中L1-Rh共同为R1基团如-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nNR7R8-、-S(O)pR6之一，所有符号如本文中上述所定义。
方案6B：式(ID的化合物)(其中LG为离去基团，例如Cl、Br、I、OTf、OTs)可与式(VII-C)的化合物(其中Rf选自氢、烷基，或两个Rf基团共同结合为环状硼酸酯，Ri为R1基团如芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基之一)在钯催化反应条件下反应，从而提供式(I)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)。
上述用于合成式(I)的化合物的中间体可通过下述一般合成途径合成。
方案7：，式(X)的化合物(其中Alk为烷基，其它符号如本文中上述所定义)可用式(XI)的化合物(其中Rc可选自烷基、芳烷基)在Wittig-Homer反应条件下处理，从而给出式(IIA)的化合物。其中Rc为烷基、芳烷基的式(IIA)的化合物可任选地水解为其中Rc为氢的式(II)的化合物，所有其它符号如本文中上述所定义。
方案8：式(X)的化合物(其中Alk为烷基，其它符号如本文中上述所定义)可与式(XII)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)在Wittig-Homer反应条件下反应，从而提供式(XIII)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)。式(XIII)的化合物可脱保护从而提供式(XIV)的化合物，所述式(XIV)的化合物经随后的还原胺化可提供式(IV)的化合物，其中R可优选来自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基，其它符号如本文中上述所定义。
方案9：可选地，式(X)的化合物(其中Alk为烷基，其它符号如本文中上述所定义)可与式(XV)的化合物在Wittig-Homer反应条件下反应，从而给出式(XVI)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)。式(XVI)的化合物可脱保护，从而提供式的化合物(IV)，其中R可优选氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基，其它符号如本文中上述所定义。
方案10：式(XVII-A)的化合物可转化为式(XVIII-A)的化合物，所述式(XVIII-A)的化合物在用锌处理的Appel反应条件下可给出式(XIX-A)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。式(XIX-A)的化合物可在Suzuki偶联反应条件下与式(XX)的硼酸反应，从而提供式(XIII)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案11：式(XVII-B)的化合物可转化为式(XVIII-B)的化合物，所述式(XVIII-B)的化合物在用锌处理的Apple反应条件下可给出式(XIX-B)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。式(XIX-B)的化合物可在Suzuki偶联反应条件下与式(XX)的硼酸反应，从而提供式(XVI)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案12：式(XIX-A)的化合物可在Suzuki偶联反应条件下与式(XXI)的化合物反应，从而提供式(XXII)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。式(XXII)的化合物可与式(VII-C)的化合物(其中LG为离去基团，例如Br、I、Cl、F、OTs、OTf)在亲核取代反应条件下反应，从而提供式(XIII)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案13：式(XXIV)的化合物(其中X选自Br、Cl、I和PG，为适合的保护基团，同时所有其它符号如本文中上述所定义)可与三烷基亚磷酸酯反应，从而给出式(XXV)的Wittig盐。式(XVII-A)的化合物可与式(XXV)的盐在Wittig-Homer反应条件下反应，从而提供式(XXVI)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。式(XXVI)的化合物可脱保护为式(XXVII)的酮类化合物，所述式(XXVII)的酮类化合物经随后的还原胺化可提供式(XXVIII)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。式(XXVIII)的化合物可与式(V)的化合物反应，其中R′可优选氢、烷基、芳烷基，从而提供式(XXIX)的化合物，其中Z为-NRC(O)-(CRaRb)q-，所有其它符号如本文中上述所定义。式(XXIX)的化合物可脱保护为式(VIII)的化合物，其中L为O、NR、S，其中R可优选氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基，其它符号如本文中上述所定义。
方案14：式(ID)的化合物(其中R为氢，其它符号如本文中上述所定义)可进行加成反应，从而提供式(IE)的化合物，其中X选自Br、Cl、I，所有其它符号如本文中上述所定义。式的化合物(IE)可在优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙的碱性条件下进行消除反应，从而给出化合物(IB)，其中X选自Br、Cl、I，所有其它符号如本文中上述所定义。
方案15：式(XXX)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)可被卤化，从而提供化合物(XXXI)，其中X为Cl、Br、I。式(XXXI)的化合物可用PO(Alk)3处理，其中Alk为烷基，从而提供Wittig盐(X)，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案16：式(XXXII)的化合物(其中L选自O、NR或S)可用式的化合物(VII-C)(其中LG为离去基团，如Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMs)在亲核取代反应条件下处理，从而提供式(XXX)的化合物，其中所有符号如本文中上述所定义。
方案17：式(VII-C)的化合物(其中LG为离去基团，如Cl、F、Br、OTf、OTs、OMs，所有其它符号如上文中所定义)可与式(XXXIII)的化合物(其中所有符号如本文中上述所定义)进行亲核取代反应，从而提供式(XXXIV)的羰基化合物。化合物(XXXIV)可还原产生式(XXX)的羟基化合物，其中所有符号如上文中所定义。
酰胺偶联条件：条件-I：当Rc＝H时，酰胺偶联可使用任何适合的活化剂或酰胺偶联试剂如草酰氯、亚硫酰氯、BOP-Cl、DCC、HOBt、HO At、HATU、EDCl和氯甲酸烷基酯等在有机非亲核碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲氨基吡啶、DBU、DABCO、其它受阻胺和吡啶类的存在下进行。酰胺偶联反应可在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、二甲基乙酰胺、THF、乙腈或它们的混合物的存在下进行，可在-5至150℃范围内的温度下使用。反应可任选地在催化量的DMF的存在下进行。条件-II：当Rc为低级烷基时，酰胺偶联可通过加热酯和酰胺在不存在溶剂或存在高沸点溶剂如甲苯、二甲苯、DMSO下进行。此类反应可在三烷基铝的存在下进行(Chem.Commun.，2008，1100-1102)。
亲核取代条件：条件-1：对于杂原子类亲核试剂：亲核取代反应可使用适合的有机或无机碱进行。有机碱可选自由一、二或三烷基胺，特别是甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和三乙胺组成的组。无机碱可选自由碱和碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐或其混合物组成的组。用于该反应的溶剂可选自由低级醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、THF和甲苯或其混合物组成的组。反应可在0至150℃范围内的温度下进行。条件2：对于碳中心亲核试剂。反应可使用非亲核强碱如n-BuLi、LDA、LiHMDS、KOtBu、NaHMDS进行，从而产生碳中心亲核试剂。反应可在无水条件下使用非质子溶剂如THF、二乙醚、二噁烷、苯等进行。
水解条件：羧酸的酯水解可使用一般皂化条件如碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐如氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、和碳酸锶等；在溶剂如水、甲醇、乙醇、THF和二乙醚或其混合物的存在下进行。这些反应可在0℃至回流温度下进行。
还原胺化条件：还原胺化为一种涉及将羰基经中间体亚胺转化为胺的形式的反应。羰基最常见的是酮或醛。利用与酮类相比对质子化的亚胺更具反应性且在温和的酸性条件下稳定的还原剂进行反应。亚胺形成可在路易斯酸如四氯化钛(IV)、四异丙醇钛(IV)、氯化铟的存在下进行。还原剂优选包括硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)、三乙基硅烷。[Organic Reactions，1，59，2002]
钯催化的反应：条件I：Suzuki偶联反应：Suzuki偶联反应为芳基-或乙烯基-硼酸与芳基-或乙烯基-卤化物由钯配合物如四(三苯膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、[1，-1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的配合物)、氯化钯(II)、双(三环己基膦)钯(0)、双(三苯膦)钯(II)乙酸酯和/或在配体如1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁、3′-双(二苯基膦基)二茂铁、2，2′-双(二对甲苯膦基)-1，1′-二萘基的存在下催化的有机反应[Chemical Reviews95(7)：2457-2483]。条件II：Buchwald-Hartwig交叉偶联：Buchwald-Hartwig偶联为在配体如呫吨(xantphos)、2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘的存在下，允许经胺与芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯的钯催化交叉偶联而形成-C-N键的有机反应。[Topics in Curr.Chem.219，131-209]。条件III：Ullman偶联反应：Ullman偶联反应允许在配体的存在下，经芳基卤化物和苯酚的铜催化(催化剂如碘化铜(I)、氧化铜(II))偶联而形成C-O键[Org.Lett.，2003，5，3799-3802，Org.Lett.2004，6，913-916]。
金属催化的反应：条件I：Chan Lam偶联：Chan Lam偶联为有机反应，其允许经芳基硼酸与含N-H或O-H的化合物由铜催化剂如乙酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)的氧化偶联的芳基碳-杂原子键形成。[Tet.Lett.，1998，39，2933-2936]。
Wittig-Horner反应条件：醛类或酮类与稳定的磷内鎓盐(膦酸盐碳负离子)的反应产生具有优异的E-选择性的烯烃。在碱如氢化钠、叔丁醇钾和正丁基锂等的存在下；在溶剂如THF和二乙醚或其混合物的存在下进行反应。这些反应可在0℃至回流温度下进行。
还原条件：可使用采用还原剂将羰基转化为仲醇的适当的还原条件如在催化剂如Pd/C、Pt/C和PtCO2等的存在下的氢化来进行还原。此类氢化还原还可使用来自金属如铁、铑和磷系有机配体如三苯膦、二齿膦配体如双(二苯基膦基)乙烷的有机金属配合物作为催化剂来进行。如果采用适当的手性膦配体如手性2,2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)来形成有机金属配合物，则此类氢化系还原还可在不对称还原条件下进行来产生手性产物(以单独的对应异构体和以对映异构富集的形式)。此类还原还可使用金属氢化物如硼氢化钠、铝氢化锂和硼烷试剂等来进行。此类金属氢化物或硼酸盐试剂系还原还可通过使用适当的手性配体如酒石酸盐(EP0320096)、手性1，1′-二-2-萘酚(BINOL)、噁唑硼烷(oxazaborolidines)以不对称方式进行来产生手性产物(以单独的对应异构体和以对映异构富集的形式)。
卤化条件：卤化反应可使用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺和二卤化物等在自由基产生试剂如过氧化物，例如过氧化苯甲酰的存在下来进行。用于该反应的溶剂包括，但不限于，四氯化碳和醚类或其混合物。反应可在-5至80℃范围内的温度下进行。
脱保护条件：I型：缩酮脱保护：通常，O,O′-缩酮脱保护通过酸水溶液的酸水解来进行，从而提供羰基化合物如酮或醛。另外，该脱保护可在CeCl3.7H2O、FeCl3、TMSN(SO2F)2、二氧化铬(magtrieve)、硝酸铈铵、Bi(NO3)3.5H2O、Ce-(OTf)3、Bi(OTf)3、水热条件(hydrothermal conditions)、I2/丙酮和IBX的存在下进行[J.Org.Chem.，2004，69，8932-8934]。
II型：N-Boc脱保护：N-Boc可使用温和的酸性条件如二氯甲烷中的三氟乙酸、乙酸乙酯中的盐酸、t-BuOAc中的H2SO4、t-BuOAc-CH2Cl2中的TsOH和MsOH、THF中的磷酸水溶液，或者利用路易斯酸如BF3.OEt2、TMSI、TMSOTf、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Sn(OTf)2和ZnBr2蒙脱土K10粘土催化剂(Shaikh等，2000)和硅胶或高温(150℃)下的散热条件来脱保护。[Inter.Journal ofChem.；2012，4，73-79]
关于上述条件，针对各官能团转化仅为了说明合成的类型。上述转化的更具体条件很好地记载于文献中(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，Wiley-VCH出版；B.M.Trost和I.Fleming Ed.ComprehensiveOrganic Synthesis，Elsevier出版；Greene，T.W.he Wuts、P.G.M.，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第三版，1999[Wiley])并从其得到参考。
期望或必要时，在任一种上述方法中，将官能团转化为不同的官能团，例如酯官能转化为酸、酰胺、羟甲基、酮、醛以及酯。使用文献中充分记载的试剂和条件进行所述转化。
期望或必要时，在任一种上述方法中，将任一种式(I)的化合物转化为药学上可接受的盐，反之亦然，或者将一种盐形式转化为另一种药学上可接受的盐形式。
当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式施用。此类组合物可以制药领域公知的方式制备并包括至少一种活性化合物。在某些实施方案中，药物组合物可包括与具有相同治疗效力和效果的一种或多种化合物或组合物组合的本发明的化合物。
一般来说，本发明的化合物以药物学有效量施用。实际施用的化合物的量典型地将由医师根据相关的环境，包括待治疗的病况，所选择的施用途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答以及患者症状的严重程度等决定。
本发明的药物组合物通过包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌肉内和鼻内的各种途径施用。根据所期望的递送途径，本发明的化合物优选配制为可注射或口服组合物或者药膏、洗剂或贴剂(全部用于经皮施用)。
本发明的化合物可具有一种或多种不对称中心；此类化合物因而可生产为独立的(R)-或(S)-立体异构体或生产为其混合物。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名意欲包括其单独的对映异构体和混合物、外消旋或者其它情况。用于立体化学的测定和立体异构体分离的方法是本领域公知的。
缩略语
下述缩略语用于实施例及本文的其它位置：
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺，
THF：四氢呋喃，
HCl：盐酸，
DMA：N，N′-二甲基乙酰胺，
DMSO：二甲亚砜，
DMAP：4-二甲氨基吡啶，
POCl3：磷酰氯，
HOBt：1-羟基苯并三唑，
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
MeOH：甲醇
实施例
通过下述实施例进一步阐明本发明，但绝不应理解为是对本发明的进一步限制。本领域技术人员容易理解的是，所述具体方法和结果仅为说明性的。中间体以及最终化合物的结构通过质子核磁共振谱(1H NMR)和质谱分析来证实。
本公开的化合物使用下述反应和技术以及有机合成领域技术人员已知的常规技术或者本领域技术人员理解的变体来制备。
反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行，并适用于将受影响的转化。优选的方法包括，但不限于下述那些，其中所有符号如前所定义，或者如下所定义。
中间体1A:4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己烷羧酸
步骤-I:3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯甲醛
向3-羟基苯甲醛(67.3g、550.8mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(100.0g.550.8mmol)在DMF(1000mL)中的混合物添加碳酸钾(152.2g、1101.7mmol)，并在100℃下加热18h。冷却至室温后，添加水(3000mL)并用乙酸乙酯(2×2000mL)提取。用水(3000mL)、盐水(3000mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并真空下干燥，从而给出140.0g(95％)的3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，10.03(s，1H).MS(ES)m/z267.9(M+1).
步骤-II：[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇
0℃下向3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯甲醛(140.0g、523.9mmol)在甲醇(1200mL)中的搅拌溶液按份添加硼氢化钠(39.7g、1047.9mmol)。搅拌1h后，在减压下蒸发甲醇。向所得残留物添加水并用乙酸乙酯(3×1000mL)提取。用盐水(3000mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，从而给出140.0g(99％)的[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.91(brs，1H)，4.73(s，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，MS(ES)m/z269.8(M+1).
步骤-III：2-[3-(氯甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
0℃下向[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇(140.0g、523.9mmol)在DCM(1000mL)中的冷却溶液添加亚硫酰氯(76.0mL、1047.8mmol)。室温下搅拌1h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于DCM(2000mL)中，用无水饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)、水(2000mL)、盐水(2000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，从而给出149.0g(99％)的2-[3-(氯甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.60(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ES)m/z288.0(M+1).
步骤-IV：2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
150℃下加热2-[3-(氯甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(149.0g、517.9mmol)和亚磷酸三乙酯(172.1mL、1035.9mmol)的混合物。18h后，反应混合物冷却至0℃；添加正戊烷(1500mL)，搅拌2h。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体，真空下干燥，从而给出195.0g(97％)的2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，6H)，3.14(s，1H)，3.20(s，1H)，4.00-4.07(q，J＝7.2Hz，4H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.42(s，1H).MS(ES)m/z390.1(M+1).
步骤-V：乙基4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己烷羧酸酯
0℃下向氢化钠(60％矿物油中；1.8g、44.9mmol)在THF(30mL)的悬浮液添加2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(9.0g、23.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。室温下搅拌2h后，将反应混合物冷却至0℃，添加乙基4-氧基环己烷羧酸酯(3.6g、20.2mmol)在THF(10mL)中的溶液并室温持续搅拌18h。将反应混合物注入冰冷的水中；用乙酸乙酯(2×50mL)对其提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出5.4g(63％)的乙基4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己烷羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.62(m，1H)，1.67(qd，J＝12.2，4.1Hz，1H)，1.96-2.08(m，3H)，2.23(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝15.4，3.9Hz，1H)，2.51(tt，J＝11.0，3.9Hz，1H)，2.86(dt，J＝15.2，4.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，6.27(s，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z406.2(M+1).
步骤-VI：4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷羧酸
室温下向乙基4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己烷羧酸酯(2.9g、7.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加氢氧化钠(430mg、10.7mmol)在水(10mL)中的溶液。搅拌20h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于水(30mL)中，由5％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，从而给出2.5g(93％)的4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷羧酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.51(qd，J＝12.2，3.6Hz，1H)，1.63(qd，J＝12.0，4.1Hz，1H)，1.95-2.12(m，3H)，2.27(td，J＝12.2，4.1Hz，1H)，2.43(dt，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.54(tt，J＝10.8，3.7Hz，1H)，2.85(dt，J＝13.7，3.9Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.97-7.00(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ES)m/z378.1(M+1).
中间体2A-2F由商业来源获得。
中间体3A：4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
步骤-I：2-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
0℃下向氢化钠(60％矿物油中；9.5g、211.3mmol)在THF(100mL)中的悬浮液添加2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(49.3g、126.8mmol)(中间体1A、步骤-IV)在THF(300mL)中的溶液。室温搅拌4h后，将反应混合物冷却至0℃，添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(16.5g、105.6mmol)在THF(250mL)中的溶液，并室温持续搅拌18h。反应混合物注入冰冷的水中；用乙酸乙酯(2×900mL)将其提取，用盐水(1500mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出40.0g(97％)的2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5癸-8-亚基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68(t，J＝6.6Hz，2H)，1.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42(t，J＝6.4Hz.2H).2.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.98(s，4H)，6.30(s，1H)，6.98-7.01(m，3H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z392.0(M+1).
步骤-II：4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮
向2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(40.0g、102.2mmol)在丙酮(1000mL)中的搅拌溶液添加1N HCl(400mL)。60℃下搅拌4h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(1000mL)中并用无水饱和碳酸氢钠溶液(1000mL)、水(1000mL)、盐水(1000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出35.0g(99％)的4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，7.01-7.04(m，3H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ES)m/z348.0(M+1).
步骤-III：4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮(20.0g、57.6mmol)、乙醇中的氨(2M溶液；150.0mL、287.9mmol)和四异丙醇钛(IV)(34.0mL、115.2mmol)的混合物在氩气气氛下在环境温度下搅拌6h。添加硼氢化钠(3.3g、86.4mmol)并在室温下搅拌所得混合物18h。通过添加氢氧化铵(-30％，水中，500mL)淬灭反应，搅拌1h。所得沉淀物通过C盐床过滤并用甲醇(2×200mL)洗涤。减压下蒸发有机层，并用乙酸乙酯(2×500mL)提取水层。用盐水(1000mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出11.5g(57％)的4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.23(m，1H)，1.25-1.34(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.25(td，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.38(d，J＝13.7Hz，1H)，2.84-2.95(m，2H)，3.48(s，2H)，6.26(s，1H)，6.97-7.01(m，3H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z349.2(M+1).
中间体3B：4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由5-溴-2-氯吡啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(qd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，1.27(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.86-2.02(m，3H)，2.25(td，J＝12.5，3.2Hz，1H)，2.36(d，J＝13.5Hz，1H)，2.83-2.93(m，2H)，6.24(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ES)m/z359.0(M+1)
中间体3C：4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]-环己胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由2-氯-5-三氟甲基吡嗪制备。
MS(ES)m/z350.2(M+1).
中间体3D：4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由2-溴-5-氯-6-甲基吡啶制备。
MS(ES)m/z329.2(M+1)。
中间体3E：(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-二环[2.2.2]辛-5-胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由螺[1，3-二氧戊环(dioxylane)-2，2′-二环[2.2.2]辛烷]-5′-酮制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.30(m，1H)，1.34-1.44(m，1H)，1.50-1.70(m，4H)，1.71-1.85(m，2H)，1.88-2.13(m，2H)，2.15-2.36(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，6.23(d，J＝10.1Hz，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.57(s，1H).MS(ES)m/z375.1(M+1).
中间体3F：4-[[2-氟-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由2-氟-5-羟基-苯甲醛制备。
MS(ES)m/z367.2(M+1).
中间体3G：4-[[3-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
题述中间体使用中间体3A的步骤由2，3-二氯-(5-三氟甲基)吡啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02-1.21(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.91-2.00(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)，2.68-2.78(m，2H)，6.22(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.55(s，1H).MS(ES)m/z383.1(M+1).
中间体3H：4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
步骤-I：[3-[[1-氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯
0℃下向[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇(7.50g、27.9mmol)(中间体IA、步骤-II)在DCM(100mL)的搅拌溶液添加三氟乙酸酐(7.7mL、55.8mmol)，接着添加过氧化氢脲(5.5g、58.5mmol)。室温下搅拌2h后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用无水饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压下浓缩并通过柱层析纯化，从而提供5.0g(63％)的[3-[[1-氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯。
步骤-II：[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯
130℃下加热[3-[[1-氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯(5.0g、17.5mmol)和POCl3(8.2mL)的混合物2h。减压下除去过量的POCl3。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用无水饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中和。分离有机层，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供3.0g(56％)的[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.38(s，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H).
步骤-III：[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇
向[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯(2.4g、6.0mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液添加甲基硼酸(0.53g、7.2mmol)，接着加入碳酸钾(2.5g、18.0mmol)，并用氩气脱气30min。向其加入四-(三苯膦)钯(0)(347mg、0.3mmol)并在80℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用无水饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过硅胶柱层析纯化，从而提供1.25g(70％)的[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]甲醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81(brs，1H)，2.57(s，3H)，4.73(s，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ES)m/z283.9(M+1).
步骤-IV：6-[3-(氯甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
0℃下向[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇(1.2g、4.2mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加亚硫酰氯(0.4mL、5.0mmol)。室温下搅拌1h后，减压下蒸发挥发物。将所得残留物置于DCM(50mL)中，用无水饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而提供1.20g(93％)的6-[3-(氯甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.73(s，3H)，4.59(s，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ES)m/z301.9(M+1).
步骤-V：6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
将6-[3-(氯甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.2g、4.0mmol)和亚磷酸三乙酯(1.5mL、8.7mmol)的混合物在140℃下加热。18h后，将反应混合物冷却至0℃。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用无水饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出粗制化合物1.55g(97％)。
MS(ES)m/z403.9(M+1).
步骤-VI：6-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶。
0℃下向氢化钠(60％矿物油中；280mg，7.04mmol)在THF(20mL)中的冷却的悬浮液添加6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.55g、3.87mmol)在THF(10mL)中的溶液。室温下搅拌4h后，将反应混合物冷却至0℃，添加环己烷-1，4-二酮-单乙二醇缩酮(550mg、105.6mmol)在THF(5mL)中的溶液，并在室温下持续搅拌18h。将反应混合物注入至冰冷的水；将其用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出粗制化合物，将其通过柱层析纯化，从而提供1.02g(65％)的6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68(t，J＝6.6Hz，2H)，1.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.57(s，3H)，3.98(s，4H)，6.30(s，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ES)m/z406.0(M+1).
步骤-VII：4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
向6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.0g、2.5mmol)在丙酮(25mL)中的搅拌溶液添加1N HCl(6mL)。
60℃下搅拌2h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用无水饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过硅胶柱层析纯化，从而提供600mg(67％)的4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.69(t，J＝7.1Hz，2H)，2.79(t，J＝7.1Hz，2H)，6.48(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ES)m/z362.0(M+1).
步骤-VIII：4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
将4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮(600mg、1.7mmol)、乙醇中的氨(2M溶液，4.15mL，8.3mmol)和四异丙醇钛(IV)(0.98mL、3.3mmol)的混合物在氩气中在环境温度下搅拌6h。添加硼氢化钠(95mg、2.5mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18h。通过添加氢氧化铵溶液(～30％，水中，10mL)淬灭反应。滤出所得无机沉淀物，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。分离水层，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，提供280mg(47％)的4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12-1.23(m，1H)，1.25-1.34(m，1H)，1.48(brs，2H)，1.87-1.94(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.25(td，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.58(s，3H)，2.84-2.95(m，2H)，6.26(s，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ES)m/z363.0(M+1).
中间体3I：4-[[3-[[6-环丙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
题述中间体由环丙基硼酸通过使用中间体3H的步骤制备。
MS(ES)m/z389.0(M+1).
中间体3J：4-[[3-[[6-乙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
题述中间体由乙基硼酸通过使用中间体3H的步骤制备。
MS(ES)m/z377.1(M+1).
中间体3K：(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
步骤-I：叔丁基2-(3-氧基环己基)乙酸酯
根据文献(WO2006/114260)中公开的步骤制备。
步骤-II：叔丁基N(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨基甲酸酯
0℃下向氢化钠(60％，矿物油；169mg、3.5mmol)在THF(5mL)中的搅拌悬浮液添加2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(1.1g、2.8mmol)(中间体1A步骤-IV)在THF(15mL)中的溶液。室温搅拌3.5h后，将反应混合物冷却至0℃，添加叔丁基2-(3-氧基环己基)乙酸酯(500mg、2.3mmol)在THF(10mL)中的溶液并环境温度下持续搅拌19h。通过添加饱和氯化铵溶液淬灭反应。将其用乙酸乙酯(3×30mL)提取，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出700mg(66％)的叔丁基N-(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨基甲酸酯。
MS(ES)m/z449.2(M+1).
步骤-III：(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
环境温度下向叔丁基N-(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨基甲酸酯(700mg、1.56mmol)在二噁烷(1mL)中的搅拌溶液添加在二噁烷(5mL)中的4N HCl并搅拌8h。减压下蒸发挥发物，将所得残留物置于乙酸乙酯(15mL)中，用无水饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，从而给出501mg(92％)的(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
MS(ES)m/z349.3(M+1).
中间体3L：(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环戊胺
题述中间体由环戊-2-烯-1-酮使用中间体3K的步骤制备。
MS(ES)m/z335.3(M+1).
中间体3M：4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
步骤-I：乙氧基羰基3-乙氧基羰基氧基-5-甲基-苯甲酸酯
0℃下向3-羟基-5-甲基苯甲酸(1.5g、9.8mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(4.2mL、29.5mmol)和氯甲酸乙酯(1.6g、14.8mmol)。室温下搅拌30min后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出2.2g(75％)的乙氧基羰基3-乙氧基羰基氧基-5-甲基-苯甲酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-142(m，6H)，2.43(s，3H)，4.30-4.43(m，4H)，7.28(s，1H)，7.69(s，1H)，7.79(s，1H).
步骤-II：乙基[3-(羟甲基)-5-甲基-苯基]碳酸酯
室温下向乙氧基羰基3-乙氧基羰基氧基-5-甲基-苯甲酸酯(2.0g、6.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加硼氢化钠(510mg、13.5mmol)。搅拌30min后，减压下蒸发甲醇。将所得残留物置于乙酸乙酯(40mL)中，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出1.4g(99％)的乙基[3-(羟甲基)-5-甲基-苯基]碳酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.4Hz，3H)，1.73(brs，1H)，2.36(s，3H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.91(s，1H)，7.00(s，1H)，7.07(s，1H).
步骤-III：3-(羟甲基)-5-甲基-苯酚
将乙基[3-(羟甲基)-5-甲基-苯基]碳酸酯(1.4g、6.7mmol)、乙醇(15mL)和水(15mL)的混合物回流1h。减压下蒸发乙醇。用1N HCl酸化所得水层。将其用乙酸乙酯(3×15mL)提取，用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出850mg(92％)的3-(羟甲基)-5-甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，4.64(s，2H)，6.59(s，1H)，6.66(s，1H)，6.72(s，1H).
步骤-IV：[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇
向3-(羟甲基)-5-甲基-苯酚(850mg、6.1mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.67g.9.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加碳酸钾(1.7g、12.3mmol)并在100℃下加热2h。冷却至室温后，添加水(60mL)并用乙酸乙酯(2×40mL)提取。用水(30mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，从而给出1.4g(80％)的[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇。
MS(ES)m/z283.9(M+1).
步骤-V：2-[3-(氯甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
0℃下向[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲醇(1.4g、4.9mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加亚硫酰氯(0.7mL、9.9mmol)。室温下搅拌1h，减压下蒸发挥发物。将所得残留物置于DCM(30mL)中，用无水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，从而提供1.3g(87％)的2-[3-(氯甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶。
MS(ES)m/z301.9(M+1).
步骤-VI：2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)-吡啶
将2-[3-(氯甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g、7.8mmol)和亚磷酸三乙酯(2.65mL、15.6mmol)的混合物在130℃下加热。18h后，将反应混合物冷却至室温；减压下蒸发过量的亚磷酸三乙酯，从而提供2.0g的2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶。粗产物用于进一步纯化。
MS(ES)m/z404.0(M+1).
步骤-VII：2-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶
0℃下向氢化钠(60％，矿物油中；310mg、7.6mmol)在THF(5mL)中的悬浮液添加2-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(1.7g、4.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。室温下搅拌4h，将反应混合物冷却至0℃并添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(600mg、3.8mmol)在THF(5mL)中的溶液。室温下搅拌18h，将反应混合物注入至冰冷的水；将其用乙酸乙酯(2×20mL)提取，用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并柱层析纯化，从而给出1.2g(77％)的2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67(t，J＝6.5Hz，2H)，1.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.41(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(t，J＝6.5Hz，2H)，3.98(s，4H)，6.26(s，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7H2，1H)，8.45(s，1H).
步骤-VIII：4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己酮
向2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)-5-甲基-苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(1.2g、2.9mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液添加1N HCl(12mL)。回流1h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(40mL)中，用无水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，从而提供1.0g(93％)的4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78(t，J＝7.7Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z362.0(M+1).
步骤-IX：4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
将4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己酮(1.0g、2.8mmol)、乙醇中的氨(2M溶液，7.0mL，13.8mmol)和四异丙醇钛(IV)(1.2mL、4.1mmol)的混合物在氩气气氛下在环境温度下搅拌6h。添加硼氢化钠(210mg、5.5mmol)并搅拌18h。通过添加氢氧化铵(-30％，水中，15mL)淬灭反应；所得无机沉淀物通过C盐床滤出并用甲醇(2×20mL)洗涤。减压下蒸发有机层。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)提取，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，从而给出400mg(40％)的4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.36(m，1H)，1.37-1.47(m，1H)，1.96-2.10(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.49(s，2H)，6.23(s，1H)，6.76(s，1H)，6.80(s，1H)，6.88(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z363.0(M+1).
中间体3N：4-[[2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
题述中间体由2-甲基-5-羟基苯甲醛和2-氯-5-三氟甲基吡啶使用中间体3M的步骤制备。
MS(ES)m/z363.1(M+1).
中间体30：4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基)亚甲基]环己胺
步骤-I：5-环丙基-2-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-吡啶
向5-溴-2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]吡啶(由5-溴-2-氯吡啶使用中间体3A的步骤制备)(200mg、0.5mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液添加三环己膦(14mg、0.05mmol)，接着添加磷酸三钾(370mg、1.7mmol)在水(0.5mL)中的溶液、环丙基硼酸(56mg、0.7mmol)，并用氩气脱气20min。向其添加乙酸钯(6mg、0.03mmol)并加热至100℃18h。将反应混合物冷却至室温，通过C盐床过滤，用乙酸乙酯洗涤。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供60mg(33％)的5-环丙基-2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-吡啶。
MS(ES)m/z364.2(M+1).
步骤-II：4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己酮
向5-环丙基-2-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]吡啶(1.7g、4.7mmol)在丙酮(50mL)中的溶液添加1N HCl(20mL)。60℃下搅拌1h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(30mL)并用无水饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而提供1.45g(97％)的4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.63-0.67(m，2H)，0.95-1.00(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，2.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97-6.98(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ES)m/z320.2(M+1).
步骤-III：4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基苯基]亚甲基]环己胺
4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己酮(1.4g、4.3mmol)、乙醇中的氨(2M溶液，15.0mL，21.9mmol)和四异丙醇钛(IV)(2.6mL、8.8mmol)的混合物在氩气中在环境温度下搅拌6h。添加硼氢化钠(250mg、6.5mmol)并在室温搅拌所得混合物18h。通过添加氢氧化铵(～30％，水中，50mL)淬灭反应，滤出所得无机沉淀物并用甲醇(20mL×2)洗涤。减压下蒸发有机层。用乙酸乙酯(2×20mL)提取所得残留物，用盐水(1000mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出11.5g(57％)的4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己胺。
MS(ES)m/z321.3(M+1).
中间体3P：4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
步骤-I：2-[3-(氯甲基)苯氧基]-1-氧化-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓
室温下向2-[3-(氯甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g、3.5mmol)(中间体IA，步骤-III)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加间-氯过苯甲酸(-70％，水中；2.0g，8.1mmol)。搅拌3天后，将反应混合物通过C盐床过滤。用DCM洗涤C盐床。用无水饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供440mg(42％)的题述化合物。
MS(ES)m/z303.9(M+1).
步骤-II：2-氯-6-[3-(氯甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶
2-[3-(氯甲基)苯氧基]-1-氧化-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓(440mg、1.4mmol)和POCl3(4.0mL)的混合物在130℃下加热2h。减压下除去过量的POCl3。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，用无水饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中和。分离有机层，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供448mg(96％)的2-氯-6-[3-(氯甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶。
MS(ES)m/z321.8(M+1).
步骤-III：2-氯-6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶
2-氯-6-[3-(氯甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶(400mg、1.2mmol)和亚磷酸三乙酯(3.0mL、17.5mmol)的混合物在140℃下加热。18h后，将反应混合物冷却至0℃。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用无水饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出354mg(67％)的题述化合物。
MS(ES)m/z423.9(M+1).
步骤-IV：2-氯-6-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶
0℃下向氢化钠(60％，矿物油；80mg，2.0mmol)在THF(3mL)中的冷却悬浮液添加2-氯-6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶(354mg、0.8mmol)在THF(4mL)中的溶液。室温下搅拌4h后，反应混合物冷却至0℃并添加环己烷-1，4-二酮-单乙烯醇缩酮(156mg、1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液。室温下搅拌18h后，将反应物注入至冰冷的水；将其用乙酸乙酯(3×10mL)提取，用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出粗制化合物，将其通过柱层析纯化，从而提供350mg(98％)的2-氯-6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶。
MS(ES)m/z425.9(M+1).
步骤-V：4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮
向2-氯-6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶(330mg、0.8mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液添加1N HCl(5mL)。60℃下搅拌2h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用无水饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过硅胶柱层析纯化，从而提供210mg(71％)的4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮。
MS(ES)m/z382.0(M+1).
步骤-VI：4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己胺
将4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己酮(200mg、0.5mmol)、乙醇中的氨(2M溶液，1.3mL，2.6mmol)和四异丙醇钛(IV)(0.3mL、1.0mmol)的混合物在氩气中在环境温度下搅拌6h。添加硼氢化钠(30mg、0.8mmol)并室温下搅拌所得混合物18h。通过添加氢氧化铵溶液(-30％水中，5mL)淬灭反应。滤出所得无机沉淀物，用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。分离水层，用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供110mg(55％)的题述中间体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(qd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，1.36(qd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，1.94-2.07(m，3H)，2.21-2.30(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.49(s，2H)，6.27(s，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97-7.00(m，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ES)m/z383.0(M+1).
中间体3Q：6-[3-[(4-氨基亚环己基)甲基]苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈
步骤-I：6-[3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈
将2-氯-6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-5(三氟甲基)吡啶(中间体3P、步骤-IV)(120mg、0.2mmol)、氰化锌(17mg、0.1mmol)、锌粉(6mg、0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液脱气5min。向其添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二钯(II)二氯甲烷配合物(10mg、0.01mmol)并在120℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，加水(15mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(2×1mL)提取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，从而给出230mg(98％)的6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈。
MS(ES)m/z417.2(M+1).
步骤-II：6-[3-[(4-氧基亚环己基)甲基]苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈
题述化合物由6-[3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基甲基)苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈以中间体3P步骤-V的类似方式制备。
MS(ES)m/z373.2(M+1).
步骤-III：6-[3-[(4-氨基亚环己基)甲基]苯氧基]-3-(三氟甲基)-吡啶-2-腈
题述化合物由6-[3-[(4-氧基亚环己基)甲基]苯氧基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈以中间体3P步骤-VI的类似方式制备。
MS(ES)m/z374.3(M+1).
通过与(+)-O，O′-二对甲苯酰-D-酒石酸的非对映盐形成的化学解析外消旋中间体3A。
中间体3R：(-)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺
步骤-I：4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺(+)-0，0′-二对甲苯酰-D-酒石酸盐
70℃下向4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺(5.0g、14.4mmol)在乙醇(100mL、20vol/wt)中的搅拌溶液添加(+)-0，0′-二对甲苯酰-D-酒石酸(5.5g、14.4mmol)，从而给出透明溶液。在2min内反应混合物变浑浊并开始沉淀。反应混合物呈稠的悬浮液，将其加热2h。使反应混合物逐渐冷却至25℃(～2h)。通过布氏漏斗过滤该稠的悬浮液，用乙醇(20mL)洗涤并真空下干燥，从而给出5.5g(52％)酒石酸盐。
固体酒石酸盐的手性HPLC纯度：62％
步骤-II：结晶
将酒石酸盐(步骤-I)(5.24g)悬浮在甲醇：乙醇(3∶1、105mL、20vol/wt)中。该悬浮液在70℃下搅拌1h。在此期间，悬浮液变浑浊(不完全可溶)。搅拌1h后，使反应混合物逐渐冷却至25℃(～2h)。通过布氏漏斗过滤稠的悬浮液，用乙醇(10mL)洗涤并真空下干燥，从而给出固体酒石酸盐(3.12g)。
固体酒石酸盐的手性HPLC纯度：90％
步骤-III：重结晶
将酒石酸盐(步骤-II)(3.12g)悬浮在甲醇∶乙醇(1∶1、62mL、20vol/wt)中。该悬浮液在70℃下搅拌1h。使反应混合物逐渐冷却至25℃(～2h)。冷却期间获得稠的悬浮液，将其通过布氏漏斗过滤，用乙醇(10mL)洗涤并真空下干燥，从而提供固体酒石酸盐(2.43g)。
固体酒石酸盐的手性HPLC纯度：97
步骤-IV：(-)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基J苯基]亚甲基]-环己胺
10℃下向酒石酸盐(4.15g)(步骤-III)在乙酸乙酯(200mL)中的悬浮液添加5％的氢氧化钠水溶液直至溶液达到pH10。10℃下搅拌3min后，分离水层，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出1.90g作为粘性油的(-)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己胺。
手性HPLC纯度97％.[α]20 D-28.8(c0.5，MeOH).
从商业来源获得羧酸和羧酸氯中间体4A-4AZ。
根据文献方法合成下述羧酸中间体5A-5O。
中间体6A：5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将乙基5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(W02009/013211)(2.1g、10.7mmol)溶解在乙醇∶水(2∶1、10mL)中，向其添加氢氧化钠(857mg、21.4mmol)并回流20h。减压下蒸发挥发物。用水(20mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×20mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出750mg(73％)的5-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.9Hz，6H)，2.32(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，12.23(brs，2H).MS(ES)m/z169.1(M+1).
使用中间体6A的步骤由适当的原料合成下述中间体。
中间体6G：咪唑并[1，2-6]哒嗪-3-羧酸
步骤-I：N,N-二甲基-N'-哒嗪-3-基-甲脒
将哒嗪-3-胺(2.0g、21.0mmol)和DMF.DMA(2.86mL、21.5mmol)的混合物回流2h。冷却至室温后，减压下浓缩反应混合物。向所得残留物添加乙酸乙酯(20mL)。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体并真空下干燥，从而提供3g(95％)作为固体的题述化合物。
步骤-II：乙基2-溴-3-(二甲氨基)-3-(哒嗪-3-基氨基)丙酸盐
向N，N-二甲基-N'-哒嗪-3-基-甲脒(3.0g、20.0mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液添加2-溴代乙酸乙酯(6.64mL、59.9mmol)并回流16h。部分蒸发溶剂，向残留物添加二乙醚。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体并真空下干燥，从而提供5.0g(78％)作为固体的题述化合物。
步骤-III：乙基咪唑并[1，2-6]哒嗪-3-羧酸盐
向乙基2-溴-3-(二甲氨基)-3-(哒嗪-3-基氨基)丙酸盐(4.0g、12.6mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液添加N，N二-异丙基乙胺(4.4mL、25.1mmol)。搅拌4h后，蒸发溶剂并用水磨碎残留物。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体并真空下干燥，从而提供2.0g(83％)作为固体的题述化合物。
步骤-IV：咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸
根据中间体6A的步骤水解乙基咪唑并[1，2-6]哒嗪-3-羧酸酯。
MS(ES)m/z164.2(M+1).
中间体6H：6-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸
步骤-I：乙基6-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯
将乙基6-氯吡啶-3-羧酸酯(500mg、2.7mmol)、1H-吡唑(270mg、4.0mmol)和碳酸铯(1.32g、4.0mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌悬浮液在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(2×25mL)提取，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出500mg(85％)的乙基6-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，6.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES)m/z218.0(M+1).
步骤-II：6-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸
题述中间体由乙基6-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯使用中间体6A的步骤制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.64(t，J＝2.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝2.5Hz，1H)，8.95(d，J＝1.7Hz，1H)，13.42(brs，1H).MS(ES)m/z190.0(M+1).
使用中间体6H的步骤由适当的原料制备下述中间体。
中间体6S：5-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸
步骤-I：乙基5-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯
在氮气气氛下向乙基5-溴代吡啶-3-羧酸酯(1.0g、6.4mmol)、吡唑(1.32g、19.3mmol)在DMSO(50mL)中的溶液添加碳酸铯(4.02g、12.9mmol)，接着添加反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(918mg、6.4mmol)和碘化亚铜(I)(980mg、5.lmmol)。120℃下加热5h后，将反应混合物冷却至室温，添加二乙醚(25mL)，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，从而给出580mg的乙基5-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，6.57(s，1H)，7.81(s，1H)，8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(t，J＝1.7Hz，1H)，9.14(s，1H)，9.20(d，J＝2.5Hz，1H).MS(ES)m/z218.1(M+1).
步骤-II：5-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸
使用中间体6A的步骤水解乙基5-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸酯，从而给出题述中间体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(s，1H)，7.87(s，1H)，8.64(s，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.33(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES)m/z190.0(M+1).
中间体6T：6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸
步骤-I：乙基6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸酯
使用氩气将乙基6-氯吡啶-3-羧酸酯(450mg、2.4mmol)、1H-吡唑-4-基硼酸(540mg、4.8mmol)、四正丁基溴化铵(30mg)、2M碳酸钠在水(1.5mL)中的溶液、甲苯(18mL)和乙醇(18mL)的混合物脱气30min。向其添加四-(三苯膦)钯(0)(70mg)并回流19h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，通过C盐床过滤。用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供270mg(51％)的乙基6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，6.36(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.27(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，9.17(d，J＝1.9Hz，1H).MS(ES)m/z218.1(M+1).
步骤-II：6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸
使用中间体6A的步骤将乙基6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸酯转化为题述中间体。
MS(ES)m/z190.1(M+1).
使用中间体6T的步骤由适当的原料制备下述羧酸中间体6U-6Y。
中间体6Z：1-甲基吡咯并[2，3-6]吡啶-5-羧酸
步骤-I：甲基1-甲基吡咯并[2，3-6]吡啶-5-羧酸酯
0℃下向氢化钠(60％，矿物油中；62mg、1.5mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液添加7-氮杂吲哚5-羧酸(100mg、0.6mmol)在DMF(2mL)中的溶液。10min后，向其添加碘甲烷(0.1mL、1.9mmol)并在室温下搅拌30min。加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，从而给出作为褐色固体的定量的甲基1-甲基吡咯并[2，3-6]吡啶-5-羧酸酯。将该粗制物用于进一步转化。
MS(ES)m/z191.1(M+1).
步骤-II：1-甲基吡咯并[2，3-6]吡啶-5-羧酸
甲基1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯(137mg、0.7mmol)溶解在THF：甲醇∶水(3∶2∶1、6mL)中，向其添加氢氧化锂一水合物(91mg、2.2mmol)并搅拌20h。减压下蒸发挥发物。用水(5mL)稀释水层，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出130mg的甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.82(s，3H)，6.47(d，J＝3.5Hz，1H)，7.47(d，J＝3.1Hz，1H),8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.81(s，J＝1.5Hz，1H).MS(ES)m/z177.1(M+1).
以中间体6Z类似的方式合成下述中间体6AA-6AB。
中间体6AC：2-甲基-1H-吡唑[2，3-b]吡啶-5-羧酸
步骤-I：乙基2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯
-78℃下向5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(W02011/149950)(150mg、0.7mmol)在THF(2mL)中的冷却的溶液添加正丁基锂(1.6M，己烷中，0.9mL、1.4mmol)并搅拌1h。向其添加氯甲酸乙酯(70μL、0.84mmol)并使其达到室温。搅拌20h后，加水(5mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(2×5mL)提取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而提供乙基2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯的150mg粗制物。粗制物材料本身用于进一步转化。
MS(ES)m/z205.1(M+1).
步骤-II：2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸
根据中间体6A的类似步骤，由乙基2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯制备题述化合物。
MS(ES)m/z177.1(M+1).
中间体6AD：6-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸
步骤-I：4-溴-3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡唑
将4-溴-3-环丙基-1H-吡唑(500mg、2.7mmol)溶解在DCM(15mL)中，环境温度下向其添加吡啶(316mg、4.0mmol)和对甲苯磺酰氯(662mg、3.5mmol)。搅拌20h后，将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出800mg(88％)的题述化合物。
MS(ES)m/z343.0(M+2).
步骤-II：3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑
通过氩气将4-溴-3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡唑(1.0g、2.9mmol)、联硼酸(频哪醇)酯(894mg、3.5mmol)、乙酸钾(577mg、5.9mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物脱气20min。向其添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(111mg、0.1mmol)，并在110℃下加热20h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出600mg的题述化合物。
MS(ES)m/z389.2(M+1).
步骤-III：乙基6-[3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯
通过氩气将3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)吡唑(600mg、1.5mmol)、6-氯盐酸乙酯(285mg、1.5mmol)、碳酸钠(489mg、4.6mmol)在二噁烷∶水(3∶1、8mL)中的混合物脱气20min。向其添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(62mg、0.08mmol)并在110℃下加热20h。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，并通过柱层析纯化，从而提供96mg的乙基6-[3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95-1.05(m，4H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，2.27-2.37(m，1H)，2.41(s，3H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.20(d，J＝1.7Hz，1H).MS(ES)m/z412.2(M+1).
步骤-IV：6-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸
根据中间体6A的类似步骤，由乙基6-[3-环丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯制备题述中间体。
MS(ES)m/z230.1(M+1).
中间体6AE：6-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸
题述中间体由4-溴-3-异丙基-1H-吡唑使用中间体6AD的步骤制备。
MS(ES)m/z232.1(M+1).
中间体6AF：6-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸
步骤-I：乙基6-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯
将乙基6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸酯(200mg、0.9mmol)溶解在DMF(2mL)中，向其添加碳酸铯(387mg、1.2mmol)，接着添加2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(284mg、1.2mmol)。60℃下搅拌16h后，加水(15mL)淬灭反应。过滤沉淀的固体并通过柱层析纯化，从而给出200mg的乙基6-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ-0.06(s，6H)，0.83(s，9H)，1.41(t，J＝7.4Hz，3H)，3.97(t，J＝5.1Hz，2H)，4.27(t，J＝5.2Hz，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.08(s，1H)，8.23(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，9.14(d，J＝1.7Hz，1H).MS(ES)m/z376.3(M+1).
步骤-II：6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸
题述中间体由乙基6-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸酯使用中间体6A的步骤制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，5.32(brs，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.32(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.95(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ES)m/z234.1(M+1).
中间体6AG：5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸
步骤-I：乙基N-(吡啶-2-羰基氨基)氨基甲酸酯
0℃下向吡啶-2-碳酰肼(2.2g、16.0mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液添加氯代草酸乙酯(ethyl chlorooxalate)(2.6g、19.3mmol)，接着添加三乙胺(6.7mL、48.2mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释。DCM层用水(50mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出3.0g的乙基N-(吡啶-2-羰基氨基)氨基甲酸酯。
MS(ES)m/z238.2(M+1).
步骤-II：乙基5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸酯
向乙基N-(吡啶-2-羰基氨基)氨基甲酸酯(600mg、2.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加三乙胺(0.5mL、3.3mmol)，接着经10min添加对甲苯磺酰氯(580mg、3.0mmol)，并在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出380mg的乙基5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸酯。
MS(ES)m/z220.2(M+1).
步骤-III：5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸
题述中间体由乙基5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸酯使用中间体6A的步骤制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.62(dd，J＝6.3，4.8Hz，1H)，8.04(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，8.77(d，J＝4.7Hz，1H).MS(ES)m/z192.1(M+1).
中间体6AH：4-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-羧酸
向4-氨基吡啶-3-羧酸(1.0g、7.2mmol)、Boc酸酐在THF∶水(1∶1、20mL)中的搅拌溶液添加DMAP并室温下搅拌3h。向其添加乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分离水层，用乙酸乙酯(25mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并减压下浓缩，从而提供1.2g(69％)的4-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-羧酸。
MS(ES)m/z239.1(M+1).
中间体6AI：2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸
向2-氯-5-嘧啶羧酸(100mg、0.6mmol)在DMF(3.2mL)中的溶液添加吡唑(47mg、0.7mmol)和碳酸铯(432mg、1.3mmol)。100℃下加热19h，通过加水(10mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(3×10mL)提取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出96mg(80％)的2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.67-6.68(m，1H)，7.91(s，1H)，8.87(d，J＝2.7Hz，1H)，9.25(s，2H)，13.8(brs，1H).MS(ES)m/z191.1(M+1).
中间体6AJ：6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
步骤I：叔丁基6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯
将叔丁基6-氯吡啶-3-羧酸酯(2.3g、10.7mmol)、乙基1H-吡唑-4-羧酸酯(1.81g、12.8mmol)和碳酸铯(8.6g、26.7mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液在80℃加热16h。反应混合物冷却至室温并加水(60mL)。通过布氏漏斗过滤沉淀的固体，真空下干燥，从而给出2.6g(76％)作为固体的叔丁基6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.62(s，9H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.38(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，9.08(s，1H).MS(ES)m/z318.2(M+1).
步骤I：6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
室温下向叔丁基6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯(2.5g、7.8mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(11mL、78.8mmol)并搅拌16h。减压下蒸发溶剂，所得残留物用二乙醚(2×20mL)洗涤，真空下干燥，从而给出1.8g(87％)作为固体的6-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.50(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，9.06(s，1H)，13.60(brs，1H).MS(ES)m/z262.1(M+1).
中间体6AK：6-(3-乙氧基羰基吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
题述中间体由乙基1H-吡唑-3-羧酸酯使用中间体6AJ的步骤制备。
MS(ES)m/z262.1(M+1).
中间体6AL：6-(4-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-羧酸
步骤-I：6-(4-甲基-3-氧基-戊酰基)吡啶-3-羧酸
向6-乙氧基羰基吡啶-3-羧酸(WO2008/011131)(500mg、2.6mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加3-甲基2-丁酮(0.41mL、3.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，添加氢化钠(60％，在矿物油中，150mg，3.8mmol)并在氮气气氛下搅拌19h。将反应混合物冷却至0℃，加盐水(5mL)淬灭，酸化至pH2。将其用乙酸乙酯(2×10mL)提取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，从而给出330mg作为黄色固体的6-(4-甲基-3-氧基-戊酰基)吡啶-3-羧酸。
MS(ES)m/z236.1(M+1).
步骤-II：6-(4-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-羧酸
将6-(4-甲基-3-氧基-戊酰基)吡啶-3-羧酸(320mg、1.4mmol)、水合肼(73μL、1.5mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸发挥发物。所得残留物置于水(10mL)中，用2N HCl酸化至pH2。将所得固体过滤并真空下干燥，从而提供210mg(67％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95-3.02(m，1H)，6.70(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，12.99(brs，1H)，13.28(brs，1H).MS(ES)m/z232.1(M+1).
中间体6AM：6-(4-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-羧酸
题述中间体由乙基甲基酮以中间体6AL类似的方式制备。
MS(ES)m/z218.1(M+1).
中间体6AN：6-氨基-5-甲基-吡啶-3-羧酸
步骤-I：6-氨基-5-甲基-吡啶-3-腈
向DMF∶水(100∶2、102mL)的混合物添加5-溴-3-甲基-吡啶-2-胺(10g、53.47mmol)、氰化锌(3.77g、32.1mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(3.56g、6.4mmol)并脱气20min。向其添加四(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.45g、2.67mmol)并在120℃下加热。搅拌16h后，将反应混合物冷却至室温。向其添加氯化铵饱和溶液∶氢氧化铵∶水(4∶1∶4、100mL)的混合物。将所形成的浆液冷却至0℃，再次加入氯化铵饱和溶液∶氢氧化铵∶水(4∶1∶4、100mL)的混合物，并搅拌1h。将所形成的固体通过布氏漏斗过滤并在高真空下干燥，从而得到6.0g(81％)作为黄褐色固体的题述化合物。
MS(ES)m/z134.1(M+1).
步骤II：6-氨基-5-甲基-吡啶-3-羧酸
向6-氨基-5-甲基-吡啶-3-腈(6.0g、45.0mmol)在水(40mL)中的搅拌悬浮液添加氢氧化钠(5.4g、135.2mmol)并回流4h。将反应混合物冷却至室温并通过布氏漏斗过滤。用4N HCl中和滤液。所形成的固体通过布氏漏斗过滤并在高真空下干燥，从而提供6.0g(88％)作为白色固体的题述中间体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.05(s，3H)，6.53(s，2H)，7.66(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，12.29(brs，1H).MS(ES)m/z153.0(M+1).
实施例1.1N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺
0℃下向4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷羧酸(中间体1A)(1.0g、2.7mmol)在DCM(20mL)中的冷却溶液添加DMF(0.01mL)，接着添加草酰氯(0.5mL、5.3mmol)。室温搅拌2h后，蒸发挥发物。0℃将所得残留物溶解在DCM(5mL)中，并添加2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(中间体2A)(680mg、4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液。向其添加三乙胺(1.1mL、8.0mmol)并搅拌2h。加水(30mL)淬灭反应。有机层用DCM(50mL)稀释，分离，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出400mg(34％)作为固体的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.76(m，1H)，1.82(qd，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.01-2.13(m，3H)，2.29(t，J＝12.4Hz，1H)，2.51(d，J＝12.7Hz，1H)，2.62(t，J＝11.5Hz，1H)，3.00(d，J＝15.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.95-7.02(m，3H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，10.65(brs，1H).MS(ES)m/z494.1(M+1).MP＝149-152℃.
下述实施例由中间体1A和选自中间体2B-2F的适当的胺使用实施例1.1所述的步骤制备。
实施例1.2：N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷甲酰胺盐酸盐
0℃下向4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷羧酸(300mg、0.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加DMF(0.01mL)，接着添加草酰氯(0.2mL、1.6mmol)。室温下搅拌2h，蒸发挥发物。0℃下将所得残留物溶解在DCM(2mL)中并添加3-氨基吡啶(中间体2F)(75mg、0.8mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液。向其添加三乙胺(0.1mL、0.9mmol)并搅拌2h。加水(10mL)淬灭反应。有机层用DCM(10mL)稀释，分离，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化。将所得产物用二噁烷(5ml)中的4N HCl搅拌1h。减压下蒸发过量的溶剂，从而给出150mg(38％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46-1.65(m，2H)，1.94-2.12(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.89(d，J＝12.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，7.03-7.07(m，2H)，7.13(d，J＝6.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(brs，1H)，7.91(brs，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45-8.58(m，3H)，9.21(s，1H)，11.08(brs，1H).MS(ES)m/z454.2(M+1).
实施例2.1：N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
0℃下向4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺(中间体3A)(200mg、0.57mmol)和烟酰氯(中间体4A)(150mg、0.86mmol)在DCM(10mL)中的混合物缓慢添加三乙胺(0.5mL、3.5mmol)。室温下搅拌2h后，减压下蒸发挥发物。将所得残留物置于乙酸乙酯(25mL)并用无水饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而给出75mg(30％)的N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(qd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，1.48(qd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.15-2.59(m，3H)，2.37-2.49(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，6.00(d，J＝7.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.10(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.72(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.94(d，J＝1.7Hz1H).MS(ES)m/z454.3(M+1).MP＝60-62℃.
实施例2.2：6-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
室温下向6-甲基盐酸(中间体4B)(95mg、0.7mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加EDCl.HCl(220mg、1.1mmol)、HOBt(175mg、1.1mmol)，搅拌10min。向其添加4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺(中间体3A)(200mg、0.6mmol)和N-甲基吗啉(0.25mL、1.7mmol)。搅拌18h后，加水(10mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(2×10mL)提取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出220mg(81％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(qd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，1.46(qd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，2.13-2.22(m，3H)，2.37-2.43(m，2H)，2.60(s，3H)，2.92(d，J＝14.4Hz，1H)，4.18-4.25(m，1H)，6.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES)m/z468.2(M+1).MP＝152-153℃.
实施例2.3：N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡嗪-2-甲酰胺
室温下向(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己胺(中间体3K)(125mg、0.4mmol)和2-吡嗪羧酸(中间体4C)(44mg、0.4mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加HATU(205mg、0.5mmol)、DIPEA(0.11mg、0.9mmol)并搅拌19h。减压下蒸发DMF。向所得残留物添加冰水(10mL)。将其用乙酸乙酯(2×10mL)提取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而提供101mg(62％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)立体异构体的混合物：δ1.50-1.71(m，2H)，1.73-1.82(m，0.5H)，1.83-1.92(m，0.5H)，2.01-2.09(m，1H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33-2.38(m，0.5H)，2.56-2.62(m，0.5H)，2.72(dd，J＝13.0，3.9Hz，0.5H)，2.94(dd，J＝13.2，3.9，0.5H)，4.13-4.22(m，0.5H)，4.23-4.31(m，0.5H)，6.38(s，0.5H)，6.46(s，0.5H)，6.94-6.98(m，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.80-7.92(m，2H)，8.39(s，0.5H)，8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(s，0.5H)，8.71(d，J＝2.2Hz，0.5H)，8.75(d，J＝2.2Hz，0.5H)，9.34(s，0.5H)，9.42(s，0.5H).MS(ES)m/z455.3(M+1).粘性固体.
下述实施例由中间体3A和选自中间体4-6的适当的羧酸或羧酸氯，使用实施例2.1、实施例2.2、实施例2.3的任一的任一所述的步骤制备。
下述实施例由中间体3A和选自中间体4-6的适当的羧酸或羧酸氯，使用实施例2.1、实施例2.2、实施例2.3的任一所述的步骤制备。
下述实施例由中间体3A和选自中间体4-6的适当的羧酸或羧酸氯，使用实施例2.1、实施例2.2、实施例2.3的任一所述的步骤制备。
下述实施例由中间体3A和选自中间体4-6的适当的羧酸或羧酸氯，使用实施例2.1、实施例2.2、实施例2.3的任一所述的步骤制备。
下述实施例由中间体3B-3Q和选自中间体4-6的适当的羧酸或羧酸氯，使用实施例2.1、实施例2.2、实施例2.3的任一所述的步骤制备。
实施例3.1：N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺
向N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.E-4)(200mg、0.4mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液添加三环己膦(11mg、0.04mmol)，接着添加磷酸三钾(297mg、1.4mmol)在水(0.3mL)中的溶液、环丙基硼酸(43mg、0.5mmol)，并用氩气脱气45min。向其添加乙酸钯(5mg、0.02mmol)并将反应混合物加热至100℃18h。将反应混合物冷却至室温，通过C盐床过滤，用乙酸乙酯洗涤。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩通过柱层析纯化，从而给出100mg(55％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.63-0.67(m，2H)，0.88-0.96(m，2H)，1.30-1.40(m，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.84-1.89(m，1H)，2.11-2.22(m，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.89-2.94(m，1H)，4.19-4.35(m，1H)，6.03(brs，1H)，6.30(s，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.72(d，J＝3.4Hz，1H)，8.95(s，1H).MS(ES)m/z426.2(M+1).MP＝50-51℃.
下述实施例由选自实施例2的适当的原料使用实施例3.1所述的步骤制备。
实施例4.1：(2S)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡咯烷-2-甲酰胺
0℃下向叔丁基(2S)-2-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸酯(实施例2.A-10)(200mg、0.4mmol)在DCM(8.5mL)中的冷却溶液添加三氟乙酸(2.5mL)。室温下搅拌18h后，蒸发挥发物。所得残留物溶解在DCM(15mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出33mg(20％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.27-1.37(m，1H)，1.44(qd，J＝12.0，4.5Hz，1H)，1.72-1.80(m，3H)，1.89-2.03(m，2H)，2.07-2.16(m，2H)，2.33(td，J＝12.5，3.6Hz，1H)，2.41(dt，J＝13.6，4.0Hz，1H)，2.83-2.89(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.62-3.65(m，1H)，3.85-3.92(m，1H)，6.32(s，1H)，6.97-7.00(m，2H)，7.11(t，J＝8.3Hz，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，8.42(s，1H).MS(ES)m/z446.3(M+1).MP＝50-51℃.
下述实施例由实施例2的适当的原料使用实施例4.1所述的步骤制备。
实施例5.1：6-(二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
向6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-22)(200mg、0.2mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加2N的甲醇(4mL)中的二甲基胺并在50℃下在密封管中加热19h。减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(15mL)中并用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而给出61mg(30％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27-1.37(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，2.07-2.20(m，3H)，2.38-2.41(m，2H)，2.87(d，J＝13.2Hz，1H)，3.13(s，6H)，4.15-4.23(m，1H)，5.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-7.02(m，3H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.45(s，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ES)m/z497.4(M+1).MP＝153-155℃.
下述实施例由适当的原料使用实施例5.1所述的步骤制备。
实施例6.1：6-乙氧基-N-[4-[[3-[[5-[三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
向6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-22)(150mg、0.3mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液添加乙醇钠(42mg、0.6mmol)并回流19h。减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(15mL)中，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而给出30mg(20％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.51(m，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10-2.21(m，3H)，2.37-2.43(m，2H)，2.87-2.92(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.39(q，J＝6.8Hz，2H)，5.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99-7.02(m，3H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES)m/z498.3(M+1).MP＝130-133℃.
下述实施例由适当的原料使用实施例6.1所述的步骤制备。
实施例7.1：乙基2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯
向3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例2.A-29)(50mg、0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物添加溴乙酸乙酯(0.016mL、0.14mmol)，接着室温下添加碳酸钾(26.8mg、0.2mmol)。搅拌2h后，加水(5mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并用己烷磨碎，从而给出50mg的乙基2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34-1.56(m，2H)，2.05-2.22(m，3H)，2.33-2.44(m，2H)，2.80-2.86(m，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.94(s，2H)，5.95(d，J＝6.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.98-7.02(m，3H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z597.3(M+1).
下述实施例由适当的原料以实施例7.1类似的方式制备。
实施例8.1：2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸
室温下向乙基2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯(实施例7.1)(50mg、0.1mmol)在THF∶MeOH(3∶1混合物，4.0mL)中的搅拌溶液添加氢氧化锂一水合物(11mg、0.2mmol)在水(0.5mL)中的溶液。搅拌2h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物用二乙醚磨碎。所得固体置于水中，酸化至pH2。所得固体过滤、真空下干燥，从而给出35mg(63％)作为固体的2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.36(m，1H)，1.38-1.47(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，2.08(t，J＝13.2Hz，1H)，2.26-2.42(m，2H)，2.81(d，J＝13.1Hz，1H)，3.91-4.00(m，1H)，4.94(brs，2H)，6.31(s，1H)，7.01(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，8.14(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.58(s，1H)，13.50(brs，1H).MS(ES)m/z569.2(M+1).MP＝176-178℃.
下述实施例由适当的原料以实施例8.1类似的方式制备。
实施例9.1：6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
室温下向6-(1H-唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.B-5)(60mg、0.1mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加甲基碘(1μL、0.15mmol)，接着添加碳酸钾(55mg、0.4mmol)。搅拌19h后，加水(10mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(2×5mL)提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型TLC纯化，从而给出7mg(11％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(qd，J＝12.0，5.4Hz，1H)，1.48(qd，J＝11.2，5.1Hz，1H)，2.12-2.23(m，3H)，2.36-2.47(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，3.97(s，3H)，4，19-4.27(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.10(d，J＝7.6，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.86(d，J＝2.2Hz，1H).MS(ES)m/z534.2(M+1).MP＝147-148℃.
下述实施例由2-甲基环氧乙烷或2-溴乙基-叔丁基-二甲基-硅烷使用实施例9.1所述的步骤制备。
实施例10.1：5-氨基-6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
向6-氯-5-硝基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-48)(120mg、0.2mmol)在乙酸(3mL)中的搅拌溶液添加铁粉(20mg、0.8mmol)并加热至70℃2h。减压下蒸发挥发物。所得残留物置于水中，使用磷酸三钾将pH调至6。水层用乙酸乙酯(15mL)提取，用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而给出20mg(18％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(qd，J＝11.6，3.4Hz，1H)，1.46(qd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，2.09-2.21(m，3H)，2.34-2.45(m，2H)，2.88-2.93(m，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.26(s，2H)，5.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.98-7.02(m，3H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ES)m/z503.2(M+1)，504.1(M+2).MP＝155-156℃.
实施例11.1：6-(1H-四唑-5-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
将6-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-27)(40mg、0.08mmol)、叠氮化钠(14mg、0.2mmol)、氯化铵(6mg、0.1mmol)和氯化锂(3mg、0.06mmol)在DMF(2mL)中的混合物在110℃下加热11h。反应混合物冷却至室温，通过C盐床过滤，减压下蒸发滤液。向其添加水(2mL)，用酸中和，通过布氏漏斗过滤所沉淀的固体，干燥并通过柱层析纯化，从而给出15mg(34％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36-1.46(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.12(t，J＝12.3Hz，1H)，2.33(t，J＝12.1Hz，1H)，2.43(d，J＝13.8Hz，1H)，2.86(d，J＝12.0Hz，1H)，4.03-4.12(m，1H)，6.33(s，1H)，7.02(s，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.50(d，J＝7.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.03(s，1H).MS(ES)m/z522.2(M+1).MP＝197-198℃.
实施例12.1：6-(2-氧基吡咯烷-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
向碘化亚铜(4mg、0.02mmol)、碳酸钾(79mg、0.5mmol)和反式-1，2-二氨基环己烷(4mg、0.02mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液添加6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-22)(140mg、0.3mmol)和吡咯烷-2-酮(26mg、0.3mmol)并在100℃下加热24h。反应混合物冷却至室温并过滤。滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出30mg(19％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36-1.56(m，2H)，2.12-2.21(m，5H)，2.36-2.44(m，2H)，2.69(t，J＝8.1Hz，2H)，2.88-2.94(m，1H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，4.38-4.48(m，1H)，5.90(d，J＝78Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.75(s，1H).MS(ES)m/z537.3(M+1).MP＝80-83℃.
实施例13.1：3-(三氟甲基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-H-吡唑-4-甲酰胺
步骤-I：N-[4-溴-4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
环境温度下向3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例2.A-29)(100mg、0.2mmol)、碳酸钾(13mg、0.1mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌悬浮液添加溴(0.06mL、0.1mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液。搅拌1.5h后，加水淬灭反应，并用DCM(2×10mL)提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，从而给出120mg(92％)的N-[4-溴-4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
MS(ES)m/z671.0(M+1).
步骤-II：N-[4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-[4-溴-4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(110mg、0.2mmol)和2N氢氧化钠溶液(0.4mL)在MeOH(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌。4h后，减压下蒸发挥发物。所得残留物置于乙酸乙酯(10mL)并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、浓缩，从而获得80mg(87％)的N-[4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
MS(ES)m/z589.2(M+)，591.2(M+2).
实施例14.1：3-(三氟甲基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将N-[4-[溴-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]-环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例13.1)(80mg、0.1mmol)、甲基硼酸(9mg、0.1mmol)、氧化银(62mg、0.3mmol)、碳酸钾(40mg、0.3mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用氩气脱气10min。向其添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(11mg、0.01mmol)并在85℃下加热19h。反应混合物通过C盐床过滤。滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而给出50mg(70％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25-1.46(m，2H)，1.93-2.05(m，6H)，2.11-2.17(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，2.70(d，J＝13.2Hz，1H)，4.11-4.21(m，1H)，6.90(brs，1H)，6.99-7.13(m，3H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.11(s，1H)，8.45(s，1H)，11.11(brs，1H).MS(ES)m/z525.2(M+1).MP＝80-82℃.
实施例15.1：6-(甲烷磺酰氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
0℃下向6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.C-1)(150mg、0.3mmol)在DCM(2mL)中的冷却溶液添加甲磺酰氯(0.03mL、0.3mmol)，接着添加三乙胺(0.1mL、0.7mmol)。2h后，加水(10mL)淬灭反应。有机层用DCM(10mL)稀释、分离，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过逐层系纯化，从而给出12mg(7％)作为白色固体的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.40(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，2.08-2.22(m，3H)，2.35-2.48(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，3.21(s，3H)，4.16-4.36(m，1H)，5.95(d，J＝6.9Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.98-7.03(m，3H)，7.09(d，J＝7.4，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.60(s，1H).MS(ES)m/z547.1(M+1).MP＝162-163℃.
实施例16.1和16.2：6-氨基-2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺和2-氨基-6-氟-N-[4-[]3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
100℃下将2,6-二氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2.A-49)(200mg、0.4mmol)、氨水(1mL)和异丙醇(2mL)的混合物在密封管中加热3h。减压下蒸发溶剂。通过制备型HPLC分离产物，从而给出32mg的实施例16.1和17mg的实施例16.2
6-氨基-2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例16.1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(qd，J＝12.0，3.9Hz，1H)，1.49(qd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，2.05-2.21(m，3H)，2.34-2.45(m，2H)，2.85(dt，J＝14.0，3.9Hz，1H)，4.16-4.27(m，1H)，4.84(brs，2H)，6.30(s，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.54(dd，J＝13.2，8.1Hz，1H)，6.98-7.02(m，3H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.28(dd，10.3，8.3Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z487.0(M+1).MP＝115-117℃.
2-氨基-6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺(实施例16.2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(qd，J＝12.2，4.6Hz，1H)，1.44(qd，J＝11.8，5.4Hz，1H)，2.07-2.19(m，3H)，2.35-2.43(m，2H)，2.91(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10-4.19(m，1H)，5.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.16(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.56(brs，2H)，6.98-7.03(m，3H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.45(s，1H).MS(ES)m/z487.0(M+1).MP＝146-148℃.
实施例17.1：N-[4-[[3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]-吡啶-3-甲酰胺
室温下用氩气将N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺(实施例2.E-4)(200mg、0.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液脱气5min并添加氰化锌(100mg、0.8mmol)，接着添加四-(三苯膦)钯(0)(49mg、0.04mmol)。100℃搅拌18h后，反应混合物冷却至室温，加水(10mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(2×10mL)提取，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过制备型TLC纯化，从而给出10mg(6％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25-1.54(m，2H)，2.09-2.23(m，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.91(d，J＝14.2Hz，1H)，4.21-4.26(m，1H)，6.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.94(s，1H).MS(ES)m/z411.2(M+1).MP＝139-140℃.
实施例18.1：[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸氢二钠
步骤-I：二-叔丁基[5-[[4-([3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸酯
环境温度下向氢化钠(60％，矿物油中，200mg、4.9mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液添加N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例2.D-5)(1.1g、2.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液并搅拌20min。向其添加二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.0g、7.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液。搅拌1h后，加水(90mL)淬灭反应。将其用乙酸乙酯(2×50mL)提取，用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出1.0g(63％)的二叔丁基[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22-1.28(m，2H)，1.38(s，18H)，2.14-2.25(m，3H)，2.41-2.48(m，2H)，2.09-2.94(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，6.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.12(s，1H)，6.15(s，1H)，6.32(s，1H)，6.58(d，J＝3.4Hz，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝3.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.73(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ES)m/z715.1(M+1).
步骤-II：[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸二氢酯。
0℃下向二叔丁基[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸酯(1.0g、1.4mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(0.8mL、11.2mmol)。室温下搅拌1h后，减压下蒸发挥发物。将所得残留物用二乙醚洗涤，从而给出200mg(24％)的[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸二氢酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.37-1.45(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，2.11(t，J＝12.5Hz，1H)，2.33(t，J＝11.0Hz，1H)，2.41-2.43(m，1H)，2.85(d，J＝13.2Hz，1H)，4.02-4.11(m，1H)，6.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，6.67(d，J＝2.9Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(d，J＝6.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.73(s，1H).MS(ES)m/z603.0(M+1).
步骤-III：[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸氢二钠
室温下向[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]氨甲酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基二氢磷酸酯(200mg、0.3mmol)在丙酮(3mL)中的搅拌溶液添加碳酸钠(35mg、0.3mmol)在水(1mL)中的溶液并搅拌4h。减压下蒸发挥发物，所得残留物用正戊烷磨碎，接着单独通过DCM。固体在真空下干燥，从而给出150mg(70％)的题述化合物。
MS(ES)m/z603.0(M+1).
实施例19,1：N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺
步骤-I：1-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-硝基-苯。
将1-(溴甲基)-3-硝基-苯(4.0g、18.5mmol)和亚磷酸三乙酯(5.3mL、31.5mmol)的搅拌溶液加热至150℃16h。将反应混合物冷却至0℃并添加正戊烷(100mL)。所形成的固体通过布氏漏斗过滤并在减压下干燥，从而获得4.6g(91％)作为固体的题述化合物。
MS(ES)m/z274.2(M+1).
步骤-II：8-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
0℃下向氢化钠(1.1g、28.17mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加1-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-硝基苯(4.6g、16.9mmol)在THF(30mL)中的溶液并室温搅拌4h。将其再次冷却至0℃，添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(2.2g、14.1mmol)在THF(10mL)中的溶液并室温搅拌16h。将反应混合物注入冰冷的水(150mL)上并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并通过柱层析纯化，从而给出3.5g(90％)的题述化合物.。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68(t，J＝6.3Hz，2H)，1.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.45-2.52(m，4H)，3.99(s，4H)，6.33(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，8.04-8.06(m，2H).MS(ES)m/z276.3(M+1).
步骤-III：4-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己酮
向8-[(3-硝基苯基)亚甲基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.0g、7.26mmol)在丙酮(50mL)中的搅拌溶液添加1N HCl(20mL)并回流1h。冷却至室温后减压下蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取水层。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下蒸发，从而提供1.50g(89％)的题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71-2.79(m，4H)，6.52(s，1H)，7.50-7.56(m，2H)，8.10-8.1(m，2H).MS(ES)m/z232.2(M+1).
步骤-IV-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己胺
4-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己酮(1.4g、6.05mmol)、2N甲醇氨(methanolicammonia)(15mL、30.3mmol)和四异丙醇钛(3.5mL、12.1mmol)的溶液在室温下搅拌6h。向其添加部分硼氢化钠(0.35g、9.1mmol)并搅拌16h。反应混合物加氨水(～30％，在水中，10mL)淬灭并搅拌30分钟。所形成的固体通过C盐床过滤并用甲醇(20mL)洗涤残留物。减压下蒸发溶剂；在乙酸乙酯和水(50mL)之间将残留物分开。分离水层，用乙酸乙酯(50mL)提取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而提供900mg(42％)的题述化合物。
MS(ES)m/z233.1(M+1).
步骤-V：N-[4-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
向4-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己胺(900mg、3.9mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(1.1mL、7.8mmol)和烟酰氯盐酸盐(中间体4A)(1.0g、5.8mmol)。搅拌2h后，反应混合物用DCM(25mL)稀释并用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩，从而给出900mg(69％)的题述化合物。
MS(ES)m/z338.3(M+1).
步骤-VI：N-[4-[(3-氨基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-硝基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(900mg、2.7mmol)在乙酸(10mL)的搅拌溶液中添加铁粉(600mg、10.7mmol)并在70℃下加热2h。通过C盐床过滤，减压下蒸发挥发物。将所得残留物置于水中，使用磷酸三钾将pH调至6。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)提取，用盐水(15mL)洗涤结合的乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而给出400mg(49％)的N-[4-[(3-氨基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺。
MS(ES)m/z308.3(M+1).
步骤-VII：N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺
将N-[4-[(3-氨基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺(200mg、0.6mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(130mg、0.7mmol)、X-phos(23mg、0.04mmol)、碳酸铯(550mg、1.7mmol)和甲苯(5mL)的悬浮液使用氩气脱气30min。向其添加三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg、0.07mmol)并在50℃下加热1h。加水(10mL)淬灭反应，通过C盐床过滤。滤液用乙酸乙酯(2×25mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化，从而提供10mg(3％)作为白色固体的N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.42(m，2H)，2.15-2.22(m，3H)，2.41-2.45(m，2H)，2.90-2.93(m，1H)，4.24-4.26(m，1H)，5.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.20(m，2H)，7.33(t，J＝8.0，Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.73(s，1H)，8.95(s，1H).MS(ES)m/z454.3(M+1).MP＝218-220℃.
实施例20：手性纯化合物
用于手性分离的分析方法：
方法A：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇；柱温：40℃，检测波长：220/242nm；分辨率-2.9
方法B：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.6ml min-1；流动相：IPA∶0.1％TFA，己烷中(20∶80)；柱温：40℃，检测波长：220/242nm；分辨率-4.1
方法C：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇；柱温：40℃，检测波长：264nm；分辨率-4.7
方法D：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5ml min-1；流动相：甲醇∶水(90∶10)；柱温：25℃，检测波长：220nm；分辨率-2.5
方法E：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇；柱温：40℃，检测波长：256nm；分辨率-2.5
方法F：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5ml min-1；流动相：甲醇；柱温：25℃，检测波长：254nm；分辨率-3.2
方法G：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇；柱温：40℃，检测波长：262nm；分辨率-4.2
方法H：柱-Chiralpak LA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇∶水(70∶30)；柱温：40℃，检测波长：220nm；分辨率-3.8
方法I：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5ml min-1；流动相：ACN∶水(50∶50)；柱温：25℃，检测波长：220nm；分辨率-3.29
方法J：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5ml min-1；流动相：ACN∶水(50∶50)；柱温：25℃，检测波长：220nm；分辨率-1.93
方法K：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇；柱温：25℃，检测波长：254nm；分辨率-2.94
方法L：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：ACN∶水(90∶10)；柱温：40℃，检测波长：254nm；分辨率-3.43
方法M：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：乙醇∶水(70∶30)；柱温：40℃，检测波长：264nm；分辨率-3.54
方法N：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5mL min-1；流动相：乙醇∶水(80∶20)；柱温：25℃，检测波长：254nm；分辨率-4.49
方法O：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5mL min-1；流动相：甲醇(100％)；柱温：40℃，检测波长：220nm；分辨率-2.93
方法P：柱-Chiralcel OJ-RH(150X4.6)mm，5μm；流量：0.5ml min-1；流动相：甲醇∶水(90∶10)；柱温：40℃，检测波长：220nm；分辨率-2.98
方法Q：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：1.0ml min-1；流动相：0.05％丁胺，乙醇中(100％)；柱温：40℃，检测波长：236nm；分辨率-7.16
方法R：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：0.5ml min-1；流动相：0.05％丁胺，乙醇中∶水(90∶10)；柱温：25℃，检测波长：216nm；分辨率-6.19
方法S：柱-Chiralpak IA-3(150X4.6)mm，3μm；流量：1.0ml min-1；流动相：0.05％丁胺，乙醇中(100％)；柱温：40℃，检测波长：214nm；分辨率-13.42
下列对映异构体通过使用方法A至方法S的任一种获得。
下述实施例由中间体3R和适当的羧酸使用实施例2.2的步骤合成。
实施例20.A-2：(-)-N-[4-[[3-|[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
题述化合物还由中间体3R和羧酸中间体4AZ使用实施例2.2所述的步骤合成。
产率＝61％、MS(ES)m/z454.1(M+1).MP＝133-134℃.[α]20D-22.4(c0.5，CHCl3)
使用上述条件制备下述实施例。
下列实施例，但不限于这些，可根据上述一般合成方法来合成：
N-(3-吡啶基)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[苯基-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[2-氯-1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚内基]降蒎烷-6-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5Z)-5-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]降冰片-2-基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-6-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]降蒎烷-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-(3-吡啶基)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(4E)-N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降蒎烷-1-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(4Z)-3-甲基-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2Z)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]-5-二环[3.2.1]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基甲基)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-甲基-2-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-嘧啶-2-基-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环戊基]四唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3，5-二甲基-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]异噁唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(三氟甲基)-N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]业甲基]环已基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-5-甲基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]-1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-哒嗪-3-基-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-吡咯-1-基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1H-[吡唑-4-基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-(2-吡啶基氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[1-[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]亚丙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]苯基]亚乙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[[3-(5-乙基嘧啶-2-基)氧基苯基]亚甲基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-(3-苯氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基氧基)苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-萘基]亚乙基]环己烷甲酰胺；
N-[4-[[1-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-异喹啉基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哒嗪-3-基]亚丙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]嘧啶-4-基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]吡嗪-2-基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哒嗪-4-基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-4-吡啶基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-1H-吲哚-4-基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-5-喹啉基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-2-噻吩基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-(4-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(4-吡啶基)-4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1-甲基四唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-[吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-[吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2′-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3，5-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]-1，5-萘啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；和
N′-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；.
FAAH分析
材料和试剂：除非另有说明，否则所有试剂购自Sigma-Aldrich。用于分析的人和大鼠脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)基因已由Patricelli等(Biochemistry.1998，37(43)，15177-87)描述。跨膜域删除的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)基因克隆至pET15b(Novagen，#69661)(人FAAH)/pET28a(Novagen，#69864-3)(大鼠FAAH基因)质粒中并在大肠杆菌(E coli)BL21DE3中表达。pGR07质粒(Takara Bio Inc，日本)中的伴侣蛋白groEL-groES与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)共表达，从而改善大肠杆菌中表达的蛋白质的溶解度。如Mileni等(Proc NatlAcad Sci USA.2008，105(35)，12820-4)中所记载，来表达并富集蛋白质。简言之，室温下用阿拉伯糖(2mM)和异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)(1mM)诱导LB培养基(Luria Broth)(2L)中的细菌培养物20h。将培养物在1200×g下离心10min，并将细胞团(cell pellet)重悬在100mL含20mM NaPi(pH7.4)、100mM NaCl、核酸酶(500u)、抑肽酶(1μg/mL)和亮抑酶肽(1μg/mL)的缓冲液中。通过声波法(Amp20％、脉冲15s×15，冰上)裂解细胞，并通过5000×g下离心20min来除去细胞碎片。悬浮液经100,000×g下超速离心1h富集，并将细胞团重悬在16mL含20mM NaPi(pH7.8)、500mM NaCl、1％曲拉通X-100的缓冲液中。悬浮的细胞提取物在100,000×g下进行超速离心1h，并将富集的悬浮液用于体外分析。所有蛋白质提取步骤在冰上或4℃下进行。
体外分析：化合物的生物活性使用基于荧光的分析来评价，从而定量花生四烯基7-氨基、4甲基香豆素酰胺(AAMCA)、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的荧光底物的水解(Anal Biochem.2005、343(1)：143-51)。在96孔黑色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，Germany)中以200μL体积进行分析。各反应由含50mMHEPES、1mM EDTA和0.1％BSA(H7.4)的分析缓冲液中的人脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)蛋白和10μM AAMCA构成。在DMSO中用2μL不同浓度的抑制剂(DMSO的终浓度1％)在振荡的同时温育反应1min并在50min内监控动力学模式中荧光的增加。在激发波长355nm下和在460nm发射下，使用Flexstation III酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量荧光的增加。使用作为抑制剂浓度的函数的反应速率来测定抑制剂的IC50。使用GraphPad Prism(GraphPadSoftware Inc.，San Diego，CA)分析数据。如上所述利用大鼠脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)蛋白和10μM AAMCA底物评价化合物对大鼠脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性。
使用上述分析方法测试式(I)的化合物对人和大鼠脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制活性，并发现具有活性，其IC50值在100μM至0.01nM范围内。
下表例示某些来自本发明的试验化合物的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制活性。
实施例编号 hFAAH IC50(nM)或％抑制 rFAAH IC50(nM)或％抑制
1.1 16 60
1.A-1 17 -
1.A-3 9 44
1.2 17 -
2.1 2 24
2.A-5 9 100nM下27％抑制
2.A-11 11 194
2.A-17 10 100nM下14％抑制
2.A-4 508 30μM下70％抑制
2.D-5 2 16
2.A-24 9 100nM下31％抑制
2.A-34 18 1μM下50％抑制
2.A-1 10 418
2.A-9 2 53
2.A-12 3 100
2.A-16 15 100nM下38％抑制
2.B-1 10 237
2.D-3 23 100nM下38％抑制
2.A-20 334 100nM下无抑制
2.A-19 6 145
2.A-8 14 100nM下14％抑制
2.D-6 10 87
2.A-6 102 100nM下37％抑制
2.A-14 10 100nM下25％抑制
2.A-15 5 188
2.A-26 5 84
2.A-22 5 81
2.A-32 6 100nM下40％抑制
2.A-25 16 100nM下无抑制
2.A-27 55 100nM下27％抑制
10.1 1 6
2.2 5 28
2.A-30 5 14
2.A-28 31 100nM下无抑制
2.A-37 57 100nM下无抑制
2.A-42 13 14
2.A-43 4 18
2.C-1 5 31
4.A-3 3 16
2.C-5 37 100nM下无抑制
5.A-1 4 11
5.1 7 13
5.A-7 128 15
5.A-10 25 74
2.C-2 5 21
6.1 10 8
2.C-3 19 100nM下无抑制
2.C-4 4 21
5.A-8 16 32
5.A-2 100nM下54％抑制 28
5.A-6 7 7
2.B-4 2 11
2.B-5 2 9
11.1 12 100nM下50％抑制
2.B-6 7 21
2.B-9 9 22
2.B-8 5 21
2.B-7 6 85
2.B-11 17 52
2.B-13 2 14
2.B-14 2 11
2.B-15 3 9
2.A-18 100nM下45％抑制 100nM下38％抑制
2.A-23 5 29
2.A-29 3 24
2.A-35 29 100nM下38％抑制
2.A-36 100nM下50％抑制 100nM下无抑制
2.A-39 63 30
2.A-38 100nM下20％抑制 100nM下54％抑制
2.C-6 1 16
2.E-17 3 27
2.E-20 3 71
2.E-24 34 100nM下47％抑制
2.E-19 100nM下40％抑制 100nM下40％抑制
2.E-28 6 75
2.E-23 12 65
2.E-22 2 21
2.E-18 13 100nM下55％抑制
2.E-16 3 24
2.E-25 7 32
2.E-27 1 17
8.A-4 27 100nM下15％抑制
8.A-2 100nM下40％抑制 100nM下无抑制
8.A-5 34 100nM下55％抑制
8.A-1 100nM下72％抑制 100nM下15％抑制
20.A-1 429 10μM下60％抑制
20.A-2 0.7 13
20.A-3 361 10μM下70％抑制
20.A-4 1 11
20.A-5 247 -
20.A-6 1 10
20.A-8 1 30
20.A-7 67 10μM下85％抑制
20.A-9 40 -
20.A-10 0.6 7
20.A-11 78 10μM下86％抑制
20.A-12 1.7 35.5
20.A-13 55 407
20.A-14 1 8.6
20.A-15 431 408
20.A-16 4 115
20.A-19 14.3 -
20.A-20 0.8 -
20.A-17 155 10μM下90％抑制
20.A-18 4 35
20.A-21 9 -
20.A-22 1.1 -
尽管已参考某些优选实施方案描述了本发明主题，但其它实施方案也是可行的。同样，所附权利要求的精神和范围不应限于本文包含的优选实施方案的描述。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物，
其中
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所取代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中，
环A选自杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或(CRaRb)-所替代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pRb或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中，
环A选自芳基或环烷基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中，
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中，
环A选自：
环B选自：
环C选自：
环D选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R或R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；或
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中，
环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪；
环B选自苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪；
环C选自环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷或二环[2.2.2]辛烷；
环D选自苯基、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、噻唑并吡啶、噻吩并吡啶或吡咯并吡啶；
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z选自-C(Y)NR-(CRaab)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤代烷基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基或卤代烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基和卤代烷基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0，1、2、3或4；和
p为选自0、1或2的整数。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶物或其药学上可接受的盐，其选自由下述化合物组成的组：
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(5-氟噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-吡嗪-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基甲基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷甲酰胺盐酸盐及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻吩-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2，2-二氟-2-(2-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]乙酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
叔丁基(2S)-2-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]乙酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
1-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-2H-三唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
叔丁基N-[3-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-4-吡啶基]氨基甲酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]三唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]苯甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3，5-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-[吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2,6-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-异丙基-3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-异丙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(羟甲基)-5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-环丙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氯-5-硝基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2,6-二氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
叔丁基4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]哌啶-1-羧酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
4-甲基-5-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-(2-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(4-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-6-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
乙基-1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-4-羧酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1，2，4-三唑-4-基)-N-[4-[[3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(三唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(三唑-2-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺
乙基-1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-3-羧酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
2-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-甲氧基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(羟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1及其(+)和(-)对映异构体；2-a]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-喹啉-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
1-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰及其(+)和(-)对映异构体；
1-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-氟-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氯-N-[(2E)-2-[[3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[2-氟-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[2-氟-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[6-环丙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-5-甲基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[6-乙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[[6-氰基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-氟-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2S)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡咯烷-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-哌啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(甲基氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-吡咯烷-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-吗啉代-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-哌嗪-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[乙基(甲基)氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(2，2，2-三氟乙基氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(环丙基氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-乙氧基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
乙基-2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
乙基-2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
乙基-2-[4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
乙基-2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸酯及其(+)和(-)对映异构体；
2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸及其(+)和(-)对映异构体；
2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸及其(+)和(-)对映异构体；
2-[4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸及其(+)和(-)对映异构体；
2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸及其(+)和(-)对映异构体；
1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-4-羧酸及其(+)和(-)对映异构体；
1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-3-羧酸及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
1-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[1-(2-羟基丙基)吡唑-3-基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-氨基-6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1H-四唑-5-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(2-氧基吡咯烷-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(三氟甲基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(三氟甲基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(甲磺酰氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]-吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2及其(+)和(-)对映异构体；3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸氢二钠及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[苯基-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[2-氯-1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(3E)-3-[1-[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚丙基]降蒎烷-6-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(5Z)-5-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]降冰片-2-基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-6-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]降蒎烷-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-(3-吡啶基)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(4E)-N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降蒎烷-1-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(4Z)-3-甲基-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2Z)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]-5-二环[3.2.1]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(3-吡啶基甲基)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-甲基-2-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-嘧啶-2-基-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环戊基]四唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(2E)-N-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3，5-二甲基-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]异噁唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3-(三氟甲基)-N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-氨基-5-甲基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-哒嗪-3-基-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-吡咯-1-基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
(3E)-N-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-(2-吡啶基氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[1-[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]亚丙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]苯基]亚乙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
4-[[3-(5-乙基嘧啶-2-基)氧基苯基]亚甲基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-(3-苯氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基氧基)苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-萘基]亚乙基]环己烷甲酰胺；
N-[4-[[1-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-异喹啉基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哒嗪-3-基]亚丙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]嘧啶-4-基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]吡嗪-2-基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哒嗪-4-基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-4-吡啶基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-吡啶基)-4-[[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-1H-吲哚-4-基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-5-喹啉基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-2-噻吩基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N′-氰基-N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡啶-3-碳脒及其(+)和(-)对映异构体；
N-(4-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(4-吡啶基)-4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1-甲基四唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
5-甲基-N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
3，5-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]-1，5-萘啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；
N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-硫代甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；和
N′-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-碳脒及其(+)和(-)对映异构体。
8.一种式(IV)的化合物
其中.
环A选自：
环B选自：
环C选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
R选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb) nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；和
p为选自0、1或2的整数。
9.一种式(II)的化合物
其中；
环A选自：
环B选自
环C选自：
L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；
R选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基或C1-6烷基；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6或氨基羰基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的；
Rc选自氢、烷基、芳烷基；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；和
p为选自0、1或2的整数。
10.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和药物学有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物。
11.一种防治、治疗、预防或辅助治疗哺乳动物中的与调节FAAH活性相关的疾病或病况的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况选自：疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为疼痛。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为帕金森氏病。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为阿尔兹海默病。
16.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
17.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作在治疗或防治选自下述的疾病或病况中的药物：疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
18.根据权利要求1-7任一项所述的化合物在制造用于治疗或预防下述的疾病或病况的医药中的用途：疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
19.根据权利要求1-7任一项中定义的化合物和另外的药理学活性化合物的组合。
20.根据权利要求19所述的组合，其中所述另外的药理学活性化合物包括阿片样物质止痛剂、非甾体类炎性药物(NSID)、巴比妥酸盐、苯并二氮卓、H1拮抗剂、曲马朵、大麻素受体激动剂或拮抗剂、TRPVl激动剂或拮抗剂、5-HT受体激动剂或拮抗剂、mGluRl拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、5-HT3拮抗剂、前列腺素E2亚型4拮抗剂、速激肽(NK)拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂、血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、PDE抑制剂、COX-2抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、三环抗抑郁药、抗惊厥药、α-肾上腺素能、焦油止痛剂、安定药、胆碱能止痛剂、α-2-δ配体、钠通道阻断剂钙通道抑制剂N-型、p38MAP激酶抑制剂、烟酸受体激动剂、血管紧张素II AT-2受体拮抗剂、β-2肾上腺素受体激动剂、GABAA受体调节剂和抗神经生长因子抗体。
21.根据权利要求1-7任一项所定义的化合物和另外的FAAH抑制剂的组合。
22.根据权利要求21所述的组合，其中所述另外的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂包括OL-135、PF-3845、PF-04457845、PF-750、JNJ-116101、URB-597、URB-524、URB-937、V-158866、IW-6118、SAR-411298和IPI-940。
23.一种式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物的制备方法，
其中：
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数，
所述方法包括：
在酰胺偶联反应条件下使式(II)的化合物与式(III)的化合物偶联，其中Rc选自氢、烷基、芳烷基，并且所有其它符号如此处所定义，从而获得式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物
24.一种式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物的制备方法，
其中：
环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；亚烷基任选的由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
环B选自芳基、杂芳基或杂环基；
环C为环烷基；
Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；
Y选自O、S或N(R″′)；
R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；
环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；
R6选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代；
Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或
Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子；
m独立地选自0、1、2、3或4；
n为整数且选自0、1、2、3或4；
p为选自0、1或2的整数；和
q为选自0、1、2、3或4的整数，
所述方法包括：
在酰胺偶联反应条件下使式(IV)的化合物与式(V)的化合物偶联，其中R″选自氢、烷基、芳烷基，从而获得式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108349979A (zh) * 2015-11-02 2018-07-31 詹森药业有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
CN108508106A (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 丰田自动车株式会社 生活习惯病的生物标志物及其用途、和存储介质
CN109923116A (zh) * 2016-11-02 2019-06-21 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
CN112996865A (zh) * 2018-11-08 2021-06-18 联合利华知识产权控股有限公司 表面处理方法
US11053248B2 (en) 2016-11-02 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
US11319321B2 (en) 2016-11-02 2022-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010055267A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Sanofi-Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102099354A (zh) * 2008-07-14 2011-06-15 安斯泰来制药株式会社 唑类化合物
CN102164920A (zh) * 2008-07-23 2011-08-24 赛诺菲-安万特 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102099354A (zh) * 2008-07-14 2011-06-15 安斯泰来制药株式会社 唑类化合物
CN102164920A (zh) * 2008-07-23 2011-08-24 赛诺菲-安万特 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途
WO2010055267A1 (fr) * 2008-11-14 2010-05-20 Sanofi-Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANE L. WANG，等: "Structure based design of novel irreversible FAAH inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, 25 July 2009 (2009-07-25), pages 5970 - 5974, XP002648430 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108349979A (zh) * 2015-11-02 2018-07-31 詹森药业有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
US10947239B2 (en) 2015-11-02 2021-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compound
CN108349979B (zh) * 2015-11-02 2021-04-09 詹森药业有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
CN109923116A (zh) * 2016-11-02 2019-06-21 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
US10947242B2 (en) 2016-11-02 2021-03-16 Janssen Pharmaceutica, Nv [1,2,4]triazolo[1,5and#8208;A]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
US11053248B2 (en) 2016-11-02 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
US11319321B2 (en) 2016-11-02 2022-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
CN109923116B (zh) * 2016-11-02 2022-12-06 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
CN108508106A (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 丰田自动车株式会社 生活习惯病的生物标志物及其用途、和存储介质
CN112996865A (zh) * 2018-11-08 2021-06-18 联合利华知识产权控股有限公司 表面处理方法

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