KR20130088130A - 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물의 제공이다. 본 발명에 의하면 일반식(I)
Figure pct00866

(식 중, R1은 할로겐원자를 나타내고, R2는 각각 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기를 나타내고, R3은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 복소환식기를 나타내고, R4 및 R5는 수소원자 등을 나타내고, R2 및 R4는 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 갖고 있어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)으로 나타내어지는 니코틴 아미드 유도체 또는 그 염, 및 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 포함하는 Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물이 제공된다.

Description

신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염{NOVEL NICOTINAMIDE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF}
본 발명은 Syk 저해 작용을 갖는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
비수용체형 세포내 티로신 인산화 효소인 Spleen Tyrosine Kinase(Syk)는 B세포의 활성화나 Fc 수용체를 개재한 세포내 시그널 전달계에 있어서 불가결한 역할을 하고 있다. 예를 들면, Syk는 비만 세포나 호염기구 등에 있어서 면역 글로불린 E수용체인 FcεRI 시그널에 관여하고, 이들 세포로부터의 히스타민, 류코트리엔등의 염증성 메디에이터나 사이토카인 산생을 조절하는 한편, 단구나 수상세포 등에 있어서 Fcγ 수용체 자극에 의한 활성화 시그널을 세포내에 전달하는 역할을 하고 있다(비특허문헌 1 및 2). 또한, Syk는 인테그린이나 IL-13 또는 IL-15 등에 의한 사이토카인·시그널 전달에도 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3 및 4).
B세포에 있어서는 세포막 상에 발현되어 있는 BCR(B세포 항원 수용체)을 통해 세포내에 시그널이 전달됨으로써 세포의 활성화 및 분화가 일어나서 항체 산생으로 이어진다. Syk는 그 활성화 및 분화 과정에 필수적인 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).
Syk를 저해함으로써 여러가지 세포응답을 억제하는 것이 기대된다(비특허문헌 5 및 6).
예를 들면, 즉시형의 알레르기 반응인 I형 알레르기에서는 면역 글로불린E(IgE)와 고친화성 IgE 수용체인 FcεRI가 결합하고, 그것에 알레르겐이 결합함으로써 FcεRI를 활성화, 염증성 메디에이터의 방출을 재촉함으로써 알레르기 증상을 발현한다. Syk의 활성을 저해하는 것은 FcεRI의 활성화를 억제하는 것을 통해 I형 알레르기의 대표적 질환인 기관지 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염 등의 치료에 유용하다고 기대된다.
또한, Syk의 활성을 저해하는 것은 면역 B세포의 활성화·성숙화 및 항체산생을 억제하는 것을 통해 I형 알레르기 이외의 면역반응도 제어할 수 있다고 생각된다. 따라서, 자기면역질환(관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스 등), 자기면역성 용혈성 빈혈, 네프로제 증후군, 접촉성 피부염 등에 유효한 것이 기대된다. 또한, Syk의 활성을 저해하는 것은 아울러 매크로 파지의 활성화도 억제하는 것이 고려되므로 특발성 혈소판 감소성 자반병에도 유효한 것이 기대된다.
또한, Syk의 활성저해는 면역·염증성 질환 뿐만 아니라, B세포를 비롯한 림프구의 활성화, 증식의 억제를 통해 여러가지 림프종이나 림프구성 백혈병의 증식성 질환의 치료에도 유효한 것이 기대된다. 또한, 골수세포의 증식 및 분화를 제어함으로써 급성 골수성 백혈병 등에도 유효하다고 기대된다.
한편, Syk는 세포접착 분자인 인테그린을 통한 시그널에도 관여하는 것이 알려져 있다. Syk는 혈소판에 있어서 발현되고, 그 활성화에 관여하는 점에서 그 조해제는 혈소판의 활성화에 따른 질환의 치료약으로서도 유효하다고 기대된다.
Syk 저해 활성을 갖는 화합물이 수많이 보고되고 있으며(특허문헌 1∼4), 관절 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병을 대상으로 한 임상시험에 있어서 유효한 화합물(비특허문헌 7)이나, Syk 및/또는 JAK 저해 활성을 갖는 화합물이 보고되어 있다(특허문헌 5∼8).
국제공개 제00/75113호 팜플렛 일본 특허 공개 2008-013499호 공보 국제 공개 제07/120980호 팜플렛 국제공개 제07/124221호 팜플렛 국제공개 제09/026107호 팜플렛 국제공개 제09/131687호 팜플렛 국제공개 제09/136995호 팜플렛 국제공개 제09/145856호 팜플렛
저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(The Journal of Biological Chemistry), 제266권, 15790∼15796페이지, 1991년 인터내셔널 저널 어브 헤마톨로지(International Journal of Hematology), 제75권, 제4호, 357∼362페이지, 2002년 저널 오브 바이오로지컬 케미스트리(The Journal of Biological Chemistry), 제270권, 16189∼16197페이지, 1995년 저널 어브 이뮤놀로지(The Journal of Immunology), 제167권, 제11호, 6292∼6302, 2001년 익스퍼트 오피니언 온 인베스티게이셔널 드러그스(Expert Opinion on Investigational Drugs), 제13권, 제7호, 743∼762페이지, 2004년 익스퍼트 오피니언 온 테라퓨틱 타겟츠(Expert Opinion on Therapeutic Targets), 제9권, 제5호, 901∼921페이지, 2005년 아이드러그스(IDrugs) 제12권, 제3호, 174∼185페이지, 2009년
지금까지 여러가지 Syk 조해제가 보고되어 있지만, 시판에는 이르지 못하고 있다. 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 화합물 및 의약 조성물이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제에 대하여 예의 검토한 결과, 특정 구조를 갖는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염이 우수한 Syk 저해 활성을 갖는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 것이다.
Figure pct00001
(상기 식 중,
R1은 할로겐원자를 나타내고;
R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
R3은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기를 나타낸다)
본 발명은 또한 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물, 특히 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물, 및 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 류머티즘, 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에서는 상기 의약 조성물의 제조를 위한 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 사용; Syk 관련 질환의 치료 방법으로서, 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법; 류머티즘, 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 니코틴아미드 유도체 또는 그 염의 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
(발명의 효과)
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 염은 우수한 Syk 저해 활성을 갖고, Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물로서 유용하다.
도 1은 세포내 인산화 시그널 전달 어세이의 결과를 나타낸다.
도 2는 파골세포 분화 어세이의 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명의 화합물에 대해서 상세하게 설명한다.
또한, 본 명세서에 있어서 특별히 기재하지 않는 한 이하와 같이 정의한다.
할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
C1-12 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-12 알킬기를 의미한다.
C1-6 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-12 알케닐기란 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-12 알케닐기를 의미한다.
C2-6 알케닐기란 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐 및 헥세닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-6 알케닐기를 의미한다.
C2-12 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-12 알키닐기를 의미한다.
C2-6 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-6 알키닐기를 의미한다.
C3-8 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3-8 시클로알킬기를 의미한다.
C5-7 시클로알킬이란 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기를 의미한다.
아릴기란 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 인데닐기를 의미한다.
알 C1-6 알킬기란 벤질, 2-페닐프로판-2-일, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 ar-C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 헥실렌 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6 알킬렌기를 의미한다.
C2-6 알케닐렌기란 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 펜테닐렌 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-6 알케닐렌기를 의미한다.
C2-6 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 및 펜티닐렌 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-6 알키닐렌기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
알 C1-6 알콕시기란 벤질옥시, 페네틸옥시 및 나프틸메틸옥시 등의 ar-C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
아릴옥시기란 페녹시 또는 나프틸옥시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
알 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 ar-C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-12 알카노일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-12 알카노일기를 의미한다.
아로일기란 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소환식 카르보닐기란 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 또는 푸로일기를 의미한다.
(α-치환)아미노아세틸기란 아미노산(글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 히드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 히드록시프롤린 등의 아미노산을 들 수 있다)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 (α-치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, 숙시닐기, 글루탈릴기, 말레오일기, 프탈로일기, C2-12 알카노일기, 아로일기, 복소환식 카르보닐기 또는 (α-치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실 C1-6 알킬기란 아세틸메틸, 벤조일메틸 및 1-벤조일에틸기 등의 아실 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알카노일옥시기란 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2-6 알카노일옥시기를 의미한다.
아로일옥시기란 벤조일옥시 또는 나프토일옥시기를 의미한다.
아실옥시기란 C2-6 알카노일옥시기 또는 아로일옥시기를 의미한다.
아실옥시 C1-6 알킬기란 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 및 1-(벤조일옥시)에틸 등의 아실옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알콕시카르보닐기(여기서, C1-6은 알콕시기의 탄소수를 의미한다)란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
알 C1-6 알콕시카르보닐기(여기서, C1-6은 알콕시기의 탄소수를 의미한다)란 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐 등의 ar-C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐 등의 C1-6 알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리부틸실릴기를 의미한다.
단환의 함질소 복소환식기란 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환식기란 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피라닐기를 의미한다.
단환의 함유황 복소환식기란 티에닐기를 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환식기란 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 산소원자만을 포함하는 단환의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·유황 복소환식기란 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥시드티오모르폴리닐 및 1,1-디옥시드티오모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 황원자만을 포함하는 단환의 함질소·유황 복소환식기를 의미한다.
단환의 복소환식기란 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함유황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·유황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소 복소환식기란 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 인돌리디닐, 디히드로시클로펜타피리딜, 트리아조로피리딜, 피라졸로피리딜, 피리도피라질, 푸리닐, 프테리디닐 및 퀴누크리디닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자만을 포함하는 2환식의 함질소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함산소 복소환식기란 2,3-디히드로펜조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 산소원자만을 포함하는 2환식의 함산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함유황 복소환식기란 2,3-디히드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 황원자만을 포함하는 2환식의 함유황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·산소 복소환식기란 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜, 1,3-디옥소로피리딜 및 디히드로피리도옥사지닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 산소원자만을 포함하는 2환식의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·유황 복소환식기란 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 및 티아졸로피리딜기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 황원자를 포함하는 2환식의 함질소·유황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 복소환식기란 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함유황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·유황 복소환식기를 의미한다.
복소환식기란 단환의 복소환식기 또는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
환상 아미노기란 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조모르폴리닐, 디히드로피리도옥사지닐 및 퀴누크리디닐 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 하나 이상의 질소원자를 포함하고, 또한 하나 이상의 산소원자 또는 황원자를 포함해도 좋은 4원, 5원, 6원 또는 7원환, 축합환 또는 가교환의 환상 아미노기를 의미한다.
아미노 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W．그린(W. Greene) 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 ar-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, ar-C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
히드록실 보호기로서는 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제16∼299페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, ar-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, ar-C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, ar-C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
카르복실 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제533∼643페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, ar-C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실 C1-6 알킬기, 아실옥시 C1-6 알킬기 또는 실릴기를 들 수 있다.
탈리기로서는 할로겐원자, C1-6 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
지방족 탄화수소류로서는 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산을 들 수 있다.
할로겐화 탄화수소류로서는 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 들 수 있다.
알콜류로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 2-메틸-2-프로판올을 들 수 있다.
글리콜류로서는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜을 들 수 있다.
에테르류로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 들 수 있다.
케톤류로서는 아세톤, 2-부타논 또는 4-메틸-2-펜타논을 들 수 있다.
에스테르류로서는 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸을 들 수 있다.
아미드류로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.
니트릴류로서는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 들 수 있다.
술폭시드류로서는 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
방향족 탄화수소류로서는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 들 수 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 히드록실 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 주석산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 일반식(I)
Figure pct00002
으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 것이다.
R1은 할로겐원자이다. 바람직한 R1은 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 불소원자가 가장 바람직하다.
R2는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, ar-C1-6 알킬 또는 복소환식기이다.
R2는 각각 하기 치환기군 α1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, ar-C1-6 알킬 또는 복소환식기인 것이 바람직하다.
치환기군 α1-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 아미노 보호기; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기; 또는 R6 및 R7이 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기; Q1은 -NH-; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기; 또는 결합손; Q2는 -C(=X7)-(X7은 산소원자, 황원자 또는 =NR29(R29는 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시기)), C1-6 알킬렌기 또는 결합손이다);이다.
R6 및 R7에 관해서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
R6 및 R7이 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 환상 아미노기를 형성할 때의 상기 환상 아미노기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
Q1에 관해서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기에 결합하는 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
R29에 관해서 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
또한, R2는 각각 치환기군 α1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, ar-C1-6 알킬 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
치환기군 α1-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 상기와 같음);이다.
치환기군 β1-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이다.
또한, R2는 각각 치환기군 α1-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, ar-C1-6 알킬 또는 복소환식기인 것이 더욱 바람직하다.
치환기군 α1-3은 시아노기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 상기와 같음)이며, 치환기군 β1-2는 할로겐원자 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노기이다.
또한 R2가 각각 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 치환기로서 갖는 C1-12 알킬 또는 C3-8 시클로알킬기인 것이 더욱 바람직하고, 아미노기를 치환기로서 갖는 C1-12 알킬 또는 C3-8 시클로알킬기가 더욱 바람직하다.
R2로서 하기 식(II)∼(V), 및 (VII)으로 나타내어지는 치환기를 바람직하게 들 수 있고, 바람직하게는 식(II), (III) 또는 (VII)으로 나타내어지는 치환기이며, 보다 바람직하게는 식(II) 또는 (III)으로 나타내어지는 치환기이다.
Figure pct00003
식 중, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 및, R21은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기, R14, R15, R19 및 R30은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기, X8은 산소원자, 황원자 또는 =NR23(R23은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시기), R22는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기, X9 및 X10은 각각 독립적으로 산소원자, -NR31-(R31은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐기를 나타낸다) 또는 메틸렌기(단, X9 및 X10 중 어느 한쪽은 메틸렌기이며, m3이 0일 경우에는 X10이 메틸렌기이다), m1 또는 m3은 각각 독립적으로 0∼2의 정수, m2는 1 또는 2의 정수이며, m2가 2일 경우에는 R20 및 R21은 각각 달라도 좋고, n은 0∼4의 정수이며, n이 2∼4일 경우에는 R16은 각각 달라도 좋고, R10 및 R11, R12 및 R13, R17 및 R18, R20 및 R21이 각각 하나로 합쳐져서 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다.
R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 하기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 바람직하다.
치환기군γ1-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q5-Q6-NR27R28(R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소원자; 아미노 보호기; 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기; Q5는 -NH-; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기; 또는 결합손; Q6은 -C(=O)-, C1-6 알킬렌기 또는 결합손이다)이다.
R27 및 R28에 관해서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
Q5에 관해서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
상기 식(II)으로 나타내어지는 치환기에 관해서 R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이다.
R10 및 R11, R12 및 R13은 각각 하나로 합쳐져서 치환기를 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다. 바람직하게는 치환기를 가져도 좋은 C5-7 시클로알킬, 단환의 함산소 복소환식기 또는 2환식의 함산소 복소환식기이다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 바람직하고, 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 하기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, 또는 각각 하기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기인 것이 더욱 바람직하다.
여기에서, 복소환식기로서는 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 트리아졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴기 등을 바람직하게 들 수 있고, 이미다졸릴, 피리딜 또는 티에닐기가 바람직하다. 또한, 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
치환기군γ1-2는 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기이다.
여기에서, 복소환식기로서는 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 및 피라졸릴기 등을 바람직하게 들 수 있다. 또한, 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다. C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
또한, R10 및 R11은 어느 한쪽, 바람직하게는 R11이 수소원자이며, 다른 한쪽, 바람직하게는 R10이 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 바람직하고, 상기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하다. 여기에서, 복소환식기로서는 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 트리아졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴기 등을 바람직하게 들 수 있다.
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 바람직하고, 수소원자, 또는 각각 상기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, 또는 각각 상기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 것이 더욱 바람직하다.
R14는 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기이며, 바람직하게는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기이며, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
상기 식(II)으로 나타내어지는 치환기 중 하기 식(II-1)으로 나타내어지는 치환기가 바람직하고, (II-2)으로 나타내어지는 치환기가 보다 바람직하고, 하기 식(II-3)으로 나타내어지는 치환기가 더욱 바람직하다.
Figure pct00004
상기 식 중, R32, R33, R96, R97, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기이다.
R32, R96 및 R34는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환기군γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기인 것이 바람직하고, 탄소수의 합계가 3∼5인 알킬기; 시클로알킬기가 치환된 알킬기; 시클로알킬기; 또는 알킬기가 치환된 시클로알킬기, 또는 탄소수의 합계가 2∼4인 알콕시알킬기가 보다 바람직하다. 상기 치환기로 함으로써 독성도 저감할 수 있다.
탄소수의 합계가 3∼5인 알킬기; 시클로알킬기가 치환된 알킬기; 시클로알킬기; 또는 알킬기가 치환된 시클로알킬기로서는 예를 들면, 직쇄 또는 분기의 펜틸, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 시클로프로필에틸 등을 바람직하게 들 수 있고, 그 중에서도 n-부틸, i-부틸, n-프로필 및 시클로프로필을 바람직하게 들 수 있다.
탄소수의 합계가 2∼4인 알콕시알킬로서는 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 에톡시에틸을 바람직하게 들 수 있다.
또한, R32, R96 및 R34는 복소환식기가 치환되어 있는 메틸기 또는 에틸기도 바람직하고, 복소환식기가 치환되어 있는 메틸기가 보다 바람직하다. 그 때의 복소환식기로서는 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 트리아졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴기 등을 바람직하게 들 수 있다. 상기 치환기로 함으로써 독성도 보다 저감할 수 있다.
R33, R97 및 R35는 각각 독립적으로 수소원자, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬기가 바람직하고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기가 보다 바람직하고, C1-3 알킬기가 더욱 바람직하다. 예를 들면, 메틸기 및 에틸기를 바람직하게 들 수 있다.
또한, R32 및 R33의 탄소수의 합계, R96 및 R97의 탄소수의 합계, 또는 R34 및 R35의 탄소수의 합계가 각각 4∼6인 것이 바람직하다. 상기 치환기로 함으로써 독성도 보다 저감시킬 수 있다.
상기 식(III)으로 나타내어지는 치환기에 관해서 바람직하게는 하기 식(III-1)∼(III-3)으로 나타내어지는 치환기이다.
Figure pct00005
식 중, R15, R16, m1 및 n은 상기와 동일하다.
바람직하게는 (III-1) 또는 (III-2)이며, 보다 바람직하게는 (III-1)이다.
상기 식(III) 및 상기 식(III-1)∼(III-3)에 있어서, R16은 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기이며, 수소원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기가 더욱 바람직하다.
m1은 0∼2의 정수이며, 바람직하게는 1이다.
n은 0∼4의 정수이며, n이 2∼4일 경우에는 R16은 각각 달라도 좋고, 바람직한 n은 0∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 0이다.
R15는 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기이며, 바람직하게는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기이며, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
R2가 상기 식(III)으로 나타내어지는 치환기일 경우, (III-4)가 바람직하고, (III-5)가 보다 바람직하고, (III-6)이 더욱 바람직하다.
Figure pct00006
상기 식(IV)으로 나타내어지는 치환기에 관해서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기이며, 수소원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기가 더욱 바람직하다.
R17 및 R18은 각각 하나로 합쳐져서 치환기를 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다. 바람직하게는 치환기를 가져도 좋은 C5-7 시클로알킬 또는 함산소 복소환식기이다.
바람직한 R17은 수소원자이다. 또한, 바람직한 R18은 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기이며, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기가 더욱 바람직하다.
R19는 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기이며, 바람직하게는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 아실기이며, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
상기 식(V)으로 나타내어지는 치환기에 관해서 R20 및 R21은 각각 독립적으로 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 각각 상기 치환기군γ1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기이며, 수소원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 아릴기가 더욱 바람직하다.
R20 및 R21은 각각 하나로 합쳐져서 치환기를 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다. 바람직하게는 치환기를 가져도 좋은 C5-7 시클로알킬 또는 함산소 복소환식기이다.
R22는 치환기를 가져도 좋은 복소환식기이다.
m2는 1 또는 2의 정수이며, m2가 2일 경우에는 R20 및 R21은 각각 달라도 좋고, 바람직한 m2는 1이다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 또는 C2-12 알키닐기이다. 바람직한 R4 및 R5는 수소원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐기이며, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 C1-6 알킬기이며, 수소원자가 더욱 바람직하다.
상기 식(VII)으로 나타내어지는 치환기에 관해서 m3은 0∼2의 정수이며, 바람직하게는 1이다.
R30은 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기이며, 바람직하게는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기이며, 보다 바람직하게는 수소원자이다.
X9 및 X10은 각각 독립적으로 산소원자, -NR31-(R31은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아실 또는 C1-6 알콕시카르보닐기) 또는 메틸렌기(단, X9 및 X10 중 어느 한쪽은 메틸렌기이며, m3이 0일 경우에는 X10이 메틸렌기)이다.
R31은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐이며, 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐기인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체는 하기 일반식(I-1)으로 나타내어지는 것이 바람직하다.
Figure pct00007
식 중, R3은 상기와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다. R26은 상기 식(II)∼(V) 및 (VII)으로 나타내어지는 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
상기 식(I) 및 (I-1) 중, R3은 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기이다.
바람직한 R3은 각각 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기이다.
치환기군 α2-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소원자; 아미노 보호기; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, ar-C1-6 알킬, 아릴 또는 복소환식기; 또는 R24 및 R25가 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기; Q3은 -NH-; 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기; 또는 결합손; Q4는 -C(=O)-, C1-6 알킬렌기 또는 결합손이다)이다.
R24 및 R25에 관해서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, ar-C1-6 알킬, 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
R24 및 R25가 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 환상 아미노기를 형성할 때의 상기 환상 아미노기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
Q3에 관해서 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌기가 가져도 좋은 치환기로서는 특별히 제한되지 않지만, 할로겐원자를 바람직하게 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다.
또한, R3이 각각 치환기군 α2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
치환기군 α2-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 같음);이다.
치환기군 β2-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는; 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, ar-C1-6 알킬, 아릴 또는 복소환식기이다.
또한, R3이 각각 치환기군 α2-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기인 것이 더욱 바람직하다.
치환기군 α2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 같음)이다.
치환기군 β2-2는 할로겐원자; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴 또는 복소환식기이다.
R3은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기이지만, 상기 아릴 또는 복소환식기로서는 단환 및 2환식의 것을 바람직하게 들 수 있다.
아릴기로서는 예를 들면, 페닐, 나프틸 및 인다닐기를 바람직하게 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기를 바람직하게 들 수 있다.
단환의 복소환식기로서는 예를 들면, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 티에닐기를 바람직하게 들 수 있다. 단환의 복소환식기로서는 피리딜 및 피리다지닐기가 바람직하고, 피리딜기가 보다 바람직하다.
2환식의 복소환식기로서는 예를 들면, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리딜, 피라졸로피리딜, 피리도피라졸, 티아졸로피리딜, 나프틸리디닐, 1,3-벤조옥사졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및, 디히드로피리도옥사지닐기를 바람직하게 들 수 있다. 2환식의 복소환식기로서는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 피롤로피리딜, 인다졸릴 및 이미다조피리딜기가 바람직하고, 퀴녹살리닐 및 인다졸릴기가 보다 바람직하고, 인다졸릴기가 더욱 바람직하다.
R3은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴 또는 복소환식기이지만, 상기 아릴 또는 복소환식기로서는 페닐, 피리딜, 피리다지닐기, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것이 바람직하고, 아릴 또는 복소환식기로서는 피리딜, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기가 보다 바람직하고, 피리딜 또는 인다졸릴기가 더욱 바람직하다. 상기 치환기로 함으로써 독성도 보다 저감시킬 수 있다.
단환의 복소환식기로서 5원환 또는 6원환의 것을 바람직하게 들 수 있다.
바람직한 6원환으로서는 피리딜 또는 피리미디닐기이다. 피리딜 및 피리미디닐기로서는 2 및/또는 3위치에 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-5-일기, 2 및/또는 6위치에 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-4-일기, 2 및/또는 6위치에 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리미딘-4-일기, 2위치에 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리미딘-5-일기가 바람직하다.
R3은 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것이 바람직하고, 각각 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 피리다지닐기, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것이 보다 바람직하고, 각각 치환기군 α2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 피리다지닐기, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것이 더욱 바람직하고, 각각 치환기군 α2-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐, 피리딜, 피리다지닐기, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것이 더욱 바람직하다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기일 경우 피리딜기가 가져도 좋은 치환기로서는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 치환기가 바람직하고, 치환기군 α2-4로부터 선택되는 치환기가 보다 바람직하고, 치환기군 α2-5로부터 선택되는 치환기가 더욱 바람직하고, 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기가 더욱 바람직하다.
치환기군 α2-4는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β2-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 같음);이다.
치환기군 β2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는; 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5는 C1-6 알킬렌옥시기(R36측이 알킬렌기), R36은 수소원자, 또는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기, m4는 1∼3의 정수를 나타내고, m4가 2 또는 3일 경우에는 Q5는 각각 달라도 좋다), 아릴 또는 복소환식기이다.
치환기군 α2-5는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는; 각각 치환기군 β2-4로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 같음)이다.
치환기군 β2-4는 할로겐원자; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음), 아릴 또는 복소환식기이다.
치환기군 α2-6은 할로겐원자; 또는 각각 치환기군 β2-5로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기이다.
치환기군 β2-5는 할로겐원자; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음), 아릴 또는 복소환식기이다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기일 경우, 하기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 바람직하고, 하기 식(VIII-1)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 보다 바람직하다.
Figure pct00008
(식 중, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 불소원자인 것이 보다 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다.
R39는 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬기 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 5원환의 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R40은 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R32, m3, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 또는 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
6원환의 복소환식기로서는 모르폴리닐기를 바람직하게 들 수 있다. 상기 6원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하고, 무치환이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R39가 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환의 복소환식기일 경우에는 R40은 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기가 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R39가 할로겐원자; 또는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기일 경우에는 R40은 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것이 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
6원환의 복소환식기로서는 모르폴리닐기를 바람직하게 들 수 있다. 상기 6원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하고, 무치환이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
또한, R39가 불소원자, 메틸, 또는 에틸기이며, R40이 모르폴리닐기인 것도 바람직하게 들 수 있다.
R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 불소원자인 것이 보다 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다.
R43 및 R44는 각각 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기인 것이 더욱 바람직하고, 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기인 것이 더욱 바람직하다.
여기에서, 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(VIII-1)으로 나타내어지는 피리딜기 중 하기 식(VIII-3)으로 나타내어지는 피리딜기가 보다 바람직하고, 상기 식(VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기 중 하기 식(VIII-4)으로 나타내어지는 피리딜기가 보다 바람직하고, 그 중에서도, 하기 식(VIII-3)으로 나타내어지는 피리딜기가 더욱 바람직하다.
Figure pct00009
(식 중, R45, R46, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
R45는 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 5원환의 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R46은 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R32, m3, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 또는 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
6원환의 복소환식기로서는 모르폴리닐기를 바람직하게 들 수 있다. 상기 6원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하고, 무치환이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R45가 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환의 복소환식기일 경우에는 R46은 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기가 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R45가 할로겐원자; 또는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기일 경우에는 R46은 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것이 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
6원환의 복소환식기로서는 모르폴리닐기를 바람직하게 들 수 있다. 상기 6원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하고, 무치환이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
또한, R45가 불소원자, 메틸, 또는 에틸기이며, R46이 모르폴리닐기인 것을 바람직하게 들 수 있다.
R47 및 R48은 각각 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 것이 더욱 바람직하고, 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기인 것이 더욱 바람직하다.
여기에서, 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기일 경우, 하기 식(IX-1)∼(IX-6)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 것이 바람직하고, (IX-1) 또는 (IX-2)으로 나타내어지는 인다졸릴기가 보다 바람직하고, (IX-1)으로 나타내어지는 인다졸릴기가 더욱 바람직하다.
Figure pct00010
(식 중, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
R49, R50, R54, R55, R59, R60, R64, R65, R69, R70, R74 및 R75는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 불소원자인 것이 보다 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다.
R53, R58, R61, R68, R73 및 R76은 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 할로겐원자인 것이 보다 바람직하고, 수소원자 또는 불소원자인 것이 더욱 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다.
R51, R57, R63, R66, R72 및 R78은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는; 각각 독립적으로 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R32, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기인 것이 바람직하다.
여기에서, C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R52, R56, R62, R67, R71 및 R77은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는; 각각 독립적으로 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기인 것이 바람직하다.
여기에서, C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
아릴기는 페닐기인 것이 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
또한, R51과 R52, R56과 R57, R62와 R63, R66과 R67, R71과 R72, R77과 R78의 각각의 조합에 대해서 적어도 어느 한쪽은 할로겐원자, 또는; 각각 독립적으로 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시인 것이 바람직하다.
여기에서, C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(IX-1)으로 나타내어지는 인다졸릴기 중 하기 식(IX-7)으로 나타내어지는 인다졸릴기가 보다 바람직하고, 상기 식(IX-2)으로 나타내어지는 인다졸릴기 중 하기 식(IX-8)으로 나타내어지는 인다졸릴기가 보다 바람직하다. 그 중에서도 식(IX-7)으로 나타내어지는 인다졸릴기가 더욱 바람직하다.
Figure pct00011
(식 중, R79, R80, R81 및 R82는 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
R79는 R51과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R80은 R52와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R81은 R56과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R82는 R57과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 페닐기일 경우, 페닐기가 가져도 좋은 치환기로서는 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R32, m3, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4, Q6은 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 또는 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 5원환의 복소환식기로서는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 푸라닐기를 바람직하게 들 수 있고, 트리아졸릴 및 푸라닐기가 보다 바람직하다. 상기 5원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하다.
6원환의 복소환식기로서는 모르폴리닐기를 바람직하게 들 수 있다. 상기 6원환의 복소환식기는 무치환 또는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기가 치환되는 것이 바람직하고, 무치환 또는 불소원자, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는 치환기가 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고, 무치환 또는 불소원자 또는 메틸기가 치환되어 있는 것이 더욱 바람직하고, 무치환이 더욱 바람직하다.
아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
R3이 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 퀴녹살리닐기일 경우, 퀴녹살리닐기가 가져도 좋은 치환기로서는 할로겐원자, 또는; 각각 독립적으로 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R32, m4는 상기와 같음)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 아릴기인 것이 바람직하다.
여기에서, C1-6 알킬기는 C1-3 알킬기가 바람직하고, C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
C1-6 알콕시기는 C1-3 알콕시기가 바람직하고, C1-2 알콕시기가 보다 바람직하다.
할로겐원자는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 불소원자가 바람직하다.
C3-8 시클로알킬은 시클로프로필기가 바람직하다.
아릴기는 페닐기인 것이 바람직하다.
Q5는 C1-3 알킬렌옥시기가 바람직하고, C1-2 알킬렌옥시기가 보다 바람직하다.
R36은 수소원자, C1-3 알킬 또는 시클로프로필이 바람직하고, 수소원자 또는 C1-2 알킬기가 보다 바람직하다.
m4는 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염은 하기 식(I-2)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, (I-3)으로 나타내어지는 것이 보다 바람직하고, (I-4)으로 나타내어지는 것이 더욱 바람직하고, 식(I-5)으로 나타내어지는 것이 더욱 바람직하다.
Figure pct00012
식 중,
R83은 R10과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R84는 R11과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R85는 R12와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R86은 R13과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R88은 R32와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R89는 R33과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R91은 R96과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R92는 R97과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R98은 R34와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R99는 R35와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R87은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R90은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R93은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R100은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
또한, 상기 식 중, R87, R90, R93 및 R100은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기 또는 피리딜기인 것이 바람직하다. 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기일 경우는 상기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 바람직하고, 하기 식(VIII-1)이 보다 바람직하다. 상기 식(VIII-1) 및 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기의 바람직한 범위는 상술한 것과 같다. 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 인다졸릴기일 경우는 상기 식(IX-1)∼(IX-6)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 것이 바람직하고, (IX-1) 또는 (IX-2)가 보다 바람직하고, (IX-1)이 더욱 바람직하다. 상기 식(IX-1)∼(IX-6)으로 나타내어지는 인다졸릴기의 바람직한 범위는 상술한 것과 같다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염은 하기 식(I-6)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, (I-7)로 나타내어지는 것이 보다 바람직하고, 식(I-8)으로 나타내어지는 것이 더욱 바람직하다.
Figure pct00013
식 중,
R94는 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R95는 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R101은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
또한, 상기 식 중, R94, R95 및 R101은 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기인 것이 보다 바람직하고, 상기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 더욱 바람직하고, 하기 식(VIII-1)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 더욱 바람직하다. 식(VIII-1) 및 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기의 바람직한 범위는 상술한 것과 같다.
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염은 하기 식(I-9)으로 나타내어지는 것이 바람직하고, (I-10)으로 나타내어지는 것이 보다 바람직하고, 식(I-11)으로 나타내어지는 것이 더욱 바람직하다.
Figure pct00014
식 중,
R96은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R97은 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
R102는 R3과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X11은 X9와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X12는 X10과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X13은 X9와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X14는 X10과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X15는 X9와 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
X16은 X10과 같은 치환기이며, 바람직한 범위도 같다.
또한, 상기 식 중, R96, R97 및 R102는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 피리딜기인 것이 보다 바람직하고, 상기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 더욱 바람직하고, 하기 식(VIII-1)으로 나타내어지는 피리딜기인 것이 더욱 바람직하다. 식(VIII-1) 및 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기의 바람직한 범위는 상술한 것과 같다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다:
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-페닐피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(3-메틸페닐아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(4-(모르폴린-4-일)페닐아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(피리미딘-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1,6-나프티리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1,6-나프티리딘-8-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(8-니트로퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
2-(8-아세틸아미노퀴놀린-3-일아미노)-6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-(아닐리노카르보닐)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
메틸5-(3-아미노카르보닐-6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로피리딘-2-일아미노)니코티네이트;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메틸피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일아미노)-니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-(1H-피롤-2-일)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-(2-티에닐)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(5-시클로프로필피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-(2-푸릴)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(8-아미노퀴놀린-3-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
2-(8-(아미노카르보닐)아미노퀴놀린-3-일아미노)-6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로-2-(피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(2,1,3-벤조티아졸-5-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴녹살린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴나졸린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴나졸린-7-일아미노)니코틴아미드;
cis-6-(2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메틸퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-7-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-메틸퀴녹살린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2H-인다졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1H-인다졸-5-일아미노)니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(3-클로로페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(1,8-나프티리딘-3-일아미노)니코틴아미드;
5-플루오로-6-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸아미노)-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-((1R)-2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2R)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2R)-1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2S)-2-아미노부틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2S)-2-아미노-3-메틸부틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2R)-2-아미노-3-메톡시프로필아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2S)-2-아미노프로필아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-((2S)-2-아미노-4-메틸펜틸아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드;
6-(3-아미노프로필아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-클로로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-브로모-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)니코틴아미드;
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드; 및
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-브로모-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드.
본 발명의 일반식[1]의 화합물에 있어서 바람직하게는 syk 저해 활성의 IC50이 50nM 이하, 또한 TNFα 산생 어세이의 IC50이 130nM 이하인 화합물이다. 보다 구체적으로는 이하의 시험예 1의 「Syk 효소 어세이」에 기재된 시험 방법에 의해 시험한 결과를 나타내는 표 21에 있어서, Syk 저해 활성의 IC50이 50nM 이하(즉, 평가 기준이 A 및 B)이며, 또한 이하의 시험예 2의 「TNFα 산생 어세이」에 기재된 시험 방법에 의해 시험한 결과를 나타내는 표 22에 있어서 IC50이 130nM 이하(즉, 평가 기준이 A 및 B)인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물에 있어서 이하의 화합물을 바람직하게 들 수 있다.
실시예 4-17;6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드
실시예 4-228;6-((cis-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((5-시아노-6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-49;6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드
실시예 6-117;(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((퀴놀린-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-157;(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-((2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-165;6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-((6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-168;2-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)-6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-177;(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-211;6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-249;6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-257;6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-263;6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메톡시이소퀴놀린-6-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-268;6-(((2S,3R)-2-아미노펜탄-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-296;6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-301;6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-311;6-(((2S,3R)-2-아미노헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((2-프로폭시피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-322;(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-342;6-(((2R,3S)-3-아미노-1-시클로프로필부탄-2-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-368;6-(((1R,2S)-2-아미노-1-시클로프로필프로필)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드
실시예 6-375;6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-377;6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((6-메톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-383;6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-5-플루오로-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-384;6-(((2S,3R)-2-아미노-5-메틸헥산-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-395;6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
실시예 6-433;6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((2-에톡시-3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-435;6-(((2R,3S)-3-아미노-1-시클로프로필부탄-2-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
실시예 6-468;6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드
실시예 8-1;6-(2-아미노에틸아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드
본 발명의 의약 조성물은 상기 본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물로서 바람직하게 사용할 수 있다.
Syk 관련 질환으로서는 예를 들면, 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 이들 질환의 처치를 위한 의약 조성물로서 바람직하게 사용할 수 있다.
일반식[1]의 화합물 또는 그 염에 있어서 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재할 경우, 본 발명은 이들 이성체를 포함한다. 또한, 본 발명은 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
본 발명 화합물은 자체 공지의 방법을 조합시킴으로써 제조되지만, 예를 들면, 이어서 나타내는 제조법에 따라서 제조할 수 있다.
[제조법 1]
Figure pct00015
「식 중, R2a는 아미노 보호기에 의해 보호되어 있는 아미노기를 적어도 1개 갖고 있는 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, ar-C1-6 알킬 또는 복소환식기를; Ra는 아미노 보호기를; R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[1]의 화합물은 산의 존재하, 일반식[2]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 염화수소 및 브롬화 수소 등의 무기산; 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산; 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수 있다.
산의 사용량은 일반식[2]의 화합물에 대해서 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다. 또한, 산을 용매로서 사용해도 좋다.
이 반응은 필요에 따라 용매의 공존하에서 실시해도 좋다. 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
산 또는 산의 수용액을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10∼40℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
[제조법 2]
Figure pct00016
「식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[1]의 화합물은 축합제의 존재하, 염기의 존재하, 일반식[3]의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아미드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트; 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
암모늄염으로서는 예를 들면, 염화 암모늄, 브롬화 암모늄 및 아세트산 암모늄 등을 들 수 있다.
암모니아 또는 암모늄염의 사용량은 일반식[3]의 화합물에 대하여 1∼100배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
축합제 및 염기의 사용량은 일반식[3]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은 반응 촉진제의 존재하에서 행해도 좋다.
반응 촉진제로서는 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있다.
반응 촉진제의 사용량은 일반식[3]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은 -20∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
[제조법 3]
「식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[1]의 화합물은 염기의 존재하, 과산화 수소수의 존재하, 일반식[4]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알콜류 및 물을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[4]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
과산화 수소의 사용량은 일반식[4]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼10배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10∼40℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
[제조법 4]
Figure pct00018
「식 중, L1은 벤조트리아졸-1-일옥시기 또는 숙신이미드-1-일옥시기를; R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[1]의 화합물은 염기의 존재하, 일반식[5]의 화합물을 일반식[6]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[6]의 화합물로서는 예를 들면, 트립토판 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N-메틸모르폴린이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 인산 3칼륨 등의 무기염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
일반식[6]의 화합물의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼2배몰이면 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0∼150℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조의 원료인 일반식[2], [3], [4] 및 [5]의 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
[제조법 A1]
Figure pct00019
「식 중, La는 탈리기를; R1, R2a, R3, R4, R5 및 Ra는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[2]의 화합물은 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[Aa]의 화합물을 일반식[Ab]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[Aa]의 화합물은 예를 들면, 후술의 제조법 A2에 의해 제조할 수 있다.
일반식[Ab]의 화합물로서는 예를 들면, 6-아미노퀴놀린 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 소망에 의해 사용되는 염기로서는 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 인산 3칼륨 등의 무기염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[Aa]의 화합물에 대하여 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로서는 예를 들면, 팔라듐-탄소 및 팔라듐카본 등의 금속 팔라듐; 염화 팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)클로리드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체 및 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀팔라듐(II) 및 폴리머 담지 디(아세테이트)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐(II) 등의 폴리머 고정화 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있고, 이들은 조합시켜서 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은 일반식[Aa]의 화합물에 대해서 0.00001∼1배몰, 바람직하게는 0.001∼0.1배몰이면 좋다.
이 반응에 소망에 의해 사용되는 리간드로서는 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헬실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 및 트리아릴포스핀류; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류; 트리시클로포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로리드 등의 이미다졸륨염; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민 등의 아민류; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 조합시켜서 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은 일반식[Aa]의 화합물에 대하여 0.00001∼1배몰, 바람직하게는 0.001∼0.5배몰이면 좋다.
일반식[Ab]의 화합물의 사용량은 일반식[Aa]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼2배몰이면 좋다.
이 반응은 바람직하게는 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기 하, 40∼170℃에서 1분간∼96시간 실시하면 좋다.
[제조법 A2]
Figure pct00020
「식 중, Rb는 카르복실 보호기를; Lb는 탈리기를; R1, R2a, R4, Ra 및 La는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(A2-1)
일반식[A2c]의 화합물은 염기의 존재하, 일반식[A2a]의 화합물을 일반식[A2b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[A2a]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 등이 알려져 있다.
일반식[A2b]의 화합물로서는 예를 들면, tert-부틸=(2-아미노에틸)카르바메이트 및 tert-부틸=(2-아미노시클로헥실)카르바메이트 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 인산 3칼륨 등의 무기염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[A2a]의 화합물에 대하여 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
일반식[A2b]의 화합물의 사용량은 일반식[A2a]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼2배몰이면 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10∼40℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[A2c]의 화합물은 염기의 존재하, 상기 제조법에 준해서 일반식[A2a]의 화합물을 에틸렌디아민 또는 시클로헥산디아민 등과 반응시킨 후, 아미노기를 보호함으로써도 제조할 수 있다.
아미노기를 보호하는 방법은 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
(A2-2)
일반식[A2d]의 화합물은 산 또는 염기의 존재하, 일반식[A2c]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알콜류 및 물을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산 및 황산 등의 광산을 들 수 있다.
산의 사용량은 일반식[A2c]의 화합물에 대하여 1∼1000배몰, 바람직하게는 1∼100배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨 등의 무기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[A2c]의 화합물에 대하여 1∼1000배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(A2-3)
일반식[Aa]의 화합물은 제조법 2에 준해서 일반식[A2d]의 화합물을 일반식[A2d]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[A2e]의 화합물로서는 예를 들면, 2-페닐-2-프로판아민 등이 알려져 있다.
[제조법 B1]
Figure pct00021
「식 중, Rc는 아미노 보호기를; Lc는 탈리기를; R1, R2a, R3, R4, R5, Ra 및 La는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(B1-1)
일반식[Bb]의 화합물은 제조법 A1에 준해서 일반식[Aa]의 화합물을 일반식[Ba]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[Ba]의 화합물로서는 예를 들면, 벤질아민 등이 알려져 있다.
(B1-2)
일반식[Bc]의 화합물은 일반식[Bb]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
Rc가 예를 들면, 벤질기, 4-메톡시벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 일반식[Bc]의 화합물은 금속촉매의 존재하, 일반식[Bb]의 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알콜류 및 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 금속촉매로서는 예를 들면, 팔라듐-탄소 및 팔라듐카본 등의 금속 팔라듐; 산화 팔라듐 및 수산화 팔라듐 등의 팔라듐염; 레이니니켈 등의 니켈 금속 및 산화 백금 등의 백금염 등을 들 수 있다.
금속촉매의 사용량은 일반식[Bb]의 화합물에 대하여 0.001∼5배량(W/W), 바람직하게는 0.01∼1배량(W/W)이면 좋다.
환원제로서는 예를 들면, 수소; 포름산; 포름산 나트륨, 포름산 암모늄 및 포름산 트리에틸암모늄 등의 포름산염; 시클로헥센 및 시클로헥사디엔 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은 일반식[Bb]의 화합물에 대하여 2∼100배몰, 바람직하게는 2∼10배몰이면 좋다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10∼40℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(B1-3)
일반식[2]의 화합물은 제조법 A1에 준해서 일반식[Bc]의 화합물을 일반식[Bd]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[Bd]의 화합물로서는 예를 들면, 2-메틸-5-클로로피리딘 등이 알려져 있다.
[제조법 B2]
Figure pct00022
「식 중, R1a는 염소원자 또는 브롬원자를; R2a, R4, R5, Ra, Rb, Rc, La 및 Lb는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(B2-1)
일반식[B2c]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[B2a]의 화합물을 일반식[B2b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[B2a]의 화합물로서는 예를 들면, 에틸=2,6-디클로로니코티네이트 등이 알려져 있다.
일반식[B2b]의 화합물로서는 예를 들면, 벤질아민 등이 알려져 있다.
(B2-2)
일반식[B2e]의 화합물은 염기의 존재하, 일반식[B2c]의 화합물을 일반식[B2d]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[B2d]의 화합물로서는 예를 들면, tert-부틸=(2-아미노에틸)카르바메이트 및 tert-부틸=(2-아미노시클로헥실)카르바메이트 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N-메틸모르폴린이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 인산 3칼륨 등의 무기염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[B2c]의 화합물에 대하여 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼5배몰이면 좋다.
일반식[B2d]의 화합물의 사용량은 일반식[B2c]의 화합물에 대해서 1∼50배몰, 바람직하게는 1∼2배몰이면 좋다.
이 반응은 바람직하게는 100∼200℃에서 1분간∼48시간 실시하면 좋다.
일반식[B2e]의 화합물은 염기의 존재하, 상기 제조법에 준해서 일반식[B2c]의 화합물을 에틸렌디아민 또는 시클로헥산디아민 등과 반응시킨 후, 아미노기를 보호함으로써도 제조할 수 있다.
아미노기를 보호하는 방법은 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
(B2-3)
일반식[B2f]의 화합물은 제조법 A2-2 및 A2-3에 준해서 일반식[B2e]의 화합물로 제조할 수 있다.
(B2-4)
일반식[B2g]의 화합물은 제조법 B1-2에 준해서 일반식[B2f]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
(B2-5)
일반식[B2h]의 화합물은 할로겐화제의 존재하, 일반식[B2g]의 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 할로겐화제로서는 예를 들면, 염소 및 브롬 등의 할로겐 단체; N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드 및 N-브로모프탈이미드 등의 이미드류; 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 등의 히단토인류; 및 염화 술푸릴 등을 들 수 있다.
바람직한 할로겐화제로서는 이미드류를 들 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 일반식[B2g]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼3배몰이다.
이 반응은 라디칼 발생제의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.
라디칼 발생제로서는 관용의 라디칼 발생제이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디tert-부틸퍼옥시드, 디tert-아밀퍼옥시드 및 디(2-메틸-2-펜틸)퍼옥시드 등의 디알킬퍼옥시드류; 디벤조일퍼옥시드, 디쿠밀퍼옥시드 및 디프탈로일퍼옥시드 등의 디아실퍼옥시드류; tert-부틸히드로퍼옥시드 및 쿠밀히드로퍼옥시드 등의 알킬히드로퍼옥시드류; 과안식향산, 모노퍼옥시프탈산, 과포름산 및 과아세트산 등의 과카르복실산류; 과황산 등의 무기산의 퍼옥소 화합물; 및 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부틸로니트릴), 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴, 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 2염산염 및 디메틸=2,2'-아조비스이소부티레이트 등의 유기 아조 화합물 등을 들 수 있다.
바람직한 라디칼 발생제로서는 유기 아조 화합물을 들 수 있고, 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이 보다 바람직하다.
라디칼 발생제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[B2g]의 화합물에 대해서 0.01배몰 이상, 바람직하게는 0.05∼1배몰이다.
이 반응은 0∼200℃, 바람직하게는 20∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
[제조법 C1]
Figure pct00023
「식 중, R1, R2a, R3, R4, R5, Rb 및 La는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(C1-1)
일반식[Cc]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[Ca]의 화합물을 일반식[Cb]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[Ca]의 화합물은 후술의 제조법 C4에 의해 제조할 수 있다.
일반식[Cb]의 화합물로서는 예를 들면, 6-아미노퀴놀린 등이 알려져 있다.
(C1-2)
일반식[3]의 화합물은 제조법 A2-2에 준해서 산 또는 염기의 존재하, 일반식[Cc]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[제조법 C2]
Figure pct00024
「식 중, Rd는 C1-6 알킬기를; Ld는 염소원자 또는 브롬원자를; M은 칼륨원자 또는 나트륨 원자를; R1, R2a, R3, R4, R5 및 Rb는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(C2-1)
일반식[C2c]의 화합물은 일반식[C2a]의 화합물을 일반식[C2b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[C2a]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=3-아미노-3-에톡시아크릴레이트 등이 알려져 있다.
일반식[C2b]의 화합물로서는 예를 들면, 6-아미노퀴놀린 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
일반식[C2b]의 화합물의 사용량은 일반식[C2a]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 10∼40℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(C2-2)
일반식[C2e]의 화합물은 일반식[C2c]의 화합물을 일반식[C2d]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[C2d]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=2-플루오로-3-히드록시아크릴레이트의 칼륨염 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알콜류를 들 수 있다.
일반식[C2d]의 화합물의 사용량은 일반식[C2c]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼2배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 40∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(C2-3)
일반식[C2f]의 화합물은 포스핀류의 존재하, 할로겐화제의 존재하, 일반식[C2e]의 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 포스핀류로서는 예를 들면, 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헬실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류 등을 들 수 있다.
바람직한 포스핀류로서는 트리아릴포스핀류를 들 수 있고, 트리페닐포스핀이 보다 바람직하다.
포스핀류의 사용량은 일반식[C2e]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼3배몰이다.
이 반응에 사용되는 할로겐화제로서는 예를 들면, 염소 및 브롬 등의 할로겐 단체; N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로프탈이미드 및 N-브로모 프탈이미드 등의 이미드류; 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 등의 히단토인류; 및 염화 술푸릴 등을 들 수 있다.
바람직한 할로겐화제로서는 이미드류를 들 수 있고, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드가 보다 바람직하다.
할로겐화제의 사용량은 일반식[C2e]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 60∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(C2-4)
일반식[Cc]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[C2f]의 화합물을 일반식[C2g]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 C3]
Figure pct00025
「식 중, R1, R2a, R3, R4, R5, Rb, Rc, La 및 Lc는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(C3-1)
일반식[C3c]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[C3a]의 화합물을 일반식[C3b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[C3a]의 화합물은 후술의 제조법 C4에 의해 제조할 수 있다.
일반식[C3b]의 화합물로서는 예를 들면, 벤질아민 등이 알려져 있다.
(C3-2)
일반식[C3d]의 화합물은 제조법 B1-2에 준해서 일반식[C3c]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
(C3-3)
일반식[Cc]의 화합물은 제조법 A1에 준해서 일반식[C3d]의 화합물을 일반식[C3e]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[C3e]의 화합물로서는 예를 들면, 2-메틸-5-클로로피리딘 등이 알려져 있다.
[제조법 C4]
Figure pct00026
「식 중, R1, R2a, R4, Rb, La 및 Lb는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
일반식[Ca]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[C4a]의 화합물을 일반식[C4b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[C4a]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 등이 알려져 있다.
일반식[C4b]의 화합물로서는 예를 들면, 예를 들면, tert-부틸=(2-아미노에틸)카르바메이트 및 tert-부틸=(2-아미노시클로헥실)카르바메이트 등이 알려져 있다.
[제조법 D1]
Figure pct00027
「식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Rb 및 La는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(D1-1)
일반식[Db]의 화합물은 제조법 A2-2에 준해서 산 또는 염기의 존재하, 일반식[Da]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
일반식[Da]의 화합물은 예를 들면, 제조법 C4에 준해서 제조할 수 있다.
(D1-2)
일반식[Dc]의 화합물은 제조법 2에 준해서 일반식[Db]의 화합물로 제조할 수 있다.
(D1-3)
일반식[Dd]의 화합물은 염기의 존재하, 일반식[Dc]의 화합물을 탈수제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 탈수제로서는 예를 들면, 아세틸포르밀옥시드, 무수 아세트산, 무수 트리클로로아세트산 및 무수 트리플루오로아세트산 등의 산무수물; 아세트산 등의 유기 카르복실산과 클로로탄산 에틸 및 클로로탄산 이소부틸 등의 탄산 모노알킬에스테르의 혼합 산무수물; 아세트산 등의 유기 카르복실산과 피발산 등의 유기산의 혼합 산무수물; 아세틸클로리드, 트리클로로아세틸클로리드 및 트리플루오로아세틸클로리드 등의 산클로리드 및 아세틸브로미드 등의 산브로미드 등을 들 수 있다.
염기 및 탈수제의 사용량은 일반식[Dc]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은 -20∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(D1-4)
일반식[4]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[Dd]의 화합물을 일반식[De]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 D2]
Figure pct00028
「식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Rb, Rd, M 및 Ld는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(D2-1)
일반식[D2c]의 화합물은 제조법 C2-1에 준해서 일반식[D2a]의 화합물을 일반식[D2b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[D2a]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=2-시아노아세트이미데이트 등이 알려져 있다.
일반식[D2b]의 화합물로서는 예를 들면, 6-아미노퀴놀린 등이 알려져 있다.
(D2-2)
일반식[D2e]의 화합물은 제조법 C2-2에 준해서 일반식[D2c]의 화합물을 일반식[D2d]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[D2d]의 화합물로서는 예를 들면, 메틸=2-플루오로-3-히드록시아크릴레이트의 칼륨염 등이 알려져 있다.
(D2-3)
일반식[D2f]의 화합물은 제조법 C2-3에 준해서 일반식[D2e]의 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
(D2-4)
일반식[4]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[D2f]의 화합물을 일반식[D2g]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[D2g]의 화합물로서는 예를 들면, 에틸렌디아민 및 시클로헥산디아민 등이 알려져 있다.
[제조법 D3]
Figure pct00029
「식 중, Re는 아미노 보호기를; Le는 C1-6 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를; R1, R3, R5, R10, R11, R12, R13 및 Ld는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(D3-1)
일반식[D3b]의 화합물은 일반식[D3a]의 화합물을 술포닐클로리드류와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[D3a]의 화합물로서는 예를 들면, tert-부틸(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 등이 알려져 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 술포닐클로리드류로서는 예를 들면, 메틸술포닐클로리드, 에틸술포닐클로리드, 프로필술포닐클로리드, 벤젠술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드 및 나프탈렌술포닐클로리드 등을 들 수 있다.
바람직한 술포닐클로리드류로서는 메틸술포닐클로리드 및 p-톨루엔술포닐클로리드를 들 수 있고, 메틸술포닐클로리드가 보다 바람직하다.
술포닐클로리드류의 사용량은 일반식[D3a]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼3배몰이다.
이 반응에 소망에 의해 사용되는 염기로서는 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 인산 3칼륨 등의 무기염기 및 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[D3a]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼3배몰이다.
이 반응은 -78℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0∼80℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(D3-2)
일반식[D3c]의 화합물은 일반식[D3b]의 화합물을 프탈이미드류와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 프탈이미드류로서는 예를 들면, 프탈이미드나트륨 및 프탈이미드칼륨 등을 들 수 있다.
프탈이미드류는 프탈이미드를 원료로 반응계내에서 제조할 수도 있다.
바람직한 프탈이미드류로서는 프탈이미드칼륨을 들 수 있다.
프탈이미드류의 사용량은 일반식[D3b]의 화합물에 대해서 1배몰 이상, 바람직하게는 1∼3배몰이다.
이 반응은 0℃로부터 용매의 비점 이하, 바람직하게는 0∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
(D3-3)
일반식[D3d]의 화합물은 일반식[D3c]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, John Wiley & Sons,INC.에 기재된 방법 등에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 있어서, 히드라진을 사용해서 탈보호하는 것이 바람직하다.
(D3-4)
일반식[4a]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[D3d]의 화합물을 일반식[D3e]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 D4]
Figure pct00030
「식 중, R1, R3, R5, R10, R11, R12, R13, Re 및 Ld는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(D4-1)
일반식[D4a]의 화합물은 제조법 B1-2에 준해서 일반식[D3c]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
(D4-2)
일반식[4b]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[D4a]의 화합물을 일반식[D3e]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 D5]
Figure pct00031
「식 중, R1, R2a, R3, R4, R5, La 및 Lb는 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(D5-1)
일반식[D5c]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[D5a]의 화합물을 일반식[D5b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[D5a]의 화합물로서는 예를 들면, 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘 등이 알려져 있다.
일반식[D5b]의 화합물로서는 예를 들면, tert-부틸((1R,2S)-1-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 등이 알려져 있다.
(D5-2)
일반식[4c]의 화합물은 제조법 A2-1에 준해서 일반식[D5c]의 화합물을 일반식[D5d]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조법 E]
Figure pct00032
「식 중, R1, R3, R5, Rb 및 L1은 상기와 같은 의미를 나타낸다」
(E-1)
일반식[Ea]의 화합물은 예를 들면, 제조법 C2-2에 준해서 제조할 수 있다.
(E-2)
일반식[Eb]의 화합물은 제조법 A2-2에 준해서 산 또는 염기의 존재하, 일반식[Ea]의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
(E-3)
일반식[5]의 화합물은 반응 촉진제의 존재하, 축합제의 존재하, 염기의 존재하, 일반식[Eb]의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아지드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트; 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
암모늄염으로서는 예를 들면, 염화 암모늄, 브롬화 암모늄 및 아세트산 암모늄 등을 들 수 있다.
암모니아 또는 암모늄염의 사용량은 일반식[Eb]의 화합물에 대하여 1∼100배몰, 바람직하게는 1∼10배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 반응 촉진제로서는 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드를 들 수 있다.
축합제, 염기 및 반응 촉진제의 사용량은 일반식[Eb]의 화합물에 대하여 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1∼5배몰이다.
이 반응은 -20∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 1분간∼24시간 실시하면 좋다.
상기한 제조법으로 얻어진 화합물은 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 부여함으로써 또는 이들의 반응을 적당히 조합시킴으로써 다른 화합물로 유도할 수 있다.
상기한 제조법으로 얻어진 화합물 및 이들의 중간체에 있어서 아미노, 히드록실 및/또는 카르복실기가 존재할 경우, 이들의 보호기를 적당히 재조합해서 반응을 행할 수 있다. 또한, 보호기가 2 이상인 경우, 자체 공지의 반응에 부여함으로써 선택적으로 탈보호할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은 염으로서 사용할 수도 있다. 이들의 염으로서는 예를 들면, 일반식[1]의 화합물의 염과 같은 염을 들 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재할 경우, 이들의 이성체도 사용할 수 있다. 또한, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정이 존재할 경우, 이들의 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물을 의약으로서 사용할 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적당히 혼합해도 좋다. 이들은 상법에 따라 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 보통, 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위에의 투여 등) 투여에 의해 1일, 0.01∼1000mg/kg을 1회부터 수회 분할해서 투여하면 좋다.
이어서, 본 발명의 대표적 화합물의 유용성을 이하의 시험예에서 설명한다.
시험예 1 Syk 효소 어세이
Syk 효소 어세이에는 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용해서 산생된 글루타티온 S-트랜스퍼레이스(GST) 융합 인간 전장 Syk 단백질(Carna Biosciences사)을 사용했다.
Syk 단백질과 소정의 농도의 시험 화합물을 포함하는 15㎕ 반응액(1.2ng Syk, 20mM HEPES, 10mM MgCl2, 50mM NaCl, 2mM DTT, 0.05% BSA, pH7.0)을 2분간 진탕한 후 13분간 실온에서 정치했다. 그 후, 기질 펩티드인 5㎕ Biotin-EDPDYEWPSA-NH2(마지막농도 0.4㎛) 및 5㎕ ATP(마지막농도 27㎛)를 첨가하고, 2분간 진탕한 후, 또한 40분간 실온에서 정치해서 효소반응을 행했다.
그 후, Streptavidin-Xlent(Cisbio사)와 Mab PT66-K(Cisbio사)를 포함하는 반응 정지액[5μg/㎖ Streptavidin, 0.18μg/㎖ PT66-K, 30mM HEPES(pH7.0), 150mM KF, 75mM EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween20]을 50㎕ 첨가하고, 효소반응을 정지시킴과 동시에 실온에서 1시간 정치함으로써 항원항체반응을 행했다. 그 후, EnVision(PerkinElmer사)을 사용해서 615nm, 665nm의 시간분해 형광을 측정하고, 기질 펩티드의 인산화를 측정했다.
그 결과, 이하의 화합물군의 Syk 저해 활성(IC50)은 1㎛ 이하였다. 이들의 화합물군은 우수한 Syk 저해 활성을 나타냈다.
화합물군:실시예 1, 실시예 2-1∼2-7, 실시예 2-9, 실시예 2-10, 실시예 2-13∼2-21, 실시예 3, 실시예 4-1∼4-42, 실시예 4-44∼4-64, 실시예 5, 실시예 6-2, 실시예 6-6∼6-11, 실시예 6-18, 실시예 6-20, 실시예 6-21, 실시예 6-23, 실시예 6-24, 실시예 6-26, 실시예 6-27, 실시예 6-29∼6-65, 실시예 6-67, 실시예 6-68, 실시예 6-70∼6-88, 실시예 7, 실시예 8-1, 실시예 8-2, 실시예 8-4∼8-11, 실시예 9, 실시예 10-1, 실시예 10-2, 실시예 11, 실시예 12-1∼12-6, 실시예 12-8, 실시예 12-9, 실시예 12-12∼12-21, 실시예 12-25, 실시예 12-27, 실시예 12-28, 실시예 12-31∼12-34, 실시예 13, 실시예 14-1∼14-10, 실시예 15, 실시예 16-8, 실시예 16-9, 실시예 16-17, 실시예 16-18, 실시예 17, 실시예 19, 실시예 21, 실시예 22-3, 실시예 22-5∼22-7, 실시예 23, 실시예 24, 실시예 26, 실시예 27-1∼27-6, 실시예 28, 실시예 29-1, 실시예 29-3∼29-8, 실시예 29-12, 실시예 29-13, 실시예 30, 실시예 31-3, 실시예 31-4, 실시예 32, 실시예 33-1, 실시예 33-4∼33-6, 실시예 34, 실시예 35-1∼35-9.
시험예 2 TNFα 산생 어세이
인간 단구형 세포주인 THP-1 세포(2X105 세포/㎖)를 10ng/㎖ IFN-γ(Roche사) 존재하에서 2일간 배양하고, 매크로 파지형 세포로 분화 유도를 행했다. 분화 유도한 THP-1 세포를 회수하고, 1X106 세포/㎖와 소정의 농도의 시험 화합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 한편, PBS로 희석한 100㎕ 인간 IgG(10μg/㎖, SIGMA-ALDRICH사)를 96 웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 밤새 배양하고, PBS로 2회 세정함으로써 인간 IgG 코팅 플레이트를 제작했다. 이어서, 인간 IgG 코팅 플레이트에 화합물을 포함하는 세포액(5X104 세포/well)을 파종하고, 7시간 배양을 행했다. 그 후, 배양액을 회수하고, ELISA법(Roche사/R&D systems사) 또는 AlphaLISA법(PerkinElmer사)에 의해 배양액 중에 분비된 TNFα의 양을 측정했다.
그 결과, 이하의 화합물군의 TNFα 산생 저해 활성(IC50)은 200nM 이하였다. 이들의 화합물군은 우수한 TNFα 산생 저해 활성을 나타냈다.
화합물군:실시예 1, 실시예 2-1, 실시예 2-3, 실시예 2-5, 실시예 2-7, 실시예 2-13∼2-15, 실시예 2-20, 실시예 3, 실시예 4-2∼4-8, 실시예 4-11∼4-13, 실시예 4-16∼4-18, 실시예 4-22, 실시예 4-23, 실시예 4-25, 실시예 4-26, 실시예 4-28, 실시예 4-35∼4-37, 실시예 4-40, 실시예 4-42, 실시예 4-53∼4-55, 실시예 4-58∼4-62, 실시예 4-64, 실시예 5, 실시예 6-26, 실시예 6-34, 실시예 6-35, 실시예 6-40, 실시예 6-43, 실시예 6-44, 실시예 6-46, 실시예 6-49∼6-58, 실시예 6-60∼6-63, 실시예 6-65, 실시예 6-70, 실시예 6-72, 실시예 6-75, 실시예 6-76, 실시예 6-82, 실시예 6-83, 실시예 6-87, 실시예 7, 실시예 8-4, 실시예 8-6, 실시예 8-8, 실시예 8-11, 실시예 9, 실시예 10-1, 실시예 10-2, 실시예 11, 실시예 12-8, 실시예 12-9, 실시예 12-31, 실시예 13, 실시예 14-1, 실시예 14-2, 실시예 14-5, 실시예 14-6, 실시예 14-9, 실시예 14-10, 실시예 21, 실시예 22-3, 실시예 22-5, 실시예 34, 실시예 35-1∼35-4, 실시예 35-7.
본 발명의 화합물은 우수한 Syk 저해 활성 및 TNFα 산생 저해 활성을 나타냈다.
실시예
본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
LC/MS 분석은 이하의 조건에 의해 실시했다.
측정 기기:워터즈사 SQD
컬럼:워터즈사제 BEHC18 1.733㎛, 2.1x30mm
용매:A액:0.1% 포름산-물
B액:0.1% 포름산-아세토니트릴
그라디언트 사이클:0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=5/95), 3.01min(A액/B액=100/0), 3.80min(A액/B액=100/0)
유속:0.5㎖/min, 컬럼 온도는 실온이며, 온도제어는 행하고 있지 않다.
이온화법:전자 스프레이 이온화법(Electron Spray Ionization:ESI 포지티브 및 네거티브 이온 피크를 검출)
UV 검출:UV 220nm
MS 분석은 이하의 조건에 의해 실시했다.
측정 기기:히타치사 M-8000형
용매:메탄올
이온화법:전자 스프레이 이온화법(Electron Spray Ionization: ESI 포지티브 및 네거티브 이온 피크를 검출)
NMR 스펙트럼은 프로톤 NMR을 나타내고, JEOL JNM-AL400형(400MHz형 스펙트로미터) 또는 BRUKER AVANCE 300(300MHz형 스펙트로미터)으로 측정하고, δ값을 ppm으로 나타냈다.
특별히 기재하지 않는 경우, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 후지 시리시아 카가쿠 가부시키가이샤, PSQ100B(구상), PLC 유리 플레이트는 메르크 가부시키가이샤, PLC 유리 플레이트 실리카겔 60 F254이다.
일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1b]의 화합물 및 일반식[1c]의 화합물의 혼합물이다.
Figure pct00033
각 참고예와 실시예에 있어서 각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Ac:아세틸
Bn:벤질
Boc:tert-부톡시카르보닐
Bu:부틸
Cbz:벤질옥시카르보닐
dba:1,3-디벤질리덴아세톤
DMF:N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6:중디메틸술폭시드
DPPA:디페닐인산아지드
Et:에틸
HOBt·H2O:1-히드록시벤조트리아졸·1수화물
Me:메틸
Ms:메탄술포닐
Ph:페닐
RT, rt:retention time
SEM:(2-트리메틸실릴에톡시)메틸
TBDMS:tert-부틸디메틸실릴
Tf:트리플루오로메탄술포닐
TFA:트리플루오로아세트산
TIPS:트리이소프로필실릴
TMS:트리메틸실릴
Ts:p-톨루엔술포닐
WSC·HCl:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염
Xantphos:4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
참고예 1
Figure pct00034
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(25.0g)의 메탄올(50㎖) 용액에 농황산(5㎖)을 첨가하고, 50∼60℃에서 6시간 30분 교반했다. 15시간 실온에서 정치한 후, 농황산(5㎖)을 첨가해서 50∼60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙냉하에서 2N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 탄산 수소나트륨으로 염기성으로 하고, 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 메틸-2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(22.2g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 8.02(d,1H,J=7.3Hz), 3.98(s,3H)
참고예 2
Figure pct00035
제1공정
메틸2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트(20.0g)의 DMF(180㎖) 용액에 탄산 칼륨(14.8g), cis-시클로헥산-1,2-디아민(12.2g) 및 DMF(20㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 오일형상물(28.3g)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 황색 오일형상물(28.3g)의 테트라히드로푸란(200㎖) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(19.5g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(1.10g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 헥산/아세트산 에틸(4/1)을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 메틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(15.7g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.72(d,1H,J=10.9Hz), 5.84(brs,1H), 4.89(b rs,1H), 4.27-4.18(m,1H), 4.06-3.99(m,1H), 3.87(s,3H), 2.03-1.31(m,17H)
참고예 3
Figure pct00036
제1공정
메틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(5.00g)의 테트라히드로푸란(50㎖) 및 메탄올(50㎖) 용액에 1N수산화 나트륨 수용액(25㎖)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코틴산을 얻었다.
MS(ESI,m/z):388(M+H), 410(M+Na), 386(M-H)
제2공정
제1공정에서 얻어진 6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코틴산의 DMF(60㎖) 용액에 쿠밀아민(1.97㎖), WSC·HCl(2.62g) 및 HOBt·H2O(2.10g)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-클로로-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(4.41g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.46(s,1H), 7.53(d,1H,J=10.4Hz), 7.45-7.39(m,2H), 7.33-7.26(m,2H), 7.21-7.15(m,1H), 6.71-6.54(m,2H), 4.09-3.98(m,1H), 3.87-3.7 7(m,1H), 1.84-1.17(m,23H)
MS(ESI,m/z):406(M-Boc+H)
참고예 4
US2009/270405 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00037
5-페닐피리딘-3-아민
참고예 5
US2003/220345 A1 또는 Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 36을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00038
2,6-디메톡시피리딘-4-아민
참고예 6
WO2006/118256 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00039
2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-아민
참고예 7
Figure pct00040
제1공정
2-클로로-5-니트로피리딘(100mg)의 메탄올(1㎖) 현탁액에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(237㎕)을 첨가하고, 실온에서 3시간 30분 교반후, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(158㎕)을 첨가하고, 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 10% 식염수 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르 및 헥산으로 세정하고, 황색 고체의 5-니트로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-2-아민(27mg)을 얻었다.
MS(ESI,m/z):237(M+H), 235(M-H)
제2공정
5-니트로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-2-아민(27mg)의 메탄올(2㎖) 용액에 5% Pd/C(8mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 잔사를 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액과 세액을 합쳐 감압하에서 용매를 증류제거하고, 적색 오일형상물의 N2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-2,5-디아민(24mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.72-7.66(m,1H), 6.99-6.92(m,1H), 6.38-6. 32(m,1H), 4.66(brs,1H), 3.36-3.28(m,2H), 2.73-2.68(m,2H), 2.59-2.50(m,4H), 2.03(brs,2 H), 1.83-1.73(m,4H)MS(ESI,m/z): 207(M+H)
참고예 8
Figure pct00041
실시예 1의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸cis-2-(6-벤질아미노-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트
MS(ESI,m/z):576(M+H), 574(M-H)
참고예 9
Figure pct00042
tert-부틸cis-2-(6-벤질아미노-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(1.43g)의 테트라히드로푸란(7.2㎖) 및 메탄올(14.3㎖) 용액에 수산화 팔라듐(0.29g)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 잔사를 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액과 세액을 합쳐 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-아미노-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(870mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.90(d,1H,J=12.7Hz), 7.74(s,1H), 7.35-7.30(m,2H), 7.29-7.22(m,2H), 7.17-7.11(m,1H), 6.81(s,2H), 6.69(d,1H,J=7.7Hz), 6.11(d,1H,J=7.8Hz), 4.13-4.03(m,1H), 3.80-3.72(m,1H), 1.84-1.20(m,23H)MS(ESI,m/z):486(M+H), 484(M-H)
참고예 10
EP1375486을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00043
3-브로모퀴놀린-8-아민
참고예 11
WO2007/5668을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00044
4-브로모이소인돌린-1-온
참고예 12
Figure pct00045
5-브로모니코틴산(200mg)의 DMF(5㎖) 용액에 아닐린(99㎕), WSC·HCl(209mg) 및 HOBt·H2O(167mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 5-브로모-N-페닐니코틴아미드(268mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.50(s,1H), 9.07(d,1H,J=2.2Hz), 8.92(d,1H,J=2.0Hz), 8.55(dd,1H,J=2.0,2.0Hz), 7.76(d,2H,J=7.6Hz), 7.42-7.35(m,2H), 7.14(t,1H,J=7.2Hz)
MS(ESI,m/z):277, 279(M+H), 275, 277(M-H)
참고예 13
Figure pct00046
5-브로모-N-메틸니코틴아미드(100mg)의 DMF(2.4㎖) 용액에 수소화 나트륨(60% in oil)(28mg)을 첨가하고, 45℃에서 1시간 교반한 후, 빙냉하에서 요오드화 메틸(43㎕)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 5-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드(42mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.78(d,1H,J=2.2Hz), 8.61(d,1H,J=1.8Hz), 8.14(dd,1H,J=1.9,2.2Hz), 3.00(s,3H), 2.92(s,3H)
MS(ESI,m/z):229, 231(M+H)
참고예 14
J. Chem. Soc., 1948, 17, 1389를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00047
7-브로모피리도[2,3-b]피라진
참고예 15
Figure pct00048
제1공정
2-아미노-5-브로모-3-요오드피리딘(200mg)의 1,4-디옥산(3.4㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(286㎕), (2-에틸헥실)3-메르캅토프로피오네이트(167㎕), Pd2(dba)3(31mg) 및 Xantphos(39mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 95℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 여과제거했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=100:0∼65:35)로 정제하고, 황색 오일형상물(167mg)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 황색 오일형상물(167mg)의 테트라히드로푸란(1㎖) 용액에 20% 나트륨에톡시드/에탄올 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 포름산(1㎖) 및 오르소포름산 에틸(2㎖)을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼2:1)로 정제하고, 황색 고체의 6-브로모[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘(56mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 9.28(s,1H), 8.84(d,1H,J=2.2Hz), 8.48(d,1H,J=2.2Hz)
MS(ESI,m/z):215, 217(M+H),
참고예 16
J. Heterocycl. Chem., 1948, 32, 467을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00049
6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
참고예 17
J. Heterocycl. Chem., 1948, 32, 467을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
참고예 18
Figure pct00051
1H-1,2,3-트리아졸(117mg)의 N-메틸피롤리돈(4㎖) 용액에 3,5-디브로모피리딘(400mg) 및 탄산 세슘(550mg)을 첨가하고, 100℃에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼2:3)로 정제하고, 백색 고체의 3-브로모-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(55mg) 및 백색 고체의 3-브로모-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(48mg)을 얻었다.
3-브로모-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.24(d,1H,J=2.2Hz), 8.81-8.78(m,1H), 8.60(dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz), 8.27(s,2H)
MS(ESI,m/z):225, 227(M+H)
3-브로모-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.21-9.19(m,1H), 8.97(d,1H,J=1.2Hz), 8.86-8.84(m,1H), 8.69(dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz), 8.06(d,1H,J=1.2Hz)
MS(ESI,m/z):225, 227(M+H)
참고예 19
US2008/15191을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00052
N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참고예 20
Figure pct00053
3,5-디브로모피리딘(200mg)의 N-메틸피롤리돈(2㎖) 용액에 탄산 세슘(275mg) 및 피페리딘(83㎕)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반한 후, 피페리딘(83㎕)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=20:0∼17:3)로 정제하고, 황색 오일형상물의 3-브로모-5-(피페리딘-1-일)피리딘(18mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.20(d,1H,J=2.6Hz), 8.06(d,1H,J=1.8Hz), 7.28(dd,1H,J=2.0Hz,2.5Hz), 3.23-3.18(m,4H), 1.74-1.57(m,6H)
참고예 21
US2009/69305 A1, 2)US2009/181941 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00054
1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페라진
참고예 22
Figure pct00055
3,5-디브로모피리딘(100mg)의 1,4-디옥산(4㎖) 용액에 탄산 세슘(165mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일보론산(136mg) 및 Pd(PPh3)4(24mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 4시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔:간토 카가쿠 가부시키가이샤, 실리카겔 60(구상), 헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸2-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트(73mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.64(d,1H,J=2.4Hz), 8.57(d,1H,J=1.9Hz), 8.14-8.12(m,1H), 7.47-7.44(m,1H), 6.48-6.45(m,1H), 6.36-6.33(m,1H), 1.35(s,9H)
MS(ESI,m/z):323(M+H), 325(M+H)
참고예 23
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00056
3-브로모-5-(2-티에닐)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.88(d,1H,J=2.0Hz), 8.62(d,1H,2.2Hz), 8.36(dd,1H,J=2.0,2.2Hz), 7.76(dd,1H,J=1.2,3.8Hz), 7.72(dd,1H,J=1.2,5.1Hz), 7.21(dd,1H, J=3.8,5.1Hz)
MS(ESI,m/z):240(M+H), 242(M+H)
참고예 24
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00057
3-브로모-5-시클로프로필피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.45(d,1H,J=2.2Hz), 8.39(d,1H,J=2.0Hz), 7.70(dd,1H,J=2.0,2.2Hz), 2.01-1.93(m,1H), 1.05-0.99(m,2H), 0.84-0.78(m,2H)
참고예 25
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00058
3-브로모-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.83(d,1H,J=2.0Hz), 8.63(d,1H,J=2.2Hz), 8.28(dd,1H,J=2.0,2.1Hz), 7.32(d,1H,J=2.2Hz), 7.26(dd,1H,J=2.2,8.5Hz), 6.97(d,1H,J=8.5Hz), 4.19(s,4H)
MS(ESI,m/z):292(M+H), 294(M+H)
참고예 26
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00059
3-브로모-5-(2-푸릴)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.93(d,1H,J=2.0Hz), 8.61(d,1H,J=2.2Hz), 8.34(dd,1H,J=2.0,2.1Hz), 7.88(dd,1H,J=0.7,1.8Hz), 7.26(dd,1H,J=0.7,3.4Hz), 6.68(dd,1 H,J=1.8,3.4Hz)
MS(ESI,m/z):224(M+H), 226(M+H)
참고예 27
Figure pct00060
제1공정
메틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(3.00g)의 테트라히드로푸란(30㎖) 및 메탄올(30㎖) 용액에 1N수산화 나트륨 수용액(15㎖)을 첨가하고, 65℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 염화 암모늄 수용액, 테트라히드로푸란 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코틴산(3.00g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.80-7.63(m,1H), 6.68(d,1H,J=7.7Hz), 6.44(brs,1H), 4.09-3.97(m,1H), 3.87-3.75(m,1H), 1.87-1.08(m,17H)
MS(ESI,m/z):410, 412(M+Na), 386, 388(M-H)
제2공정
6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로티코틴산(2.00g)의 DMF(40㎖) 용액에 염화 암모늄(1.10g), WSC·HCl(2.97g), HOBt·H2O(2.37g) 및 디이소프로필에틸아민(7.06㎖)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(1.75g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.72-7.61(m,1H), 7.56(d,1H,J=10.8Hz), 7.52-7.46(m,1H), 6.71-6.59(m,2H), 4.08-3.98(m,1H), 3.85-3.77(m,1H), 1.82-1.14(m,17H)
MS(ESI,m/z):409(M+Na)
제3공정
tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(1.74g) 및 트리에틸아민(1.38㎖)의 디클로로메탄(17㎖) 현탁액에 빙냉하에서 트리클로로아세틸클로리드(0.55㎖)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼3:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(1.26g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.96(d,1H,J=10.5Hz), 7.50(d,1H,J=5.8Hz), 6.68(d,1H,J=8.0Hz), 4.10-4.00(m,1H), 3.89-3.81(m,1H), 1.80-1.08(m,17H)
MS(ESI,m/z):367(M-H)
참고예 28
Figure pct00061
참고예 2와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.98-7.88(m,2H), 7.10-7.00(m,1H), 3.91(s, 3H), 3.56-3.48(m,2H), 3.32-3.24(m,2H), 1.50(s,9H)
메틸6-((tert-부톡시카르보닐)(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.96(d,1H,J=9.3Hz), 5.39-5.29(br,1H), 3.97-3.90(m,5H), 3.41-3.31(m,2H), 1.46(s,9H), 1.40(s,9H)
메틸6-((2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.93(d,1H,J=9.3Hz), 4.06(t,2H,J=6.0Hz), 3.95(s,3H), 3.88(t,2H,J=6.0Hz), 1.47-1.44(m,27H)
참고예 29
Figure pct00062
참고예 27과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸2-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)에틸카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.16(brs,1H), 7.96(d,1H,J=10.6Hz), 6.91(t,1H,J=5.6Hz), 3.39(t,2H,J=6.2Hz), 3.13(dt,2H,J=5.6,6.2Hz), 1.36(s,9H)
MS(ESI,m/z):313(M-H)
참고예 30
Figure pct00063
참고예 27과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-((tert-부톡시카르보닐)(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코틴산
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.73(d,1H,J=8.5Hz), 6.80-6.73(m,1H), 3.65 (t,2H,J=6.6Hz), 3.13-3.03(m,2H), 1.37(s,9H), 1.32(s,9H)
tert-부틸2-((5-아미노카르보닐-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.02(d,1H,J=9.3Hz), 6.96(brs,1H), 6.69(brs,1H), 5.33(brs,1H), 3.92(t,2H,J=5.7Hz), 3.40-3.32(m,2H), 1.45(s,9H), 1.40(s,9H)
tert-부틸2-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)에틸카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.65(d,1H,J=9.2Hz), 6.82-6.72(br,1H), 3.81(t,2H,J=5.9Hz), 3.19-3.10(m,2H), 1.41(s,9 H), 1.30(s,9H)
참고예 31
Figure pct00064
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
디-tert-부틸2-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)에틸이미드카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.64(d,1H,J=8.8Hz), 4.06-4.03(m,2H), 3.87-3.83(m,2H), 1.45-1.42(m,27H)
참고예 32
Figure pct00065
참고예 27과 동일하게 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
2-클로로-6-에틸아미노-5-플루오로니코티노니트릴
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.66(d,1H,J=8.4Hz), 3.87(q,1H,J=7.2Hz), 1.47(s,9H), 1.26(t,3H,J=7.2Hz)
참고예 33
J. Org. Chem., 2006, 71, 5392.를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-인다졸-6-아민
참고예 34
WO2009/136995 A2를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00067
6-아미노-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
참고예 35
J. Org. Chem., 2006, 71, 5392.를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00068
2-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-2H-인다졸-6-아민
참고예 36
Figure pct00069
2-메틸-5-니트로-1,3-벤조옥사졸(500mg)의 에탄올 용액에 염화 암모늄(893mg), 물(3㎖) 및 철분(939mg)을 첨가하고, 85℃에서 2시간 30분 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 잔사를 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액과 세액을 합쳐 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 담갈색 오일형상물의 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-5-아민(402mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.23(d,1H,J=9.0Hz), 6.93(d,1H,J=2.4Hz), 6.64(dd,1H,J=2.4,9.0Hz), 2.57(s,3H)
참고예 37
Figure pct00070
2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-카르복실산(885mg)의 1,4-디옥산(20㎖) 용액에 트리에틸아민(765㎕), tert-부틸알콜(10㎖) 및 DPPA(1.18㎖)를 첨가하고, 100℃에서 1시간 30분 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸(2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)카르바메이트(1.00g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.85(brs,1H), 7.50(d,1H,J=8.7Hz), 7.00(d,1H,J=8.7Hz), 6.60(brs,1H), 2.60(s,3H)
참고예 38
Figure pct00071
tert-부틸(2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-일)카르바메이트(50mg)의 클로로포름(1㎖) 용액에 0℃에서 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 담갈색 고체의 2-메틸-1,3-벤조옥사졸-6-아민(24mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.40(d,1H,J=8.7Hz), 6.79(d,1H,J=1.8Hz), 6 .65(dd,1H,J=1.8,8.7Hz), 3.75(brs,2H), 2.58(s,3H)
참고예 39
J. Heterocyclic. Chem., 1979, 16, 1599를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00072
1-메틸-1H-인다졸-6-아민
참고예 40
J. Heterocyclic. Chem., 1979, 16, 1599를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00073
1-메틸-2H-인다졸-6-아민
참고예 41
J. Med. Chem., 2006, 49, 4551을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00074
4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린
참고예 42
J. Med. Chem., 2006, 49, 4551을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린
참고예 43
WO2009/090548을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00076
3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린
참고예 44
Tetrahedron, 2006, 62, 12351을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00077
퀴나졸린-6-아민
Figure pct00078
퀴녹살린-6-아민
참고예 45
Tetrahedron, 2005, 61, 8218을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00079
1-메틸-1H-인다졸-7-아민
참고예 46
J. Med. Chem., 2005, 48, 3417을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00080
1-메틸-1H-인돌-5-아민
참고예 47
Figure pct00081
실시예 1의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-벤질아미노-6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로니코티네이트
참고예 48
Figure pct00082
참고예 9와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-아미노-6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.45(d,1H,J=12.0Hz), 7.10-6.80(br,2H), 6. 69(d,1H,J=7.2Hz), 6.51(d,1H,J=7.2Hz), 4.18-4.09(m,1H), 3.82-3.75(m,1H), 3.70(s,3H), 1 .84-1.69(m,2H), 1.63-1.18(m,15H)
MS(ESI,m/z):383(M+H), 381(M-H)
참고예 49
Figure pct00083
제1공정
말로노니트릴니트릴(25.0g)의 디이소프로필에테르(200㎖), 테트라히드로푸란(50㎖) 및 메탄올(19.1㎖) 용액에 빙냉하에서 4N 염화수소/1,4-디옥산(104㎖)을 적하하고, 3시간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 백색 고체(12.8g)를 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 백색 고체(4.49g) 및 6-아미노퀴놀린(4.35g)의 DMF(60㎖) 용액에 아세트산 나트륨(4.95g)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 식염 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼20:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 2-시아노-N-(퀴놀린-6-일)아세토아미딘(4.30g)을 얻었다.
제3공정
수소화 나트륨(60% in oil, 2.4g)의 헥산(40㎖) 현탁액에 실온에서 포름산 에틸(16.1㎖)을 첨가한 후, 빙냉하에서 플루오로아세트산 에틸(3.86㎖)을 적하하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올(50㎖)을 첨가한 후, 2-시아노-N-(퀴놀린-6-일)아세트아미딘(4.20g)의 에탄올(50㎖) 용액을 적하한 후, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 황색 고체의 5-플루오로-6-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴(3.71g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.64(dd,1H,J=1.6,4.3Hz), 8.51(s,1H), 8.19(s,1H), 8.16(d,1H,J=2.4Hz), 8.13-8.06(m,1H), 7.91(dd,1H,J=2.4,9.2Hz), 7.80(d,1H,J=9.2Hz), 7.38(dd,1H,J=4.2,8.3Hz), 7.02(d,1H,J=11.0Hz)
MS(ESI,m/z):279(M-H)
참고예 50
Figure pct00084
트리페닐포스핀(8.58g)의 1,4-디옥산(50 ㎖) 용액에 50℃에서 N-클로로숙신산 이미드(4.15g)의 1,4-디옥산(100㎖) 용액을 적하하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 5-플루오로-6-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴(2.61g)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 고형물을 여과채취하고, 테트라히드로푸란으로 세정하고, 회색 고체의 6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(2.34g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.85(s,1H), 8.80(dd,1H,J=1.5,4.2Hz), 8.50(d,1H,J=8.0Hz), 8.29-8.23(m,1H), 8.02(d,1H,J=2.4Hz), 7.98(d,1H,J=9.0Hz), 7.90(dd,1H,J=2.4,9.0Hz), 7.49(dd,1H,J=4.2,8.3Hz)
MS(ESI,m/z):299(M+H), 297(M-H)
참고예 51
참고예 49 및 50과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00085
2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-6-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.95(s,1H), 8.43(d,1H,J=2.3Hz), 8.12(d,1H,J=8.8Hz), 7.64(d,1H,J=6.8Hz), 7.50(dd,1H,J=2.3,8.8Hz), 7.18(brs,1H)
MS(ESI,m/z):305(M+H), 303(M-H)
참고예 52
참고예 49 및 50과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00086
6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코티노니트릴
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.94(s,1H), 9.04(d,1H,J=2.7Hz), 8.52(d,1H,J=8.1Hz), 8.37(d,1H,J=2.7Hz), 8.02-7.86(m,2H), 7.73-7.54(m,2H)
MS(ESI,m/z):299(M+H), 297(M-H)
참고예 53
Figure pct00087
제1공정
N-벤질옥시카르보닐-D-류신·디시클로헥실아민염(2.23g), 1,2-디메톡시에탄(25㎖) 및 N-메틸모르폴린(687㎕)의 혼합물에 빙냉하에서 클로로포름산 이소부틸(811㎕)을 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 25% 암모늄 수용액(3.4㎖)을 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 N2-벤질옥시카르보닐-D-류신아미드(1.47g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.45-7.25(m,7H), 6.95(brs,1H), 5.02(s,2H), 4.05-3.90(m,1H), 1.70-1.53(m,1H), 1.53-1.30(m,2H), 0.96-0.76(m,6H)
제2공정
N2-벤질옥시카르보닐-D-류신아미드(529mg)의 에탄올(20㎖) 용액에 Pd/C(106mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 1,4-디옥산(2㎖) 및 4N염화수소/1,4-디옥산을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 D-류신 아미드·염산염(308mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.24(brs,3H), 8.00(brs,1H), 7.52(brs,1H), 3.75-3.61(m,1H), 1.76-1.61(m,1H), 1.61-1.5 0(m,2H), 0.97-0.84(m,6H)
참고예 54
참고예 53과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00088
D-페닐알라닌아미드·염산염
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.13(brs,3H), 7.88(brs,1H), 7.56(brs,1H), 7.40-7.22(m,5H), 4.00-3.88(m,1H), 3.09(dd,1H,J=6.0,13.9Hz), 2.98(dd,1H,J=7.8,13.9Hz)
참고예 55
J. Org. Chem., 2002, 67, 3687을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00089
참고예 56
Figure pct00090
제1공정
벤질((2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트(571mg)의 디클로로메탄(20㎖) 용액에 Dess-Martin periodinane(849mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 30분 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:1∼2:1)로 정제하고, 백색 고체의 벤질((2R)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트(501mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.56(s,1H), 7.75(d,1H,J=7.8Hz), 7.50-7.00 (m,10H), 5.05-4.80(m,3H), 3.14(dd,1H,J=4.3,14.2Hz), 2.70(dd,1H,10.4,14.2Hz)
제2공정
벤질((2R)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트(484mg), 글리옥살(359mg), 2M암모니아/메탄올 용액(8.55㎖) 및 메탄올(1.71㎖)의 혼합물을 실온에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 식염 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:0∼20:1)로 정제하고, 아세트산 에틸 및 이소프로판올의 혼합액을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 벤질((1R)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸)카르바메이트(111mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.76(brs,1H), 7.69(d,1H,J=8.8Hz), 7.38-7.12(m,10H), 6.98(s,1H), 6.81(s,1H), 5.03-4.80(m,3H), 3.23(dd,1H,J=5.6,13.6Hz), 2.97(d d,1H,J=9.3,13.6Hz)
제3공정
참고예 53의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(1R)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-페닐에틸아민
참고예 57
Figure pct00091
제1공정
참고예 27의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
벤질((1R)-1-시아노-3-메틸부틸)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.42-7.30(m,5H), 5.14(s,2H), 5.07-4.96(m,1H), 4.72-4.57(m,1H), 1.90-1.57(m,3H), 0.97(d,6H,J=6.8Hz)
MS(ESI,m/z):269(M+Na)
제2공정
벤질((1R)-1-시아노-3-메틸부틸)카르바메이트(303mg)의 톨루엔(12㎖) 용액에 트리에틸아민·염산염(508mg) 및 아지드화 나트륨(241mg)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 벤질((1R)-3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸)카르바메이트(310mg)를 얻었다.
제3공정
참고예 53의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(1R)-3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸아민
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.26(brs,1H), 4.49-4.38(m,1H), 1.90-1.77(m,1H), 1.72-1.59(m,1H), 1.56-1.41(m,1H), 0.88(d,3H,J=6.5Hz), 0.83(d,3H,J=6.5Hz)
참고예 58
Figure pct00092
참고예 56과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
벤질((1R)-1-(1H-이미다졸-2-일)-3-메틸부틸)카르바메이트
MS(ESI,m/z):288(M+H)
참고예 59
Figure pct00093
참고예 53과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(2R)-2-아미노부탄아미드·염산염
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.22(brs,3H), 7.95(brs,1H), 7.51(brs,1H), 3.68-3.62(m,1H), 1.82-1.68(m,2H), 0.88(t,3H,J=7.4Hz)
참고예 60
Figure pct00094
참고예 53과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
D-발린아미드·염산염
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.09(brs,3H), 7.86(brs,1H), 7.58(brs,1H), 3.53(d,1H,J=5.4Hz), 2.16-2.02(m,1H), 0.94(dd,6H,J=7.0,10.1Hz)
참고예 61
Figure pct00095
참고예 53과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-플루오로-D-페닐알라닌아미드·염산염
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.18(brs,3H), 7.95(brs,1H), 7.55(brs,1H), 7.34-7.26(m,2H), 7.20-7.10(m,2H), 3.96-3.8 8(m,1H), 3.09(dd,1H,J=6.0,14.0Hz), 2.98(dd,1H,J=7.6,14.0Hz)
참고예 62
Figure pct00096
참고예 53과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
O-메틸-D-티로신아미드·염산염
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.16(brs,3H), 7.93(brs,1H), 7.51(brs,1H), 7.18(d,2H,J=8.5Hz), 6.88(d,2H,J=8.5Hz), 3.94-3.83(m,1H), 3.72(s,3H), 3.02(dd,1H,J=6.2,14.0Hz), 2.93(dd,1H,J=7.3,14.0Hz)
참고예 63
WO2009/136995를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00097
(2S)-tert-부틸2-아미노부틸카르바메이트
참고예 64
Figure pct00098
제1공정
에틸시아노아세테이트(56.6g) 및 페놀(47.1g)의 혼합물에 -15℃에서 염화수소를 도입하고, 빙냉하에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 4℃에서 40시간 정치했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 디에틸에테르로 세정하고, 백색 고체(60.1g)를 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 백색 고체(60.1g) 및 3,5-디메톡시아닐린(37.8g)의 아세트산 에틸(300㎖) 용액을 2시간 30분 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(100㎖)을 첨가하고, 빙냉하에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 백색 고체의 에틸3-(3,5-디메톡시페닐)아미노-3-이미노프로피오네이트·염산염(60.8g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.79(brs,1H), 9.81(brs,1H), 8.97(brs,1H), 6.58(t,1H,J=2.2Hz), 6.42(d,2H,J=2.2Hz), 4.20(q,2H,J=7.1Hz), 3.85(s,2H), 3.79(s,6H), 1.25(t,3H,J=7.1Hz)
제3공정
[1]
플루오로아세트산 에틸(27.2㎖) 및 포름산 에틸(22.7㎖)의 헥산(250㎖) 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨(60% in oil, 11.3g)을 첨가하고, 동 온도에서 1시간, 계속해서 실온에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 헥산으로 세정하고, 고형물을 얻었다.
[2]
에틸3-(3,5-디메톡시페닐)아미노-3-이미노프로피오네이트·염산염(28.4g), 물(150㎖) 및 아세트산 에틸(150㎖)의 혼합물에 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가해서 알카리성(pH>10)으로 했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 얻었다.
[3]
[1] 및 [2]의 에탄올(600㎖) 용액을 4시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸에 용해하고, 1N 염산으로 세정후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 회색 고체의 에틸2-(3,5-디메톡시페닐)아미노-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트(24.6g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.11(s,1H), 7.84(d,1H,J=11.7Hz), 6.81-6.72(m,2H), 6.26-6.22(m,1H), 4.28(q,2H,J=7.1Hz), 3.75(s,6H), 1.31(t,3H,J=7.1Hz)
참고예 65
Figure pct00099
참고예 50과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
에틸6-클로로-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 10.19(s,1H), 8.03(d,1H,J=8.2Hz), 6.96(d,2H,J=2.2Hz), 6.22(t,1H,J=2.2Hz), 4.41(q,2H,J=7.1Hz), 3.82(s,6H), 1.42(t,3H,J=7.1Hz)
참고예 66
WO2009/18344 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00100
(E)-tert-부틸3-(4-(아미노메틸)페닐)아크릴레이트
참고예 67
Figure pct00101
참고예 2와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-6-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.89(d,1H,J=9.1Hz), 7.32-7.18(m,5H), 5.07(s,2H), 3.93(s,3H), 1.43(s,9H)
참고예 68
Figure pct00102
실시예 1, 참고예 9와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-아미노-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코티네이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.56(s,1H), 9.14(d,1H,J=2.6Hz), 8.90(d,1H,J=2.6Hz), 7.96-7.90(m,2H), 7.74(d,1H,J=11.6Hz), 7.61-7.54(m,2H), 7.45(brs,2H), 3.83(s,3H)
MS(ESI,m/z):313(M+H), 311(M-H)
참고예 69
Figure pct00103
참고예 67과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-아미노-5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 10.42(s,1H), 8.07(s,1H), 7.78(d,1H,J=11.1Hz), 7.76-7.71(m,1H), 7.39(dd,1H,J=7.9,7.9Hz), 7.29-7.23(m,1H), 4.99(brs,2H), 3.87(s,3H)
참고예 70
WO2008/49855를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00104
참고예 71
EP2119706을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00105
참고예 72
Figure pct00106
참고예1과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2,6-디클로로니코티네이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.33(d,1H,J=8.0Hz), 7.73(d,1H,J=8.0Hz), 3.89(s,3H)
참고예 73
Figure pct00107
참고예 2의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-벤질아미노-6-클로로니코티네이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.57-8.49(m,1H), 8.10(d,1H,J=8.0Hz), 7.37-7.30(m,4H), 7.30-7.22(m,1H), 6.69(d,1H,J=8.0Hz), 4.64(d,2H,J=5.9Hz), 3.82(S,3H)
MS(ESI,m/z):277(M+H), 279(M+H)
참고예 74
Figure pct00108
메틸2-벤질아미노-6-클로로니코티네이트(6.0g)의 N-메틸피롤리돈(50㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(7.5㎖) 및 cis-시클로헥산-1,2-디아민(5.0g)을 첨가하고, 120℃에서 11시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(4.7g)를 첨가하고, 실온에서 3일간 정치했다. 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔:간토 카가쿠 가부시키가이샤, 실리카겔 60(구상), 헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하고, 담황색 고체의 메틸2-벤질아미노-6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)니코티네이트(7.7g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.50-8.40(br,1H), 7.70-7.57(m,1H), 7.37-7.18(m,5H), 6.80-6.65(br,1H), 6.55-6.42(br,1H), 5.87-5.77(m,1H), 4.71-4.48(m,2H), 4.20-4.09(m,1H), 3.73-3.64(m,4H), 1.70-1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):455(M+H), 477(M+Na)
참고예 75
Figure pct00109
참고예 3과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-벤질아미노-6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)니코틴산
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.86-11.65(br,1H), 8.64-8.53(br,1H), 7.63(d,1H,J=8.6Hz), 7.36-7.26(m,4H), 7.26-7.18(m,1H), 6.70-6.40(m,2H), 5.80(d,1H,J=8.6Hz), 4.72-4.50(m,2H), 4.15-3.99(m,1H), 3.74-3.62(m,1H), 1.70-1.13(m,17H)
MS(ESI,m/z):441(M+H), 463(M+Na), 439(M-H)
tert-부틸cis-2-(6-벤질아미노-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.96-8.88(br,1H), 7.85(d,1H,J=8.7Hz), 7.73-7.66(br,1H), 7.34-7.10(m,10H), 6.50-6.42(m,1H), 6.37-6.26(m,1H), 5.78(d,1H,J=8.7Hz), 4.57-4.38(m,2H), 4.06-3.95(m,1H), 3.70-3.58(m,1H), 1.70-1.14(m,23H)
MS(ESI,m/z):558(M+H)
참고예 76
Figure pct00110
참고예 9와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸cis-2-(6-아미노-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.81(d,1H,J=8.7Hz), 7.70-7.63(br,1H), 7.35-7.30(m,2H), 7.28-7.22(m,2H), 7.16-7.10(m,1H), 6.82-6.74(br,2H), 6.54-6.47(m,1H), 6.21-6.13(m,1H), 5.80(d,1H,J=8.7Hz), 4.05-3.94(m,1H), 3.70-3.62(m,1H), 1.80-1.20(m,23H)
MS(ESI,m/z):468(M+H)
참고예 77
Figure pct00111
tert-부틸cis-2-(6-아미노-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(60mg)의 DMF(5㎖) 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드(17mg)를 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔:간토 카가쿠 가부시키가이샤, 실리카겔 60(구상), 헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-아미노-3-클로로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(50mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.06(s,1H), 7.93(s,1H), 7.35-7.30(m,2H), 7.28-7.22(m,2H), 7.17-7.11(m,1H), 7.03-6.95(br,2H), 6.95-6.89(m,1H), 5.85-5.77(m,1H), 4.11-4.02(m,1H), 3.85-3.77(m,1H), 1.80-1.22(m,23H)
MS(ESI,m/z):502(M+H), 504(M+H)
참고예 78
Figure pct00112
tert-부틸cis-2-(6-아미노-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(60mg)의 DMF(5㎖) 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드(22mg)를 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔:간토 카가쿠 가부시키가이샤, 실리카겔 60(구상), 헥산:아세트산 에틸=4:1∼3:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-아미노-3-브로모-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(68mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.17(s,1H), 7.96(s,1H), 7.36-7.30(m,2H), 7.30-7.22(m,2H), 7.17-7.11(m,1H), 7.10-6.94(m,3H), 5.70-5.60(m,1H), 4.11-4.00(m,1H), 3.87-3.78(m,1H), 1.80-1.21(m,23H)
MS(ESI,m/z):546(M+H), 548(M+H)
참고예 79
참고예 18과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00113
2-(3-브로모페닐)-2H-1,2,3-트리아졸
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.32-8.28(m,1H), 8.08-8.02(m,1H), 7.83(s,2H), 7.52-7.46(m,1H), 7.40-7.32(m,1H)
참고예 80
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00114
2-(5-브로모피리딘-3-일)티아졸
MS(ESI m/z):241, 243(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.13(d,1H,J=2.0Hz), 8.81(d,1H,J=2.2Hz), 8.55-8.53(m,1H), 8.04(d,1H,J=3.2Hz), 8.00-7.92(m,1H)
참고예 81
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00115
5-(5-브로모피리딘-3-일)티아졸
MS(ESI m/z):241,243(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.23-9.21(m,1H), 8.93-8.89(m,1H), 8.71-8.68(m,1H), 8.54(s,1H), 8.48-8.45(m,1H)
참고예 82
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00116
3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모피리딘
MS(ESI m/z):312, 314(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.85(d,1H,J=2.0Hz), 8.51-8.49(m,2H), 8.32-8.29(m,1H), 8.11(s,1H), 7.39-7.25(m,5H), 5.36(s,2H)
참고예 83
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00117
5-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-인돌
MS(ESI m/z):273, 275(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.27(s,1H), 8.90(d,1H,J=1.9Hz), 8.62(d,1H,J=2.2Hz), 8.34-8.31(m,1H), 7.96(s,1H), 7.54-7.46(m,2H), 7.44-7.41(m,1H), 6.53-6.50(m,1H)
참고예 84
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00118
3-브로모-5-(티오펜-3-일)피리딘
MS(ESI m/z):240, 242(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.99(d,1H,J=1.9Hz), 8.61(d,1H,J=2.2Hz), 8.45-8.43(m,1H), 8.20-8.18(m,1H), 7.73-7.71(m,2H)
참고예 85
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00119
3-브로모-5-(푸란-3-일)피리딘
MS(ESI m/z):224, 226(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.89(d,1H,J=2.0Hz), 8.58(d,1H,J=2.2Hz), 8.43-8.40(m,1H), 8.37-8.34(m,1H), 7.15-7.13(m,1H)
참고예 86
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00120
5-브로모-3-(m-톨루일)피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.88(d,1H,J=2.1Hz), 8.67(d,1H,J=2.1Hz), 8.35-8.32(m,1H), 7.71-7.66(m,2H), 7.35-7.30(m,2H), 2.37(s,3H)
참고예 87
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00121
tert-부틸2-(4-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):0.83
참고예 88
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00122
2-(푸란-2-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.46
참고예 89
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00123
3-브로모-5-(3-플루오로페닐)피리딘
MS(ESI m/z):252, 254(M+H)
RT(min):1.56
참고예 90
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00124
3-브로모-5-(3-클로로페닐)피리딘
MS(ESI m/z):268, 270, 272(M+H)
RT(min):1.70
참고예 91
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00125
3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피리딘
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.55
참고예 92
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00126
2-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.74
참고예 93
Figure pct00127
제1공정
4-브로모-7-아자인돌(760mg)의 클로로포름(19㎖) 용액에 빙냉하에서 m-클로로벤조산(1.0g)을 첨가하고, 30분 교반했다. 그 후, 감압하에서 클로로포름(10㎖)을 증류제거하고, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 백색 고체의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드(1.085g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):213, 215(M+H)
RT(min):0.75
제2공정
제1공정에서 얻어진 백색 고체의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드(1.085g)의 아세토니트릴(7.6㎖) 용액에 질소 분위기하에서 황산 디메틸(410mg)을 첨가하고, 60℃에서 25.5시간 교반했다. 그 후, 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응액에 아세토니트릴(7.6㎖)을 첨가해서 희석했다.
MS(ESI m/z):227, 229(M+H)
RT(min):0.45
제3공정
제2공정에서 얻어진 아세토니트릴 용액의 일부(1.2㎖)에 질소 분위기하, 모르폴린(0.22㎖)을 첨가하고, 60℃에서 30분 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 물로 씻고, 4-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린(36mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):1.30
제4공정
제3공정에서 얻어진 4-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린(36mg)의 DMF(1.3㎖) 용액에 질소 분위기하, 빙냉하에서 수소화 나트륨(60% in oil)(6mg)을 첨가하고, 30분 교반했다. 그 후, 디-tert-부틸디카르보네이트(50mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 또한, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1∼0:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸4-브로모-6-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(34mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):382, 384(M+H)
RT(min):1.98
참고예 94
참고예 93과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00128
4-브로모-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MS(ESI m/z):227, 229(M+H)
RT(min):1.42
tert-부틸4-브로모-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z):327, 329(M+H)
RT(min):2.12
참고예 95
참고예 93과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00129
4-브로모-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.22
4-브로모-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.30
tert-부틸4-브로모-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.79
tert-부틸4-브로모-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z):364, 366(M+H)
RT(min):1.79
참고예 96
참고예 93과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00130
4-브로모-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.22
tert-부틸4-브로모-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
MS(ESI m/z):364, 366(M+H)
RT(min):1.79
참고예 97
Figure pct00131
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):274(M+H), 272(M-H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.62(s,1H), 8.56(d,1H,J=2.4Hz), 8.28(d,1H,J=2.0Hz), 7.91(s,1H), 6.92-6.89(m,1H), 6.26-6.23(m,1H), 6.11-6.08(m,1H), 3.65(s,3H), 1.49(s,9H)
제2공정
제1공정에서 얻어진 tert-부틸(5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트(80mg)의 아세트산 에틸(2㎖) 용액에 4M 염화수소/1,4-디옥산(1㎖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출한 불용물을 여과채취하고, 담갈색 고체의 5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-아민·염산염(42mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):174(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.13(d,1H,J=1.2Hz), 7.91(d,1H,J=2.0Hz), 7.71-7.68(m,1H), 7.02-7.69(m,1H), 6.47-6.43(m,1H), 6.16-6.13(m,1H), 3.73(s,3H)
참고예 98
참고예 97과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00132
tert-부틸(5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):324(M+H), 322(M-H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.64(s,1H), 8.56-8.48(m,2H), 8.19(s,1H), 7.82(d,1H,J=1.2Hz), 7.56(d,1H,J=8.8Hz), 7.45-7.41(m,1H), 7.42-7.38(m,1H), 6.53-6.50(m,1H), 3.82(s,3H), 1.51(s,9H)
5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-3-아민·염산염
MS(ESI m/z):224(M+H)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.33(d,1H,J=2.0Hz), 8.05(d,1H,J=2.7Hz), 7.82-7.80(m,1H), 7.45-7.38(m,1H), 7.25-7.21(m,1H), 7.10(d,1H,J=3.0Hz), 6.54(d,1H,J=3.0Hz), 3.83(s,3H), 3.8 0-3.70(m,2H)
참고예 99
US2006/79522 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00133
3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘
참고예 100
Figure pct00134
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-메틸-5-니트로-3-페닐피리딘
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 9.28(d,1H,J=2.6Hz), 8.32(d,1H,J=2.7Hz), 7.57-7.47(m,5H), 2.58(s,3H)
제2공정
제1공정에서 얻어진 2-메틸-5-니트로-3-페닐피리딘(40mg)의 메탄올/아세트산 에틸(1㎖/1㎖) 용액에 10% Pd/C(30mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2.5시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 담황색 오일형상물의 2-메틸-5-페닐피리딘-3-아민(32mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):185(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.84(d,1H,J=2.7Hz), 7.47-7.30(m,5H), 6.76(d,1H,J=2.4Hz), 5.15(br,2H), 2.22(s,3H), 1.97(s,2H)
참고예 101
Figure pct00135
제1공정
4-클로로-2-플루오로-6-요오드아닐린(542mg)의 테트라히드로푸란(4㎖) 용액에 질소 분위기하, 트리에틸아민(4㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로리드(70mg), 요오드화 구리(38mg), 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.4㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 그 후 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거했다. 유기층을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제해서 4-클로로-2-플루오로-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린을 얻었다.
MS(ESI m/z):242, 244(M+H)
RT(min):2.11
제2공정
제1공정에서 얻어진 4-클로로-2-플루오로-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린의 메탄올(5㎖) 용액에 탄산 칼륨(550mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 불용물을 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제해서 무색 오일형상물의 4-클로로-2-에티닐-6-플루오로아닐린(214mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):170, 172(M+H)
RT(min):1.48
제3공정
제2공정에서 얻어진 4-클로로-2-에티닐-6-플루오로아닐린(214mg)의 DMF(6㎖) 용액에 시클로옥타디엔클로리드다이머(6mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 85℃에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 물로 세정했다. 계속해서 얻어진 고체를 아세트산 에틸에 녹이고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 녹색 오일형상 물질의 5-클로로-7-플루오로-1H-인돌(124mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):170, 172(M+H)
RT(min):1.56
참고예 102
참고예 101과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00136
3-브로모-2-에티닐-5-(트리플루오로메틸)아닐린
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.65
4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.75
참고예 103
Figure pct00137
수소화 나트륨(61% in oil)(6mg)의 DMF(2㎖) 현탁 용액에 질소 분위기하, 빙냉하에서 5-클로로-7-플루오로-1H-인돌(124mg) 및 2-메톡시에틸클로리드(17mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 또한 수소화 나트륨(61% in oil)(6mg)을 첨가하고, 110℃에서 30분간 교반했다. 그 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분취해서 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-클로로-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(27mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):228, 230(M+H)
RT(min):1.71
참고예 104
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00138
4-(2-(5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린
MS(ESI m/z):283, 285(M+H)
RT(min):0.92
참고예 105
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00139
4-(2-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린
MS(ESI m/z):327, 329(M+H)
RT(min):1.01
참고예 106
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00140
4-브로모-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌
MS(ESI m/z):272, 274(M+H)
RT(min):1.70
참고예 107
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00141
4-(2-(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌1-일)에틸)모르폴린
MS(ESI m/z):377, 379(M+H)
RT(min):1.20
참고예 108
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00142
4-브로모-(2-메톡시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
MS(ESI m/z):322, 324(M+H)
RT(min):1.90
참고예 110
Figure pct00143
제1공정
4-플루오로-2-니트로톨루엔(2g)의 TFA(8㎖) 용액에 농황산(2.5㎖) 및 N-브로모숙신이미드(3.44g)를 실온에서 15시간 교반했다. 계속해서 반응액을 얼음물에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 담황색 오일형상물을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 담황색 오일형상물의 DMF(20㎖) 용액에 질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(7.7g)을 첨가하고, 30분간 환류했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물, 아세트산 에틸, 1M 염산을 첨가한 후, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 1M 염산(x3)과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 농갈색 오일형상 물질을 얻었다.
제3공정
철분(3.61g)과 아세트산(20㎖)의 혼합물에 110℃에서 제2공정에서 얻어진 농갈색 오일형상 물질의 아세트산(20㎖) 용액을 30분에 걸쳐 첨가했다. 1시간 교반후, 아세트산 에틸로 묽게하고, 불용물을 셀라이트로 여과제거하고, 여과액을 물, 1M 염산(x3)으로 세정했다. 얻어진 유기층을 포화 탄산 수소나트륨 수용액에 쏟고, 유기층을 분리하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 활성탄을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거해서 담갈색 오일형상 물질의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(880mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):214, 216(M+H)
RT(min):1.56
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 11.53(br,1H), 7.46(t,1H,J=3.0Hz), 7.24(dd,1H,J=5.6,3.0Hz), 7.19(dd,1H,J=9.2,2.0Hz), 6.39(d,1H,J=2.0Hz)
제4공정
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-카르복실레이트
참고예 111
Figure pct00144
2-(에톡시카르보닐)-5-브로모인돌(134mg)의 DMF(1㎖) 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨(61% in oil)(40mg)을 첨가하고, 10분간 교반했다. 계속해서 디-tert-부틸디카르보네이트(108mg)의 DMF(1㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸2-에틸5-브로모-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트(100mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 7.96(t,1H,J=2.6Hz), 7.92(d,1H,J=9.2Hz), 7.62(dd,1H,J=8.6,2.0Hz), 7.24(s,1H), 4.33(q,2H,J=7.0Hz), 1.57(s,9H), 1.32(t,3H,J=7.0Hz)
참고예 112
Figure pct00145
제1공정
4-니트로-1H-인다졸(80mg)의 DMF(1.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(200mg)과 2-클로로에틸메틸에테르(0.1㎖)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 계속해서 석출한 불용물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸과 2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸의 혼합물을 얻었다. 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.19
2-(2-메톡시에틸)-4-니트로-2H-인다졸
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.12
제2공정
제1공정에서 얻어진 혼합물의 에탄올 용액(10㎖)에 철분(170mg), 염화 암모늄(160mg) 및 물(3㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 제거하고, 여과액을 합쳐 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 알루미나 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-4-아민(49mg)과 2-(2-메톡시에틸)-2H-인돌-4-아민(40mg)을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.72
2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.53
참고예 113
참고예 112와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00146
1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):1.03
2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):0.69
참고예 114
참고예 112와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00147
1-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):0.89
2-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-2H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):0.71
참고예 115
참고예 112와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00148
1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-6-아민
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.81(s,1H), 8.32(s,1H), 8.02(d,1H,J=8.6Hz), 7.95(dd,1H,J=8.6,1.7Hz), 4.49(d,2H,J=7.3Hz), 1.32(dd,1H,J=12.2,7.3Hz), 0.47(m,4H)
2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-6-아민
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.69(s,1H), 8.64(s,1H), 7.99(d,1H,J=9.2Hz), 7.82(dd,1H,J=9.2,2.0Hz), 4.40(d,2H,J=7.3Hz), 1.49-1.37(m,1H), 0.63-0.54(m,2H), 0.51-0.46(m,2H)
참고예 116
참고예 112와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00149
6-아미노-1-(메톡시에틸)-1H-인다졸
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.74(d,1H,J=2.0Hz), 8.33(s,1H), 8.01(d,1H,J=8.6Hz), 7.95(dd,1H,J=8.6,2.0Hz), 4.75(t,2H,J=5.0Hz), 3.77(t,2H,J=5.0Hz), 3.18(s,3H)
6-아미노-2-(메톡시에틸)-2H-인다졸
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.63(s,1H), 7.98(d,1H,J=9.2Hz), 7.81(dd,1H,J=9.2,2.0Hz), 4.70(t,2H,J=5.0Hz), 3.86(t,2H,J=5.0Hz), 3.23(s,3H)
참고예 117
참고예 112와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00150
6-아미노-1-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-1H-인다졸
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.75(s,1H), 8.33(s,1H), 8.00(d,1H,J=9.2Hz), 7.94(dd,1H,J=9.2,1.7Hz), 4.75(t,2H,J=5.0Hz), 3.84(t,2H,J=5.0Hz), 3.45(t,2H,J=4.9Hz), 3.32(t,2H,J=4.9Hz), 3.24(q,2H,J=7.0Hz), 0.94(t,3H,J=7.0Hz)
6-아미노-2-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-2H-인다졸
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.64(s,1H), 7.98(d,1H,J=9.2Hz), 7.82(dd,1H,J=9.2,2.0Hz), 4.70(t,2H,J=5.3Hz), 3.95(t,2H,J=5.3Hz), 3.51(t,2H,J=5.0Hz), 3.40(t,2H,J=5.0Hz), 3.28(q,2H,J=6.9Hz), 1.02(t,3H, J=6.9Hz)
참고예 118
Figure pct00151
5-브로모-1H-인다졸(100mg)의 DMF(1.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(200mg)과 1-(브로모메틸)시클로프로판(0.1㎖)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거하고, 유기층을 1M 염산(x2)과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 5-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸(63mg)과 5-브로모-2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸(42mg)을 얻었다.
5-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸
MS(ESI m/z):251, 253(M+H)
RT(min):1.65
5-브로모-2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸
MS(ESI m/z):251, 253(M+H)
RT(min):1.50
참고예 119
참고예 118과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00152
5-브로모-1-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-1H-인다졸
MS(ESI m/z):313, 315(M+H)
RT(min):1.49
5-브로모-2-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)-2H-인다졸
MS(ESI m/z):313, 315(M+H)
RT(min):1.39
참고예 120
참고예 118과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00153
5-브로모-1-(메톡시에틸)-1H-인다졸
MS(ESI m/z):255, 257(M+H)
RT(min):1.37
5-브로모-2-(메톡시에틸)-2H-인다졸
MS(ESI m/z):255, 257(M+H)
RT(min):1.25
참고예 121
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol.11, #11 p.1401-1406을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00154
2-벤질-2H-인다졸-5-아민
참고예 122
Figure pct00155
제1공정
5-브로모-니코틴산(10g)의 톨루엔(100㎖) 용액에 트리에틸아민(8.3㎖), DPPA(12.8㎖), 그리고 tert-부탄올(7.6㎖)을 첨가하고, 100℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출후, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, n-헥산:아세트산 에틸(=10:1)을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 백색 고체의 벤질(5-브로모피리딘-3-일)카르바메이트(10.8g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.25(s,1H), 8.59(d,1H,J=2.2Hz), 8.34(d,1H,J=2.2Hz), 8.20-8.15(m,1H), 7.46-7.33(m,5H), 5.19(s,2H)
제2공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
벤질(5-(프로파-1-엔-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):269(M+H), 267(M-H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.02(s,1H), 8.57-8.54(m,1H), 8.39(d,1H,J=2.0Hz), 8.00(s,1H), 7.46-7.32(m,5H), 5.46(s,1H), 5.22-5.20(m,1H), 5.18(s,2H), 2.10(s,3H)
제3공정
제2공정에서 얻어진 벤질(5-(프로파-1-엔-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트(64mg)의 메탄올/아세트산 에틸(2㎖/2㎖) 용액에 10% Pd/C(106mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 셀라이트로 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상 물질의 이소프로필피리딘-3-아민(30mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):137(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 7.74(d,1H,J=2.7Hz), 7.65-7.63(m,1H), 6.78-6.75(m,1H), 5.17(br,2H), 2.80-2.71(m,1H), 1.17(s,3H), 1.15(s,3H)
참고예 123
US2003/125267 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00156
[2,2'-비피리딘]-4-아민
참고예 124
Figure pct00157
3,5-디브로모피리딘(100mg)의 1,4-디옥산(4㎖) 용액에 질소 분위기하, 탄산 세슘(213mg), 피롤리딘-2-온(45mg), Xantphos(76mg) 및 Pd2(dba)3(60mg)을 첨가하고, 4시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1∼1:1)로 정제하고, 백색 고체의 1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(45mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):241, 243(M+H)
RT(min):0.91
참고예 125
Figure pct00158
제1공정
참고예 124와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-메틸-5-니트로-3-(피롤리딘-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):208(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.79(d,1H,J=2.3Hz), 7.70(d,1H,J=2.3Hz), 3.38-3.32(m,4H), 2.67(s,3H), 2.05-2.00(m,4H)
제2공정
2-메틸-5-니트로-3-(피롤리딘-1-일)피리딘(16mg)의 메탄올/아세트산 에틸(2㎖/2㎖) 용액에 10% Pd/C(15mg)를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2.5시간 교반했다. 셀라이트로 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상 물질의 6-메틸-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민(15mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.58(d,1H,J=2.4Hz), 6.47(d,1H,J=2.4Hz), 3.47(br,2H), 3.21-3.1 5(m,4H), 2.45(s,3H), 1.96-1.91(m,4H)
참고예 126
참고예 124와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00159
1-(5-브로모피리딘-3-일)피페리딘-2-온
MS(ESI m/z):255, 257(M+H)
RT(min):0.88
참고예 127
참고예 124와 참고예 97의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00160
tert-부틸(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):278(M+H)
RT(min):0.89
1-(4-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.21,0.30
참고예 128
Figure pct00161
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(5-브로모피리딘3-일)페놀
MS(ESI m/z):250, 252(M+H)
RT(min):1.23
제2공정
제1공정에서 얻어진 3-(5-브로모피리딘3-일)페놀(20mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(17mg)과 2-클로로에틸메틸에테르(9mg)를 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=7:1∼3:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 3-브로모-5-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)피리딘(18mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):308, 310(M+H)
RT(min):1.62
참고예 129
참고예 128과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00162
4-(5-브로모피리딘-3-일)페놀
MS(ESI m/z):250, 252(M+H)
RT:1.20min
3-브로모-5-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리딘
MS(ESI m/z):308, 310(M+H)
RT:1.50min
참고예 130
참고예 128과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00163
4-(5-브로모피리딘-3-일)페놀
MS(ESI m/z):250, 252(M+H)
RT(min):1.20
4-(2-(4-(5-브로모피리딘-3-일)페녹시)에틸)모르폴린
MS(ESI m/z):363, 365(M+H)
RT(min):0.90
참고예 131
참고예 128의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00164
4-(2-(3-(5-브로모피리딘-3-일)페녹시)에틸)모르폴린
MS(ESI m/z):363, 365(M+H)
RT(min):0.95
참고예 132
Figure pct00165
2-클로로피리딘-4-아민(300mg)의 이소프로판올(2㎖) 용액과 수산화 나트륨(467mg)을 첨가해서 봉관하고, 170℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 계속해서 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼1:1)로 정제하고, 담황색 오일형상 물질의 2-이소프로폭시피리딘-4-아민(168mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.46
참고예 133
참고예 132와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00166
2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.21
참고예 134
참고예 132와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00167
2-(2-메톡시에톡시)-6-페닐피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.69
참고예 135
Tetrahedron, 2004, vol.60, p.5487을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00168
에틸8-브로모-2-플루오로인돌리진-3-카르복실레이트
에틸6-브로모-2-플루오로인돌리진-3-카르복실레이트
참고예 136
US2009/270405 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00169
5-페닐피리딘-3-아민
참고예 137
Journal of the American Chemical Society, 1946, vol.68, p.1544를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00170
3-브로모퀴놀린-8-아민
참고예 138
Figure pct00171
3-브로모퀴놀린-8-아민(223mg)의 DMF(2㎖) 용액에 황산 디메틸(189mg), 탄산 칼륨(415mg), 그리고 요오드화 나트륨(20mg)을 봉관하고, 95℃에서 17시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거하고, 유기층을 1M 염산, 물, 포화 식염수로 세정했다. 계속해서 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=0:1∼1:1)로 정제하고, 황색 고체의 3-브로모-N-메틸퀴놀린-8-아민(52mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):237, 239(M+H)
RT(min):1.76
참고예 139
Figure pct00172
제1공정
5-클로로인돌(1.52g)의 톨루엔 용액(20㎖)에 p-톨루엔술포닐클로리드(2g), 황산수소 테트라부틸암모늄(250mg)을 첨가하고, 실온에서 11시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3), 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=0:1∼1:1)로 정제하고, 무색 고체의 5-클로로-1-토실-1H-인돌(3.18g)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 5-클로로-1-토실-1H-인돌(1.98g)의 테트라히드로푸란(65㎖) 용액에 질소 분위기하, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(2M 테트라히드로푸란 용액)(3.41㎖)를 천천히 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌린 후, 계속해서 트리메틸주석클로리드(1.36g)를 첨가하고, 17시간 교반했다. 반응액에 포화 불화 칼륨 수용액을 첨가하고, 감압하에서 테트라히드로푸란을 증류제거했다. 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=0:1∼1:1)로 정제하고, 무색 점성 오일형상물의 5-클로로-1-토실-2-(트리메틸스타닐)-1H-인돌(2.05g)을 얻었다.
제3공정
제2공정에서 얻어진 5-클로로-1-토실-2-(트리메틸스타닐)-1H-인돌(2.05g)의 아세토니트릴(88㎖) 용액에 질소 분위기하, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로볼레이트)(2.33g)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=0:1∼1:100)로 정제하고, 담황색 고체의 5-클로로-2-플루오로-1-토실-1H-인돌(520mg)을 얻었다.
제4공정
제3공정에서 얻어진 5-클로로-2-플루오로-1-토실-1H-인돌(520mg)의 테트라히드로푸란/에탄올 용액(3㎖/6㎖)에 수산화 칼륨(246mg)을 첨가하고, 50℃에서 17시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고(x2), 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=0:1∼1:1)로 정제하고, 담황색 오일형상물의 5-클로로-2-플루오로-1H-인돌(69mg)을 얻었다.
제5공정
제4공정에서 얻어진 5-클로로-2-플루오로-1H-인돌(45mg)의 DMF(1㎖) 용액에 실온에서 수소화 나트륨(60% in oil)(16mg)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 황산 디메틸(50mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 PLC(n-헥산:아세트산 에틸=10:1)로 정제하고, 5-클로로-2-플루오로-1-메틸-1H-인돌(18mg)을 얻었다.
참고예 140
Figure pct00173
5-브로모-3-피리딘카르복시알데히드(100mg)의 디클로로메탄(4㎖) 용액에 실온에서 톨루엔술포닐메틸이소시아니드(126mg)와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(122mg)을 첨가하고, 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼5:2)로 정제하고, 백색 고체의 5-(5-브로모피리딘-3-일)옥사졸(96mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):225, 227(M+H)
RT(min):1.00
참고예 141
Figure pct00174
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(5-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):1.46
제2공정
제1공정에서 얻어진 tert-부틸(5-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트(61mg)의 클로로포름(2㎖) 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 용해하고, 물, 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 세정했다. 계속해서 수층을 합쳐 클로로포름으로 추출(x2)하고, 유기층을 합쳐서 무수황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층에 대해서 감압하에서 용매를 증류제거해서 백색 고체의 5-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-3-아민(46mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.63
참고예 142
참고예 141과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00175
tert-부틸(2-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):1.10
2-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.59
참고예 143
Figure pct00176
제1공정
3-브로모-1-(트리이소프로필실릴)피롤(200mg)의 1,4-디옥산(4㎖) 용액에 질소 분위기하, 트리에틸아민(200mg), 비스(피나콜레이트)디보론(127mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(100mg), 비스(아세토니트릴)팔라듐디클로리드(17mg)를 첨가하고, 10시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=100:1∼10:1)로 정제하고, 담황색 오일형상물의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼로란-2-일)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤(58mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):350(M+H)
RT(min):2.56
제2공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.43
참고예 144
Figure pct00177
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-브로모-5-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피리딘
MS(ESI m/z):379, 381(M+H)
RT(min):2.38
제2공정
3-브로모-5-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피리딘(71mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드(1M 테트라히드로푸란 용액 1㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1∼2:1)로 정제하고, 백색 고체의 3-브로모-5-(1H-피롤-3-일)피리딘(28mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):223, 225(M+H)
RT(min):1.06
제3공정
3-브로모-5-(1H-피롤-3-일)피리딘(28mg)의 DMF(1㎖) 용액에 수소화 나트륨(60% in oil)(6mg)을 첨가하고 교반후, 요오드화 메틸(9㎕)을 첨가해서 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=30:1∼3:1)로 정제하고, 백색 고체의 3-브로모-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘(18mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):237, 239(M+H)
RT(min):1.29
참고예 145
Figure pct00178
제1공정
4-아미노-2,6-디클로로피리딘(100mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액에 질소 분위기하, 탄산 세슘(300mg), 페닐보론산(82mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로리드(43mg)를 첨가하고, 8.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1∼6:1)로 정제하고, 무색 오일형상 물질의 2-클로로-6-페닐피리딘-4-아민(26mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):205, 207(M+H)
RT(min):1.02
제2공정
제1공정에서 얻어진 2-클로로-6-페닐피리딘-4-아민(26mg)의 메탄올(2㎖) 용액에 실온에서 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액)(1㎖)를 첨가하고, 150℃에서 6.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=50:1∼6:1)로 정제하고, 2-메톡시-6-페닐피리딘-4-아민(6mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):0.64
참고예 146
Figure pct00179
제1공정
7-니트로퀴놀린(700mg)의 아세트산(6㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드(360mg)를 첨가하고, 110℃에서 3시간 교반했다. 다시 N-브로모숙신이미드(360mg)를 첨가하고, 110℃에서 10분간 교반했다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 담갈색의 3-브로모-7-니트로퀴놀린(660mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):253, 255(M+H)
RT(min):1.44
제2공정
철분(3.61g), 에탄올(33㎖), 물(2㎖) 현탁액에 12M 염산(2㎖)과 제1공정에서 얻어진 3-브로모-7-니트로퀴놀린(660mg)을 첨가하고, 4시간 환류했다. 계속해서 6M 염산(4㎖)을 첨가하고, 2.5시간 환류한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 석출한 불용물을 여과해서 아세트산 에틸로 세정했다. 계속해서 여과액을 모으고, 다시 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 오일형상 물질에 28% 암모니아 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과해서 물로 세정했다. 계속해서 얻어진 고체를 아세트산 에틸에 녹이고, 석출한 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 또한 얻어진 고체에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 담갈색 고체의 3-브로모-7-니트로퀴놀린과 3-브로모퀴놀린-7-아민의 혼합물(170mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):223, 225(M+H)
RT(min):0.65
제3공정
제2공정에서 얻어진 혼합물의 일부(50mg)의 DMF(0.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(92mg), 요오드화 나트륨(10mg), 그리고 비스(2-클로로에톡시)에탄(64mg)을 첨가해서 봉관하고, 130℃에서 14시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 황색 고체의 4-(3-브로모퀴놀린-7-일)모르폴린(15mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):278, 280(M+H)
RT(min):1.45
참고예 147
Figure pct00180
제1공정
참고예 146의 제2공정에서 얻어진 혼합물의 일부(33mg)의 55% 황산(420㎖) 용액에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 220℃,1시간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 28% 암모니아수로 중화하고, 아세트산 에틸로 추출(x2)하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 담갈색 고체의 3-브로모퀴놀린-7-올(21mg)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 3-브로모퀴놀린-7-올(21mg)의 DMF(0.5㎖) 용액에 질소 분위기하, 수소화 나트륨(61% in oil)과 2-클로로에틸메틸에테르(6mg)를 첨가하고, 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 담갈색의 3-브로모-7-(2-메톡시에톡시)퀴놀린(17mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):1.33
참고예 148-1
Monatshefte fuer Chemie, 1991, vol.122, #11 p.935-942를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00181
3-브로모퀴놀린-8-올
참고예 148-2
참고예 147의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00182
3-브로모-8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):1.25
참고예 149
Figure pct00183
3-브로모퀴놀린-8-아민(50mg)의 DMF(0.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(92mg)과 2-클로로에틸메틸에테르(32mg)를 첨가하여 봉관하고, 110-130℃에서 22시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 담황색 오일형상물의 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)퀴놀린-8-아민(15mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):281, 283(M+H)
RT(min):1.86
참고예 150
Figure pct00184
참고예 146의 제2공정에서 얻어진 혼합물의 일부(50mg)의 DMF(0.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(92mg) 및 황산 디메틸(100mg)을 첨가하고, 60℃에서 5시간, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 묽게 하고, 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼9:1)로 정제하고, 담황색 고체의 3-브로모-N,N-디메틸퀴놀린-7-아민(25mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):251, 253(M+H)
RT(min):1.42
참고예 151
Figure pct00185
2-클로로-6-페닐피리딘-4-아민(30mg)에 모르폴린(1㎖)을 첨가하고, 130℃에서 2시간, 170℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 10% 식염수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:1∼1:2)로 정제하고, 무색 오일형상물의 2-모르폴리노-6-페닐피리딘-4-아민(24mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):0.71
참고예 152
Figure pct00186
5-브로모피리딘-3-아민(100mg)의 테트라히드로푸란(4.5㎖) 용액에 질소 분위기하, 물(0.5㎖), 탄산 나트륨(92mg), tert-부틸4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼로란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(203mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(30mg)을 첨가하고, 2.75시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0∼30:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸4-(5-아미노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(52mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.75
참고예 153
참고예 152와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00187
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.74
참고예 154
Figure pct00188
3-브로모퀴놀린-8-아민(223mg)의 DMF(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(69mg), 요오드화 나트륨(20mg), 그리고 2-(2-에톡시에톡시)에틸-4-메틸벤젠술포네이트(Tetrahedron Letters, 2009, vol.50, #37 p.5231-5234)를 첨가해서 봉관하고, 130℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:7)로 정제하고, 담황색 오일형상물의 3-브로모-N-(2-(2-에톡시에톡시)에틸)퀴놀린-8-아민(40mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):339, 341(M+H)
RT(min):1.82
참고예 155
참고예 154와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00189
3-브로모-N-(시클로프로필메틸)퀴놀린-8-아민
MS(ESI m/z):277, 279(M+H)
RT(min):2.05
참고예 156
Figure pct00190
3-브로모퀴놀린-8-아민(38mg), 48% 플루오로 붕산 수용액(0.5㎖), 아질산 나트륨(16mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 쏟고, 석출한 불용물을 여과채취했다. 또한, 여과채취한 고체를 1,2-디클로로벤젠(1㎖)에 녹이고, 130℃에서 1시간, 190℃에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x2)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 3-브로모-8-플루오로퀴놀린-8-아민(32mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):226, 228(M+H)
RT(min):1.34
참고예 157-1
Monatshefte fuer Chemie, 1994, vol.125, #6/7 p.723-730을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00191
6-브로모퀴놀린-8-아민
참고예 15킬렌기
Figure pct00192
6-브로모퀴놀린-8-아민(37mg)의 DMF(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(69mg), 요오드화 나트륨(5mg), 그리고 황산 디메틸(31mg)을 첨가하고, 100℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 6-브로모-N-메틸퀴놀린-8-아민(17mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):237, 239(M+H)
RT(min):1.68
참고예 158
Figure pct00193
6-브로모퀴놀린-8-아민(37mg)의 DMF(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(69mg), 요오드화 나트륨(5mg), 그리고 2-메톡시에틸클로리드(24mg)를 첨가하고, 140℃에서 12시간 교반했다. 또한 탄산 세슘(160mg), 요오드화 나트륨(20mg), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(100mg), 2-메톡시에틸클로리드(120mg)를 첨가하고, 160℃에서 4.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물(x3)과 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼4:1)로 정제하고, 6-브로모-N-(2-메톡시에틸)퀴놀린-8-아민(10mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):281, 283(M+H)
RT(min):1.68
참고예 159
Figure pct00194
제1공정
tert-부틸(5-브로모피리딘-3-일)카르바메이트(100mg)의 1,4-디옥산 용액(5㎖)에 질소 분위기하, 탄산 세슘(214mg), 피롤(30mg), Xantphos(63mg) 및 Pd2(dba)3(50mg)을 첨가하고, 100℃에서 8시간 교반한 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1∼1:1)로 정제하고, 담황색 고체의 tert-부틸(5-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트(36mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):1.38
제2공정
제1공정에서 얻어진 tert-부틸(5-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트(36mg)의 클로로포름(1㎖) 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 클로로포름, 물 및 1M 수산화 나트륨 수용액에 첨가했다. 계속해서 클로로포름으로 추출하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 담갈색 고체의 5-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-아민(23mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):160(M+H)
RT(min):0.52
참고예 160
참고예 159와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00195
tert-부틸(2-(1H-피롤-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):1.55
2-(1H-피롤-1-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):160(M+H)
RT(min):0.48
참고예 161
Figure pct00196
제1공정
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(300mg)의 테트라히드로푸란(4㎖) 용액에 트리에틸아민(191mg) 및 모르폴린(120mg)을 첨가하고, 40분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0∼3:1)로 정제하고, 황색 고체의 4-(3-브로모-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린(346mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):288, 290(M+H)
RT(min):1.37
제2공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):1.20
제3공정
4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린(67mg)을 메탄올(20㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 보라색 고체의 5-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-아민(52.4mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.46
참고예 162
참고예 161과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00197
4-(3-(푸란-3-일)-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):1.42
5-(푸란-3-일)-6-모르폴리노피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):0.68
참고예 163
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00198
6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.67
참고예 164
참고예 161의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00199
3-메틸-5-니트로-2-비닐피리딘
MS(ESI m/z):165(M+H)
RT(min):1.36
6-에틸-5-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):137(M+H)
RT(min):0.47
참고예 165
참고예 161의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00200
2-시클로프로필-3-메틸-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):1.56
6-시클로프로필-5-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):149(M+H)
RT(min):0.52
참고예 166
Figure pct00201
제1공정
2-클로로-5-니트로피리딘(100mg)의 DMF(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(262mg), 비스(2-메톡시에틸)아민(840mg)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 물(15㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반후, 불용물을 여과채취하고, 백색 고체의 N,N-비스(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민(117mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.26
제2공정
제1공정에서 얻어진 N,N-비스(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민(20mg)을 아세트산 에틸/메탄올(10㎖/5㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 담도색 오일형상물의 N2,N2-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,5-디아민(18mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min):0.47
참고예 167
Figure pct00202
제1공정
1-(5-브로모피리딘-3-일)에탄온(100mg)(WO2009/87224 A1)의 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(2㎖) 용액을 100℃에서 5시간 교반하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로파-2-엔-1-온을 얻었다.
MS(ESI m/z):255, 257(M+H)
RT(min):0.89
제2공정
제1공정에서 얻어진 1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로파-2-엔-1-온의 메탄올(2㎖) 용액에 히드록시아민·염산염(42mg)을 첨가하고, 2시간 환류했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:3)로 정제하고, 백색 고체의 5-(5-브로모피리딘-3-일)이소옥사졸(59.5mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):225, 227(M+H)
RT(min):1.10
참고예 168
Figure pct00203
2-클로로피리딘-4-아민(500mg)의 DMF(2㎖) 용액에 탄산 세슘(1.9g)과 1H-1,2,3-트리아졸(540mg)을 첨가해서 봉관하고, 180℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:3∼0:1)로 정제하고, 백색 고체의 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-아민(75.7mg)과 갈색 오일형상 물질의 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-4-아민(25.1mg)을 얻었다.
2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-아민
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.06(s,2H), 7.95(d,1H,5.4Hz), 7.12(d,1H,J=1.8Hz), 6.54(dd,1 H,J=1.8,5.4Hz), 6.49(br,2H)
2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-4-아민
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.70(s,1H), 7.97(d,1H,J=5.4Hz), 7.91(s,1H), 7.23(d,1H,J=2.1 Hz), 6.60(br,2H), 6.57(dd,1H,J=2.1,5.4Hz)
참고예 169
5-브로모피리딘-3-아민(90mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(2㎖) 용액에 질소 분위기하, 이미다졸(42mg), 탄산 세슘(340mg), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(74mg), 그리고 요오드화 구리(50mg)를 첨가해서 봉관하고, 150℃에서 14.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0∼10:1)로 정제하고, 갈색 고체의 5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(25.8mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.19
참고예 170
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00205
5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.38
참고예 171
US6133253 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00206
5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민
참고예 172
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00207
6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.44
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.11(s,2H), 7.96(d,1H,J=2.7Hz), 7.25(d,1H,J=2.7Hz), 5.52(br,2H), 2.32(s,3H)
6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.20, 0.27
참고예 173
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00208
2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.36
참고예 174
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00209
6-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.42
참고예 175
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00210
5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.27
참고예 176
참고예 169와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00211
6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.27
참고예 178
Figure pct00212
2-클로로피리딘-4-아민(200mg)의 n-프로판올(2㎖) 용액에 수산화 나트륨(311mg)을 첨가해서 봉관하고, 150℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=7:3∼2:3)로 정제하고, 황색 오일형상 물질의 2-프로폭시피리딘-4-아민(200mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.48
참고예 179
참고예 178과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00213
2-부톡시피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):167(M+H)
RT(min):0.59
참고예 180
참고예 178과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00214
2-이소부톡시피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):167(M+H)
RT(min):0.58
참고예 181
참고예 178과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00215
2-(3-메톡시부틸)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):197(M+H)
RT(min):0.51
참고예 182
참고예 178과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00216
2-(벤질옥시)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):0.65
참고예 183
Figure pct00217
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-니트로2-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피리딘
MS(ESI m/z):346(M+H)
RT(min):2.26
제2공정
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.42
참고예 184
Figure pct00218
제1공정
7-니트로퀴놀린(39mg)의 아세트산(0.5㎖) 용액에 N-클로로숙신이미드(45mg)를 첨가하고, 160℃에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하고, 3-클로로-7-니트로퀴놀린(12mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):209, 211(M+H)
RT(min):1.37
제2공정
3-클로로-7-니트로퀴놀린(12mg)의 에탄올 용액에 염화 암모늄(19mg)과 철분(19mg)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼0:1)로 정제하고, 3-클로로퀴놀린-7-아민(7mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):179, 181(M+H)
RT(min):0.61
참고예 185
Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol.31, #7 p.1347-1351을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00219
2-클로로-7-니트로퀴놀린
참고예 186
Figure pct00220
제1공정
2-클로로-7-니트로퀴놀린(42mg)의 DMF(1㎖) 용액에 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액)(50mg)을 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 물로 세정하여 2-메톡시-7-니트로퀴놀린(33m)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 2-메톡시-7-니트로퀴놀린(33mg)을 메탄올(10㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(60℃, 50bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 보라색 고체의 2-메톡시퀴놀린-7-아민(28mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.55
참고예 187
참고예 186과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00221
4-메톡시퀴놀린-7-아민
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.54
참고예 188
참고예 186의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00222
4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린
MS(ESI m/z):238, 240(M+H)
RT(min):1.82
참고예 189
참고예 186의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00223
5-브로모-1-메톡시이소퀴놀린
MS(ESI m/z):238, 240(M+H)
RT(min):1.76
참고예 190
Figure pct00224
제1공정
2-클로로-7-니트로퀴놀린(30mg)의 DMF(1.3㎖) 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨(61% in oil)(4mg)과 메톡시에탄올(30㎕)을 첨가하고, 0.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 고체를 메탄올(10㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(60℃, 50bar, 유속 2㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-7-아민(24mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.64
참고예 191
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00225
2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)퀴놀린-7-아민
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.72
참고예 192
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00226
2-(3-메톡시부톡시)-퀴놀린-7-아민
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.81
참고예 193
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00227
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-퀴놀린-7-아민
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.79
참고예 194
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00228
2-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.67
참고예 195
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00229
2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.82
참고예 196
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00230
2-(3-메톡시부톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):1.68
참고예 197
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00231
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.82
참고예 198
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00232
4-브로모-1-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):2.25
참고예 199
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00233
4-브로모-1-(3-메톡시부톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):310(M+H)
RT(min):2.00
참고예 200
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00234
4-브로모-1-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):340,342(M+H)
RT(min):1.82
참고예 201
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00235
5-브로모-1-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):1.67
참고예 202
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00236
5-브로모-1-(2-메톡시프로판-2-일)옥시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):296, 298(M+H)
RT(min):1.87
참고예 203
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00237
5-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):209, 210(M+H)
RT(min):1.37
참고예 204
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00238
5-브로모-1-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):340, 342(M+H)
참고예 205
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00239
4-브로모-1-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):296, 298(M+H)
RT(min):1.93
참고예 206
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00240
6-브로모-1-이소프로폭시이소퀴놀린
MS(ESI m/z):266, 268(M+H)
RT(min):2.07
참고예 207
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00241
6-브로모-1-이소부톡시이소퀴놀린
MS(ESI m/z):280, 282(M+H)
RT(min):2.18
참고예 208
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00242
6-브로모-1-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):1.64
참고예 209
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00243
6-브로모-1-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):340, 342(M+H)
RT(min):1.73
참고예 210
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00244
6-브로모-1-(2-이소부톡시에톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):324, 326(M+H)
RT(min):2.11
참고예 211
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00245
6-브로모-1-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)이소퀴놀린
MS(ESI m/z):308, 310(M+H)
RT(min):1.73
참고예 212
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00246
2-에톡시퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.77
참고예 213
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00247
2-이소프로폭시퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.92
참고예 214
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00248
(S)-2-(2-메틸부톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):1.34
참고예 215
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00249
2-(2-에톡시에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.80
참고예 216
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00250
2-(2-부톡시에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):1.19
참고예 217
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00251
2-(2-이소부톡시에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):1.21
참고예 218
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00252
2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):263(M+H)
RT(min):0.70
참고예 219
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00253
2-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):1.17
참고예 220
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00254
2-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴놀린-6-아민
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.78
참고예 221
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00255
1-(2-((6-아미노퀴놀린-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z):272(M+H)
RT(min):0.64
참고예 222
참고예 190과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00256
1-(2-((6-클로로퀴녹살린-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z):292, 294(M+H)
RT(min):1.25
참고예 223
Figure pct00257
5-브로모피리딘-2,3-디올(100mg)의 DMF(4㎖) 용액에 디브로모메탄(91mg)과 탄산 세슘(380mg)을 첨가해서 봉관하고, 100-110℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=50:1∼4:1)로 정제하고, 갈색 고체의 5-브로모-[1,3]디옥소로[4,5-b]피리딘(13.8mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):202, 204(M+H)
RT(min):1.09
참고예 224
참고예 223과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00258
7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
MS(ESI m/z):216, 218(M+H)
RT(min):1.08
참고예 225
Figure pct00259
6-브로모-1-클로로이소퀴놀린(40mg)의 DMF(0.5㎖) 용액으로 하고, 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 112mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 6-브로모-1-에톡시이소퀴놀린(31mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):252, 254(M+H)
RT(min):1.91
참고예 226
Chem. Abstr. 1960, p.17397을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00260
2-프로폭시퀴놀린-6-아민
참고예 227
Figure pct00261
2-클로로피리딘-4-아민(500mg)의 DMF(5㎖) 용액에 1H-1,2,4-트리아졸(540mg), 탄산 세슘(1.9g), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(74mg), 그리고 요오드화 구리(50mg)를 봉관하고, 150℃에서 14.5시간 교반했다. 실온으로 하고, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0∼10:1)로 정제하고, 갈색 고체의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-4-아민(25.8mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.30
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 9.20(s,1H), 8.21(s,1H), 7.92(d,1H,J=5.1Hz), 7.00(d,1H,J=1.8 Hz), 6.55(br,2H), 6.51(dd,1H,J=1.8,5.1Hz)
참고예 228
참고예 227과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00262
6-메톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.58
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.87(s,2H), 7.77(d, 1H,J=2.4Hz), 7.39(d,1H,J=2.4Hz), 3.98(s,3H), 3.53(br,2H)
6-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.56
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.36-8.33(m,1H), 7.82(s,1H), 7.77-7.72(m,2H), 3.98(s,3H), 3.60(br,2H)
참고예 229
Figure pct00263
제1공정
3-브로모-N-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(45mg)의 DMF(3㎖) 용액에 트리에틸아민(32㎕), 아크릴산 n-부틸(33㎕), 트리(o-톨루일)포스핀(24mg), 그리고 아세트산 팔라듐(5mg)을 첨가해서 봉관하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아크릴산n-부틸(33㎕), 트리(o-톨루일)포스핀(24mg), 아세트산 팔라듐(5mg)을 다시 첨가해서 봉관하고, 100℃에서 9시간 교반했다. 또한, 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=16:1∼3:1)로 정제하고, 황색 고체의 n-부틸3-(2-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-3-일)아크릴레이트(44mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):280(M+H), 278(M-H)
RT(min):1.62
제2공정
제1공정에서 얻어진 n-부틸3-(2-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-3-일)아크릴레이트(43mg)의 메탄올 용액(2㎖)에 5M 나트륨메톡시드(메탄올 용액)(0.5㎖)를 첨가하고, 3.5시간 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼2:1)로 정제하고, 백색 고체의 1-메틸-6-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(24mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.94
제3공정
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.49
참고예 230
Figure pct00264
제1공정
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(60mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액에 트리에틸아민(53㎕), 2-메톡시에틸아민(23mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=6:1∼3:1)로 정제하고, 담황색 고체의 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민(93.5mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):276, 278(M+H)
RT(min):1.30
제2, 3, 4공정
참고예 229의 제1, 2, 3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
부틸3-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)아크릴레이트
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):1.67
1-(2-메톡시에틸)-6-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.01
6-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.57
참고예 231
Figure pct00265
(5-브로모피리딘-3-일)메탄올(34mg)의 DMF(0.9㎖) 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨(61% in oil)(11mg)을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 요오드화 메틸(17㎕)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼1:1)로 정제하고, 담황색 고체의 3-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(26.5mg)을 얻었다.
MS(ESI, m/z):202, 204(M+H)
RT(min):0.97
참고예 232
Journal of the American Chemical Society, 2005, vol.127, #1 p.74-75를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00266
6-브로모퀴놀린-8-올
참고예 233
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00267
6-브로모-8-메톡시퀴놀린
MS(ESI m/z):238, 240(M+H)
RT(min):1.68
참고예 234
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00268
6-브로모-8-(2-메톡시에톡시)퀴놀린
MS(ESI m/z):281, 283(M+H)
RT(min):0.98
참고예 235
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00269
8-(벤질옥시)-6-브로모퀴놀린
MS(ESI m/z):314, 316(M+H)
RT(min):1.49
참고예 236
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00270
3-((벤질옥시)메틸)-5-브로모피리딘
MS(ESI, m/z):278, 280(M+H)
RT(min):1.55
참고예 237
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00271
4-클로로-2-(메톡시메틸)피리딘
MS(ESI, m/z):158, 160(M+H)
RT(min):0.84
참고예 238
Figure pct00272
3-(5-브로모피리딘-3-일)아닐린(50mg)의 DMF(2㎖) 용액에 트리에틸아민(70㎕), 비스(2-브로모에틸)에테르(28㎕)를 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 교반했다. 비스(2-브로모에틸)에테르(30㎕)를 첨가하고, 80℃에서 3시간, 다시 비스(2-브로모에틸)에테르(30㎕)을 첨가하고, 80℃에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼3:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 4-(3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)모르폴린(12.3mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):319, 321(M+H)
RT(min):1.47
참고예 239
참고예 238과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00273
4-(4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)모르폴린
MS(ESI m/z):319, 321(M+H)
RT(min):1.45
참고예 240
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00274
tert-부틸(4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)메틸카르바메이트
MS(ESI m/z):363, 365(M+H)
RT(min):1.78
참고예 241
Figure pct00275
1-(3-히드록시프로필)-2-피롤리돈(52mg)의 DMF(0.5㎖) 용액에 질소 분위기하, 수소화 나트륨(61% in oil, 14mg)과 6-브로모-2-클로로퀴놀린(80mg)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼0:1)로 정제하고, 1-(3-((6-브로모퀴놀린-2-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-온(46mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):349, 351(M+H)
RT(min):1.48
참고예 242
참고예 241과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00276
3-(2-(6-브로모퀴놀린-2-일)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온
MS(ESI m/z):337, 339(M+H)
RT(min):1.42
참고예 243
Figure pct00277
제1공정
7-니트로퀴놀린(93mg)을 아세트산(1㎖) 용액으로 하고, N-요오드숙신이미드(132mg)를 첨가하고, 110℃에서 1.5시간 교반했다. 다시, N-요오드숙신이미드(400mg) 아세트산(1㎖)을 첨가하고, 110℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물과 25% 암모니아 수용액을 첨가하고, 석출한 불용물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼4:1)로 정제하고, 3-요오드-7-니트로퀴놀린(90mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):301(M+H)
RT(min):1.48
제2공정
3-요오드-7-니트로퀴놀린(45mg)의 N,N-디메틸프로필렌우레아(2㎖) 용액에 피라졸(20mg), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(24㎕), 요오드화 구리(14mg), 탄산 세슘(73mg)을 첨가하고, 질소 분위기하, 70℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼0:1)로 정제하고, 담황색 고체의 7-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린(36mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):241(M+H)
RT(min):1.26
제3공정
7-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린(36mg)을 메탄올(10㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(80℃, 50bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 보라색 고체의 3-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린-7-아민(20mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):211(M+H)
RT(min):0.61
참고예 244
참고예 243의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00278
3-브로모-7-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린
MS(ESI m/z):274, 276(M+H)
RT(min):1.39
참고예 245
참고예 243의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00279
1-에틸-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.92
참고예 246
Figure pct00280
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):249(M+H)
RT(min):1.62
제2공정
참고예 161의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-(2-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.96
참고예 247
참고예 246과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00281
3-(푸란-2-일)-2-메톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):1.60
5-(푸란-2-일)-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.85
참고예 248
참고예 246과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00282
3-(푸란-3-일)-2-메톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):1.53
5-(푸란-3-일)-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.85
참고예 249
참고예 246과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00283
3-시클로프로필-2-메톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):1.53
5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):165(M+H)
RT(min):0.67
참고예 250
Figure pct00284
2,6-디클로로퀴녹살린(100mg)의 DMF(1㎖) 용액에 질소 분위기하, 수소화 나트륨(61% in oil, 30mg)과 피라졸(68mg)을 첨가하고, 100℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)퀴녹살린(109mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):230, 232(M+H)
RT(min):1.62
참고예 251
참고예 250과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00285
6-브로모-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)퀴놀린
MS(ESI m/z):275, 277(M+H)
RT(min):1.49
참고예 252
참고예 250과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00286
6-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린
MS(ESI m/z):274, 276(M+H)
RT(min):1.79
참고예 253
Figure pct00287
제1, 2공정
참고예 146의 제1, 2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-브로모-7-니트로퀴놀린
MS(ESI m/z):253, 255(M+H)
RT(min):1.42
3-브로모퀴놀린-7-아민
MS(ESI m/z):223, 225(M+H)
RT(min):0.65
제3공정
3-브로모퀴놀린-7-아민(440mg)의 1,2-디메톡시에탄(5.6㎖) 용액에 요오드화 세슘(564mg), 요오드화 구리(94mg), 요오드(250mg) 그리고 질산 이소아밀(1.23㎖)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출(x2)하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼10:1)로 정제하고, 3-브로모-7-요오드퀴놀린(440mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):334, 336(M+H)
RT(min):1.75
제4공정
참고예 243의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-브로모-7-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)퀴놀린
MS(ESI m/z):275, 277(M+H)
RT(min):1.50
참고예 254
Figure pct00288
제1공정
2-클로로-5-니트로피리딘(200mg)의 1,4-디옥산(10㎖) 용액에 질소 분위기하, 피롤리딘-2-온(129mg), 탄산 세슘(412mg), Pd2(dba)3(116mg), 그리고 Xantphos(146mg)를 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼2:1)로 정제하고, 담적색 고체의 1-(5-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(261mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.23-9.20(m,1H), 8.67-8.62(m,1H), 8.46(dd,1H,J=2.8,9.4Hz), 4.17(t,2H,J=7.3Hz), 2.73(t,2H,J=8.3Hz), 2.26-2.13(m,2H)
제2공정
1-(5-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(31mg)을 메탄올(20㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(30℃, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 보라색 고체의 1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온(29mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.38
참고예 255
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00289
4-(5-니트로피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.46-9.43(m,1H), 8.68(dd,1H,J=2.8,8.8Hz), 7.79-7.74(m,1H), 7.15-7.07(m,2H), 6.99-6.91(m,1H), 6.64-6.58(m,1H), 4.77(s,2H)
4-(5-아미노피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
MS(ESI m/z):242(M+H)
RT(min):0.88
참고예 256
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00290
2,2-디메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.49(d,1H,J=2.6Hz), 8.67(dd,1H,J=3.0,8.6Hz), 7.96(dd,1H,J=1.7,5.0Hz), 7.57(d,1H,J=8.6Hz), 7.02(dd,1H,J=5.0,7.9Hz), 1.66(s,6H)
4-(5-아미노피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.85
참고예 257
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00291
4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린-3-온
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.27-9.24(m,1H), 8.60-8.54(m,1H), 8.48(dd,1H,J=2.6,9.2Hz), 4.41(s,2H), 4.23-4.15(m,2H), 4.12-4.04(m,2H)
4-(5-아미노피리딘-2-일)모르폴린-3-온
MS(ESI, m/z):194(M+H)
RT(min):0.38
참고예 258
Figure pct00292
3,5-디브로모피리딘(200mg)의 DMF(4㎖) 용액에 질소 분위기하, 피리딘-1-올(96mg), 탄산 세슘(412mg), 요오드화 구리(50mg)를 봉관하고, 120℃에서 11시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:5∼1:1)로 정제하고, 갈색 고체의 5'-브로모-2H-[1,3'-비피리딘]-2-온(25.8mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):251,253(M+H)
RT(min):0.76
참고예 259
Roczniki Chemii, 1967, vol.41, #2 p.279를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00293
3-플루오로-2-메틸피리딘-4-아민
참고예 260
Figure pct00294
제1공정
리튬 N,N-디이소프로필아미드(2M 테트라히드로푸란/에틸벤젠/헵탄 용액)(2.9㎖)의 테트라히드로푸란(20㎖) 용액에 질소 분위기하, -75℃에서 2-클로로-5-플루오로피리딘(500mg)의 테트라히드로푸란(5㎖) 용액을 첨가하고, -75℃에서 3시간 교반했다. 계속해서 요오드(1.16g)의 테트라히드로푸란(5㎖) 용액을 첨가하고, -75℃에서 1시간 교반했다. 계속해서 반응액에 -75℃에서 물/테트라히드로푸란(2㎖/8㎖), -50℃에서 물(10㎖), -35℃에서 3M 티오황산 나트륨 수용액을 천천히 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=20:1∼10:1)로 정제하고, 백색 고체의 2-클로로-5-플루오로-4-요오드피리딘(457mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.14(s,1H), 7.77(d,1H,J=4.3Hz)
제2공정
참고예 124와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):247, 249(M+H)
RT(min):1.51
제3공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):227(M+H)
RT(min):0.79
제4공정
제3공정에서 얻어진 tert-부틸(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)카르바메이트(20mg)에 TFA(2㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 톨루엔을 첨가해서 공비(x2)하고, 5-플루오로-2-메틸피리딘-4-아민(32mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):127(M+H)
RT(min):0.23
참고예 261
참고예 124와 참고예 260의 4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다
Figure pct00295
tert-부틸(5-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):298(M+H)
RT(min):1.08
5-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.40
참고예 262
Figure pct00296
제1, 2공정
참고예 260의 제1, 2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다
2-클로로-3-플루오로-4-요오드피리딘
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.87(d,1H,J=5.3Hz), 7.66(dd,1H,J=4.0,5.0Hz)
tert-부틸(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):247, 249(M+H)
RT(min):1.46
제3공정
참고예 124와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(3-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):298(M+H)
RT(min):1.21
제4공정
참고예 260의 제4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-플루오로-2-모르폴리노피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.43
참고예 263
Figure pct00297
제1공정
참고예 260의 제4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):147, 149(M+H)
RT(min):0.60
제2공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-플루오로-2-페닐피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.61
참고예 264
참고예 263과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00298
2-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):147, 149(M+H)
RT(min):0.56
5-플루오로-2-페닐피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.55
참고예 265
Figure pct00299
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-(5-브로모피리딘-3-일)-아닐린
MS(ESI m/z):249, 251(M+H)
RT(min):1.02
제2공정
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)카르바메이트
MS(ESI m/z):349, 351(M+H)
RT(min):1.71
참고예 266
Figure pct00300
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(5-브로모피리딘-3-일)아닐린
MS(ESI m/z):249, 251(M+H)
RT(min):1.00
제2공정
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)카르바메이트
MS(ESI m/z):349, 351(M+H)
RT(min):1.72
제3공정
참고예 231과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸(3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)(메틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):363, 365(M+H)
RT(min):1.77
참고예 268
Figure pct00301
3-(5-브로모피리딘-3-일)아닐린(50mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액에 무수 아세트산(18㎕)을 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 백색 고체의 N-(4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)아세트아미드(56.6mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):291, 293(M+H)
RT(min):1.14
참고예 269
Figure pct00302
3-(5-브로모피리딘-3-일)아닐린(50mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액에 트리에틸아민(70㎕), 4-클로로부티릴클로리드(25㎕)를 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 계속해서 수소화 나트륨(61% in oil, 12mg)을 첨가하고, 3시간 교반했다. 다시 수소화 나트륨(61% in oil, 12mg)을 첨가하고, 2시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼3:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 1-(3-(5브로모피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2-온(12.3mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):317, 319(M+H)
RT(min):1.28
참고예 270
참고예 269와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00303
1-(4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2-온
MS(ESI m/z):317, 319(M+H)
RT(min):1.28
참고예 271
Figure pct00304
3-(5-브로모피리딘-3-일)아닐린(50mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(83mg), 요오드화 메틸(62㎕)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼3:1)로 정제하고, 백색 고체의 3-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸아닐린(7.1mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):277, 279(M+H)
RT(min):1.45
참고예 272
Figure pct00305
2-모르폴리노니코티노니트릴(100mg)의 DMF(3㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드(141mg)를 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼7:3)로 정제하고, 담황색 고체의 5-브로모-2-모르폴리노니코티노니트릴(120mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):268, 270(M+H)
RT(min):1.37
참고예 273
Figure pct00306
제1공정
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(100mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(87mg)과 페놀(47mg)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 질소 분위기하, 아세트산 팔라듐(20mg)을 첨가하고, 100℃에서 3.5시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산과 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 담황색 고체의 3-니트로벤조푸로[2,3-b]피리딘(47.1mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):215(M+H)
RT(min):1.48
제2공정
참고예 166의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
벤조푸로[2,3-b]피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):185(M+H)
RT(min):0.94
참고예 274
Figure pct00307
제1공정
질소 분위기하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(10.2㎖)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 -78℃에서 2,2-디플루오로에탄올(5.0g)과 트리에틸아민(8.44㎖)의 디클로로메탄(10㎖) 용액을 천천히 첨가하고, 45분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상 물질의 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(9.04g)를 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(642mg)와 5-니트로인다졸(407mg)의 1,4-디옥산(2.5㎖) 용액에 질소 분위기하, 실온에서, 탄산 칼슘(517mg)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1∼1:1)로 정제했다. 또한 헥산과 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-니트로-1H-인다졸(173mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):1.18
제3공정
참고예 243의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-5-아민
참고예 275
Figure pct00308
제1공정
5-니트로인다졸(615mg)의 아세토니트릴(2.5㎖) 용액에 Select flour(173mg)와 아세트산(2.5㎖)을 첨가하고, 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 150℃, 0.5시간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(404mg)을 얻었다.
제2공정
3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(100mg)의 1,4-디옥산(2.5㎖) 용액에 요오드화 메틸(41㎕)과 탄산 칼륨(114mg)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 3-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸을 얻었다.
제3공정
참고예 243의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):166(M+H)
RT(min):1.32
참고예 276
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00309
1-에틸-3-플루오로-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.57
참고예 277
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00310
3-플루오로-1-메틸-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):1.38
3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-6-아민
참고예 278
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00311
1-에틸-3-플루오로-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):1.54
1-에틸-3-플루오로-1H-인다졸-6-아민
참고예 279
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00312
1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.28
참고예 280
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00313
1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.38
참고예 281
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00314
3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.89
참고예 282
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00315
3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.50
참고예 283
Journal of Organic Chemistry, 1966, vol.31, p.677-681을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00316
1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민
참고예 284-1
US2009/312314 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00317
1-에틸-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
참고예 284-2
참고예 275의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00318
US2009/312314 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.51
참고예 285
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00319
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.79
참고예 286
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00320
1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.45
참고예 287
Organic Letters, 2008, vol.10, #5 p.1021-1023을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00321
3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
참고예 288
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00322
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):212(M+H)
RT(min):0.49
참고예 289
Organic Letters, 2008, vol.10, #5 p.1021-1023을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00323
3-에틸-1H-인다졸
참고예 290
Figure pct00324
제1공정
3-에틸-1H인다졸(730mg)의 50% 황산 수용액(2.5㎖)에 빙냉하에서 질산 나트륨(430mg)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼4:1)로 정제하고, 3-에틸-5-니트로-1H-인다졸(197mg)을 얻었다.
제2, 제3공정
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-에틸-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.53
참고예 291
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00325
1,3-디에틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.62
참고예 292
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00326
3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.58
참고예 293
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00327
3-에틸-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.57
참고예 294
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00328
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-에틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min):0.65
참고예 295
European Journal of Organic Chemistry, 2009, #19 p.3184-3188을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00329
3-프로필-1H-인다졸
참고예 296
Figure pct00330
참고예 290과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.62
참고예 297
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00331
1-에틸-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):0.74
참고예 298
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00332
1-(2-메톡시에틸)-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):0.70
참고예 299
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00333
1-(2-플루오로에틸)-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.69
참고예 300
제1공정
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00334
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):0.76
참고예 301-1
US2008/139558 A1을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00335
3-이소프로필-5-니트로-1H-인다졸
참고예 301-2
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00336
3-이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):190(M+H)
RT(min):0.63
참고예 302
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00337
1-에틸-3-이소프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):0.74
참고예 303
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00338
3-이소프로필-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):0.70
참고예 304
Journal of Organic Chemistry, 2008, vol.73, #16 p.6441-6444를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00339
1-시클로프로필-5-니트로-1H-인다졸
참고예 305
Figure pct00340
1-시클로프로필-5-니트로-1H-이미다졸(60mg)을 메탄올(15㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(80℃, 50bar, 유속 2㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 보라색 고체의 1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-아민(20mg)을 얻었다.
참고예 306
2009/122180 A1, 2009를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00341
1-시클로프로필-1H-인다졸-6-아민
참고예 307
Figure pct00342
제1공정
4-니트로인다졸(50mg)의 디클로로에탄(1㎖) 용액에 질소 분위기하, 시클로프로필보론산·1수화물(52mg), 아세트산 구리(55mg), 탄산 나트륨(64mg), 그리고 피리딘(24㎕)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 계속해서 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 1-시클로프로필-4-니트로-1H-인다졸(30mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.37
제2공정
참고예 305와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-시클로프로필-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):174(M+H)
RT(min):0.87
참고예 308
참고예 307과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00343
1-시클로프로필-3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.46
1-시클로프로필-3-플루오로-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.63
참고예 309
참고예 307과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00344
1-시클로프로필-3-플루오로-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.50
1-시클로프로필-3-플루오로-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.97
참고예 311
참고예 307과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00345
1-시클로프로필-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.36
1-시클로프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):188(M+H)
RT(min):0.54
참고예 312
참고예 307과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00346
1-시클로프로필-3-에틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.59
1-시클로프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):202(M+H)
RT(min):0.64
참고예 313
참고예 307과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00347
1-시클로프로필-5-니트로-3-프로필-1H-인다졸
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.72
1-시클로프로필-3-프로필-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.73
참고예 314
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00348
1,3-디메틸-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):1.37
1,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):162(M+H)
RT(min):0.52
참고예 315
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00349
1-에틸-3-메틸-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.34
1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.60
참고예 316
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00350
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.40
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.58
참고예 317
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00351
1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-6-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):1.30
1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.59
참고예 318
참고예 275의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00352
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-인다졸-6-아민
MS(ESI m/z):212(M+H)
RT(min):0.75
참고예 319
참고예 275와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00353
3-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.39
3-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.93
참고예 320
참고예 319와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00354
3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):1.30
1-(2,2디플루오로에틸)-3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.58
1-(2,2디플루오로에틸)-3-플루오로-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.57
참고예 321
Figure pct00355
제1공정
3-플루오로-4-니트로-1H-인다졸(20mg)의 1,4-디옥산(0.4㎖) 용액에 질소 분위기하, 2-플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(30㎕) 및 탄산 칼륨(31mg)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 계속해서 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼1:1)로 정제하고, 3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-4-니트로-1H-인다졸(13mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):1.40
제2공정
참고예 305와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.95
참고예 322
참고예 321과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00356
1-(2,2디플루오로에틸)-3-플루오로-4-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):1.45
1-(2,2디플루오로에틸)-3-플루오로-1H-인다졸-4-아민
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.06
참고예 323
참고예 22와 참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00357
제1공정
5-브로모-2'-클로로-3,4'-비피리딘
MS(ESI m/z):269, 271, 273(M+H)
RT(min):1.33
제2공정
5-브로모-2'-메톡시-3,4'-비피리딘
MS(ESI m/z):265, 267(M+H)
RT(min):1.35
참고예 324
Figure pct00358
제1공정
2-히드록시-3-요오드-5-니트로피리딘(300mg)의 디메틸술폭시드(3㎖) 용액에 탄산 세슘(550mg), L-프롤린(65mg), 1H-1,2,3-트리아졸(92mg)을 첨가하고, 질소 분위기하, 요오드화 구리(106mg)를 첨가해서 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하고, 1M 염산으로 pH7로 하고, 불용물을 여과, 아세트산 에틸로 추출(x3), 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0∼10:1)로 정제하고, 오렌지색 고체의 5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올 및 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(184mg)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2-올 및 5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-올의 혼합물(184mg)의 클로로포름(10㎖) 용액에 차광하에서 탄산은(377mg) 및 요오드화 메틸(366㎕)을 첨가하고, 2시간 환류했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:5∼2:3)로 정제하고, 백색 고체의 1-메틸-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(28.1mg) 및 백색 고체의 1-메틸-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(23.3mg)을 얻었다.
제3공정
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-아미노-1-메틸-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
MS(ESI m/z):129(M+H)
RT(min):0.21, 0.26
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.00(s,2H), 7.41(d,1H,J=2.4Hz), 7.13(d,1H,J=2.4Hz), 4.53(br,2H), 3.51(s,3H)
5-아미노-1-메틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.29
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 8.85-8.83(m,1H), 7.89-7.87(m,1H), 7.85(d,1H,J=2.7Hz), 7.12(d,1H,J=2.7Hz), 1.82(br,2H), 3.51(s,3H)
참고예 325
Figure pct00359
제1공정
tert-부틸(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트(100mg)에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 다음 공정에 사용했다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 잔사와 나트륨메톡시드 용액(5M 메탄올 용액)(5㎖)을 봉관하고, 170℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 수산화 나트륨(49mg)을 첨가하고, 170℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 계속해서 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼1:1)로 정제하여 황색 오일형상물의 3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-아민(27mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):143(M+H)
RT(min):0.41
참고예 326
참고예 325와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00360
2-에톡시-3-플루오로피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):157(M+H)
RT(min):0.53
참고예 327
Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol.50, #15 p.3730-3742를 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00361
4-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)모르폴린
참고예 328
Figure pct00362
제1공정
2,3-디클로로-5-니트로피리딘(50mg)의 메탄올(1㎖) 용액에 나트륨메톡시드(5M 메탄올 용액)(0.5㎖)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 계속해서 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거해서 3-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘의 무색 오일형상물(45.8mg)을 얻었다.
제2공정
참고예 112의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-클로로-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):159, 161(M+H)
RT(min):0.74
참고예 329
Figure pct00363
제1공정
참고예 18과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-클로로-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):225, 227(M+H)
RT(min):1.15
제2공정
참고예 112의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):195, 197(M+H)
RT(min):0.80
참고예 330
Figure pct00364
제1공정
참고예 18과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)니코티네이트
MS(ESI m/z):256, 258(M+H)
RT(min):1.26
제2공정
제1공정에서 얻어진 메틸2-클로로-5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)니코티네이트(42mg)의 메탄올(10㎖) 용액에 10% Pd/C(40mg) 및 포름산 암모늄(210mg)을 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다.
메틸5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)니코티네이트
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.08
제3공정
제2공정에서 얻어진 잔사의 메탄올/테트라히드로푸란(1㎖/1㎖) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액(1㎖)을 첨가하고, 1.5시간 환류했다. 또한 2M 수산화 나트륨 수용액(1㎖)을 첨가하고, 0.5시간 환류했다. 불용물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 반응액에 물을 첨가하고, 1M 염산으로 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출(x3)하고, 포화 식염수로 세정했다. 계속해서 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산(45.8mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):1.08
제4공정
5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산(330mg)의 톨루엔(5㎖) 용액에 트리에틸아민(193㎕), tert-부탄올(227㎕), DPPA(525㎕)를 첨가하고, 3시간 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼3:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸(5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트(210mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):279(M+H)
RT(min):1.37
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 10.03(s,1H), 8.37(d,1H,J=2.1Hz), 8.30(d,1H,J=2.7Hz), 8.05(dd,1H,J=2.1,12.3Hz), 7.79(d,1H,J=1.2Hz), 6.57-6.53(m,1H), 1.50(s,3H)
제5공정
참고예 141의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.71
참고예 331
Figure pct00365
제1공정
참고예 18의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-요오드-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.30
제2공정
제1공정에서 얻어진 잔사의 에탄올 용액(4㎖)에 철분(160mg) 및 염화 암모늄(50mg)을 첨가하고, 5시간 환류했다. 불용물을 제거하고, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 5-요오드-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(210mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):0.86
제3공정
5-요오드-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(35mg)의 디메틸술폭시드(1㎖) 용액에 질소 분위기하, L-프롤린(7mg), 탄산 세슘(60mg), 요오드화 구리(12mg)를 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1∼1:1)로 정제하고, 황색 고체의 5,6-디(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(4mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):227(M+H)
RT(min):0.75
참고예 332
Figure pct00366
참고예 331의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(1H-피라졸-1-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):0.70
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.10-8.00(m,1H), 7.90-7.80(m,1H), 7.76(s,2H), 7.55-7.47(m,1H), 7.44-7.36(m,1H), 6.41-6.33(m,1H), 4.06(br,2H)
6-(1H-피라졸-1-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):228(M+H)
RT(min):0.59
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.08(d,1H,J=2.7Hz), 7.67(d,1H,J=1.5Hz), 7.64-7.62(m,2H), 7.49(d,1H,J=2.7Hz), 7.27-7.25(m,1H), 6.39-6.36
참고예 333
WO2006/95159 A1을 참고로 하고, 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00367
5-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):214, 216(M+H)
RT(min):0.77
참고예 334
Figure pct00368
제1공정
2-클로로-5-니트로피리딘(30mg)의 메탄올/DMF(1㎖/2㎖) 용액에 탄산 칼륨(78mg), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(30mg)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1∼1:4)로 정제하고, 백색 고체의 6-(5-니트로피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(23mg) 얻었다.
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.88
제2공정
참고예 263의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):192(M+H)
RT(min):0.30
참고예 335
참고예 347의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00369
4-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)모르폴린
MS(ESI m/z):282, 284(M+H)
RT(min):0.74
참고예 336
WO2007/120729 A2, 2007을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00370
5-플루오로-6-메톡시니코틴산
참고예 337
Figure pct00371
제1공정
5-플루오로-6-메톡시니코틴산(275mg)의 톨루엔(5㎖) 용액에 트리에틸아민(267㎕), tert-부탄올(230㎕), DPPA(413㎕)를 첨가하고, 3시간 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=10:1∼3:1)로 정제하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(279mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):243(M+H)
RT(min):1.46
제2공정
참고예 141의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):143(M+H)
RT(min):0.56
참고예 338
Figure pct00372
5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민(25g)의 디메틸술폭시드(25㎖) 용액에 N,N-디메틸글리신(1.27g), 요오드화 구리(1.88g), 칼륨tert-부톡시드(4.1g), 1H-1,2,3-트리아졸(1.7g)을 첨가하고, 130℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 4M 염산으로 pH4로 하고, 아세트산 에틸로 추출(x5)하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 6-메톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민(1g)과, 담황색 고체의 6-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민(525mg)을 얻었다.
(Chemical data:참고예 280을 참조)
참고예 339
Figure pct00373
제1공정
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-에톡시-3-요오드-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):295(M+H)
RT(min):1.68
제2공정
참고예 331의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-에톡시-5-요오드피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):265(M+H)
RT(min):1.09
제3공정
참고예 337과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-에톡시-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):0.91
참고예 340
참고예 338과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00374
6-에톡시-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.75
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.85(s,2H), 7.76(d,1H,J=3.3Hz), 7.34(d,1H,J=3.3Hz), 4.41(q,2H,J=7.2Hz), 3.51(br,2H), 1.36(t,3H,J=7.2Hz)
6-에톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.78
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.39(s,1H), 7.83-7.80(m,1H), 7.77(d,1H,J=2.7Hz), 7.72(d,1H,J=2.7Hz), 4.43(q,2H,J=7.2Hz), 3.60(br,2H), 1.40(t,3H,J=7.2Hz)
참고예 341
Figure pct00375
제1공정
참고예 190의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-에톡시-3-메틸-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):1.64
제2공정
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-에톡시-5-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.67
참고예 342
참고예 341과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00376
제1공정
2-(메톡시에톡시)-3-메틸-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):213(M+H)
RT(min):1.38
제2공정
6-(메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):0.58
참고예 343
Figure pct00377
제1공정
6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민(12mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 용액에 탄산 세슘(75mg) 및 피라졸(12mg)을 첨가하고, 3.5시간 환류했다.반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:0∼10:1)로 정제하고, 담황색 고체의 3-메틸-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘(12mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):1.39
제2공정
참고예 161의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.71
참고예 344
참고예 343과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00378
제1공정
3-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.08
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.28(d,1H,J=2.7Hz), 8.56(d,1H,J=2.7Hz), 7.99(s,2H), 2.74(s,3H)
3-메틸-5-니트로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):1.01
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.21(d,1H,J=2.7Hz), 8.59(d,1H,J=2.7Hz), 8.57-8.54(m,1H), 7.89-7.86(m,1H), 2.87(s,3H)
제2공정
5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.67
5-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):0.58
참고예 345
Figure pct00379
제1공정
2-히드록시-3-요오드-5-니트로피리딘(1.00g)의 N-메틸피롤리돈(10㎖) 용액에 탄산 세슘(2.45g), 1H-1,2,3-트리아졸(0.52g), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(0.39㎖), 요오드화 구리(I)(0.72g)를 첨가하고, 170℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거한 후, 6M 염산(1.5㎖), 염화나트륨(10.0g)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1∼1:4)로 원점성분을 제거하고, 황색 고체의 2-히드록시-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘과 2-히드록시-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘의 혼합물(385mg)을 얻었다.
제2공정
2-히드록시-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘과 2-히드록시-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘의 혼합물(385mg)에 염화 티오닐(3.9㎖) 및 DMF(0.39㎖)를 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 얼음물에 천천히 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1∼2:1)로 정제하고, 황색 고체의 2-클로로-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(177mg)과 황색 고체의 2-클로로-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘(83mg)을 얻었다.
2-클로로-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
MS(ESI m/z):226, 228(M+H)
RT(min):1.10
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 9.32(d,1H,J=2.5Hz), 8.85(d,1H,J=2.5Hz), 8 .01(s,2H)
2-클로로-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):226, 228(M+H)
RT(min):0.84
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 9.38(d,1H,J=2.3Hz), 8.90(d,1H,J=2.3Hz), 8 .26(d,1H,J=1.0Hz), 7.97(d,1H,J=1.0Hz).
참고예 346
참고예 341과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00380
2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.26
6-(2-메톡시에톡시)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):0.69
참고예 347
Figure pct00381
제1공정
2-히드록시-3-요오드-5-니트로피리딘(2.00g)의 N,N-디메틸아세트아미드(20㎖) 용액에 질소 분위기하, 피라졸(0.60g), 탄산 세슘(3.6g), N,N-디메틸글리신(0.76g), 요오드화 구리(I)(0.76g)를 첨가하고, 90℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가해서 석출한 불용물을 제거한 후, 6M 염산을 첨가하여 pH2로 했다. 그 후, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 녹색 고체의 2-히드록시-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(0.35g)을 얻었다. 그 후, 여과액을 모으고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1∼0:1)로 정제하고, 담록색 고체의 2-히드록시-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(1.02g)을 얻었다.
MS(ESI m/z):207(M+H)
RT(min):0.94
제2공정
2-히드록시-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(1.37g)에 염화 티오닐(6㎖), DMF(0.1㎖)를 첨가하고, 80℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 얼음물에 천천히 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1∼3:1)로 정제하고, 황색 고체의 2-클로로-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(0.12g)을 얻었다.
MS(ESI m/z):225, 227(M+H)
RT(min):1.14
제3공정
2-클로로-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(30mg)의 테트라히드로푸란 용액(1㎖)에 모르폴린(50㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 그 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 2-모르폴리노-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(37mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):1.13
제4공정
2-모르폴리노-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘(37mg)을 메탄올(5㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 백색 고체의 6-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(31mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):246(M+H)
RT(min):0.70
참고예 348
Figure pct00382
제1공정
2-히드록시-3-요오드-5-니트로피리딘(2.00g)의 1,4-디옥산(20㎖) 용액에 질소 분위기하, 탄산 세슘(3.6g), 시클로프로필보론산·1수화물(1.0g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.87g) 및 물(0.2㎖)을 첨가하고, 10시간 교반했다. 그 후, 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드(10㎖)를 첨가하고, 120℃에서 7.5시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물 및 6M 염산을 첨가하여 pH2로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1∼0:1)로 정제하고, 백색 고체의 2-히드록시-5-니트로-3-시클로프로필피리딘(0.41g)을 얻었다.
MS(ESI m/z):181(M+H)
RT(min):1.04
제2, 제3, 제4공정
참고예 347의 제2, 제3, 제4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):199, 201(M+H)
RT(min):1.44
2-모르폴리노-5-니트로-3-시클로프로필피리딘
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.44
6-모르폴리노-5-시클로프로필피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.63
참고예 349
Figure pct00383
제1공정
2-클로로-5-니트로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(30mg)의 1,4-디옥산 용액(1㎖)에 모르폴린(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 5-니트로-2-모르폴리노3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(33mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):1.15
제2공정
5-니트로-2-모르폴리노-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(33mg)을 메탄올(15㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 6-모르폴리노-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-아민(30mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.60
참고예 350
참고예 349와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00384
5-니트로-2-모르폴리노-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):0.97
6-모르폴리노-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-4-아민
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.61
참고예 351
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00385
2-(이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.48
6-(이미다졸-1-일)-피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):161(M+H)
RT(min):0.28
참고예 352
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00386
2-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):0.44
6-(2-메틸이미다졸1-일)-피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):175(M+H)
RT(min):0.28
참고예 353
참고예 254와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00387
2-((옥사졸리딘-2-온)-3-일)-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.95
6-((옥사졸리딘-2-온)-1-일)-피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.36
참고예 354
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00388
5-(니트로벤젠-3-일)-피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.68
참고예 355
Synthesis, 1990, #6, p.499-501.을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00389
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘
참고예 356
Figure pct00390
제1공정
3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(100mg)의 메탄올 용액(2㎖) 용액에 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액)(2㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘(96mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):233, 235(M+H)
RT(min):1.43
제2공정
3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘(96mg)의 1,4-디옥산(3㎖) 용액에 질소 분위기하, 모르폴린(54㎕), 탄산 세슘(336mg), Pd2(dba)3(57mg), Xantphos(72mg)를 첨가하고, 100℃에서 10시간 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼2:1)로 정제하고, 황색 고체의 2-메톡시-3-모르폴리노-5-니트로피리딘(54mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.21
제3공정
2-메톡시-3-모르폴리노-5-니트로피리딘(27mg)을 메탄올(15㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 10% Pd/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-아민(28mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.53
참고예 357
참고예 356과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00391
3-브로모-2-에톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):247, 249(M+H)
RT(min):1.62
2-에톡시-3-모르폴리노-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):1.39
6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):0.65
참고예 358
Figure pct00392
제1공정
수소화 나트륨(60% in oil, 51mg)의 테트라히드로푸란 용액(50㎖)에 빙냉하에서 2-메톡시에탄올(133㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 그 후 다시 빙냉하고, 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(200mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하로 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼1:1)로 정제하고, 황색 고체의 2-(2-메톡시에톡시)-3-모르폴리노-5-니트로피리딘(97mg)을 얻었다.
MS(ESI, m/z):277, 279(M+H)
RT(min):1.40
제2, 제3공정
참고예 356의 제2, 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(2-메톡시에톡시)-3-모르폴리노-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):284(M+H)
RT(min):1.23
6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):0.58
참고예 359
Figure pct00393
제1공정
참고예 358의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):264, 266(M+H)
RT(min):1.38
제2, 제3, 제4, 제5공정
참고예 330의 제2, 제3, 제4, 제5공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-(2-메톡시에톡시)-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.23
6-(2-메톡시에톡시)-5-플루오로니코틴산
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.93
tert-부틸(5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):1.45
6-(2-메톡시에톡시)-5-플루오로피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):187(M+H)
RT(min):0.64
참고예 360
Figure pct00394
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):230, 232(M+H)
RT(min):1.62
제2, 제3, 제4, 제5공정
참고예 330의 제2, 제3, 제4, 제5공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-시클로프로필-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):1.46
6-시클로프로필-5-플루오로니코틴산
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):1.10
tert-부틸(6-시클로프로필-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):253(M+H)
RT(min):1.64
6-시클로프로필-5-플루오로피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.57
참고예 361
Figure pct00395
제1공정
참고예 22와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-5-플루오로-6-비닐니코티네이트
MS(ESI m/z):216, 218(M+H)
RT(min):1.49
제2, 제3, 제4, 제5공정
참고예 330의 제2, 제3, 제4, 제5공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-에틸-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):184(M+H)
RT(min):1.27
6-에틸-5-플루오로니코틴산
MS(ESI m/z):170(M+H)
RT(min):0.93
tert-부틸(6-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):241(M+H)
RT(min):1.48
6-에틸-5-플루오로피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):141(M+H)
RT(min):0.46
참고예 362
Figure pct00396
제1공정
2,3-디클로로-5-니트로피리딘(100mg)의 1,4-디옥산 용액(3㎖) 용액에 탄산 세슘(338mg), 메틸보론산(47mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(60mg)을 첨가하고, 100℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 3-클로로-2-메틸-5-니트로피리딘(344mg)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 조생성물(344mg)의 에탄올 용액(5㎖)에 물(1㎖), 철분(344mg), 염화 암모늄(172mg)를 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 여과제거한한 후, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1∼1:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 5-클로로-6-메틸피리딘-3-아민(53mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):143, 145(M+H)
RT(min):0.42
참고예 363
참고예 362와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00397
5-클로로-6-에틸피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):157, 159(M+H)
RT(min):0.59
참고예 364
참고예 362와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00398
5-클로로-6-시클로프로필피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):169, 171(M+H)
RT(min):0.75
참고예 365
참고예 356의 제1공정 및 참고예 362의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00399
5-클로로-6-에톡시피리딘-3아민
MS(ESI m/z):173, 175(M+H)
RT(min):1.08
참고예 366
참고예 358의 제1공정 및 참고예 362의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00400
5-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3아민
MS(ESI m/z):203, 205(M+H)
RT(min):0.83
참고예 367
Figure pct00401
제1공정
참고예 358의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸2-클로로-6-에톡시-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI, m/z):234, 236(M+H)
RT(min):1.58
제2, 제3, 제4, 제5공정
참고예 330의 제2, 제3, 제4, 제5공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-에톡시-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI m/z):200(M+H)
RT(min):1.44
6-에톡시-5-플루오로니코틴산
MS(ESI m/z):1.10(M+H)
RT(min):186
tert-부틸(6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):1.59
6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):157(M+H)
RT(min):0.76
참고예 368
Figure pct00402
제1공정
참고예 358의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-시클로프로필-2-에톡시-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):1.72
제2공정
참고예 330의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-에톡시-3-시클로프로필피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.83
참고예 369
참고예 368과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00403
제1공정
3-시클로프로필-2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로피리딘
MS(ESI m/z):239(M+H)
RT(min):1.50
제2공정
6-(2-메톡시에톡시)-3-시클로프로필피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):0.73
참고예 370
참고예 368과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00404
제1공정
2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘
MS(ESI m/z):265(M+H)
RT(min):1.34
제2공정
6-(2-메톡시에톡시)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
MS(ESI m/z):235(M+H)
RT(min):0.80
참고예 371
Figure pct00405
제1공정
5-니트로인다졸(5.0g)의 DMF(60㎖) 용액에 수산화 칼륨(6.45g) 및 요오드(15.6g)를 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액중에 쏟고, 석출한 고체를 여과채취하고, 황색 고체의 3-요오드-5-니트로-1H-인다졸(6.83g)을 얻었다.
MS(ESI m/z):290(M+H)
RT(min):1.28
제2공정
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-요오드-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):304(M+H)
RT(min):1.41
제3공정
참고예 338과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-메틸-5-니트로-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸
MS(ESI m/z):244(M+H)
RT(min):1.41
제4공정
참고예 190의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
1-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):214(M+H)
RT(min):1.61
참고예 372
Figure pct00406
제1공정
메틸2-브로모-5-니트로벤조에이트(3.41g)의 에탄올(5㎖) 용액에 히드라진·1수화물(6.38㎖)을 첨가하고, 1시간 환류한 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물 및 1M 염산을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과채취하고, 담갈색 고체의 5-니트로-1H-인다졸-3-올(1.15g)을 얻었다.
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.73
제2공정
참고예 103과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):1.33
제3공정
참고예 190의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.44
참고예 373
Figure pct00407
참고예 372의 제2, 3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
제1공정
3-에톡시-1-에틸-5-니트로-1H-인다졸
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.66
제2공정
3-에톡시-1-에틸-1H-인다졸-5-아민
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.64
참고예 374-1
WO2010/097248을 참고로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00408
tert-부틸((3R,4R)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
참고예 374-2
WO2010/097248을 참고로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00409
tert-부틸((3R,4R)-4-아지드테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트
참고예 375
Figure pct00410
제1공정
tert-부틸((3R,4R)-4-아지드테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(60mg)의 클로로포름 용액(1㎖)에 TFA(1㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물, 클로로포름 및 5M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, pH12로 했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 (3R,4R)-4-아지드테트라히드로-2H-피란-3-아민(22mg)을 얻었다.
참고예 376
WO2005/066176을 참고로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00411
(trans)-벤질4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 377
Figure pct00412
제1공정
(trans)-벤질4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(350mg)의 디클로로메탄(5㎖) 용액에 빙냉하, 트리에틸아민(209㎕) 및 메탄술포닐클로리드(93㎕)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 다시 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼3:2)로 정제하고, 무색 오일형상물의 (trans)-벤질4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(535mg)를 얻었다.
제2공정
(trans)-벤질4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(532mg)의 DMF(5㎖) 용액에 아세트산 나트륨(204mg) 및 아지드화 나트륨(161mg)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물 및 2M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, pH=12로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼2:1)로 정제하고, 백색 고체의 (cis)-벤질3-아지드-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(124mg)를 얻었다.
제3공정
(cis)-벤질3-아지드-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(123mg)의 테트라히드로푸란/물(4.95/0.05㎖) 용액에 트리페닐포스핀(172mg)을 첨가하고, 100℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 물, 2M 염산을 첨가해서 pH1로 하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 수층에 5M 수산화 나트륨 수용액을 첨가해서 pH13으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 (cis)-벤질3-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(61mg)를 얻었다.
참고예 378
참고예 377과 동일하게 해서 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00413
(trans)-벤질3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
(cis)-벤질4-아지드-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(cis)-벤질4-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 379
Figure pct00414
제1공정
(S)-tert-부틸(1-히드록시부탄-2-일)카르바메이트(600mg)의 테트라히드로푸란 용액(10㎖)에 빙욕하에서 트리에틸아민(640mg), 및 메탄술포닐클로리드(470mg)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 감압 증류제거하고, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸메탄술포네이트를 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸메탄술포네이트의 DMF(10㎖) 용액에 프탈이미드칼륨(650mg)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액(300㎖)에 적하하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 계속해서 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하고, 백색 고체의 (S)-tert-부틸(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트(560mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
제3공정
(S)-tert-부틸(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트(250mg)의 에탄올(6㎖) 용액에 히드라진·1수화물(0.076㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거후, 디이소프로필에테르를 첨가해서 교반하고, 불용성분을 제거했다. 얻어진 용액에 4M 염화수소/1,4-디옥산(1㎖)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-아미노부탄-2-일)카르바메이트(160mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):190(M+H)
참고예 380
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00415
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.35
(S)-ter-부틸(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):175(M+H)
참고예 381
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00416
(R)-tert-부틸(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
(R)-tert-부틸(1-아미노부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):190(M+H)
참고예 382
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00417
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
(S)-tert-부틸(1-아미노-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):203(M+H)
참고예 383
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00418
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3,3-디메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(S)-tert-부틸(1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.82
참고예 384
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00419
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):335(M+H)
RT(min):1.35
(R)-tert-부틸(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):205(M+H)
참고예 385
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00420
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.67
참고예 386
Figure pct00421
(S)-tert-부틸(1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(76mg)의 1,4-디옥산(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(139mg) 및 6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(60mg)을 첨가해서 봉관하고, 140℃에서 13.5시간 가열 교반했다. 반응액을 실온으로 하고, 석출한 불용물을 제거했다. 계속해서 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하고, 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트(50mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):1.39
참고예 387
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00422
(S)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.62
(S)-tert-부틸(2-아미노-1-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):237(M+H)
RT(min):0.79
참고예 388
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00423
(R)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.35
(R)-tert-부틸(2-아미노-1-(피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):238(M+H)
RT(min):0.67
참고예 389
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00424
(S)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(피리딘-3-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.00
(S)-tert-부틸(2-아미노-1-(피리딘-3-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):238(M+H)
RT(min):0.47
참고예 390
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00425
(S)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(티오펜-3-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):373(M+H)
RT(min):1.56
(S)-tert-부틸(2-아미노-1-(티오펜-3-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):243(M+H)
RT(min):0.77
참고예 391
참고예 379와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00426
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.64
(S)-tert-부틸(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):251(M+H)
참고예 392
Figure pct00427
제1공정
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로프로필아세트산(500mg)의 DMF(5㎖) 용액에 실온에서 HOBt·H2O(353mg), WSC·HCl(460mg), 디이소프로필에틸아민(986mg), 그리고 염화 암모늄(500mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 백색 고체의 tert-부틸(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸)카르바메이트(500mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):215(M+H)
제2공정
tert-부틸(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸)카르바메이트(200mg)의 테트라히드로푸란(5㎖) 용액에 보란·테트라히드로푸란 착체(1.1M 테트라히드로푸란, 1.69㎖)를 천천히 첨가하고, 2시간 환류했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 발포하지 않게 될 때까지 반응액에 메탄올을 천천히 첨가했다. 또한, 클로로포름을 첨가하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 그대로 다음 반응에 사용했다.
MS(ESI m/z):201(M+H)
참고예 393
참고예 392와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00428
(R)-tert-부틸(3-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):241(M-H)
(R)-tert-부틸(3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):229(M+H)
참고예 394
참고예 392와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00429
tert-부틸(1-카르바모일시클로프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):201(M+H)
tert-부틸(1-(아미노메틸)시클로프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):187(M+H)
참고예 395
참고예 2의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00430
(S)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):1.71
참고예 396
참고예 379의 제1, 2공정과 참고예 97의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00431
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.35
(R)-2-(2-아미노프로필)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):206(M+H)
RT(min):0.49
참고예 397
참고예 396과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00432
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.46
(R)-2-(2-아미노부틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.59
참고예 398
Figure pct00433
제1공정
(R)-2-(2-아미노부틸)이소인돌린-1,3-디온(60mg)의 1,4-디옥산(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(146mg) 및 6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(63mg)을 첨가해서 봉관하고, 140℃에서 13시간 가열 교반했다. 반응 용액을 냉각후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:2)로 정제하고, 황색 고체의 (R)-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(20mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):1.13
제2공정
실시예 379의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-((1-아미노부탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):351(M+H)
RT(min):0.68
제3공정
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(2-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)부틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.21
참고예 399
참고예 396과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00434
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(R)-2-(2-아미노-4-메틸펜틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.75
참고예 400
참고예 398과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00435
(R)-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):509(M+H)
RT(min):1.28
(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):0.83
(R)-tert-부틸(2-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):1.34
참고예 401
참고예 396과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00436
(R)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.61
(R)-2-(2-아미노-2-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):267(M+H)
RT(min):0.73
참고예 402
참고예 398과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00437
(R)-6-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-페닐에틸)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.29
(R)-6-((2-아미노-1-페닐에틸)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):0.76
(R)-tert-부틸(2-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):1.34
참고예 403
참고예 396과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00438
(S)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):368(M+H)
RT(min):1.35
(S)-2-(2-아미노-2-(피리딘-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):268(M+H)
RT(min):0.62
참고예 404
참고예 398과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00439
(S)-6-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.14
(S)-6-((2-아미노-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):400(M+H)
RT(min):0.66
(S)-tert-부틸(2-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-2-(피리딘-2-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):500(M+H)
RT(min):1.15
참고예 405
Figure pct00440
제1공정
(R)-2-(2-아미노프로필)이소인돌린-1,3-디온·염산염(690mg)의 DMF(5㎖) 용액에 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴(3.3g) 및 탄산 칼륨(1.1g)을 첨가하고, 60℃에서 5.5시간 가열 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 황색 고체의 (R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴(300mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min.):1.46
제2공정
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴(300mg)의 에탄올/테트라히드로푸란(5㎖/1㎖) 용액에 히드라진·1수화물(0.124㎖)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 또한, 히드라진·1수화물(0.062㎖)을 첨가하고, 실온에서 8.5시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 클로로포름을 첨가하고, 불용성분을 제거했다. 계속해서 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 (R)-6-((1-아미노프로판-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴(38mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.65
제3공정
(R)-6-((1-아미노프로판-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴(190mg)의 테트라히드로푸란/물(8㎖/1.5㎖) 용액에 탄산 칼륨(127mg) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(220mg)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 (R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트(160mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):329(M+H)
RT(min):1.54
참고예 406
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00441
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.54
(R)-2-(2-아미노-3-메틸부틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.67
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.63
(R)-6-((1-아미노-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):0.88
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸부틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.71
참고예 407
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00442
(R)-tert-부틸(1-시클로프로필-2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):331(M+H)
RT(min):1.48
(R)-2-(2-아미노-2-시클로프로필에틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.62
(R)-2-클로로-6-((1-시클로프로필-2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.57
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-시클로프로필에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):355(M+H)
RT(min):1.64
참고예 408
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00443
(R)-2-(2-아미노-3,3-디메틸부틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.63
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-3,3-디메틸부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.73
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.70
(R)-6-((1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.97
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸부틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.78
참고예 409
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00444
(R)-tert-부틸(1-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
(R)-2-(2-아미노펜틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):0.64
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.65
(R)-6-((1-아미노펜탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):257(M+H)
RT(min):0.86
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.73
참고예 410
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00445
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헥산-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.79
(R)-6-((1-아미노헥산-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):1.02
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥실)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.27(d,1H,J=9.3Hz), 5.90(d,1H,J=7.3Hz), 4.79(br,1H), 4.30-4.13(m,1H), 3.45-3.26(m,2H), 1.51-1.28(m,15H), 0.99-0.80(m,3H)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.83
참고예 411
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00446
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):387(M+H)
RT(min):1.58
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):441(M+H)
RT(min):1.64
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-5,5,5-트리플루오로펜틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.72
참고예 412
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00447
(R)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.65
(R)-2-(2-아미노-4-메틸펜틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.75
(R)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.73
(R)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.96
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜틸)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.27(d,1H,J=9.3Hz), 5.74(d,1H,J=5.9Hz), 4.79(br,1H), 4.42-4.24(m,1H), 3.42-3.22(m,2H), 1.72-1.30(m,12H), 1.00-0.92(m,6H)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.81
참고예 413
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00448
(S)-tert-부틸(1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.67
(S)-2-(2-아미노-4-메틸펜틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.76
(S)-2-클로로-6-((1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):401(M+H)
RT(min):1.73
(S)-6-((1-아미노-4-메틸펜탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):271(M+H)
RT(min):0.98
(S)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메틸펜틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.81
참고예 414
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00449
(R)-tert-부틸(1-시클로프로필-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.57
(R)-2-(2-아미노-3-시클로프로필프로필)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):0.68
(R)-2-클로로-6-((1-시클로프로필-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):1.66
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-시클로프로필프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):369(M+H)
RT(min):1.73
참고예 415
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00450
(R)-tert-부틸(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-1-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.61
(R)-2-(2-아미노-2-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):267(M+H)
RT(min):0.73
(R)-2-클로로-6-((2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-1-페닐에틸)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):421(M+H)
RT(min):1.68
(R)-6-((2-아미노-1-페닐에틸)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):291(M+H)
RT(min):0.93
(R)-tert-부틸(2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):1.72
참고예 416
참고예 396과 405와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00451
tert-부틸(1-((1,3-디옥소인돌린-2-일)메틸)시클로프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.39
2-((1-아미노시클로프로필)메틸)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.58
2-클로로-6-((1-((1,3-디옥소인돌린-2-일)메틸)시클로프로필)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.52
tert-부틸((1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로프로필)메틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):341(M+H)
RT(min):1.53
참고예 417
Figure pct00452
제1공정
(S)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(5g)의 테트라히드로푸란 용액(50㎖)에 수냉하, n-프로필마그네슘브로미드(2M 테트라히드로푸란 용액)(100㎖)을 30분간 적하하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 빙냉후, 반응 용액을 1M 염산에 적하하고, 아세트산 에틸로 추출후, 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 (S)-tert-부틸(3-옥소헥산-2-일)카르바메이트(3.7g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.37
제2공정
(S)-tert-부틸(3-옥소헥산-2-일)카르바메이트(17.5g)의 메탄올/이소프로판올(30㎖/30㎖) 용액에 실온에서 수소화 붕소 나트륨(3.7g)을 소량씩 첨가하고, 1시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조후, 용매를 감압 증류제거해서 백색 고체의 tert-부틸((2S)-3-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(17g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.27
제3공정
tert-부틸((2S)-3-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(17g)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액에 4-니트로벤조산(16.3g), 트리페닐포스핀(32g), 그리고 아조디카르복실산 디이소프로필(40% 톨루엔 용액)(64㎖)을 30분간 적하하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5.5:1)로 정제하고, 황색 고체의 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산-3-일4-니트로벤조에이트(17g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.86
제4공정
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산-3-일4-니트로벤조에이트(17g)의 테트라히드로푸란/메탄올(50㎖/100㎖) 용액에 실온에서 1M 수산화 리튬 수용액(60㎖)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 탄산 수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거해서 무색 오일형상물의 tert-부틸((2S)-3-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(9g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.27
제5공정
tert-부틸((2S)-3-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(17g)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액에 프탈이미드(8.2g), 트리페닐포스핀(18g), 그리고 아조디카르복실산 디이소프로필(40% 톨루엔 용액)(37㎖)을 30분간 적하하고, 실온에서 13.5시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5.5:1 및 헥산:아세톤=9:1)로 정제하고, 황색 오일형상물의 tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헥산-2-일)카르바메이트(6g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.88-7.79(m,2H), 7.76-7.65(m,2H), 4.62-4.42(m,1H), 4.33-4.00(m,2H), 2.40-2.20(m,1H), 1.81-1.62(m,1H), 1.44(s,9H), 1.35-1.20(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.89(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.70
제6공정
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헥산-2-일)카르바메이트(6g)의 에탄올(20㎖) 용액에 히드라진·1수화물(2.6g)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 클로로포름을 첨가하고, 석출한 불용물을 제거했다. 또한 감압하에서 용매를 증류제거하고, tert-부틸((2S,3R)-3-아미노헥산-2-일)카르바메이트(6g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.79
제7공정
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노헥산-2-일)카르바메이트(6g)의 DMF(10㎖) 용액에 탄산 칼륨(4.8g) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴(3.3g)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1→4.5:1)로 정제하고, 오렌지색 오일형상물의 tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트(3.8g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.29(d,1H,J=9.3Hz), 5.76(d,1H,J=7.3Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.36-4.20(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.29(m,13H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min):1.78
참고예 418
Tetrahedron: Asymmetry, Vol.8, No,14, pp.2381-2401, 1997을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00453
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):189(M+H)
Figure pct00454
tert-부틸((2S,3S)-3-아미노부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):189(M+H)
RT(min):0.62
참고예 419
참고예 417의 제7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00455
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H)
참고예 420
참고예 417의 제7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00456
tert-부틸((2S,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H)
RT(min):1.63
참고예 421
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00457
tert-부틸((2S)-3-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.12
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):353(M+H)
RT(min):1.75
tert-부틸((2S)-3-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.13
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.84(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 7.72(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 4.60-4.50(m,1H), 4.35-4.20(m,1H), 4.10-3.95(m,1H), 2.38-2.17(m,1H), 1.93-1.80(m,1H), 1.43(s,9H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.86(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.69
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.76(d,1H,J=6.6Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.26-4.14(m,1H), 3.98-3.84(m,1H), 1.80-1.62(m,1H), 1.49-1.36(m,10H), 1.17(d,3H,J=7.2Hz), 0.97(t,3H,J=7.7Hz)
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.67
참고예 422
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00458
tert-부틸((2S,3S)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)펜탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.85(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 7.73(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 5.50(d,1H,J=9.3Hz), 4.12-4.09(m,2H), 2.19-2.03(m,1H), 1.87-1.73(m,1H), 1.31(s,9H), 1.12(d,3H,J=6.6Hz), 0.87(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.56
tert-부틸((2S,3S)-3-아미노펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.67
tert-부틸((2S,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.72
참고예 423
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00459
tert-부틸((2S)-1-시클로프로필-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.14
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):365(M+H)
RT(min):1.76
tert-부틸((2S)-1-시클로프로필-1-히드록시 프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.14
tert-부틸((1R,2S)-1-시클로프로필-1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.87-7.68(m,4H), 4.62(br,1H), 4.45-4.28(m,1H), 3.31(dd,1H,J=10.7,6.8Hz), 2.25-1.75(m,1H), 1.40(s,9H), 1.18(t,3H,J=6.9Hz), 0.85-0.72(m,1H), 0.52-0.38(m,2H), 0.16-0.04(m,1H)
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.60
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로프로필프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.32-7.28(m,1H), 6.20(br,1H), 4.90-4.74(m,1H), 4.12-3.98(m,1H), 3.68-3.50(m,1H), 1.44(s,9H), 1.27(t,3H,J=3.3Hz), 0.98-0.85(m,1 H), 0.73-0.40(m,4H)
MS(ESI m/z):369(M+H)
RT(min):1.72
참고예 424
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00460
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로부틸프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.91
tert-부틸((1R,2S)-1-시클로부틸-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.71
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min.:0.85
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-시클로부틸프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):384(M+H)
RT(min):1.83
참고예 425
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00461
tert-부틸((2S)-4-시클로프로필-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.32
(3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-시클로프로필부탄-2-일)4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.89
tert-부틸((2S)-4-시클로프로필-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.32
tert-부틸((2S,3R)-4-시클로프로필-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.87-7.69(m,4H), 5.81-5.66(m,1H), 5.00-4.82(m,2H), 4.58-4.46(br,1H), 4.33-4.06(m,2H), 2.55-1.80(m,2H), 1.44(s,9H), 1.34-1.26(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.70
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노-4-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-시클로프로필부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.94-5.74(m,1H), 5.06-4.95(m,2H), 4.62(br,1H), 4.34-4.25(m,1H), 3.96-3.87(m,1H), 2.1킬렌기.08(m,2H), 1.78-1.6 7(m,1H), 1.55-1.46(m,2H), 1.44(s,9H), 1.18(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):383(M+H)
RT(min):1.77
참고예 426
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00462
(S)-tert-부틸(3-옥소헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.53
tert-부틸((2S)-3-히드록시헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.40
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헵탄-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.96
tert-부틸((2S)-3-히드록시헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.43
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헵탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.87-7.79(m,2H), 7.76-7.68(m,2H), 4.53(br,1H), 4.32-3.99(m,2H), 2.40-2.17(m,1H), 1.86-1.69(m,1H), 1.44(s,9H), 1.36-1.04(m,7H), 0.83(t,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.81
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노헵탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헵탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.74(d,1H,J=7.3Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.34-4.18(m,1H), 3.97-3.80(m,1H), 1.71-1.22(m,15H), 1.17(t,3H,J=6.6Hz), 0.89(t,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.87
참고예 427
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00463
(S)-tert-부틸(5-메틸-3-옥소헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.53
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.42
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸헥산-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.95
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.42
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.86-7.77(m,2H), 7.75-7.66(m,2H), 4.55(br,1H), 4.32-4.12(m,2H), 2.48-2.30(m,1H), 1.51-1.36(s,10H), 1.32-1.22(m,1H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.92-0.84(m,6H)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.80
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.69(d,1H,J=7.9Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.46-4.28(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.32(m,12H), 1.16(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(dd,6H,J=6.6,2.0Hz)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.86
참고예 428
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00464
(S)-tert-부틸(5-메틸-3-옥소헥사-5-엔-2-일)카르바메이트
MS(ESI,m/z):228(M+H)
RT(min):1.40
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥사-5-엔-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.30
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸헥산-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.85
tert-부틸((2S)-3-히드록시-5-메틸헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.30
tert-부틸((2S,3R)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-5-메틸헥사-5-엔-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):359(M+H)
RT(min):1.71
tert-부틸((2S,3R)-3-아미노-5-메틸헥사-5-엔-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):229(M+H)
RT(min):0.90
tert-부틸((2S,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-메틸 헥사-5-엔-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):383(M+H)
RT(min):1.77
참고예 429
참고예 417의 제1, 2, 5, 6, 7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00465
tert-부틸((2S)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):252(M+H)
RT(min):1.34
tert-부틸((1R,2S)-1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.67
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):251
RT(min):0.86
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-페닐프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.95(br,1H), 7.42-7.19(m,6H), 5.04(d,1H,J=6.3Hz), 4.37-4.20(m,2H), 1.49(s,9H), 1.13(d,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):405(M+H)
RT(min):1.96
참고예 430
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00466
tert-부틸((2S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시 프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.57
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로필4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):419(M+H)
RT(min):1.85
tert-부틸((2S)-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.57
tert-부틸((1R,2S)-1-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):399(M+H)
RT(min):1.74
tert-부틸((1R,2S)-1-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):269(M+H)
RT(min):0.89
tert-부틸((1R,2S)-1-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 8.07(br,1H), 7.25-7.16(m,3H), 7.09-6.98(m,2H), 4.99(d,1H,J=5.9Hz), 4.36-4.16(m,2H), 1.50(s,9H), 1.12(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):423(M+H)
RT(min):1.81
참고예 431
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00467
(S)-tert-부틸(2-옥소펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):202(M+H)
RT(min):1.19
tert-부틸((3S)-2-히드록시펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.09
(3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄-2-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):353(M+H)
RT(min):1.75
tert-부틸((3S)-2-히드록시펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):204(M+H)
RT(min):1.09
tert-부틸((2R,3S)-2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)펜탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.89-7.75(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-4.02(m,2H), 1.41(s,9H), 1.37-1.22(m,5H), 0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z):333(M+H)
RT(min):1.58
tert-부틸((2R,3S)-2-아미노펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):203(M+H)
RT(min):0.69
tert-부틸((2R,3S)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.25(d,1H,J=9.9Hz), 6.79(d,1H,J=5.4Hz), 4.46(d,1H,J=7.9Hz), 4.30-4.15(m,1H), 3.80-3.68(m,1H), 1.71-1.30(m,11H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 1.02(t,3H,J=7.6Hz)
MS(ESI m/z):357(M+H)
RT(min):1.72
참고예 432
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00468
(S)-tert-부틸(4-옥소헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):1.36
tert-부틸((3S)-4-히드록시헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.26
(4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산-3-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.85
tert-부틸((3S)-4-히드록시헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.26
tert-부틸((3S,4R)-4-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.89-7.78(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-3.90(m,2H), 2.39-2.15(m,1H), 1.96-1.76(m,1H), 1.67-1.40(m,10H), 1.34-1.16(m,1H), 0.96-0.80(m,6H)
MS(ESI m/z):347(M+H)
RT(min):1.68
tert-부틸((3S,4R)-4-아미노헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):217(M+H)
RT(min):0.75
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.28(d,1H,J=9.9Hz), 5.80(d,1H,J=7.9Hz), 4.43(d,1H,J=8.6Hz), 4.29-4.05(m,1H), 3.74-3.60(m,1H), 1.78-1.27(m,13H), 1.00(t,3H,J=7.7Hz), 0.96(t,3H,J=7.5Hz)
MS(ESI m/z):371(M+H)
RT(min.):1.77
참고예 433
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00469
(S)-tert-부틸(4-옥소헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):1.53
tert-부틸((3S)-4-히드록시헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.39
(3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헵탄-4-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):381(M+H)
RT(min):1.95
tert-부틸((3S)-4-히드록시헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):1.42
tert-부틸((3S,4R)-4-(1,3-디옥소인돌린-2-일)헵탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.86-7.78(m,2H), 7.77-7.65(m,2H), 4.42(d,1H,J=9.3Hz), 4.20-4.00(m,2H), 2.42-2.12(m,1H), 1.80-1.58(m,1H), 1.43(s,9H), 1.38-1.08(m,4H), 0.96-0.84(m,6H)
MS(ESI m/z):361(M+H)
RT(min):1.79
tert-부틸((3S,4R)-4-아미노헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):231(M+H)
RT(min):0.89
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헵탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.27(d,1H,J=9.9Hz), 5.80(d,1H,J=7.9Hz), 4.43(d,1H,J=8.6Hz), 4.37-4.21(m,1H), 3.75-3.61(m,1H), 1.70-1.19(m,15H), 1.05-0.87(m,6 H)
MS(ESI m/z):385(M+H)
RT(min):1.88
참고예 434
참고예 417과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00470
제1공정
빙욕하에서 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로피온산(2g)의 디클로로메탄 용액(10㎖)에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.9g)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 계속해서 트리에틸아민(1.2g) 및 N,O-디메틸히드록실아민(1.2g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액을 4M 염산에 적하하고, 아세트산 에틸로 추출후, 유기층을 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 오일형상물의 (R)-tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(1.8g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):263(M+H)
RT(min):1.03
제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7공정
참고예 417의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 및 참고예 97의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(1-메톡시-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):218(M+H)
RT(min):1.07
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI,m/z):220(M+H)
RT(min):0.92
(3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메톡시부탄-2-일4-니트로벤조에이트
MS(ESI m/z):369(M+H)
RT(min):1.67
tert-부틸((2R)-3-히드록시-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.92
tert-부틸((2S,3S)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.85-7.78(m,2H), 7.74-7.66(m,2H), 5.08-4.92(m,1H), 4.54-4.34(m,2H), 3.44-3.26(m,2H), 3.22(s,3H), 1.52(d,3H,J=6.6Hz), 1.45(s,9H)
MS(ESI m/z):349(M+H)
RT(min):1.50
2-((2S,3S)-3-아미노-4-메톡시부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
MS(ESI m/z):249(M+H),
RT(min):0.64
참고예 435
Figure pct00471
제1공정
참고예 405의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-클로로-6-(((2S,3S)-3-(1,3-디옥소인돌린-2-일)-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):403(M+H),
RT(min):1.59
제2공정
참고예 379의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):273(M+H),
RT(min):0.72
제3공정
참고예 395와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-메톡시부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.31(d,1H,J=9.6Hz), 6.10(d,1H,J=7.6Hz), 5.17(d1H,J=8.9Hz), 4.36-4.19(m,1H), 4.12-3.94(m,1H), 3.89(s,3H), 3.84-3.75(m,1H), 3.58-3.48 (m,1H), 1.44(s,9H), 1.24(d,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):373(M+H)
RT(min):1.60
참고예 436
Figure pct00472
제1공정
meso-2,3-디아미노부탄(690mg)의 DMF(6㎖) 용액에 실온에서 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴(300mg), 탄산 칼륨(1.1g)을 첨가하고, 3.5시간 교반했다. 반응 용액을 냉각후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, NH 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1∼3:2)로 정제하고, 황색 고체의 6-(((cis)-3-아미노부탄-2-일)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴(150mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):243(M+H)
제2공정
참고예 395와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((cis)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.26(d,1H,J=9.9Hz), 6.88(br,1H), 4.59(d,1H,J=6.6Hz), 4.26-4.10(m,1H), 4.06-3.90(m,1H), 1.46(s,9H), 1.24-1.14(m,6H)
MS(ESI m/z):343(M+H)
RT(min):1.62
참고예 437
참고예 436과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00473
6-(((cis)-2-아미노-1,2-디페닐에틸)아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
MS(ESI m/z):367(M+H)
RT(min):1.05
tert-부틸((cis)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1,2-디페닐에틸)카르바메이트
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):1.87
참고예 438
참고예 386의 제1공정과 참고예 396의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00474
제1공정
참고예 386과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((cis)-3-아미노부탄-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):351(M+H)
RT(min):0.59
제2공정
참고예 395와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((cis)-3-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.21
참고예 439-1
Tetrahedron: Asymmetry, Vol.8, No,14, pp.2381-2401, 1997을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00475
tert-부틸((2R,3S)-3-아미노부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H), 341(M-H)
Figure pct00476
tert-부틸((2R,3R)-3-아미노부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H), 341(M-H)
참고예 439-2
참고예 417의 제7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00477
tert-부틸((2R,3S)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H), 341(M-H)
Figure pct00478
tert-부틸((2R,3R)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):343(M+H), 341(M-H)
참고예 440
Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany), 2004, vol.337, #12 p.654-667을 참고로 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(S,Z)-N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부티리딘)-1-페닐메탄아민옥시드
참고예 441
Figure pct00480
제1공정
(S,Z)-N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부티리딘)-1-페닐메탄아민옥시드(250mg)의 테트라히드로푸란(5㎖) 용액에 -50℃에서 메틸마그네슘브로미드(3M 디에틸에테르 용액, 0.86㎖)를 적하하고, -50∼-35℃에서 2시간 교반했다. 또한 반응액에 메틸마그네슘브로미드(3M 디에틸에테르 용액, 0.86㎖)를 적하하고, -45∼-40℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=19:1∼4:1)로 정제하고, tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트(39mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.39-7.18(m,5H), 6.70(s,1H), 4.43(d,1H,J=10.2Hz), 4.11(d,1H,J=13.9Hz), 4.10-3.97(m,1H), 3.64(d,1H,J=13.9Hz), 2.78-2.68(m,1H), 1.47(s,9H), 1.44-1.26(m,2H), 1.03-0.94(m,9 H)
제2공정
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트(39mg)를 메탄올(20㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소첨가 반응(45℃, 100bar, 유속 1㎖/min, 20% Pd(OH)2/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸((3S,4R)-4-아미노펜탄-3-일)카르바메이트(27mg)를 얻었다.
제3공정
참고예 417의 제7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2R,3S)-2-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)펜탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):357(M+H), 355(M-H)
참고예 442
참고예 441과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00481
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.40-7.20(m,5H), 5.88(s,1H), 4.62(d,1H,J=9.6Hz), 4.07(d,1H,J=13.9Hz), 4.01-3.88(m,1H), 3.73(d,1H,J=13.9Hz), 2.59-2.50(m,1H), 1.69-1.32(m,4H), 1.45(s,9H), 1.05(t,3H,J=7. 6Hz), 0.98(t,3H,J=7.3Hz)
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):371(M+H), 369(M-H)
참고예 443
참고예 441과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00482
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)헵탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.39-7.20(m,5H), 5.96(s,1H), 4.60(d,1H,J=9.9Hz), 4.05(d,1H,J=13.9Hz), 4.01-3.88(m,1H), 3.72(d,1H,J=13.9Hz), 2.63-2.55(m,1H), 1.69-1.20(m,1H), 1.46(s,9H), 0.97(t,3H,J=7.6Hz), 0.93(t,3H,J=6.9Hz)
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):385(M+H), 383(M-H)
참고예 444
참고예 441과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00483
tert-부틸((3S,4R)-4-(벤질(히드록시)아미노)-6-메틸헵탄-3-일)카르바메이트
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 7.39-7.23(m,5H), 5.85(s,1H), 4.59(d,1H,J=9.9Hz), 4.04(d,1H,J=13.5Hz), 4.01-3.88(m,1H), 3.73(d,1H,J=13.5Hz), 2.72-2.63(m,1H), 1.81-1.69(m,1H), 1.50-1.13(m,4H), 1.46(s,9H), 1.02-0.89(m,9H)
tert-부틸((3S,4R)-4-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-6-메틸헵탄-3-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):399(M+H), 397(M-H)
참고예 445
Figure pct00484
제1공정
9-보라비시클로[3,3,1]노난(0.5M 테트라히드로푸란 용액)(225㎖)에 빙욕하에서 (S)-tert-부틸(3-옥소헥사-5-엔-2-일)카르바메이트(8g)의 테트라히드로푸란 용액(50㎖)을 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 빙욕하에서 6M 수산화 나트륨 수용액(50㎖), 계속해서 30% 과산화 수소수(50㎖)를 첨가했다. 석출한 불용물을 제거하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 감압 증류제거하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸((2S)-3,6-디히드록시헥산-2-일)카르바메이트(4.4g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):0.85
제2공정
tert-부틸((2S)-3,6-디히드록시헥산-2-일)카르바메이트(4.4g)의 DMF(10㎖) 용액에 이미다졸(1.4g) 및 tert-부틸디메틸실릴클로리드(3g)의 DMF 용액(5㎖)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 1M 시트르산 수용액으로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 무색 오일형상물의 tert-부틸((2S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(4.9g)를 얻었다.
MS(ESI m/z):348(M+H)
RT(min):1.94
제3, 제4, 제5, 제6, 7공정
참고예 417의 제3, 제4, 제5, 제6, 7공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다. tert-부틸((2S)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-니트로벤조일)옥시헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):2.29
tert-부틸((2S,3R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):2.22
tert-부틸((2S,3R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-3-((6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):2.26
참고예 446
Figure pct00485
제1공정
실시예 5의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥소)-3-((5-시아노-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):588(M+H)
RT(min):1.58
제2공정
실시예 5의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):606(M+H)
RT(min):1.57
참고예 447
Figure pct00486
제1공정
tert-부틸((2S,3R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트(60mg)의 테트라히드로푸란 용액(2㎖)에 테트라부틸암모늄플루오리드(1M 테트라히드로푸란 용액, 150㎕)를 첨가하고, 30분간 교반했다. 그 후, 다시 테트라부틸암모늄플루오리드(1M in 테트라히드로푸란, 300㎕)를 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=1:0∼97:3)로 정제하고, 다음 반응에 사용했다.
제2, 제3공정
참고예 417의 제5, 제6공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((2S,3R)-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):621(M+H)
RT(min):1.16
tert-부틸((2S,3R)-6-아미노-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):491(M+H)
RT(min):0.80
참고예 447
참고예 386과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00487
tert-부틸(2-((5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.27
참고예 448
참고예 386과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
Figure pct00488
tert-부틸(1-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트
MS(ESI m/z):451(M+H)
RT(min):1.26
실시예 1
Figure pct00489
제1공정
tert-부틸cis-2-(6-클로로-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(20mg)의 1,4-디옥산(0.8 ㎖) 용액에 5-페닐피리딘-3-아민(10mg), 탄산 세슘(32mg), Pd2(dba)3(5mg) 및 Xantphos(7mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 잔사를 아세트산 에틸 및 물로 세정했다. 여과액과 세액을 합쳐 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 PLC 유리 플레이트(헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 담황색 오일형상물의 tert-부틸cis-2-(3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(5-페닐피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(11mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.30(s,1H), 8.59(d,1H,J=2.3Hz), 8.38(d,1H,J=2.0Hz), 8.35(s,1H), 8.19(d,1H,J=13.3Hz), 8.14(s,1H), 7.72-7.66(m,2H), 7.52-7.45(m,2H), 7.44-7.36(m,3H), 7.32-7.26(m,2H), 7.20-7.14(m,1H), 6.67-6.60(m,2H), 4.03-3.94(m,1H), 3.84-3.76(m,1H), 1.74-1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):639(M+H), 637(M-H)
제2공정
tert-부틸cis-2-(3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(5-페닐피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(10mg) 및 TFA(0.2㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거(40℃ 이하)하고, 아세트산 에틸 및 4N 염화수소/1,4-디옥산(20㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 황색 고체의 6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-페닐피리딘-3-일아미노)니코틴아미드·염산염(8mg)을 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 1에 기재)
실시예 2
실시예 1과 동일하게 해서 표 1의 화합물을 얻었다.
(표 1-1)
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
(표 1-2)
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
실시예 3
Figure pct00545
제1공정
tert-부틸cis-2-(6-아미노-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(25mg)의 1,4-디옥산(0.5㎖) 용액에 5-브로모-2-피콜린(13mg), 탄산 세슘(42mg), Pd2(dba)3(7mg) 및 Xanthpos(9mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 잔사를 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 여과액과 세액을 합쳐 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 PLC 유리 플레이트(헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 담황색 고체의 tert-부틸cis-2-(3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(14mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.07(s,1H), 8.50(d,1H,J=2.5Hz), 8.15(d,1H,J=12.7Hz), 8.08(s,1H), 7.92(dd,1H,J=2.5Hz,8.4Hz), 7.40-7.34(m,2H), 7.31-7.25(m,2H), 7.19-7.13(m,1H), 7.10(d,1H,J=8.4Hz), 6.72-6.60(m,2H), 4.06-3.87(m,2H), 2.37(s,3H), 1.88-1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):577(M+H), 575(M-H)
제2공정
tert-부틸cis-2-(3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(13mg) 및 TFA(0.26㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거(40℃ 이하)하고, 아세트산 에틸 및 4N 염화수소/1,4-디옥산(28㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 황색 고체의 6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드·염산염(11mg)을 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 2에 기재)
실시예 4
실시예 3과 동일하게 해서 표 2의 화합물을 얻었다.
(표 2-1)
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
(표 2-2)
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
실시예 5
Figure pct00605
제 1 공정
tert-부틸cis-2-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(500mg)의 1,4-디옥산(14㎖) 용액에 5-메틸-3-피리딘아민(191mg), 탄산 세슘(1.10g), Pd2(dba)3(186mg) 및 Xantphos(235mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 찌꺼기를 물 및 아세트산 에틸에서 세정했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼1:4)로 정제하고, 디이소프로필에테르를 첨가하여, 고형물을 여과채취하고, 담황색 고체의 tert-부틸cis-2-(6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(523mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 8.90(s,1H), 8.55-8.51(m,1H), 8.05-8.02(m,1H), 7.78(s,1H), 7.67(d,1H,J=11.1Hz), 7.00-6.94(m,1H), 6.67-6.62(m,1H), 3.95-3.80(m,2H), 2.28(s,3H), 1.82-1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):441(M+H), 439(M-H)
제2공정
tert-부틸cis-2-(6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(520mg)의 디메틸술폭시드(10㎖) 및 에탄올(10㎖) 용액에 5N 수산화 나트륨 수용액(1.18㎖) 및 30% 과산화 수소수(0.70㎖)를 첨가하고, 34℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸 및 테트라히드로푸란에 용해한 후, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르 및 헥산으로 세정하고, 담황색 고체의 tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-3-플루오로-6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(506mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.72(s,1H), 8.59(d,1H,J=2.2Hz), 8.01(s,1H), 7.97(s,1H), 7.89(d,1H,J=12.6Hz), 7.76(brs,1H), 7.26(brs,1H), 6.74-6.64(m,2H), 4.14 -4.04(m,1H), 3.95-3.86(m,1H), 2.31(s,3H), 1.87-1.10(m,17H)
MS(ESI,m/z):459(M+H), 457(M-H)
제3공정
tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-3-플루오로-6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(500mg) 및 TFA(5㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거(40℃ 이하)했다. 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란/메탄올(10/1)(50㎖) 현탁액에 4N 염화수소/1,4-디옥산(1.36㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 테트라히드로푸란/메탄올(10/1)로 세정하고, 담황색 고체의 6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드·염산염(498mg)을 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 3에 기재)
실시예 6
실시예 5와 동일하게 해서 표 3의 화합물을 얻었다.
(표 3-1)
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
(표 3-2)
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
실시예 7
Figure pct00733
제1공정
참고예 2와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-(cis-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실아미노)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 7.69(d,1H,J=10.7Hz), 7.32(brs,1H), 4.34(dt,1H,J=3.7Hz,13.0Hz), 4.30-4.24(m,1H), 3.86(s,3H), 2.51-2.43(m,1H), 2.31-2.17(m,1H), 1.90-1.82(m,1H), 1.65-1.30(m,5H), 1.47(s,18H)
제2공정
실시예 1의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
메틸6-(cis-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코티네이트
MS(ESI,m/z):610(M+H), 608(M-H)
제3공정
참고예 3의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(cis-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴산
MS(ESI,m/z):596(M+H), 594(M-H)
제4공정
6-(cis-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴산(65mg), HOBt·H2O(67mg), WSC·HCl(84mg) 및 DMF(3㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 25% 암모니아수(1㎖)를 첨가하여 40℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼1:1)로 정제하고, 담황색 고체의 디-tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-3-플루오로-6-(퀴놀린-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실이미드디카르바메이트(41mg)를 얻었다.
MS(ESI,m/z):595(M+H)
제5공정
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 4에 기재)
실시예 8
실시예 7과 동일하게 해서 표 4의 화합물을 얻었다.
(표 4-1)
Figure pct00734
(표 4-2)
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
제1공정
메틸2-아미노-6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로니코티네이트(80mg)의 1,4-디옥산(2.1㎖) 용액에 4-브로모이소퀴놀린(65mg), 탄산 세슘(170mg), Pd2(dba)3(29mg) 및 Xantphos(36mg)를 첨가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과제거하고, 여과 찌꺼기를 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:0∼1:2)로 정제하고, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 담황색 고체의 메틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코티네이트(77mg)를 얻었다.
MS(ESI,m/z):510(M+H), 508(M-H)
제2공정
메틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코티네이트(75mg)의 테트라히드로푸란(2㎖) 및 메탄올(2㎖) 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액(2㎖)을 첨가하고, 65℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정하고, 황색 고체의 6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코틴산(67mg)을 얻었다.
MS(ESI,m/z):496(M+H), 494(M-H)
제3공정
6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코틴산(65mg)의 DMF(1.3㎖) 현탁액에 염화 암모늄(28mg), WSC·HCl(75mg), HOBt·H2O(60mg) 및 디이소프로필에틸아민(180㎕)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정하고, 담황색 고체의 tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-3-플루오로-6-(이소퀴놀린-4-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(47mg)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.39(s,1H), 9.56(s,1H), 8.95(s,1H), 8.18(d,1H,J=8.8Hz), 8.13(d,1H,J=8.2Hz), 7.96(d,1H,J=12.6Hz), 7.91-7.81(m,2H), 7.74-7.68(m,1H), 7.40-7.28(br,1H), 6.82-6.75(m,1H), 6.72-6.65(m,1H), 4.12-4.01(m,1H), 3.99-3.92(m,1H), 1.89-1.03(m,17H)
MS(ESI,m/z):495(M+H), 493(M-H)
제4공정
tert-부틸cis-2-(5-아미노카르보닐-3-플루오로-6-(이소퀴놀린-4-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(45mg) 및 TFA(0.9㎖)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거(40℃ 이하)하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 4N 염화수소/1,4-디옥산(34㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과채취하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 황색 고체의 6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)니코틴아미드·염산염(47mg)을 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 5에 기재)
실시예 10
실시예 9와 동일하게 해서 표 5의 화합물을 얻었다.
(표 5-1)
Figure pct00738
(표 5-2)
Figure pct00739
실시예 11
Figure pct00740
제1공정
6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(30mg)의 1,4-디옥산(1㎖) 용액에 탄산 칼슘(138mg) 및 D-류신아미드·염산염(83mg)을 첨가하고, 15시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 식염 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 황색 고체의 (2R)-2-(5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드(33mg)를 얻었다.
MS(ESI,m/z):393(M+H), 391(M-H)
제2공정
(2R)-2-(5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드(20mg)의 에탄올(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(35mg) 및 30% 과산화 수소수(29㎕)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 30% 과산화 수소수(29㎕)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 식염 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하고, 디이소프로필에테르를 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 황색 고체의 6-((2R)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일 아미노)니코틴아미드(8mg)를 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 6에 기재)
실시예 12
실시예 11과 동일하게 해서 이하의 표 6에 나타내는 화합물을 얻었다.
(표 6-1)
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
(표 6-2)
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
실시예 13
Figure pct00752
제1공정
6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(60mg)의 1,4-디옥산(2㎖) 용액에 tert-부틸((2S)-1-아미노프로판-2-일)카르바메이트(63mg) 및 탄산 칼륨(139mg)을 첨가하고, 13시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 추출액을 합치고, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 무색 유상물(50mg)을 얻었다.
제2공정
제1공정에서 얻어진 무색 유상물(50mg)의 에탄올(1㎖) 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액(573㎕) 및 30% 과산화 수소수(65㎕)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 담황색 고체를 얻었다.
제3공정
제2공정에서 얻어진 담황색 고체의 메탄올(1㎖) 및 클로로포름(1㎖) 현탁액에 4N 염화수소/1,4-디옥산을 첨가하고, 실온에서 3시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과채취하고, 오렌지색 고체의 6-((2S)-2-아미노프로필아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드(28mg)를 얻었다.
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 7에 기재)
실시예 14
실시예 13과 동일하게 해서 표 7의 화합물을 얻었다.
(표 7-1)
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
(표 7-2)
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
실시예 15
Figure pct00759
제1공정
참고예 2의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
에틸2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-에틸아미노-5-플루오로니코티네이트
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 10.47(s,1H), 7.67(d,1H,J=11.7Hz), 6.99(d,2H,J=2.3Hz), 6.16(t,1H,J=2.3Hz), 5.02-4.96(m,1H), 4.30(q,2H,J=7.2Hz), 3.79(s,6H), 3.6 8-3.59(m,2H), 1.37(t,3H,J=7.2Hz), 1.31(d,3H,J=7.2Hz)
제2, 제3공정
실시예 7의 제3, 제4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-(에틸아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 8에 기재)
실시예 16
실시예 15와 동일하게 해서 표 8의 화합물을 얻었다.
(표 8-1)
Figure pct00760
Figure pct00761
(표 8-2)
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
실시예 17
Figure pct00766
제1, 2, 3공정
실시예 15와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((3R)-1-(5-카르바모일-6-(3,5-디메톡시페닐아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.66(s,1H), 7.89(d,1H,J=14.8Hz), 7.76(brs,1H), 7.30-7.14(m,2H), 6.89-6.83(m,2H), 6.10-6.05(m,1H), 4.14-4.03(m,1H), 3.91-3.73(m,3H), 3.72(s,6H), 3.55-3.49(m,1H), 2.15-2.01(m,1H), 1.94-1.82(m,1H), 1.39(s,9H)
MS(ESI,m/z):476(M-H), 474(M-H)
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-((3R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 9에 기재)
실시예 18
실시예 17과 동일하게 해서 표 9의 화합물을 얻었다.
(표 9-1)
Figure pct00767
(표 9-2)
Figure pct00768
실시예 19
Figure pct00769
제1공정
참고예 3의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.37(s,1H), 7.81(d,1H,J=11.0Hz), 6.80-6.70(br,2H), 6.26-6.20(br,1H), 3.75(s,6H)
MS(ESI,m/z):309(M+H), 331(M+Na), 307(M-H)
제2공정
2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산(200mg), WSC·HCl(312mg), HOBt·H2O(249mg) 및 DMF(2㎖)의 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 25% 암모니아수(1㎖)를 첨가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3∼1:1)로 정제하고, 황색 고체의 6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드(109mg)를 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.30(s,1H), 8.52(d,1H,J=11.0Hz), 8.30(brs,1H), 8.18(d,1H,J=8.6Hz), 7.90-7.76(m,2H), 7.66-7.58(m,1H), 7.56-7.48(m,1H), 5.96-5.91(m,1H), 5.88(d,2H,J=2.2Hz), 3.51(s,6H)
MS(ESI,m/z):425(M+H), 423(M-H)
제3공정
6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드(41mg)의 N-메틸피롤리돈(1㎖) 용액에 탄산 칼륨(27mg) 및 트립타민(32mg)을 첨가하고, 90℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 탄산 칼륨(14mg) 및 트립타민(16mg)을 첨가하고, 90℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 식염 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0∼20:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과채취하고, 담갈색 고체의 2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노)니코틴아미드(19mg)를 얻었다.
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 10에 기재)
실시예 20
실시예 19와 동일하게 해서 이하의 표 10에 나타내는 화합물을 얻었다.
(표 10-1)
Figure pct00770
(표 10-2)
Figure pct00771
실시예 21
Figure pct00772
제1공정
실시예 15의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
에틸6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코티네이트
MS(ESI,m/z):533(M+H), 531(M-H)
제2, 3, 4공정
실시예 15의 제2, 3공정, 실시예의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 11에 기재)
실시예 22
실시예 21과 동일하게 해서 표 11의 화합물을 얻었다.
(표 11-1)
Figure pct00773
(표 11-2)
Figure pct00774
Figure pct00775
실시예 23
Figure pct00776
참고예 9와 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(메틸아미노)니코틴아미드
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.72(s,1H), 7.82(d,1H,J=12.7Hz), 7.31-7.25(m,1H), 6.93(t,2H,J=2.2Hz), 6.08(t,1H,J=2.2Hz), 3.72(s,6H), 2.95(d,3H,J=4.5Hz)
MS(ESI,m/z):321(M+H)
실시예 24
Figure pct00777
실시예 1의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다
메틸5-플루오로-6-(피리딘-3-일아미노)-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코티네이트
참고예 27의 제1, 2공정 또는 실시예 7의 제3, 4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-플루오로-6-(피리딘-3-일아미노)-2-(퀴놀린-3-일아미노)니코틴아미드
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 12에 기재)
실시예 25
실시예 24와 동일하게 해서 표 12의 화합물을 얻었다.
(표 12-1)
Figure pct00778
(표 12-2)
Figure pct00779
실시예 26
Figure pct00780
제1공정
실시예 3의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
벤질(5-(6-(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실아미노)-5-플루오로-3-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.18(s,1H), 9.88(s,1H), 8.39(d,1H,J=2.1Hz), 8.20-8.08(m,4H), 7.44-7.25(m,9H), 7.19-7.14(m,1H), 6.69-6.61(m,2H), 5.16(s,2H), 4.16-4.08(m,1H), 3.92-3.84(m,1H), 1.80-1.10(m,23H)
MS(ESI,m/z):712(M+H), 710(M-H)
제2공정
참고예 53의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸cis-2-(6-(5-아미노피리딘-3-일아미노)-3-플루오로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 10.99(s,1H), 8.16-8.04(m,3H), 7.51(d,1H,J=2.3Hz), 7.39-7.34(m,2H), 7.32-7.25(m,2H), 7.19-7.13(m,1H), 7.04(s,1H), 6.72-6.65(m,1H), 6.59-6.53(m,1H), 4.16-4.06(m,1H), 3.96-3.87(m,1H), 1.84-1.11(m,23H)
MS(ESI,m/z):578(M+H), 576(M-H)
제3, 4공정
참고예 3의 제2공정, 실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-2-(5-벤조일아미노피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 13에 기재)
실시예 27
실시예 26과 동일하게 해서 이하의 표 13에 나타내는 화합물을 얻었다.
(표 13-1)
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
Figure pct00787
(표 13-2)
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
실시예 28
Figure pct00796
제1, 제2, 제3공정
실시예 3의 제1공정, 참고예 27의 제1, 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸cis-2-(6-(5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일아미노)-5-(tert-부틸아미노카르보닐)-3-플루오로피리딘-2-일아미노)시클로헥ㄷ실카르바메이트
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 11.59(s,1H), 8.89(s,1H), 8.60-8.52(m,2H), 8.13(s,1H), 7.98(d,1H,J=12.8Hz), 7.58(s,1H), 7.49(s,1H), 6.70-6.56(m,2H), 4.20-4.10(m ,1H), 3.92-3.84(m,1H), 1.80-1.05(m,26H)
MS(ESI,m/z):544(M+H), 542(M-H)
제4공정
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
2-(5-아미노카르보닐피리딘-3-일아미노)-6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 14에 기재)
실시예 29
실시예 28과 동일하게 해서 표 14의 화합물을 얻었다.
(표 14-1)
Figure pct00797
Figure pct00798
Figure pct00799
(표 14-2)
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
실시예 30
Figure pct00804
실시예 5의 제1, 2공정, 참고예 3의 제2공정, 참고예 3의 제1공정, 실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(2-아미노에틸아미노)-2-(3-(아닐리노카르보닐)페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR 데이터, MS 데이터는 표 15에 기재)
실시예 31
실시예 30과 동일하게 해서 표 15의 화합물을 얻었다.
(표 15-1)
Figure pct00805
(표 15-2)
Figure pct00806
실시예 32
Figure pct00807
참고예 2의 제1공정, 참고예 27의 2공정 또는 실시예 7의 제4공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(1-아미노카르보닐-2-메틸프로필아미노)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로니코틴아미드
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 16에 기재)
실시예 33
실시예 32와 동일하게 해서 표 16의 화합물을 얻었다.
(표 16-1)
Figure pct00808
(표 16-2)
Figure pct00809
Figure pct00810
실시예 34
Figure pct00811
제1공정
tert-부틸cis-2-(6-아미노-3-클로로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(20mg), 탄산 세슘(20mg) 및 3-브로모-5-메틸피리딘(9mg) 및 1,4-디옥산(2㎖)의 혼합물에 질소 분위기하에서 Xantphos(5mg) 및 Pd2(dba)3(4mg)를 첨가하고, 질소 분위기하에서 3시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔:간토 카가쿠 가부시키가이샤, 실리카겔 60(구상), 헥산·아세트산 에틸=2:1∼3:1)로 정제하고, 백색 고체의 tert-부틸cis-2-(3-클로로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(13mg)를 얻었다.
MS(ESI,m/z):593(M+H), 595(M+H)
제2공정
tert-부틸cis-2-(3-클로로-5-(2-페닐프로판-2-일아미노카르보닐)-6-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)시클로헥실카르바메이트(12mg) 및 TFA(0.5㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거(40℃ 이하)하고, 아세트산 에틸 및 4N 염화수소/1,4-디옥산(25㎕)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 정치했다. 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 6-(cis-2-아미노시클로헥실아미노)-5-클로로-2-(5-메틸피리딘-3-일아미노)니코틴아미드·염산염(8mg)을 얻었다.
(1H-NMR, ESI-MS 데이터는 표 17에 기재)
실시예 35
실시예 34와 동일하게 해서 표 17의 화합물을 얻었다.
(표 17-1)
Figure pct00812
Figure pct00813
(표 17-2)
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
실시예 36
Figure pct00817
제1공정
2-클로로-6-(((1R,2S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)아미노)-5-플루오로니코티노니트릴(40mg)의 1,4-디옥산(0.4㎖) 용액에 질소 분위기하에서 탄산 나트륨(32mg), 5-아미노퀴놀린(30mg), Xantphos(11mg) 및 Pd2(dba)3(9mg)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸을 첨가하고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1∼1:1)로 정제하고, 6-(((1R,2S)-2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코티노니트릴(30mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):508(M+H)
RT(min):1.37
제2공정
6-(((1R,2S)-2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코티노니트릴(30mg)의 에탄올/테트라히드로푸란((1㎖/0.2㎖) 용액에 히드라진·1수화물(50㎕)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코티노니트릴(20mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):377(M+H)
RT(min):0.73
제3공정
6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코티노니트릴(20mg)의 디메틸술폭시드(1㎖) 및 에탄올 용액(0.5㎖)에 5M 수산화 나트륨 수용액(0.1㎖), 30% 과산화 수소수(0.1㎖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정했다. 계속해서 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물에 4M 염화수소/1,4-디옥산(0.5㎖)을 첨가하고, 생긴 침전을 여과채취하고, 적색 고체의 6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-5-일아미노)니코틴아미드(12mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):395(M+H)
RT(min):0.70
실시예 37
실시예 36과 동일하게 해서 표 18의 화합물을 얻었다.
(표 18-1)
Figure pct00818
Figure pct00819
실시예 38
Figure pct00820
제1공정
(R)-2-(2-아미노프로필)이소인돌린-1,3-디온(52mg)의 1,4-디옥산(2㎖) 용액에 탄산 칼륨(115mg) 및 6-클로로-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(50mg)을 첨가하고 봉관하여, 140℃에서 13시간 가열 교반했다. 반응 용액을 실온으로 한 후, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조했다. 계속해서 감압하에서 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:2)로 정제하고, 황색 고체의 (R)-6-((1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴(57mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):1.03
제2공정
참고예 379와 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-((1-아미노프로판-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코티노니트릴
MS(ESI m/z):337(M+H)
RT(min):0.60
제3공정
참고예 2의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(2-((5-시아노-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):437(M+H)
RT(min):1.14
제4, 제5공정
실시예 5의 제2, 3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-tert-부틸(2-((5-카르바모일-3-플루오로-6-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트
MS(ESI m/z):455(M+H)
RT(min):1.02
(R)-6-((1-아미노프로판-2-일)아미노)-5-플루오로-2-(퀴놀린-6-일아미노)니코틴아미드
MS(ESI m/z):355(M+H)
RT(min):0.56
실시예 39
실시예 38과 동일하게 해서 표 19의 화합물을 얻었다.
(표 19-1)
Figure pct00821
(표 19-2)
Figure pct00822
실시예 40
Figure pct00823
제1공정
tert-부틸((cis)-2-((6-아미노-3-플루오로-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(118mg)의 1,4-디옥산 용액(2㎖)에 질소 분위기하에서 탄산 세슘(238mg), 3-브로모-8-니트로퀴놀린(92mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(23mg) 및 Pd2(dba)3(22mg)을 첨가하고, 100℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸을 더해, 불용물을 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=9:1∼3:7)로 정제하고, tert-부틸((cis)-2-((3-플루오로-6-((8-니트로퀴놀린-3-일)아미노)-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(98mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):658(M+H)
RT(min):2.08
제2공정
참고예 186의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((cis)-2-((6-((8-아미노퀴놀린-3-일)아미노)-3-플루오로-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
MS(ESI m/z):629(M+H), 627(M-H)
RT(min):1.98
제3공정
제2공정에서 얻어진 tert-부틸((cis)-2-((6-((8-아미노퀴놀린-3-일)아미노)-3-플루오로-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(10mg)의 디클로로메탄(1㎖) 용액에 트리에틸아민(4㎕), 메탄술포닐클로리드(1.4㎕)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 다시 트리에틸아민(12㎕), 메탄술포닐클로리드(5㎕)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반한 후 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, tert-부틸((cis)-2-((3-플루오로-6-((8-(메틸술폰아미드)퀴놀린-3-일)아미노)-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(12mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):707(M+H)
RT(min):2.06
제4공정
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하에 나타내는 화합물을 얻었다.
6-(((cis)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((8-(메틸술폰아미드)퀴놀린-3-일)아미노)니코틴아미드
MS(ESI m/z):488(M+H), 486(M-H)
RT(min):0.97
실시예 41
실시예 40과 동일하게 해서 표 20의 화합물을 얻었다.
(표 20-1)
Figure pct00824
Figure pct00825
(표 20-2)
Figure pct00826
실시예 42
Figure pct00827
제1공정
실시예 40의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((cis)-2-((6-((8-(벤질옥시)퀴놀린-6-일)아미노)-3-플루오로-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
MS(ESI m/z):720(M+H), 718(M-H)
RT(min):1.75
제2공정
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((cis)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((8-(벤질옥시)퀴놀린-6-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):0.87
제3공정
6-(((cis)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((8-(벤질옥시)퀴놀린-6-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드(20mg)를 메탄올(5㎖) 용액으로 하고, H-cubeTM으로 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1㎖/min, 20% Pd(OH)2/C)을 행했다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 아세트산 에틸에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산(50㎕)을 첨가하고, 생긴 침전을 여과채취하고, 황색 고체의 6-(((cis)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((8-히드록시퀴놀린-6-일)아미노)니코틴아미드(12mg)를 얻었다.
6-(((cis)-2-아미노시클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-((8-히드록시퀴놀린-6-일)아미노)니코틴아미드
MS(ESI m/z):411(M+H)
RT(min):0.66
실시예 43
Figure pct00828
제1공정
실시예 5의 제1공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((1S,2R)-2-((5-시아노-3-플루오로-6-((5-(3-니트로페닐)피리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
MS(ESI m/z):548(M+H)
RT(min):1.69
제2공정
tert-부틸((1S,2R)-2-((5-시아노-3-플루오로-6-((5-(3-니트로페닐)피리딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(87mg)의 메탄올(10㎖) 용액에 포름산 암모늄(0.2g), 10% Pd/C(0.2g)를 첨가하고, 30분간 가열 환류했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체의 tert-부틸((1S,2R)-2-((6-((5-(3-아미노페닐)피리딘-3-일)아미노)-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트(90mg)를 얻었다.
MS(ESI m/z):518(M+H)
RT(min):1.32
제3공정
실시예 5의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
tert-부틸((1S,2R)-2-((6-((5-(3-아미노페닐)피리딘-3-일)아미노)-5-카르바모일-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
MS(ESI m/z):536(M+H)
RT(min):1.18
제4공정
실시예 1의 제2공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-2-((5-(3-아미노페닐)피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
MS(ESI m/z):436(M+H)
RT(min):0.70
실시예 44
Figure pct00829
실시예 5의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3R)-2-아미노-6-히드록시헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 12.20(d,1H,J=6.6Hz), 9.38(s,1H), 8.25-7.86(m,6H), 7.55-7.43(m,1H), 7.40-7.25(m,1H), 4.45-4.25(m,2H), 3.49-3.34(m,1H), 2.82-2.67(m,2H), 2.63(s,3H), 2.39(s,3H), 1.80-1.32(m,4H), 1.25(d,3H,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):391(M+H)
RT(min):0.51
실시예 45
Figure pct00830
제1공정
tert-부틸((2S,3R)-6-아미노-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트(7mg)에 테트라히드로푸란 용액(1㎖)에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.4ul) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(4.4mg)를 첨가하고 실온에서 15분간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하고, 다음 반응에 사용했다.
제2공정
실시예 5의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3R)-2-아미노-6-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12.20(s,1H), 9.40(s,1H), 8.26-7.34(m,11H), 4.40(s,2H), 3.49-3.34(m,1H), 2.62(s,3H), 2.39(s,3H), 1.86-1.50(m,4H), 1.26(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.35
실시예 46
Figure pct00831
제1공정
tert-부틸((2S,3R)-6-아미노-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트(7mg), 클로로포름(1㎖) 및 35% 포름알데히드 수용액(6.0ul)의 혼합물에 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(10.6mg)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=9:1)로 정제하고, 다음 반응에 사용했다.
제2공정
실시예 5의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3R)-2-아미노-6-(디메틸아미노)헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12.17(s,1H), 9.95-9.70(m,1H), 9.45-9.25(m,1H), 8.30-7.84(m,5H), 7.55-7.25(m,2H), 4.45-4.35(m,1H), 3.49-3.34(m,1H), 3.07-2.95(m,2H), 2.73-2.62(m,9H), 2.39(s,3H ), 1.82-1.58(m,4H), 1.26(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):417(M+H)
RT(min):0.43
실시예 47
Figure pct00832
제1공정
tert-부틸((2S,3R)-6-아미노-3-((5-카르바모일-6-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)헥산-2-일)카르바메이트(7mg), 디클로로메탄(1㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.4ul)의 혼합물에 염화 아세틸(1.2㎕)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올=9:1)로 정제하고, 다음 반응에 사용했다.
제2공정
실시예 5의 제3공정과 동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
6-(((2S,3R)-6-아세트아미드-2-아미노헥산-3-일)아미노)-2-((5,6-디메틸피리딘-3-일)아미노)-5-플루오로니코틴아미드
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12.19(s,1H), 9.38(s,1H), 8.20-7.78(m,7H), 7.55-7.25(m,2H), 4.45-4.30(m,1H), 3.49-3.34(m,1H), 3.05-2.90(m,2H), 2.65(s,3H), 2.39(s,3H), 1.80-1.30(m,7H), 1.24(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):432(M+H)
RT(min):0.53
시험예 1 Syk 효소 어세이
상기 시험예 1 「syk 효소 어세이」에 기재된 시험 방법에 의해 시험한 결과를 하기 표 21에 나타낸다. 또한, 표 중, Syk 저해 활성의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A:∼10nM
B:10∼50nM
C:50∼100nM
D:100∼1000nM
표 중, 실시예의 번호의 란에 기재되어 있는 수치(XYZ-xyz)는 실시예의 번호(실시예 XYZ-xyz)를 의미한다.
(표 21)
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
시험 화합물의 농도를 100nM으로 하고, Syk를 제외한 170종류의 키나아제에 대한 활성을 Profiler Pro kit(Caliper사)를 사용해서 측정했다. 그 결과, 0-2종류의 키나아제에 대해서만 75% 이상의 억제율을 나타내는 고선택성 화합물(실시예 6-296, 실시예 6-368, 실시예6-395)로부터 12종류의 키나아제에 대하여 75% 이상의 억제율을 나타내는 화합물(실시예 6-157), 또한 24종류의 키나아제에 대하여 75% 이상의 억제를 나타내는 조해제(실시예 6-373)를 얻었다.
시험예 2 TNFα 산생 어세이
상술한 시험예 2의 「TNFα 산생 어세이」에 기재된 시험 방법에 의해 시험본 결과를 하기 표 22에 나타낸다. 또한, 표 중, TNFα 산생 어세이의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A:∼65nM
B:65∼130nM
C:130∼200nM
(표 22)
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
시험예 3 세포내 인산화 시그널 전달 어세이
시험예 2와 같이 IFNγ에 의해 분화 유도한 THP-1 세포를 회수하고, 시험 화합물과 30분간 배양했다. 그 후, 화합물을 첨가한 세포를 인간 IgG 코팅 플레이트에 파종했다. 계속해서 37℃에서 45분간 배양한 후, AlphaScreen SureFire Lysis buffer(PerkinElmer사)로 세포 용해액을 조제했다. 그 후, ImmunoPure Lane Marker Reducing Sample Buffer(Thermo사)를 첨가해서 95℃에서 5분간 처리하고, 웨스턴 블롯용 시료를 제작하고, SDS 전기영동에 의해 단백질 분리를 행한 후, Immobilon FL PVDF membrane(Millipore사)에 전사했다. 단백질을 전사한 멤브레인은 Odyssey Blocking buffer(LI-COR사) 중에서 실온에서 1시간 배양하고, 블록킹 처리를 행한 후, 1차 항체[SLP76 Antibody, AKT Antibody, Phospho-AKT(Ser473) Antibody, MEK Antibody, Phospho-MEK(Tyr128) Antibody, Phospho-p38(Thr180/Tyr182) Antibody, Phospho-JNK(Thr183/Tyr185) Antibody(Cell Signaling Technology사), Phospho-SLP76(Tyr128) Antibody, p38 Antibody, JNK Antibody(BD Biosciences사)]와 4℃에서 하룻밤 반응을 행했다.
다음날, 형광 표식 2차 항체[IRDye 680 donkey anti-rabbit IgG, IRDye 680 donkey anti-mouse IgG, IRDye 800CW donkey anti-rabbit IgG, IRDye 800CW donkey anti-mouse IgG(LI-COR사)]와, 실온에서 1시간반응을 행한 후, Odyssey Infrared Imaging System으로 검출을 행했다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 화합물 첨가에 의해 Syk의 하류분자인 SLP76, Akt, Mek, p38MAPK, JNK2의 인산화가 저해되는 것이 명확하게 되었다.
시험예 4 파골세포 분화 어세이
마우스 매크로파지형 세포주인 RAW264 세포를 RANKL(R&D사) 150ng/㎖(최종농도) 및 시험 화합물을 포함하는 96 웰 플레이트에 3,000세포/웰로 파종, 4일간 배양하고, 파골세포 마커인 주석산 내성 산성 포스파아제(tartrate-resistant acid phosphatase;TRAP) 염색을 행했다. 파골세포 분화를 억제한 화합물의 일례를 도 2에 나타낸다.
시험예 5 항체 의존성 탐식 어세이
인간 단구형 세포주인 THP-1 세포(2X105 세포/㎖)를 10ng/㎖ IFN-γ 존재하에서 2일간 배양하고 매크로 파지형 세포로 분화 유도를 행했다. 분화 유도한 THP-1 세포를 회수하고, 5X104 세포/웰과 소정 농도의 시험 화합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 그 후, pH 감수성 색소 pHrodo로 라벨된 대장균(Life Technologies사)을 항대장균 항체(Molecular Probes사)에 의해 옵소닌화한 후, 시험 화합물을 포함하는 분화 유도한 THP-1 세포에 첨가하고, 37℃에서 3시간 배양했다. 옵소닌화 대장균과 동시에 세포 투과성 형광색소 Calcein AM을 첨가하고, 생세포에 있어서의 옵소닌화 대장균의 탐식을 IN Cell Analyzer를 사용해서 정량했다.
상기 시험 방법에 의해 시험한 결과를 하기 표 23에 나타낸다. 또한, 표 중, 탐식억제의 IC50의 평가 기준은 이하와 같다.
A:∼1μM
B:1∼3μM
C:3∼6μM
(표 23)
Figure pct00841
시험예 6 Ames 시험
Ames 시험에는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium) 4균주(TA100, TA1535, TA98, TA1537) 및 대장균(Escherichia coli) 1균주(WP2uvrA)를 사용했다.
시험 화합물을 포함하는 0.1㎖ 용액을 시험관에 첨가하고, 대사 활성화 없음(S9(-))의 경우에는 0.1MNa-인산 완충액을, 대사 활성화 있음(S9(+))의 경우에는 S-9 믹스(키꼬망)를 0.5㎖ 첨가하고, 또한 전배양한 균현탁액 0.1㎖를 첨가하고, 37℃에서 20분간 진탕시켰다. 그 후, 2㎖의 톱 아가(BactoTM Agar 수용액에 살모넬라균용으로서 5mM L-히스티딘 및 5mM D-비오틴 조제액을 용량비 99:1로 혼합한 것을, 또 대장균용으로서 5mM L-트립토판 수용액 및 5mM D-비오틴 조제액을 용량비 99:1로 혼합한 용액)를 첨가하고, 잘 교반하고 나서 최소 글루코오스 한천 평판 배지상에 쏟고, 37℃에서 48시간 배양했다.
자동 콜로니 카운터로 콜로니수를 계측했다. 또한, 각각 2매의 플레이트에 있어서의 콜로니수의 평균치를 측정값으로 했다.
용량마다의 시험 결과에 관해서는 플레이트당 복귀 이변 콜로니수의 평균치가 음성대조(DMSO 용매만)의 복귀 이변 콜로니수의 평균치의 2배 이상으로 증가한 경우에 양성으로 하고, 2배에 이르지 않는 경우는 음성으로 했다. 또한, 용량마다의 복귀 이변 콜로니수의 평균치의 증가에 용량 의존성이 확인되거나, 또는 재현성이 확인되는 경우에 종합적으로 피경험 물질을 양성으로 판정했다.
표 24에 나타내는 화합물에 대해서 상기 시험 방법에 의해 시험한 결과 음성을 나타냈다.
(표 24)
Figure pct00842
시험예 7 배양 세포를 사용한 소핵시험
CHL 세포(차이니즈 햄스터폐 유래) 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고(5000개/well), 37℃, 5% CO2에서 24시간 배양했다. 그 후, CHL 세포를 대사 활성화 없음(S9(-))과 대사 활성화 있음(S9(+))으로 나누고, 각각 인산 버퍼(이하, PBS(-)로 약칭), 또는 융해한 염색체 이상 시험용 동결 S-9믹스(키꼬망)를 첨가함과 아울러 시험 물질을 첨가하여 37℃, 5% CO2에서 6시간 배양했다. 그 후, PBS(-)로 세정하고, 다시 100㎕의 배양액을 첨가하고, 또한 37℃, 5% CO2에서 18시간 배양했다. 세포를 에탄올로 고정한 후, PBS(-)를 제거하고, 2μg/㎖ 헥스트 33342(인비토로젠) 및 2μg/㎖ CellMask(인비토로젠)를 포함하는 PBS(-)를 100㎕씩 첨가해서 실온에서 30분간 염색한 후, PBS(-)로 1회 세정하고, 100㎕의 PBS(-)를 첨가해서 IN Cell Analyzer(GE)로 화상해석을 실시하고, 소핵을 갖는 세포의 검출을 실시했다. 1웰에 대해서 1000개 이상의 세포를 해석하고, 소핵 출현율을 산출했다. 또한, 소핵시험과 동시에 CellTiter-GloBuffer(프로메가)를 사용한 세포 독성 시험을 실시하고, 하기의 기준으로 피험 물질의 변이원성에 대해서 판정했다. 유의차 검정에는 Dunnet의 통계 해석을 실시했다.
표 25에 나타내는 화합물에 대해서 상기 시험 방법에 의해 시험한 결과 음성을 나타냈다. 판정 기준은 이하와 같다.
양성:통계적으로 유의한 증가와 용량 상관성 있음
음성:유의한 증가 없음
의양성:유의한 증가 있고, 용량 상관성 없음
또는 유의한 증가 있고, 세포독성 강함(생존율 50% 이하)
(표 25)
Figure pct00843
시험예 8 마우스 II형 콜라겐 항체 유발 관절염
마우스의 II형 콜라겐 항체 유발 관절염에 대한 실시예 8-1에서 합성한 화합물의 효과를 시험했다. 7주령의 자성 BALB/c 마우스(니혼 찰스 리버)에 1마리당 1.5mg의 항II형 콜라겐 항테 혼합품(콘드렉스)을 복강내 주사한 후(day 0), 3일후(day 3)에 LPS 용액 0111:B4(콘드렉스)를 50㎍ 복강내 주사하고, 관절염을 야기했다. Day 3으로부터 day 14까지 1일 1회, 각 마우스의 사지에 대해서 부종 스코어를 판정했다. 즉, 변화 없음을 0점, 수근 또는 족근·발뒤꿈치부의 가벼운 붉은 반점, 부종을 1점, 수근 또는 족근·발뒤꿈치부의 명확한 부종을 2점, 앞다리 또는 뒷다리 전체에 미치는 중도의 부종을 3점으로 하고, 마우스 사지의 합계를 12점 만점으로서 평가했다. 실시예 8-1에서 합성한 화합물을 day 0으로부터 day 13까지 30mg/kg/day, 1일 2회, 연일 복강내 투여했다. Day 14에 채취한 사지의 연X선 촬영상에 대해서는 골파괴 스코어를 판정했다. 즉, 앞다리는 제2-5 지절간관절, 제1-5 중수지절관절 및 수근부, 뒷다리는 제2-5 지절간관절, 제1-5 중족지절관절, 족근부 및 종골을 평가 부위로 하고, 평가 부위의 각각에 대해서 골조송 스코어(0:변화 없음, 0.5:관절 및 관절근방의 골조송상) 및 골미란 스코어(0:변화 없음, 1:관절 및 관절근방의 부분적인 골파괴상, 2:관절 및 관절근방의 완전한 골파괴상)를 판정하고, 양 스코어의 합계를 골파괴 스코어로 하여 사지의 합계 스코어를 산출했다(마우스당 최고 골파괴 스코어 105점). 실시예 8-1에서 합성한 화합물은 부종 스코어 및 골파괴 스코어의 상승을 거의 완전히 억제했다.
시험예 9 마우스 II형 콜라겐 유발 관절염(예방 투여 시험 및 치료 투여 시험)
마우스의 II형 콜라겐 관절염에 대한 실시예 8-1, 실시예 4-17, 실시예 6-49에서 합성한 화합물의 효과를 시험했다. 0.1mol/L 아세트산에 용해한 2mg/㎖ 소 Ⅱ형 콜라겐 용액(고켄)에 등량의 프로인드 완전 애쥬벤트(와코 쥰야쿠)를 첨가하고, 에멀젼을 제작하고, day 0과 day 21의 2회, 7 또는 8주령의 웅성 DBA/1J 마우스(니혼 찰스리버) 1마리당 0.2㎖씩(투여량:0.2mg/마리) 미근부피내에 주사함으로써 관절염을 유발시켰다. 화합물은 예방 투여 시험(1∼30mg/kg/day)에서는 day 21로부터 day 34까지, 치료 투여 시험(25mg/kg/day)에서는 day 27로부터 day 35까지 1일 1회 투여했다. day 21로부터 각 마우스의 사지의 관절염 스코어를 판정했다. 즉, 스코어0:변화 없음, 스코어1:1, 2지관절의 부종 또는 수근부·족근부만의 가벼운 종창, 스코어 2:3지 이상의 관절에 종창, 또는 수근부·족근부의 명확한 종창, 스코어 3:앞다리 또는 뒷다리 전체에 걸친 명확한 종창으로 하고, 사지의 합계 스코어를 개체의 관절염 스코어로 했다(마우스 1파리당 최고 12점).
실시예 8-1, 실시예 4-17, 실시예 6-49에서 합성한 화합물은 발증에 따른 관절염의 진전을 강하게 억제하고, 실시예 6-49에서 합성한 화합물은 치료 투여 시험에 있어서도 관절염의 진전을 강하게 억제했다.
시험예 10 래트 II형 콜라겐 유발 관절염
래트 II형 콜라겐 관절염에 대한 효과를 시험했다. 0.05mol/L 아세트산에 용해한 3 mg/㎖ 소 II형 콜라겐(콜라겐 기술 연수회) 용액에 등량의 프로인드 불완전 애쥬벤트(와코 쥰야쿠)를 첨가하고, 에멀젼을 제작하고, 0.5㎖를 7 또는 8주령의 자성 Lewis 래트(니혼 찰스 리버) 미근부피내에 주사했다(day 0). 첫회 접종시부터 7일째(day 7)에 같은 처치를 행하여 관절염을 유발시켰다. 화합물은 day 7로부터 day 20까지 1일 1회 경구 투여했다. Day 7로부터 day 21의 임의의 시점에 있어서 래트 뒷다리 용적을 다리 용적 측정 장치(우고바지레)로 측정하고, 관절염의 지표로 했다. 이하에 나타내는 화합물군은 10mg/kg/day 경구 투여에 있어서 뒷다리 부종을 대조군과 비교해서 85% 이상 억제했다.
실시예 4-17, 실시예 6-49, 실시예 6-117, 실시예 6-157, 실시예 6-249, 실시예 6-322, 실시예 6-375, 실시예 6-395
시험예 11 마우스 혈소판 감소 모델
마우스의 혈소판 감소에 대한 시험 화합물의 효과를 시험했다. 5-7주령의 자성 CD1 마우스(니혼 찰스 리버)에 시험 화합물을 투여하고, 그 1시간후에 1㎍(200㎕)의 항마우스 CD41(Integrin αIIb) 항체(SCB)를 정맥내 투여하고, 혈소판 감소를 야기했다. 항CD41 항체 투여 4시간후에 복재 정맥으로부터 채혈을 행하고, 자동 혈구 분석 장치를 사용해서 혈소판수를 측정했다.
하기 화합물에 대해서 상기 시험 방법에 의해 시험한 결과, 혈소판수의 회복(50% 이상의 회복)이 보여졌다.
실시예 4-228, 실시예 6-165, 실시예 6-168, 실시예 6-177, 실시예 6-211, 실시예 6-249, 실시예 6-257, 실시예 6-263, 실시예 6-268, 실시예 6-296, 실시예 6-301, 실시예 6-311, 실시예 6-322, 실시예 6-342, 실시예 6-368, 실시예 6-375, 실시예 6-377, 실시예 6-383, 실시예 6-384, 실시예 6-395, 실시예 6-433, 실시예 6-435, 실시예 6-468
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 니코틴아미드 유도체 또는 그 염은 우수한 Syk 저해 활성을 갖고, Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물로서 유용하다.
본 발명의 특허청구의 범위의 형태를 이하에 기재한다.
(1) 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00844
(상기 식 중,
R1은 할로겐원자를 나타내고;
R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
R3은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기를 나타낸다)
(2)(1)에 있어서, R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-1로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
상기 치환기군 α1-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 아미노 보호기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다; Q1은 -NH-, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐렌기, 또는 결합손을 나타내고; Q2는 -C(=X7)-(X7은 산소원자, 황원자 또는 =NR29(R29는 수소원자, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기를 나타낸다)로 나타내어지는 기를 나타낸다)로 나타내어지는 기, C1-6 알킬렌기 또는 결합손을 나타낸다)로 나타내어지는 기로 이루어진다.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-2로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
상기 치환기군 α1-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 각각 청구항 2에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
상기 치환기군 β1-1은 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
(4) (1)∼(3) 중 어느 하나에 있어서, R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-3으로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
상기 치환기군 α1-3은 시아노기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 각각 청구항 2에 기재된 정의와 동일하다)으로 나타내어지는 기로 이루어지고;
상기 치환기군 β1-2는 할로겐원자 및 보호되어 있어도 좋은 아미노기로 이루어진다.
(5) (1)∼(4) 중 어느 하나에 있어서, R2는 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 치환기로서 갖는 C1-12 알킬기, 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 치환기로서 갖는 C3-8 시클로알킬기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(6) (1)에 있어서, R2는 하기 식(II)∼(V) 및 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 치환기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00845
(식 중, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 및, R21은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기, R14, R15, R19 및 R30은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기, X8은 산소원자, 황원자 또는 =NR23(R23은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시기), R22는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기, X9 및 X10은 각각 독립적으로 산소원자, -NR31-(R31은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐기를 나타낸다) 또는 메틸렌기(단, X9 및 X10 중 어느 하나는 메틸렌기이며, m3이 0인 경우에는 X10이 메틸렌기이다), m1 또는 m3은 각각 독립적으로 0∼2의 정수, m2는 1 또는 2의 정수이며, m2가 2인 경우에는 R20 및 R21은 각각 달라도 좋고, n은 0∼4의 정수이며, n이 2∼4인 경우에는 R16은 각각 달라도 좋고, R10 및 R11, R12 및 R13, R17 및 R18, R20 및 R21은 각각 하나로 합쳐져서 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다)
(7) (6)에 있어서, R2는 하기 식(II-1)으로 나타내어지는 치환기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00846
(식 중, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소원자 또는 하기 치환기군 γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기이며, 치환기군 γ1-2는 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기이다)
(8) (7)에 있어서, R32는 탄소수의 합계가 3∼5인 알킬기; 시클로알킬기가 치환된 알킬기; 시클로알킬기; 또는 알킬기가 치환된 시클로알킬기, 또는 탄소수의 합계가 2∼4인 알콕시알킬인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(9) (7)에 있어서, R32는 복소환식기가 치환되어 있는 메틸 또는 에틸기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(10) (7)∼(9) 중 어느 하나에 있어서, R33은 수소원자, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(11) (6)에 있어서, R2는 (III-4)로 나타내어지는 치환기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00847
(12) (1)∼(11) 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 수소원자인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(13) (1)∼(6) 중 어느 하나에 있어서, 하기 일반식(I-1)으로 나타내어지는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00848
(상기 식 중, R26은 상기 식(II)∼(V) 및 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 치환기, R3은 상기 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다)
(14) (1)∼(13) 중 어느 하나에 있어서, R3의 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 복소환식기의 아릴기 또는 복소환식기는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(15) (14)에 있어서, R3의 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 복소환식기의 아릴기 또는 복소환식기가 피리딜, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(16) (1)∼(15)에 있어서, R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
상기 치환기군 α2-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노 보호기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋고; Q3은 -NH-, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐렌기, 또는 결합손을 나타내고; Q4는 -C(=O)-, C1-6 알킬렌기, 또는 결합손을 나타낸다)로 나타내어지는 기로 이루어진다.
(17) (16)에 있어서, R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-2로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
치환기군 α2-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 각각 청구항 9에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
상기 치환기군 β2-1은 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
(18) (17)에 있어서, R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-3으로부터 선택되는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
상기 치환기군 α2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 각각 청구항 9에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
상기 치환기군 β2-2는 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
(19) (1)∼(18) 중 어느 하나에 있어서, R3은 하기 치환기군 α2-4로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피리딜기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염, 여기에서,
치환기군 α2-4는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β2-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 동일한 정의);
치환기군 β2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는; 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5는 C1-6 알킬렌옥시기(R36측이 알킬렌기), R36은 수소원자, 또는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기, m4는 1∼3의 정수를 나타내고, m4가 2 또는 3인 경우에는 Q5는 각각 달라도 좋다), 아릴 또는 복소환식기이다.
(20) (19)에 있어서, R3은 하기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00849
(식 중, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 각각 독립적으로 수소원자,또는 하기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기;
치환기군 α2-6은 할로겐원자; 또는 각각 치환기군 β2-5로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기;
치환기군 β2-5는 할로겐원자; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일한 정의), 아릴 또는 복소환식기이다)
(21) (20)에 있어서, R3은 하기 식(VIII-3) 또는 (VIII-4)으로 나타내어지는 피리딜기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00850
(식 중, R45, R46, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
(22) (21)에 있어서, R45는 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환의 복소환식기이며, R46은 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(23) (21)에 있어서, R45는 할로겐원자; 또는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기이며, R46은 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(24) (21)에 있어서, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
(25) (19)에 있어서, R3은 하기 식(IX-1)∼(IX-6)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00851
(식 중, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
(26) (25)에 있어서, R3은 하기 식(IX-7) 또는 (IX-8)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00852
(식 중, R79, R80, R81 및 R82는 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다)
(27) (1)에 있어서, 상기 일반식(I)은 하기 식(I-2)으로 나타내어지는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00853
(식 중, R83, R84, R85 및 R86은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기, R87은 상기 청구항 1에 기재된 R3과 동일한 정의이며, 또한, R83 및 R84, R85 및 R86은 각각 하나로 합쳐져서 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다)
(28) (1)에 있어서, 상기 일반식(I)은 하기 식(I-6)으로 나타내어지는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
Figure pct00854
(식 중, R94는 상기 청구항 1에 기재된 R3과 같은 정의이다)
(29) (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
(30) (29)에 있어서, Syk 관련 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
(31) (29)에 있어서, 류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 조성물.

Claims (31)

  1. 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00855

    [상기 식 중,
    R1은 할로겐원자를 나타내고;
    R2는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
    R3은 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-1로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α1-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자; 아미노 보호기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다; Q1은 -NH-, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐렌기, 또는 결합손을 나타내고; Q2는 -C(=X7)-(X7은 산소원자, 황원자 또는 =NR29(R29는 수소원자, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-12 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기를 나타낸다)로 나타내어지는 기를 나타낸다)로 나타내어지는 기, C1-6 알킬렌기 또는 결합손을 나타낸다)로 나타내어지는 기로 이루어진다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α1-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기군 β1-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 각각 제 2 항에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
    상기 치환기군 β1-1은 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2에 있어서 C1-12 알킬기, C2-12 알케닐기, C2-12 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, ar-C1-6 알킬기 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α1-3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α1-3은 시아노기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q1-Q2-NR6R7(Q1, Q2, R6 및 R7은 각각 제 2 항에 기재된 정의와 동일하다)으로 나타내어지는 기로 이루어지고;
    상기 치환기군 β1-2는 할로겐원자 및 보호되어 있어도 좋은 아미노기로 이루어진다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 치환기로서 갖는 C1-12 알킬기, 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 치환기로서 갖는 C3-8 시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 식(II)∼(V) 및 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00856

    [식 중, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 및, R21은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기이고, R14, R15, R19 및 R30은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬 또는 아실기이며, X8은 산소원자, 황원자 또는 =NR23(R23은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시기)이며, R22는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기이며, X9 및 X10은 각각 독립적으로 산소원자, -NR31-(R31은 수소원자 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 복소환식 옥시카르보닐기를 나타낸다) 또는 메틸렌기(단, X9 및 X10 중 어느 하나는 메틸렌기이며, m3이 0인 경우에는 X10이 메틸렌기이다)이며, m1 또는 m3은 각각 독립적으로 0∼2의 정수이며, m2는 1 또는 2의 정수이며, m2가 2인 경우에는 R20 및 R21은 각각 달라도 좋고, n은 0∼4의 정수이며, n이 2∼4인 경우에는 R16은 각각 달라도 좋고, R10 및 R11, R12 및 R13, R17 및 R18, R20 및 R21은 각각 하나로 합쳐져서 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다]
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 식(II-1)으로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00857

    [식 중, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소원자 또는 하기 치환기군 γ1-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기이며, 치환기군 γ1-2는 할로겐원자 또는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기이다]
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 R32는 탄소수의 합계가 3∼5인 알킬기, 시클로알킬기가 치환된 알킬기, 시클로알킬기, 또는 알킬기가 치환된 시클로알킬기; 또는 탄소수의 합계가 2∼4인 알콕시알킬인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 R32는 복소환식기가 치환되어 있는 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R33은 수소원자, C1-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 R2는 (III-4)로 나타내어지는 치환기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00858
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5는 수소원자인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 일반식(I-1)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00859

    [상기 식 중, R26은 상기 식(II)∼(V) 및 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 치환기이고, R3은 상기 제 1 항에 기재된 정의와 동일하다]
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3의 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 복소환식기의 아릴기 또는 복소환식기는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R3의 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 또는 복소환식기의 아릴기 또는 복소환식기는 피리딜, 퀴녹살리닐 또는 인다졸릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-1로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α2-1은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노 보호기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기를 나타내거나, 또는 R24 및 R25는 그것들이 결합하는 질소원자와 하나로 합쳐져서 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋고; Q3은 -NH-, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐렌기, 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐렌기, 또는 결합손을 나타내고; Q4는 -C(=O)-, C1-6 알킬렌기, 또는 결합손을 나타낸다)로 나타내어지는 기로 이루어진다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α2-2는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알케닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C2-6 알키닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴술포닐기; 치환기군 β2-1로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 각각 제 9 항에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
    상기 치환기군 β2-1은 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 ar-C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 R3에 있어서 아릴 또는 복소환식기가 가져도 좋은 치환기는 치환기군 α2-3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴옥시기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 아실기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬술포닐기; 치환기군 β2-2로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기; 및 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 각각 제 9 항에 기재된 정의와 동일하다)로 나타내어지는 기로 이루어지며;
    상기 치환기군 β2-2는 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 아릴기, 및 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 복소환식기로 이루어진다.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 하기 치환기군 α2-4로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피리딜기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    여기에서,
    상기 치환기군 α2-4는 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 각각 치환기군 β2-3으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기; 또는 일반식 -Q3-Q4-NR24R25(Q3, Q4, R24 및 R25는 상기와 동일한 정의)이고;
    상기 치환기군 β2-3은 할로겐원자; 시아노기; 니트로기; 옥소기; 보호되어 있어도 좋은 카르복실기; 보호되어 있어도 좋은 히드록실기; 보호되어 있어도 좋은 아미노기; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5는 C1-6 알킬렌옥시기(R36측이 알킬렌기), R36은 수소원자, 또는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식기, m4는 1∼3의 정수를 나타내고, m4가 2 또는 3인 경우에는 Q5는 각각 달라도 좋다), 아릴 또는 복소환식기이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3은 하기 식(VIII-1) 또는 (VIII-2)으로 나타내어지는 피리딜기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00860

    [식 중, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 각각 독립적으로 수소원자,또는 하기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이고;
    상기 치환기군 α2-6은 할로겐원자; 또는 각각 치환기군 β2-5로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기이며;
    상기 치환기군 β2-5는 할로겐원자; 또는 각각 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일한 정의), 아릴 또는 복소환식기이다]
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 R3은 하기 식(VIII-3) 또는 (VIII-4)으로 나타내어지는 피리딜기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00861

    [식 중, R45, R46, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다]
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 R45는 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환의 복소환식기이며, R46은 할로겐원자, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 R45는 할로겐원자, 또는 할로겐원자를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기이며, 상기 R46은 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 5원환 또는 6원환의 복소환식기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  24. 제 21 항에 있어서,
    상기 R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 또는 각각 독립적으로 할로겐원자, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 -Q5m4-R36(Q5, R36, m4는 상기와 동일)으로부터 선택되는 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알콕시 또는 복소환식기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3은 하기 식(IX-1)∼(IX-6)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00862

    [식 중, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다]
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 R3은 하기 식(IX-7) 또는 (IX-8)으로 나타내어지는 인다졸릴기인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00863

    [식 중, R79, R80, R81 및 R82는 각각 독립적으로 수소원자 또는 상기 치환기군 α2-6으로부터 선택되는 치환기이다]
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(I)은 하기 식(I-2)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00864

    [식 중, R83, R84, R85 및 R86은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 아실, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환식기이며, R87은 상기 제 1 항에 기재된 R3과 동일한 정의이며, 또한, R83 및 R84, R85 및 R86은 각각 하나로 합쳐져서 각각 치환기를 적어도 1개 가져도 좋은 C3-8 시클로알킬 또는 복소환식기를 형성해도 좋다]
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(I)은 하기 식(I-6)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 유도체 또는 그 염.
    Figure pct00865

    [식 중, R94는 제 1 항에 기재된 R3과 동일한 정의이다]
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 니코틴아미드 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    Syk 관련 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서,
    류머티즘 및 특발성 혈소판 감소성 자반병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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