TWI662024B - 雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

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馬力歐 吉拉德
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Abstract

本發明提供式I化合物， 及其醫藥上可接受之鹽，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、m及n係如說明書中所闡述。該等化合物係VPS34抑制劑且由此可用於治療增殖性、發炎性或心血管病症。

Description

雜芳基化合物及其用途 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年9月24日提出申請之美國臨時申請案第62/054,742號及2014年1月14日提出申請之美國臨時申請案第61/927,055號之權利，其各自之全部內容以引用方式併入本文中。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)係磷酸化肌醇環3'位處之磷脂醯肌醇之脂質激酶之家族。PI3K包括若干種類基因(包含種類IA、IB、II及III)且該等種類中之一些含有若干同型異構體(綜述於Engelman等人，Nature Review Genetics 7：606-619(2006)中)。此家族複雜性的增加在於PI3K用作包括催化結構域及調節結構域之異源二聚體的事實。PI3K家族在結構上與脂質及絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(稱為磷脂醯肌醇3-激酶樣激酶(PIKK))之較大組(其亦包含DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP及SMG1)相關。
膜泡蛋白分選34(VPS34)係唯一之種類III PI3K家族成員。VPS34用於形成及運輸多種細胞內囊泡，包含空泡、核內體、多泡體、溶酶體及自體吞噬體(綜述於Backer Biochem J 2008；Yan及Backer Biochem J 2007中)。VPS34藉由磷酸化形成PtdIns3P之Ptdlns來實施該等活性，從而募集及局部化各種含有促進囊泡形成、伸長及移動之效應蛋白之FYVE及PX結構域。在細胞層面上，抑制VPS34會產生蛋白質分選及自體吞噬之缺陷。根據廣義定義，自體吞噬係細胞分 解代謝靶向於降解之子細胞組份(藉由將其包封於然後與溶酶體融合之雙模囊泡中)之調節過程。自體吞噬已最佳地描述為發生於營養缺乏期間，但亦在正常細胞及組織穩態及功能(包含多個組織類型之發育、免疫反應、神經元聚集物清及腫瘤阻抑)發揮一定作用。除用於囊泡形成及移動外，VPS34亦可參與若干信號轉導路徑(綜述於Backer Biochem J 2008中)。考慮到VPS34在許多重要細胞過程(包含自體吞噬)中發揮重要作用，VPS34抑制劑可在諸多疾病中具有治療應用，包含但不限於癌症、肌肉病症、神經退化、發炎性疾病、感染性疾病及其他年齡相關病況(綜述於Shintani及Klionsky Science 2004；Kondo等人，Nat Rev Cancer 2005；Delgato等人，Immunol Rev 2009中)。因此，可有益地提供擁有良好治療性質之尤其用於治療增殖性、發炎性或心血管病症之新穎VPS34抑制劑。
圖1係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用式I化合物(I-41)及埃羅替尼(埃羅替尼)進行治療對具有人類結腸直腸腺癌SW48腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
圖2係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用式I化合物(I-41)及埃羅替尼進行治療對具有人類非小細胞肺PC9腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
圖3係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用式I化合物(I-41)及埃羅替尼進行治療對具有人類非小細胞肺NCI H1650腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
圖4係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用式I化合物(I-41)及阿法替尼(阿法替尼)進行治療對具有人類非小細胞肺NCI-H1975腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
圖5係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用 式I化合物(I-299)及埃羅替尼進行治療對具有人類非小細胞肺PC9腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
圖6係展示在以單一藥劑及組合形式經口(po)每天(qd)投與時使用式I化合物(I-299)及埃羅替尼進行治療對具有人類非小細胞肺NCI H1650腫瘤異種移植物之裸雌性小鼠之效應之圖形。
I.本發明之某些實施例之一般闡述：
本發明提供作為VPS34抑制劑且因此可用於治療增殖性、發炎性或心血管病症之化合物。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R3中之每一者獨立地係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代，其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、 -N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，且R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；且X或L可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；R2係氫或C1-4烷基；L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一RZ獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0至3；前提係：(1)若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或(2)若一個R4係取代在毗鄰環氮之任一環碳處，則該R4可與環氮連接以形成視情況經取代之5至7員 雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或(3)若L2係鍵且R3係苯基、萘基或雜芳基，則R2可與R3之取代基連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。應注意，前提(1)、(2)及(3)並不彼此排斥。
清晰起見，應理解，-L1-部分之連結性應自左至右來解釋。亦即，本文所闡述實例性L1基團中之第一列示原子(自左)共價鍵結至-X-部分。因此，本文所闡述之實例性-X-L1-R1部分包含-X-N(R8)C(O)-R1、-X-C(O)-N(R9)-R1、-X-N(R10)S(O)2-R1、-X-S(O)2NR11-R1、-X-C(O)-R1、-X-S(O)2-R1、-X-N(R12)-R1、-X-O-C(O)-R1、-X-O-S(O)2-R1、-X-S(O)2-O-R1、-X-N(R13)C(O)N(R14)-R1及-X-N(R15)S(O)2N(R16)-R1。類似地，-L2-部分之連結性應自右至左來解釋。亦即，本文所闡述實例性L2基團中之第一列示原子(自左)共價鍵結至-NR2-部分。因此，本文所闡述之實例性-NR2-L2-R3部分包含-NR2R3、-NR2-C(O)-R3、-NR2-S(O)2-R3、-NR2-C(O)-O-R3、-NR2-C(O)N(Ry)-R3及-NR2-S(O)2N(Ry)-R3。其他二價L基團應以類似方式來解釋。
2. 化合物及定義：
本發明化合物包含彼等通常針對上文式I所闡述者，且進一步由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。應瞭解，本文針對每一變量所闡述之較佳子組亦可用於任一結構子組。如本文中所使用，下列定義應適用，除非另外指示。
如本文所闡述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文所概述，或如由本發明之特定種類、子類及物質所例示。應瞭解，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用一般而言，術語「經取代」(不論前面是否有術語「視情況」)意指指定部分之氫基團經指定取代基之基團代替，前提係取代產生穩定或化學上可行之化合物。在用於提及指定原子時，術語「可取代」 意指氫基團附接至該原子，氫原子可經適宜取代基之基團代替。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任一給定結構中之一個以上之位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳係彼等使得形成穩定或化學上可行之化合物者。
穩定化合物或化學上可行之化合物係在約-80℃至約+40℃之溫度下在不存在水分或其他化學反應性條件下保持至少一週時化學結構並不實質上改變者；或在足夠長時間內維持完整性以可用於治療性或預防性投與患者之化合物。
如本文中所使用，片語「一或多個取代基」係指取代基之數量等於1至基於可用鍵結位點之數量可能的最大取代基數量，前提係滿足上述穩定性及化學可行性條件。
如本文中所使用，術語「獨立地選擇」意指可選擇相同或不同值用於單一化合物中給定變量之多種情況。
如本文中所使用，術語「芳族」包含如下文及本文中所概述之芳基及雜芳基。
如本文中所使用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈或具支鏈C1-12烴。舉例而言，適宜脂肪族基團包含視情況經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基及炔基。除非另外指定，否則在各種實施例中，脂肪族基團具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子。熟習此項技術者應明瞭，在一些實施例中，本文所闡述之「脂肪族」基團可為二價。
術語「烷基」(單獨或作為較大部分之一部分使用)係指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子之飽和、視情況經取代 之直鏈或具支鏈烴基團。
術語「烯基」(單獨或作為較大部分之一部分使用)係指具有至少一個雙鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基團。
術語「炔基」(單獨或作為較大部分之一部分使用)係指具有至少一個三鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基團。
術語「環脂族」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」(單獨或作為較大部分之一部分使用)係指具有3至約14個環碳原子之視情況經取代之飽和或部分不飽和環狀脂肪族基團環系統。在一些實施例中，環脂族基團係具有3-8個或3-6個環碳原子之視情況經取代之單環烴。環脂族基團並但不限於視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基或環辛二烯基。術語「環脂族」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」亦包含具有6-12、6-10或6-8個環碳原子之視情況經取代之橋接或稠合雙環，其中雙環系統中之任一個別環具有3-8個環碳原子。
術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。實例性單環環烷基環包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環系統。實例性單環環烯基環包含環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
術語「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。
術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷及矽中之一或多者(包含： 氮、硫、磷或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級銨化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N-取代吡咯啶基中))。
術語「芳基」及「芳-」(單獨或作為較大部分之一部分使用，例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」)係指包括1至3個芳族環之視情況經取代之C6-14芳族烴部分。舉例而言，芳基係C6-10芳基(亦即苯基及萘基)。芳基包含但不限於視情況經取代之苯基、萘基及蒽基。如本文中所使用，術語「芳基」及「芳-」亦包含芳基環稠合至一或多個環脂族基團環以形成視情況經取代之環狀結構之基團，例如四氫萘基、茚基或二氫茚基環。術語「芳基」可與術語「芳基」、「芳基環」及「芳族環」互換使用。
「芳烷基」或「芳基烷基」包括共價附接至烷基之芳基，此二者中之任一者獨立地視情況經取代。舉例而言，芳烷基係C6-10芳基C1-6烷基，包含但不限於苄基、苯乙基及萘基甲基。
術語「雜芳基」及「雜芳-」(單獨或作為較大部分之一部分使用，例如，「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至14個環原子、較佳地5、6、9或10個環原子之基團；其具有6、10或14個以環狀陣列共用之π電子，且除碳原子外具有1至5個雜原子。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，例如單環、雙環或三環(例如單環或雙環)。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包含氮或硫之任何氧化形式以及鹼性氮之任何四級銨化形式。舉例而言，雜芳基之氮原子可為鹼性氮原子且亦可視情況氧化至相應N-氧化物。在雜芳基經羥基取代時，其亦包含其相應互變異構體。如本文中所使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包含雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族基團或雜環脂族環之基團。雜芳基之非限制性實例包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包含視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所使用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定3至8員單環或7至10員雙環雜環部分，其飽和或部分不飽和且除碳原子外具有一或多個(例如1至4個)如上文所定義之雜原子。在提及雜環之環原子使用時，術語「氮」包含經取代之氮。作為一實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-取代吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處附接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包含但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、惡唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。另外，雜環亦包含雜環稠合至一或多個芳基環之基團。
如本文中所使用，術語「部分不飽和」係指在環原子之間包含至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包含如本文所定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n係正整數，例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基代替之聚亞甲基。適宜取代基包含彼等在下文針對經取代脂肪族基團所闡述者且亦包含彼等闡述於本文說明書中者。應瞭解，伸烷基之兩個取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可一起形成3至7員環。取代基可位於相同或不同原子上。
伸烷基鏈亦可視情況由官能基中斷。在內部亞甲基單元由官能基中斷或代替時，伸烷基鏈由官能基「中斷」。適宜「中斷官能基」之實例闡述於本文之說明書及申請專利範圍中。
出於清晰目的，且除非另外陳述，否則本文所闡述之所有二價基團(包含(例如)上述伸烷基鏈連接體)意欲自左至右來解釋，且出現該變量之式或結構相應地自左至右來解釋。
芳基(包含芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基及諸如此類)或雜芳基(包含雜芳烷基及雜芳基烷氧基及諸如此類)基團可含有一或多個取代基且由此可「視情況經取代」。除上文及本文所定義之取代基外，芳基(例如苯基或萘基)或雜芳基(例如吡啶基)之不飽和碳原子上之適宜取代基亦包含且通常選自-鹵基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、- OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地係氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基，或兩個獨立出現之R+與其插入原子一起形成視情況經取代之5至7員芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基環。每一Ro係視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基、環脂族基團或雜環基；脂肪族基團或雜脂肪族基團或非芳族碳環或雜環可含有一或多個取代基且由此可「視情況經取代」。除非在上文及本文中另外定義，否則脂肪族基團或雜脂肪族基團或非芳族碳環或雜環之飽和碳上之適宜取代基選自彼等在上文針對芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者且另外包含下列基團：=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2Ro=N-NHSO2Ro或=N-R*，其中Ro定義於上文中，且每一R*獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6脂肪族基團。
除上文及本文所定義之取代基，非芳族雜環之氮上之可選取代基亦包含且通常選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每一R+定義於上文中。雜芳基或非芳族雜環之環氮原子亦可經氧化以形成相應N-羥基或N-氧化物化合物。具有經氧化環氮原子之此一雜芳基之非限制性實例係N-氧負離子基吡啶基。
如上文所詳述，在一些實施例中，兩個獨立出現之R+(或類似地定義於本文之說明書及申請專利範圍中之任一其他變量)與其插入原子一起形成選自以下之單環或雙環：3-13員環脂族基團、具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員雜環基、6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基。
在兩個獨立出現之R+(或類似地定義於本文之說明書及申請專利範圍中之任一其他變量)與其插入原子一起時形成之實例性環包含但不限於下列情形：a)兩個獨立出現之R+(或類似地定義於本文之說明書或申請專利範圍中之任一其他變量)結合至同一原子且與該原子一起形成環，例如N(R+)2，其中兩個出現之R+與氮原子一起形成六氫吡啶-1-基、六氫吡嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b)兩個獨立出現之R+(或類似地定義於本文之說明書或申請專利範圍中之任一其他變量)結合至不同原子且與彼等原子中之兩者一起形成環，舉例而言，在苯基經兩 個出現之OR+取代之情形下()，該兩個出現之R+與其所結合 之氧原子一起形成稠合6員氧含有環：。應瞭解，兩個獨立出現之R+(或類似地定義於本文之說明書及申請專利範圍中之任一其他變量)可與其插入原子一起形成各種其他環(例如螺及橋接環)且上文所詳述之實例並不意欲具有限制性。
除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦意欲包含所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構型異構體))形式之結構；舉例而言，每一不對稱中心之R及S構形、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構型異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構型異構體)混合物皆屬本發明範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構體形式皆屬本發明範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦意欲包含僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有使用氘或氚代替氫或使用13C-或14C富集碳代替碳 之本發明結構之化合物屬本發明範圍內。該等化合物可用作(作為非限制性實例)生物分析中之分析工具或探測物。
應理解，在所揭示化合物具有至少一個對掌性中心時，本發明涵蓋抑制劑之不含相應光學異構體之一種對映異構體、抑制劑外消旋混合物及相對於相應光學異構體富集一種對映異構體之混合物。在混合物相對於光學異構體富集一種對映異構體時，混合物含有(例如)至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%之對映異構體過量。
本發明之對映異構體可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來拆分，例如藉由形成非對映異構體鹽，其可(例如)藉由結晶來分離；形成非對映異構體衍生物或複合物，其可(例如)藉由結晶、氣液或液相層析來分離；使一種對映異構體與對映異構體特異性試劑進行選擇性反應，例如酶促酯化；或在對掌性環境中(例如在結合對掌性配體之對掌性載體上，例如在二氧化矽上)或在對掌性溶劑存在下實施氣液或液相層析。在藉由上述分離程序中之一者將期望對映異構體轉化成另一化學實體之情形下，需要另一步驟來釋放期望對映異構體形式。另一選擇為，可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、基質、觸媒或溶劑或藉由不對稱轉換將一種對映異構體轉化成另一對映異構體來合成特定對映異構體。
在所揭示化合物具有至少兩個對掌性中心時，本發明涵蓋不含其他非對映異構體之非對映異構體、不含其他非對映異構體對之非對映異構體對、非對映異構體混合物、非對映異構體對混合物、相對於其他非對映異構體富集一種非對映異構體之非對映異構體混合物及相對於其他非對映異構體對富集一種非對映異構體對之非對映異構體對混合物。在混合物相對於其他非對映異構體或非對映異構體對富集一種非對映異構體或非對映異構體對時，相對於化合物之其他非對映異構體或非對映異構體對，混合物富集所繪示或提及之非對映異構體或 非對映異構體對，例如莫耳過量至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%。
非對映異構體對可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)來分離且每一對內之個別對映異構體可如上文所闡述來分離。以層析方式分離用於製備本文所揭示化合物之前體之非對映異構體對之具體程序提供於本文實例中。
4. 實例性化合物之闡述：
如上文所概述，在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R3中之每一者獨立地係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代，其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，且R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基； X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；且X或L1可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；R2係氫或C1-4烷基；L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一RZ獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0-3；前提係：(1)若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或(2)若一個R4係取代在毗鄰環氮之任一環碳處，則該R4可與環氮連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或(3)若L2係鍵且R3係苯基、萘基或雜芳基，則R2可與R3之取代基連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。應注意，前提(1)、(2)及(3)並不彼此排斥。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R3中之每一者獨立地係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代，其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，且R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；且X或L1可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；R2係氫或C1-4烷基； L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一RZ獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0至3；且前提係，若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係H。在其他實施例中，R1係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1-5個R6取代。
在其他實施例中，R1係C1-3烷基。在其他實施例中，R3係C1-6脂肪族基團、3-6員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，X或L1視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。在其他實施例中，X與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在其他實施例中，L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在一些實施例中，R1及R10連接至一起以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在其他實施例中，X與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在其他實施 例中，L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R1及R11連接至一起以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在上文所提及之每一情形下，該等雜環基及雜芳基係如上文所定義(舉例而言，每一者可視情況如上文所闡述經取代，且舉例而言，每一雜芳基可含有雜原子氮、氧或硫，包含氮或硫之氧化形式)。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基未經取代。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基經取代(例如包括1、2、3、4或5個取代基基團，例如彼等在本文中針對R6所闡述者)；在一些實施例中，該等取代基獨立地係-鹵基、-CN、-C1-6脂肪族基團、-OH及-O-(C1-6脂肪族基團)。在某些實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基之兩個取代基基團組合形成視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-4烷基、3-6員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-6脂肪族基團。在其他實施例中，R1係C1-6烷基。在某些實施例中，R1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基或正己基。
在其他實施例中，R1係甲基、環己基、吡啶基、苯基或萘基。
在一些實施例中，R1係包括取代基=NH及/或取代基-NH2之C1-6脂肪族基團。在一些實施例中，R1係經=NH及-NH2取代之甲基。
在其他實施例中，R1係
在其他實施例中，R1係，，，，
在其他實施例中，R1係，，，，
在一些實施例中，R1係3-、4-、5-或6員環脂族基團。在其他實施例中，R1係5至10員橋接環脂族基團。在其他實施例中，R1係具有1-4、1-3或1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-、4-、5-或6員 雜環基。在其他實施例中，R1係5至6員雜芳基。在其他實施例中，R1係苯基。在其他實施例中，R1係萘基。
在某些實施例中，R1未經取代。在其他實施例中，R1經1、2、3、4或5個如本文所闡述之R6取代。在一些實施例中，R1視情況經1-3個R6取代，其中每一R6獨立地係鹵基或-L3-R7。在一些實施例中，L3係鍵、C1-3伸烷基、-O-或-N(Rx)-。在其他實施例中，R7係氫、3-6員環脂族基團、苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。在其他實施例中，R1係視情況經1-3個R6取代，其中每一R6獨立地係氟、氯、C1-4脂肪族基團、三氟甲基、羥基或-O-C1-4脂肪族基團。
在其他實施例中，R1係視情況經取代之環丙基、甲基、乙基、異丙基、-(CH2)2OCH2CH3、視情況經取代之苯基(例如2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-第三丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,5-二氟-4-甲氧基苯基或4-(視情況經取代之吡啶基)-苯基)、視情況經取代之萘基、3-氟苯基、視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取代之γ-磺內醯胺、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之六氫吡嗪基、視情況經取代之四氫呋喃基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之噁唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噠嗪基、雙環[1.1.1]戊基、-CH2-(視情況經取代之苯基)、-CH2CH2-(視情況經取代之苯基)、-CH2-(視情況經 取代之萘基)、-CH2-(視情況經取代之吡啶基)、視情況經取代之聯吡啶基或-CH2-(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，R1係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，RJ係H。在其他實施例中，R3係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1-5個R6取代。在其他實施例中，R3係C1-3烷基。在其他實施例中，R3係C1-6脂肪族基團、3-6員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R3係C1-3脂肪族基團、C3-6環脂族基團或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基，該環脂族基團或雜芳基視情況經1-5個R6取代。
在其他實施例中，R3係甲基、環丙基或視情況經1-2個R6取代之6員雜芳基。
在其他實施例中，R3係4-嘧啶基，其包括獨立地選自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基及環丙基之可選取代基(例如包括1、2或3個獨立地選自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基及環丙基之可選取代基)。
在一些實施例中，R3係C1-3脂肪族基團。在其他實施例中，R3係C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)。在其他實施例中，R3係甲基。
在其他實施例中，R3係C3-6環脂族基團(例如環丙基)。
在其他實施例中，R3係具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基(例如6員雜芳基)。在其他實施例中，R3係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶 基、喹啉基或異喹啉基。在其他實施例中，R3係吡啶基或嘧啶基。
在一些實施例中，R3係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或異喹啉基；其中之每一者視情況經C1-6脂肪族基團、C1-6烷氧基或氰基取代。
在某些實施例中，R3未經取代。在其他實施例中，R3經1、2、3、4或5(例如1或2)個如本文所闡述之R6取代。舉例而言，R6係C1-6脂肪族基團(例如甲基或三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、氰基或環丙基。
在某些實施例中，R3係
在一些實施例中，R3係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，每一R6獨立地係鹵基或-L3-R7。
在一些實施例中，L3係鍵。在其他實施例中，L3係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-。在其他實施例中，L3係鍵、C1-3伸烷基、-O-或-N(Rx)-。
在一些實施例中，Rx係氫。在其他實施例中，Rx係未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，Rx係經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，取代基基團係選自本文針對脂肪族基團所闡述之實例性取代基基團；視情況，該經取代C1-4烷基具有1、2、3、4或5個取代基。在一些實施例中，該烷基包含選自以下之取代基：3-、4-、5-或6員環脂族基 團；3-、4-、5-或6員雜環基、-OH、-O-(C1-6脂肪族基團)、視情況經取代之胺基及-鹵基。
在其他實施例中，R7係氫。在其他實施例中，R7係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基。在其他實施例中，R7係氫、3-6員環脂族基團、苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R7未經取代。在一些實施例中，取代基基團係選自本文針對脂肪族基團、環脂族基團、雜環基、雜芳基及芳基部分所闡述之實例性取代基基團。清晰起見，用於芳基之可選取代基亦適用於苯基及萘基。視情況，該R7具有1、2、3、4或5個取代基。在一些實施例中，取代基基團係選自C1-6烷基、-OH、視情況經取代之胺基、鹵基及-O-(C1-6脂肪族基團)。
在一些實施例中，每一R6獨立地係鹵基或-L3-R7，其中L3係鍵、C1-3伸烷基、-O-或-N(Rx)-且R7係氫、3-6員環脂族基團、苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
在其他實施例中，每一R6獨立地係氟、氯、C1-4脂肪族基團、三氟甲基、羥基或-O-C1-4脂肪族基團。在一些實施例中，R6係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，X係鍵。在其他實施例中，X係C1-4伸烷基。在其他實施例中，X係亞甲基或伸乙基。在一些實施例中，X係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，當一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處時，X與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員(例如 5至6員)雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。該等雜環基及雜芳基係如上文所定義(舉例而言，每一者可視情況如上文所闡述經取代，且舉例而言，每一雜芳基可含有雜原子氮、氧或硫，包含氮或硫之氧化形式)。在一些實施例中，X與該R4連接以形成視情況經取代之吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。在其他實施例中，X與該R4連接以形成下表1中之任一實施例。
在其他實施例中，X與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或5至6員雜芳基。在其他實施例中，X與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在某些實施例中，X與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在上文所提及之每一情形下，該等雜環基及雜芳基係如上文所定義(舉例而言，每一者可視情況如上文所闡述經取代，且舉例而言，每一雜芳基可含有雜原子氮、氧或硫，包含氮或硫之氧化形式)。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基未經取代。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基經取代(例如包括1、2、3、4或5個取代基基團，例如彼等在本文中針對R6所闡述者)；在一些實施例中，該等取代基獨立地係-鹵基、-CN、-C1-6脂肪族基團、-OH及-O-(C1-6脂肪族基團)。在某些實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基之兩個取代基基團組合形成視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至6員雜芳基。在其他實施例中，X與該R1連接以形成下表1中之任一實施例。
在一些實施例中，L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-。在一些實施例中，L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-。在一些實施例中，L1係-N(R10)S(O)2-。在一些實施例中，L1係-C(O)-。在其他實施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之任一者獨立地係氫。在其他實施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之任一者獨立地係C1-4烷基。在某些實施 例中，R8及R10中之每一者獨立地係氫、甲基或乙基。在其他實施例中，R10係氫、甲基或乙基。在其他實施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之任一者獨立地係選自彼等繪示於下表1中者。
在其他實施例中，L1係-N(R10)S(O)2-，且R10係氫、甲基或乙基。
在某些實施例中，L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。在某些實施例中，L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在某些實施例中，L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R10及R1連接至一起以形成視情況經取代之5至6員雜環基。在一些實施例中，R11及R1連接至一起以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在上文所提及之每一情形下，該等雜環基及雜芳基係如上文所定義(舉例而言，每一者可視情況如上文所闡述經取代，且舉例而言，每一雜芳基可含有雜原子氮、氧或硫，包含氮或硫之氧化形式)。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基未經取代。在其他實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基經取代(例如包括1、2、3、4或5個取代基基團，例如彼等在本文中針對R6所闡述者)；在一些實施例中，該等取代基獨立地係-鹵基、-CN、-C1-6脂肪族基團、-OH及-O-(C1-6脂肪族基團)。在某些實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基之兩個取代基基團組合形成視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，當一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處時，L1與該R4連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，L1與該R4連接以形成視情況經取代之吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或 噻唑基。在其他實施例中，X係鍵。
在一些實施例中，R2係氫。在其他實施例中，R2係C1-4烷基(例如甲基、乙基或環丙基甲基)。在某些實施例中，R2係氫、甲基、乙基或環丙基甲基。在一些實施例中，R2係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，L2係鍵。在一些實施例中，在L2係鍵且R3係苯基、萘基或雜芳基(例如吡啶基或嘧啶基)時，R2可與R3之取代基連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基(例如六氫吡啶基或六氫吡嗪基)或視情況經取代之5至6員雜芳基(例如咪唑基、吡唑基或吡啶基)。在其他實施例中，L2係-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-。在其他實施例中，L2係-C(O)-或-C(O)-O。在某些實施例中，L2係-C(O)-。在其他實施例中，L2係鍵、-C(O)-或-C(O)-O-。在其他實施例中，L2係鍵或-C(O)-。在一些實施例中，L2係選自彼等繪示於下表1中者。
在其他實施例中，任一Ry係氫。在一些實施例中，任一Ry係C1-4烷基。在一些實施例中，Ry係選自彼等繪示於下表1中者。
在一些實施例中，m為0。在其他實施例中，m為1、2或3。在其他實施例中，m為0、1或2(例如m為1或2)。清晰起見，應理解，在m為1、2或3時，R4基團可位於具有-X-L1-R1部分之吡啶基環之任一位置處。亦即，任一R4可位於吡啶基氮之任一鄰位碳處以及吡啶基氮之對位碳處。
在一些實施例中，R4係-CN、鹵基或-L4-R17。在一些實施例中，R4係鹵基或-L4-R17。
在一些實施例中，R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處。在某些實施例中，X或L1與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或5至6員雜芳基。在其他實施例中，X與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基。在其他實施例中，X與該R4連接 以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在其他實施例中，L1與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基。在其他實施例中，L1與該R4連接以形成視情況經取代之5至6員雜芳基。在上文所提及之每一情形下，該等雜環基及雜芳基係如上文所定義(舉例而言，每一者可視情況如上文所闡述經取代，且舉例而言，每一雜芳基可含有雜原子氮、氧或硫，包含氮或硫之氧化形式)。在其他實施例中，該5至7員雜環基或5至6員雜芳基未經取代。在其他實施例中，該5至7員雜環基或5至6員雜芳基經取代(例如包括1、2、3、4或5個取代基基團，例如彼等在本文中針對R6所闡述者)；在一些實施例中，該等取代基獨立地係-鹵基、-CN、-C1-6脂肪族基團、-OH及-O-(C1-6脂肪族基團)。在某些實施例中，該5至6員雜環基或5至6員雜芳基之兩個取代基基團組合形成視情況經取代之苯基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
在其他實施例中，R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，且第二R4係取代在相對於環氮之對位處。在其他實施例中，R4係鹵基或-L4-R17。在其他實施例中，L4係C1-4伸烷基鏈、-O-或-N(Rz)-。在一些實施例中，R4獨立地係鹵基或C1-3烷基。在一些實施例中，RZ係氫。在其他實施例中，RZ係C1-4烷基。在其他實施例中，Rz係氫或甲基。在一些實施例中，R17係氫。在其他實施例中，R17係C1-6脂肪族基團。在其他實施例中，R17係氫或C1-3烷基。在其他實施例中，R4係氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羥基、-NH2或-NH-C1-3烷基。在其他實施例中，R4係氟、氯、未經取代之C1-3脂肪族基團、三氟甲基、羥基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基團。在一些實施例中，R4係選自彼等繪示於下表1中者。在其他實施例中，m為0-2。在一些實施例中，一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處。在其他實施例中，m為2且第二R4係取代在相對於環氮之對位處。在某些實施例中，兩個R4中之每一者(亦即取代在環氮與附接- X-L1-R1之環碳之間之環碳處的R4；及取代在相對於環氮之對位處之第二R4)獨立地係氟、氯或甲基。在另一實施例中，該第二R4係氟、氯、甲基或甲氧基。
在一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1、2或3。在其他實施例中，n為0、1或2。清晰起見，應理解，在n為1、2或3時，R5基團可位於具有-NR2-L2-R3部分之吡啶基環之任一位置處。亦即，任一R5可位於吡啶基氮之任一間位碳處以及吡啶基氮之鄰位碳處。
在一些實施例中，R5係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基鏈、-O-或-N(Ra)-，其中Ra係氫或甲基，且R17係氫或C1-3烷基。在一些實施例中，R5係選自彼等繪示於下表1中者。
在某些實施例中，X係鍵；L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2、-C(O)-或-S(O)2-(例如L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-)；R2係氫、甲基、乙基或環丙基甲基；L2係鍵、-C(O)-或-C(O)-O-；R3係C1-3烷基、環丙基或6員雜芳基(舉例而言，R3係C1-3烷基)，其中之每一者視情況經1-2個R6取代；R4係氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基團(舉例而言，R4係氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羥基、-NH2或-NH-C1-3烷基)；m為0-2(舉例而言，m為1或2)；R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處；n為0或1；且R1係
在一些實施例中，m為1且R4係取代在環氮與經-L1-R1取代之環碳之間之環碳處。在一些實施例中，m為2且一個R4係取代在環氮與經-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，而另一R4係取代在相對於環氮之對位處。
在一些實施例中，L1係-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8及R10中之每一者獨立地視情況與R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基。
在其他實施例中，L1係-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8及R10中之每一者獨立地係氫、甲基或乙基；R1係C1-4烷基、苯基、萘 基、3-6員環脂族基團、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-6員雜環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基；R3係C1-3烷基；且R4係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基鏈、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3烷基。在一些實施例中，R4係甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
在其他實施例中，L1係-C(O)-且R1係
在一些實施例中，式I化合物具有如下文所展示之式I-A至I-Y中之任一者之結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中L2、Rx、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、m及n係如本文中所闡述。
在其他實施例中，式I化合物具有式II結構，
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、L1、R3、R4及m係如本文中所定義，其中(m-1)>0。在一些實施例中，(m-1)為0或1。
在一些實施例中，(m-1)為0。在(m-1)為0時，吡啶基部分僅包括如式II-a中所展示之一個R4基團；
亦即，僅存在一個R4且係取代在環氮與經-L1R1取代之環碳之間之環碳處。
在其他實施例中，(m-1)為1。亦即，存在兩個R4且第一個係取代在環氮與經-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，而另一R4係取代在如式II-b及II-c中所展示相對於環氮之對位或鄰位處，
在其他實施例中，取代在相對於環氮之對位處之R4係甲基。在其他實施例中，L1係-N(R10)S(O)2-。
在其他實施例中，式I化合物具有式III、IV、IV'、V、VI及VI'中 之任一者之結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R3、R4及R6係如本文中所定義。在一些實施例中，每一R4獨立地係-NH2、鹵基(例如F或Cl)、視情況經取代之C1-3烷基或-O-(視情況經取代之C1-3烷基)。在其他實施例中，每一R6獨立地係鹵基(例如F或Cl)、視情況經取代之C1-3烷基或-O-(視情況經取代之C1-3烷基)。在一些實施例中，兩個R6皆係Cl。在其他實施例中，兩個R6皆係F。在一些實施例中，一個R6係F且另一R6係Cl。在其他實施例中，R3係視情況經取代之C1-3烷基。
在其他實施例中，式I化合物具有式VII結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R4、R3及R16係如本文中所定義。在一些實施例中，R1及R16各自係視情況經取代之C1-4烷基。
在其他實施例中，式I化合物具有式VIII結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中(m-1)為0或1且R1、L1、R4及R6係如本文中所定義。
在其他實施例中，L1係-C(O)-且R1係，其中p為1-4。另外，R1可經1-2個R6取代，其中R6係C1-4烷基(例如甲基)或鹵基(例如氟)。在其他實施例中，R4係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3脂肪族基團。舉例而言，R4係甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。在其他實施例中，R6係氰基、氟、氯、C1-6烷基(例如甲基)、3-6員環烷基或苯基。
在其他實施例中，(m-1)為0。亦即，僅存在一個R4且其係取代在環氮與經-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，如式VIII-A中所展示：
在其他實施例中，(m-1)為1。亦即，存在兩個R4且第一個係取代在環氮與經-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，而第二R4係取代在相對於環氮之對位(參見式VIII-B)或鄰位(參見式VIII-C)處：
在一些實施例中，第二R4係取代在相對於環氮之對位處。在一些實施例中，第二R4係甲基。
在其他實施例中，式I化合物具有式VIII-D至VIII-O中之任一者之結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx、R1、R4、m及R6係如本文中所定義。
本發明亦提供式A及B之化合物：
其中R1、L1、X、R4、m、R5、n、L2、R2及R3係如本文中所定義且V及W中之一者係鹵化物基團(例如溴)或類鹵化物基團(例如氰化物)且另一者係酸或衍生物。舉例而言，V可為溴或碘且W可為-B(ORa)(ORb)，其中Ra及Rb中之每一者獨立地係氫或C1-3烷基，且Ra及Rb可連接至一起以形成視情況經取代之5-6成員雜環基(與B及O一起)。
在一些實施例中，本發明提供包括式A化合物及式B化合物之組合物。
本發明亦提供使式A化合物與式B化合物偶合以形成式I化合物之 方法。該方法包括使式A化合物與式B化合物在鈀觸媒(例如Pd(PPh3)3、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)及鹼(碳酸鉀或碳酸鈉)存在下於適當溶劑(例如二噁烷或THF)中進行反應。
本發明之實例性化合物陳述於下表1中。
在某些實施例中，本發明提供上表1中所繪示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-30、I-32、I-41、I-94、I-153、I-214、I-218、I-225、I-237、I-246、I-291、I-292、I-293、I-294、I-296、I-299、I-304或I-308或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-41、I-94、I-153、I-299或I-308或其醫藥上可接受之鹽。
上表1之化合物亦可由表2中所提供之化學名稱來鑑別。此表亦提及可用於製備所指示化合物之實例性合成方案。
一般合成方法及中間體：
本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法及/或藉由參照下文所展示之反應圖及隨後合成實例製得。實例性合成途徑陳述於下文反應圖及實例中。熟習此項技術者應理解，本文所呈現之合成反應圖可適於製備區域異構體化合物(例如R4基團位於與實例性反應圖中所繪示不同之環位置處之化合物)或包括不同數量之取代基基團(例如其他R4基團)之化合物。
熟習此項技術者應認識到，每一所闡述反應可能具有諸多反應條件變化，包含溶劑、試劑、觸媒、反應溫度及時間之變化。合成步驟及替代合成途徑之順序亦可具有變化。
反應圖1：製備N-(6-胺基-5-(N取代-胺磺醯基)-[3,4'-聯吡啶]及N-(6-胺基-5-(磺醯基)-[3,4'-聯吡啶]I-A、I-B及I-C之一般方法
反應圖1展示用於自R4取代之5-溴吡啶-3-磺醯氯ii(例如2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯氯)來製備式I-A、I-B或I-C之化合物(例如式I-A'、I-B'或I-C'之化合物)之一般途徑。參見Banka等人，國際申請公開案第WO 2012/037108號。在適當鹼存在下使用胺處理ii可獲得含有磺醯胺之材料iii，R1係各種經取代氮(方法A)。另一選擇為，使用肼、隨後使用鹼及烷基或苄基鹵化物處理ii會提供iii之各種經取代碸(方法B)。另外，使用酸水溶液處理ii可提供磺酸(方法C)。所得磺醯胺或碸可與適宜硼試劑(方法D)使用(例如)Pd(dppf)Cl2、Pd(amphos)Cl2、XPhosG3/XPhos(參見Buchwald,S.L.等人， Chem.Sci., 2013,4,916-920)、Pd(PPh3)4或SiliaCat DPP-Pd作為觸媒、使用K2CO3、CS2CO3或K3PO4作為鹼在升高溫度下於適宜溶劑(例如二噁烷)中發生Suzuki偶合以提供式I-A、I-B或I-C之化合物(關於類似程序，參見A.Suzuki,J.Organometallic Chem.1999,576,147-168；Pagliaro等人，Org.Process Res.Dev.2012,16,117-122)。亦可使用Stille偶合(利用有機錫物質使用諸如Pd(PPh3)4、CuI及LiCl等條件在適宜溶劑(例如二噁烷)中(方法E))來生成化合物I-A、I-B或I-C(關於Stille反應之綜述，參見W.J.Scott等人，「The Stille Reaction」Organic Reations,2004,Wiley：在線)。應注意，可使用如反應圖1中所展示之反應來製備類似於I-A、I-B或I-C之化合物，其中R4係取代在吡啶環上之不同位置處。
反應圖2：製備經取代聯吡啶基I-D之一般方法
反應圖2展示用於自2取代-4-溴吡啶iv開始來製備式I-D化合物之一般途徑。亦可使用其他適宜2取代吡啶(例如2取代-4-氯吡啶或2取代-4-碘吡啶)。可藉由使用適當胺(在X'=鹵素時(方法F))、醯化(在X'=NH2時(方法G))或Curtius重排(在X'=羧酸時(方法H))進行置換來獲得式v化合物。另一選擇為，在X'=鹵素時，可採用Buchwald-Hartwig胺化(使用適當胺利用適宜觸媒系統(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)及適宜鹼(例如Cs2CO3或t-BuOK)在適當溶劑中)來獲得式v化合物(方法L)(關於類似程序，參見Driver,M.S.,Hartwig,J.F.,J.Am.Chem.Soc.1996,118,7217-7218及Yin,J.等人，Org.Lett.2002,4,3481)。使化合物v與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-D化合物。應注意，可使用如反應圖2中所展示之反應來製備類似於I-D之化合物，其中R4係取代在吡啶環上之不同位置處。
反應圖3展示用於自各種經取代3-胺基-吡啶vi開始來製備式I-E化合物之一般途徑。使用經適當取代之磺醯氯在適宜鹼(例如吡啶)存在下處理vi可獲得R10=H之式vii化合物(方法J；參見：Lebegue,N．等人，J．Med．Chem． 2005, 48,7363-7373)。可使該等中間體與經 適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-E化合物。另一選擇為，可使式vii化合物(其中R10=H)進一步在鹼及親電試劑(例如烷基鹵化物、醯基鹵化物或磺醯氯)存在下進行反應以提供式vii之二取代磺醯胺(其中R10係如本文中所定義)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-E化合物。
反應圖4展示用於自在3位具有羧酸部分之各種經取代吡啶開始來製備式I-F及I-G之化合物之一般途徑。使用胺ix及適當偶合試劑(例如TBTU)在適當溶劑(例如DCM)中處理viii提供式x之醯胺。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-F化合物。另一選擇為，可使式x化合物(其中R9=H)進一步在鹼及親電試劑(例如烷基鹵化物)存在下進行反應以提供式x之二取代醯胺(其中R9係如本文中所定義)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-F化合物。 另一選擇為，若中間體x係Weinreb醯胺(關於Weinreb醯胺製備之實例，參見：Sun,X．等人，國際申請公開案第WO 2012/009227 A1號)，則使用經適當取代之格氏試劑(Grignard試劑)在溶劑(例如THF)中進行處理係可用於生成式xii化合物之方法，可使式xii化合物與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-G化合物。
反應圖5展示用於自起始材料xiii製備化合物I-H之一般途徑。與磺醯基鹵化物(方法J)或烷基鹵化物(方法K)在鹼性條件下於適當溶劑(例如THF或DCM)中進行反應可提供化合物xiv。使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理以提供式I-H化合物。
反應圖6展示用於自起始材料vi來製備化合物I-I之一般途徑(例如參見反應圖3)。使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)處理化合物vi以提供式xv化合物。使用方法J進一步處理以得到最終化合物I-I。
反應圖7展示用於自起始材料xvi來製備經取代聯吡啶基I-J之一般途徑。使用氧化劑(例如mCPBA)處理xvi以得到中間體xvii。使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理以提供式I-J化合物。
反應圖8展示用於自起始材料xviii來製備化合物I-K之一般途徑。使xviii中之3位處之胺與環丙烷甲醛xix在酸性條件下於適宜溶劑(例如DCM)中進行反應以提供中間體亞胺，然後可使用適當試劑(例如NaBH(OAc)3)於適宜溶劑(例如DCM)中還原該中間體亞胺以提供中間體xx。可藉由使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行處理自xx生成中間體xxi。可藉由與磺醯胺在鹼性條件下進行反應來進一步轉變化合物xxi以提供式I-K化合物。
反應圖9展示用於自起始材料xxii來形成化合物I-L之一般途徑。可使用酮在鹼性條件下於適宜溶劑(例如甲醇)中處理醛xxii以提供中間體xxiv。可使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理化合物xxiv以提供式I-L化合物。
反應圖10展示用於自起始材料xxv來形成化合物I-M之一般途徑。可在方法J下處理化合物xxv以提供磺醯胺xxvi，可使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理磺醯胺xxvi以提供式I-M化合物。
反應圖11展示用於自起始材料xxvii來製備化合物I-N之一般途徑。可使用氯磺酸處理化合物xxvii以提供磺醯氯xxviii。使用二取代胺在適宜溶劑(例如DCM)中處理xxviii以提供中間體xxx。可使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理化合物xxx以提供式I-N化合物。
反應圖12展示用於自起始材料xxxi來製備化合物I-O之一般途徑。使用低聚甲醛在酸性條件下於適宜溶劑(例如iPrOH)中處理xxxi以提供中間體xxxii。可使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進一步處理化合物xxxii以提供式I-O化合物。
反應圖13展示用於自起始材料xxxiii來製備化合物I-P之一般途徑。可在方法J或方法K下處理化合物xxxiii以提供中間體xxxiv，可藉由使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行處理來進一步轉變中間體xxxiv以提供式I-P化合物。
反應圖14展示用於自起始材料xxxv來製備化合物I-Q之一般途徑。可使用二取代二硫化物在鹼性條件下(例如氫化鈉)於適當溶劑(例如DMF)中處理化合物xxxv以提供硫化物中間體xxxvii，可藉由使用mCPBA在適宜溶劑(例如DMF)中進行氧化來進一步轉變硫化物中間體xxxvii以提供中間體xxxviii。可藉由使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行處理來進一步轉變化合物xxxviii以提供式I-Q化合物。
反應圖15展示用於自起始材料xxxix來製備化合物I-R之一般途徑。可藉由使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行處理來轉變化合物xxxix以提供中間體xl。可在鹼性條件下於適當溶劑(例如甲醇)中去除化合物xl之醯基以提供中間體xli。可藉由與醯基或烷基鹵化物在鹼性條件下於適當溶劑(例如THF或DCM)中進行反應來進一步轉變此中間體以提供式I-R化合物。
反應圖16展示用於自起始材料xlii來製備化合物I-S之一般途徑。可使用低聚甲醛在適宜溶劑(例如丁醇)中處理化合物xlii，隨後使用二取代胺在升高溫度下進行處理以提供中間體xliv。可使用經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)處理化合物xliv以提供式I-S化合物。
反應圖17展示用於自2取代4-溴-吡啶xlvii開始來製備式I-T化合物之一般途徑。使用氯化錫處理化合物xlvii以提供化合物xlviii，使化合物xlviii與三甲氧基甲烷進行反應以提供化合物xlix。使化合物xlix與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-T化合物。
反應圖18：製備經取代聯吡啶基I-U之一般方法
反應圖18展示用於使用起始材料I來製備化合物式I-U之一般途徑，其中X'及X"可為各種基團。舉例而言，自2,4-鹵基取代吡啶1(X'及X"皆獨立地係鹵基)開始，可藉由醯化(在X'=NH2時(方法G))或Curtius重排(在X'=羧酸時(方法H))來獲得式li化合物。使化合物li與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-U化合物。可藉由使用適當胺(在X'=鹵素時(方法F))、醯化(在X'=NH2時(方法G))或Curtius重排(在X'=羧酸時(方法H))進行置換來獲得式li化合物。另一選擇為，在X'=鹵素時，可採用Buchwald-Hartwig胺化(使用適當胺利用適宜觸媒系統(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)及適宜鹼(例如Cs2CO3或r-BuOK)在適當溶劑中)獲得式li化合物(方法L)(關於類似程序，參見Driver,M.S.,Hartwig,J.E,J.Am.Chem.Soc.1996, 118,7217-7218及Yin,J.等人，Org.Lett.2002, 4,3481)。使化合物li與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-U化合物。
反應圖19展示用於自各種經取代3-胺基-吡啶lii開始來製備式I-V化合物之一般途徑。使用經適當取代之磺醯氯在適宜鹼(例如吡啶或LiHMDS)存在下處理lii可獲得之式liii化合物(其中R10=H)(方法J)。 可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-V化合物。另一選擇為，可使式liii化合物(其中R10=H)在鹼及親電試劑(例如烷基鹵化物、醯基鹵化物或磺醯氯)存在下進一步反應以提供式liii之二取代磺醯胺(R10係如本文中所定義)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-V化合物。
反應圖20展示用於自各種經取代3-胺基-吡啶Iiv開始來製備式I-W化合物之一般途徑。使用經適當取代之醯氯在適宜鹼(例如吡啶)存在下處理liv以提供式lv化合物(其中R10=H)(方法M)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-W化合物。另一選擇為，可使式lv化合物(其中R10=H)進一步在鹼及親電試劑(例如烷基鹵化物、醯基鹵化物或磺醯氯)存在下進行反應以提供式lv之二取代磺醯胺(其中R10係如本文中所定義)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-W化合物。
反應圖21：製備經取代醯胺基或酮基聯吡啶基I-X及I-Y之一般方法
反應圖21展示用於自在3位處具有羧酸部分之各種經取代吡啶lvi開始來製備式I-X及I-Y之化合物之一般途徑。使用胺及適當偶合試劑(例如TBTU)在適當溶劑(例如DCM)中處理lvi以提供式lvii醯胺。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-X化合物。另一選擇為，可進一步使式lvii化合物(其中R9=H)在鹼及親電試劑(例如烷基鹵化物)存在下進行反應以提供式lvii之二取代醯胺(其中R9係如本文中所定義)。可使該等中間體與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-X化合物。另一選擇為，可藉由與雙(頻哪醇合)二硼在觸媒(例如Pd(dppf)Cl2)及鹼(例如KOAc)存在下進行反應來將式lvii鹵化物轉化成酸酯及/或酸lviii。可使中間體lviii與經適當取代之鹵素試劑(方法D)進行偶合以提供式I-X化合物。另一選擇為，若中間體lvii係Weinreb醯胺(關於Weinreb醯胺製備之實例，參見：Sun,X.等人，國際申請公開案第WO 2012/009227 A1號)，則使用經適當取代之格氏試劑在溶劑(例如THF)中進行處理以生成式lix化合物，可使式lix化合物 與經適當取代之硼試劑(方法D)或有機錫物質(方法E)進行偶合以提供式I-Y化合物。
本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法及/或藉由參照下文所展示之反應圖及隨後合成實例製得。
4. 用途、調配物及投與
如上所述，本發明提供可用作VPS34抑制劑之化合物，且由此本發明化合物可用於治療由VPS34介導之增殖性、發炎性、心血管或增殖性病症(例如腫瘤及/或癌細胞生長)。特定而言，該等化合物可用於治療個體之癌症，包含但不限於肺癌和支氣管癌，包含非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀肺癌、細支氣管肺泡癌瘤(BAC)、肺腺癌及小細胞肺癌(SCLC)；前列腺癌，包含雄激素依賴性及雄激素獨立性前列腺癌；乳癌，包含轉移性乳癌；胰臟癌；結腸及直腸癌；甲狀腺癌；肝及肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；子宮內膜癌；黑素瘤；腎癌；及腎盂癌、膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌，包含漸進性上皮癌或原發性腹膜癌；多發性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包含加速期CML及CML急變期(CML-BP)；淋巴細胞性白血病；骨髓性白血病；急性淋巴細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin's disease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，包含濾泡性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤癌，包含彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；澱粉樣變性；華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包含頑固性貧血(RA)、頑固性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(RARS)、頑固性貧血伴過多芽細胞(RAEB)及轉化型RAEB(RAEB-T)；及骨髓增殖性症候群；腦癌，包含神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤及成人退行性星狀細胞瘤；神經內分泌 癌，包含轉移性神經內分泌腫瘤；頭頸癌，包含(例如)頭頸鱗狀細胞癌及鼻咽癌；口腔癌；及咽癌；小腸癌；骨癌；軟組織肉瘤；及絨毛結腸腺瘤。
在一些實施例中，本發明化合物可適於治療乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食管癌、前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
在其他實施例中，本發明化合物可適於治療發炎性及心血管病症，包含但不限於過敏/過敏反應、急性及慢性發炎、類風濕性關節炎、自體免疫性病症、血栓症、高血壓、心臟肥大及心臟衰竭。
因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中該等組合物包括如本文所闡述之任一化合物，且視情況包括醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，該等組合物視情況進一步包括一或多種其他治療劑。
亦應瞭解，本發明之某些化合物可以用於治療之游離形式或(若適當)以其醫藥上可接受之衍生物形式存在。根據本發明，醫藥上可接受之衍生物包含但不限於醫藥上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽或任一其他在投與有需要之患者後能夠直接或間接提供如本文原本所述之化合物或其代謝物或殘餘物的加合物或衍生物。清晰起見，本發明亦可包含式I化合物之相應N-氧化物。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在正確醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應等且具有相稱之合理效益/風險比之鹽。「醫藥上可接受之鹽」意指在投與受試者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物之本發明化合物之任一無毒鹽或酯鹽。如本文中所使用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意指其 代謝物或殘餘物亦係VPS34抑制劑。
醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽，其以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含彼等衍生自適宜無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)與胺基形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦期望本文所揭示化合物之任一鹼性含氮基團之四級銨化作用。藉由該四級銨化作用可獲得水或油可溶性或可分散性產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。若適當時，其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子形成之鹽。
如上文所闡述，本發明之醫藥上可接受之組合物另外包括醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文中所使用，其包括適於所期望特定劑型之任一種及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及諸如此類。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥上可接受之組合物之各種載劑及製備其之已知技術。除非任一習用載劑介質因(例如)產生任何不期望生物效應或與醫藥上可接受之組合物中之任何其他組份產生有害之相互作用而無法與本發明化合物相容，否則其用法均涵蓋於本發明範圍內。一些可用作醫藥上可接受之載劑之材料之實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱原之水；等滲生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，且根據配方設計師之判斷，該組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
在又一態樣中，提供治療增殖性、發炎性或心血管病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式I化合物或含有其之醫藥組合物。在本發明之某些實施例中，式I化合物或含有其之醫藥組合物之「有效量」係有效治療增殖性、發炎性或心血管病症之量，或係有效治療癌症之量。在其他實施例中，式I化合物之「有效量」係抑制VPS34之酶活性且由此阻斷所得信號傳導級聯(此使得該等級聯之成員(例如生長因子、受體酪胺酸激酶、蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶、G蛋白偶合受體、跨膜受體及磷脂激酶與磷酸酶)產生異常活性)之量。在其他實施例中，式I化合物之「有效量」係抑制VPS34之酶活性且由此使得由蛋白酶體或溶酶體調介之降解路徑產生異常活性的量。
可使用有效治療疾病之任一量及任一投與途徑來投與本發明方法之化合物及組合物。端視個體物種、年齡及一般狀況、病症程度、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量可隨個體而變化。本發明化合物較佳地調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。如本文中所使用，表達「劑量單位形式」係指適於擬治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量可由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或有機體之特定有效劑量值應視各種因素而定，其包含正治療之疾病及該疾病之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。如本文中所使用，術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
根據所治療感染之嚴重程度，本發明之醫藥上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池 內、陰道內、腹膜腔內、局部(以粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(以經口或鼻噴霧形式)或諸如此類。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01mg/kg個體體重/天至約200mg/kg個體體重/天(例如約0.1mg/kg個體體重/天至約50mg/kg個體體重/天或約1mg/kg個體體重/天至約25mg/kg個體體重/天)之劑量值每天一次或一次以上經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包含但不限於醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包含合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和之不揮發性油。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式且可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效應，通常期望自皮下或肌內注射來減緩化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，非經腸投與化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所採用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由使化合物陷獲於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且由此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包括緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包含聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
本發明化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。可使用諸如腸溶包膜、釋放控制包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜等包膜及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包括如同通常實踐一般之額外物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋用組合物的實例包含聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦在本發明範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有將化合物受控遞送至身體之其他優點。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物經過皮膚之通量。可藉由提供速 率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
儘管本發明之一或多種化合物可在單一療法應用中使用以治療病症、疾病或症狀，但其亦可用於組合療法中，其中本發明化合物或組合物(治療劑)之使用與一或多種用於治療相同及/或其他類型病症、症狀及疾病之其他治療劑之使用組合。組合療法包含同時或依序投與多種治療劑。另一選擇為，可將治療劑組合為一種投與患者之組合物。
在一實施例中，將本發明化合物與其他治療劑組合使用。在一些實施例中，其他治療劑係選自VPS34之其他抑制劑。在其他實施例中，將本發明化合物與選自由細胞毒性劑、放射治療劑及免疫治療劑組成之群之治療劑一起投與。應理解，可採用其他組合，此仍屬本發明範圍內。舉例而言，本文所闡述之任一本發明化合物或醫藥上可接受之鹽可與第二治療劑(例如自體吞噬誘導劑、EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTKI)或PI3K路徑抑制劑(例如mTOR抑制劑))一起投與。可使用下文所闡述之腫瘤異種移植物模型來分析組合療法。
在一些實施例中，治療劑係吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)、埃羅替尼(Tarceva®)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)、阿法替尼(GilotrifTM)、拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb®)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)、凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®)、CO-1686(N-(3-((2-((4-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺；Clovis Oncology)、AZD9291(AstraZeneca)、阿昔替尼(axitinib)(Inlyta®)、達沙替尼(dasatinib)(Sprycel®)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、尼羅替尼(nilotinib)(Tasigna®)、帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient®)、索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®)或舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®)。在一些實施例中，用於 組合療法中之其他治療劑係埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼或CO-1686。在其他實施例中，其他治療劑係選自吉非替尼、凡德他尼及帕尼單抗。在其他實施例中，其他治療劑係西妥昔單抗。
可將組合療法與本文所闡述之任一本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽一起投與。在一些實施例中，化合物係選自表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-30或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-32或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-41或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-94或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-153或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-214或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-299或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係I-308或其醫藥上可接受之鹽。
其他藥劑可作為多劑量方案之一部分與所提供組合療法單獨投與。另一選擇為，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合至一起。若作為組合療法之一部分來投與，則兩種治療劑可同時、依序或間歇呈遞。
組合療法可用於本文所闡述之任一治療適應症。在一些實施例中，組合療法係用於治療患者之增殖性病症(例如癌症)。在一些實施例中，增殖性病症係乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食管癌、前列腺癌、乳癌或卵巢癌。在一些實施例中，增殖性病症係乳癌、胰臟癌、頭頸癌、非小細胞肺癌瘤(NSCLC)、結腸癌、腎細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤或甲狀腺癌。在其他實施例中，增殖性病症係乳癌、胰臟癌、頭頸癌、非小細胞肺癌瘤(NSCLC)或結腸癌。
如本文中所使用，術語「組合(combination、combined)」及相關術語係指同時或依序投與本發明治療劑。舉例而言，本發明組合可與另一治療劑同時或依序以單獨單位劑型或以單一單位劑型一起投與。
本發明之另一態樣係關於抑制試樣或患者中之VPS34活性，該方法包括向患者投與如本文所闡述之化合物或包括該化合物之組合物，或使該試樣與如本文所闡述之化合物或包括該化合物之組合物接觸。如本文中所使用，術語「生物試樣」通常包含活體內、活體外及離體材料，且亦包含但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢組織材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
本發明之再一態樣提供一種套組，其包括存於單一包裝中之單獨容器，其中組合使用本發明之醫藥化合物、組合物及/或其鹽與醫藥上可接受之載劑以治療VPS34激酶發揮一定作用之病症、症狀及疾病。
範例
如下文實例中所述，在某些實例性實施例中，根據下列一般程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描述本發明之某些化合物之合成，但下列一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所闡述之所有化合物及每一該等化合物之子類及種類。
定義
NMR條件：
除非另外陳述，否則在400MHz Bruker或Varian光譜儀上運行1H NMR光譜。
LCMS條件：
在連結至Micromass質譜儀之Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100 Series LC系統上使用反相C18管柱記錄LCMS光譜。選擇各種梯度及運行時間以最佳地描述化合物。流動相係基於ACN/水梯度且含有0.1%甲酸(方法稱為FA)或10mM乙酸銨(方法稱為AA)。所使用溶劑梯度之一個實例係100%流動相A(流動相A=99%水+1% ACN+0.1%甲酸)至100%流動相B(流動相B=95% ACN+5%水+0.1%甲酸)，流速為1mL/min且運行16.5min。
在一些情形下，在連結至Agilent 6130質譜儀之Agilent 1290 Infinity UPLC系統、連結至Waters Acquity SQ質譜儀之Waters Acquity UPLC系統或連結至Waters Micromass ZQ質譜儀之Agilent 1100 Series HPLC系統上使用反相C18管柱記錄LCMS光譜。選擇各種梯度及運行時間以最佳地描述化合物。流動相係基於ACN/水梯度且含有0.1%甲酸(方法稱為FA)或10mM乙酸銨(方法稱為AA)。所使用溶劑梯度之一個實例係95%流動相A(流動相A=99%水+1% ACN+0.1%甲酸)至100%流動相B(流動相B=95% ACN+5%水+0.1%甲酸)，流速為0.5mL/min且運行5min。
製備型HPLC：
使用18×150mm Sunfire C-18管柱(使用水-MeCN梯度洗脫)且使用藉由322幫浦操作之Gilson儀器利用設定於200nm與400nm之間之UV/可見光155檢測器觸發之餾分收集實施製備型HPLC。在Agilent 1100 LC/MSD儀器上實施質量門控式餾分收集。
熟習此項技術者應認識到，端視所分析之化學物質，可修改梯度、管柱長度及流速且一些條件可較其他條件適於化合物表徵。
製備型SFC：
使用10、20或30mm×250mm ChiralPak管柱(通常IA、IB、IC、ID、IE及IF)實施製備型SFC，其中使用適當百分比之超臨界二氧化碳及含有0.3%二乙胺或0.3%三乙胺或0.3%甲酸或不含任一酸或鹼添加劑之醇進行洗脫。通常使用流速在10-100mL/min範圍內且管柱溫度為40℃之等梯度條件。Jasco製備型SFC純化系統使用設定於200nm與400nm之間之UV/可見光觸發之餾分收集及設定於10Mpa的背壓調控。
熟習此項技術者應認識到，端視所分析之化學物質，可修改梯度、管柱長度及流速且一些條件可較其他條件適於化合物表徵。
X射線粉末繞射(XRPD)條件：
使用Bruker AXS D8 Advance X射線繞射儀實施XRPD，該繞射儀係使用CuKa輻射(40kV,40mA)、θ-2θ測角計以及V4發散及接收狹 縫、Ge單色器及Lynxeye檢測器。在環境條件下使用粉末以平板樣品形式對試樣實施試驗。將試樣輕輕充填至切割入經拋光零背景(510)矽晶圓中之空腔中。在分析期間使試樣在其自身平面中旋轉。在2-42° 2θ之角度範圍中以0.05° 2θ之步長及0.5s/步之收集時間收集數據。使用Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1軟體實施數據收集。使用Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0軟體實施數據分析及呈現。
實例1：中間體 酸及錫烷之合成
N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]乙醯胺
步驟1：N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺
向存於存於乙酸酐(240mL)中之4-溴吡啶-2-胺(12.0g,69.4mmol)之溶液中添加DMAP(0.0847g,0.694mmol)。將反應混合物在140℃下攪拌3h且然後冷卻至室溫。添加冰水且藉由添加濃NH4OH將混合物之pH調節至8.5。過濾沈澱之固體，使用冷水及己烷洗滌，並乾燥以得到白色固體形式之N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(13.3g,89%)。
步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]乙醯胺
在氮氣氛下，向N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(17.2g,80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(26.4g,104mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7g,16mmol)及KOAc(23.6g,240mmol)之混合物中添加無水DMF(1500mL)。將混合物在80℃下攪拌3.5h。去除溶劑且使用EtOAc(1000mL)稀釋殘餘物。添加活性碳(100g)。將漿液在回流下加熱5min且然後過濾。濃縮有機溶液且自EtOAc將殘餘物重結晶以得到白色固體形式之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(6.1g,29%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.29(s, 12H),2.09(s,3H),7.24(dd,J=6.0,1.2Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),10.47(br s,1H).
N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺
步驟1：N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
在0℃及氮氣氛下，向存於DCM(2000mL)及吡啶(183g,2310mmol)中之4-溴吡啶-2-胺(200g,1160mmol)之攪拌溶液中逐滴添加環丙烷羰基氯(157mL,1500mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌12h，然後將反應混合物升溫至室溫。使用1N HCl溶液(3×500mL)及鹽水(500mL)洗滌反應混合物。藉由Na2SO4乾燥有機溶液，過濾並濃縮以得到白色固體形式之N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(224g，產率為80%)。LCMS(FA)：m/z=241.0(M+H)。
步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺
將存於1,4-二噁烷(1000mL)中之N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(100g,415mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(105g,415mmol)、乙酸鉀(81.4g,830mmol)及Pd(dppf)Cl2(30.4g,42mmol)之混合物在100℃及氮氣氛下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶於EtOAc(1500mL)中。添加活性碳(400g)且將混合物在回流下攪拌2h，然後冷卻至室溫。過濾混合物且在真空下濃縮濾液。自EtOAc：石油醚(1：1,800mL)將殘餘物重結晶以得到白色固體形式之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(111g，產率為47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,J= 4.35Hz,1H),7.25(brd,J=4.02Hz,1H),2.01(m,1H),1.31(s,12H),0.83(br s,4H)。
N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺
將存於1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(270mL,1.68mol)中之2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(85g,340mmol)之溶液在110℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。形成沈澱物並過濾且然後使用EtOAc洗滌。藉由管柱層析進一步純化固體以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(138g,50%)。
步驟2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-A L (4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
向存於THF(1700mL)中之DIEA(76mL,440mmol)之溶液中添加N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(85g,220mmol)及環丙烷羰基氯(27.9mL,310mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12h且然後濃縮。使用氯化銨飽和水溶液稀釋殘餘物並使用DCM萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(130g,80%)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟3：N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
將存於DCM(850mL)中之N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(65g,144mmol)及TFA(833mL,4.13mol)之溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物且將殘餘物溶於DCM中。添加碳酸氫鈉水溶液且使用DCM萃取溶液。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(60g,70%)。
步驟4：N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺
使用氮將存於DMSO(200mL)中之N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(20g,66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(33.6g,132mmol)及乙酸鉀(19.4g,198mmol)之混合物脫氣20min。添加Pd(dppf)Cl2(5.4g,7mmol)且使用氮將混合物再次脫氣20min。將反應混合物在60℃下攪拌過夜且然後冷卻至室溫並過濾。使用EtOAc稀釋濾液且使用水及鹽水洗滌溶液。將活性碳添加至有機溶液中且將混合物在回流下加熱3h。過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物吸收於第三丁基二甲基醚中且過濾所得固體。濃縮濾液且使用石油醚洗滌所得固體以得到純N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(7.4g,37%)。
[4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
步驟1：(4-溴吡啶-2-基)亞胺基二碳酸二甲基酯
在0℃下，向存於DCM(800mL)中之2-胺基-4-溴吡啶(14.0g,81.0mmol)之溶液中添加DIEA(35.0mL,202mmol)及氯甲酸甲酯(15.0g,162mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。添加NH4Cl飽和 水溶液且使用DCM萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，並藉由旋轉蒸發濃縮以得到褐色固體，其未經進一步純化即使用。
步驟2：(4-溴吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
向存於MeOH(150mL)中之(4-溴吡啶-2-基)亞胺基二碳酸酯(8.0g,27.7mmol)之溶液中添加NaOH(2.21g,55.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15h。濃縮反應混合物且然後添加EtOAc及水。使用EtOAc萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮以得到(4-溴吡啶-2-基)胺基甲酸甲基酯(5.15g,81%)，其未經純化即使用。
步驟3：[4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
在氮氣氛下，將存於1,4-二噁烷(500mL)中之(4-溴吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(22g,95.2mmol)、HMPT(37.5g,115mmol)、Pd(PPh3)4(3.3g,2.86mmol)及NH4Cl(225mg,4.77mmol)之溶液在100℃下加熱10h。過濾混合物並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到[4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯(13.5g,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.34(s,9 H)3.09(s,3H),7.10(d,J=4.6Hz,2 H),7.66(br s,1 H),8.116(s,1 H),8.16(d,J=4.6Hz,2 H)。
N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]乙醯胺
將存於1,4-二噁烷(900mL)中之N-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(30g,131mmol)、4,4,4’,4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(40g,157mmol)、乙酸鉀(45.2g,459mmol)及Pd(dppf)Cl2(10.6g,13mmol)之混合物在氮氣氛及90℃下攪拌18h。使用EtOAc稀釋反應混合物並熱過濾。濃縮濾液以得到N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(183g,51%)。
(外消旋)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：(外消旋)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷甲醯胺
向存於DCM(250mL)中之(外消旋)-2,2-二氟環丙烷甲酸(10.0g,82mmol)之溶液中添加DIEA(53g,409mmol)、TBTU(60g,185mmol)及4-溴吡啶-2-胺(18.4g,106mmol)。將反應混合物在45℃下加熱17h。向反應混合物中添加水(500mL)且使用EtOAc(3×300mL)萃取水層。合併有機層並使用鹽水洗滌，乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc)純化殘餘物以得到白色固體形式之(外消旋)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷甲醯胺(10g,44%)。
步驟2：(外消旋)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
在氮氣氛下，向存於1,4-二噁烷(85mL)中之(外消旋)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷甲醯胺(8.0g,28.9mmol)之溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(9.5g,37.5mmol)、KOAc(8.4g,87.0mmol)及Pd(dppf)Cl2。將反應混合物在75℃下加熱12h。過濾反應混合物並使用EtOAc(2×100mL)洗滌。向濾液中添加水(500mL)且使用EtOAc(2×200mL)萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並藉由旋轉蒸發濃縮。向殘餘物中添加EtOAc(200mL)及活性碳(25.5g)。將混合物在90℃下攪拌1h且然後過濾，使用熱EtOAc(2×50mL)沖洗。藉由旋轉蒸發濃縮濾液，然後吸收於EtOAc(10mL)及石油醚(50mL) 中。將混合物攪拌5min，過濾並濃縮。將殘餘物再次吸收於EtOAc(5mL)及石油醚(25mL)中，攪拌5min，過濾並濃縮以提供白色固體形式之(外消旋)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(5.4g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.34(s,12H),1.77(m,1H),2.25(m,1H),2.46(m,1H),7.42(d,J=4.8Hz,1H),8.31(d,J=4.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.99(s,1H)。
N-(1,3-噁唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
步驟1：2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
向存於1,4-二噁烷(15.0mL,192mmol)中之2-胺基-噁唑-5-甲酸乙酯(0.483g,3.09mmol)、叁(dba)二鈀(0)(0.070g,0.077mmol)、xantphos(0.120g,0.208mmol)及碳酸銫(1.95g,5.98mmol)之混合物中添加2,4-二溴吡啶(1.078g,4.55mmol)。將反應液在115℃下於微波中加熱1h。使用DCM(30mL)稀釋反應液，將矽膠添加至混合物(11g)中且去除溶劑以將材料吸收於二氧化矽上。藉由管柱層析純化試樣以提供2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.561g,58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),834(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.32(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)及2-[(2-溴吡啶-4-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.13g,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(s,1H), 8.23(d,J=5.7Hz,1H),8.01-7.84(m,2H),7.47(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸
將存於試劑級EtOH(35.0mL,599mmol)中之2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.547g,1.75mmol)及0.50M氫氧化鉀(存於水中，10.0mL,5.00mmol)之混合物在50℃下加熱3h。將反應液冷卻至室溫並藉由添加存於水中之6.0M鹽酸(0.880mL,5.28mmol)來中和，從而形成稠白色沈澱物。藉由過濾來收集並在真空下乾燥以提供白色固體形式之2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.48g,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.23(s,1H),11.57(s,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),8.20(d,J=5.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.30(dd,J=5.3,1.7Hz,1H)。
步驟3：4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺
將存於脫氣NMP(7.7mL,80.0mmol)中之2-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.481g,1.69mmol)、碳酸鉀(351mg,2.54mmol)及乙酸銀(27.3mg,0.164mmol)之混合物在170℃下於微波中加熱7min。將反應液冷卻至室溫並藉由添加存於水中之6.0M鹽酸(0.880mL,5.28mmol)來中和，從而形成稠白色沈澱物。在減壓下蒸發溶劑且將所獲得殘餘物吸收於MeOH中，藉由過濾去除不溶物且藉由管柱層析純化溶液以提供黃色固體形式之4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.18g,43%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.06(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.22(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),7.08(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟4：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺
遵循用於N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶- 2-基]乙醯胺之實例1程序以提供N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺(0.71g,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.0(s,1H),8.35-8.40(m,1H),8.34(s,1H),7.35(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.00(s,1H),1.34(s,12H)。
2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡碇-2-基)嘧啶-4-胺
步驟1：N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺
將 t -BuOK(1.00M，存於THF中，84mL,84mmol)添加至存於甲苯(204mL)中之2-溴-4氯吡啶(14.0g,72.7mmol)、2-甲基嘧啶-4-胺(6.1g,55.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.82g,1.12mmol)及dppf(2.48g,4.47mmol)之攪拌混合物中。將反應混合物在110℃及氮氣氛下攪拌16h，然後冷卻至室溫且然後濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(10g，產率為81%)。LCMS(FA)：m/z=221.0(M+H)。
步驟2：2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
使用氮將存於無水二噁烷(1340mL)中之N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(50g,226.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(63.3g,249mmol)及KOAc(66.7g,680mmol)之溶液抽真空/吹掃三次。添加Pd(dppf)Cl2(249g,34.0mmol)，且將所得混合物在氮氣氛及110℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，然後經由矽藻土過濾混合物。在真空下濃縮濾液。使用MTBE(300mL)洗滌殘餘物並過濾。將固體殘餘物添加至MTBE(2500mL)及EtOAc(500 mL)之混合物中，攪拌1h，然後經由矽藻土過濾。濃縮濾液以得到殘餘物，使用MTBE(300mL)洗滌且然後自EtOAc(1000mL)以共沸方式共蒸發兩次以提供灰色固體形式之2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(49.5g，產率為35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.47(br s,1H),8.34(br t,J=6.34Hz,2H),7.80(m,2H),7.15(br d,J=4.52Hz,1H),2.49(s,3H),1.33(s,12H)。
以類似於上文針對步驟1所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表3)中所列示之試劑fj。
2-環丙基嘧啶-4-胺
將存於甲醇鈉(0.5M，存於MeOH中，16.6mL,83mmol)中之環 丙基胺甲脒鹽酸鹽(1.0g,83mmol)之懸浮液在室溫下攪拌30min。然後過濾混合物並濃縮。添加乙氧基丙烯腈(0.85mL,83mmol)且將反應液在135℃下攪拌3h，然後冷卻至室溫並再攪拌16h。濃縮反應液且藉由管柱層析純化粗產物以提供固體形式之2-環丙基嘧啶-4-胺(1.10g,85.0%)。LCMS(FA)：m/z=136.2(M+H)。
2-苯基嘧碇-4-胺
將存於3-乙氧基丙烯腈(0.500g,5.15mmol)中之苯甲脒(0.655mL,5.15mmol)之溶液在135℃下攪拌3h且然後冷卻至室溫並再攪拌16h。濃縮反應液且藉由管柱層析純化粗製化合物以提供固體形式之2-苯基嘧啶-4-胺(0.545g,61.8%)。LCMS(FA)：m/z=172.4(M+H)。
N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺醯胺
步驟1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
在-5℃下，向存於存於THF(360mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)之溶液中添加存於THF中之1.0M LiHMDS溶液(108mL,108mmol)。將反應混合物在-5℃下攪拌10min。然後向反應混合物中添加2,4-二氟苯磺醯氯(17.3g,81mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。使用飽和NH4Cl溶液(200mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4- 二氟苯磺醯胺(11.5g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.72(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步驟2：N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺醯胺
將存於1,4-二噁烷(80mL)中之N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(6.0g,15.1mmol)、4,4,4’,4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(4.6g,18.1mmol)、KOAc(4.4g,45.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(3.3g,4.5mmol)之混合物脫氣10min。將反應混合物在氮氣氛及回流下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾並濃縮。藉由重結晶(EtOAc及戊烷)純化粗製化合物以提供N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺醯胺(1.1g,16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.70(m,1H),6.97(s,2H),6.59(s,1H),2.71(s,3H),1.36(s,12H)。
2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]苯磺醯胺
步驟1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將存於吡啶(200mL)中之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(35g,187mmol)及2,4-二氟苯磺醯氯(47.7g,225mmol)之混合物在80℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至水(1000mL)中並在室溫下攪拌30min。藉由過濾收集固體，使用水(3×100mL)洗滌且然後添加至EtOAc(150mL)及MeOH(150mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌30min。過濾懸浮液且乾燥固體以提供N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺 (56g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.66(s,1H),8.45(s,1H),7.81(m,1H),7.69(s,1H),7.60(m,1H),7.27(m,1H),2.23(s,3H)。
步驟2：2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]苯磺醯胺
將存於1,4-二噁烷(600mL)中之N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(56g,154mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧硼(45g,177mmol)、KOAc(45.4g,463mmol)及Pd(dppf)Cl2(11.3g,15.4mmol)之混合物脫氣10min，然後使用氮氣再填充。將反應混合物在100℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾。濃縮濾液，然後使用EtOAc(1500mL)稀釋。將活性碳(50g)添加至混合物中並在回流下攪拌1h。過濾混合物並再次濃縮。使用熱EtOAc(3×500mL)洗滌粗製化合物並在EtOAc及戊烷中重結晶以提供2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]苯磺醯胺(30g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),7.85(s,1H),7.81(m,1H),6.95(m,2H),6.73(m,1H),2.46(s,3H),1.32(s,12H)。
N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]硫酸二醯胺
步驟1：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基硫酸二醯胺
將存於吡啶(600mL)中之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(40g,214mmol)及二甲基胺磺醯氯(46.1g,321mmol)之混合物在40℃下攪拌72h。濃 縮反應混合物。然後使用DCM稀釋殘餘物並過濾以去除固體。濃縮濾液。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基硫酸二醯胺(30g,47.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),2.74(s,6H),2.49(s,3H)。
步驟2：N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]硫酸二醯胺
將存於1,4-二噁烷(224mL)中之N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基-N,N-二甲基硫酸二醯胺(20g,68mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(20.7g,81.6mmol)、KOAc(20.0g,204mmol)及Pd(dppf)Cl2(9.95g,13.6mmol)之混合物脫氣10min，然後使用氮氣再填充。將反應混合物在100℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾。濃縮濾液，然後使用EtOAc(700mL)稀釋。將活性碳(120g)添加至混合物中並在回流下攪拌40min。過濾混合物並再次濃縮。藉由重結晶(EtOAc及戊烷)純化粗製化合物以提供N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]硫酸二醯胺(27.5g,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),8.03(s,1H),6.32(s,1H),2.88(s,6H),2.59(s,3H),1.27(s,12H)。
實例2：5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-磺醯氯
在0℃下，向存於燒瓶中之氯磺酸(3.58mL,53.8mmol)中添加5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(1.00g,5.35mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然後在150℃下加熱3h。將粗製反應混合物逐滴添加至含有冰之燒瓶中。藉由過濾收集所得沈澱物並在真空下乾燥以提供淺黃色固體，該淺黃色固體經測定為5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-磺醯氯(0.828 g,54%)。LCMS(FA)：m/z=287.1(M+H)。
實例3：6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向燒瓶中添加懸浮於THF(7.17mL,88.4mmol)中並冷卻至0℃之NaH(60%，存於礦物油中，58.9mg，1.47mmol)。添加6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.15g,0.74mmol)且將所得混合物在0℃下攪拌30min。然後添加環丙基甲基溴(0.10mL,1.10mmol)且攪拌反應液以升溫至室溫過夜。將粗製反應混合物分配於EtOAc與水之間，並使用EtOAc萃取。然後使用水、隨後使用鹽水洗滌合併之有機層，使用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(77mg,42%)。LCMS(FA)：m/z=253.0(M+H)。以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表4)中所列示之中間體：
實例4：[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]胺基甲酸甲酯I-186
向微波小瓶中添加乙醯胺(0.382g,6.47mmol)、叁(dba)二鈀(0)(59.3mg,0.065mmol)、xantphos(112mg,0.194mmol)、碳酸銫(591mg,1.81mmol)及1,4-二噁烷(12.8mL,164mmol)。使用氮吹掃反應混合物並在130℃下於微波中加熱60min。在真空中濃縮反應混合物且然後藉由管柱層析、隨後藉由製備型HPLC純化以得到[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]胺基甲酸甲酯(7.0mg,5.7%)。LCMS(AA)：m/z=354.2(M+H)。
實例5：N-[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-119
步驟1：2-胺基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
向存於存於THF(9.30mL)中之2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯氯(0.500g,1.84mmol；根據Banka等人，國際申請公開案第WO 2012/037108號中所闡述之程序製得)及二甲胺鹽酸鹽(1.59g,19.4mmol)之溶液中添加DIEA(3.40mL,19.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗製反應混合物吸附至矽膠上並藉由管柱層析純化以得到2-胺基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺(0.446g,86%)。LCMS(AA)：m/z=280.1(M+H)。
步驟2：N-[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
將N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.127g,0.483mmol)、2-胺基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺(0.176g,0.628mmol)、碳酸鉀(134mg,0.966mmol)、1,4-二噁烷：水(4.26mL，6：1混合物)及Pd(dppf)Cl2(19.9mg,0.024mmol)合併於反應小瓶中，使用氮吹掃並密封。將反應混合物在120℃下於油浴中加熱18h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並使用DCM洗滌。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到N-[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(0.047g,26%)。LCMS(AA)：m/z=336.0(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表5)中所列示之化合物：
實例6：[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]胺基甲酸甲酯I-171
步驟1：[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]胺基甲酸酯
向微波小瓶中添加2-胺基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺(0.098g,0.35mmol)、[4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯(0.220g,0.700mmol)、氯化鋰(52.2mg,1.23mmol)、CuI(33.3mg,0.175mmol)及1,4-二噁烷(3.87mL,49.6mmol)。使用氬氣吹掃反應混合物並在110℃下於微波中加熱30min且然後經由短矽藻土塞過濾。使用MeOH洗滌矽藻土且藉由旋轉蒸發濃縮上清液。將EtOAc添加至殘餘物中且在布氏漏斗(buchner funnel)中收集所得沈澱物。藉由製備型HPLC純化材料以得到[6-胺基-5-(二甲基胺磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基] 胺基甲酸甲酯(7.0mg,5.7%)。LCMS(AA)：m/z=352.4(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表6)中所列示之化合物：
實例7：N-[6-胺基-5-(甲基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-95
步驟1：2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯肼
向存於THF(30.0mL)中之2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯氯(1.41g,5.19mmol)之溶液中添加肼(0.659mL,21.0mmol)且將混合物在室溫下攪 拌10min。藉由旋轉蒸發去除溶劑以得到2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯肼，其未經純化即用於下一步驟中。LCMS(AA)：m/z=267/269(M+H)。
步驟2：5-溴-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺
向存於EtOH(21.3mL,364mmol)中之2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯肼(1.00g,3.74mmol)中添加乙酸鈉(3.40g,41.5mmol)並將混合物回流24h且然後冷卻至室溫。藉由旋轉蒸發去除溶劑且使用EtOAc及水稀釋殘餘物，並使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到5-溴-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-胺(0.404g,43.0%)。
步驟3：N-[6-胺基-5-(甲基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
遵循來自實例5中步驟2之程序以得到N-[6-胺基-5-(甲基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(5.0mg,1.5%)。LCMS(FA)：m/z=307.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表7)中所列示之化合物：
實例7P：2'-乙醯胺基-6-胺基-3,4'-聯吡啶-5-磺酸I-122
步驟1：2-胺基-5-溴吡啶-3-磺酸
將2-胺基-5-溴吡啶-3-磺醯氯(92mg,0.34mmol)在室溫下於HCl(6M，存於水中；6.1mL,37mmol)及ACN(2.0mL,38mmol)中攪拌過夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物以得到2-胺基-5-溴吡啶-3-磺酸(64.0mg,75%)。LCMS(FA)：m/z 253/255(M+H)。
步驟2：2'-乙醯胺基-6-胺基-3,4'-聯吡啶-5-磺酸
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用3.5當 量2M K2CO3代替固體碳酸鉀。並不額外添加水。反應得到2'-乙醯胺基-6-胺基-3,4'-聯吡啶-5-磺酸(40mg,40.0%)。LCMS(AA)：m/z=309.0(M+H)。
實例8：N-{5-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺I-212
步驟1：N-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺
將環丙烷磺醯氯(372mg,2.65mmol)、吡啶(2.86mL,35.4mmol)及5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(450mg,2.41mmol)之混合物在80℃下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺(468mg,66.8%)。LCMS(FA)：m/z=289.1；291.1(M+H)。
步驟2：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
將存於THF(7.0mL)中之N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺(200mg,0.687mmol)、碳酸鉀(570mg,4.12mmol)及碘甲烷(64.1uL,1.03mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(40.0mg,15%)LCMS(FA)：m/z=305/307 (M+H)。
步驟3：N-{5-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺
向微波小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(45mg,0.17mmol)及碳酸鉀(125mg,0.924mmol)SiliaCat DPP-Pd(81.5mg,0.020mmol)及1,4-二噁烷：水(3.1mL，7：1混合物)。使用氮吹掃小瓶且將反應液在150℃下於微波中加熱40min。將反應混合物冷卻至室溫且然後經由矽藻土過濾並使用MeOH洗滌。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-{5-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(37mg,77%)。LCMS(FA)：m/z=361.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表8)中所列示之化合物：
實例8B：N-{4-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-23
遵循實例8之步驟3中所闡述之程序自6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶開始以得到N-{4-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(85mg,81%)。LCMS(FA)：m/z=393.0(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表9)中所列示之化合物：
實例9：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺I-41
步驟1：N-5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺
向反應小瓶中添加5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.29g,6.91mmol)、吡啶(8.00mL,98.9mmol)及2,4-二氟苯-1-磺醯氯(1.47g,6.91mmol)且將此反應混合物在80℃下攪拌5h。藉由旋轉蒸發去除吡啶且添加EtOAc，從而得到暗黃色懸浮液。收集固體並溶於MeOH中。在靜置號，白色固體自溶液沈澱出。過濾固體並使用MeOH進一步洗滌以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(1.84g,73.3%)。LCMS(FA)：m/z=318.9/321(M+H)。
步驟2：N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺
在氮氣氛下，將N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺(0.29g,0.79mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.27g,1.03mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(65mg,0.079mmol)及碳酸銫(0.77g,2.37mmol)吸收於1,4-二噁烷(2.16mL)及水(0.37mL)中。將反應混合物在110℃下加熱18h。將反應混合物冷卻至室溫且添加水並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製化 合物以提供N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(142mg,43%)。LCMS(FA)：m/z=419.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.65(s,1H),10.60(s,1H),8.67(d,J=2.11Hz,1H),8.39(d,J=5.17Hz,1H),8.28(s,1H),7.83(m,1H),7.73(d,J=2.14Hz,1H),7.59(ddd,J=2.50,9.06,11.20Hz,1H),7.38(dd,J=1.67,5.28Hz,1H),7.24(m,1H),2.36(s,3H),2.14(s,3H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表10)中所列示之化合物： 輻照tt步驟2條件使用XPhosG3、0.500M K3PO4、二噁烷、微波輻照、130℃ ^^步驟2條件使用Pd2(dba)3、Xphos、KOAC、二噁烷、水、110℃ ^^^步驟2條件使用K2CO3代替Cs2CO3且使用介於120-150℃之間之微波輻照**步驟2條件使用SiliaCat DPP-Pd代替Pd(dppf)Cl2且使用微波輻照***對掌性分離條件管柱：5微米Chiralpak IF(250×10mm)；背壓調控閥：15mPa；溶劑：85% CO2/15%(存於MeOH中之0.3% DEA)；流速：10mL/min；溫度：40℃ ****對掌性分離條件管柱：Chiralpak IF(250×30mm)5微米管柱，來自Chiral Technologies；溶劑：己烷/乙醇/DEA(80/20/0.1)；流速：35mL/min 1如實例57中所展示來製備試劑u
來自實例9AT之試劑之合成：5-溴-2-乙基吡啶-3-胺
將5-溴-2-乙基-3-硝基吡啶(0.503g,2.18mmol)溶於乙酸(4mL,70mmol)及水(1mL,60mmol)中，然後添加鐵(0.365g,6.53mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3h。添加水及NaOH以將反應混合物調節至pH 8，然後添加EtOAc且經由矽藻土過濾混合物並使用額外EtOAc洗滌。使用水洗滌合併之有機層，濃縮，且藉由管柱層析純化所得殘 餘物以得到5-溴-2-乙基吡啶-3-胺(0.4g,91%)。LCMS(FA)：m/z=201.1/203.1(M+H)。
來自實例9BH之試劑(u)之合成：5-溴-3-(2,4-二氟苯基磺醯胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物
向N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(400mg,1.10mmol)中添加DCM(2mL)。在冰-水浴中冷卻反應混合物且向此溶液中逐份添加mCPBA(855mg,496mmol)。攪拌反應混合物並升溫至室溫過夜。藉由管柱層析純化反應內容物且然後真空乾燥以得到白色固體形式之5-溴-3-(2,4-二氟苯基磺醯胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物(0.33g,78%)。LCMS(FA)：m/z=379.0(M+H)。
來自實例9BI之試劑(u)之合成：N'-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基硫酸二醯胺
在-30℃下，將二甲基胺磺醯氯(3.2mL,30mmol)緩慢添加至存於吡啶(20mL)中之3-胺基-5-溴-2-甲氧基吡啶(1.0g,49mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16h。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N'-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基硫酸二醯胺(0.64g,42%)。LCMS(FA)：m/z=310.1(M+H)。
來自實例9BK之試劑(u)之合成：5-溴-3-(2-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-甲腈
向存於THF(2.35mL)中之5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(195mg,0.970mmol)及2-甲基六氫吡啶(0.228mL,1.94mmol)之混合物中添加DIEA(507uL,2.91mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取三次。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-3-(2-甲基六氫吡啶-1-基)吡啶-2-甲腈(45mg,17%)。LCMS(FA)：m/z=280.2(M+H)。
來自實例9CX之試劑(u)之合成：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)- N -甲基-N-苯基硫酸二醯胺
步驟1： N -(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺
向存於DCM(53.64mL,836.9mmol)中之異氰酸氯磺醯基酯(0.140mL,1.60mmol)之溶液中添加2-氯乙醇(0.215mL,3.20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一小時。向此混合物中添加5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(300mg,1.60mmol)及TEA(0.224mL,1.60mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除過量DCM。使用新鮮DCM將殘餘物共蒸發兩次，並真空乾燥以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺，其未經進一步純化即使用。LCMS(FA)：m/z=334.4(M+)參照：Austin；Joel,Sharma,Lisa,S.等人，WO 2012/015723 PCT/US2011/045153 2012 1-195
步驟2：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基硫酸二醯胺
向N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(530mg,1.58mmol)中添加DCE(25mL,317mmol)。向此經攪拌溶液中添加N-甲基苯胺(0.172mL,1.58mmol)及TEA(0.220mL,1.58mmol)且在80℃下攪拌反應混合物。在一小時之後，添加額外N-甲基苯胺(0.25mL)且將反應混合物再攪拌一小時。在減壓下去除過量溶劑且在矽膠管柱上使用DCM-MeOH純化殘餘物。將適當部分彙集至一起，在減壓下去除過量溶劑且真空乾燥此部分以得到N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基硫酸二醯胺(80%純度)。(70%,0.516mg)LCMS(FA)：m/z=358.0(M+2)。
自實例9CI合成試劑(s)之前體：6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺
步驟1：2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二胺基-5-溴吡啶鎓
在0℃下，向存於DCM(250mL)中之5-溴吡啶-3-胺(43.0g,249mmol)之溶液中以穩定流經由套管添加存於DCM(250mL)中之2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯(64.0g,297mmol；參見下文程序)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。經由加料漏斗經25min向反應混合物中逐滴添加二乙醚(600mL)。過濾反應混合物並使用冷二乙醚洗滌。將固體在真空下乾燥30min以提供2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二胺基-5-溴吡啶鎓(90.0g,93.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 835(s,br, 2H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.49(s,1H),6.90(s,br,2H),6.76(s,2H),2.51(s,6H),2.18(s,3H)。
步驟2：4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下，向存於DMF(500mL)中之2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二胺基-5-溴吡啶鎓(90.0g,232mmol)之溶液中添加碳酸鉀(64.1g,464mmol)。將反應混合物攪拌10min。然後向反應混合物中逐滴添加丙炔酸甲酯(39.0g,464mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水(2,500mL)中。藉由過濾收集固體，使用水(500mL×3)洗滌並在真空下乾燥以提供4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g,32.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.17(s,br,2H),6.63(s,1H),3.84(s,3H)。
步驟3：4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將存於氫氧化鈉水溶液(2.0N,150mL)中之4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g,74.0mmol)之混合物在60℃下攪拌12h。反應混合物變成澄清溶液且藉由添加6N HCl中和至pH約為3。藉由過濾收集固體並在真空下乾燥以提供4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(12.0g,63.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.29(s,1H),8.26(s,1H),6.57(s,1H)。
步驟4：6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺
將存於HBr(40%,150mL)中之4-胺基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(12.0g,0.78mmol)之混合物在100℃下攪拌12h。反應混合物變成澄清溶液且藉由添加4N NaOH中和至pH約為8。使用DCM(150ml×3)萃取反應混合物。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(5.30g,53.3%)。LCMS(FA)：m/z= 212.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(s,1H),7.81(m,1H),6.77(m,1H),6.26(m,1H),6.21(s,2H)。
2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯之合成
步驟1：[(三甲苯基磺醯基)氧基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下，向存於二乙醚(1000mL)中之2,4,6-三甲基苯磺醯氯(100g,457mmol)及羥基胺基甲酸第三丁基酯(60.9g,457mmol)之混合物中添加TEA(46.3g,249mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。過濾反應混合物並使用MTBE(250mL)洗滌。在20℃及150mm Hg下濃縮溶液以去除二乙醚。然後使用石油醚(1500mL)稀釋反應混合物並攪拌5min。過濾反應混合物並使用石油醚(300mL)洗滌以提供[(三甲苯基磺醯基)氧基]胺基甲酸第三丁基酯(110g,76.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),7.14(s,2H),2.54(s,6H),2.30(s,3H),1.25(s,9H)。
步驟2：2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯
在0℃下，經10min向存於TFA(500mL)溶液中逐份添加[(三甲苯基磺醯基)氧基]胺基甲酸第三丁基酯(110g,349mmol)且將混合物在0℃下再攪拌10min。將碎冰添加至混合物中，隨後添加水(500mL)。內部溫度增加至8℃，同時出現白色固體。在15min之後過濾反應混合物。收集固體並使用水洗滌直至pH約為7為止。將粗製化合物乾燥15min以去除過量水，從而提供2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯(64.0g,85.2%)。化合物在空氣中不穩定且直接用於下一步驟中。
來自實例9BV之試劑(u)之合成：5-溴-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶
在0℃下，向存於THF(83mL)中之環丙基甲醇(131uL,1.66mmol)、5-溴-2-甲基吡啶-3-醇(250mg,1.30mmol)及三苯基膦(420mg,1.60mmol)之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(250uL,1.60mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用DCM萃取三次。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶(120mg,37%)。LCMS(FA)：m/z=242.1(M+H)。
來自實例9CZ之試劑(u)之合成：2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯1,1-二氧化物
步驟1：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺醯胺
使用三苯基膦(524mg,2mmol)及四氫吡喃甲醯基乙二醇(390mg,2.6mmol)處理存於THF(9mL)中之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯胺(450mg,1.3mmol)之溶液，隨後逐滴添加二甲酸二異丙基酯(404mg,2mmol)且將混合物在室溫下攪拌15h。在減壓下蒸發溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺醯胺(1.2g,96%)
步驟2：N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺
在冰浴中冷卻存於MeOH(30mL)中之N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)- 5-溴-2-氯-N-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺醯胺(600mg,1.29mmol)之溶液並使用對甲苯磺酸(122mg,0.6mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫並攪拌15h。添加NaHCO3水溶液直至pH為7為止且然後在減壓下蒸發MeOH。使用DCM萃取殘餘物並使用水及鹽水洗滌有機溶液，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺(800mg,81%)。LCMS：m/z=381.0。
步驟3：2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯1,1-二氧化物
在0℃下，使用NaH(35.6mg,0.90mmol)處理存於DMF(2.85mL)中之N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺(285mg,0.75mmol)之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌0.5h且然後使用水(2.8mL)處理並使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌有機溶液，藉由Na2SO4乾燥並在減壓下去除溶劑。使用己烷-EtOAc(50：1)研磨粗產物以得到2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯1,1-二氧化物(433mg,84%)。LCMS：m/z=346.0。
來自實例9DA之試劑(u)之合成：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-(2-羥基乙基)苯磺醯胺
使用2-溴乙醇(105.4uL,1.487mmol)及碳酸鉀(0.137g,0.991mmol)處理存於DMF(1.00mL,12.9mmol)中之N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.180g,0.496mmol)之溶液。將反應混合物在 100℃下於密封管中加熱16h。使用冰-水稀釋反應混合物並收集沈澱物。藉由管柱層析純化粗產物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-(2-羥基乙基)苯磺醯胺LCMS(FA)：m/z=407.1(M+H)。
實例9DC：N-(5-(8-氟-1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜硫氮呯-2-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(I-405)
使用存於THF中之KOt-Bu(7.71mg,0.0687mmol)之1M溶液逐滴處理存於無水DMSO(0.50mL)中之N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基](2-羥基乙基)胺基}-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺之溶液並在室溫下攪拌。在3h之後，添加額外KOt-Bu(2當量)且將混合物攪拌72h。使用AcOH(53.2uL,0.936mmol)處理混合物且在減壓下蒸發揮發物。藉由管柱層析純化粗產物以得到N-(5-(8-氟-1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]氧雜硫氮呯-2-基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺。LCMS：m/z=429.3(M+H)。
實例10：N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2 ’ -基)乙醯胺I-206
步驟1：N-(5-胺基-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺
將存於1,4-二噁烷(36.0mL)及水(6.0mL)中之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(4.20g,16.0mmol)、5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2.00g,10.7mmol)、碳酸銫(10.4g,32.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.88g,1.1mmol)之混合物加熱至回流保持2.5h。在冷卻至室溫之後，添加水且使用EtOAc萃取混合物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(5-胺基-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(0.94g,36%)。LCMS(FA)：m/z=243.1(M+H)。
步驟2：N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺
將N-(5-胺基-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(125mg,0.52mmol)及2-氯-4-氟苯磺醯氯(0.09mL,0.62mmol)懸浮於吡啶(1.25mL)中並在110℃下加熱過夜。冷卻反應液並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(107mg,48%)。LCMS(FA)：m/z=435.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表11)中所列示之化合物：
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表11A)中所列示之化合物：
實例10M：N-(6-氯-5-{[(4-環丙基-2-氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(I-335)
N-(6-氯-5-{[(4-環丙基-2-氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺
在氮氣氛下，向N-(5-{[(4-溴-2-氟苯基)磺醯基]胺基}-6-氯-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(0.07g,0.136mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.004g,0.003mmol)之混合物中添加環丙基溴化鋅(0.50M，存於THF中，3.00mL,1.50mmol)。將所得溶液在65℃下攪拌1h。將反應液冷卻至室溫。使用EtOAc稀釋反應混合物且使用水、然後使用鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機溶液，過濾，並濃縮。藉由HPLC純化粗製化合物以提供N-(6-氯-5-{[(4-環丙基-2-氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺I-335(0.031g,48.0%)。LCMS(FA)：m/z=475.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),10.41(s,1H),8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.05(s,2H),7.53(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),2.01(tt,J=8.6,5.1Hz,1H),1.10-1.00(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
實例11：N-[5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-192
步驟1：N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺
在5℃下，向存於吡啶(3.8mL,47mmol)中之3-胺基-5-溴吡啶(438mg,2.53mmol)之溶液中逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(0.339mL,2.78mmol)。在30min之後，將反應混合物升溫至室溫且然後傾倒至NaHCO3水溶液中。使用EtOAc萃取此混合物並使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料殘餘物以得到N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺(126mg,14.3%)。LCMS(AA)：m/z=312.8/314.8(M+H)。
步驟2：3-溴-5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)吡啶
在室溫下，向存於DMF(1.25mL,16.1mmol)中之N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺(126mg,0.402mmol)之溶液中添加NaH(60：40，氫化鈉：礦物油，20.1mg,0.502mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min且然後在45℃下加熱2.5h。將混合物分配於EtOAc與NaHCO3水溶液之間。使用EtOAc進一步萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料殘餘物以得到3-溴-5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)吡啶(72mg,65%)。LCMS(AA)：m/z=277/278.9(M+H)。
步驟3：N-[5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用1.4當量1M K2CO3代替固體碳酸鉀。並不額外添加水。此反應得到N-[5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(69.0mg,83.4%)。LCMS(AA)：m/z=333.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表12)中所列示之化合物： ^^在步驟2中，使用K2CO3作為鹼，且使用ACN作為溶劑。下文闡述對試劑ad實施甲基化以得到試劑ad'。與試劑ad'之最終偶合使用Pd(PPh3)4、Na2CO3、EtOH/甲苯、120℃ ^^^在步驟2中，使用K2CO3作為鹼，且使用ACN作為溶劑。步驟3條件使用Pd(PPh3)4、Na2CO3、EtOH/甲苯、120℃
來自實例11H之試劑(ad')之合成：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.773g,2.52mmol)、EtOH(30mL)及Mel(0.63mL,10.1mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(1M，存於水中，6.3mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用1M HCl酸化反應混合物且然後濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到灰白色固體形式之2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.81g,100%)。LCMS(FA)：m/z=320.0(M+H)。
實例12：N-{6-胺基-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺I-133
步驟1：N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
向存於吡啶(11mL,140mmol)中且冷卻至-10℃之2,3-二胺基-5-溴吡啶(631mg,3.36mmol)之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(273uL,3.52mmol)。在30min之後，將混合物升溫至室溫並攪拌4h。使用甲苯稀釋混合物並藉由旋轉蒸發濃縮。將殘餘物在MeOH中攪拌30min且然後藉由旋轉蒸發再次濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與NaHCO3水溶液之間並使用EtOAc進一步萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(650mg,73%)。LCMS(AA)：m/z=266/268(M+H)。
步驟2：N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向存於丙酮(2.5mL,34mmol)中之N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(205mg,0.770mmol)及碳酸鉀(165mg,1.19mmol)之混合物中添加碘甲烷(59uL,0.95mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜且然後分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(94mg,44%)。LCMS(AA)：m/z=280/282(M+H)。
步驟3：N-{6-胺基-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用2.0當量2M K2CO3代替固體碳酸鉀。並不額外添加水。該反應得到N-{6-胺基-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(11mg,10.1%)。LCMS(AA)：m/z=336.5(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表13)中所列示之化合物：
實例13：N-{6-(甲基胺基)-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺I-147
步驟1：N-[5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-N-甲基甲烷磺醯胺
在5℃下，向存於DMF(1.2mL)中之N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(101mg,0.360mmol)之混合物中添加NaH(60%，存於礦物油中，18.0mg,0.451mmol)。將混合物在5℃下攪拌20min。添加碘甲烷(28.0uL,0.451mmol)且將混合物在5℃下攪拌1h。使用NaHCO3飽和溶液終止反應且然後分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到N-[5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-N-甲基甲烷磺醯胺(85mg,80.0%)。LCMS(AA)：m/z=294/296(M+H)。
步驟2：N-{6-(甲基胺基)-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用2.0當 量2M K2CO3代替固體碳酸鉀。並不額外添加水。該反應得到N-{6-(甲基胺基)-5-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(82mg,82.2%)。LCMS(AA)：m/z=350.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表14)中所列示之化合物：
實例14：N-{4-[5-(甲基磺醯基)-1-氧負離子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-191
步驟1：3-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶1-氧化物
將3-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶1-氧化物(250mg,1.06mmol)之溶液溶於DCM(1.8mL)中並冷卻至0℃。逐份添加mCPBA(822mg,4.77mmol)，且然後升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮反應混合物且添加15% K2CO3溶液並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由 MgSO4乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。粗製化合物未經進一步純化即使用。
步驟2：N-{4-[5-(甲基磺醯基)-1-氧負離子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙醯胺
將3-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶1-氧化物(240mg,0.19mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(75mg,0.29mmol)、K2CO3(132mg,0.95mmol)及SiliaCat DPP-Pd(91mg,0.022mmol)懸浮於二噁烷(3.0mL)及水(0.43mL)中。將反應混合物在150℃下於微波中加熱40min。藉由旋轉蒸發去除溶劑，然後藉由管柱層析、隨後藉由製備型HPLC純化粗製化合物以得到N-{4-[5-(甲基磺醯基)-1-氧負離子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙醯胺(10mg,17%)。LCMS(FA)：m/z=308.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表15)中所列示之化合物：
實例15：N-[5-(環丙基羰基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-8
步驟1：5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺
在0℃下，向存於DCM(106mL)中之5-溴菸鹼酸(1.12g,5.54mmol)之懸浮液中添加NMP(0.588mL,6.10mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.595g,6.10mmol)及EDC(1.17g,6.10mmol)。將反應液升溫至室溫並攪拌過夜。使用DCM及水稀釋反應混合物。使用0.1M HCl及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(1.39g,51.1%)。LCMS(FA)：m/z=245/247(M+H)。
步驟2：(5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲酮
在THF(4.8mL)中攪拌5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-甲醯胺(500mg,1.02mmol)並冷卻至0℃。逐滴添加環丙基溴化鎂(0.5M，存於THF中；10.0mL,5.02mmol)並將反應混合物在0℃下攪拌30min且然後升溫至室溫。然後在冰/水浴中冷卻反應混合物並使用酸驟冷且然後使用DCM稀釋。使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到(5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲酮(218mg,56.8%)。LCMS(FA)：m/z=226/228(M+H)。
步驟3：N-[5-(1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙 醯胺
遵循實例14之步驟2中所闡述之程序以得到N-[5-(環丙基羰基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(15.7mg,21.0%)。LCMS(FA)：m/z=282.3(M+H)。
實例16：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)胺基甲酸甲酯I-195
步驟1：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基吡啶-3-基) 酸
以與實例1中之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺類似之方式來製備酸酯且未經進一步純化即使用。LCMS(FA)m/z=329.4(M+H)。
步驟2：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)胺基甲酸甲酯
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序以得到(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)胺基甲酸甲酯(16mg,30%)。LCMS(FA)：m/z=435.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表16)中所列示之化合物：
實例17：N-{6-胺基-5-[(環丙基甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺I-35
步驟1：5-溴-N2-(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺；5-溴-N,N'-雙(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺；5-溴-N3-(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺
向含有存於DCM(70mL,1000mmol)中之2,3-二胺基-5-溴吡啶(2.20g,11.7mmol)之燒瓶中添加10滴乙酸及環丙烷甲醛(0.874mL,11.7mmol)。添加少量DMF以溶解反應混合物。將混合物攪拌30min，隨後添加STAB(7.44g,35.1mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。逐滴添加碳酸鈉水溶液直至氣體逸出停止為止。將殘餘物分配於DCM與水之間且藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到5-溴-N-2-(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(355mg,12.5%)LCMS(FA)：m/z=242/244(M+H)、5-溴-N-3-(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(763mg,26.9%)LCMS(FA)：m/z=242/244(M+H)及5-溴-N,N-雙(環丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(596mg,17.2%)。LCMS(FA)：m/z=270/272(M+H)。
步驟2：N-{6-胺基-5-[(環丙基甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺
遵循來自實例5、步驟2之程序以提供N-{6-胺基-5-[(環丙基甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(90mg,26%)LCMS(FA)：m/z=298.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表17)中所列示之化合物：
實例18：N-{4-[1-(環丙基甲基)-2,2-二氧負離子基-1,3-二氫[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-29
將存於吡啶(0.71mL,8.8mmol)中之N-{6-胺基-5-[(環丙基甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(0.100g,0.336mmol)及磺醯胺(0.048g,0.504mmol)之混合物在回流下加熱過夜。將反應液冷卻至室溫並藉由旋轉蒸發去除吡啶。添加DMF且經由矽藻土過濾混合物。濃縮上清液並藉由製備型HPLC純化以得到N-{4-[1-(環丙基甲基)-2,2-二氧負離子基-1,3-二氫[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(76mg,62.9%)。LCMS(FA)：m/z-360.2(M+H)。以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料(亦即I-53)開始來製備下表(表18)中所列示 之化合物：
實例19：N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺I-188
步驟1：(2E)-3-(5-溴吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
向存於存於水(7.5mL)及MeOH(7.5mL,184mmol)中之4'-氟苯乙酮(0.302mL,2.49mmol)、5-溴-3-甲醯基吡啶(0.500g,2.69mmol)之溶液中添加存於水(0.747mL,41.4mmol)中之氫氧化鈉(0.075g,1.9mmol)之溶液。在2min內觀察到沈澱物。在2h之後，過濾沈澱物並收集以得到(2E)-3-(5-溴吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(67.4mg,88.4%)。LCMS(AA)：m/z=307.9(M+H)。
步驟2：N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺
遵循實例5之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：將反應液在120℃下於微波中加熱30min以得到N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(30mg,15.2%)。LCMS(FA)：m/z=362(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表19)中所列示之化合物：
實例20：2'-乙醯胺基-6-胺基-N,N-二甲基-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-149
步驟1：2-胺基-5-溴-N,N-二甲基菸鹼醯胺
在DCM(46.5mL)中攪拌2-胺基-5-溴菸鹼酸(390mg,1.8mmol)及DIEA(2.38mL,13.7mmol)。添加TBTU(1.44g,4.49mmol)且將反應液在室溫下攪拌15min。添加二甲胺(2M，存於THF中；7.19mL,14.4mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用DCM萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料殘餘物以得到2-胺基-5-溴-N,N-二甲基菸鹼醯胺(350mg,79.8%)。LCMS(FA)：m/z=244/246(M+H)。
步驟2：2'-乙醯胺基-6-胺基-N,N-二甲基-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺
向微波管中裝填N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(153mg,0.582mmol)、2-胺基-5-溴-N,N-二甲基菸鹼醯胺(115mg,0.471mmol)及Pd(dppf)Cl2(24mg,0.030mmol)。添加1,4-二噁烷(3.7mL,47mmol)及碳酸鉀(2M，存於水中；0.471mL,0.942mmol)。使用氮吹掃管且在130℃下於微波中加熱30min。將混合物分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到2'-乙醯胺基-6-胺基-N,N-二甲基-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺(75mg,53.2%)。LCMS(AA)：m/z=300.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表20)中所列示之化合物： *步驟2條件使用SiliaCat DPP-Pd代替Pd(dppf)Cl2且使用微波輻照**根據實例20AF(參見下文)對BOC基團實施去保護以生成I-216及I-XXX ***步驟1中，使用HATU、DIEA及DMF以及微波輻照(120℃)^步驟2條件使用Pd(PPh3)4、1.0M Na2CO3、甲苯及EtOH以及微波輻照^^試劑bl'之合成展示於表20a中。
實例20AF：6-胺基-N-甲脒基-2'-(嘧啶-4-基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-216
在室溫下，向存於DCM(5mL)中之粗製(N-{[6-胺基-2'-(嘧啶-4-基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-基]羰基}甲脒基)胺基甲酸第三丁基酯(300mg,327.4mmol)之溶液中添加TFA(5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。然後濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供6-胺基-N-甲脒基-2'-(嘧啶-4-基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-216(58mg,30%)。LCMS(FA)：m/z=350.1(M+H)。
用於實例20AK、20AL及20AX之試劑bl'之合成：5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N,2-二甲基菸鹼醯胺
將5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲基菸鹼醯胺(0.110g,0.336mmol)及K2CO3(0.140g,1.01mmol)之混合物置於微波小瓶中並密封。使用氬 氣將反應器皿抽真空，且添加丙酮(6.0mL)。使用氬氣將器皿再次抽真空，添加碘甲烷(0.10mL,1.68mmol)，且在120℃下對反應液實施微波輻照20min。將粗製反應材料與1g二氧化矽混合且去除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以得到5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N,2-二甲基菸鹼醯胺(51.8mg,45.2%)。LCMS(FA)：m/z=342.1(M+H)。
實例21：N-2'-乙醯胺基-3,4'-聯吡啶-5-基)苯甲醯胺I-13
步驟1：N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲醯胺
合併3-胺基-5-溴吡啶(0.589g,3.40mmol)、DCM(33.1mL)、DIEA(1.18mL,6.81mmol)及苯甲醯氯(0.593mL,5.11mmol)且在室溫下攪拌過夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物並使用EtOAc及1N NaOH(水溶液)稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲醯胺(0.679g,72.0%)。LCMS(AA)：m/z=277/279(M+H)。
步驟2： N -(2'-乙醯胺基-3,4'-聯吡啶-5-基)苯甲醯胺
向反應小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.142g,0.544mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲醯胺(0.196g,0.707mmol)、碳酸鉀(150mg,1.09mmol)及二噁烷-水(1,4-二噁烷：水之6：1混合物；4.80mL)。使用氬氣吹掃混合物且添加Pd(dppf)Cl2(22.4mg,0.027mmol)。密封反應液並在120℃下於油浴中加熱18h。經由矽藻土過濾反應液且使用DCM洗滌矽藻土。濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(2'-乙醯胺基-3,4'-聯吡啶-5-基)苯甲醯胺(60mg,33.3%)。LCMS(FA)：m/z=333.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表21)中所列示之化合物：
實例22：2'-乙醯胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺I-174
步驟1：5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼酸
將5-溴-2-氟菸鹼酸(450mg,2.0mmol)及DIEA(2.71mL,15.6mmol)溶於THF(67.0mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌15min。然後，二添加甲胺(2.0M，存於THF中，8.18mL,16.4mmol)且將反應液在室溫下攪拌3h。將反應液濃縮至乾燥且未經純化即用於下一步驟中。LCMS(FA)：m/z=245.1/247.2(M+H)。
步驟2：5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基菸鹼醯胺
向存於亞硫醯氯(10mL)中之5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼酸(192mg,0.783mmol)之溶液中添加DMF(0.5mL)。將反應混合物在回流下攪拌2h。然後，將混合物蒸發至乾燥且未經純化即使用。向混合物中添加N-1-甲基-2,4-二氟苯胺(168mg,1.18mmol)、DMAP(19.1mg,0.157mmol)、吡啶(317uL,3.92mmol)及DCE(25.6mL)。將反應混合物在70℃下攪拌3h。然後使用水將反應混合物驟冷且然後使用DCM稀釋。使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以得到5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基菸鹼醯胺(157mg,54.1%)。LCMS(FA)：m/z=370.3/372.3(M+H)。
步驟3：2'-乙醯胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺
向存於1,4-二噁烷(6.3mL)及水(0.2mL,9mmol)中之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(164mg,0.628 mmol)之溶液中添加5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基菸鹼醯胺(155mg,0.418mmol)、四(三苯基膦)鈀(32.0mg,0.026mmol)及碳酸銫(409mg,1.26mmol)。將反應混合物在140℃及微波輻照下加熱30min。然後，使用EtOAc稀釋反應混合物。使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到2'-乙醯胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺(91mg,51.0%)。LCMS(FA)：m/z=426.5(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料開始來製備下表(表22)中所列示之化合物：
實例22B：2'-乙醯胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺(I-283)
步驟1：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼醯胺
向存於DCM(8mL)及DIEA(0.21mL,1.22mmol)中之5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼酸(0.20g,0.82mmol)之溶液中添加TBTU(0.76g,2.37mmol)及雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(117mg,0.98mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物分配至水及DCM中。分離有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層 析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼醯胺(0.20g,77%)。LCMS(FA)：m/z=310.3/312.3(M+H)。
步驟2：2'-乙醯胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺
向小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(198mg,0.75mmol)及N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)菸鹼醯胺(0.195g,0.629mmol)、Pd(dppf)Cl2‧DCM複合物(1：1)(32mg,0.039mmol)、存於水中之2.0M碳酸鉀(0.63mL)及1,4-二噁烷(49mL)。使用N2充分吹掃小瓶且然後在130℃下實施微波輻照30min。將反應混合物分配至EtOAc及水中。將水溶液萃取兩次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到2'-乙醯胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-283(0.20g,80%)LCMS(FA)：m/z=366.2(M+1)。
實例22C：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺(I-306)
步驟1：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟菸鹼醯胺
向存於DCM(43mL)中之5-溴-2-氟菸鹼酸(1.00g,4.55mmol)中添加DIEA(1.19mL,6.82mmol)、TBTU(4.23g,13.2mmol)及雙環 [1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(652mg,5.45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用DCM及水稀釋反應混合物。將水溶液萃取兩次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色固體形式之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟菸鹼醯胺(0.80g,62%)。LCMS(FA)：m/z=285.0/287.0(M+H)。
步驟2：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基菸鹼醯胺
將N-(雙環[1.1.1]戊-1-基-5-溴-2-氟菸鹼醯胺(500mg,1.75mmol)溶於THF(15mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(60%分散液，存於礦物油中，175mg,4.38mmol)。向反應混合物中緩慢添加存於THF(0.1mL)中之碘甲烷(0.33mL,5.27mmol)之溶液。將反應混合物攪拌4h。在減壓下濃縮反應混合物且使用1N HCl稀釋殘餘物並使用Et2O萃取。分離有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基菸鹼醯胺(0.44g,83%)。LCMS(FA)：m/z=299.0(M+H)。
步驟3：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)-N-甲基菸鹼醯胺
向N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基菸鹼醯胺(0.15g,0.50mmol)中添加THF(6.4mL)及DIEA(0.26mL,1.50mmol)。向此經攪拌溶液中添加存於THF中之2.0M二甲胺(1.50mL,3.00mmol)。將反應混合物攪拌過夜且然後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)-N-甲基菸鹼醯胺(0.15g,78%)。LCMS(FA)：m/z=324.1/326.1(M+H)。
步驟4：(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)-6-(二甲基胺基)吡啶-3-基) 酸
向燒瓶中添加N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基胺基)-N-甲 基菸鹼醯胺(90mg,0.28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(88mg,0.35mmol)、乙酸鉀(80mg,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg,0.033mmol)及1,4-二噁烷(3.1mL)。使用N2吹掃燒瓶且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物。使用新鮮EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以得到黏性暗褐色油狀物，其未經純化即用於下一步驟中。LCMS(FA)：m/z=290.1(M+H)。
步驟5：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺
向小瓶中添加(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)-6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)酸(65mg,0.22mmol)、N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(59mg,0.27mmol)、XPhos(3.3mg,0.007mmol)、XPhosG3(6.4mg,0.007mmol)、存於水中之0.5M磷酸鉀(0.91mL,0.45mmol)及1,4-二噁烷(0.45mL)。使用N2充分吹掃小瓶且然後在120℃下實施微波輻照30min。將反應混合物分配至EtOAc及水中。將水溶液萃取兩次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-306(0.042g,44%)且純度為90%。LCMS(FA)：m/z=430.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表23)中所列示之化合物：
實例23：N-{4-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2- 基}乙醯胺及N-{4-[2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-2及I-105
步驟1：6-溴-1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及6-溴-2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在室溫下，向存於THF(4.1mL)中之6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(145mg,0.732mmol)之溶液中添加NaH(60：40氫化鈉：礦物油，37.0mg,0.925mmol)。將混合物攪拌5min且然後在冰浴中冷卻。逐滴添加環丙烷磺醯氯(95.0uL,0.919mmol)且將混合物攪拌2h，同時浴溫度升溫至介於10-15℃之間。使用氯化銨(2M水溶液，5mL)將反應混合物驟冷且分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。粗製材料之LCMS展示異構體之約4：1混合物。藉由管柱層析純化殘餘物以提供6-溴-1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶LCMS(AA)：m/z=304.3(M+H)(第二峰)及6-溴-2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶LCMS(AA)：m/z=304.3(M+H)(第一峰)之混合物(組合產量為201mg，90.8%)。
步驟2：N-{4-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2- 基}乙醯胺及N-{4-[2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺
向微波小瓶中裝填N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(208mg,0.794mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg,0.040mmol)並使用氮吹掃。添加存於1,4-二噁烷(5.0mL)中之6-溴-1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及6-溴-2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(194mg,0.642mmol)之混合物，隨後添加存於水中之2M碳酸鉀(0.642mL,1.28mmol)。將反應混合物在90℃下於油浴中加熱20min。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到N-{4-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b)]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(113mg,49.2%)。LCMS(AA)：m/z=358.1(M+H)及N-{4-[2-(環丙基磺醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(21mg,9.2%)。LCMS(AA)：m/z=358.1(M+H)。
實例24：N-{4-[3-(二甲基胺磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺
步驟1：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯
向含有冷卻至5℃之氯磺酸(1.00mL,15.0mmol)之燒瓶中逐份添加5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(255mg,1.29mmol)。經1h過程將混合物升溫至室溫且然後在50℃下加熱1h並在75℃下加熱1h。將反應液冷卻至室溫且藉由在充分攪拌下將混合物逐滴添加至20mL冰-水中來驟冷。將所得懸浮液攪拌5min.且藉由過濾收集白色固體並在高真空下乾燥以得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯(319mg,83.4%)。LCMS(AA)：m/z=293.3(M+H)。
步驟2：5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺
將二甲胺(9M，存於水中，6mL,50mmol)添加至DCM(6mL)中並攪拌5min。去除有機層並藉由無水硫酸鈉乾燥且然後添加至存於DCM(3.5mL)中之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯氯(267mg,0.903mmol)之懸浮液中。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將混合物分配於水與DCM之間。使用DCM進一步萃取水層且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮以得到5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺醯胺(273mg,99.3%)。LCMS(AA)：m/z=306.3(M+H)。
步驟3：N-{4-[3-(二甲基胺磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺
遵循實例23之步驟2中之程序且具有下列修改：在100℃下加熱2h。LCMS(AA)：m/z=360.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自所列示種類之起始材料開始來製備下表(表24)中所列示之化合物：
實例25：N-[4-(2-甲基-1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙醯胺I-21
步驟1：7-溴-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向存於異丙醇(2.7mL)中之2-胺基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺醯胺(61 mg,0.23mmol)及低聚甲醛(31.0mg,0.344mmol)之懸浮液中添加HCl(4M，存於1,4-二噁烷中，61uL,0.24mmol)。將反應混合物在回流下攪拌2h，冷卻至室溫且然後置於冰箱中過夜。過濾所得懸浮液且將固體懸浮於水中。使用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調節至7-7.5。將混合物攪拌1h並過濾。在真空下進一步乾燥所收集固體以得到7-溴-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(31mg,48.6%)。LCMS(AA)：m/z=280.2(M+H)。
步驟2：N-[4-(2-甲基-1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙醯胺
遵循實例23之步驟2中之程序以得到N-[4-(2-甲基-1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙醯胺(20mg,54%)。LCMS(AA)：m/z=334.4(M+H)。
實例26：N-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-135
步驟1：6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向存於DMF(1.4mL)中之6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(99mg,0.50mmol)及碳酸銫(240mg,0.75mmol)之混合物中添加環丙基甲基溴(53uL,0.55mmol)。將反應液在室溫下攪拌2.5h且然後分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機物，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料以 得到6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(65mg,52%)。LCMS(AA)：m/z=252.2/254.3(M+H)。
步驟2：N-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺
遵循實例23之步驟2中之程序且具有下列修改：在120℃下加熱5h以得到N-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(62mg,83%)。LCMS(AA)：m/z=308.4(M+H)。
實例27：N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺I-66
步驟1：6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向含有純淨2,3-二胺基-5-溴吡啶(2.00g,10.6mmol)之燒瓶中添加乙酸(6.05mL,106mmol)及乙酸酐(1.76mL,18.6mmol)。將所得深色混合物在100℃下加熱過夜。使用EtOH及甲苯稀釋混合物且然後濃縮至乾燥。將殘餘物在50mL EtOAc及50mL飽和碳酸氫鈉中攪拌1h。過濾所得懸浮液且在真空下乾燥固體以提供淺褐色固體。上清液亦含有期望產物且使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。將來自過濾之淺褐色固體懸浮於EtOAc(20mL)中並在回流下加熱15min。在冷卻至室溫之後，過濾固體並收集。藉由管柱純化此材料及在過濾中自上清液回收之材料以得到6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(732mg,32.4%)。LCMS(AA)：m/z=211.9/213.9(M+H)。
步驟2：N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺
遵循實例23之步驟2中之程序且具有下列修改：在120℃下加熱15h以得到N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺(13mg,14%)。LCMS(AA)：m/z=268.1(M+H)。
實例28：{4-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯I-42
向含有存於DCM(7.5mL)中之N-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙醯胺(實例8L之I-93；179mg,0.584mmol)之燒瓶中添加DIEA(0.203mL,1.17mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氯甲酸甲酯(0.135mL,1.75mmol)且將反應液攪拌1h。添加額外氯甲酸甲酯(0.060mL)且將反應液攪拌1h。藉由旋轉蒸發去除溶劑，隨後添加THF(1mL)、MeOH(1mL)及K2CO3(10mg)。將反應混合物攪拌1.5h且藉由旋轉蒸發去除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc與水之間，使用鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到{4-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯(107mg,56.5%)。LCMS(FA)：m/z=323.0(M+H)。
實例29：N-{4-[3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-176
步驟1：5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360mg,1.83mmol)溶於DMF(13.9mL)中並冷卻至0℃。添加氫化鈉(60：40，氫化鈉：礦物油，89mg,2.23mmol)並將反應液攪拌15min，隨後添加二苯基二硫醚(0.48g,2.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水並沈澱出白色固體。過濾固體並使用乙醚進一步洗滌以得到5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,35.9%)。LCMS(FA)：m/z=306.8(M+H)。
步驟2：5-溴-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向存於DMF(6.0mL)中之5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.655mmol)之溶液中添加mCPBA(294mg,1.31mmol)。在室溫下攪拌反應混合物且在1h後再添加100mg部分之mCPBA，然後在1h後再添加100mg。添加固體NaHCO3及水且期望產物自溶液沈澱出並藉由過濾收集以得到5-溴-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,100%)。LCMS(FA)：m/z=338.9(M+H)。
步驟3：N-{4-[3-(苯基磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺
使用實例14之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固體K2CO3。並不額外添加水。該反應得到N-{4-[3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺(62%)。LCMS(FA)：m/z=393.4(M+H)。
實例30：[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯I-38
步驟1：4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
將N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺(380mg,1.50mol)及氫氧化鈉(300mg,7.50mmol)之混合物在室溫下於THF(30mL)、MeOH(30mL)及水(30mL)中攪拌1天。藉由旋轉蒸發去除溶劑。使用EtOAc及MeOH稀釋粗製殘餘物且然後使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮以得到4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(123mg,38.8%)。LCMS(FA)：m/z=212.1(M+H)。
步驟2：[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(73mg,0.35mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中。添加DIEA(0.12mL,0.69mmol)且將混合物冷卻至0℃，隨後添加氯甲酸甲酯(0.040mL,0.52mmol)。將反應混合物攪拌1h且然後藉由旋轉蒸發濃縮。添加MeOH(5.10mL)及氫氧化鈉(1M，存於水中，1.02mL)並將反應混合物在室溫下攪拌1h。將混合物分配於EtOAc與水之間。使用EtOAc進一步萃取水層。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基) 吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯(13.6mg,14.6%)。LCMS(FA)：m/z=270.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自所列示種類之起始材料開始來製備下表(表25)中所列示之化合物：
實例31：N-[5-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺I-209
使用實例14之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固體K2CO3。並不額外添加水。該反應得到N-[5-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺(26mg,19.3%)。LCMS(FA)：m/z=268.1(M+H)。
實例32：N-{4-[3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺I-54
步驟1：4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-(環丙基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
向存於1-丁醇(8mL,90mmol)中之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(415mg,2.11mmol)、低聚甲醛(70.8mg,2.36mmol)之混合物中添加吡咯啶(0.19mL,2.3mmol)。將反應液在125℃下攪拌3h且然後藉由旋轉蒸發濃縮。使用Et2O研磨粗製殘餘物。沈澱出固體且藉由過濾分離以得到5-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(270mg,45.8%)。LCMS(FA)：m/z=280.2/282.2(M+H)。
步驟2：N-{4-[3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺
使用實例14之步驟2中所闡述之程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固體K2CO3。並不額外添加水。該反應得到N-{4-[3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙醯胺(65mg,57.5%)。LCMS(FA)：m/z=336.4(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自所列示種類之起始材料開始來製備下表(表26)中所列示之化合物：
實例33：N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺I-189
在水(0.27mL)及DME(4.6mL)中攪拌5-溴-1H-吡唑并[3,4-6]吡啶(0.100g,0.505mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.199g,0.758mmol)、amphos二氯鈀(II)(0.0718g,0.101mmol)及磷酸鉀(0.323g,1.52mmol)之混合物並在150℃下於微波中加熱60min。將反應混合物分配於水與EtOAc之間且使用鹽水洗滌有機層。使用DCM/MeOH混合物進一步萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之所有有機層，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。添加MeOH並過濾以去除固體並藉由旋轉蒸發濃縮上清液。藉由製備型HPLC純化以得到N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺(1.5mg,1.2%)。LCMS(FA)：m/z=254.4(M+H)。
實例34：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺醯胺(I-299)
步驟1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
在-5℃下，向存於THF(360mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)之溶液中添加存於THF中之LiHMDS之溶液(1.0M,108mL,108mmol)。將反應混合物在-5℃下攪拌10min。然後向反應混合物中添加2,4-二氟苯磺醯氯(17.3g,81mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。使用NH4Cl飽和水溶液(200mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(11.5g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.72(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步驟2：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺醯胺(I-299)
將N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(6.40g,16.1mmol)、2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(6.0g,19mmol)及Pd(dppf)Cl2(431mg,0.524mmol)合併於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中。添加脫氣1,4-二噁烷(125mL)及存於水中之脫氣碳酸鉀(1.0M,32.2mL,32.2mmol)。將燒瓶抽真空並使用氬氣再填充三次且然後將反應混合物在105℃及氬氣氛圍下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫然後經由多孔漏斗過濾。濃縮濾液至一半體積且然後緩慢傾倒至攪拌鹽水溶液(750mL)中。攪拌所得混合物且經由緩慢添加1N HCl將pH調節至約為6.5。藉由過濾收集所形成沈澱物並風 乾以留下灰色固體。藉由管柱層析純化粗產物以提供白色粉末形式之N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺醯胺I-299(4.3g,53%)。LCMS(FA)：m/z=503.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.66(br s,1 H),10.32(s,1 H),8.43(d,J=5.09Hz,1 H),8.37(d,J=5.74Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.71-7.89(m,2 H),7.55-7.71(m,2 H),7.28(m,1 H),7.07(br d,J=3.76Hz,1 H),2.48(s,3 H),2.35(s,3 H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表27)中所列示之化合物：
來自實例34A之試劑(dr)之合成：5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺
步驟1：5-溴-4-乙基吡啶-2-胺
在室溫下，向存於ACN(1,200mL)中之4-乙基吡啶-2-胺(40g,327.4mmol)及乙酸銨(2.5g,32mmol)之混合物中添加NBS(61.2g,343mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1min。然後使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(60g,91%)。
步驟2：5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺
在室溫下，向存於濃H2SO4(520mL)中之5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(35g,174mmol)之溶液中逐滴添加HNO3(18mL,261mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。然後將反應混合物傾倒至冰(800g)及水(800g)之混合物中。藉由添加NaOH水溶液來將pH調節至10。藉由過濾收集所得淺黃色沈澱物並使用水(200mL)洗滌兩次。將濾餅在45℃下溶於THF(70mL)中。添加水(500mL)且將混合物在-10℃至0℃下攪拌1h。藉由過濾收集粗製化合物以提供5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(50g,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),5.78(s,2H),2.85(q,J=7.6Hz,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟3：5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
在-5℃下，向存於H2SO4(20wt%,1600mL)中之5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(53g,215mmol)之溶液中逐滴添加存於水(140mL)中 之NaNO2(29.7g,430mmol)之溶液。將反應混合物在-5℃下攪拌30min。藉由過濾收集所得淺黃色沈澱物並使用水(200mL)洗滌。在真空下乾燥粗製化合物以提供5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(41g,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟4：5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶
在室溫下，向存於POCl3(200mL)中之5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(41g,166mmol)之溶液中添加DMF(41mL,531mmol)。將反應混合物攪拌在120℃下2h。然後，藉由蒸餾去除POCl3。將殘餘物緩慢傾倒至水中且藉由添加NaHCO3水溶液來將pH調節至pH=6-8。使用EtOAc萃取水層，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機溶液，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶(34g,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟5：5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺
在回流下，向存於EtOH(300mL)及水(75mL)中之5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶(32g,121mmol)之溶液中逐份添加NH4Cl(19.4g,361mmol)及Fe(20.2g,362mmol)。將反應混合物在回流下攪拌30min。經由矽藻土過濾反應混合物並濃縮。使用EtOAc萃取水溶液，且藉由Na2SO4乾燥合併之有機溶液，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺(26g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),4.12(s,2H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS(FA)：m/z=235.0(M+H)。
來自實例34D之試劑(dt)之合成：N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
步驟1：2-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲基酯
向存於DMF(14mL)中之NaH(60%，存於礦物油中，0.64g,0.016mol)之懸浮液中緩慢添加丙二酸二甲基酯(1.70mL,0.0149mol)。在添加之後，將反應混合物攪拌10min。添加存於DMF(4.7mL)中之2-氯-3-硝基-5-溴-4-甲基吡啶(2.50g,9.90mmol)。將所得橙色混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物小心傾倒至0.5M NaHCO3中並使用Et2O萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮以得到(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲基酯(3.17g,90%)。LCMS(FA)：m/z=347.3(M+H)。
步驟2：5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶
向(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲基酯(2.75g,7.92mmol)中添加12.0M鹽酸(15mL,0.18mol)。在105℃下攪拌反應混合物直至LCMS展示完全轉化為止。使用100mL鹽水稀釋反應混合物且使用Et2O萃取三次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌兩次，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶(1.15g,60%)。LCMS(FA)：m/z=231.0(M+H)。
步驟3：5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺
向含有5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶(1.15g,4.98mmol)之燒瓶中添加EtOH(4.3mL)、水(4.3mL)、鐵(1.17g,20.9mmol)及氯化銨 (1.17g,21.8mmol)。將反應混合物在回流下攪拌2h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液以得到粗製固體。使用水研磨固體並過濾以得到5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺(630mg,69%)。LCMS(FA)：m/z=201.0(M+H)。
步驟4：N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
向存於吡啶(1.04mL,12.9mmol)中之5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺(0.20g,0.99mmol)之溶液中添加2,4-二氟苯-1-磺醯氯(0.171mL,1.27mmol)。將混合物在80℃下攪拌3h。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化粗產物以得到呈單胺基磺酸酯及雙胺基磺酸酯之混合物形式之產物。將產物混合物溶於MeOH(10mL)及1N NaOH(10mL)中並在50℃下加熱過夜。反應混合物變成澄清溶液，且LCMS展示完全反應。藉由添加1N HCl將溶液之pH調節至5-6。使用EtOAc萃取混合物。合併有機溶液並濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析純化以得到N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(187mg,50%)。LCMS(FA)：m/z=379.0(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表28)中所列示之中間體：
實例34H：6-氯-4-甲基-N-2'-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二胺(I-226)
在130℃下，對存於1,4-二噁烷(20mL)及1M K2CO3水溶液(2.6mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.59g,2.67mmol)、2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(0.92g,2.94mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM複合物(1：1)(0.074g,0.090mmol)之混合物實施微波輻照30min。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。使用EtOAc稀釋濾液，且使用水洗滌溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供6-氯-4-甲基-N-2'-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二胺I-226(0.25g,29%)。LCMS(FA)：m/z=327.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表29)中所列示之化合物：
來自實例34I及34J之試劑(ea)之合成：5-溴-2-氯-N,4-二甲基吡啶-3-胺及5-溴-2-氯-N,N,4-三甲基吡啶-3-胺
將tBuOK(1.0M，存於THF中，10.0mL,10.0mmol)逐滴添加至存於THF(12mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.74g,3.35mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min，然後逐滴添加MeI(1.0mL,17mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16h。過濾反應混合物且使用EtOAc稀釋濾液且然後使用水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機溶液，過濾，並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供5-溴-2-氯-N,4-二甲基吡啶-3-胺(0.37g,46.5%)。LCMS(FA)：m/z=235.1(M+H)及5-溴-2-氯-N,N,4-三甲基吡啶-3-胺(0.36g,43.8%)。LCMS(FA)：m/z=249.1(M+H)。
來自實例34T之試劑(ea)之合成：5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶
向5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(200mg,1.06mmol)中添加K2CO3(441mg,3.19mmol)及DMF(7mL)。向此部分中添加碘乙烷(0.257mL 3.19mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物分配至EtOAc及1N NaOH水溶液中。將水溶液萃取兩次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下去除過量溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶(0.138g，產率為60%)。LCMS(FA)：m/z=216.0/218.0(M+,M+2)。
之合成試劑(ea)來自實例34AF：3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]吡啶
步驟1：N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]-4-甲基苯磺醯肼
向配備有攪拌棒之圓底燒瓶中裝填4-氟二氫茚-1-酮(444mg,2.96mmol)、4-甲基苯磺醯肼(551mg,2.96mmol)及甲苯(8mL)。將所得混合物在110℃下攪拌10min，然後冷卻至室溫。藉由抽吸過濾收集所形成沈澱物且在高真空下乾燥以提供灰白色固體形式之N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]-4-甲基苯磺醯肼(0.94g，產率為72%)。LCMS(FA)：m/z=319.1(M+H)。
步驟2：3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]吡啶
向配備有攪拌棒之5mL微波管中裝填5-氯吡啶-3-醇(232mg,1.79mmol)、N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]-4-甲基苯磺醯肼(285mg,0.895mmol)、碳酸鉀(433mg,3.13mmol)及氟苯(3ml)。密封管且在160℃下對反應混合物實施微波輻照1h。將反應混合物冷卻至室溫，然後打開小瓶且將反應混合物傾倒至攪拌1N NaOH中。使用DCM萃取所得混合物。合併有機溶液，使用1N NaOH及鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供白色固體形式之3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氫-177-茚-1-基)氧基]吡啶(0.236g,34%)。LCMS(FA)：m/z=264.0(M+H)。 l H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 834(d,J=2.51Hz,1 H),8.26(d,J=1.76Hz,1 H),7.78(t,J=2.26Hz,1 H),7.26-7.36(m,2 H),7.18(t,J=8.51Hz,1 H),6.06(dd,J=6.53,3.51Hz,1 H),3.02-3.12(m,1 H),2.93(ddd,J=16.38,8.72,4.77Hz,1 H),2.59-2.70(m,1 H),2.10(dddd,J=13.68,8.66,4.77, 3.76Hz,1 H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表29a)中所列示之化合物：
實例35：N-{6-氯-5'-氟-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺醯胺(I-294)
將存於脫氣1,4-二噁烷(1.0mL)中之N-(2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.162g,0.364mmol)(參見上文實例1)、N-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(0.067g,0.280mmol)(參見上文實例1)、XPhos(0.004g,0.008mmol)、XPhosG3(0.007g,0.008mmol)及脫氣K3PO4(0.50M，存於水中，1.10mL,0.56mmol)之混合物在105℃下攪拌2h。將反應液冷卻至室溫且然後經由矽藻土過濾。使用EtOAc稀釋濾液且然後使用水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機溶液，過濾，並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-{6-氯-5'-氟-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺醯胺I-294(0.11g,75%)。LCMS(FA)：m/z=521.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.69(s,1H),10.39(s,1H),8.46(d,J=0.9Hz,1H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.87-7.74(m,2H),7.68-7.55(m,1H),7.51(d,J=5.9Hz,1H),7.34-7.23(m,1H),2.46(s,3H),2.24(s,3H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表30)中所列示之化合物：
來自實例35AE之試劑(ee)之合成：N-(4-溴-1-氧負離子基吡啶-2-基)乙醯胺
在0℃下，向存於DCM(20mL)中之N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(350mg,1.6mmol)之溶液中添加mCPBA(1.26g,7.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。然後使用水及飽和K2CO3溶液稀釋反應混合物，並使用DCM萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(4-溴-1-氧負離子基吡啶-2-基)乙醯胺(340mg,90%)。LCMS(FA)：m/z=231.3(M+H)。
來自實例35AH之試劑(ee)之合成：N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-側氧基丁醯胺
經1h將2-胺基-4-溴吡啶(5.00g,29.0mmol)逐份添加至存於二甲苯(15mL)中之3-側氧基丁酸乙酯(3.70mL,29.0mmol)之回流溶液中。將反應液冷卻至室溫且濃縮。將DCM添加至殘餘物中且過濾混合物。濃縮濾液且藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-(4-溴吡啶-2-基)-3-側氧基丁醯胺(0.60g,8%)。LCMS(FA)：m/z=257.2(M+H)。
步驟2：N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺
將存於甲苯(10mL)中之N-(4-溴吡啶-2-基)-3-側氧基丁醯胺(0.13mg,0.52mmol)及吡咯啶(0.40mL,5.0mmol)之溶液在回流下攪拌3.5h。將反應液冷卻至室溫且濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.07g,47%)。LCMS(FA)：m/z=270.1(M+H)。
來自實例35AF之試劑(ee)之合成：N-(4-氯吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺
將環丁烷甲酸(0.659mL,6.98mmol)添加至存於THF(10mL)中之2-胺基-4-氯吡啶(0.833g,6.48mmol)、T3P(50%，存於EtOAc中，4.2mL,7.0mmol)及TEA(1.95mL,14.0mmol)之攪拌溶液中。將所得溶液在41℃及氮氣氛下於油浴中攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫且藉由傾倒至攪拌鹽水(約30mL)中驟冷。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgS04乾燥，過濾，並濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析純化粗產物以得到白色固體形式之N-(4-氯吡啶- 2-基)環丁烷甲醯胺(0.892g，產率為65%)。LCMS(FA)：m/z=211.1(M+H)。
來自實例35AC之試劑(ee)之合成：1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟1：4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺
將存於DMF(4.0mL)中之4-胺基-3-硝基-2-甲基吡啶(0.267g,1.74mmol)、4-溴-2-氟吡啶(0.44g,2.50mmol)及碳酸銫(1.74g,5.33mmol)之混合物在80℃下攪拌1.5h。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用10%氯化鋰溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色固體形式之粗製4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺，其未經純化即使用。
步驟2：N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺
在0℃下，向存於鹽酸(12M,4.36mL,52.3mmol)中之4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺中添加二水合氯化錫(II)(1.19g,5.23mmol)。在添加之後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並藉由添加濃氫氧化鈉溶液鹼化至pH=9。蒸發混合物並藉由層析純化粗產物以得到白色粉末形式之N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺(0.19g,39%)。LCMS(FA)：m/z=219.0(M+H)。
步驟3：1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向存於圓底燒瓶中之N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺(0.055g,0.20mmol)及對甲苯磺酸(0.0197mmol)之混合物中添加原甲酸三甲基酯(3.00g,283mmol)且將混合物在60℃下攪拌2h。蒸發反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色粉末形式之1-(4-溴吡 啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(22mg,38%)。LCMS(FA)：m/z=289.0(M+H)。
來自實例35AW之試劑(ee)之合成：(4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯
將EtOH(0.741mL,12.7mmol)添加至存於THF(10mL)中之4-氯吡啶甲酸(1.00g,6.35mmol)、存於EtOAc中之50% T3P(4.2mL,7.0mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.93mL,7.0mmol)及TEA(1.3mL,9.5mmol)之攪拌溶液中。將所得溶液在回流及氮氣氛下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾倒至攪拌鹽水(約30mL)中。在多孔漏斗上收集所形成沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以得到淺棕色粉末形式之粗產物。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供白色粉末形式之(4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯(0.93g,73%)。LCMS(FA)：m/z=201.0(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表30a)中所列示之化合物：
來自實例35AP之試劑(ee)之合成：N-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
向存於乙酸酐(5.89mL)中之4-氯-6-甲基吡啶-2-胺(416mg,2.92mmol)之溶液中添加DMAP(3.6mg,0.029mmol)。將反應混合物在140℃下攪拌3h。濃縮反應混合物並藉由管柱層析純化以提供N-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(420mg,78%)。LCMS(FA)：m/z=185.0(M+H)。
實例36：N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)環丙烷甲醯胺(I-308)
步驟1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
在-5℃下，向存於THF(360mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)之溶液中添加LiHMDS(1M，存於THF中，108mL,108mmol)。將反應混合物在-5℃下攪拌10min。向反應混合物中添加2,4-二氟苯磺醯氯(17.3g,81mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N- (5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(11.5g,53%)。LCMS(FA)：m/z=396.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.71(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步驟2：N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)環丙烷甲醯胺(I-308)
將存於1,4-二噁烷(133mL)及K2CO3(1M，存於水中，34mL)中之N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(6.75g,17mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(5.87g,20.4mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM複合物(1：1)(470mg,0.57mmol)之混合物在105℃下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以提供N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)環丙烷甲醯胺I-308(6.5g,80%)。LCMS(FA)：m/z=479.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.01(s,1H),10.63(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.79(m,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),7.13(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.03(m,1H),0.82(m,4H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表31)中所列示之化合物：
實例37：6-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺(I-230)
步驟1：2-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴菸鹼醯胺
向存於DCM(87mL)中之2-胺基-5-溴菸鹼酸(2.00g,9.22mmol)中添加DIEA(4.5mL,25mmol)及TBTU(4.4g,13.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20min。向反應混合物中添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(0.73g,6.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且然後使用水及DCM稀釋。分離有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到白色固體形式之2-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴菸鹼醯胺(0.67g,39%)。LCMS(FA)：m/z=282.0(M+H)。
步驟2：2-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基菸鹼醯胺
在N2氣氛下，向燒瓶中添加2-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴菸鹼醯胺(0.66g,2.34mmol)及THF(19mL)。在0℃下攪拌反應混合物。向此經冷卻溶液中逐滴添加tBuOK(1M，存於THF中，2.11mL,2.11mmol)。將反應混合物攪拌1h。在0℃下添加碘甲烷(0.73mL,11.70mmol)且將反應混合物攪拌5h。過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色發泡狀固體形式之2-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基菸鹼醯胺。(0.46g,66%)。LCMS(FA)：m/z=296.0(M+H)。
步驟3：(6-胺基-5-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基) 酸
將存於1,4-二噁烷(15mL)中之2-胺基- N -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基菸鹼醯胺(0.393g,1.33mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.404g,1.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.131g,0.159mmol)及乙酸鉀(0.384g,3.91mmol)之混合物在82-85℃之間於氮氣氛下攪拌8h。經由矽藻土過濾反應混合物。使用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液以得到粗製(6-胺基-5-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)酸，其未經進一步純化即使用。(0.34g,98%)。LCMS(FA)：m/z=262.1(M+H)。
步驟4：6-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺
將N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-胺(0.141g,0.596mmol)、存於1,4-二噁烷(1.3mL)中之(6-胺基-5-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)酸(0.115g,0.442mmol)、XPhos(0.0092g,0.019mmol)、XPhosG3(0.018mg,0.021mmol)及磷酸鉀(0.05M，存於水中，2.55mL,1.27mmol)之混合物在氮氣氛及90℃下攪拌2.5h。經由矽藻土過濾反應混合物。使用MeOH洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-胺基-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺I-230(0.080g,43%)。LCMS(FA)：m/z=418.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表32)中所列示之化合物：
實例38：氮雜環丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-基)甲酮(I-304)
步驟1：氮雜環丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮
向存於DCM(12.3mL)中之5-溴-2-甲基菸鹼酸(0.420g,1.94mmol)中添加DIEA(0.34mL,1.94mmol)、TBTU(1.25g,3.89mmol)及氮雜環丁烷(0.087mL,1.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。在減壓下去除過量溶劑。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用NaHCO3飽和水溶液洗滌，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到氮雜環丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(0.35g,80%)。LCMS(FA)：m/z=255.0(M+H)
步驟2：(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基) 酸
向氮雜環丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(0.20g,0.78mmol)及雙(頻哪醇合)二硼(239mg,0.94mmol)中添加Pd(dppf)Cl2(77mg,0.094mmol)、乙酸鉀(227mg,2.31mmol)及1,4-二噁烷(8.63mL)。使用N2吹掃燒瓶且然後在90℃下攪拌6.5h。經由矽藻土過濾反應混合物。使用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)酸。粗製材料未經純化即使用。(0.17g,84%)。LCMS(FA)：m/z=221.0(M+H)。
步驟3：氮雜環丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-基)甲酮
向小瓶中添加N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(230.15mg,1.04mmol)、存於1,4-二噁烷(2.2mL)中之[5-(氮雜環丁-1-基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]酸(170mg,0.77mmol)之溶液、XPhos(16.04mg,0.034mmol)、XPhosG3(31.18mg,0.037mmol)及0.500M磷酸鉀水溶 液(4.45mL,2.23mmol)。使用N2充分吹掃小瓶並在90℃下攪拌2.5h。經由矽藻土過濾反應混合物。使用MeOH洗滌濾餅且濃縮濾液。將殘餘物分配至EtOAc及水中。使用EtOAc將水溶液萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機溶液，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到氮雜環丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-基)甲酮I-304(0.16g,58%)。LCMS(FA)：m/z=361.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表33)中所列示之化合物：
實例39：6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸(I-253)及N-(環丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醯胺(I-285)
步驟1：6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲酸
向微波小瓶中添加2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(101mg,0.325mmol)、5-溴-2-甲基菸鹼酸(70.19mg,0.325mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.43mg,0.0090mmol)、碳酸鉀(61.07mg,0.44mmol)、1,4-二噁烷(2.2mL,28mmol)及水(0.053mL,2.92mmol)。使用N2充分吹掃小瓶且然後在125℃下實施微波輻照40min。過濾反應混合物且乾燥所獲得固體並藉由管柱層析純化以得到6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸I-253(0.036g,34%)。LCMS(FA)：m/z=322.0(M+H).
步驟2：N-(環丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺
向6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-甲酸(50.00mg,0.156mmol)中添加DCM(1.48mL,23.03mmol)及DIEA(0.081 mL,0.48mmol)及TBTU(74.94mg,0.23mmol)。向此經攪拌反應混合物中添加環丙基甲基胺(0.068mL,0.78mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物分配至EtOAc及水中。使用EtOAc將水溶液萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機溶液，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到白色固體形式之N-(環丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3,4'-聯吡啶-5-甲醯胺I-285(0.021g,36%)。LCMS(FA)：m/z=375.2(M+1)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表34)中所列示之化合物：
實例40：氮雜環丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}甲硫酮(I-223)
將存於吡啶(10mL)中之氮雜環丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}甲酮(110mg,0.30mmol)及P2S5(170mg,0.76mmol)之混合物在65℃下攪拌12h。然後將反應混合物添加至NaHCO3溶液(1.0M,10mL)及水(10mL)之混合物中。將反應混合物 在室溫下攪拌30min，然後使用水稀釋並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供氮雜環丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}甲硫酮I-223(95mg,83%)。LCMS(FA)：m/z=377.5(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.24(s,1H),8.83(d,J=3.0Hz,1H),8.39(d,J=6.0Hz,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.40(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),4.30(m,2H),4.06(m,2H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.30(m,2H)。
實例41：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲醯胺(I-295)
步驟1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺
在0℃下，向存於DCM(6.76mL)及吡啶(0.54mL,6.77mmol)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.50g,2.26mmol)之溶液中逐滴添加存於DCM(2.5mL)中之2,4-二氟苯甲醯氯(0.47g,2.67mmol)之溶液。將反應混合物在冰浴中攪拌5h。藉由過濾收集所得白色沈澱物並在真空下乾燥以得到白色固體形式之N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺(0.576g,70.5%)。LCMS(FA)：m/z=361.0(M+H)。
步驟2：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲醯胺
將N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺(0.22g,0.61mmol)、2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基] 嘧啶-4-胺(0.23g,0.75mmol)、XPhos(0.09g,0.02mmol)、XPhosG3(0.02g,0.02mmol)、脫氣K3PO4(0.50M，存於水中，2.43mL,1.21mmol)及脫氣1,4-二噁烷(2.13mL)之混合物在105℃下攪拌2h。將反應液冷卻至室溫且然後經由矽藻土過濾。使用EtOAc稀釋濾液且然後使用水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機溶液，過濾，並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-3,4'-聯吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲醯胺I-295(0.03g,6%)。LCMS(FA)：m/z=467.2(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表35)中所列示之化合物：
實例42：6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2'-胺(I-288)
步驟1：N-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)硫酸二醯胺
向存於冰浴中之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(0.874g,4.67mmol)及(3-氯丙基)胺磺醯氯(2.567g,13.37mmol)之混合物中添加吡啶(8.65mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加額外(3-氯丙基)胺磺醯氯(2.0g,10.0mmol)且將混合物在室溫下繼續再攪拌24h。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到白色固體形式之N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)硫酸二醯胺(0.83g,52%)。LCMS(FA)：m/z_=342.1(M+H)。
步驟2：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向圓底燒瓶中添加N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)硫酸二醯胺(0.83g,2.43mmol)、碳酸鉀(0.672g,4.86mmol)及ACN(40mL)。將反應混合物在65℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並藉由管柱層析純化殘餘物以得到固體形式之2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.74g,100%)。LCMS(FA)：m/z_=306.0(M+H)。
步驟3：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.773g,2.52mmol)、EtOH(30mL)及MeI(0.63mL,10.1mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(1M，存於水中，6.3mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用1M HCl酸化反應混合物且然後濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到灰白色固體形式之2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.81g,100%)。LCMS(FA)：m/z_=320.0(M+H)。
步驟4：2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
將存於1,4-二噁烷(4mL)中之2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.333g,1.04mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(0.290g,1.14mmol)、[Pd(dppf)Cl2‧DCM複合物(1：1)(85mg,0.10mmol)及乙酸鉀(0.31g,3.18mmol)之混合物在90℃下攪拌3天。經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液與木炭(0.97g)混合且將混合物在80℃下攪拌1h。然後過濾混合物且濃縮濾液以得到灰白色固體形式之2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物。
步驟5：6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4 ’ -聯吡啶-2'-胺
向2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.150g,0.327mmol)、4-氯-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.056g,0.25mmol)、XPhosG3(8.5mg,0.0091mmol)及XPhos(4.3mg,0.0091mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(1mL)及磷酸鉀(0.50M，存於水中，1mL)。在100℃下對反應混合物實施微波輻照30min。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化粗製化合物以得到6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2'-胺I-288(0.045g,42%)。LCMS(FA)：m/z_=425.9(M+H)。
實例43：6-氯-N-環丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-磺醯胺(I-215)
步驟1：5-溴-2-氯-N-環丁基吡啶-3-磺醯胺
使用存於DCM(1mL)中之5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(0.52g,1.79mmol)之溶液逐滴處理存於吡啶(0.8mL)中之環丁基胺鹽酸鹽(0.39g,3.64mmol)之部分懸浮液且將混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下蒸發溶劑且使用冰冷1N HCl處理殘餘物並使用EtOAc萃取。使用水洗滌有機溶液並藉由MgSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析純化粗產物以得到5-溴-2-氯-N-環丁基吡啶-3-磺醯胺(0.58g,58%)。LCMS(FA)：m/z=325.1(M+H)。
步驟2：6-氯-N-環丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-磺醯胺
使用存於水(0.20mL)中之碳酸鉀(0.042g,0.30mmol)處理存於1,4-二噁烷(2.0mL)中之5-溴-2-氯-N-環丁基吡啶-3-磺醯胺(0.050g,0.15mmol)及2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(0.052g,0.166mmol)之部分懸浮液並使用氮氣吹掃。添加Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)且將混合物在100℃下於密封管中攪拌0.5h。在減壓下蒸發溶劑且使用水稀釋殘餘物並收集沈澱物。藉由管柱層析純化粗產物以得到6-氯-N-環丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-磺醯胺I-215(30mg,46%)。LCMS(FA)：m/z=431.1(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.96(d,J=4.0Hz,1H),8.74(d,J=4.0Hz,1H),8.44(d,J=4.0Hz,1H),830(m,2H),7.50(d,J=4.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),3.83(m,1H),2.61(s,3H),2.04(m,4H),1.60(m,2H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表36)中所列示之化合物：
實例43T：N-(4-(1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙醯胺(I-484)
步驟3：N-(4-(1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙醯胺
使用存於THF中之KOr-Bu(0.0210g,0.187mmol)之溶液處理存於DMSO(0.6mL,8mmol)中之N-{6-氯-5-[(2-羥基乙基)胺磺醯基]-3,4'-聯吡啶-2'-基}乙醯胺(0.033g,0.089mmol)之溶液，將反應混合物在室溫下攪拌3h且然後濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到N-(4-(1,1-二氧負離子基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙醯胺(I-484)。LCMS(FA)：m/z=335.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表36a)中所列示之化合物：
實例43W：N-(5-(N-(第三丁基)-丁基)胺磺醯基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(I-462)
N-(5-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺
在氮下，向含有存於MeOH(1.5mL)中之N-[5-(第三丁基胺磺醯基)-6-氯-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(60mg,0.2mmol)之燒瓶中添加10%碳載氫氧化鈀(6mg)。在使用氫吹掃燒瓶數次之後，然後將反應混合物在40℃及氫下攪拌2h。經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液蒸發至乾燥並藉由HPLC純化以提供N-(5-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(20mg,40%)LCMS(FA)：m/z=363.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.70(s,1 H)9.02(s,1 H)8.61(s,1 H)8.44(d,J=5.02Hz,1 H)8.08(s,1 H)7.92(s,1 H)7.20(dd,J=5.02,1.51Hz,1 H)2.46-2.56(m,3H)2.12(s,3H)1.18(s,9 H)。
來自實例43A及43B之試劑(ff')之合成：5-溴-N-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺及5-溴-N-環丁基-2-羥基吡啶-3-磺醯胺
使用存於MeOH(1.5mL)中之甲醇鈉(0.08g,1.50mmol)之溶液處理存於THF(3.0mL)中之5-溴-2-氯-N-環丁基吡啶-3-磺醯胺(0.12g,0.37mmol)之溶液並在85℃下於密封管中攪拌16h。使用存於MeOH(2mL)中之25%甲醇鈉處理含有起始材料及甲氧基置換產物之反應混合物並在85℃下於密封管中攪拌16h。蒸發溶劑且使用1N HCl稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機溶液，過濾及蒸發以 得到粗產物，藉由層析純化以得到5-溴-N-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(67mg,56%)LCMS(FA)：m/z=321.1(M+H)及5-溴-N-環丁基-2-羥基吡啶-3-磺醯胺(32mg,28%)LCMS(FA)：m/z=307.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表36b)中所列示之化合物：
來自實例43x之試劑(fd)之合成：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯
向含有5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(1.07g,4.82mmol)且在冰浴中冷卻之燒瓶中逐份添加12.0M HCl(4.84mL)。將混合物在室溫下攪拌15min。在約-8℃下於冰/丙酮浴中冷卻此混合物。經45min添加存於水(1.56mL)中之亞硝酸鈉(0.399g,5.78mmol)之溶液。然後將所得漿液攪拌30min。在前一天晚上藉由在0℃下經30min將亞硫醯氯(0.879mL,12.0mmol)添加至水(5.20mL,289mmol)中來製備SO2溶液。攪拌混合物且然後升溫至室溫過夜。向SO2混合物中添加氯化亞銅(9.4mg,0.095mmol)。在-8℃下於冰/丙酮中冷卻所得黃色溶液。使用移液管經30min向此黃色溶液中逐份添加先前所闡述維持於-8℃(丙酮/冰)下之重氮化混合物。然後將混合物在0℃下攪拌30min。過濾掉所得黃色固體，使用冰水洗滌並在真空下乾燥以得到5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯(290mg,20%)。產物未經進一步純化即使用。
以類似於實例44之步驟3中所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表36b)中所列示來自實例43M及43N之試劑(ff"')：
實例44：N-[5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺磺醯基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-418)及N-(6-甲基-5-胺磺醯基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(1-395)
步驟1：2-溴-5-氯吡啶-3-磺醯氯及2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯
向存於100ml燒瓶(在冰浴中冷卻)中之2-溴-3-胺基-5-氯吡啶(5.00g,24.1mmol)逐份添加12.0M HCl(24.2mL)。將混合物在室溫下攪拌15min。在冰/丙酮浴(約-8℃)中冷卻此混合物。經45min添加存於水(7.82mL,434mmol)中之亞硝酸鈉(2.00g,28.9mmol)之溶液。將所得漿液攪拌30min。在前一天晚上藉由經30min.將亞硫醯氯(4.40mL,60.2mmol)添加至在冰/浴中冷卻之水(26.0mL,1440mmol)中來製備SO2水溶液。然後攪拌混合物並在室溫下升溫過夜。向該溶液中添加氯化亞銅(47mg,0.47mmol)。在-8℃下於冰/丙酮中冷卻所得黃色溶液。然後使用移液管經30min逐份添加先前所闡述維持於-8℃(丙酮/冰)下之重氮化混合物。然後將混合物在0℃下攪拌75min。使用乙醚將混合物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之乙醚萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。在高真空下乾燥油性殘餘物過夜以得到2-溴-5-氯吡啶-3- 磺醯氯及2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯之紅色油狀物形式之1：2混合物(基於1H NMR(400MHz,CDCl3)之近似值)(1g粗製材料)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺醯胺及N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺
在室溫下，向存於1,4-二噁烷(8.6mL)及吡啶(1.10mL)中之2-溴-5-氯吡啶-3-磺醯氯及2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(1.0g,3.8mmol)之溶液中逐份添加雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(0.527g,4.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。添加水(2mL)且將混合物攪拌數分鐘。使用水(40ml)稀釋反應混合物並使用0.5檸檬酸酸化至pH 4且使用EtOAc(2×40ml)萃取。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺醯胺及N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺之淺黃色固體形式之1：2混合物(339mg，產率為85%)。LCMS(FA)：m/z=337.3及293.3(M+H)。
步驟3：N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺醯胺
在氮氣氛下，向存於1,4-二噁烷(7.5mL)中之步驟2中所獲得N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺醯胺、N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺之混合物(327mg,1.07mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)‧DCM複合物(1：1)(54mg,0.066mmol)中小心添加存於甲苯中之二甲基鋅(2.0M,0.88mL,1.8mmol)。在數分鐘之後，將混合物加熱至75℃，然後攪拌90min。將反應混合物冷卻至室溫且然後添加至水中。使用0.5%檸檬酸酸化所得溶液且使用EtOAc萃取兩次。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺醯胺(85mg,28%)。LCMS(FA)：m/z=273.3 (M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.31(s,1H),1.74(s,6H)。
步驟4：N-[5-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺磺醯基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-418)及N-(6-甲基-5-胺磺醯基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(I-395)
向微波管中裝填N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺醯胺(83mg,0.30mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(98.6mg,0.376mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1’-聯苯(14mg,0.029mmol)、叁(dba)二鈀(0)(83mg,0.0092mmol)及乙酸鉀(89mg,0.91mmol)。使用氮吹掃管且添加1,4-二噁烷(2.4mL)。將反應混合物攪拌2min且添加水(0.51mL)。使用氮將管吹掃三次，密封，且在110℃下於油浴中加熱1.5h。在將反應混合物冷卻至室溫之後，使用EtOAc(25ml)及水(15ml)稀釋混合物。分離水溶液並使用EtOAc(15ml)進一步萃取。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析使用0-3% MeOH/DCM經25min.純化產物以得到白色固體形式之N-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺磺醯基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-418)(25mg,22%)。LCMS(FA)：m/z=373.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(s,1H),9.12(s,1H),9.05(d,J=2.2Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.39(d,J=2.2Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),2.83(s,3H),2.31(s,1H),2.14(s,3H),1.77(s,6H)。使用6% MeOH/DCM進一步洗脫以得到白色固體形式之副產物N-(6-甲基-5-胺磺醯基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(I-395)(24mg,26%)。LCMS(FA)：m/z=307.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(s,1H),8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.44-8.47(m,1H),8.43-839(m,2H),7.76(s,2H),7.48-7.52(m,1H),2.85(s,3H),2.14 (s,3H)。
實例45：N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺(I-340)
步驟1：5-氯-3-碘吡啶-2-胺
向存於苯(110mL)及AcOH(2.3mL)中之2-胺基-5-氯吡啶(5.11g,39.7mmol)之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(8.94g,39.7mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜。使用EtOAc稀釋混合物並使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾並蒸發以提供暗紅色固體形式之粗產物。將粗產物再溶於EtOAc中並使用亞硫酸氫鈉溶液洗滌兩次，隨後使用鹽水洗滌。。藉由Na2SO4乾燥溶液，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以提供黃色粉末形式之5-氯-3-碘吡啶-2-胺(1.75g,17.3%)。LCMS(FA)：m/z=254.0(M+H)。
步驟2：6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向存於EtOH(15mL)中之5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(1.54g,6.05mmol)之混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.1mL,8.6mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾燥且添加MeOH(7.0mL)。在冰浴中冷卻混合物。添加吡啶(1.2mL)及羥基胺-O-磺酸(1.00g,8.84mmol)。將混合物攪拌過夜，同時升溫至室 溫。將混合物乾燥裝載於矽膠上並藉由層析純化以提供白色粉末形式之6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.09g,64.4%)。LCMS(FA)：m/z=279.9(M+H)。
步驟3：N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.315g,1.13mmol)、2,4-二氟苯磺醯胺(0.258g,1.34mmol)、碘化銅(I)(32mg,0.17mmol)及碳酸銫(0.776g,2.38mmol)之混合物置於微波小瓶中。將器皿抽真空並使用氬氣回填3次。添加DMF(4.73mL)及乙二胺(82mg,1.4mmol)。在120℃下對混合物實施微波輻照30min。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到灰色固體形式之N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(60mg,15%)。LCMS(FA)：m/z=345.0(M+H)。
步驟4：N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺
將N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-á]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.060g,0.17mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.046g,0.17mmol)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-雙苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-雙苯基)]甲烷磺酸鈀(II)(8.19mg,0.0087mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(8.30mg,0.017mmol)之混合物置於微波小瓶中。將器皿抽真空並使用氬氣回填3次。添加1,4-二噁烷(1.36mL)及磷酸鉀(0.050M，存於水中，0.696mL,0.348mmol)。在130℃下對混合物實施微波輻照30min。添加額外部分之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.091g,0.35mmol)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-雙苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-雙苯基)]甲烷磺酸鈀(II)(8.0mg,0.0085mmol)、2- 二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(8.0mg,0.017mmol)及磷酸鉀(0.50M，存於水中，1.00mL)且將混合物在120℃下再攪拌20min。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到白色固體形式之N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙醯胺I-340(7mg,9%)。LCMS(FA)：m/z=444.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),9.25(s,1H),8.55(m,1H),8.40(d,J=5.6,1H),8.38(m,1H),8.03(dd,J1=6.4,J2=8.4,2H),7.70(m,1H),7.50(d,J=5.6,1H),7.23(t,J1=7.6,J2=10,1H),2.15(s,3H)。
實例46：N-[5-(1,3-噁唑-2-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-472)
步驟1：N-(5-溴-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺
在140℃下，對存於1,4-二噁烷(10.0mL)及水(2.0mL)中之3,5-二溴吡啶(412mg,1.74mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(520mg,2.00mmol)、Cs2CO3(1.30g,4.00mmol)及Pd(PPh3)4(100mg,0.087mmol)之混合物實施微波輻照30min。將反應混合物冷卻至室溫並使用DCM稀釋。使用DCM萃取混合物並使用水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供 N -(5-溴-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(210mg,41%)。LCMS(FA)：m/z=292.1(M+H)。
步驟2：N-[5-(1,3-噁唑-2-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
將存於1,4-二噁烷(2.3mL)中之1,3-噁唑-2-胺(80.6mg,0.959mmol)、N-(5-溴-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(77.8mg,0.266mmol)、 Pd2(dba)3(24.4mg,0.0266mmol)、Cs2CO3(217mg,0.666mmol)及Xantphos(30.8mg,0.0532mmol)之混合物在160℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並使用DCM稀釋，且使用鹽水將有機溶液洗滌兩次。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-[5-(1,3-噁唑-2-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-472(18.5mg,23.5%)。LCMS(FA)：m/z=296.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.66(s,1H),10.60(s,1H),8.83(d,J=2.4Hz,1H),8.48(m,1H),8.45(m,1H),8.42(m,2H),7.73(d,J=1.0Hz,1H),7.41(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.07(d,J=1.0Hz,1H),2.13(s,3H)。
實例47：N-[5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-452)
步驟1：2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
將N-甲基-1,3-丙二胺(2.06g,23.4mmol)及磺醯胺(0.748g,7.78mmol)之混合物密封於微波小瓶中並使用氬氣填充。將小瓶在50℃下攪拌過夜且然後在160℃下攪拌20min。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.82g,70%)。
步驟2：2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
在160℃下，對之存於吡啶(2.5mL)中之3,5-二溴吡啶(0.234g, 0.988mmol)、2-甲基-[1,2,6]噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.148g,0.988mmol)及氧化銅(I)(0.141g,0.988mmol)之混合物實施微波輻照20min。濃縮混合物且藉由管柱層析純化粗製化合物以得到無色油狀物形式之2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.108g,35.7%)。LCMS(FA)m/z=306.0(M+H)。
步驟3：N-[5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
向存於乙醇(1.30mL)及甲苯(1.30mL)之混合物中之2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.108g,0.353mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.104g,0.395mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(34.2mg,0.0296mmol)添加碳酸鈉(1.00M，存於水中，0.44mL,0.44mmol)。在120℃下對反應混合物實施微波輻照20min。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到白色固體形式之N-[5-(6-甲基-1,1-二氧負離子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-452(58mg,50%)。LCMS(FA)：m/z=362.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.68(s,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),8.43(d,J=5.2,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.49(d,J=5.2,1H),3.84(dd,J1=5.2,J2=5.2,2H),3.63(dd,J1=5.2,J2=5.2,2H),2.92(s,3H),2.13(s,3H),1.96(m,2H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表37)中所列示之化合物：
實例48：N-[6-甲基-5-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-460)
步驟1：1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲
在氬氣及室溫下，向存於THF(5.00mL)中之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(0.400g,2.14mmol)之懸浮液中添加異氰酸3-氯丙基酯(0.241rnL,2.35mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌4天。蒸發混合物以去除所有溶劑。藉由層析純化殘餘物以得到1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲(469mg,71%)。LCMS(FA)：m/z=308.1(M+H)。
步驟2：1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
在140℃及氬氣下，對存於DMF(5.00mL)中之1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲(0.213g,0.695mmol)及碳酸銫(0.679g,2.08mmol)之混合物實施微波輻照20min。使用水稀釋反應混合物並使用 EtOAc萃取。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析純化以得到白色粉末形式之1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(162mg,86%)。LCMS(FA)：m/z=269.8(M+H)。
步驟3：N-[6-甲基-5-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
在氬氣下，向存於EtOH(5.0mL)及甲苯(5.0mL)中之1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.178g,0.658mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.207g,0.789mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(22.79mg,0.01972mmol)之混合物中添加碳酸鈉(1.0M，存於水中，0.85mL,0.85mmol)。在120℃下對混合物實施微波輻照20min。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物且然後藉由HPLC純化以得到白色固體形式之N-[6-甲基-5-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-聯吡啶-2’-基]乙醯胺I-460(115mg,54%)。LCMS(FA)：m/z=326.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.63(s,1H),8.67(s,1H),8.37(m,2H),7.93(s,1H),7.45(s,1H),6.71(s,1H),3.66(bs,1H),3.27(m,2H),2.46(m,4H),2.05(m,2H)。
實例49：N-[6-胺基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-337)
步驟1及2：1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮
在0℃下，向存於THF(10mL)中之2,3-二胺基-5-溴吡啶(0.502g,2.67mmol)及吡啶(1.30mL,16.0mmol)之懸浮液中緩慢添加存於THF(2mL)中之4-溴丁醯氯(0.495g,2.67mmol)。在添加之後，將混合物在相同溫度下攪拌30min。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來將混合物驟冷並使用DCM萃取。分離有機溶液，乾燥，過濾並蒸發以得到粗製N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-4-溴丁醯胺，其直接用於下一步驟中。LCMS(FA)： m/z =338.0(M+H)。將上文製備之N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-4-溴丁醯胺(430mg)與存於ACN(4mL)中之碳酸鉀(0.74g,5.34mmol)混合。在120℃下對混合物實施微波輻照20min。藉由蒸發去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色固體形式之1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(40mg,5.9%)。LCMS(FA)：m/z_=256.1(M+H)。
步驟3：N-[6-胺基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺
將存於甲苯(1.3mL)及EtOH(0.7mL)中之1-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(0.0380g,0.148mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.0506g,0.193mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(5.14mg,0.00445mmol)之混合物置於微波小瓶中。密封小瓶，使用氬氣吹掃，且添加碳酸鈉(1.00M，存於水中，0.178mL,0.178 mmol)。在120℃下對混合物實施微波輻照15min。濃縮混合物並藉由HPLC純化粗產物以得到白色粉末形式之N-[6-胺基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-337(18.2mg,39.4%)。LCMS(FA)： m/z =312.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.58(s,1H),8.60(br,1H),8.42(m,2H),8.37(d,J=5.2,1H),8.15(d,1H),7.49(d,J=5.2,1H),4.66(br,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),1.95(m,2H)
實例50：6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸(I-369)及氮雜環丁-1-基(6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲酮(I-361)
步驟1：6-氯-N2'-(2-環丙基嘧啶-4-基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2',5-二胺
向微波小瓶中添加2-環丙基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]嘧啶-4-胺(1374mg,4.064mmol)及5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-胺(600mg,2.71mmol)及Pd-Silicat(717mg,0.178mmol)及碳酸鉀(1030mg,0.668mL,7.45mmol)及1,4-二噁烷(43.3mL)及水(5.70mL)。使用N2充分吹掃小瓶且在125℃下對小瓶實施微波輻照30min。過濾反應混合物且使用新鮮MeOH洗滌過濾床。在減壓下去除過量溶劑。將殘餘物分配至EtOAc及水中。將水溶液萃取兩次。合 併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下去除過量溶劑。藉由HPLC純化此溶液以得到黃色固體形式之標題化合物(0.72gm，產率為76%)LCMS(FA)：m/z=353.1(M+H)
步驟2：6-氯-N-(2-環丙基嘧啶-4-基)-5-碘-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-胺
向裝配有N2氣囊及內部溫度探針之燒瓶中添加N-[4-(5-胺基-6-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-環丙基-嘧啶-4-胺(725mg,2.05mmol)及HCl(10mmol,1.4mL)。將反應混合物冷卻至-5℃且向此混合物中經10min時段緩慢添加存於水(29mL)中之亞硝酸鈉(223mg,3.23mmol)之溶液，同時維持溫度介於-5℃至-3℃之間。將反應混合物攪拌1h。逐滴添加存於水(29mL)中之碘化鉀(570mg,3.43mmol)之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物分配至水及EtOAc中。分離水溶液並萃取兩次。合併有機溶液，使用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色固體形式之6-氯-N-(2-環丙基嘧啶-4-基)-5-碘-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-胺(0.23g,23%)。LCMS(FA)：m/z=464.0(M+H)
步驟3：6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯
向燒瓶中添加N-[4-(6-氯-5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-環丙基-嘧啶-4-胺(204mg,0.434mmol)、DMSO(2.50mL)、TEA(0.69mL,495mmol)及MeOH(1.90mL)。將燒瓶充分脫氣且然後添加乙酸鈀(II)(32.6mg,0.145mmol)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(61.2mg,0.148mmol)。將燒瓶再次脫氣，使用一氧化碳吹掃且然後在80℃及CO下攪拌反應混合物過夜。在減壓下去除MeOH且使用水稀釋反應混合物。過濾沈澱之黃褐色固體並乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以得到6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯。(0.066mg,19%)。LCMS(FA)： m/z =396.1(M+H)。
步驟4：6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸I-369
向燒瓶中添加2-氯-5-[2-[(2-環丙基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(53mg,0.134mmol)、MeOH(0.76mL)、THF(0.76mL)及氫氧化鈉(1.0M，存於水中，0.402mL,0.402mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜。在減壓下去除過量溶劑。使用水稀釋殘餘物並使用濃HCl酸化至pH介於3-4之間。在減壓下去除過量溶劑且藉由HPLC直接純化殘餘物以得到6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯I-369(30mg,59%)。LCMS(FA)：m/z=382.1(M+H)。
步驟5：氮雜環丁-1-基(6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲酮I-361
向存於DCM(0.5mL)中之2-氯-5-[2-[(2-環丙基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸(19mg,0.0498mmol)中添加DIEA(0.052mL,0.296mmol)及TBTU(44mg,0.138mmol)。將反應混合物攪拌30min且然後添加存於DCM(1mL)中之氮雜環丁烷(12.7mg,0.222mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。添加額外部分之存於DCM(0.5mL)中之TBTU(40mg)及氮雜環丁烷(10mg)。將反應混合物攪拌過夜且然後分配於EtOAc與NaHCO3水溶液之間。將水溶液萃取兩次。合併有機溶液，使用水、鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之氮雜環丁-1-基(6-氯-2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲酮I-361(12mg，產率為56%)。LCMS(FA)：m/z=421.1(M+H)。1H NMR(MeOH-d 4)δ：8.43(br d,J=49Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(br d,J=6.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(br d,J=6.0Hz,1H),7.08(br d,J=3.9Hz,1H,4.29(br d,J=5.4Hz,2H),4.14(q,J=7.8Hz,1H), 4.02(q,J=83Hz,1H),2.46(quin,J=7.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.10(br d,J=6.0Hz,1H),1.00-1.10(m,4H)
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表38)中所列示之化合物：
實例51：N-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基胺基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺(I-392)
將存於1,4-二噁烷(1.8mL)中之2-氯-1,3-苯并噁唑(40uL,0.35mmol)、N-(5-胺基-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基)乙醯胺(65mg,0.27mmol)、碘化銅(9.8mg,0.052mmol)、碳酸鉀(148mg,1.07mmol)及反式-1,2-雙(甲基胺基)環己烷(16.2uL,0.103mmol)之混合物在105℃下攪拌48h。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋，且使用20%氨溶液將溶液洗滌一次且使用鹽水洗滌兩次。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供N-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基胺基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-基]乙醯胺I-392(2.5mg,2.6%)。LCMS(FA)：m/z=360.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.64(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.43(m,2H),7.50(m,1H),7.46(m,1H),7.40(m,1H),7.22(m,1H),7.15(m,1H),2.60(s,3H),2.13(s,3H)。
實例52：N-(2'-乙醯胺基-3,4'-聯吡啶-5-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺(I-397)
步驟1：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺
將含有3-胺基-5-溴吡啶(0.500g,2.89mmol)之燒瓶抽真空並使用氬氣回填。添加吡啶(0.70mL)及DCM(8mL)且在0℃下攪拌混合物。將2,4-二氟苯甲醯氯(0.510g,2.89mmol)溶於DCM(3mL)中並逐滴添加至反應混合物中。在相同溫度下攪拌反應混合物直至起始材料耗盡為止。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到淺黃色粉末(0.83g,91%)。LCMS(FA)：m/z=314.0(M+H)。
步驟2：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺
在氬氣下，將氫化鈉(0.125g,5.21mmol)及DMF(5.00mL)置於小瓶中。將反應混合物在0℃下攪拌10min。將N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺(0.272g,0.868mmol)添加至混合物中，隨後添加碘甲烷(0.270mL,4.34mmol)。在相同溫度下攪拌混合物直至起始材料耗盡為止。使用氯化銨溶液將反應混合物驟冷並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到淺黃色油狀物(0.212g,74%)。LCMS(FA)：m/z=328.7(M+H)。
步驟3：N-(2'-乙醯胺基-3,4'-聯吡啶-5-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺
將含有N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺(0.200g,0.611mmol)、EtOH(4mL)、甲苯(4mL)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.208g,0.795mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.0212g,0.0183mmol)之小瓶抽真空並使用氬氣回填。添加碳酸鈉(1.0M，存於水中，0.734mL,0.734mmol)。在120℃下對混合物實施微波輻照20min。使用EtOAc萃取反應混合物。合併有機溶液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以得到褐色油狀物I-397(0.238g,100%)。LCMS(FA)：m/z= 383.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.72(s,1H),8.46-8.31(m,3H),7.74(br s,1H),7.50(q,J=7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.20-7.09(m,1H),6.92(br t,J=7.5Hz,1H),6.64(br s,1H),3.56(s,3H),3.51(d,J=4.3Hz,1H),2.27(s,3H)
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表39)中所列示之化合物：
實例53：N-(2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-368)
步驟1：N-5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-甲醯胺
向5-溴-2-甲基-吡啶-3-胺(300mg,1.60mmol)中添加DCM(9.0mL)及1,1'-羰基二咪唑(280mg,1.73mmol)。將反應混合物在室溫下攪 拌過夜。向此經攪拌溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(300mg,2.32mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌6h。在減壓下去除過量溶劑。使用DCM稀釋反應液且使用NaHCO3飽和水溶液洗滌溶液。分離有機溶液，使用水及鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之N-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.093gm,19%)。LCMS(FA)：m/z=307(M+H)。
步驟2：N-(2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺
向微波小瓶中添加2-環丙基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]嘧啶-4-胺(129mg,0.383mmol)、Pd-silicat(101.9mg,0.0254mmol)、K2CO3(92mg,0.66mmol)及存於存於1,4-二噁烷(3.35mL)及水(480μL)中之N-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-甲醯胺(75mg,0.245mmol)之溶液。使用N2充分吹掃小瓶且然後在120℃下實施微波輻照30min。過濾反應混合物並使用MeOH洗滌。在減壓下去除過量溶劑。然後使用EtOAc稀釋殘餘物並使用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機溶液，使用水及鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到白色固體形式之N-(2'-((2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺I-368(0.054gm,51%)。LCMS(FA)：m/z=438.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ：8.67(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.34(br d,J=5.1Hz,1H),7.27(d,J=5.9Hz,1H),4.50(t,J=12.2Hz,4H),2.60(s,3H),2.15(br d,J=4.4Hz,1H),1.05-1.21(m,4H)
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表40)中所列示之化合物：
實例54a及54b：6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮(I-378)及3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-6H-1,6-萘啶-5-酮(I-406)
步驟1：(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-六氫吡啶基)甲酮
向存於DMF(51.6mL,666mmol)中之(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-六氫吡啶基)甲酮(2.0g,7.06mmol)中添加HATU(6.93g,18.2 mmol)、六氫吡啶(3.85mL,38.9mmol)及DIEA(6.79mL,38.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除過量溶劑。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用飽和NaHCO3溶液洗滌，使用鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-六氫吡啶基)甲酮(2.0g,95%)。LCMS(FA)：m/z=283.1(M+H)
步驟2：2-(苄基胺基)乙腈
向存於ACN(25.4mL)中之苄基胺(1.0mL,9.2mmol)及碳酸鉀(3.0g,22.0mmol)之懸浮液中添加氯乙腈(0.90mL,14.0mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16h。將反應液冷卻至室溫且去除過量溶劑。使用DCM稀釋反應混合物，使用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，藉由MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到2-(苄基胺基)乙腈(1.2g,90%)。LCMS(FA)：m/z=147.2(M+H)。
步驟3：6-苄基-3-溴-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮
在-10℃下，向存於THF(7.3mL,89.0mmol)中之正丁基鋰(2.5M，存於己烷中，3.5mL,8.65mmol)之經攪拌溶液中添加六氫吡啶、2,2,6,6-四甲基-(1.59mL,9.39mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。然後將反應混合物冷卻至-78℃且經5min添加存於THF(7.0mL)中之(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-六氫吡啶基)甲酮(0.70g,2.47mmol)，隨後立即逐滴添加存於THF(6.0mL)中之2-(苄基胺基)乙腈(0.39g,2.71mmol)。將反應混合物攪拌至-78℃保持7h。使用NH4Cl(2mL)飽和水溶液稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗製化合物以提供6-苄基-3-溴-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮(0.784g,41.6%)。LCMS(FA)：m/z=318.1(M+H)。
步驟4：6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-1,6- 萘啶-5-酮
將存於1,4-二噁烷(3.96mL)及K2CO3(1M，存於水中，1mL)[2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(0.190g,0.609mmol)、6-苄基-3-溴-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮(0.161g,0.50mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM(1：1)(0.060g,0.073mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。合併有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以提供6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮I-378(0.212g,98%)。LCMS(FA)：m/z=423.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1H),9.03(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J=5.9Hz,1H),7.46(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),7.37(d,J=4.4Hz,4H),7.34-7.27(m,1H),4.78(s,2H),3.64(t,J=6.8Hz,2H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
步驟5：3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基)-7,8-二氫-6H-1,6-萘啶-5-酮
向存於存於甲苯(17mL)中之6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-5-酮(0.166g,0.393mmol)之溶液中添加三氟甲烷磺酸(2mL,20.0mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。在減壓下去除過量溶劑且藉由HPLC純化粗製化合物以提供3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-7,8-二氫-6H-1,6-萘啶-5-酮I-406(0.13g,3.8%)。LCMS(FA)：m/z=333.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.27(s,1H),9.01(d,J=2.4Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.41(d,J=5.3Hz,1H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.68(d,J=5.9Hz,1H),7.44(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),3.52(td,J=6.7,2.7Hz,2H),3.13(t,J=6.7Hz,2H),2.45(s,3H)
實例55a及55b：N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(I-496(峰1))及(R或S)-N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(I-497(峰2))
步驟1：(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺醯胺
經0.5h時段將(E)-2-苯基乙烯磺醯氯(5.4g,26.7mmol)逐份添加至存於無水吡啶(30mL)中之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(5.0g,26.7mmol)之經攪拌溶液中。將反應混合物升溫至室溫並再攪拌0.5h。在減壓下蒸發溶劑以得到粗製(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟2：(E)-N-烯丙基-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺醯胺
使用碳酸鉀(11.0g,80.0mmol)及碘化鈉(1.3g,8.78mmol)、隨後使用烯丙基溴(19.3g,160mmol)處理存於ACN(90mL)中之(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺醯胺(3.4g,26.6mmol)之溶液並在回流下加熱3h。將反應混合物分配於水(100mL)與DCM(50mL)之間並分離有機溶液，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以得到黃色固體形式之(E)-N-烯丙基-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3- 基)-2-苯基乙烯磺醯胺(6.8g,95%)。LCMS：m/z=396.0。
步驟3：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫異噻唑1,1-二氧化物
使用(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕、亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(三環己基膦)釕、[1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(第二代格拉布觸媒(Grubbs's second generation catalyst))(389mg,0.46mmol)處理存於脫氣DCM(100mL)中之(E)-N-烯丙基-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺醯胺(3.0g,7.63mmol)之溶液且在氮氣氛及回流下攪拌3h。藉由管柱層析純化粗產物以得到2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫異噻唑1,1-二氧化物(1.8g,82%)LCMS：m/z=289.0。
步驟4：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基胺基)異噻唑啶1,1-二氧化物
將2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫異噻唑1,1-二氧化物(2.0g,6.92mmol)懸浮於存於乙醇(25mL)中之二甲胺(6.9mL,13.8mmol)之溶液中並在室溫下攪拌16h。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析純化粗產物以得到2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基胺基)異噻唑啶1,1-二氧化物(72%)。LCMS(FA)：m/z=334.0。
步驟5：根據實例56之步驟4中之程序使用2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基胺基)異噻唑啶1,1-二氧化物及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺來製備(N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(峰1)及N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(峰2)以得到N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺。藉由對掌性SFC(條件：SFC管柱：Chiralpak ID 10×250mm 5微米管 柱，溶劑：40%[存於EtOH中之0.3%DEA]/60%[CO2]，流速：10mL/min，背壓調控：10MPa)分離外消旋化合物以提供N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(峰)I-496 LCMS(FA)：m/z=390.2(M+H)及N-(5-(4-(二甲基胺基)-1,1-二氧負離子基異噻唑啶-2-基)-6-甲基-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(峰2)I-497 LCMS(FA)：m/z=390.1(M+H)。
以類似於上文所闡述方式之方式自適當起始材料來製備下表(表41)中所列示之化合物：
XRPD跡線：
在IPA/水中將I-41製成漿液以得到圖案4(最穩定形式)
I-299代表性批量
生物方案及數據：
實例56：VPS34酶分析
VPS34之選殖、表現及純化
使用Gateway系統(Invitrogen，目錄編號：11804-013)將VPS34(登陸編號：GB：BC033004)以N末端GST標記融合蛋白形式選殖至pDEST20-Thombin中。在重組蛋白表現之前使用Baculovirus表現系統利用Gateway®技術來驗證序列。
對於表現而言，以1MOI在SF9細胞中感染VPS34並在感染後72小時進行收穫。
對於純化而言，藉由Glutathione Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare 17-5132-03號)、隨後藉由HiTrap Q(GE Healthcare 17-1153-01號)純化VPS34。
VPS34分析條件
人類VPS34酶分析方法
將100nL存於DMSO中之化合物添加至384孔微量滴定板之孔中(Greiner 780076)。在室溫下：添加含有ATP(20uM,Promega)及200uM PI-PS受質(Invitrogen PV5122)之5ul VPS34反應緩衝液(Invitrogen分析緩衝液Q(使用奈米純水以1：5稀釋)+2mM DTT及2mM MnCl2)，隨後立即添加含有VPS34(5nM,Millennium Protein Sciences Group)之5ul VPS34反應緩衝液(如上所述)且將混合物在振盪及室溫下 培育1小時。然後添加5ul VPS34停止檢測混合物(根據Invitrogen Adapta分析套組(PV5009)說明(含有激酶終止緩衝液、TR-FRET緩衝液、Adapta Eu抗ADP抗體及Alexa Fluor 647 ADP示蹤劑))以終止反應。然後將板在室溫及振盪下培育30分鐘且然後在BMG PheraStar Plus讀數儀上讀數。
對於上述分析方法而言，計算相對於對照(DMSO及EDTA)處理試樣在各種濃度下之測試化合物抑制百分比。擬合化合物濃度對抑制百分比曲線以生成IC50值。熟習此項技術者應瞭解，以單一濃度下之抑制百分比或IC50值形式生成之值具有實驗變化。
VPS34抑制
在一些實施例中，在1.11μM之濃度下分析本發明化合物，其中抑制%值如下表(表37)中所展示。另外，本發明化合物以下列IC50範圍抑制VPS34：(A)<10nM；(B)10nM-<50nM；(C)50nM-<100nM；或(D)大於100nM。
實例57：用於VPS34抑制劑與第二治療劑之組合之抗增殖性活性之細胞分析
將細胞以1,000個細胞/孔(A431、PC9及NCI-H1650細胞系)、1,500個細胞/孔(NCI-H1975)或2,000個細胞/孔(NCI-H1650)平鋪於384孔板中之25μl培養基中。將板在37℃、6% CO2下培育24hr。連續稀釋測試化合物(參見下表38)，且添加62.5nL之每一化合物溶液(或DMSO，若其係單一藥劑實驗)，從而總共向細胞中添加125nL。將細胞板在37℃、6% CO2下培育72hr。添加Cell Titer Glo試劑(Promega)。然後將板在室溫下培育10分鐘，隨後板讀數儀(例如Pherastar Plus、Pherastar FS或LEADSeeker成像系統)上讀取發光。
藉由Bliss協同作用量測協同作用(Bliss,C.I.Ann.Appl.Biol.26：585-615(1939)。Bliss獨立模型假設，在兩種藥物治療中存活之細胞 分數等於在僅藥物A中存活之分數乘以在僅藥物B中存活之分數。因此，Bliss獨立模型基於10個單一藥物反應曲線來預測細胞存活。在此處，Bliss協同作用定義為藉由反應表面預測之細胞存活百分比減去藉由Bliss獨立性預測之細胞存活百分比。每一劑量組合展示不同Bliss協同作用值，因此報告在所有可能劑量中之最大Bliss協同作用。以類似方式定義Bliss拮抗作用。
Bliss依賴性定義為某一劑量組合下之細胞存活百分比除以藉由Bliss獨立性預測之細胞存活百分比。更具體而言，Bliss依賴性為vAB/(vA*vB)，其中vAB係在添加藥物A及藥物B下之存活率，而vA及vB係在每一單獨藥物下之存活率。此研究中所使用組合之劑量係每一單獨藥物之拐點。
另一評估加和作用之方式係經由考慮Loewe加和作用。藥物組合數據之Bliss獨立性及Loewe加和作用評估之間之區別在於，Bliss獨立性評估兩種藥物是否完全相互作用(零假設在於機制完全獨立)且Loewe加和作用評估兩種藥物是否以加和方式相互作用(零假設在於兩種藥物藉由相同機制發揮作用)。對於Bliss獨立性而言，必須量測加和作用與協同作用之間之邊界。對於Loewe加和作用而言，此邊界假設為值1。因此，Bliss獨立性提供拮抗作用與協同作用或加和作用之間之邊界。Loewe加和作用提供協同作用與獨立性或拮抗作用之間之邊界。
亦可藉由非線性混合協同作用來量測協同作用。藉由考慮沿非線性混合圖線之細胞死亡百分比值來發現非線性混合協同作用[Peterson,J.J.及Novik,S.J.J Recept Signal Transduct Res,27,12-146(2007)]。若最大細胞死亡出現於端點之間，則混合協同作用係組合藥物之最大細胞死亡與任一單獨藥物之最大細胞死亡之間的差值。
Loewe加和作用之導數係組合指數I(參見Chou T.C.,Talalay P. Adv.Enzyme Reg.,22：27-55(1984)及Berenbaum M.C.J.Theor.Biol.,114：413-431(1985))。此量測係基於代表50%存活率之等效線圖之形狀(關於等效線圖在分析藥物組合中之應用之綜述，參見Tallarida,R.J.J.Pharm.Exp.Therap.319：1-7(2006))。可自方程式I=D A /EC50 A +D B /EC50 B 來計算組合指數I，其中EC50 A 及EC50 B 分別係得到50%細胞存活率之藥物A及B之單獨劑量且劑量組合(D A 、D B )係所估計存活率為50%之點，其中D A /D B =EC50A/EC50B。
藉由將組合指數I分類來匯總表38A中之結果。在範圍(0.7-1.3)內之平均組合指數歸類為加和作用。在範圍(0-0.7)內之平均值歸類為協同作用。在範圍(1.3-2)內之平均值歸類為次加和作用。大於2之平均值歸類為拮抗作用。在一些情形下，組合指數並不存在，此乃因50%等效線圖並不與兩個軸相交。在此情形下，代之以使用非線性混合協同作用來生成一調用(表38B)。分類類似於組合指數。在範圍(-20,20)內之非線性混合協同作用歸類為加和作用。低於-20之值歸類為拮抗作用，而高於20之值歸類為協同作用。
實例58：腫瘤異種移植物模型
可使用腫瘤異種移植物模型研究本文所闡述之式I化合物以(例如)單一藥劑或與第二治療劑之組合療法形式之活體內效能。
向雌性裸小鼠經皮下在側腹中接種2.0×106個人類結腸直腸腺癌細胞SW48。使用人類非小細胞肺癌細胞PC9、NCI-H1650及NCI-H1975實施類似實驗。在該等實驗中，向雌性裸小鼠經皮下在側腹中接種2.0×106個細胞+基質膠。
使用游標卡尺監測腫瘤生長。使用式V=W2×L/2計算平均腫瘤體積。在平均腫瘤體積達到大約150-200mm3時，將動物隨機分配至治療組中。參見下表39、40及41。藉由口服管飼法投與測試化合物(式I化合物(例如I-41)、其他治療劑(例如埃羅替尼)或其組合)及媒劑對照，如下表中所闡述。媒劑係存於水中之3.5% w/v NaHCO3或100% PEG400。每週兩次量測腫瘤生長。
亦參見圖1-6。
儘管已對本發明之許多實施例進行了闡述，但顯而易見，可對基本實例加以修改以提供可利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範圍將由隨附申請專利範圍而非由實例所代表之具體實施例界定。

Claims (70)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI662024B_C0001
    其中：R1係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代；R3係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代；其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；或X或L1可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基；R2係氫或C1-4烷基；L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；每一Rz獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0至3；前提係若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可視情況與該R4連接以形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之5員雜芳基；或若一個R4係取代在毗鄰環氮之任一環碳處，則該R4可視情況與該環氮連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或若L2係鍵且R3係苯基、萘基或雜芳基，則R2可視情況與R3之取代基連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式I結構，
    Figure TWI662024B_C0002
    其中：R1係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代，R3係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代，其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，且R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-S(O)2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；或X或L1可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基；R2係氫或C1-4烷基；L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；每一Rz獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0至3；前提係若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可視情況與該R4連接以形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之5員雜芳基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8及R10中之每一者獨立地係氫、甲基或乙基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R10)S(O)2-或-C(O)-。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10係氫、甲基或乙基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10及R1連接至一起以形成視情況經取代之5至6員雜環基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係C1-4脂肪族基團、3至6員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1視情況經1至3個R6取代，其中每一R6獨立地係鹵基或-L3-R7，其中L3係鍵、C1-3伸烷基、-O-或-N(Rx)-且R7係氫、3至6員環脂族基團、苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1視情況經1至3個R6取代，其中每一R6獨立地係氟、氯、未經取代之C1-4脂肪族基團、三氟甲基、羥基或-O-C1-4脂肪族基團。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係甲基、環己基、吡啶基、苯基或萘基。
  12. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI662024B_C0003
    其中R1係
    Figure TWI662024B_C0004
    R3係C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至10員雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；其中之每一者視情況經1至5個R6取代；其中：每一R6獨立地係-CN、鹵基或-L3-R7，其中：L3係鍵、C1-4伸烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；每一Rx獨立地係氫或C1-4烷基，且R7係氫、C1-6脂肪族基團、3至10員環脂族基團、苯基、萘基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基；X係鍵或C1-4脂肪族基團；L1係-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中之每一者獨立地係氫或C1-4烷基；或X或L1可視情況與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；R2係氫或C1-4烷基；L2係鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry獨立地係氫或C1-4烷基；R4及R5在每次出現時獨立地係-CN、鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；每一Rz獨立地係氫或C1-4烷基，且R17係氫或C1-6脂肪族基團；且m及n中之每一者獨立地係0至3；前提係若一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，則X或L1可視情況與該R4連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或若一個R4係取代在毗鄰環氮之任一環碳處，則該R4可視情況與該環氮連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基；或若L2係鍵且R3係苯基、萘基或雜芳基，則R2可視情況與R3之取代基連接以形成視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5至6員雜芳基。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵、亞甲基或伸乙基。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處，且X或L1與該R4連接以形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之5員雜芳基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X或L1與該R4連接以形成視情況經取代之5員雜芳基。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該視情況經取代之5員雜芳基係吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵且L1與R1連接以形成視情況經取代之5至6員雜環基。
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫、甲基、乙基或環丙基甲基。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫。
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2係鍵、-C(O)-或-C(O)-O-。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2係鍵或-C(O)-。
  22. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係C1-3脂肪族基團、C3-6環脂族基團或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至10員雜芳基，該環脂族基團或雜芳基視情況經1至5個R6取代。
  23. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係甲基、環丙基或6員雜芳基，其視情況經1至2個R6取代。
  24. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係4-嘧啶基，其包含選自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基及環丙基之可選取代基。
  25. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3脂肪族基團。
  26. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中第二R4係取代在相對於該環氮之對位處。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該第二R4係鹵基或C1-3脂肪族基團。
  29. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為0至2。
  30. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氟、氯、未經取代之C1-3脂肪族基團、三氟甲基、羥基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基團；m為0至2；且一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為2且第二R4係取代在相對於該環氮之對位處。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其該第二R4係氟、氯、甲基或甲氧基。
  33. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3脂肪族基團。
  34. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0至2。
  35. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵；L1係-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-；R2係氫、甲基、乙基或環丙基甲基；L2係鍵、-C(O)-或-C(O)-O-；R3係C1-3烷基、環丙基或6員雜芳基，其中之每一者視情況經1至2個R6取代；R4係氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基團；m為0至2；且一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處；n為0或1；且R1係
    Figure TWI662024B_C0005
  36. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵；L1係-N(R10)S(O)2-或-C(O)-；R2係氫或甲基；L2係鍵；R4係氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基團；m為1至2；且一個R4係取代在環氮與經-X-L1-R1取代之環碳之間之環碳處；n為0或1；R3係具有至少一個毗鄰連結-N(R2)-之環碳原子之環氮原子之6員雜芳基且視情況經甲基、甲氧基氰基、三氟甲基或環丙基取代；且R1係
    Figure TWI662024B_C0006
    前提係若m為2，則另一R4係取代在相對於該環氮之對位處。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或異喹啉基；其中之每一者視情況經C1-6脂肪族基團、C1-6烷氧基或氰基取代。
  38. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係
    Figure TWI662024B_C0007
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式(II)：
    Figure TWI662024B_C0008
    其中(m-1)為0或1。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8及R10中之每一者獨立地視情況與R4連接以形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之5員雜芳基。
  41. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8及R10中之每一者獨立地係氫、甲基或乙基；R1係C1-4脂肪族基團、苯基、萘基、3至6員環脂族基團、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員雜環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基；R3係C1-3烷基或環丙基，其中之每一者視情況經1至2個R6取代，其中R6係C1-4烷基或鹵基；且R4係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3脂肪族基團。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
  43. 如請求項41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中(m-1)為0。
  44. 如請求項41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中(m-1)為1且第二R4係取代在相對於該環氮之對位處，其中該第二R4係甲基。
  45. 如請求項43或44之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R10)S(O)2-。
  46. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式(VIII)：
    Figure TWI662024B_C0009
    其中(m-1)為0或1。
  47. 如請求46項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-N(R10)S(O)2-，其中R10視情況與R4連接以形成視情況經取代之5員雜環基或視情況經取代之5員雜芳基。
  48. 如請求項46之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1係-C(O)-；R1係
    Figure TWI662024B_C0010
    其中p為1至4，該R1視情況經1至2個R6取代，其中R6係C1-4烷基或鹵基。
  49. 如請求項47或48之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係鹵基或-L4-R17，其中L4係C1-4伸烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz係氫或甲基，且R17係氫或C1-3脂肪族基團；且R6係氰基、氟、氯、C1-6烷基、3至6員環烷基或苯基。
  50. 如請求項49之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
  51. 如請求項50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中(m-1)為0。
  52. 如請求項50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中(m-1)為1且第二R4係取代在相對於該環氮之對位處，其中該第二R4係甲基。
  53. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure TWI662024B_C0011
    Figure TWI662024B_C0012
    Figure TWI662024B_C0013
    Figure TWI662024B_C0014
    Figure TWI662024B_C0015
    Figure TWI662024B_C0016
    Figure TWI662024B_C0017
    Figure TWI662024B_C0018
    Figure TWI662024B_C0019
    Figure TWI662024B_C0020
    Figure TWI662024B_C0021
    Figure TWI662024B_C0022
    Figure TWI662024B_C0023
    Figure TWI662024B_C0024
    I-149 I-150
    Figure TWI662024B_C0025
    Figure TWI662024B_C0026
    Figure TWI662024B_C0027
    Figure TWI662024B_C0028
    Figure TWI662024B_C0029
    Figure TWI662024B_C0030
    Figure TWI662024B_C0031
    Figure TWI662024B_C0032
    Figure TWI662024B_C0033
    Figure TWI662024B_C0034
    I-253 I-254
    Figure TWI662024B_C0035
    Figure TWI662024B_C0036
    Figure TWI662024B_C0037
    Figure TWI662024B_C0038
    Figure TWI662024B_C0039
    I-305 I-306
    Figure TWI662024B_C0040
    Figure TWI662024B_C0041
    Figure TWI662024B_C0042
    Figure TWI662024B_C0043
    Figure TWI662024B_C0044
    Figure TWI662024B_C0045
    Figure TWI662024B_C0046
    Figure TWI662024B_C0047
    Figure TWI662024B_C0048
    Figure TWI662024B_C0049
    Figure TWI662024B_C0050
    Figure TWI662024B_C0051
    Figure TWI662024B_C0052
    Figure TWI662024B_C0053
    Figure TWI662024B_C0054
    Figure TWI662024B_C0055
    Figure TWI662024B_C0056
    Figure TWI662024B_C0057
    Figure TWI662024B_C0058
  54. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1、2、12或53之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  55. 如請求項54之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
  56. 如請求項55之醫藥組合物，其中該第二治療劑係酪胺酸激酶抑制劑。
  57. 一種如請求項1、2、12或53之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備治療患者之增殖性病症之藥物。
  58. 如請求項57之用途，其中該增殖性病症係乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食管癌、前列腺癌、乳癌、頭頸癌、鱗狀細胞癌瘤或卵巢癌。
  59. 如請求項57之用途，其中向該患者投與第二治療劑。
  60. 如請求項57之用途，其中該第二治療劑係EGFR抑制劑。
  61. 一種如請求項1、2、12或53之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備治療患者之發炎性或心血管病症之藥物。
  62. 如請求項61之用途，其中該發炎性或心血管病症係選自過敏/過敏反應、急性及慢性發炎、類風濕性關節炎、自體免疫性病症、血栓症、高血壓、心臟肥大及心臟衰竭。
  63. 一種抑制細胞中之VPS34活性之體外方法，其包括向該細胞投與有效量之如請求項1、2、12或53之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  64. 一種如請求項1、2、12或53之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備抑制患者之VPS34活性之藥物。
  65. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係為：
    Figure TWI662024B_C0059
  66. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係為：
    Figure TWI662024B_C0060
  67. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係為：
    Figure TWI662024B_C0061
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項65之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  69. 一種醫藥組合物，其包含如請求項66之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  70. 一種醫藥組合物，其包含如請求項67之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
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