KR20110092266A - 소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물, 및 그의 사용 방법 - Google Patents

소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물, 및 그의 사용 방법 Download PDF

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레티씨아 엠. 톨레도-셔어만
셀라 도밍구에즈
스테픈 마틴 커트니
크리스토퍼 존 야놀드
파울라 크리스티나 드 아귀아르 페나
안드레아스 쉬일
더크 윈클러
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씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

소정 화합물이 본 명세서에서 제공된다. 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다. KMO 활성의 억제에 반응하는 소정 질환 및 장애를 겪는 환자를 치료하는 방법으로서, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 감소시키기에 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물을 그러한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 이러한 질환은 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 헌팅턴 병을 포함한다. 단일 활성제로서 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계, 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 또한 개시된다. KMO 활성을 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법이 또한 제공된다.

Description

소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물, 및 그의 사용 방법 {Certain Kynurenine-3-Monooxygenase Inhibitors, Pharmaceutical Compositions, and Methods of Use Thereof}
본 출원은 2008년 8월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/086,090호의 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
소정 키누레닌-3-모노옥시게나아제 억제제, 약학적 조성물 및 그의 사용방법이 본 명세서에서 제공된다.
키누레닌-3-모노옥시게나아제(KMO)는 키누레닌을, 신경독 퀴놀린산(quinolinic acid)(QUIN)의 전구체인 3-하이드록시키누레닌(3-hydroxykynurenine)(3-HK)으로 변환시키는 것을 촉매하는 트립토판 분해 경로에서의 효소이다. 따라서, KMO의 억제제로서 작용하는 화합물은 QUIN으로의 대사를 차단할 수 있고, 동시에, 신경보호 대사산물 키누렌산(kynurenic acid)(KYNA)의 형성을 증가시킬 수 있기 때문에 특히 관심을 끈다.
KMO 억제제는 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환, 예를 들어, 헌팅턴 병(Huntington's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로 인한 치매, 경색성 치매(infarctual dementia), 뇌 허혈(cerebral ischemia), 뇌 저산소증(cerebral ischemia), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 간질(epilepsy), 두부 및 척수 손상(head and spinal cord injury), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 녹내장 망막증(glaucoma retinopathy), 뇌의 감염(infection of the brain) 또는 뇌의 염증(inflammation of the brain)의 치료를 위한 치료제로서 제안되어 왔다. 효과적인 KMO 억제제이며 신경퇴행성 질환들을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물이 여전히 요구된다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체(prodrug)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물(entity)이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서: X 및 Y는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고; R1은 아릴(aryl) 및 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고, 이들 각각은 할로(halo), 선택적으로 치환된 저급 알킬(alkyl), 저급 알콕시(alkoxy), 선택적으로 치환된 아미노(amino), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시(hydroxy)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며; L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)S(O)2-, 및 -S(O)2N(R3)-으로부터 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단, L이 -N(R3)S(O)2-인 경우에는, R2는 수소가 아니고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고; R5는 수소 및 플루오로로부터 선택되되, 단, 화학식 I의 화합물은
N-(1-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(N-(1-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-6-(4-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxamide);
3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드(3-chloro-2-methyl-N-(6-phenylpyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide);
4-메톡시-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드(4-methoxy-N-(6-phenylpyrimidin-4-yl)benzamide);
N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드(N-(6-phenylpyrimidin-4-yl)benzamide);
6-페닐피리미딘-4-카르복실산(6-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid); 메틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트(methyl 6-phenylpyrimidine-4-carboxylate); 에틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트(ethyl 6-phenylpyrimidine-4-carboxylate);
6-페닐피리미딘-4-카르복사미드(6-phenylpyrimidine-4-carboxamide);
N-메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드(N-methyl-6-phenylpyrimidine-4-carboxamide); 또는
N,N-다이메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드(N,N-dimethyl-6-phenylpyrimidine-4-carboxamide)가 아니다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 약학적 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 겪는 대상을 치료하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장된 약학적 조성물이 또한 제공된다.
치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 명세서에서 사용될 때, 하기 단어, 구 및 기호는 이들이 사용되는 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는 일반적으로 하기에 설명한 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 명세서 전체에서 지시된 의미를 갖는다:
2개의 문자 또는 기호 사이의 것이 아닌 대시("-") 치환체의 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착한다.
선택적 또는 선택적으로는 실질적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 이러한 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 하기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬은 알킬과 치환된 알킬 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환체를 포함하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는 그러한 기가 입체적으로 비현실적인, 합성적으로 실현불가능하고/하거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되는 것이 아님을 이해할 것이다.
알킬은 지시된 개수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 둘 모두를 포함한다.
알킬 기의 예에는, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 아이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(pentyl), 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실(hexyl), 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸(methylpentyl) 등이 포함된다. 알킬렌(alkylene)은 알킬의 다른 부분집합이며, 알킬과 동일하나 2개의 부착 지점을 갖는 잔기를 말한다. 알킬렌 기는 보통 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유결합을 나타내며 C1 알킬렌은 메틸렌 기이다. 특정 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명되는 경우, 그러한 개수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성체가 포함되는 것으로 의도된다; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 아이소프로필을 포함하는 것으로 의도된다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 말한다.
사이클로알킬은 특정 개수의 탄소 원자, 보통 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실뿐만 아니라 다리 및 케이지 구조의 고리 기, 예를 들어, 노르보르난이 포함된다.
알콕시는 예를 들어, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 아이소프로폭시, n-부톡시(n-butoxy), sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(pentoxy), 2-펜틸옥시(2-pentyloxy), 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시(hexoxy), 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등과 같은, 산소 다리를 통해 부착된 지시된 개수의 탄소 원자의 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기는 산소 다리를 통해 부착된 보통 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 말한다.
아릴은:
5- 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠(benzene); 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭이며 방향족인 다이사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌(naphthalene), 인단(indane), 및 테트랄린(tetralin); 및 적어도 하나의 고리가 카르보사이클릭이며 방향족인 트라이사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 플루오렌(fluorene)을 포함한다.
예를 들어, 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리 (단, 부착 지점은 카르보사이클릭 방향족 고리에 있음)를 포함한다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼을 치환된 페닐렌이라고 명명한다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 -이덴을 추가하여 명명하며, 예를 들어, 2개의 부착 지점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴이라고 부른다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 그와 중복되지 않는다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카르보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클로알킬 방향족 고리와 융합되는 경우에, 생성되는 고리 시스템은 헤테로아릴이며 아릴이 아니다.
용어 "할로"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 및 요오도(iodo)를 포함하며, 용어 "할로겐"은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine), 및 요오드(iodine)를 포함한다.
헤테로아릴은:
N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시 형태에서, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리; 및 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시 형태에서, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 중에 존재하는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리를 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원사이클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 또한 5- 내지 7-원 아릴 고리에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 오직 하나의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 그러한 융합된, 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착 지점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴 기 중의 S 및 O 원자의 전체 개수가 1을 초과하는 경우, 그러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴 기 중의 S 및 O 원자의 전체 개수는 2 이하이다. 일부 실시 형태에서, 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 전체 개수는 1 이하이다. 헤테로아릴 기의 예에는, (우선순위 1이 할당된 연결 위치로부터 번호를 매길 때), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜, 4- 피리딜, 2,3-피라지닐(2,3-pyrazinyl), 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐(2,4-pyrimidinyl), 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐(2,3-pyrazolinyl), 2,4-이미다졸리닐(2,4-imidazolinyl), 아이속사졸리닐(isoxazolinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아다이아졸리닐(thiadiazolinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티에닐(thienyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 푸라닐(furanyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조이미다졸리닐(benzoimidazolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 피리디지닐(pyridizinyl), 트라이아졸릴(triazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린(5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 -이덴을 추가하여 명명하며, 예를 들어, 2개의 부착 지점을 갖는 피리디닐 기는 피리디닐리덴이다. 상기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴은 아릴을 포함하거나 그와 중복되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥사이드(oxide)(-O) 치환체로 치환된 고리 시스템, 예를 들어, 피리디닐 N-옥사이드를 포함한다.
헤테로사이클로알킬은 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자에 더하여 적어도 2개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 단일 지방족 고리뿐만 아니라, 전술한 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 의미한다. "헤테로사이클로알킬"은 또한 N, O, 및 S로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보사이클릭 방향족 고리 (단, 부착 지점은 헤테로사이클로알킬 고리에 있음)를 말한다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기에는, 예를 들어, (우선순위 1이 할당된 연결 위치로부터 번호를 매길 때), 2-피롤리디닐(2-pyrrolidinyl), 2,4-이미다졸리디닐(2,4-imidazolidinyl), 2,3-피라졸리디닐(2,3-pyrazolidinyl), 2-피페리디닐(2-piperidinyl), 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 및 2,5-피페라지닐(2,5-piperazinyl)이 포함된다. 2-모르폴리닐(2-morpholinyl) 및 3-모르폴리닐을 포함한 모르폴리닐 기가 또한 고려된다(산소가 우선순위 1로 할당되어 번호를 매김). 치환된 헤테로사이클로알킬은 또한 하나 이상의 옥소 부분으로 치환된 고리 시스템, 예를 들어, 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐(1-oxo-1-thiomorpholinyl) 및 1,1-다이옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것과 치환됨을 의미한다(단, 지정된 원자의 정상 원자가는 과도하지 않음). 치환체가 옥소(즉, = O)인 경우에는, 원자 상의 2개의 산소가 치환된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 단리를 이겨낼 수 있기에 충분히 튼튼한 화합물 및 적어도 실용성을 갖는 제제로서의 후속적인 제형을 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 치환체는 코어 구조 내로 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 열거되는 경우, 코어 구조에 대한 이러한 치환체의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된" 알킬(제한 없이, 저급 알킬을 포함함), 사이클로알킬, 아릴(제한 없이, 페닐을 포함함), 헤테로사이클로알킬(제한 없이, 모르폴린-4-일(morpholin-4-yl), 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl), 인돌린-1-일(indolin-1-yl), 3-옥소피페라진-1-일(3-oxopiperazin-1-yl), 피페리딘-1-일(piperidin-1-yl), 피페라진-1-일(piperazin-1-yl), 피롤리딘-1-일(pyrrolidin-1-yl), 아제티딘-1-일(azetidin-1-yl) 및 아이소인돌린-2-일(isoindolin-2-yl)을 포함함), 및 헤테로아릴(제한 없이, 피리디닐을 포함함)은, 달리 명확히 정의되지 않는다면, 하나 이상(예를 들어, 최대 5개, 예를 들어, 최대 3개)의 수소 원자가 하기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴을 말한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌다이옥시-(methylenedioxy-)), -SRb, 구아니딘(guanidine), 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급 알킬 기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노(cyano), 옥소(헤테로사이클로알킬에 대한 치환체로서), 니트로(nitro), -CORb, -CO2Rb, -C0NRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcC0NRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, 및 -NRcSO2Ra [여기서, Ra은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb와 Rc, 및 이들이 부착된 질소가 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서, 각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환되거나, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐(alkylphenyl), -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴에 대한 치환체로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환됨]
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성요소가 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))를 말하며, 여기서, "치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "치환된 알콕시"는 또한 글리코시드(glycoside)(즉, 글리코실(glycosyl) 기) 및 아스코르브산(ascorbic acid)의 유도체를 포함한다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NHRd 또는 -NRdRd를 말하며, 여기서, 각각의 Rd는 독립적으로: 하이드록시, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아실(acyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 설피닐(sulfinyl) 및 설포닐(sulfonyl)(각각은 본 명세서에 기재된 바와 같음)으로부터 선택되되, 단, 오직 하나의 Rd가 하이드록실일 수 있다. 용어 "치환된 아미노"는 또한 기 -NHRd, 및 NRdRd (각각은 상기에 기재된 바와 같음)의 N-옥사이드를 말한다. N-옥사이드는 상응하는 아미노기를 예를 들어, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)으로 처리하여 제조할 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건에 친숙하다.
"아미노카르보닐"은 화학식 (C=O)(선택적으로 치환된 아미노)의 기를 포함하며, 여기서, 치환된 아미노는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
"아실"은 기 (알킬)-C(O)-; (사이클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)-을 말하며, 여기서, 기는 카르보닐 작용기를 통해 모(parent) 구조에 부착되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 아실 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 가지며, 케토(keto) 기의 탄소가 탄소 원자의 개수에 포함된다. 예를 들어, C2 아실 기는 식 CH3(C=O)-을 갖는 아세틸 기이다.
알콕시카르보닐은 카르보닐 탄소를 통해 부착되는 식 (알콕시)(C=O)-의 에스테르(ester) 기를 의미하며, 여기서, 알콕시 기는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, C1-C6 알콕시카르보닐 기는 그의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 부착되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기이다.
아미노는 -NH2기를 의미한다.
용어 설피닐은 기: -S(O)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬); 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노)를 포함한다.
용어 설포닐은 기: -S(O2)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(O2)-선택적으로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시); 및 -S(02)-(선택적으로 치환된 아미노)를 포함한다.
용어 치환된 아실은 기: (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 사이클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로사이클로 알킬)-C(O)-을 포함하며, 여기서, 기는 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착되며 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 치환된 알콕시는 알킬 구성요소가 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))를 말하며, 여기서, 치환된 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 치환된 알콕시카르보닐은 기 (치환된 알킬)-O-C(O)-을 말하며, 여기서, 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착되며 치환된 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
글리코시드는 당의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 기를 포함하며, 가수분해시 그 당을 산출하는 임의의 다수의 당 유도체를 말한다. 글리코실 기의 예는 글루코실이다.
아스코르브산의 유도체 또는 아스코르브산 유도체는 아스코르브산의 산소 또는 질소 원자에 결합된 비-당 기를 포함하며 가수 분해시 아스코르브산(즉, (R)-5-((S)-1,2-다이하이드록시에틸)-3,4-다이하이드록시푸란-2(5H)-온((R)-5-((S)-1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-one))을 산출하는 임의의 다수의 유도체를 말한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 그의 광학 이성체, 라세미체, 및 그의 다른 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상황에서는, 단일 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 즉, 광학적으로 활성인 형태가 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할(resolution of the racemate)에 의해서 얻어질 수 있다. 라세미체의 분할은, 예를 들어, 분할제 존재 하의 결정화, 또는 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해서 달성될 수 있다. 또한, 그러한 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 Z형 및 E형(시스형 및 트랜스형)의 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기대된 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재하는 경우, 용어 화합물은 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함하고자 한다. 그러한 화합물은 또한 다형(polymorph) 및 포접화합물(clathrate)을 포함한 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 염은 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 결정 형태를 포함하고자 한다.
화합물을 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 형태를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 언급된 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태에는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 및 혼합물이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체의 형태이다. 따라서, 용어 화합물 및 화합물들은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 및 혼합물을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 무기산과의 염, 예를 들어, 하이드로클로레이트(hydrochlorate), 포스페이트(phosphate), 다이포스페이트, 하이드로브로메이트(hydrobromate), 설페이트(sulfate), 설피네이트(sulfinate), 니트레이트(nitrate) 및 유사한 염; 뿐만 아니라 유기산과의 염, 예를 들어, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 석시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 2-하이드록시에틸설포네이트(2-hydroxyethylsulfonate), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 및 알카노에이트(alkanoate), 예를 들어, 아세테이트(acetate), HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4임), 및 유사한 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 음이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우, 산염의 용액을 염기성화하여 유리 염기가 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 부가염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가염이 생성될 수 있다. 당업자는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지하고 있을 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 전구체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 범주에 속한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 "전구체"는 환자에 투여되었을 때, 예를 들어, 전구체의 대사 과정 중에, 화학식 I의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구체의 예에는 화학식 I의 화합물의 작용기, 예를 들어, 카르복실산 기의 유도체가 포함된다. 카르복실산 기의 예시적인 전구체는 카르복실산 에스테르, 예를 들어, 알킬 에스테르, 하이드록시알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르, 및 아릴옥시알킬 에스테르를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예시적인 전구체는 저급 알킬 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르, 아실옥시알킬 에스테르, 예를 들어, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl)(POM), 글리코시드, 및 아스코르브산 유도체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 예시적인 전구체는 카르복실산의 아미드를 포함한다. 예시적인 아미드 전구체는 예를 들어, 아민 및 카르복실산을 사용하여 형성된, 대사 시에 불안정한 아미드를 포함한다. 예시적인 아민은 NH2, 1차 및 2차 아민, 예를 들어, NHRx, 및 NRxRy (여기서, Rx는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 비치환되거나 잔기 (C1-C2-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로, 또는 클로로로 치환된 (C6-C14)-아릴; 헤테로아릴-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- (여기서, 아릴은 비치환되거나 잔기 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로, 또는 클로로로 치환됨); 또는 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-을 포함하고, 여기서, Ry는 수소를 제외한 Rx에 대해 나타낸 의미를 갖거나, 또는 Rx와 Ry는, 그들에 결합된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 전구체에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 및 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 제공된다.
용매화물은 용매와 화합물의 상호작용에 의해서 형성된다. 용어 화합물은 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 염은 염의 용매화물을 포함한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물, 예를 들어, 1수화물 및 반수화물(hemi-hydrate)을 포함한 수화물이다.
킬레이트(chelate)는 화합물을 2(또는 그 이상)의 위치에서 금속 이온에 배위시켜 형성된다. 용어화합물은 화합물의 킬레이트를 포함하고자 의도된다. 유사하게, 염은 염의 킬레이트를 포함한다.
비공유 복합체는 화합물과 다른 분자의 상호작용에 의해서 형성되며, 화합물과 분자 상에 공유 결합이 형성되지 않는다. 예를 들어, 복합체화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 및 정전기 상호작용(이온 결함이라도고 함)을 통해서 일어난다. 그러한 비공유 복합체가 용어 화합물에 포함된다.
용어 수소 결합은 전기음성인 원자(수소 결합 수용체라고도 함)와 두 번째의 비교적 전기음성인 원자(수소 결합 공여체라고도 함)에 부착된 수소 원자 사이의 연합 형태를 말한다. 적합한 수소 결합 공여체 및 수용체는 의학 화학에 잘 알려져 있다 (문헌[G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)]).
수소 결합 수용체는 산소 또는 질소, 예를 들어, sp2-혼성화 산소 또는 질소, 에테르산소, 또는 설폭사이드 또는 N-옥사이드의 산소 를 포함하는 기를 말한다.
용어 수소 결합 공여체는 수소를 갖는 산소, 질소, 또는 헤테로방향족 탄소, 고리 질소를 포함하는 기 또는 고리 질소를 포함하는 헤테로아릴 기를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 기, 라디칼, 단편은 동의어이며, 분자의 결합 또는 다른 단편에 부착가능한 분자의 작용기 또는 단편을 나타내고자 의도된다.
용어 활성제는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 나타내는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, "활성제"는 약학적 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 활성제는 항-신경퇴행성 치료제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학적 실제의 치료적 유효량이라는 용어는 사람 또는 비-사람 환자에투여시 치료적 이점을 제공하기에, 예를 들어, 증상을 개선하거나, 질환의 진행을 느리게 하거나, 또는 질환을 예방하기에 효과적인 양을 의미하며, 예를 들어, 치료적 유효량은 KMO 활성의 억제에 반응하는 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 신경퇴행성 경로 또는 질환, 예를 들어, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 척수소뇌변성증(olivoponto cerebellar atrophy), 비-알츠하이머 치매, 다발 경색성 치매(multi-infarctual dementia), 뇌성 근위축성 측삭경화증(cerebral amyotrophic lateral sclerosis), 뇌 허혈, 뇌 저산소증, 척수 또는 두부 외상, 또는 간질의 증상을 치료하기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 신경퇴행성 질환의 징후 또는 부수적 영향을 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 치료적 유효량은 신경 세포 사멸 수준의 유의미한 증가 또는 유의미한 감소를 방지하기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 신경퇴행성 질환의 징후 또는 부수적 영향을 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 치료적 유효량은 신경 세포 사멸과 관련된 QUIN 수준의 유의미한 증가 또는 유의미한 감소를 방지하기에 충분한 양이다.
일부 실시 형태에서, 화합물의 치료적 유효량은 신경 세포 건강과 관련된 KYNA의 수준의 증가를 가져오기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 치료적 유효량은 감소된 수준의 QUIN 및 증가된 수준의 KYNA과 관련되는 항경련(anticonvulsant) 및 신경보호 특성을 증가시키기에 충분한 양이다.
신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 방법에서, 치료적 유효량은 또한 환자에 투여시 신경퇴행성 질환의 진행을 검출가능하게 늦추거나, 또는 화합물이 제공된 환자가 신경퇴행성 질환의 증상을 나타내지 않도록 하기에 충분한 양일 수 있다. 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 치료적 유효량은 또한 신경 세포 사멸 수분의 검출가능한 감소를 제공하기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 QUIN 양의 검출가능한 감소 및 KYNA 양의 증가를 야기하여 신경 사멸의 수준을 유의미하게 감소시키기에 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양이다.
용어 억제는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기준선 활성의 유의미한 감소를 나타낸다. "KMO 활성의 억제"는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물의 부재시 KMO 활성과 비교하여 적어도 하나의 화합물의 존재에 대한 직접적이거나 간접적인 반응으로서의 KMO 활성의 감소를 말한다. 활성의 감소는 화합물과 KMO의 직접적인 상호작용 때문일 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(들)와 KMO 활성에 결국 영향을 주는 하나 이상의 다른 인자의 상호작용 때문일 수 있다. 예를 들어, 화합물(들)의 존재는 KMO에 직접 결합함으로써, KMO 활성을 감소시키는 다른 인자를 (직접 또는 간접적으로) 야기함으로써, 또는 세포 또는 기관에 존재하는 KMO의 양을 (직접 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 KMO 활성을 감소시킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제"는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물의 부재시 KMO 활성과 비교하여 적어도 하나의 화합물의 존재에 대한 직접적이거나 간접적인 반응으로서의 KMO 활성의 감소를 말한다. 활성의 감소는 화합물과 KMO와의, 또는 KMO 활성에 결국 영향을 주는 하나 이상의 다른 인자와의 직접적인 상호작용 때문일 수 있다.
KMO 활성의 억제는 또한 하기에 기재된 분석과 같은 표준 분석에 있어서 3-HK 및 QUIN 생성의 관측가능한 억제를 말한다. KMO 활성의 억제는 또한 KYNA의 생성의 관측가능한 증가를 말한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 IC5O 값이 1 마이크로몰 이하이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 IC5O 값이 100 마이크로몰 이하이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 IC5O 값이 10 나노몰 이하이다.
KMO 활성은 또한 활성화, 재분배(redistribution), 재조직(reorganization), 또는 하나 이상의 다양한 KMO 막 수용체의 캡핑(capping)을 포함하거나, 또는 수용체 부위는 신호 전달을 개시할 수 있는 재분배 및 캡핑을 진행할 수 있다. KMO 활성은 또한 QUIN 및 3 HK의 합성 또는 생성을 포함한다.
KMO 활성의 억제에 반응하는 질환은 KMO를 억제하는 것이 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 발생의 예방 또는 지연, 또는 비정상적인 활성 및/또는 소정 세포 유형의 사멸(신경 세포)의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질환이다.
치료 또는 치료하다는 a) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환의 임상적 증상이 나타나지 않도록 하는 것; b) 질환을 억제하는 것; c) 임상적 증상의 발현을 늦추거나 저지하는 것; 및/또는 d) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상적 증상의 후퇴를 야기하는 것을 포함하는, 환자에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다.
"대상" 또는 "환자는 치료, 관찰, 또는 실험의 목적이 되었거나 또는 될 동물, 예를 들어, 포유류를 말한다. 본 명세서에 기재된 방법은 사람의 치료법 및 수의학 응용 둘 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 포유류이며; 일부 실시 형태에서, 대상은 사람이다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서: X 및 Y는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고; R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며; L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)S(O)2-, 및 -S(O)2N(R3)-으로부터 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단, L이 -N(R3)S(O)2-인 경우에는, R2는 수소가 아니고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고; R5는 수소 및 플루오로로부터 선택되되, 단, 화학식 I의 화합물은
N-(1-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드;
3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-메톡시-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
6-페닐피리미딘-4-카르복실산; 메틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트; 에틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트;
6-페닐피리미딘-4-카르복사미드 ;
N-메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드; 또는
N,N-다이메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드가 아니다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 선택된다:
[화학식 II]
Figure pct00003
여기서:
R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며; L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)S(O)2-, 및 -S(O)2N(R3)-로부터 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단, L이 -N(R3)S(O)2-인 경우에는, R2는 수소가 아니고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되되; 단, 화학식 II의 화합물은
N-(1-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드,
3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-메톡시-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
6-페닐피리미딘-4-카르복실산; 메틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트; 에틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트;
6-페닐피리미딘-4-카르복사미드;
N-메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드; 또는
N,N-다이메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드가 아니다.
일부 실시 형태에서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트라이플루오로메틸(trifluoromethyl), 저급 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 페닐, 2,4-다이플루오로페닐(2,4-difluorophenyl), 3-클로로-2-플루오로페닐(3-chloro-2-fluorophenyl), 3-클로로-4-트라이플루오로메틸페닐(3-chloro-4-trifluoromethylphenyl), 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 3,4-다이클로로페닐(3,4-dichlorophenyl), 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 및 3,5-다이클로로페닐로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R1은 2-트라이플루오로메틸페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 및 3,5-다이클로로페닐로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다. 일부 실시 형태에서, R1은 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 5-클로로피리딘-3-일로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, 및 -N(R3)S(O)2-로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, L은 -C(O)N(R3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(R3)S(O)2-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -C(O)O-이다.
일부 실시 형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R3은 저급 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R4는 저급 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R2는 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐, 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소, 저급 알킬, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 피리디닐 및 페닐 기는 각각 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소, 저급 알킬, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐 기는 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2와 R3는 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R2와 R3는 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 각각 선택적으로 치환된, 모르폴린-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 및 아이소인돌린-2-일로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R2와 R3는 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 각각 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(저급 알킬), 및 -C(O)(저급 알킬)(저급 알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 모르폴린-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 및 아이소인돌린-2-일로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R5는 플루오로이다.
일부 실시 형태에서, X는 N이고 Y는 CH이다.
일부 실시 형태에서, X는 CH이고 Y는 N이다.
일부 실시 형태에서, X는 N이고 Y는 N이다.
다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 또한 제공된다:
6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드(N-[6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide); 3,4-다이메톡시-N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(3,4-Dimethoxy-N-[6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide); N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드(N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아미드(N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxy-benzenesulfonamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-니코틴아미드(N-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-nicotinamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드(6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide); 6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ethylamide); 6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산(6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid amide); 6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methylamide); 6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산(6-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이소프로필아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isopropylamide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-morpholin-4-yl-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 프로필아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid propylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide); 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산(6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 o-톨릴아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid o-tolylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone); 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(2,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(2,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 m-톨릴아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid m-tolylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-피리딘-3-일-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-pyridin-3-yl-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 다이메틸아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid dimethylamide); 6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온(4-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-piperazin-2-one); 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenylamino)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methanone); 6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 벤질아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid benzylamide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanone); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피롤리딘-1-일-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-2-하이드록시-프로필)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((S)-2-hydroxy-propyl)-amide); 6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-m-Tolyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 1-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-에탄온(1-{4-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-2-하이드록시-프로필)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((R)-2-hydroxy-propyl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methoxy-phenyl)-amide); 나트륨(Sodium); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트(6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidine-4-sulfonate); 6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산(6-m-Tolyl-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-페닐-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-phenyl-amide); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-메탄설폰아미드(N-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-methanesulfonamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-4-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methanone); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid [1,3,4]thiadiazol-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isoxazol-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((R)-1-phenyl-ethyl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((S)-1-phenyl-ethyl)-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylicacid[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리다진-3-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridazin-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피라진-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrazin-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide); (S)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드((S)-1-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide); (R)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드((R)-1-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide); 아제티딘-1-일-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온(Azetidin-1-yl-[6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanone); 6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(4-Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methanone); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-p-톨릴-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-p-tolyl-amide); 6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide); 6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide); [6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-amide); 6-(3 -클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-메틸-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl)-methyl-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온((5-Chloro-2-3-dihydro-indol-1-yl-[6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanone); 6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온([6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-methanone); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-메틸-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-methyl-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid thiazol-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 옥사졸-2-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid oxazol-2-ylamide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-amide); 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(r,2'-다이하이드로-스피로[사이클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-1')-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(r,2'-dihydro-spiro[cyclopropane-1,3'-[3H] indol]-1')-methanone); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-yl)-amide); 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-amide); 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide); 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid [1,3,4]thiadiazol-2-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-amino-ethyl)-amide); (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온((5-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-[6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanone); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-모르폴린-4-일-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-4-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidme-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isoxazol-3-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid thiazol-2-ylamide); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methanone); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-amide); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-피리미딘(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-pyrimidine); 6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리미딘-5-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyrimidin-5-yl)-amide); 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-acetylamino-ethyl)-amide); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methanone); [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온([6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-morpholin-4-yl-methanone); 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide); 6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 메틸 에스테르(2-(3-Chloro-phenyl)-isonicotinic acid methyl ester); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide); [4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([4-(3-Chloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide); 4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide); 4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); 4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); [4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide); [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온([4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-methanone); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide); 4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide); 및 5-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5-Morpholin-4-yl-pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염및 전구체.
다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이 또한 제공된다:
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염(6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid sodium salt);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 사이클로헥실 암모늄염(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid cyclohexyl ammonium salt);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide hydrochloride salt);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염(6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid sodium salt);
6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세트산염(6-Pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetic acid salt);
6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 염산염(6-Morpholin-4-yl-pyrimidine-4-carboxylic acid hydochloride salt);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide hydrochloride salt);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide hydrochloride salt);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트 나트륨염(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-sulfonate sodium salt);
2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 염산염(2-(3-Chloro-phenyl)-isonicotinic acid hydrochloride salt);
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염(4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid hydrocloride salt); 및
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염(4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride salt).
다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이 또한 제공된다:
6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester);
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester);
6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid);
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide);
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드(6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide);
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드(6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide);
N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-니코틴아미드(N-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-nicotinamide);
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아미드(N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxy-benzenesulfonamide);
3,4-다이메톡시-N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(3,4-Dimethoxy-N-[6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide);
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드(N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide); 및
N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드(N-[6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide); 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체.
즉, 6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
N-[6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide;
3 ,4-Dimethoxy-N- [6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl] - benzenesulfonamide;
N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxy-benzenesulfonamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; N-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-nicotinamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 6-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide; 6-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3- ylamide;
6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ethylamide; 6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid amide; 6-(3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methylamide; 6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(5-Chloro-pyridin-3-yl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isopropylamide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-moφholin-4-yl-methanone;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid propylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide; 6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-pyriniidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid o-tolylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-l-yl)-methanone; 6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(2,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(2,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid m-tolylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-pyridin-3-yl-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid dimethylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 4-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-piperazin-2-one; 6-Phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenylamino)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Chloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-methanone; 6-(3 -Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3-Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid benzylamide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methanone; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-pyrrolidin-l-yl-methanone;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((S)-2-hydroxy-propyl)-amide; 6-m-Tolyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 1 - {4-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-piperazin- 1 -yl} -ethanone; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((R)-2-hydroxy-propyl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methoxy-phenyl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methoxy-phenyl)-amide; Sodium; 6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidine-4-sulfonate; 6-m-Tolyl-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-phenyl-amide; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; N- [6-(3 -Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl] -methanesulfonamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-4-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-methyl-piperidin-l-yl)-methanone; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-methanone; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid [l,3,4]thiadiazol-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isoxazol-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((R)- 1 -ρhenyl-ethyl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid ((S)- 1 -phenyl-ethyl)-amide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-((S)-3-hydroxy-pyπOlidin-l-yl)-methanone; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylicacid[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)- phenyl] -amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)- amide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridazin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrazin-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide; (S)-I -[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-pyπOlidine-2-carboxylic acid amide;
(R)-l-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide;
Azetidin-l-yl-[6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanone; 6-(4-Methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methanone; [6-(3 ,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl] -(3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl)-methanone; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)- amide;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl-p-tolyl-amide; 6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide; 6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid phenylamide; [6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid p-tolylamide; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)- amide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)-amide; 6-(3 -Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4-methoxy-phenyl)-methyl- amide;
[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 6-(3-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,2-difluoro-benzo[ 1 ,3]dioxol-5- yl)-amide;
[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fluoro-2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; (S-Chloro-l^-dihydro-indol-l-yO-f?-CS-chloro-pheny^-pyrimidin^-ylJ-methanone; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 6-(3-Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3 -Chloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3 - ylamide; [6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-yl)- methanone; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,2-difluoro-benzo[ 1 ,3]dioxol-5- yl)-methyl-amide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid thiazol-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-yl)-amide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)- amide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid oxazol-2-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-[ 1 ,2,4]thiadiazol-5-yl)- amide;
6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4H-[ 1 ,2,4]triazol-3-yl)-amide; 6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3 ,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3 ,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 6-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(r,2'-dihydro-spiro[cyclopropane-l,3'-
[3H] indol] - l')-methanone; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)- amide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-yl)- amide;
6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (5-methyl-[ 1 ,3,4]oxadiazol-2- yl)-amide;
6-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide; 6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid [l,3,4]thiadiazol-2-ylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-amino-ethyl)-amide ; (5-Chloro-2,3-dihydro-indol-l-yl)-[6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]- methanone ; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fluoro-2,3-dihydro-indol-l-yl)- methanone ; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-indol-l-yl)- methanone ;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-4-ylamide ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidme-4-carboxylic acid pyridin-2-ylamide ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)- amide ;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid isoxazol-3-ylamide ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid thiazol-2-ylamide ; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methanone ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (4H-[1, 2,4]triazol-3-yl)- amide ;
4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-pyrimidine ; 6-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide ; 6-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide ; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-methyl-pyrimidin-5-yl)- amide ;
6-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3- yl)-amide;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2-acetylamino-ethyl)-amide; [6-(3 ,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl] -(3 ,3 -dimethyl-2,3 -dihydro-indol- 1-yl)- methanone;
[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-methanone; [6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-morpholin-4-yl-methanone; 6-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-5-fluoro-pyrimidine-4-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 2-(3-Chloro-phenyl)-isonicotinic acid methyl ester; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide; [4-(3-Chloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; [4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 4-(3-Chloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid phenylamide; 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid p-tolylamide; 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide;
[4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridin-2-yl]-(2,3-dihydro-indol-l-yl)-methanone; 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid (5-methoxy-pyridin-3-yl)-amide; 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid pyrimidin-5-ylamide; and 5-Morpholin-4-yl-pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester, and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. [0072] Also provided is at least one chemical entity chosen from
6-(3-chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid sodium salt; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid cyclohexyl ammonium salt; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide hydrochloride salt;
6-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid sodium salt; 6-Pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetic acid salt; 6-Morpholin-4-yl-pyrimidine-4-carboxylic acid hydochloride salt; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (6-methyl-pyridin-3-yl)-amide hydrochloride salt; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)- amide hydrochloride salt;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-sulfonate sodium salt; 2-(3-Chloro-phenyl)-isonicotinic acid hydrochloride salt; 4-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid hydrocloride salt; and 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride salt. [0073] Also provided is at least one chemical entity chosen from
6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester; -(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; -(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; -(3 -Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid; -(3,5-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid;
6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; 6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylic acid (2,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-amide; 6-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid pyridin-3-ylamide; N-[6-(3-Chloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-nicotinamide;
N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxy-benzenesulfonamide; 3,4-Dimethoxy-N-[6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulfonamide ;
N-[6-(3,4-Dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide; and N-[6-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-methanesulfonamide, 이의 약학적으로 허용가능한 염들 및 전구체들이다.
치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물들을 얻는 방법들은 본 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게는 명백하며, 이에 적절한 과정들이 예를 들면 반응식과 후술하는 실시예 및 본 명세서에서 인용하고 있는 문헌들에 기재되어 있다.
(반응식 1)
Figure pct00004
반응식 1의 단계 1을 참고하면, 화학식 101의 화합물, R1B(OH)2의 화합물 및 Pd(PPh3)4를 압력관 내에서 디옥산과 같은 적절한 용매에 현탁시킨다. 수성 탄산칼륨, 예를 들면 2M K2CO3 용액과 같은 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 90℃ 불활성 분위기에서 가열한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 생성물로서 화학식 103의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
반응식 1의 단계 2를 참고하면, PdCl2(dppf).DCM과 트리에틸아민을 자기교반봉이 구비된 용기에서 탈기시킨 MeOH와 같은 적절한 용매에 현탁시킨다. 상기 용기를 약 CO 5bar까지 가압하고 약 50℃에서 교반하면서 약 5시간 동안 가열한다. 상기 반응조를 냉각하고 얻어진 생성물 화학식 105의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
반응식 1의 단계 3을 참조하면, 화학식 105의 화합물을 메탄올과 같은 적절한 용매에 현탁시킨다. 수성 수산화나트륨, 예를 들면 1M NaOH 용액과 같은 염기 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 교반한다. 생성물 화학식 107의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
반응식 1의 단계 4를 참조하면, EDC.HCl과 HOBt를 DMF와 같은 적절한 용매 중 화학식 107의 화합물의 용액에 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 30분간 교반한 후, 화학식 R2NH2의 아민에 첨가한다. 생성물 화학식 109의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
(반응식 2)
Figure pct00005
반응식 2의 단계 1을 참조하면 화학식 201의 화합물을 수산화암모늄에 현탁시킨 후 약 100℃에서 교반하면서 마이크로파로 조사하였다. 생성물인 화학식 203의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
반응식 2의 단계 2를 참조하면, 화학식 203의 화합물을 디옥산과 같은 적절한 용매에 현탁시킨다. 수소화나트륨을 과량(약 3 내지 10 당량) 첨가하고 현탁액을 약 10분간 상온에서 교반시킨다. 화학식 R2S(O)2Cl의 화합물을 과량(예를 들면 약 1.1 당량) 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 교반한다. 생성물로서 화학식 205의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
반응식 2의 단계 3을 참고하면, 화학식 203의 화합물을 디옥산과 같은 불활성 용매에 현탁시킨다. 수소화나트륨과 같은 염기를 첨가하고 현탁액을 약 30분간 상온에서 교반시킨다. 화학식 Cl-C(O)-R3의 상응하는 산 클로라이드를 과량(예를 들면 약 1.1 당량) 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 3일간 교반한다. 경우에 따라, 염기를 더 첨가할 수 있다. 생성물로서 화학식 207의 화합물을 분리하고 경우에 따라 정제한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, KMO의 촉매활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또한 KMO 활성에 의해 매개되는 증상 또는 장애 치료가 필요한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료방법이 제공된다.
또한 KMO 활성에 의해 매개되는 신경퇴행성 질환의 치료가 필요한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료방법이 제공된다.
또한 KYNA 및/또는 QUIN의 존재에 의해 (또는 적어도 부분적으로) 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 질환의 예를 들면 헌팅턴병 및 척수소뇌위축증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 고압 신경학적 증후군, 이긴장증, 올리브교소뇌위축증, 근위축성측삭경화증, 다발성 경화증, 간질, 발작, 뇌허혈, 저산소증, 다발경색성 치매, 뇌외상 또는 손상, 척수손상, AIDS-치매 복합증, 바이러스성 또는 박테리아성 뇌수막염, 예를 들면 바이러스, 박테리아 또는 기생충과 같은 일반 중추신경계(CNS) 감염, 예를 들면 소아마비, 라임병(보렐리아 부르고도르페리 감염) 및 말라리아, 뇌국소화암, 뚜렛 증후군, 간성뇌병증, 전신 홍반루푸스, 통각상실증 및 마취 금단증후군, 섭식거동, 정신분열증, 만성불안, 우울증 장애, 성장기 또는 노년기 뇌 장애, 당뇨병 및 이들의 합병증과 같은 기타 다글루타민 질환을 포함한다.
또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물이 환자에게 제공되는 유일한 활성제인 치료방법이 제공되며 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 추가적인 활성제와 조합하여 환자에게 제공되는 방법을 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 유사한 화합물을 제공하는 제제에 대해 허용되는 투여형태들 중 어느 하나에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 화합물, 즉 활성성분의 실제량은 환자의 치료할 질환의 경중, 연령과 상대적 건강상태, 사용 화합물의 효능, 투여경로와 형태 및 당업자에게 잘 알려진 기타 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 약물은 1일 최소 1회, 예를 들면 1일 1회 또는 2회로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 약제학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 전달매질을 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용되는 전달매질은 치료할 동물에 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 상기 전달매질은 불활성이거나 약제학적인 장점을 가질 수 있다. 상기 화합물과 조합되는 전달매질은 화합물의 단위 투여량 당 투여를 위한 실질적인 양을 제공하기에 충분한 양으로 사용된다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 이들의 성분의 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스와 같은 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 합성오일; 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유 및 옥수수유와 같은 식물유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜와 같은 폴리올; 알긴산; 포스페이트 완충액; TWEENS와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 무-발열원수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액이다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 선택적인 활성제들이 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물의 유효농도가 적합한 약제학적으로 허용되는 전달매질과 혼합된다. 상기 화합물의 용해도가 불충분한 경우 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 알려져 있고 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 방법, TWEEN과 같은 계면활성제를 사용하는 방법 또는 중탄산 나트륨 수용액에 용해시키는 방법을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 혼합 또는 첨가시, 그 결과 얻어지는 혼합물은 용액, 현탁액, 유액 등일 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 의도한 투여형태 및 선택된 전달매질에서의 해당 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 인자에 따라 다르다. 치료되는 질환의 징후를 개선하는데 충분한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 경구, 국소, 비경구, 근육내, 근육 주사, 호흡 또는 분무, 설하, 경피, 구강 투여, 직장내, 점안액으로서 또는 기타 수단에 의해 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들면 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시름 또는 엘릭시르제와 같은 경구용으로 제형화될 수 있다. 경구용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 미려하고 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구용 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 0.1 내지 99%를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구용 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 5% 이상(중량%)를 함유한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%를 함유한다.
경구투여되는 약제학적 조성물은 액체 용액, 유액, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 포함한다. 이러한 조성물을 제조하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 약제학적 조성물은 보존제, 향미제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제, 고미차폐제 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 유액 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨과 물을 포함한다. 시럽과 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제와 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 연화제를 함유할 수도 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구용 액제로 혼입될 수 있다. 나아가, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 사용 전에 물 또는 적합한 전달매질과의 구성을 위한 건식 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액제는 현탁제(예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄 겔 및 수소화 가식성 지방), 유화제(예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아), 가식성 오일(예를 들면 아몬드유, 분획된 코코넛유, 실릴에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비-수성 전달매질 및 보존제(예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸셀룰로오스, 소듐 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합한 활성물질(들)을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁제; 분산제 또는 습윤제이고; 예를 들면 레시틴과 같은 천연 포스파티드 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드와의 축합물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합물, 또는 지방산과 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 치환체와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합물일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 예를 들면 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 내에 활성성분을 현탁하여 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 향상된 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존될 수 있다.
약제학적 조성물은 수중유 유액 형태일 수도 있다. 상기 오일상은 예를 들면 올리브유 또는 땅콩유와 같은 식물유 또는 예를 들면 액체 파라핀과 같은 광물유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들면 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 예를 들면 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트와 같은 무수물, 상기 부분 에스테르와 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드의 축합물일 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되는 활성성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 이미 상술한 바와 같다.
정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로오스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제로서 종래의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활제가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향미제와 같은 감미제 및 향미제가 저작성 정제를 위한 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(지연 방출형 및 서방성 제형을 포함하는)은 위에 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용과 저장 안정성과 같은 2차 고려사항에 따라 다르다.
이러한 약제학적 조성물은 전형적으로 화합물이 원하는 국소 부위 근처의 위장관에서 방출되거나 또는 다양한 시간에서 원하는 작용을 연장하도록 pH- 또는 시간-의존성 코팅과 같은 종래의 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit 코팅, 왁스 및 셸락을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
경구용 약제학적 조성물은 활성성분이 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급했던 적합한 분산제 또는 습윤제를 사용하여 종래기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 용액으로서 비-독성 비경구적으로 허용되는 전달매질 중 멸균 주사액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용 전달매질은 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁매질로서 종래로부터 사용되는 것이다. 이를 위해 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 자극성이 적은 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 유용할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 멸균 매질에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하주사, 정맥내, 근육내, 척수강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 사용하는 전달매질과 농도에 따라 전달매질에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 전달매질에 용해될 수 있다. 다수의 비경구 투여용 약제학적 조성물에서, 상기 담체는 전체 조성물 약 90 중량%를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비경구 투여용 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유로부터 선택된다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 또한 약물의 직장내 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 약제학적 조성물은 약물을 통상적인 온도에서 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 겔, 크림 및 로션 형태로 예를 들면 피부 및 눈에서와 같은 점막에 국부 또는 국소용으로 또한 눈에 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 국소용 약제학적 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연구, 겔, 로션, 밀크, 세척제, 보습제, 분무액, 피부 패치 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
이러한 용액은 적절한 염을 함유한 pH 5-7의 0.01%-10% 등장액으로서 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 경피 패치로서 경피투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 국소용 약제학적 조성물은 본 기술분야에 잘 알려진 다양한 담체 물질, 예를 들면 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A와 E 오일, 광물유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 혼합될 수 있다 .
국소용 담체에 사용하기 적합한 다른 물질은 예를 들면 연화제, 용매, 습윤제, 증점제 및 분말을 포함한다. 단독으로 또는 하나 이상의 물질을 혼합하여 사용할 수 있는 이들 유형의 물질 각각의 예는 다음과 같다:
대표적인 연화제의 예는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크유, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 아라키스유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알코올, 석유, 광물유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸락테이트, 데실 올레에이트 및 미리스틸 미리스테이트; 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 아산화질소와 같은 추진제; 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매; 글리세린, 소르비톨, 소듐 2- 피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴과 같은 습윤제; 초크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 소듐 폴리아크릴레이트, 테트라알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 규산알루미늄, 발연 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트와 같은 분말을 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 작은 단일막 리보솜, 큰 단일막 리보솜 및 다중막 리보솜과 같은 리포솜 전달계 형태로 국소투여될 수도 있다. 리보솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
상기 화합물의 전신 전달을 위해 적합한 약제학적 조성물은 설하, 구강 및 비강 투여형태를 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 및 아카시아, 미결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제를 포함한다. 위에서 개시한 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 향미제 또한 포함될 수 있다.
흡입용 약제학적 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유액 형태 또는 종래의 추진제(예를 들면 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 이용하는 에어로졸 형태로 제공될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 경우에 따라 활성 증진제를 포함할 수 있다. 상기 활성 증진제는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 치료 효과를 증진시키기나 무관한 서로 다른 방법으로 기능할 수 있는 광범위한 분자로부터 선정될 수 있다. 활성 증진제의 특정 종류는 피부침투 증진제 및 흡수 증진제를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물의 치료효과를 증진시키는 서로 다른 방법으로 기능할 수 있는 광범위한 분자로부터 선정될 수 있다. 이들 선택적인 기타 활성제들은 존재하는 경우 전형적으로 0.01% 내지 15% 범위의 수준에서 약제학적 조성물에 사용된다. 일부 실시형태들은 0.1% 내지 10 중량%의 조성물을 함유한다. 다른 실시형태들은 0.5% 내지 5 중량%의 조성물을 함유한다.
또한 포장된 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 포장된 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 이 조성물을 이용하여 환자(전형적으로 인간 환자)를 치료하기 위한 사용설명서를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 사용설명서는 키누레닌 3-모노-옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 증상 또는 장애를 겪고 있는 환자를 상기 약제학적 조성물을 이용하여 치료하기 위한 것이다. 상기 포장된 약제학적 조성물은 예를 들면 환자 또는 건강관리 제공자에게 또는 포장된 약제학적 조성물에 라벨로서 처방정보를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방정보는 상기 약제학적 조성물에 관한 효능, 투여량 및 투여, 금지사항 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.
전술한 모든 화합물은 혼합물로서 단독 투여되거나 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 방법은 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 쿼티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병과 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 것을 포함하는 헌팅턴병의 치료방법을 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 쿼티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 유사하게, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 쿼티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 레보도파, 파를로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 아르탄 및 코겐틴과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병과 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 것을 포함하는 파키슨병의 치료 방법이 제공된다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 레보도파, 파를로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 아르탄 및 코겐틴과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 레보도파, 파를로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 아르탄 및 코겐틴과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 제공된다.
또한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘뎁릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘뎁릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘뎁릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 치매와 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코테, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 간질과 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코테, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코테, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한 환자에게 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증과 관련된 기억 및/또는 인지기능 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 동시 투여를 이용하는 방법에서는, 상기 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물과 비제한적인 예로 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 비제한적인 예로 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
하나 이상의 추가적인 약제학적 제제 또는 제제들을 조합 사용시, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 상기 추가적인 약제학적 제제 또는 제제들을 투여하기 전에, 동시에 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 투여량은 고려사항 중에서도 특히 처리할 특정 증후군, 증후의 경중, 투여경로, 투여 간격의 빈도, 사용된 특정 화합물, 효능, 독성학적 형태, 화합물의 약동학적 형태 및 유독한 부작용의 존재에 따라 달라진다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 전형적으로 KMO 억제제에 통상적인 투여 수준과 방식으로 투여된다. 예를 들면, 상기 화합물은 일반적으로 0.001-100 mg/kg/일, 예를 들면 0.1-70 mg/kg/일과 같이 0.01-100 mg/kg/일, 예를 들면 0.5-10 mg/kg/일의 투여 수준에서 경구 투여에 의해 단일 또는 다중 투여형태로 투여될 수 있다. 단위 투여형태는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 0.01-1000 mg, 예를 들면 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 0.1-50 mg을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 상기 화합물은 예를 들면 0.001-10 mg/kg/일과 같이 0.001-50 mg/kg/일, 예를 들면 0.01-1 mg/kg/일의 투여수준에서 단일 또는 다중 투여형태로 투여될 수 있다. 단위 투여형태는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물 중 하나 이상의 화합물 0.1-10 mg을 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 표지된 형태는 본 명세서에 기재된 대로 KMO의 활성을 조절하는 기능을 가진 화합물을 확인 및/또는 얻기 위한 진단용으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 추가적으로 생물분석을 확인하고, 최적화하고 표준화하기 위해 사용될 수 있다.
여기서 "표지된"은 화합물이 예를 들면 방사능 동위원소, 형광 태그 또는 특이적 결합분자 등과 같이 검출가능한 신호를 제공하는 표지자로 직접 또는 간접 표지되는 것을 의미한다. 특이적 결합분자는 비오틴과 스트렙타비딘, 디곡신 및 안티디곡신 등과 같은 쌍들을 포함한다. 특이적 결합요소의 경우, 상보적 요소가 위에서 개략 설명한 공지 과정에 따라 검출을 위해 제공하는 분자로 정상 표지된다. 상기 표지자는 직접 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 방법의 과정을 수행할 때 특정 완충액, 매질, 시약, 세포, 배양조건 등으로 한정되는 것이 아니라 당업자가 논의가 필요한 특정한 정황에서 중요하거나 가치있다고 인식하는 모든 관련 자료를 포함하는 것으로 물론 해석되어야 한다. 예를 들면, 하나의 완충계 또는 배양배지를 또 다른 것으로 대체하여 동일하지 않더라도 유사한 결과를 달성할 수 있다. 당업자라면 많은 실험을 하지 않고도 본 명세서에 기재되어 있는 방법과 과정을 사용하는데 있어 그 목적을 최적으로 제공할 수 있는 대체할만한 시스템과 방법들에 대해서 충분한 지식을 가지고 있을 것이다.
실시예
본 명세서에 기재되어 있는 화합물, 조성물 및 방법을 후술하는 비제한적인 실시예에 의해 설명한다.
본 명세서에 기재되어 있는 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다. 약어가 정의되어 있지 않다면 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
CDI = 카르보닐디이미다졸
DCM = 디클로로메탄
DME = 디메틸 에테르
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDCHCl = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
hr = 시간
hrs = 시간들
HOBt = tert-부틸 알코올
LiHMDS = 리튬 헥사메틸-디실라지드
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광법
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mM = 밀리몰 농도
ng = 나노그램
nm = 나노미터
nM = 나노몰 농도
PBS = 인산 완충 식염수
rt = 상온
TBME = t-부틸 메틸 에테르
THF = 테트라히드로푸란
TMOF = 트리메틸오르소포르메이트
㎕ = 마이크로리터
μM = 마이크로몰 농도
실험예
시판 시약과 용매(HPLC급)를 추가 정제없이 사용하였다.
박막 크로마토그래피(TLC) 분석은 Kieselgel 60 F254(머크) 플레이트로 수행하고 UV광으로 가시화하였다. 마이크로파 반응은 CEM 초점 마이크로파를 이용하여 수행하였다.
분석용 HPLC-MS를 Agilent HPl 100와 Shimadzu 2010, 역상 Atlantis dC18 칼럼(5 ㎛, 2.1 X 50 mm)을 이용하는 시스템, 구배 5-100% B(A= 물/0.1% 포름산, B= 아세토니트릴/0.1% 포름산) 3분간, 주입부피 3㎕, 유량 = 1.0 ml/분에서 실시하였다. UV 스펙트럼은 Waters 2487 이중 파장 UV 검출기 또는 Shimadzu 2010 시스템을 이용하여 215 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC-MS 시스템에 의해 Waters ZMD를 이용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도에서 m/z 150 내지 850 범위 및 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의한 전기분무 이온화를 이용하여 2Hz의 샘플링 속도에서 m/z 100 내지 1000의 범위에서 얻거나, 분석용 HPLC-MS를 Agilent HPl 100및 Shimadzu 2010, 역상 Water Atlantis dC18 칼럼(3 ㎛, 2.1 X 100mm)을 이용하는 시스템, 구배 5-100% B(A= 물/0.1% 포름산, B= 아세토니트릴/0.1% 포름산) 7분간, 주입부피 3㎕, 유량 = 0.6 ml/분에서 실시하였다. UV 스펙트럼은 Waters 2996 포토다이오드 어레이 또는 Shimadzu 2010 시스템을 이용하여 215 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC-MS 시스템에 의해 Waters ZQ를 이용하여 초당 2 스캔의 샘플링 속도에서 m/z 150 내지 850 범위 및 Shimadzu 2010 LC-MS 시스템에 의한 전기분무 이온화를 이용하여 2Hz의 샘플링 속도에서 m/z 100 내지 1000의 범위에서 얻었다. 데이터는 OpenLynx와 OpenLynx Browser 소프트웨어 또는 Shimadzu PsiPort 소프트웨어를 이용하여 적분하여 기록하였다.
1g/1ml = 1 부피
일반적인 과정
방법 A. 아미드 커플링. DMF 중 카르복실산(1당량) 용액에 EDC.HCl(1당량)과 HOBt(1당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 적당한 아민을 첨가하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후 용액으로부터 형성된 침전을 여과하고, 물과 헵탄으로 세척한 다음 진공에서 건조하여 목표 화합물을 얻거나, 침전이 형성되지 않은 경우 반응 혼합물을 EtOAc(3 X)로 추출하고 회수하여 모은 유기층을 물과 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 건조(Na2SO4 또는 MgSO4)한 다음 진공에서 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 또는 이 둘을 조합하여 정제하였다.
방법 B. 아미드 커플링. 질소하 DCM(20부피) 중 카르복실산(1당량) 용액에 옥살릴 클로라이드(3당량)와 1방울의 DMF(촉매량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 주위 온도에서 교반한 후, 진공에서 용매를 제거하였다. DCM(20부피) 또는 THF(20부피)를 첨가한 후, 필요한 아민(1 내지 3당량) 및 트리에틸아민(2당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였고 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 물과 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조한 다음 진공에서 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 또는 이 둘을 조합하거나 적량의 용매로 연화(trituration)시켜 정제하였다.
실시예 1
피리미딘 유사체의 제조
Figure pct00006
반응식 1
단계 1
1,4-디옥산(15부피) 중 디클로로피리미딘(1당량)의 교반 현탁액에 보론산(0.7당량) 및 Pd(PPh3)4(0.025당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 2M K2CO3 용액(7.5부피)을 첨가하고, N2 분위기하에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc:물(1:1)(l00부피)에 용해시키고 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고 수층은 EtOAc(50부피)으로 더 추출하였다. 회수하여 모은 유기층들을 포화 NaCl 수용액(20 부피)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액[0:1 내지 1:19] EtOAc:헵탄)로 정제하여 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
단계 2
4-클로로-6-치환-페닐-피리미딘(1당량), PdCl2(dppf).DCM(0.05당량)과 트리에틸아민(2당량)을 자기 교반봉을 구비한 봄(bomb)에서 탈기시킨 MeOH(50부피) 중에 현탁하였다. 반응조의 분위기를 연속적인 진공화와 N2 가스 주입(이 과정을 3번 반복하였다)에 의해 N2로 대체하였다. 이후, 상기 봄을 CO로 연속적으로 주입 및 진공화하여 CO로 치환시켰다. 상기 반응조를 CO 5bar로 가압하여 50℃에서 5시간 교반하면서 가열하였다. 상기 반응조를 상온으로 냉각한 후 CO를 배출하고 N2로 치환하였다. 상기 반응 혼합물을 진공농축하고 얻어진 잔류물을 EtOAc(30부피)과 물(30부피)에 용해하였다. 이 용액을 원면을 통해 여과하고 유기층을 분리한 후 NaCl 포화 수용액(15부피)으로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: [0:1 내지 1:9] EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물을 수득하였다.
단계 3
6-치환-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1당량)를 MeOH(20부피), 1M NaOH 용액(20부피%)에 현탁시키고, 상온에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화하였다. 용해성 생성물을 DCM(2 x 20부피)으로 추출하고 회수하여 모은 유기층들을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 목표 화합물을 수득하였다. 불용성 생성물은 여과하고, 물(3 x 10부피)과 헵탄(3 x 10부피)로 세척한 후 건조하여 목표 화합물을 수득하였다.
단계 4
필요로 하는 아미드 유사체를 방법 A 또는 B에 기재된 과정을 따라 제조하였다.
실시예 2
Figure pct00007
단계 l
4-클로로-6-치환-페닐-피리미딘(1당량)을 수산화암모늄(60부피)에 현탁시키고 100℃에서 교반하면서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(5 x 20부피)으로 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 목표 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-치환-페닐-피리딘-4-일아민(1당량)을 디옥산(30부피)에 현탁시켰다. 수소화나트륨(3 내지 10당량)을 첨가하고, 이 현탁액을 30분간 상온에서 교반하였다. 상응하는 설포닐 클로라이드(1.1당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 상온에서 1 내지 5일간 교반하였다. 물(40부피)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. EtOAc(40부피)를 첨가하고 이 혼합물을 분획하였다. 수층을 EtOAc(3 x 20부피)으로 세척하고 유기층은 버렸다. 이후, 수층을 진한 HCl로 ~pH 1까지 산성화하고 EtOAc(4 x 40부피)로 추출하였다. 회수하여 모은 유기층들을 NaCl 포화 수용액(40부피)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 진공농축하여 목표 화합물을 수득하였다.
단계 3
6-치환-페닐-피리딘-4-일아민(1당량)을 디옥산(20부피) 중에 현탁시켰다. 수소화나트륨(4당량)을 첨가하고 이 현탁액을 30분간 상온에서 교반하였다. 상응하는 산 클로라이드(1.1당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 상온에서 3일간 교반하였다. 수소화나트륨(4당량)의 추가적인 첨가가 필요하였고, 이 반응 혼합물을 상온에서 24시간 교반하였다. 물(75부피)을 첨가하여 반응을 중지시켰키고, HCl로 산성화하였다(pH 1까지). 이 산성 용액을 DCM(2 x 50부피)로 추출하였다. 회수하여 모은 유기층을 NaCl 포화 수용액(50부피)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 진공농축하였다. 잔류물을 뜨거운 MeOH로 재결정하여 목표 화합물을 수득하였다.
실시예 3
Figure pct00008
DMF(25부피) 중에서 교반된 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아미드(1당량)의 용액에 수소화나트륨(1.1당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 주위 온도에서 교반하고, 요오드화 메틸(2당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 내지 4시간 교반하였다. 물을 첨가하여 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조 아미드를 얻었고, 이 조 아미드를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 더 정제하였다.
실시예 4
Figure pct00009
THF(20부피)에서 교반된 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1당량) 또는 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 1M NaOH 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 얻어진 침전물을 여과하고 물/THF 또는 물로 세척한 다음 헵탄으로 세척하여 위에 기재된 염을 얻었다.
실시예 5
Figure pct00010
최소량의 THF 중에 용해된 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1당량)의 교반용액에 시클로헥실아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하고 얻어진 침전물을 여과하고 THF로 세척하여 기재된 염을 수득하였다.
실시예 6
Figure pct00011
메탄올 중 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산피리미딘-3-일아미드(1당량)의 교반용액에 6N HCl을 주위 온도에서 첨가하였다. 완전히 용해되는 것을 관찰한 후, 용매를 진공에서 제거하고 얻어진 염을 아세톤과 tert-부틸메틸 에테르로 순차 연화시켜 정제하였다. 에탄올에서 재결정하여 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 7
Figure pct00012
단계 1
질소 분위기하 DCM(20부피) 중 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1당량)의 교반용액에 옥살릴 클로라이드(3당량)와 1방울의 DMF(촉매량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
얻어진 잔류물을 THF(10부피)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1당량)과 적당한 설폰아미드(1.5당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 주위 온도에서 4 내지 16시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 얻어진 잔류물을 물과 디에틸 에테르로 연화시켜 정제하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물과 DCM으로 세척하였다. 침전이 발생하지 않으면, 용매를 진공에서 제거하고 DCM을 첨가하였다. 유기상을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 2M 구연산 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조, 여과한 후 진공에서 용매를 제거하여 얻은 조화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: [1:10] 내지 [1:0] EtOAc:헵탄) 원하는 목표 화합물을 수득하였다.
실시예 8
Figure pct00013
단계 1
에탄올(50부피) 중 포름아미딘 아세테이트(1당량)의 교반용액에 에탄올(2% w/w)(3당량) 중 소듐 에톡사이드 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 그 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 에탄올(5부피) 중 디에틸 플루오로말로네이트(1당량) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 진한 HCl(3부피)를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과, 이소프로판올, 디에틸에테르와 헥산으로 세척하여 원하는 중간생성물을 얻었고, 이 중간생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
옥시염화인(4부피) 중 N.N-디메틸아닐린(1당량)의 교반용액에 5-플루오로-피리미딘-4,6-디올(1당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하고 얻어진 잔류물을 얼음에 부었다. 이후, 원하는 중간생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조, 여과한 후, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 중간생성물을 얻었고, 이 중간생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
4,6-디클로로-5-플루오로-피리미딘(1당량), 3,4-디클로로페닐 보론산(0.7당량)과 Pd(PPh3)4(0.05당량)을 1,4-디옥산(20부피) 중에 현탁시켰다. 2M K2CO3 용액(6.75부피)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 N2 분위기하 2시간 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc과 물에서 용해시켰다. 이 혼합물을 분획하고 수층을 EtOAc로 더 추출하였다. 회수하여 모은 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:15] EtOAc:헵탄)로 정제하여 필요로 하는 목표 화합물을 수득하였다.
단계 4
4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘(1당량), PdCl2(dppf).DCM(0.05당량)과 트리에틸아민(2당량)을 자기 교반봉을 구비한 봄에서 탈기한 MeOH(50부피) 중에 현탁시켰다. 반응조의 분위기를 연속적인 진공화와 N2 가스 주입(이 과정을 3번 반복하였다)에 의해 N2로 대체하였다. 이후, 상기 봄을 CO로 연속적으로 주입 및 진공화하여 CO로 치환시켰다. 상기 반응조를 CO 5bar로 가압하여 50℃에서 5시간 교반하면서 가열하였다. 상기 반응조를 상온으로 냉각한 후 CO를 배출하고 N2로 치환하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:15] EtOAc:헵탄)으로 정제하여 목표 화합물을 수득하였다.
단계 5
THF(30부피), 2M NaOH 용액(5당량) 중 6-(3,4-디클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1당량)를 현탁시키고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc와 물에 용해시켰다. 수층을 분리하고 여과에 의해 침전물을 제거하였다. 수층을 진한 HCl로 산성화하고 얻어진 침전물을 여과, 수세하여 원하는 목표 화합물을 얻었다.
단계 6
필요한 아미드 유사체를 방법 B에 기재된 과정에 따라 제조하고 아세토니트릴/물(1:1) 중에서 연화에 의해 정제하였다.
실시예 9
Figure pct00014
단계 1
2-클로로-이소니코틴산(1당량), 3-클로로페닐 보론산(1.5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.03당량)을 1,4-디옥산(20부피)에 현탁시켰다. 2M K2CO3 용액(7.5부피)을 반응 혼합물에 첨가하고 N2 분위기하 16시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 3-클로로페닐 보론산(0.5당량), Pd(PPh3)4(0.03당량)과 2M K2CO3 용액(7.5부피)을 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 더 90℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 EtOAc와 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 진한 HCl로 산성화하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
메탄올(50부피) 중 단계 1에서 얻어진 중간생성물의 교반 현탁액에 진한 HCl(4 방울)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM과 물에 용해시켰다. 유기상을 수거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: [1:20] EtOAc:헵탄)에 이어 분취용 HPLC로 정제하여 목표 화합물을 수득하였다.
단계 3
THF(30부피) 중 2-(3-클로로-페닐)-이소니코틴산 메틸 에스테르(1당량)의 교반용액에 2M NaOH 용액(8부피)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2M HCl 용액에 용해시키고 얻어진 침전물을 여과제거하고 물과 헵탄으로 세척하여 원하는 목표 화합물을 얻었다.
실시예 10
Figure pct00015
단계 1
1,4-디옥산(20부피) 중 4-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(1당량)의 교반 현탁액에 적당한 치환된 페닐 보론산(1.1당량)과 Pd(PPh3)4(0.05당량)을 첨가하였다. 2M K2CO3 용액(7.5부피)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기하 16시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여 칼륨염으로 산 중간생성물을 얻었고, 이 중간생성물은 더 이상 정제하지 않고 이 단계에서 사용하였다. 3-클로로페닐 유사체인 경우, 냉각시 침전물이 형성되지 않았으므로 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc와 물에서 용해시켰다. 2개의 상을 분리하였다. EtOAc를 진공에서 제거하고 얻어진 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: [5:95] 메탄올:DCM)로 정제하여 원하는 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. 수상을 산성화하여 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하고 단계 2에서 그대로 사용하였다. 분취용 HPLC로 추가 정제하여 필요한 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산을 얻었다.
단계 2
필요한 아미드 유사체를 방법에 A에 기재된 과정에 따라 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염으로부터 제조하고 아세토니트릴/물(1/1) 또는 물과 헵탄에서 순차적으로 연화시켜 정제하였다.
단계 3
단계 1에서 분리한 칼륨염을 HCl(2M)에서 현탁시키고 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하여 원하는 목표 화합물을 얻었다.
단계 4
필요한 아미드 유사체를 방법에 A에 기재된 과정에 따라 4-(치환된-페닐)-피리딘-2-카르복실산 칼륨염으로부터 제조하고 아세토니트릴/물(1/1) 또는 물과 헵탄에서 순차적으로 연화시켜 정제하였다.
실시예 11
다음과 같은 화합물을 실질적으로 위에 기재된 대로 제조하였다.
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=283, 94%@rt=3.90 min
6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=269, 100%@rt=3.34 min
N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드 [M+H]+=311, 98%@rt=4.00 min
3,4-다이메톡시-N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 [M+H]+=318, 98%@rt=3.92 min
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드 [M+H]+=440, 100%@rt=4.41 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=283, 100%@rt=4.47 min
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아미드 [M+H]+=440, 100%@rt=3.88 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=249, 97%@rt=3.98 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=235, 100%@rt=3.66 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염 [M+H]+=235, 89%@rt=3.93 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 시클로헥실 암모늄염 [M+H]+=235, 92%@rt=3.84 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=345, 95%@rt=4.17 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=311, 100%@rt=3.74 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염 [M+H]+=311, 100%@rt=3.73 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=269, 100%@rt=4.04 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염 [M+H]+=269/271, 100%@rt=4.17 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=269, 99%@rt=4.30 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=283, 99%@rt=4.58 min
N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-니코틴아미드 [M+H]+=318, 94%@rt=3.39 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=297, 100%@rt=4.78 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=283, 99%@rt=4.43 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=359, 100%@rt=4.50 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=339, 100%@rt=3.17 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=312, 98%@rt=4.00 min
6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=300, 96%@rt=3.61 min
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=300, 95%@rt=4.39 min
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=282, 97%@rt=4.16 min
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=286, 100%@rt=4.07 min
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 [M+H]+=345, 100%@rt=4.92 min
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=363, 99%@rt=4.06 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=4.38 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=3.89 min
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=268, 100%@rt=3.78 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸아미드 [M+H]+=262, 99%@rt=4.34 min
6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=219, 99%@rt=2.66 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아미드 [M+H]+=234, 100%@rt=3.60 min
6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=300, 100%@rt=4.52 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드 [M+H]+=248, 100%@rt=3.85 min
6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=233, 100%@rt=2.96 min
6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=286, 97%@rt=4.26 min
6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=249, 100%@rt=3.30 min
6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=236, 100%@rt=2.92 min
6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=301, 100%@rt=4.17 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이소프로필아미드 [M+H]+=275, 99%@rt=4.68 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온 [M+H]+=304, 100%@rt=3.64 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 프로필아미드 [M+H]+=276, 100%@rt=4.39 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=309, 100%@rt=5.17 min
6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세트산염 [M+H]+=216, 100%@rt=2.27 min
6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=201, 100%@rt=3.29 min
6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=286, 100%@rt=4.03 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 o-톨릴아미드 [M+H]+=324, 100%@rt=5.08 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=323, 100%@rt=5.40 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 [M+H]+=350/352, 100%@rt=4.57 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=215, 99%@rt=3.55 min
6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=251, 98%@rt=3.76 min
6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=237, 100%@rt=3.41 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=341, 100%@rt=4.53 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=336, 100%@rt=4.57 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 m-톨릴아미드 [M+H]+=324, 100%@rt=5.25 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-피리딘-3-일-아미드 [M+H]+=325, 100%@rt=3.71 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=341, 100%@rt=4.15 min
6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=267, 100%@rt=3.99 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 다이메틸아미드 [M+H]+=262, 100%@rt=3.73 min
6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=262, 99%@rt=4.48 min
4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 [M+H]+317, 100%@rt=3.30 min
6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=277, 100%@rt=3.30 min
6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=253, 97%@rt=3.96 min
6-(3,4-다이클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=297, 100%@rt=4.21 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=341, 99%@rt=3.19 min
6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=249, 100%@rt=3.88 min
6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=325, 100%@rt=4.14 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 [M+H]+=278, 100%@rt=3.56 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=318, 100%@rt=3.42 min
6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=231, 100%@rt=3.20 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=245, 99%@rt=3.80 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 벤질아미드 [M+H]+=324, 100%@rt=4.97 min
6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 염산염 [M+H]+=210, 100%@rt=1.02 min-왜곡 외양의 LCMS 프로파일
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 [M+H]+=317, 100%@rt=2.66 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피롤리딘-1-일-메탄온 [M+H]+=287, 100%@rt=4.56 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-2-하이드록시-프로필)-아미드 [M+H]+=292, 100%@rt=3.78 min
6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=229, 100%@rt=4.06 min
1-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-에탄온 [M+H]+=345, 100%@rt=3.51 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-2-하이드록시-프로필)-아미드 [M+H]+=292, 97%@rt=3.77 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드 [M+H]+=340, 100%@rt=5.45 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드 [M+H]+=339, 100%@rt=5.43 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드 [M+H]+=340, 100%@rt=5.16 min
나트륨; 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트 [M+H]+=271, 96.9%@rt=3.13 min
6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=215, 100%@rt=3.90 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-페닐-아미드 [M+H]+=324, 100%@rt=4.48 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=369, 100%@rt=5.38 min
N-[6-(3 -클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐] -메탄설폰아미드 [M+H]+=311/313, 100%@rt=4.08 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 [M+H]+=310, 100%@rt=4.98 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드 [M+H]+=310, 100%@rt=3.08 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 [M+H]+=324, 97%@rt=2.98 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=316, 97%@rt=4.64 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=304, 100%@rt=3.48 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드 [M+H]+=317, 100%@rt=4.18 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드 [M+H]+=300, 93%@rt=4.48 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드 [M+H]+=338, 100%@rt=5.11 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 [M+H]+=338, 100%@rt=5.10 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=304, 100%@rt=3.48 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 [M+H]+=408, 99%@rt=3.30 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=378, 100%@rt=5.13 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=324, 100%@rt=3.15 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리다진-3-일아미드 [M+H]+=311, 100%@rt=4.36 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피라진-2-일아미드 [M+H]+=311, 98%@rt=4.67 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 [M+H]+=395, 100%@rt=4.91 min
(S)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 [M+H]+=331, 100%@rt=3.39 min
(R)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 [M+H]+=331, 99%@rt=3.41 min
아제티딘-1-일-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 [M+H]+=273, 100%@rt=4.25 min
6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=231, 100%@rt=3.52 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 [M+H]+=335, 100%@rt=5.32 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 [M+H]+=384, 100%@rt=5.13 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=5.41 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=358, 100%@rt=5.61 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=374, 100%@rt=4.67 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=346, 100%@rt=4.47 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=360, 99%@rt=3.82 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염 [M+H]+=358, 99%@rt=3.76 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=360, 100%@rt=4.09 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-2-일아미드 [M+H]+=312, 100%@rt=4.12 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-p-톨릴-아미드 [M+H]+=338, 100%@rt=4.68 min
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=232, 100%@rt=3.87 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=325, 100%@rt=3.39 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=325, 100%@rt=3.63 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 [M+H]+=327, 100%@rt=5.25 min
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=219, 99%@rt=3.54 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=5.47 min
[6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=369, 100%@rt=5.38 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=358, 100%@rt=5.67 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=375, 100%@rt=4.75 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 [M+H]+=314, 100%@rt=4.39 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드 [M+H]+=313, 99%@rt=4.15 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-메틸- 아미드 [M+H]+=354, 100%@rt=4.52 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=349, 100%@rt=5.28 min
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=294, 100%@rt=3.61 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-아미드 [M+H]+=389, 100%@rt=5.43 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=354, 100%@rt=5.04 min
(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 [M+H]+=370, 100%@rt=5.31 min
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=345, 97%@rt=4.56 min
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=316, 99%@rt=4.62 min
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=302, 100%@rt=4.38 min
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=379, 100%@rt=4.34 min
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=337, 100%@rt=3.24 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-메틸-아미드 [M+H]+=403, 100%@rt=4.85 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드 [M+H]+=316, 100%@rt=4.75 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드 [M+H]+=314/316, 100%@rt=4.69 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드 [M+H]+=315/317, 100%@rt=3.92 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 옥사졸-2-일아미드 [M+H]+=300/302, 100%@rt=4.08 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-아미드 [M+H]+=331, 99%@rt=4.59 min
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-아미드 LCMS 미수득
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=251, 100%@rt=4.11 min
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=267, 100%@rt=4.31 min
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=236, 100%@rt=3.74 min
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=314, 98%@rt=4.09 min
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=253, 100%@rt=3.64-3.93 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1',2'-다이하이드로-스피로[사이클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-1')-메탄온 [M+H]+=395, 100%@rt=5.69 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=374, 100%@rt=3.69 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염 [M+H]+=372, 100%@rt=3.56 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드 [M+H]+=348, 100%@rt=5.13 min
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=266, 100%@rt=4.35 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드 [M+H]+=350, 99%@rt=4.19 min
6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=279, 100%@rt=4.35 min
6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=264, 100%@rt=3.73-4.10 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 [M+H]+=360, 100%@rt=3.46 min
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=292, 100%@rt=3.92-4.23 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드 [M+H]+=351, 100%@rt=4.42 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 [M+H]+=312, 96%@rt=3.18 min
(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 [M+H]+=405, 100%@rt=5.44 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=387, 100%@rt=5.46 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-모르폴린-4-일-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=455, 100%@rt=5.17 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=286, 100%@rt=3.85 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드 [M+H]+=346, 100%@rt=3.33 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=5.19 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 -메틸- 1H-피라졸-4-일)-아미드 [M+H]+=347, 98%@rt=4.40 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드 [M+H]+=334, 100%@rt=4.68 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드 [M+H]+=350, 100%@rt=4.87 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 [M+H]+=369, 100%@rt=5.25 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아미드 LCMS 미수득
4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-피리미딘 [M+H]+=319, 100%@rt=5.41 min
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=313, 100%@rt=3.82 min
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=345, 100%@rt=4.23 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리미딘-5-일)-아미드 [M+H]+=359, 100%@rt=4.47 min
6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=263, 99.8%@rt=4.36 min
6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=248, 100%@rt=4.21 min
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=328, 100%@rt=3.96 min
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=358, 100%@rt=3.27 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드 [M+H]+=354, 100%@rt=3.83 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트 나트륨염 [M+H]+=304, 99%@rt=3.88 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,3-다이메틸-2,3 -다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=398, 100%@rt=5.45 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 [M+H]+=352, 100%@rt=3.88 min
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온 [M+H]+=337, 100%@rt=4.21 min
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=329, 100%@rt=4.21 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=302, 98%@rt=4.63 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 [M+H]+=286, 100%@rt=3.85 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=362, 99%@rt=4.07 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=391, 98%@rt=3.51 min
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=363, 100%@rt=4.34 min
2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 메틸 에스테르 [M+H]+=248, 95%@rt=4.52 min
2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 염산염 [M+H]+=234/236, 100%@rt=3.95 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 [M+H]+=234/530, 95%@rt=4.26 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 [M+H]+=248, 98%@rt=4.50 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=310, 100%@rt=4.12 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=309, 100%@rt=5.15 min
[4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=335, 100%@rt=4.91 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=323, 100%@rt=5.37 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=340, 99%@rt=4.32 min
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=343, 100%@rt=5.47 min
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=357, 100%@rt=5.65 min
IUPCA 명칭 질량 분석 결과
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=345, 100%@rt=4.21 min
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=375, 100%@rt=4.72 min
[4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=368, 100%@rt=5.42 min
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=310, 100%@rt=4.23 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 [M+H]+=342, 100%@rt=5.40 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드 [M+H]+=357, 100%@rt=5.59 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드 [M+H]+=344, 98%@rt=4.13 min
[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 [M+H]+=369, 100%@rt=5.14 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 [M+H]+=374, 375.7, 100%@rt=4.66 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염 [M+H]+=268, 98%@rt=4.26 min
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=4.56 min
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염 [M+H]+관찰 안됨; 불량 이온화
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 [M+H]+=344, 100%@rt=4.67 min
5-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [M+H]+=265, 98%@rt=3.50 min
실시예 12
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시-키누레닌(3OH-KYN)을 형성하는 L-키누레닌(KYN) 수산화반응을 모니터링하는 일반화된 과정을 후술한다. 생성물을 MS를 이용한 다중 반응 모니터링에 의해 정량화한다.
주요 시약:
화합물: 모액 농도: 100% DMSO 중 10mM
세포주: CHO-GST HIS KMO 세포주, 96웰 세포판 중 1E4 세포/웰/100㎕
기질: L-키누레닌(Sigma: Cat# K3750, 모액 농도: 100 mM 인산칼륨 완충액 중 10mM, pH 7.4)
분석 조건:
배지: OptiMem(혈청 감소 배지 1x, + L-글루타민 + HEPES - 페놀 레드; GIBCO: Cat# 11058)
분석 부피: 200 ㎕
플레이트 형태: 96 웰 플레이트, 투명(코닝)
독출: 생성물 특이적 MRM을 이용한 생성물(3OH-KYN) 정량화
독출기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도 = 6.67mM, 100% DMSO) 중 화합물의 연속 희석액(3배) 제조 [8개의 농도: 6.67mM; 2.22mM; 0.74mM; 0.247mM; 0.082mM; 0.027mM; 0.009mM; 0.003mM]
o OptiMem 배지 중 각 화합물 농도(최고 농도 22.22μM, 0.3% DMSO)의 300-배 농축 용액 제조[22.2μM; 7.41μM; 2.47μM; 0.82 μM; 0.27μM; 0.09μM; 0.03μM; 0.0lμM]
o 배지 내 1.1 mM 농도의 기질 (10mM) 제조
o 세포판의 배지 배출(drawing off)
o 세포를 OptiMem(100㎕/웰)로 세척하고 재차 배출
o 분석 혼합물: 90㎕ OptiMem/웰 + 각 농도의 90㎕ 화합물/웰
[최종 화합물 최고 농도: l0μM; 0.15% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.004μM; 0.15% DMSO]
o 전-배양: 37℃에서 30분
o 1.1mM 기질 용액(최종 분석 농도: 100μM)의 20㎕/웰 첨가
o 양성 대조군: 200㎕ OptiMem
o 음성 대조군 180㎕ OptiMem + 20㎕ 1.1mM 기질
o 37℃에서 ~24시간 배양
o 각 웰 100㎕를 투명 96웰 플레이트(코닝)으로 옮김
o 100㎕/웰 수중 10% 트리클로로 아세트산(TCA) 첨가
o 4000 rpm에서 3분간 플레이트를 원심분리
o LC/MS(50㎕/웰 주입; 20㎕ 샘플 루프의 2.5배 과충전)에 의해 생성물 검출
데이터 분석: IC50을 자동 피팅 알고리즘을 이용하여 분석(A+ 분석)
실시예 13
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시-키누레닌(3OH-KYN)을 형성하는 L-키누레닌(KYN) 수산화반응을 모니터링하는 일반화된 과정을 후술한다. 생성물을 다중 반응 모니터링에 의해 정량화한다.
주요 시약:
화합물: 모액 농도: 100% DMSO 중 10mM
효소: CHO-GST HIS KMO 세포로 미토콘드리아 분리를 통해 Evotec에서 제조한 KMO 효소
기질: L-키누레닌(Sigma: Cat# K3750 [모액 농도: 100 mM 인산칼륨 완충액 중 10mM, pH 7.4]
분석 조건:
완충액: 100 mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코오스 6-포스페이트 데히드로게나아제), 3mM G6P(D-글루코오스 6-포스페이트)
분석 부피: 40 ㎕
플레이트 형태: 384 웰 플레이트, 투명(매트릭스)
독출: 생성물 특이적 MRM을 이용한 생성물(3OH-KYN) 정량화
독출기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도 = 10mM, 100% DMSO) 중 화합물의 연속 희석액(3배) 제조[8개의 농도: 10mM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충액 내 각 화합물 농도(최고 농도 300 μM, 3% DMSO)의 3.33-배 농축 용액 제조[농도: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충액 내 1mM의 농도에서 기질(10mM) 제조
o 분석 혼합물: 각 농도의 4㎕ 화합물/웰 + 24㎕ 분석완충액/웰 + 8㎕ KMO 인간 효소 + 4㎕ 1mM 기질(최종 농도 = 100 μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 분석 완충액[0.5% DMSO] 중 4㎕ 50μM FCE28833 (최종 분석농도 =5μM) + 24㎕ 분석 완충액/웰 + 8㎕ KMO 인간 효소 + 4㎕ 1 mL 기질(최종 농도 = 100μM)
o 음성 대조군: 28㎕ 분석 완충액/웰 + 8㎕ KMO 인간 효소 + 4㎕ 1mM 기질(최종농도 = 100μM)
o RT에서 400 분간 배양
o 40㎕/웰 수중 10% 트리클로로 아세트산(TCA)을 첨가하여 분석을 중지시키고 단백질을 침전
o 4000 rpm에서 3분간 플레이트를 원심분리
o LC/MS(50㎕/웰 주입; 20㎕ 샘플 루프의 2.5배 과충전)에 의해 생성물 검출
데이터 분석: IC50을 자동 피팅 알고리즘을 이용하여 분석(A+ 분석)
실시예 14
LC/MS에 의해 생성물 3-히드록시-키누레닌(3OH-KYN)을 형성하는 L-키누레닌(KYN) 수산화반응을 모니터링하는 방법을 기재한다. 생성물을 다중 반응 모니터링에 의해 정량화한다(MRM 방법).
주요 시약:
화합물: 모액 농도: 100% DMSO 중 10mM
효소: 문헌에 기재된 대로 미토콘드리아 분리를 통해 마우스(4-6주령) 간으로부터 Evotec에서 제조한 KMO 효소
기질: L-키누레닌(Sigma: Cat# K3750, 모액 농도: 100 mM 인산칼륨 완충액 중 10mM, pH 7.4]
분석 조건:
완충액: 100 mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH(글루코오스 6-포스페이트 데히드로게나아제), 3mM G6P(D-글루코오스 6-포스페이트)
분석 부피: 40 ㎕
플레이트 형태: 384 웰 플레이트, 투명(매트릭스)
독출: 생성물 특이적 MRM을 이용한 생성물(3OH-KYN) 정량화
독출기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도 = 10mM, 100% DMSO) 중 화합물의 연속 희석액(3배) 제조[8개의 농도: 10mM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충액 내 각 화합물 농도(최고 농도 300 μM, 3% DMSO)의 3.33-배 농축 용액 제조[농도: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충액 내 1mM의 농도에서 기질(10mM) 제조
o 분석 혼합물: 각 농도의 4㎕ 화합물/웰 + 24㎕ 분석 완충액/웰 + 8㎕ KMO 마우스 효소 + 4㎕ 1mM 기질(최종 농도 = 100 μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3%DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3%DMSO]
o 양성 대조군: 분석 완충액[0.5% DMSO] 중 4㎕ 50μM FCE28833(최종 분석농도 = 5μM) + 24㎕ 분석 완충액/웰 + 8㎕ KMO 마우스 효소 + 4㎕ 1 mL 기질(최종 농도 = 100μM)
o 음성 대조군: 28㎕ 분석 완충액/웰 + 8㎕ KMO 마우스 효소 + 4㎕ 1mM 기질(최종농도 = 100μM)
o RT에서 40 분간 배양
o 40㎕/웰 수중 10% 트리클로로 아세트산(TCA)을 첨가하여 분석을 중지시키고 단백질을 침전
o 4000 rpm에서 3분간 플레이트를 원심분리
o LC/MS(50㎕/웰 주입; 10㎕ 샘플 루프의 2배 과충전)에 의해 생성물 검출
데이터 분석: IC50을 자동 피팅 알고리즘을 이용하여 분석(A+ 분석)
실시예 15
본 명세서에 기재된 바와 유사한 과정을 이용하여 다음과 같은 화합물의 활성응 분석하였다.
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 101.4
6-(3,4-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 105.6
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 101.2
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 95.5
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 105.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 105.6
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 102.1
6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 102.5
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 83.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 98.6
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아미드 85.0
N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드 51.2
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 사이클로헥실 암모늄염 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 100.0
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 92.7
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 94.5
6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 94.8
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 72.2
6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 77.7
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸아미드 100.0
6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 96.1
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아미드 77.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드 100.0
6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 87.2
6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 75.8
6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 93.2
6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 91.7
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이소프로필아미드 100.0
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 프로필아미드 72.4
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 100.0
6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세트산염 74.5
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 80.3
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 o-톨릴아미드 96.2
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드 100.0
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 100.0
6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 93.4
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 m-톨릴아미드 96.6
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-피리딘-3-일-아미드 95.2
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 다이메틸아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온 100.0
6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 91.0
6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 95.8
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 100.0
6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 81.0
6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 77.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 벤질아미드 67.0
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 64.3
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피롤리딘-1-일-메탄온 90.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-2-하이드록시-프로필)-아미드 87.3
6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 96.3
1-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-에탄온 94.9
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-2-하이드록시-프로필)-아미드 74.3
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드 100.0
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드 97.1
나트륨; 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트 97.1
6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 97.9
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-페닐-아미드 100.0
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 100.0
N-[6-(3 -클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐] -메탄설폰아미드 99.5
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드 100.0
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 88.2
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 83.9
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드 97.4
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드 99.2
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드 99.8
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 84.9
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 87.7
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드 89.1
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 96.7
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리다진-3-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피라진-2-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 93.6
(S)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 91.1
(R)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 95.4
아제티딘-1-일-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 100.0
6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(3,4-다이메틸-아이속사졸-4-일)-아미드 79.0
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 92.6
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 95.5
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염 94.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드 84.2
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-2-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-p-톨릴-아미드 100.0
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 85.3
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드 97.8
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 98.9
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드 77.6
[6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 98.3
6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 54.8
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-메틸-아미드 100.0
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 76.9
6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 94.8
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-아미드 97.7
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 100.0
(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 100.0
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 48.3
[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-메틸-아미드 98.7
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 옥사졸-2-일아미드 100.0
6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-아미드 85.4
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 100.0
6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1',2'-다이하이드로-스피로[사이클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-1')-메탄온 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 96.8
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드 100.0
6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 95.5
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
IUPAC 명칭 INH.Mouse@10μM
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드 100.0
(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온 100.0
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드 90.1
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드 100.0
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드 83.7
[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 63.5
6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 84.7
6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리미딘-5-일)-아미드 85.6
2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 염산염 53.5
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 100.0
4-3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 100.0
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드 52.3
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 68.4
[4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 100.0
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드 85.6
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 53.8
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 59.7
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드 52.6
[4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 54.5
4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드 60.8
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드 43.5
[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 96.6
4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염 100.0
4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염 76.6
몇몇 실시형태들을 제시하고 기재하였지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 이들 실시형태들에 대한 다양한 변형 및 치환이 가능하다. 예를 들면 청구범위 작성을 위해 후술하는 청구범위는 기재된 문언적인 용어에 비해 좁게 해석되어서는 결코 안 되며, 이에 따라 명세서에 예시된 실시형태들이 청구범위의 의미로 해석되어서는 안 된다. 따라서 본 발명은 청구범위에 대한 비제한적인 예시를 위해 기재된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체로부터 선택되는 적어도 하나의 화학물질(chemical entity):
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    [여기서,
    X 및 Y는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
    R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 선택적으로 치환되며;
    L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)S(O)2-, 및 -S(O)2N(R3)-으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단, L이 -N(R3)S(O)2-인 경우에는, R2는 수소가 아니고;
    R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2와 R3는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 플루오로로부터 선택되되,
    단, 상기 화학식 I의 화합물은,
    N-(1-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드;
    3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-메톡시-N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(6-페닐피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    6-페닐피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트;
    에틸 6-페닐피리미딘-4-카르복실레이트;
    6-페닐피리미딘-4-카르복사미드;
    N-메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드; 또는
    N,N-다이메틸-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드가 아니다]
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 개로 선택적으로 치환된 페닐인, 적어도 하나의 화학 물질.
  3. 제2항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 개로 선택적으로 치환된 페닐인, 적어도 하나의 화학 물질.
  4. 제3항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 개로 선택적으로 치환된 페닐인, 적어도 하나의 화학 물질.
  5. 제4항에 있어서, R1은 2-트라이플루오로메틸페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 및 3,5-다이클로로페닐로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  6. 제1항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인, 적어도 하나의 화학 물질.
  7. 제6항에 있어서, R1은 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인, 적어도 하나의 화학 물질.
  8. 제7항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시, 및 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인, 적어도 하나의 화학 물질.
  9. 제8항에 있어서, R1은 할로, 저급 알킬, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이거나, 또는 R1은 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 및 5-클로로피리딘-3-일로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -C(O)O-, -C(O)N(R3)-, 및 -N(R3)S(O)2-로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  11. 제10항에 있어서, L은 -C(O)N(R3)-인, 적어도 하나의 화학 물질.
  12. 제10항에 있어서, L은 -N(R3)S(O)2-인, 적어도 하나의 화학 물질.
  13. 제10항에 있어서, L은 -C(O)O-인, 적어도 하나의 화학 물질.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인, 적어도 하나의 화학 물질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  16. 제15항에 있어서, R2는 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐, 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  17. 제16항에 있어서, R2는 수소, 저급 알킬, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 피리디닐 및 페닐 기는 각각 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 선택적으로 치환되는, 적어도 하나의 화학 물질.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 적어도 하나의 화학 물질.
  19. 제18항에 있어서, R2와 R3는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 각각 선택적으로 치환된, 모르폴린-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 및 아이소인돌린-2-일로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 적어도 하나의 화학 물질.
  20. 제19항에 있어서, R2와 R3는는, 그 사이에 있는 임의의 원자들과 함께, 각각 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(저급 알킬), 및 -C(O)(저급 알킬)(저급 알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 선택적으로 치환되는, 모르폴린-4-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 및 아이소인돌린-2-일로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 적어도 하나의 화학 물질.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 적어도 하나의 화학 물질.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인, 적어도 하나의 화학 물질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 적어도 하나의 화학 물질.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 플루오로인, 적어도 하나의 화학 물질.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고 Y는 CH인, 적어도 하나의 화학 물질.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH이고 Y는 N인, 적어도 하나의 화학 물질.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고 Y는 N인, 적어도 하나의 화학 물질.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질:
    6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드;
    3,4-다이메톡시-N-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드;
    N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄설폰아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    N-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
    6-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸아미드;
    6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아미드;
    6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드;
    6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이소프로필아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 프로필아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드;
    6-페닐-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 o-톨릴아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 m-톨릴아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-피리딘-3-일-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 다이메틸아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-2-온;
    6-페닐-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온;
    6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 벤질아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    1-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    나트륨;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트;
    6-m-톨릴-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-페닐-아미드;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    N-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-메탄설폰아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리다진-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피라진-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드;
    (S)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
    (R)-1-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
    아제티딘-1-일-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온;
    6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸-p-톨릴-아미드;
    6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 페닐아미드;
    [6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 p-톨릴아미드;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-메틸-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    6-(3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1 ,3]다이옥솔-5-일)-아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온;
    6-(3,5-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    [6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-메틸-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 옥사졸-2-일아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-아미드;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1',2'-다이하이드로-스피로[사이클로프로판-1,3'-[3H]인돌]-1')-메탄온;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아미드;
    6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1,3,4]티아다이아졸-2-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-메탄온;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(5-모르폴린-4-일-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 아이속사졸-3-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (4H-[1, 2,4]트라이아졸-3-일)-아미드;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-피리미딘;
    6-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-메틸-피리미딘-5-일)-아미드;
    6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린-4-일-메탄온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-4-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 메틸 에스테르;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드;
    [4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    [4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 p-톨릴아미드;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-일]-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 (5-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 피리미딘-5-일아미드; 및
    5-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 전구체.
  29. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질:
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 사이클로헥실 암모늄염;
    6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 피리딘-3-일아미드 염산염;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 나트륨염;
    6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세트산염;
    6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 염산염;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (2,6-다이메틸-피리딘-3-일)-아미드 염산염;
    6-(3,4-다이클로로-페닐)-피리미딘-4-설포네이트 나트륨염;
    2-(3-클로로-페닐)-아이소니코틴산 염산염;
    4-(3,5-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염; 및
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 염산염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화학 물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화학 물질을 치료적 유효량으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화학 물질을 치료적 유효량으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질은 키누레닌 3-모노옥시게나아제와 결합하는 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경퇴행성 병리(neurodegenerative pathology)를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 신경퇴행성 병리는 헌팅턴 병(Huntington's disease), 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 척수소뇌변성증(olivoponto cerebellar atrophy), 비-알츠하이머 치매(non-Alzheimer's dementia), 다발 경색성 치매(multi-infarctual dementia), 뇌성 근위축성 측삭경화증(cerebral amyotrophic lateral sclerosis), 뇌 허혈(cerebral ischemia), 뇌 저산소증(cerebral hypoxia), 척수 또는 두부 외상(spinal or head trauma), 또는 간질(epilepsy)로부터 선택되는 방법.
  36. 제30항에 따른 적어도 하나의 약학적 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 키누레닌 3-모노옥시게나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 겪는 대상을 치료하기 위한 사용설명서를 포함하는 포장된 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 헌팅턴 병인 포장된 약학적 조성물.
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