JP2011529969A - 特定のキヌレニン−3−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
【解決手段】本発明は特定の化学物質を提供する。少なくとも1つの化学物質と1以上の製薬上許容されるビヒクルとを含む医薬組成物も提供する。KMO活性の抑制に応答性の特定の疾患および障害に罹患した患者の治療方法を開示するが、この方法は、この疾患または障害の徴候または症状を軽減するのに有効な量の少なくとも1つの化学物質をさきの患者に投与することを含む。これらの疾患はハンチントン病のような神経変性障害を含む。少なくとも1つの化学物質を単一の活性物質として投与する又は少なくとも1つの化学物質を1以上の他の治療用物質と共に投与することを含む治療方法も記載する。KMO活性を抑制しうる化合物のスクリーニング方法も提供する。
【選択図】なし
Description
XおよびYは、独立して、CHおよびNから選択される。ただし、XおよびYの少なくとも1つはNである、
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で置換されている、
Lは、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)S(O)2-および-S(O)2N(R3)-から選択される、
R2は、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、Lが-N(R3)S(O)2-である場合には、R2は水素以外である、
R3は水素および低級アルキルから選択される、あるいは
R2およびR3はいずれかの介在原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成している、
R4は水素および所望により置換されていてもよい低級アルキルから選択される、ならびに
R5は水素およびフルオロから選択される、
ただし、式Iの化合物は以下の化合物ではない:
N-(1-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
3-クロロ-2-メチル-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
6-フェニルピリミジン-4-カルボン酸;
メチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
エチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド;
N-メチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド; または
N,N-ジメチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド。]
の化合物から選択される少なくとも1つの化学物質ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する。
5員または6員炭素環式芳香環、例えばベンゼン;
少なくとも1つの環が炭素環式芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン;ならびに
少なくとも1つの環が炭素環式芳香環である三環式環系、例えばフルオレン。
N、OおよびSから選択される1以上、例えば1〜4個、またはいくつかの実施形態においては1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である5〜7員芳香族単環式環;ならびに
N、OおよびSから選択される1以上、例えば1〜4個、またはいくつかの実施形態においては1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香環内に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2 アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアジジン、置換グアニジン[該グアニジン水素の1以上が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの置換基としてのもの)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRcおよび-NRcSO2Raで置換されているグアニジン];
ここで、Raは、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
Rbは、H、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;ならびに
Rcは、水素および所望により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;あるいは
RbおよびRcは、それらが結合している窒素と共に、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成している;ならびに
それぞれの所望により置換されていてもよい基は置換されていないか、あるいは、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C4アルキル、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)および-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から、独立して選択される1以上、例えば1、2または3個の置換基で、独立して置換されている。
a)該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床症状を発生させないこと、
b)該疾患を抑制すること、
c)臨床症状の発生を遅延または阻止すること、および/または
d)該疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退縮をもたらすことを含む。
XおよびYは、独立して、CHおよびNから選択される。ただし、XおよびYの少なくとも1つはNである、
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で置換されている、
Lは、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)S(O)2-および-S(O)2N(R3)-から選択される、
R2は、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、Lが-N(R3)S(O)2-である場合には、R2は水素以外である、
R3は水素および低級アルキルから選択される。あるいは
R2およびR3はいずれかの介在原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成している、
R4は水素および所望により置換されていてもよい低級アルキルから選択される、
R5は水素およびフルオロから選択される、
ただし、式Iの化合物は以下の化合物ではない:
N-(1-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
3-クロロ-2-メチル-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
6-フェニルピリミジン-4-カルボン酸;
メチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
エチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド;
N-メチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド; または
N,N-ジメチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド。]
の化合物から選択される少なくとも1つの化学物質ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する。
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で置換されている、
Lは、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)S(O)2-および-S(O)2N(R3)-から選択される、
R2は、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。ただし、Lが-N(R3)S(O)2-である場合には、R2は水素以外である、
R3は水素および低級アルキルから選択される。ならびに
R4は水素および所望により置換されていてもよい低級アルキルから選択される、
ただし、式IIの化合物は以下の化合物ではない:
N-(1-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
3-クロロ-2-メチル-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
6-フェニルピリミジン-4-カルボン酸;
メチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
エチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート;
6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド;
N-メチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド; または
N,N-ジメチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド。]。
6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
N-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ニコチンアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド;
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 エチルアミド;
6-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド;
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチルアミド;
6-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソプロピルアミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 プロピルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド;
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 o-トリルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-メタノン;
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 m-トリルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ジメチル-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
6-m-トリル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
1-{4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((R)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メトキシ-フェニル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-フェニル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド;
ナトリウム; 6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-スルホナート;
6-m-トリル-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
N-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-メタンスルホンアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 [1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソオキサゾール-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((R)-1-フェニル-エチル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-エチル)-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-3-イルメチル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリダジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピラジン-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
(S)-1-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 アミド;
(R)-1-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 アミド;
アゼチジン-1-イル-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン;
6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-メタノン;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-メタノン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-p-トリル-アミド;
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド;
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド;
[6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-フェニル)-メチル-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-メタノン;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メチル-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 チアゾール-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 オキサゾール-2-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1',2'-ジヒドロ-スピロ[シクロプロパン-1,3'-[3H]インドール]-1')-メタノン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 [1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド;
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-モルホリン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソオキサゾール-3-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 チアゾール-2-イルアミド;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-メタノン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ピリミジン;
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリミジン-5-イル)-アミド;
6-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-イソニコチン酸 メチル エステル;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド;
[4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
[4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
[4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド; および
5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル。
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ナトリウム塩;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 シクロヘキシル アンモニウム塩;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド 塩酸塩;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ナトリウム塩;
6-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル トリフルオロ酢酸塩;
6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-カルボン酸 塩酸塩;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド 塩酸塩;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド 塩酸塩;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-スルホナート ナトリウム塩;
2-(3-クロロ-フェニル)-イソニコチン酸 塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 塩酸塩; および
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 塩酸塩。
6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル;
6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド;
N-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ニコチンアミド;
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド; および
N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド。
DCM = ジクロロメタン
DME = ジメチルエーテル
DMEM = ダルベッコ変法イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC・HCl = 1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOH = エタノール
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
g = グラム
hr = 時間
hrs = 時間
HOBt = tert-ブチルアルコール
LiHMDS = リチウム ヘキサメチル-ジシラジド
LC/MS = 液体クロマトグラフィー / 質量分析
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
mM = ミリモル濃度
ng = ナノグラム
nm = ナノメートル
nM = ナノモル濃度
PBS = リン酸緩衝食塩水
rt = 室温
TBME = t-ブチル メチル エーテル
THF = テトラヒドロフラン
TMOF = トリメチルオルトホルマート
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル濃度。
市販の試薬および溶媒(HPLC等級)は、更に精製することなく使用した。
1g/1ml = 1vol。
方法A.アミドカップリング
DMF中のカルボン酸 (1当量) の溶液に、EDC.HCl (1当量) およびHOBt (1当量)を加えた。該反応混合物を外界温度で30分間攪拌し、ついで適当なアミンを加えた。LCMSにより該反応をモニタリングした。完了後、該反応混合物を水中に注ぎ、ついで沈殿物が溶液から析出し、それを濾過し、水、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標的化合物を得、あるいは沈殿物が形成されない場合には、該反応混合物をEtOAc (3×)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4またはMgSO4)させ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取HPLCまたは両方の組合せにより行った。
窒素下のDCM (20vol)中のカルボン酸 (1当量) の溶液に、オキサリルクロリド (3当量) および1滴のDMF (触媒量)を加えた。該反応混合物を外界温度で30分間攪拌し、ついで溶媒を真空中で除去した。DCM (20vol)またはTHF (20vol)を加え、ついで、必要なアミン (1〜3当量)およびトリエチルアミン (2当量)を加え、該反応混合物を外界温度で攪拌した。該反応を完了までLCMSによりモニタリングし、完了後、水を加えた。ついで該反応混合物をDCMで抽出し、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4またはMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取HPLCまたは両方の組合せにより、あるいは適当な溶媒でのトリチュレーションにより行った。
1,4-ジオキサン (15vol)中のジクロロピリミジン (1当量)の攪拌懸濁液にボロン酸 (boronic acid)(0.7当量) およびPd(PPh3)4 (0.025当量)を加えた。得られた混合物に2M K2CO3溶液 (7.5vol)を加え、それをN2の雰囲気下、90℃で一晩加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc: 水 (1:1)(100vol)に溶解し、得られた溶液をセライトで濾過した。有機層を分離し、水層を更にEtOAc (50vol)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(20vol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [0:1〜1:19] EtOAc:ヘプタン)で精製して、必要な標的化合物を得た。
4-クロロ-6-置換-フェニル-ピリミジン (1当量)、PdCl2(dppf).DCM (0.05当量) およびトリエチルアミン (2当量)を、磁気攪拌棒を備えたボンベ内の脱気MeOH (50vol)に懸濁させた。該反応容器内の雰囲気を連続的排気およびN2ガスの充填によりN2で置換した(この過程を3回繰返した)。COの連続的充填および排気により該ボンベをCOでの通気置換処理 (flush)に付した。該容器をCO 5barに加圧し、攪拌しながら50℃で5時間加熱した。該反応容器を室温に冷却した後、COを排出させ、N2での通気置換処理を行った。該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc (30vol)および水 (30vol)に溶解した。該溶液を原綿で濾過し、有機層を分離し、飽和NaCl(15vol)水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [0:1〜1:9] EtOAc:ヘプタン)による精製は標的化合物を与えた。
6-置換-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル (1当量)をMeOH (20vol)、1M NaOH溶液 (20vol)に懸濁させ、室温で4時間攪拌した。該反応混合物を2M HClで酸性化した。可溶性生成物をDCM (2×20vol)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標的化合物を得た。不溶性生成物を濾過し、水 (3×10vol)およびヘプタン (3×10vol)で洗浄した後、真空中で乾燥させて標的化合物を得た。
方法AまたはBに記載されている方法に従い、必要なアミド類似体を製造した。
4-クロロ-6-置換-フェニル-ピリミジン (1当量) を水酸化アンモニウム (60vol)に懸濁させた後、攪拌しながら100℃で1時間にわたりマイクロ波での照射を行った。該反応混合物をDCM (5×20vol)で抽出した。溶媒を真空中で除去して標的化合物を得た。
6-置換-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン (1当量)をジオキサン (30vol)に懸濁させた。水素化ナトリウム (3〜10当量)を加え、該懸濁液を室温で30分間攪拌した。対応するスルホニルクロリド (1.1当量)を加え、該反応混合物を室温で1〜5日間攪拌した。該反応を水 (40vol)の添加によりクエンチし、EtOAc (40vol)を加え、該混合物を分配させた。水層をEtOAc (3×20vol)で洗浄し、有機層を廃棄した。ついで水層を濃HClでpH 1以下に酸性化し、EtOAc (4×40vol)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(40vol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標的化合物を得た。
6-置換-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン (1当量)をジオキサン (20vol)に懸濁させた。水素化ナトリウム (4 当量)を加え、該懸濁液を室温で30分間攪拌した。対応する酸クロリド(1.1当量)を加え、該反応混合物を室温で3日間攪拌した。水素化ナトリウム (4当量)の更なる添加が必要であった。該反応混合物を室温で24時間攪拌した。該反応を水 (75vol)の添加によりクエンチし、HClで (pH 1に)酸性化した。該酸性溶液をDCM (2×50vol)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(50vol)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を熱MeOHから再結晶させて標的化合物を得た。
窒素雰囲気下のDCM (20vol)中の6-(置換-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1当量)の攪拌溶液にオキサリルクリリド(3当量)および1滴のDMF (触媒量)を加えた。該反応混合物を外界温度で30分間攪拌し、ついで溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。
得られた残渣をTHF (10vol)に溶解した。トリエチルアミン (1当量)および適当なスルホンアミド (1.5当量)を該反応混合物に加え、それを外界温度で4〜16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を水およびジエチルエーテルでのトリチュレーションにより精製した。該固体を濾過し、水およびDCMで洗浄した。沈殿が生じない場合には、溶媒を真空中で除去し、DCMを加えた。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ついでクエン酸の2M溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [1:10]〜[1:0] EtOAc:ヘプタン)により精製して、所望の標的化合物を得た。
エタノール(50vol)中のホルムアミジンアセタート(1当量)の攪拌溶液にエタノール中のナトリウムエトキシド(2% w/w) (3当量)の溶液を0℃で加え、該反応混合物をその温度で30分間攪拌した。得られた混合物にエタノール(5vol)中のジエチルフルオロマロナート(1当量)の溶液を加え、該反応混合物を外界温度で72時間攪拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、濃HCl (3vol)を加えて該反応混合物のpHをpH 6に調節した。生じた沈殿物を濾過し、イソプロパノール、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して所望の中間体を得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。
オキシ塩化リン(4vol)中のN,N-ジメチル-アニリン (1当量)の攪拌溶液に5-フルオロ-ピリミジン-4,6-ジオール (1当量)を加え、該反応混合物を還流温度で16時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を氷中に注いだ。ついで所望の中間体をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の中間体を得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。
4,6-ジクロロ5-フルオロ-ピリミジン (1当量)、3,4-ジクロロフェニル ボロン酸 (boronic acid) (0.7当量) およびPd(PPh3)4 (0.05当量)を1,4-ジオキサン (20vol)に懸濁させた。2M K2CO3溶液 (6.75vol)を加え、該反応混合物を、N2雰囲気下、攪拌しながら90℃で2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に溶解した。該混合物を分配させ、水層を更にEtOAcで更に抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [1:15] EtOAc:ヘプタン)により精製して、必要な標的化合物を得た。
4-クロロ-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン (1当量)、PdCl2(dppf).DCM (0.05当量) およびトリエチルアミン (2当量)を、磁気攪拌棒を備えたボンベ内の脱気MeOH (50vol)に懸濁させた。該反応容器内の雰囲気を連続的排気およびN2ガスの充填によりN2で置換した(この過程を3回繰返した)。COの連続的充填および排気により該ボンベをCOでの通気置換処理 (flush)に付した。該容器をCO 5barに加圧し、攪拌しながら50℃で5時間加熱した。該反応容器を室温に冷却した後、COを排出させ、N2での通気置換処理を行った。該反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [1:15] EtOAc:ヘプタン)による該残渣の精製は標的化合物を与えた。
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル (1当量)をTHF (30vol)、2M NaOH溶液 (5当量)に懸濁させ、室温で3時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAcおよび水に溶解した。水層を分離し、沈殿物を濾過により除去した。該水層を濃HClで酸性化し、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して所望の標的化合物を得た。
必要なアミド類似体を、方法Bに記載されている方法に従い製造し、アセトニトリル/水 (1/1)中のトリチュレーションにより精製した。
2-クロロ-イソニコチン酸 (1当量)、3-クロロフェニル ボロン酸 (boronic acid)(1.5当量)およびPd(PPh3)4 (0.03当量)を1,4-ジオキサン (20vol)に懸濁させた。2M K2CO3溶液 (7.5vol)を該反応混合物に加え、それを、N2雰囲気下、攪拌しながら90℃で16時間加熱した。3-クロロフェニル ボロン酸 (boronic acid)(0.5当量)、Pd(PPh3)4 (0.03当量)および2M K2CO3溶液 (7.5vol)を該反応混合物に加え、それを90℃で更に1時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよびジクロロメタンで洗浄した。水層を濃HClで酸性化し、生じた沈殿物を濾過により単離し、更に精製することなく次工程で使用した。
工程1で得た中間体のメタノール(50vol)中の攪拌懸濁液に濃HCl (4滴)を加え、該反応混合物を65℃で16時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をDCMおよび水に溶解した。有機相を集め、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [1:20] EtOAc:ヘプタン)およびそれに続く分取HPLCによる精製は標的化合物を与えた。
THF (30vol)中の2-(3-クロロ-フェニル)-イソニコチン酸メチルエステル (1当量)の攪拌溶液に2M NaOH溶液 (8vol)を加え、該反応混合物を外界温度で3時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をHClの2M溶液に溶解し、生じた沈殿物を濾取し、水およびヘプタンで洗浄して所望の標的化合物を得た。
1,4-ジオキサン (20vol)中の4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル (1当量)の攪拌懸濁液に適当な置換フェニル ボロン酸 (boronic acid) (1.1当量)およびPd(PPh3)4 (0.05当量)を加えた。2M K2CO3溶液 (7.5vol)を加え、該反応混合物を、N2雰囲気下、攪拌しながら90℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過により単離して酸中間体をカリウム塩として得、これを、更に精製することなく該工程で使用した。該3-クロロフェニル類似体の場合、冷却に際して沈殿物は生じなかった。したがって溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をEtOAcおよび水に溶解した。両方の相を分離した。EtOAcを真空中で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液: [5:95] メタノール:DCM)により精製して、所望の4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。水相を酸性化し、生じた沈殿物を濾過により単離し、それを工程2で使用した。分取HPLCにより更なる精製を行って、必要な4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸を得た。
必要なアミド類似体を、方法Aに記載されている方法に従い、4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩から製造し、アセトニトリル/水(1/1)中でのトリチュレーション、または水中およびそれに続くヘプタン中でのトリチュレーションにより精製した。
工程1において単離したカリウム塩をHCl(2M)に懸濁させ、外界温度で2時間攪拌した。該固体を濾過し、水で洗浄して所望の標的化合物を得た。
必要なアミド類似体を、方法Aに記載されている方法に従い、4-(置換-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸カリウム塩から製造し、アセトニトリル/水(1/1)中でのトリチュレーション、または水中およびそれに続くヘプタン中でのトリチュレーションにより精製した。
生成物3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を生成するL-キヌレニン(KYN)ヒドロキシル化をLC/MSによりモニタリングするための一般化された方法を以下に記載する。MSを用いる多反応モニタリングにより生成物を定量する。
化合物: ストック濃度:100% DMSO中の10mM
細胞系: CHO GST HIS KMO細胞系、96ウェル細胞プレートにおいて1E4細胞/ウェル/100μl
基質: L-キヌレニン (Sigma: カタログ番号 K3750, ストック濃度: 100 mM リン酸カリウムバッファー(pH 7.4)中、10mM)
アッセイ条件:
媒体: OptiMem (Reduced Serum Medium 1x, +L-グルタミン + HEPES - フェノールレッド; GIBCO: カタログ番号 11058)
アッセイ容量: 200μl
プレート形態: 96ウェルプレート、透明(Corning)
読出し: 生成物特異的MRMを用いる生成物(3OH-KYN)定量
リーダー: LC/MS/MS
アッセイプロトコル:
・100% DMSO中で化合物の系列希釈(3倍)を調製する(最高濃度= 6.67mM, 100% DMSO)[8点: 6.67mM; 2.22mM; 0.74mM; 0.247mM; 0.082mM; 0.027mM; 0.009mM; 0.003mM]。
・OptiMem媒体内で各化合物濃度の300倍濃縮溶液(最高濃度 22.22μM, 0.3% DMSO)を調製する[22.2μM; 7.41μM; 2.47μM; 0.82μM; 0.27μM; 0.09μM; 0.03μM; 0.01μM]。
・媒体内で1.1mMの濃度で基質(10mM)を調製する。
・細胞プレートの媒体を除去する。
・細胞をOptiMem (100μl/ウェル)で洗浄し、再び除去する。
・アッセイ混合物:90μl OptiMem/ウェル + 90μl 化合物/ウェル (各濃度)[最終化合物最高濃度: 10μM; 0.15% DMSO][最終化合物最低濃度: 0.004μM; 0.15% DMSO]。
・プレインキュベーション:37℃で30分間。
・20μl/ウェルの該1.1mM 基質溶液を加える (最終アッセイ濃度: 100μM)。
・陽性対照:200μl OptiMem。
・陰性対照:180μl OptiMem + 20μl 1.1mM基質。
・37℃で約24時間インキュベートする。
・各ウェルの100μlを透明96ウェルプレート(Corning)に移す。
・100μl/ウェルの10% トリクロロ酢酸(TCA)を水中に加える。
・プレートを4000rpmで3分間遠心分離する。
・生成物をLC/MS(50μl/ウェルの注入; 20μlのサンプルループの、2.5倍の過剰充填)により検出する。
データ解析:自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を使用してIC50を計算する。
生成物3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を生成するL-キヌレニン(KYN)ヒドロキシル化をLC/MSによりモニタリングするための方法を以下に記載する。MSを用いる多反応モニタリングにより生成物を定量する。
中心的試薬:
化合物: ストック濃度:100% DMSO中の10mM
酵素: CHO-GST HIS KMO細胞からミトコンドリア単離によりEvotecにおいて調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン (Sigma: カタログ番号 K3750)[ストック濃度: 100 mM リン酸カリウムバッファー(pH 7.4)中、10mM]
アッセイ条件:
バッファー: 100 mM リン酸カリウム, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH (グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ), 3mM G6P (D-グルコース6-リン酸)
アッセイ容量: 40μl
プレート形態: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読出し: 生成物特異的MRMを用いる生成物(3OH-KYN)定量
リーダー: LC/MS/MS
アッセイプロトコル:
・100% DMSO中で化合物の系列希釈(3倍)を調製する(最高濃度= 10mM, 100% DMSO)[8点: 10mM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液(最高濃度 300μM, 3% DMSO)を調製する[濃度: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]。
・アッセイバッファー中で1mMの濃度で基質(10mM)を調製する。
・アッセイ混合物:各濃度の4μl 化合物/ウェル + 24μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOヒト酵素 + 4μl 1mM 基質 (最終濃度=100μM)
[最終化合物最高濃度: 30μM; 0.3% DMSO]
[最終化合物最低濃度: 0.0137μM; 0.3% DMSO]。
・陽性対照:アッセイバッファー[0.5% DMSO]中の4μl 50μM FCE28833 (最終アッセイ濃度=5μM) + 24μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOヒト酵素 + 4μl 1mM 基質 (最終濃度=100μM)。
・陰性対照:28μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOヒト酵素 + 4μl 1mM 基質 (最終濃度=100μM)。
・室温で400分間インキュベートする。
・40μl/ウェル 10% トリクロロ酢酸を水中に加えて該アッセイを停止させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを4000rpmで3分間遠心分離する。
・LC/MS(50μl/ウェルの注入; 20μlのサンプルループの、2.5倍の過剰充填)による生成物検出。
データ解析:自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を使用してIC50を計算する。
3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を生成するL-キヌレニン(KYN)ヒドロキシル化をLC/MSによりモニタリングするための方法を記載する。MSを用いる多反応モニタリング(MRM法)により生成物を定量する。
中心的試薬:
化合物: ストック濃度:100% DMSO中の10mM
酵素: 文献に記載されているとおりにマウス肝臓(4〜6週齢)からミトコンドリア単離によりEvotecにおいて調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン (Sigma: カタログ番号 K3750), ストック濃度: 100 mM リン酸カリウムバッファー(pH 7.4)中、10mM)
アッセイ条件:
バッファー: 100 mM リン酸カリウム, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml G6P-DH (グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ), 3mM G6P (D-グルコース6-リン酸)
アッセイ容量: 40μl
プレート形態: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読出し: 生成物特異的MRMを用いる生成物(3OH-KYN)定量
リーダー: LC/MS/MS
アッセイプロトコル:
・100% DMSO中で化合物の系列希釈(3倍)を調製する(最高濃度= 10mM, 100% DMSO)[8点: 10mM; 3.33mM; 1.11mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液(最高濃度 300μM, 3% DMSO)を調製する[濃度: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]。
・アッセイバッファー中で1mMの濃度で基質(10mM)を調製する。
・アッセイ混合物:各濃度の4μl 化合物/ウェル + 24μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOマウス酵素 + 4μL 1mM 基質 (最終濃度=100μM)[最終化合物最高濃度: 30μM; 0.3% DMSO][最終化合物最低濃度: 0.0137μM; 0.3% DMSO]。
・陽性対照:アッセイバッファー, 0.5% DMSO中の4μL 50μM FCE28833 [最終アッセイ濃度=5μM] + 24μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOマウス酵素 + 4μL 1mM 基質 [最終濃度=100μM]。
・陰性対照:28μl アッセイバッファー/ウェル + 8μl KMOマウス酵素 + 4μL 1mM 基質 [最終濃度=100μM]。
・室温で40分間インキュベートする。
・40μl/ウェル 10% トリクロロ酢酸を水中に加えて該アッセイを停止させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを4000rpmで3分間遠心分離する。
・LC/MS(20μl/ウェルの注入; 10μlのサンプルループの、2倍の過剰充填)による生成物検出。
データ解析:自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を使用してIC50を計算する。
Claims (37)
- 式I
XおよびYは、独立して、CHおよびNから選択され、ただし、XおよびYの少なくとも1つはNであり、
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれは、ハロ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよく、
Lは、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)S(O)2-および-S(O)2N(R3)-から選択され、
R2は、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ただし、Lが-N(R3)S(O)2-である場合には、R2は水素以外であり、
R3は水素および低級アルキルから選択され、あるいは
R2およびR3はいずれかの介在原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R4は水素および所望により置換されていてもよい低級アルキルから選択され、
R5は水素およびフルオロから選択され、
ただし、式Iの化合物は以下の化合物、
N-(1-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-2-メチル-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-メトキシ-N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(6-フェニルピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
6-フェニルピリミジン-4-カルボン酸、
メチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート、
エチル 6-フェニルピリミジン-4-カルボキシラート、
6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド、
N-メチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド、または
N,N-ジメチル-6-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド
ではない]
の化合物から選択される少なくとも1つの化学物質ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグ。 - R1が、ハロ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよい低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項2記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項3記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、2-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニルおよび3,5-ジクロロフェニルから選択される、請求項4記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいピリジン-3-イルである、請求項1記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望により置換されていてもよい低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいピリジン-3-イルである、請求項6記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいピリジン-3-イルである、請求項7記載の少なくとも1つの化学物質。
- R1が、ハロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1つ、2つ又は3つの基で所望により置換されていてもよいピリジン-3-イルであり、幾つかの実施形態においては、R1が、ピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イルおよび5-クロロピリジン-3-イルから選択される、請求項8記載の少なくとも1つの化学物質。
- Lが、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-および-N(R3)S(O)2-から選択される、請求項1〜9のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- Lが-C(O)N(R3)-である、請求項10記載の少なくとも1つの化学物質。
- Lが-N(R3)S(O)2-である、請求項10記載の少なくとも1つの化学物質。
- Lが-C(O)O-である、請求項10記載の少なくとも1つの化学物質。
- R3が水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2が、水素、低級アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項1〜14のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2が、水素、低級アルキル、所望により置換されていてもよいピリジニルおよび所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項15記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2が、水素、低級アルキル、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、該ピリジニルおよびフェニル基がそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される1つ又は2つの基で所望により置換されていてもよい、請求項16記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2およびR3が、いずれかの介在原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2およびR3が、いずれかの介在原子と一緒になって、それぞれ所望により置換されていてもよいモルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、インドリン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イルおよびイソインドリン-2-イルから選択される所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項18記載の少なくとも1つの化学物質。
- R2およびR3が、いずれかの介在原子と一緒になって、モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、インドリン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イルおよびイソインドリン-2-イルから選択される所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成しており、それらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(低級アルキル)および-C(O)(低級アルキル)(低級アルキル)から選択される1つ又は2つの基で所望により置換されていてもよい、請求項19記載の少なくとも1つの化学物質。
- R4が水素である、請求項1〜20のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R4がメチルである、請求項1〜20のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R5が水素である、請求項1〜22のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- R5がフルオロである、請求項1〜22のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- XがNであり、YがCHである、請求項1〜24のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- XがCHであり、YがNである、請求項1〜24のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- XがNであり、YがNである、請求項1〜24のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質。
- 式Iの化合物が、
6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド、
3,4-ジメトキシ-N-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド、
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
N-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
N-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ニコチンアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド、
6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 エチルアミド、
6-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 アミド、
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチルアミド、
6-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソプロピルアミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 プロピルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド、
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 o-トリルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-メタノン、
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 m-トリルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ジメチル-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピペラジン-2-オン、
6-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン、
6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
6-m-トリル-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
1-{4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((R)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メトキシ-フェニル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-フェニル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド、
ナトリウム; 6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-スルホナート、
6-m-トリル-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
N-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-メタンスルホンアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 [1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソオキサゾール-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((R)-1-フェニル-エチル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((S)-1-フェニル-エチル)-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-3-イルメチル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリダジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピラジン-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド、
(S)-1-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 アミド、
(R)-1-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸 アミド、
アゼチジン-1-イル-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン、
6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-メタノン、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-メタノン、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル-p-トリル-アミド、
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 フェニルアミド、
[6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 p-トリルアミド、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4-メトキシ-フェニル)-メチル-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(2,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-メタノン、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メチル-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 チアゾール-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 オキサゾール-2-イルアミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1',2'-ジヒドロ-スピロ[シクロプロパン-1,3'-[3H]インドール]-1')-メタノン、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド、
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 [1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド、
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-メタノン、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(5-モルホリン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-4-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 イソオキサゾール-3-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 チアゾール-2-イルアミド、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-メタノン、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ピリミジン、
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-メチル-ピリミジン-5-イル)-アミド、
6-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-メタノン、
[6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 メチル エステル、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-イソニコチン酸 メチル エステル、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド、
[4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
[4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
4-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 フェニルアミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 p-トリルアミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド、
[4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-イル]-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 (5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 ピリミジン-5-イルアミド、 および
5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル
ならびにそれらの製薬上許容される塩およびプロドラッグから選択される、請求項1記載の少なくとも1つの化学物質。 - 式Iの化合物の製薬上許容される塩が、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ナトリウム塩、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 シクロヘキシル アンモニウム塩、
6-(3-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミド塩酸塩、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 ナトリウム塩、
6-ピリジン-3-イル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩、
6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (6-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド塩酸塩、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸 (2,6-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド塩酸塩、
6-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-スルホナート ナトリウム塩、
2-(3-クロロ-フェニル)-イソニコチン酸塩酸塩、
4-(3,5-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩、 および
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩から選択される、請求項1記載の少なくとも1つの化学物質。 - 請求項1〜29のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質と少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質の治療に有効な量を対象に投与することを含む、キヌレニン3-モノ-オキシゲナーゼ活性により引き起こされる状態または障害の、その治療を要する対象における治療方法。
- 請求項1〜29のいずれか1項記載の少なくとも1つの化学物質の治療に有効な量を対象に投与することを含む、キヌレニン3-モノ-オキシゲナーゼ活性により引き起こされる状態または障害の、その治療を要する対象における治療方法。
- 少なくとも1つの化学物質がキヌレニン3-モノ-オキシゲナーゼに結合する、請求項31または32記載の方法。
- 該状態または障害が神経変性病態を含む、請求項31または32記載の方法。
- 該神経変性病態が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、非アルツハイマー痴呆、多発性梗塞性痴呆、脳筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄もしくは頭部外傷およびてんかんから選択される、請求項34記載の方法。
- 請求項30記載の少なくとも1つの医薬組成物と、キヌレニン3-モノ-オキシゲナーゼ活性により引き起こされる状態または障害に罹患した対象を治療するために該組成物を使用するための説明とを含む、パッケージ化された医薬組成物。
- 該状態または障害がハンチントン病である、請求項36記載のパッケージ化された医薬組成物。
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