JP2007509985A - カプサイシン受容体作動薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カプサイシン受容体作動薬を提供するものである。このような化合物はインビボ又はインビトロにおいて、ＶＲ１の活性を調節するために使用されるリガンドであり、ヒト、ペット及び家畜に於けるカプサイシン受容体の活性に応答する疾患の治療に特に有用である。本発明は、当該化合物を用いた医薬組成物及びそれを用いて上記の疾患を治療するための方法、さらに受容体局在化の研究に当該リガンドを用いる方法も提供するものである。

Description

本発明は一般に、カプサイシン受容体作動薬に関し、また、カプサイシン受容体の活性に関連する疾患の治療に当該化合物を使用することに関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は哺乳動物のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。しかしながら、侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬が強力な鎮痛薬であるが、このものの実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有している求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー・ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
カプサイシン受容体作動薬は、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療に用いられる可能性を持っており、本発明は、この必要性を十分満たし、さらに関連する利点をも提供する。
（発明の要約）
本発明は、カプサイシン受容体作動薬を提供する。本発明のこのような作動薬は、非バニロイド化合物である。ある様態に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、式Ｉａを満たしている化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉａ：
Figure 2007509985
 式中、
Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘは、ＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２は、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）各々が置換されていてもよい、そして好ましくは（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環であり；そして、
ｎは、１、２又は３である。）
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はシアノである。
ある様態に於いて、式Ｉａの化合物は次の条件を満たしている。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方共にＣ１−Ｃ４アルコキシであることはない；
Ｒ１ａ及びＲ２は、両方共に水素であることはない；
Ｒ２は、もしＲ３がＣ１−Ｃ４アルキルであるならば、水素ではない；
Ｒ２は、もしＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ水素であるならば、水素ではない；そして、
Ｒ２は、もしＲ３がＣＦ３であり、Ｚ１及びＺ２が両方共にＣＨであり、そしてＲ１ｂが臭素であるならば、メトキシメチル又は３，５−ジメチルモルホリニルではない。
他の様態に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、式Ｉｂを満たしている化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉｂ：
Figure 2007509985
 式中、
Figure 2007509985
 として示される各々の結合は、それぞれ独立して単結合又は二重結合であり、この場合環員原子の各々の価数は、標準より過剰とはならない。
Ａ、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立してＣＲ１、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；この場合、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６の少なくとも１つは、ＣＲ１、Ｎ及びＮＨから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方共にＣ１−Ｃ４アルコキシであることはない；
Ｒ２は、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；そして
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）各々が置換されていてもよい、そして好ましくは（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環であり；そして、
ｎは、１、２又は３である。）
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はシアノである。
更なる様態に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、式ＩＩを満たしている化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩ：
Figure 2007509985
 式中、
Ａｒ１は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ａｒ２は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、ナフチル、キノリニル又はキナゾリニルであり；
Ａｒ３は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ベンズイミダゾリル又はインドリルであり；そして、
Ｒａは、（ｉ）及び（ｉｉ）から、それぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
（ｉｉ）は、各々が置換されていてもよい、そして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである。
更なる様態に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、式ＩＩＩを満たしている化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩ：
Figure 2007509985
 式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はモノ若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれるか；又は、
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒａから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５又は６員の炭素環又は複素環であり；
Ｙ及びＺは，それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々が置換されていてもよい、そして好ましくは、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル、又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒａは、（ｉ）及び（ｉｉ）から、それぞれ独立して選ばれる：
（ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
（ｉｉ）は、各々が置換されていてもよい、そして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである。
ある様態に於いて、本明細書に記載されているようなカプサイシン受容体作動薬は、カプサイシン受容体の結合試験に於いて、１マイクロモル、１００ナノモル、又は１０ナノモル以下のＫｉ値を示す、及び／又は、カプサイシン受容体作動薬の試験に於いて、１マイクロモル、１００ナノモル、又は１０ナノモル以下のＥＣ５０値を示す。好ましい化合物は一般に、より高い効能（すなわち、より低いＫｉ値若しくはＥＣ５０値）を有しているものである。
更なる態様に於いて、本明細書に記載されているようなカプサイシン受容体作動薬は、１マイクロモルの濃度では、ＶＲ１のカルシウム非固定化試験に於いて、１００ｎＭのカプサイシンによって発現される応答の少なくとも３０％、又は少なくとも８０％の作動薬応答を発現させる。
ある様態に於いて、本明細書に記載されているような化合物は、検出可能な（例えば、放射線標識された、若しくはフルオレセイン共役された）マーカーで標識されている。
他の様態に於いて、本発明は、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に包含する医薬組成物を提供する。
ある様態に於いて、本発明は、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬と、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させることからなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を増進する方法を提供する。
他の様態に於いて、本発明は、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
関連する様態に於いて、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法が提供される。
痒み、尿失禁、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
本発明は更に、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明のカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者の体温を下げる方法を提供する。
更に、（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、試料を本発明のカプサイシン受容体作動薬と接触させる；そして、（ｂ）カプサイシン受容体と結合する化合物のレベルを検出し、これから試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する；の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定するための方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛のような、カプサイシン受容体の活性の調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該組成物を使用するための使用説明書；を含有してなる、包装された医薬品を提供する。
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明はカプサイシン受容体作動薬を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボで、カプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、（特定される以外は）全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有している化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。ある化合物は、可変基（例えば、Ｒ１、Ａｒ、Ｘ）を含む一般式を用いて、本明細書では記載されている。特定しない限り、そのような式の可変基の各々は、他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
本明細書で用いられる「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」という用語は、受容体の基礎活性レベル以上にＶＲ１の活性を高める（すなわち、ＶＲ１活性、及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を高める）化合物を意味する。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例７に提供される代表的な試験法を用いて同定できる。一般に、このような作動薬は、実施例７に提供される試験法に於いて、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有している。本発明のあるカプサイシン受容体作動薬は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ又はＩＩＩを満たしている（及び１つ又はそれ以上の副式を追加的に満たしている）化合物、又はこのような化合物の薬学的に許容される塩である。他の様態に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、非バニロイド化合物である（すなわち、隣接する環員炭素に結合する２個の酸素原子を有しているフェニル環を包含しない）。
カプサイシン受容体作動薬は、ＶＲ１のＫｉ値が１マイクロモル未満、好ましくはＫｉ値が１００ナノモル又は１０ナノモル以下であるならば、「高い親和性」で結合している。ＶＲ１でのＫｉ値を測定するための代表的な試験法は、本明細書の実施例６に提供されている。
本明細書で挙げられる化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性又は発ガン性をもたらさず、好ましくは、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適している。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということを認識されるものである。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
本明細書に示される式で表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。本発明の化合物のプロドラッグも、本発明で提供される。
「プロドラッグ」は、本発明で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式のうちの一つで表される化合物を生ずるものである。例えば、プロドラッグは本発明で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を示している。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有している基を包含する。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０）又は１、２、３又は４個の炭素原子を有しているアルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示している。
「アルキレン」は、上記で定義されるような、２価のアルキル基を示している。Ｃ０−Ｃ３アルキレンは、単共有結合又は１、２又は３個の炭素原子を有しているアルキレン基を示している。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのような前述の化合物の部分的飽和の変異体のような、環員原子の全てが炭素である、飽和又は部分的に飽和の環の基を示している。あるシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルであり、この環は５又は６個の、全て炭素である環員原子を含有している。「（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ２アルキレン基を介して結合するＣ５−Ｃ６シクロアルキル基である。
「アルコキシ」として本発明で用いられているものは、酸素架橋を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から８個又は１から４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」基は、硫黄架橋を介して結合している上記のようなアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルで表される基を示している。アルキルスルホニル基は、それぞれ１から８個又は１から６個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルは、代表的なアルキルスルホニル基の１つである。
「アルカノイル」という用語は、直鎖状、分枝鎖状又は環状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示している。アルカノイル基は、それぞれ２から６個又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。エタノイルは、Ｃ２アルカノイルである。
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖状、分枝鎖状又は環状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有しているアルカノン基を示している。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有している。
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合する、直鎖状又は分枝鎖状のエーテル置換基を示している。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有している。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有している基）を示している。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、これは「Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル」という用語に含まれる。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示している。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を示している。非芳香環の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。オキソ基は、芳香族炭素原子の置換基が−ＣＨ−から−Ｃ（＝Ｏ）−へと変換し、結果として芳香族性を失うものである。
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有している２級又は３級アミンを示し、ここに於いて、アルキルの各々は同一でも異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を包含し、ここに於いて、アルキル基の各々は同一でも異なっていてもよく、１から６個の炭素原子を含み、また同様にモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示している。
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖状、分枝鎖状及び環状のアルキル基（例えば、「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有し、「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」は１から４個の炭素原子を有している）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ、ジ又はトリフルオロメチル；モノ、ジ又はトリクロロメチル；モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタフルオロエチル；及びモノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタクロロエチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明のある化合物では、５又は３個を越えて多いハロゲンを有しているハロアルキルは存在しない。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した、上記で定義したハロアルキル基を示している。「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ」基は、１から６個の炭素原子を有している。
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
本発明で用いられているような「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環員原子がヘテロ原子である、飽和の環状基である。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、モリホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルを包含する。
「炭素環」又は「炭素環基」は、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示している）を１つ以上含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環中の炭素環の各々は、飽和、部分的に飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、ある態様における炭素環は、１個の環又は２個の縮合環を有している。通常は、環の各々は３から８個の環員原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）を含む。ある代表的な炭素環は、上に記述したようなシクロアルキルである。他の炭素環は、芳香族基（すなわち、フェニル、ベンジル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルのような芳香族炭素環を少なくとも１つ以上包含する基）である。炭素環内にある炭素原子は、当然のことながら、更にゼロ、１又は２個の水素原子、及び／又は種々の環置換基と結合していてよい。ある態様に於いて、炭素環は、４から１０員の炭素環から選ばれ；他の様態に於いては、炭素環は、５から６員の炭素環から選ばれる。単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）を示している。同様に、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシは、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ残基を介して結合しているフェニルを示している（例えば、フェニルＣ１アルコキシは、ベンジルオキシである）。
「複素環」又は「複素環基」は、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、それらの環の１つ以上が複素環（すなわち、１つ又はそれ以上の環員原子がヘテロ原子で、残りの環員原子が炭素原子である）である。一般に、複素環は、１〜４個のヘテロ原子を含有し；ある態様によれば、複素環の各々は、環当り１又は２個のヘテロ原子を有している。複素環の各々は、一般に３から８個の環員原子を含み（ある態様では、５から７個の環員原子を有している環が列記されている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。複素環は、窒素及び／又は炭素原子に於いて、炭素環に対して上記に記載しているような、種々の置換基で置換されていてもよい。他に特定されない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、環の各々は飽和又は部分的に飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、環内の少なくとも１つのヘテロ原子含有の環が芳香族である）であってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、何れかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ結合の複素環基は、構成の窒素原子を介して結合している。（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している４から７個の環員を有している複素環基である。
複素環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル、キサンテニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示している。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で考察されている他の基のような残基であってよい。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示している。任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、及び／又は−ＳＯ２ＮＨ２を包含する。それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている基は、置換されていない又は１から３個の置換基で置換されている。
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は、米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更に他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
「バニロイド」とは、隣接する環員炭素原子（これら炭素原子のうち、１個はフェニル環に結合している第３の残基の結合位置に対してパラ位に位置している）に結合する２個の酸素原子を有しているフェニル環を包含する、カプサイシン又はカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０マイクロモル以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンドの作動薬は、カプサイシン、オルバニル、Ｎ−アラチドノイル−ドパーミン及びレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンドの作動薬は、カプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
「治療有効量」（又は用量）とは、患者への投与することにより、患者に認識できる程の利点をもたらす（例えば、治療中の疾患を検出可能な程度軽減する）量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を変化させる（実施例６で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例７で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分である、（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中の化合物の濃度である。
「患者」とは、本発明で提供されるようなカプサイシン受容体作動薬で治療される個人であり、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体の調節の応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛）呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
（カプサイシン受容体作動薬）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば、神経性又は末梢神経を介する疼痛）及び喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患を含む、多種の状況下で使用できるカプサイシン受容体作動薬を提供する。カプサイシン受容体作動薬は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして、及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
本発明のカプサイシン受容体作動薬には、バニロイドリガンドではないものもある。このような作動薬は、更に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ及びＩＩＩを満足させるものであってもよいが必ずしも必要というわけではない。
ある様態に於いて、本発明で提供されるカプサイシン受容体作動薬は、一般式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ又はＩＩＩ（又はこれらの副式）の化合物であるか、又はこのような化合物の薬学的に許容される塩である。
Figure 2007509985
式Ｉａに於いて、可変基は上記に記述の通りである。ある化合物（式Ｉａ−１の化合物として示している）に於いて、Ｒ３はトリフルオロメチルである。式Ｉａ又はＩｂのある化合物に於いて、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣＨである（例えば、Ｚ１はＮであるか、Ｚ２はＮであるか、又はＺ１及びＺ２は両方共にＣＨである）か、又はＺ１及びＺ２の両方がＮである。更なるこのような化合物に於いて、ＡはＮである。式Ｉａ又はＩａ−１の更なる化合物では、ＸはＣＲ１（例えば、ＣＨ又はメチルで置換されている炭素）であり、Ｚ４及びＺ５は、両方共にＣＨである。好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方共にＣ１−Ｃ４アルコキシであることはない。
式Ｉａ又はＩａ−１のある化合物に於いて、Ｒ２は、水素又は
Figure 2007509985
 であり、ここに於いて、
Figure 2007509985
 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、好ましくはそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキル環を示している。
式Ｉａのある化合物は、１つ又はそれ以上の次の式を満たしている。
Figure 2007509985
Figure 2007509985
式Ｉｂに於いて、可変基は上記に記述の通りである。式Ｉｂのある化合物に於いて、Ｚ３はＮであり、Ｚ６はＣＨであり、及び／又は、Ｚ４はＯであり、そしてＺ５はＣＨである。更なるこのような化合物では、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＣＨである（例えば、Ｚ１はＮであるか、又はＺ２はＮである）か、又はＺ１及びＺ２の両方がＮである。更なるこのような化合物では、ＡはＮである。
式Ｉｂのある化合物に於いて、Ｒ２は、水素又は
Figure 2007509985
 であり、ここに於いて、
Figure 2007509985
 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキル環を示している。
式Ｉｂのある化合物は、１つ又はそれ以上の次の式を満たしている。
Figure 2007509985
式Ｉａのある好ましい化合物として、式Ｉａ−ｉの化合物のように示しているが、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる；そして、
Ｒ２は、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基である。
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成する。）
式Ｉａのある他の好ましい化合物として、式Ｉａ−ｉｉの化合物のように示しているが、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる；そして、
Ｒ２は、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基である。
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成する。）
式Ｉａの更なる他の好ましい化合物として、式Ｉａ−ｉｉｉの化合物のように示しているが、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる；そして、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる。
式Ｉａの他の好ましい化合物は、式Ｉａ−ｉｖの化合物のように示しているが、式Ｉａのこれらの化合物を包含し、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる；そして、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシよりなる群から選ばれる。
式Ｉａのある他の好ましい化合物として、式Ｉａ−ｖの化合物のように示しているが、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであるか、又はＲ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが水素である時には、Ｒ２は、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基である。
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成する。）
更に他の様態に於いて、式Ｉａ−ｖｉの化合物のように示される、式Ｉａの化合物は、
Ｒ２が、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；そして、
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており、
Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成しており；そして、
ｎは、１、２又は３である。）
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はシアノである。
更に他の様態に於いて、式Ｉａ−ｖｉｉの化合物のように示される、式Ｉａの化合物は、
Ｒ２が、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；そして、
（式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
Ｍは、
（ｉ）水素；又は
（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており、
Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成しており；そして、
ｎは、１、２又は３である。）
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はシアノである。
Figure 2007509985
式ＩＩに於いて、可変基は上記に記述の通りである。式ＩＩのある化合物は、更に式ＩＩａを満たしている。
Figure 2007509985
 ここに於いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示し；Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであり；そして、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。ある様態に於いて、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、エトキシ）である。Ｒ２と表される置換基の各々は、ナフタレン基のどちらかの環上の適当な環員原子に位置している。
式ＩＩａのある化合物に於いて、Ｒ４は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、プロペニル又はメトキシエチルであり；及び／又は、Ｒ５は、エトキシである。更にこのような化合物では、Ｒ１は（例えば、フェニルの結合位置のパラ位とオルト位に）２個の置換基を表している。式ＩＩａの更なる化合物では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して０又は１個の置換基であり；あるこのような化合物では、Ｒ２は０個の置換基を示している。
Figure 2007509985
式ＩＩＩに於いて、可変基は上記に記述の通りである。式ＩＩＩのある化合物は、更に式ＩＩＩａを満たしている。
Figure 2007509985
 ここに於いて、Ｗ及びＸは、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり；そして、Ｒ３はＲａからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を表している。
式ＩＩＩａのある化合物は、更に式ＩＩＩｂを満たしている。
Figure 2007509985
 ここに於いて、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる１から２個の置換基を示し；Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示している。
本発明で提供されるカプサイシン受容体作動薬は一般に、ＶＲ１と結合する。このような結合は、ＶＲ１リガンドの結合試験を用いて測定できる。本発明に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例６で提供されているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図されている。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈの）標識化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を実施することができる。本発明に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合に結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。ある好ましいカプサイシン受容体作動薬として、このようなカプサイシン受容体リガンド結合試験に於けるＫｉ値は、作動薬１マイクロモル未満、１００ナノモル未満、又は１０ナノモル未満が好ましい。
カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例７で提供されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、又は更に、化合物は、実施例１０に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１１に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明のカプサイシン受容体作動薬は、好ましくは、１つ又はそれ以上のこのような機能試験で、ＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。好ましくは、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、１マイクロモルの濃度で、１００ナノモルによって増加する応答の、少なくとも３０％、より好ましくは８０％の量を増加させる。
カプサイシン受容体作動薬は、バニロイドリガンドがＶＲ１及び又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例７に提供される代表的な試験法を用いて）に結合するのを検出可能な程度阻害するならば、拮抗薬でもある。カプサイシン受容体作動薬は、必ずしも必要ではないが、検出可能な程度のＶＲ１拮抗薬の活性をも有していてもよい。ある様態に於いては、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、実施例７の試験に於いて、検出可能な程のＶＲ１拮抗薬の活性を全く有していない。
好ましいカプサイシン受容体作動薬は、非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本発明の実施例１１に提供されるモデルのような）に於いて、無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍である化合物の用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が、統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量で、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で、鎮静を引き起こさない。
必要に応じて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、幾つかの薬理学的性質について評価することが可能である。これらの性質には、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口投与可能なものである）、毒性（好ましい化合物は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療有効量を患者に投与したときの副作用がプラセーボと同等のものである）、血清蛋白との結合性、並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましいカプサイシン受容体作動薬は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期を示す）が含まれるが、これらに限定されるものではない。更に、上述したような１日の総経口用量で、中枢神経系（ＣＮＳ）に於けるＶＲ１活性を治療上有効に調節し、それにより疼痛を治療することに用いられる化合物としては、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいのかもしれないが、末梢神経が介在する疼痛の治療には、カプサイシン受容体作動薬の脳に於けるレベルが低い方（すなわち、化合物の脳（例えば、ＣＳＦ）レベルが、ＶＲ１活性を有意に調節するには十分とは言えないような用量）が好ましいとも言えるのである。これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために、当該技術分野でよく知られている通常の試験が用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験には、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測することが可能である。血清蛋白質の結合は、アルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書実施例８に記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
本発明の好ましいカプサイシン受容体作動薬は、非毒性である。一般に、本明細書で用いられる「非毒性」という用語は、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されているか又は、判定基準に従って、ＦＤＡにより哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性がある、何れの化合物についても言及するものであると相対的に理解されたい。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の、１つ又はそれ以上を充たすものである。
本明細書で用いられる、細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物とは、本明細書の実施例９で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例９で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は、非処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様において、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる用量を５〜１０日間、毎日投与する治療を施しても、対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％以下であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する治療を施していない対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさず、肝臓の対体重比の増加は好ましくは２５％以下、そしてより好ましくは１０％以下である。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照に較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、化合物は、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程度の放出を引き起こさないなら、肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍、及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
他の態様において、好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。他の態様に於いて、ある好ましい化合物は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
以下で更に詳細に考察されるように、本発明の化合物は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。それに応じて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有している同じ元素の原子で置き換えられた、１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
（カプサイシン受容体作動薬の調製）
本発明のカプサイシン受容体作動薬は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社；セントルイス，ミズーリ州、（Sigma-Aldrich Corp.; St. Louis, MO）のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、下記スキームの何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本発明に於ける化合物の記載に一致した基を示す。
以下のスキームに於いて、「還元」という用語は、ニトロ基を還元して、アミン基にする工程を示す。この変換は、これに限定されないが、触媒の水素化反応、ＳｎＣｌ２による還元反応、及び三塩化チタンによる還元反応を包含する、当業者に周知の種々の有機合成によって実施される。還元方法の概観は、「Hudlicky, M, Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188: 1996 」を参照のこと。
「活性化」という用語は、アミド残基のカルボニルを適当な脱離基（Ｌ）に変換する、合成の変換を示す。この変換を実施するのに適した試薬は、有機合成の当該技術分野の当業者にはよく知られており、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３及び無水トリフルオロメタンスルホン酸を含むが、これに限定されない。
式Ｉａ及びＩｂの化合物は一般に、２００３年７月３１日に公開のＰＣＴ出願公開公報第ＷＯ０３／０６２２０９号に記載のように実質的に調製されるが、当該化合物合成の教示として、その３９〜４１頁及び６８〜７３頁を参照し、本明細書に取り込むものである。スキームＩａ〜Ｉｃ並びに実施例１及び２は、このような合成法を示している。式ＩＩの化合物は、スキーム２及び実施例３に示されるように合成される。式ＩＩＩの化合物は、スキーム３及び実施例４に示されるように合成される。
Figure 2007509985
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ある態様に於いて、カプサイシン受容体作動薬は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる、それ故、化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上記で述べたように、全ての立体異性体は、本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、単一の鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。単一の鏡像異性体を製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような従来の方法によって達成される。
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有している前駆物質を用いて合成を実施することにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウムでの標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒の交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒の交換反応、又はトリチウムガスとの不均一系触媒の交換反応、を介する触媒作用によって調製することができる。更に、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム・ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元反応に付すことができる。放射性標識化合物は、放射性標識のプローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製される。
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に、含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。上記に記述したように、他の有効成分を、本発明で提供される医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様に於いて、経口使用に適する形態の組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンデー）、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。更なる他の態様に於いて、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を、１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が使用できる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は有効成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツオイル）、又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
局所投与用の製剤は一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで、含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) 及び Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を、包含する多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は、硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を、任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を、含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオンの、両性の、陽イオン性及び陰イオン性の界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を、局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリールアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として、調製することができる。作動薬は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成のモノ又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
カプサイシン受容体作動薬は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレグリコールを包含する。
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に作動薬の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで作動薬を放出する。徐放製剤中に含有している作動薬の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
更に又は上記投与方法と共に、カプサイシン受容体作動薬は、（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
カプサイシン受容体作動薬は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身用量は、１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）量である。
単回投与の形態を実現するために担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位の形態は、一般に約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
医薬組成物は、カプサイシン受容体作動薬での治療の応答に関連する疾患の治療（例えば、ぜんそくのような呼吸器系疾患）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本発明に記載されている少なくとも１つのカプサイシン受容体作動薬の治療有効量を入れた容器、及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
（使用方法）
本発明のカプサイシン受容体作動薬は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で使用できる。本発明で特別に提供される方法の文脈に於いて、少なくとも１つのカプサイシン受容体作動薬は、バニロイドではない；好ましくは、少なくとも１つのカプサイシン受容体作動薬は、本発明で提供される１つ又はそれ以上の式の範囲にある。カプサイシン受容体作動薬は、例えば、カプサイシン受容体のシグナル伝達の活性を調節するのに用いられる。このような調節は、作動薬が受容体と結合するのに適した条件下で、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬を（インビトロ又はインビボのどちらかで）カプサイシン受容体と接触させることにより達成できる。カプサイシン受容体作動薬は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例７で提供されている代表的な試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬で、治療されている患者の症状（例えば、疼痛又は気管支収縮）の変化を検出することによっても評価することができる。治療的に有効な量のカプサイシン受容体作動薬は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達の活性を調節している間、動物の少なくとも１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。
本発明は、更にカプサイシン受容体作動薬での治療の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、片方は予防（すなわち、症状が発現する前に、症状の重篤度を阻止し、遅らせ、減少させる）又、もう片方は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重篤度及び／又は期間を減少させる）といった、予防維持療法及び対症療法の両方を包含するものである。このような治療の結果、これらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「カプサイシン受容体作動薬での治療に応答性がある」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて、診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬は、作動薬が治療有効濃度である、１マイクロモル以下、好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、又は２０ナノモル以下の量で、動物の少なくとも１つの体液に存在するような量を、動物に投与することが好ましい。例えば、このような化合物は、体重当たりに２０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、ある場合には、１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で、投与できる。
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によって、異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
本発明の特別に提供される、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。カプサイシン受容体作動薬は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィーＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Sluder's neuralgia）、スプレノパラチン（splenopalatine）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛、例えば、癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、
手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む、を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
ある態様において、カプサイシン受容体作動薬は、機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛、義歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、脊髄因性の排尿筋過反射症及び膀胱過敏症を包含する。このようなある治療方法においては、カプサイシン受容体作動薬を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介して、カプサイシン受容体作動薬を投与する。カプサイシン受容体作動薬は、鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
他の態様において、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有しているものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳血管疾患並びにある種の感染症を包含する。
このような併用療法において、少なくとも１つのカプサイシン受容体作動薬が、抗炎症剤とともに患者に投与される。このカプサイシン受容体作動薬と抗炎症剤は、同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦアルファ抗体、抗Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン・リン酸ナトリウム（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
このような併用療法におけるカプサイシン受容体作動薬の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば 「Physician's Desk Reference 」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、カプサイシン受容体作動薬と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。従って、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、カプサイシン受容体作動薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量は、この最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、カプサイシン受容体作動薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のカプサイシン受容体作動薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
ある好ましい態様において、カプサイシン受容体作動薬と抗炎症剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は、経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用では、抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つ以上を含有しているものである。
更なる態様において、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤との併用で用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は、麻薬性鎮痛薬で、これは通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液体抽出物、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれら薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者は Sanofi Winthrop Pharmaceuticals; New York, NY より入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc.; Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L. P.; Norwalk, CT）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutical Inc.; Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てが Endo Pharmaceuticals Inc.; Chadds Ford, PA から入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てが Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者は Roxanne Laboratories; Columbus, OH から入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squibb; New York, NY）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（pregabalin）のようなα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
更なる態様に於いて、本発明のカプサイシン受容体作動薬は、１つ又はそれ以上のロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト（Montelukast：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；Merck & Co., Inc.）のような、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）との併用で用いることができる。このような併用は、ぜんそくのような肺の病気の治療に用いられる。
このような併用療法でのカプサイシン受容体作動薬の好ましい用量は、一般に上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、カプサイシン受容体作動薬と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある好ましい態様において、カプサイシン受容体作動薬と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１つ又はそれ以上のカプサイシン受容体作動薬と１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上述のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
本発明のカプサイシン受容体作動薬は、体温の調節にも用いることができる。例えば、このような化合物は、熱を下げる必要のある、又は他の体温を下げることが望ましい場合（例えば、低温での手術）の患者に投与できる。このような化合物は、二日酔いの治療にも使用できる。
本発明のカプサイシン受容体作動薬は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み、又は尿失禁の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化され、使用される。
別の態様では、本発明は、本発明のカプサイシン受容体作動薬についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中で）のためのプローブとして使用できる。化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は、対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、カプサイシン受容体作動薬を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性の標識化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる）により検出する。標識化合物及び多量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を、対照として、同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、「Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9」中の Ｋｕｈａｒによる記載のようにして行うことができる。
本発明のカプサイシン受容体作動薬は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、カプサイシン受容体作動薬を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、これによりインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、受容体発現の細胞を分離する）させてもよい。１つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させたカプサイシン受容体作動薬を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
以下の実施例は、説明の目的で提供されているもので、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。
（実施例）
（質量分析）
以下の実施例に於ける質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Adcanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
溶出条件は、
移動相Ａ： ９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ： ５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
総ランタイムは、注入から注入まで２分であり、値は、質量＋１（Ｍ＋１）とし、保持時間は分単位で示される。
代表的な式Ｉａ及びＩｂのカプサイシン受容体作動薬の調製
Ａ． （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物１）
１． ７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン
Figure 2007509985
 ７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．２４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液を３．５時間還流する。減圧下に過剰なＰＯＣｌ３を除き、ＥｔＯＡｃと飽和のＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ相を乾燥して、減圧下で溶媒を除き、７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンを黄色個体として得る。
２． （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
Figure 2007509985
 ７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（２００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２３９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２３０℃にて２分間加熱する。冷却して、固体残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と１０％のＮａＯＨ溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で溶媒を除き、フラッシュ・クロマトグラフィで精製して（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを黄色固体として得る。
質量分析（Ｍ＋１）；３６９．０（保持時間；１．２１分）
実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、この化合物は１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
Ｂ． （７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキザール）−アミン（化合物２）
１． ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2007509985
 ２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ；Malinowski (1988) Bull. Soc. Chim. Belg. 97: 51；米国出願第５，８０１，１８３号を参照のこと）及びシアン化第一銅（０．６０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）溶液を、１００℃にて７２時間加熱する。冷却後、水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにて２回（各々２５ｍｌ）抽出する。その後水で２回（各々２５ｍｌ）洗浄する。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、フラッシュ・クロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリルを淡色固体として得る。
２． ３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2007509985
 ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２・二水和物（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸中で混合し、室温で一晩攪拌する。氷を徐々に加えて、注意深く１０ＭのＮａＯＨ溶液を加え、塩基性とする。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で２回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを淡色固体として得る。
３． ７−ブロモピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オール
Figure 2007509985
 ３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍｌ）中の混合物を１６時間還流する。徐々に蒸発させて、白色固体とし、３ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を加える。不溶物をフィルターで除いた後、濃ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを３として、遊離のピリミジノールを再形成させる。７−ブロモピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オールを集めて、一晩乾燥する。
４． ブロモ−４−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン
Figure 2007509985
 ７−ブロモピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オール（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の混合液を９０℃にて１６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発させて、氷（１００ｇ）を加え、次に飽和のＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで２回抽出して、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸発させて、ブロモ−４−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジンを白色固体として得る。
５． （７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール）−アミン
Figure 2007509985
 ブロモ−４−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−イソオキサゾールアミン（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の混合物を、１２０℃にて２時間加熱する。室温に冷却して、１ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで２回（各々１０ｍｌ）抽出する。抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸発させて粗生成物を得る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製し、７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃにて流出させて、（７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール）−アミンを白色固体として得る。
質量分析（Ｍ＋１）；３４８．１（保持時間；１．２４分）
実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、この化合物は１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
Ｃ． （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（ＣＩＳ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル]−アミン（化合物３）
１． ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
Figure 2007509985
 １−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍｌ）溶液を、１１０℃にて５時間攪拌する。室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過する。有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下濃縮する。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）で精製して、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを得る。
２． ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007509985
 ７５％の硫酸（５０ｍｌ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃にて１時間加熱する。室温に冷却して、水で希釈し、沈殿物を集めて２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
３． ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007509985
 １０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ混合溶液（１：１、１００ｍｌ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水素化反応を、室温にて４時間実施する。セライトでろ過して、減圧下にて溶剤を除き、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得る。
４． ２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−オン
Figure 2007509985
 ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍｌ）溶液を、１３５℃にて５時間加熱する。減圧下で濃縮し、５０ｍｌのエーテルで希釈する。沈殿物を集めて、２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−オンを得る。
５． ４−クロロ−２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン
Figure 2007509985
 ２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−オン（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（２．６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３．２ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中の混合物を、１６時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ相を追加のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１の流出液）でろ過処理し、減圧下に濃縮して、溶媒を除き、４−クロロ−２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリンを得る。
６． （４−ｔ−ブチル−フェニル）−（２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン
Figure 2007509985
 ４−クロロ−２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチル−アニリン（５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）溶液を、８０℃にて４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をＣＨ３ＣＮ液で洗浄し、次いでエーテルで洗浄して（４−ｔ−ブチル−フェニル）−（２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミンを一塩酸塩として得る。
７． （４−ｔ−ブチル−フェニル）−[２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン
Figure 2007509985
 （４−ｔ−ブチル−フェニル）−（２−クロロメチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン（１ｍｌ）溶液を、８０℃にて３時間加熱する。減圧下にて過剰のｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリンを除き、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ相を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、減圧下にて濃縮して、（４−ｔ−ブチル−フェニル）−[２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミンを得る。
質量分析（Ｍ＋１）；４７３．３（保持時間；１．１６分）
実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、この化合物は１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
追加の代表的な式Ｉａ及びＩｂのカプサイシン受容体作動薬
通常の変更法を用いて、原料化合物を変更したり、また工程の追加をして、下記の表１ａ及び１ｂの化合物を包含する本発明の他の化合物を製造できる。表１ａに於ける全ての化合物は、実施例７に記載のようにカプサイシン受容体作動薬の活性を測定すると、１マイクロモル以下のＥＣ５０値を有している。
Figure 2007509985
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代表的な式ＩＩのカプサイシン受容体作動薬の調製
Ａ． ５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン（化合物５５）
１． （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン
Figure 2007509985
 ２，４−ジクロロベンジルアミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、２−エトキシ−１−ナフトアルデヒド（５６９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（６滴）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）の混合溶液に溶解する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９０３ｍｇ）を徐々に加え、反応混合物を５０℃にて一晩加熱する。減圧下にて溶剤を除去して、残液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）に溶解する。有機相を除き、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出する。２つの有機抽出液を合わせて、塩水（５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて溶剤を除去する。粗混合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィにて、最初にＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で流出させて、標題化合物を得る。
２． ５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン
Figure 2007509985
 １−ｎ−プロピル−２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾイミダゾール・臭化水素（２１．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、１０％のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル溶液に溶解する。反応混合物を、５０℃にて一晩加熱する。Ｎ，Ｎ−ジエチレンジアミン（１０μｌ）を加えて、５０℃にて１時間攪拌する。減圧下にて溶剤を除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解する。有機相を採取して、ＳＰＥシリカゲルカラム上に挿入する。最初にＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で流出させて、標題化合物を得る。
質量分析（Ｍ＋１）；５５０．４（保持時間；１．３３分）
実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、この化合物は１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
Ｂ． 追加のカプサイシン受容体作動薬
通常の変更法を用いて、原料化合物を変更したり、また工程の追加をして、本発明の他の化合物を製造できる。表２に於ける化合物は、このような方法を用いて製造される。表２に於ける全ての化合物は、実施例７に記載のようにカプサイシン受容体作動薬の活性を測定すると、１マイクロモル以下のＥＣ５０値を有している。
Figure 2007509985
Figure 2007509985
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代表的な式ＩＩＩのカプサイシン受容体作動薬の調製
Ａ． ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]−ナフチリジン−４−カルボン酸−ベンジルアミド（化合物６５）
１． ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]−ナフチリジン−４−カルボン酸
Figure 2007509985
 （４−Ｎ−ピバロイルアミノピリジン−３−イル）グリオキシ酸エチル（Rivalle and Bisagni (1997) Journal of Heterocyclic Chemistry 34: 441-444）（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、エタノール−水（１；４、２０ｍｌ）中で混合し、還流下にて２時間加熱する。３’−クロロアセトフェノン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、還流下にて２４時間加熱する。減圧下にて蒸発させて、水を加え、そしてジクロロメタンで処理する。水相を酢酸で酸性化して、固体をフィルターで収集する。風乾して、標題化合物を得る。
２． ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]−ナフチリジン−４−カルボン酸−ベンジルアミド
Figure 2007509985
 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]−ナフチリジン−４−カルボン酸（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、二塩化オキサリル（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１時間攪拌して後、ベンジルアミン（２１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１時間攪拌して後、酢酸エチルと飽和の炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配する。有機相液を水で洗浄して、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得る。
質量分析（Ｍ＋１）；３７４．０（保持時間；１．２１分）
実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、この化合物は１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
Ｂ． 追加のカプサイシン受容体作動薬
通常の変更法を用いて、原料化合物を変更したり、また工程の追加をして、本発明の他の化合物を製造できる。表３に於ける化合物は、このような方法を用いて製造される。表３に於ける全ての化合物は、実施例７に記載のようにカプサイシン受容体の活性を測定すると、１マイクロモル以下のＥＣ５０値を有している。
Figure 2007509985
Figure 2007509985
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
この実施例は、結合試験（実施例６）及び機能試験（実施例７）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンした。
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートは、まず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して、核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法［Bradford method (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）］による蛋白濃度測定に用いた。
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的には、「Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888」に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は「Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD」で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者からも入手できる（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）。
実施例５の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して、非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉら（J. Pharmacol. Exp. Ter. 266: 678-683 (1993））によって記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ又は０．１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために、用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例５に記載のような）を、ＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える[染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ]。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％ＣＯ２を含有する環境下で、１〜２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、そしてウェルはＫＲＨ緩衝液を再補充する。
（カプサイシンＥＣ５０値の測定）
試料化合物が、カプサイシン又は他のバニロイドリガンドに対する、カプサイシン受容体発現の細胞のカルシウム非固定化の応答を作動する又は拮抗する能力を調べるのに、ＥＣ５０値がまず測定される。上記に記載したように調製された、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯが加えられる。ＫＲＨ緩衝液の１００μｌのカプサイシンは、各ウェルにＦＬＩＰＲ装置を使用して自動的に移される。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータが、最終カプサイシンが１ｎＭ〜３ｎＭの濃度での８点の濃度応答曲線を作るのに使われる。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％の興奮性の濃度（ＥＣ５０値）を算出するために使用する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
（作動薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてＫＲＨ緩衝液で希釈して、直ちに上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０値の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、０．１μＭと５μＭの間である。
試験化合物のカプサイシン受容体作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として決定される。このデータを上記のように当てはめて、ＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５から６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応の対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０値の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、又は少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０値である。
ミクロソームインビトロ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
プールされたヒト肝ミクロソームは、「XenoTech LLC (Kansas City, KS）」から入手する。このような肝ミクロソームは、「In Vitro Technologies (Baltimore, MD)」 又は「 Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ）」からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１９ｍｌ）、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４（８１ｍｌ）、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌ含有する、６個の試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有している化合物（例えば、ＤＩＡＺＥＰＡＭ又はＣＬＯＺＡＰＩＮＥ）の１００μＭ溶液を５μｌ含有する、陽性対照としての７番目の反応物を調製する。反応物は、３９℃で１０分間予備培養する。
ＮＡＤＰ（１６．２ｍｇ）及びグルコース−６−リン酸（４５．４ｍｇ）を１００ｍＭのＭｇＣｌ２（４ｍｌ）に希釈して、コファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）（２１４．３μｌ）を蒸留水（１２８５．７μｌ）に希釈して、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）（７１μｌ）を６個の試験反応物のうちの５個及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２（７１μｌ）を６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル（７５μｌ）を含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を実施し、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして、試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
好ましいカプサイシン受容体作動薬は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物（１μｌ）を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報シートの指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、一定に振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞の溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT) ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍの発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
毒性を生じる化合物は、非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。このＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍの発光ＡＴＰ検出キットは一般に、処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞における、ＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温にて平衡化する。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準液１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。１０μＭのカプサイシン受容体作動薬で処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰレベルを示した。１００μＭ濃度の試験化合物を使用した時には、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
脊髄後根神経節細胞試験
この実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬の活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄し、細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１に依存して細胞内でカルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。蛍光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン−活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体作動薬である化合物はＶＲ１に依存する細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答のための最大シグナルの５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
疼痛緩和確認のための動物実験
この実施例は、カプサイシン受容体作動薬がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は実質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Newrosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）による記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントは、この位置に３秒以内、又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足を舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して、動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164）による記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は、疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）による記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルは、カラギナンモデルを用いて、実質的にＦｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）による記載のようにして導入する。１〜２％のカラギナン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギナン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは、下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．実質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 (1998））による記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した０．１ｍｇの結核菌（M.Tuberculosis））をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．実質的には、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 (1994））の記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が、陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は実質的に、Ｂｅｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33: 87-107 (1988））による記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。

Claims (61)

  1. 式：
    Figure 2007509985
     [式中、
    Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
    Ｘは、ＣＲ１又はＮであり；
    Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ２は、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；
    （式中、
    Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
    Ｍは、
    （ｉ）水素；又は
    （ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており；
    Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環であり；そして、
    ｎは、１、２又は３である）
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はシアノであり；
    そして、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方共にＣ１−Ｃ４アルコキシであることはなく；
    Ｒ１ａ及びＲ２は、両方共に水素であることはなく；
    Ｒ２は、もしＲ３がＣ１−Ｃ４アルキルであるならば、水素ではない；そして、
    Ｒ２は、もしＲ３がＣＦ３であり、Ｚ１及びＺ２が両方共にＣＨであり、そしてＲ１ｂが臭素であるならば、メトキシメチル又は３，５−ジメチルモルホリニルではない]
    で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｚ１がＮである、請求項３に記載の化合物又は塩。
  5. Ｚ２がＮである、請求項３に記載の化合物又は塩。
  6. Ｚ１及びＺ２が、Ｎである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
  7. ＡがＮである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
  8. ＸがＣＲ１であり、Ｚ４及びＺ５がＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
  9. ＸがＣＨである、請求項８に記載の化合物又は塩。
  10. Ｒ２が水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は塩。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2007509985
     （式中、
    Figure 2007509985
     が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキル環を示している）
    で表される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は塩。
  12. 化合物が、
    （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル]− アミン；
    （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−アミン；
    （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（キナゾリン−４−イル）−アミン；
    （４−トリフルオロメチル−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
    （６−イオド−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
    （７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）− アミン；
    （７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）− アミン；
    （７−ブロモ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール）− アミン；
    （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）− アミン；
    （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− アミン；
    （７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル）− アミン；
    （７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）− アミン；
    [２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル]−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）− アミン；
    [２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）− アミン；
    [７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）− アミン；又は
    ４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−カルボニトリル；である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  13. 式：
    Figure 2007509985
     [式中、
    Ａ、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
    Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立してＣＲ１，Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり（ここに於いて、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６の少なくとも３つは、ＣＲ１，Ｎ及びＮＨから、それぞれ独立して選ばれる）；
    Ｒ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ（ここに於いて、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方共にＣ１−Ｃ４アルコキシであることはない）；
    Ｒ２は、水素又は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ−Ｍで表される基であり；
    （式中、
    Ｌは、Ｏ又はＮＲ４であり；
    Ｍは、
    （ｉ）水素；又は
    （ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ及び−ＣＯＯＨ；及び（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０−Ｃ８アルキル、フェニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、及び（４から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ８アルキル；から、それぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４〜１０員の炭素環又は複素環、又はＲ４と一緒になって、４から１０員の複素環を形成しており；
    Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＲ４はＭと一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成しており；そして、
    ｎは、１、２又は３である）
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はシアノである]
    で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｚ３がＮであり、Ｚ６がＣＨである、請求項１３に記載の化合物又は塩。
  15. Ｚ４がＯであり、Ｚ５がＣＨである、請求項１４に記載の化合物又は塩。
  16. Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨである、請求項１３、１４又は１５に記載の化合物又は塩。
  17. Ｚ１がＮである、請求項１６に記載の化合物又は塩。
  18. Ｚ２がＮである、請求項１６に記載の化合物又は塩。
  19. Ｚ１及びＺ２が、Ｎである、請求項１３、１４又は１５に記載の化合物又は塩。
  20. ＡがＮである、請求項１３〜１９のいずれかに記載の化合物又は塩。
  21. Ｒ２が水素である、請求項１３〜２０のいずれかに記載の化合物又は塩。
  22. Ｒ２が、
    Figure 2007509985
     （式中、
    Figure 2007509985
     が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、４から７員のヘテロシクロアルキル環を示している）
    で表される、請求項１３〜２０のいずれかに記載の化合物又は塩。
  23. 化合物が、
    （２−メチル−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−アミン；
    （３−クロロ−６−メチル−ピリド[２，３−ｄ]ピラジン−８−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （３−クロロ−６−メチル−ピリド[２，３−ｄ]ピラジン−８−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （３−クロロ−ピリド[２，３−ｄ]ピラジン−８−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （３−フルオロ−ピリド[２，３−ｄ]ピラジン−８−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （７−ブロモ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）− アミン；
    （７−クロロ−[１，８]ナフチリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （７−クロロ−[１，８]ナフチリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （７−クロロ−２−メトキシメチル−プテリジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−アミン；
    （７−クロロ−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−アミン；
    （７−クロロ−２−メトキシメチル−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−アミン；
    （７−クロロ−２−メトキシメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−アミン；
    （７−クロロ−２−メチル−[１，８]ナフチリジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （７−クロロ−２−メチル−[１，８]ナフチリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （７−ブロモ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−[１，３，４]チアジアゾール−２−イル）− アミン；
    （７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−イソチアゾール−３−イル）− アミン；
    （７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；
    （７−フルオロ−２−モルホリン−４−イルメチル−キノリン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （７−フルオロ−ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （７−トリフルオロメチル−[１，８]ナフチリジン−４−イル）−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    （７−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−イソチアゾール−３−イル）− アミン；
    [２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−フルオロ−キナゾリン−４−イル]−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）− アミン；又は
    [２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−フルオロ−キナゾリン−４−イル]−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）− アミン；
    である、請求項１３に記載の化合物又は塩。
  24. 式：
    Figure 2007509985
     （式中、
    Ａｒ１は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
    Ａｒ２は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から６個の置換基で置換されている、ナフチル、キノリニル又はキナゾリニルであり；
    Ａｒ３は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ベンズイミダゾリル又はインドリルであり；
    Ｒａは、（ｉ）及び（ｉｉ）から、それぞれ独立して選ばれる：
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである）
    で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  25. 化合物が、式：
    Figure 2007509985
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルキルエーテルであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）
    で表される、請求項２４に記載の化合物又は塩。
  26. Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  27. Ｒ５がエトキシである、請求項２６に記載の化合物又は塩。
  28. Ｒ４が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、プロペニル又はメトキシエチルである、請求項２５〜２７のいずれかに記載の化合物又は塩。
  29. 化合物が、
    （１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン；
    （１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン；
    （１−シクロペンチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン；
    （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
    （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
    （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
    （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
    （２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）− [１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン；
    （６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン；又は、
    （７−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン；
    である、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  30. 式：
    Figure 2007509985
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれるか；又は、
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒａから選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５又は６員の炭素環又は複素環であり；
    Ｙ及びＺは，それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ａｒ１及びＡｒ２は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、フェニル、又は６員のヘテロアリールであり；
    Ｒａは、（ｉ）及び（ｉｉ）から、それぞれ独立して選ばれる：
    （ｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル及び−ＣＯＯＨであり；そして
    （ｉｉ）は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及びシアノから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルである）
    で表される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  31. 化合物が、式：
    Figure 2007509985
     （式中、
    Ｗ及びＸは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ３は、Ｒａからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示している）
    で表される、請求項３０に記載の化合物又は塩。
  32. 化合物が、式：
    Figure 2007509985
     （式中、
    Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる１から２個の置換基を示し；
    Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示している）
    で表される、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. 化合物が、
    ２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−ベンジルアミド；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−イソニコチンアミド；
    ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−フルオロ−ベンジルアミド；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド；及び
    ２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，６]ナフチリジン−４−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    である、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  34. 化合物が、カプサイシン受容体のリガンド結合試験に於いて、１マイクロモル以下のＫｉ値を有している、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  35. 化合物が、カプサイシン受容体のリガンド結合試験に於いて、１００ナノモル以下のＫｉ値を有している、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  36. 化合物が、カプサイシン受容体のリガンド結合試験に於いて、１０ナノモル以下のＫｉ値を有している、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  37. 化合物が、１マイクロモルの濃度で、ＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験に於いて１００ｎＭのカプサイシンによって誘導される応答の少なくとも３０％の作動薬応答を誘導する、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  38. 化合物が、１マイクロモルの濃度で、ＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験に於いて１００ｎＭのカプサイシンによって誘導される応答の少なくとも８０％の作動薬応答を誘導する、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  39. 請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有して成る、医薬組成物。
  40. 請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つと、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させ、これによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を増進させることからなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を増進する方法。
  41. 細胞が神経細胞であって、動物の生体内で接触させる、請求項４０に記載の方法。
  42. 動物がヒトである、請求項４１に記載の方法。
  43. 化合物を局所に投与する、請求項４１に記載の方法。
  44. 請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つの治療有効量を、患者に投与し、これにより患者の疾患を軽減することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
  45. 疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項４４に記載の方法。
  46. 請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つの治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
  47. 患者が神経性疼痛を患っている、請求項４６に記載の方法。
  48. 疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷：から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項４６に記載の方法。
  49. 患者がヒトである、請求項４６に記載の方法。
  50. 化合物又は塩を局所に投与する、請求項４６に記載の方法。
  51. 化合物又は塩が放射線標識されている、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩。
  52. （ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、試料を請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩と接触させる；及び
    （ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物のレベルを検出し、それにより試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する；
    工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。
  53. 化合物が放射性標識されている化合物であり、検出の工程が
    （ｉ）結合した化合物から、結合していない化合物を分離する；及び
    （ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
    工程からなる、請求項５２に記載の方法。
  54. （ａ）容器中の請求項３９に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
    を包含する、包装された医薬製剤。
  55. カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
  56. 疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁若しくは過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガスへの、大気汚染への若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項５５に記載の使用。
  57. カプサイシン受容体のリガンド結合試験に於いて、作動薬が１マイクロモル以下のＫｉ値を有している、非バニロイドのカプサイシン受容体作動薬。
  58. 請求項５７に記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有して成る、医薬組成物。
  59. 請求項５７に記載の化合物又は塩のうち少なくとも一つの治療有効量を、疼痛を患っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
  60. カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項５７に記載の化合物又は塩の使用。
  61. 疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁若しくは過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガスへの、大気汚染への若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項６０に記載の使用。
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