JP2007523867A - 置換複素環式ジアリールアミン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、VR1活性を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、式Iで表される置換複素環式ジアリールアミン類縁体又はその薬学的に許容される形態(form)である。
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれる。
Rxはそれぞれそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれる。
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成し;そして
R7はC1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。)で表される基であり、
ここにおいて、それぞれの(ii)及び(iii)は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C8アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(それぞれのフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されてる)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で、置換されていてもよく、好ましくは置換されている;そして、
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているVR1調節剤は、検出可能な標識(例えば、放射性標識又は蛍光結合)で標識されている。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているVR1調節剤及びその薬学的に許容される形態は、検出可能な標識(例えば、放射性標識又は蛍光結合)で標識されている。
他の態様において、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、肥満患者に、カプサイシン受容体調節量のここに記載されている1つ以上のVR1調節剤を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
上で述べたように、本発明は置換複素環式ジアリールアミン類縁体を提供する。このような調節剤はインビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
化合物は一般に、本明細書には、標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素2重結合を有する化合物はZ体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。ある化合物は、可変基(例えば、R1−R4、A、B、Z)を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。
パノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「C0−C4アルキル」は結合又は1、2、3、又は4個の炭素原子を有するアルキル基を示し;「C0−C6アルキル」は単共有結合(C0)又はC1−C6アルキル基を示し;「C0−C8アルキル」は単共有結合又はC1−C8アルキル基を示す。例えば、「シアノC1−C4アルキル」は、少なくとも1つのCN置換基を有するC1−C4アルキル基を示す。
「アルキレン」という用語は、2価のアルキル基を示す。すなわち、アルキレン基は、メチレンジクロライド(Cl−CH2−Cl)中の1炭素メチレン基のような、2個の非水素基が付加結合するアルキル基である。
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキン基で、1つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの1つ以上は3重結合である。アルキニル基は、それぞれ2から8個、2から6個及び2から4個の炭素原子を有する、C2−C8アルキニル、C2−C6アルキニル及びC2−C4アルキニル基を包含する。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基(例えば、「C1−C8ハロアルキル」は1から8個の炭素原子を有し、「C1−C6ハロアルキル」は1から6個の炭素原子を有する)である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル;及び1,2,2,2、−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「C1−C8ハロアルコキシ」基は1から8個の炭素原子を有する。
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の環員原子がヘテロ原子である、飽和の環状基である。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、モリホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルを包含する。
上で述べたように、本発明は、疼痛(例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛);カプサイシンへの暴露;酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露;喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;痒み;尿失禁又は過活動膀胱;咳又はしゃっくり;及び/又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できるVR1調節剤を提供する。VR1調節剤は、インビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)において、VR1の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びVR1が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
A1、A2、A3、A4及びA5はそれぞれ独立してCR2又はNであり;
D1、D2、D3、D4及びD5はそれぞれ独立してCRd又はNであり、ここにおいて、それぞれのRdは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ;
(i)水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる;又は
(ii)隣接するR2と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から10員の縮合炭素環又は複素環を形成し;そして
X、Y、Z、R3及びR4は、式Iについて記載されたようなものである。
A及びBはそれぞれ独立してCR2又はNであり;
DはCH又はNであり;
X、Y、Z、R3及びR4は式Iについて記載したようなものである。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基を示す。
R2は各々、式Iaについて記載したようなものである。
Ar1、Ar2、X、Y、Z及びR4は式Iについて記載したようなものである。
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれる。
(i)は、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
Mは、C1−C6アルキルであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びMと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成し;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。)で表される基である。
ここいおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C8アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(それぞれのフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されてる)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている。
R2は各々、上記のようなものであるが、好ましくはR2は各々、
(i)水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる;又は
(ii)隣接するR2と共に、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から10員の縮合炭素環又は複素環基を形成する。
R3は上記のようなものであるが、好ましいR3は(i)、(ii)及び(iii)から選ばれる。
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる(但し、Lが結合のときは、R5及びR6はフェニル又はピリジルではない);又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成し;そして
R7はC1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である。)で表される基である。
式IVにおいて、R2は式Ibについて記載したようなものであり、R3aは式Icについて記載したようなものである。
式Ib、III及びIVのある態様において、DはNである。
式I、Ia、Ib、Ic、III及びIVのある態様において、可変基ZはNである。例えば、本明細書で提供される化合物は、(a)Z及びXがNで、YがCRxである;(b)Z及びYがNで、XがCRxである;(c)ZがNで、X及びYがCRxである;又は(d)X、Y及びZがそれぞれNである;ものを包含する。他の態様においては、X及びYがNで、ZがCRxである。同様に、式IIについては、本明細書で提供される化合物は、(a)XがNで、YがCRxである;(b)YがNで、XがCRxである;(c)X及びYがCRxである;又は(d)X及びYがNである;ものをを包含する。ある化合物においては、Rxはそれぞれ独立して水素、メチル又はシアノである。
Lは、単共有結合又はC1−C4アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C4アルキル及びC1−C4アルケニルからそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
これらのアルキル、アルケニル及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている。
このようなR3基は、例えばモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキル、ピロリジニルC0−C2アルキル、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル又はアゼパニルC0−C2アルキルを含み、その各々はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、シアノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されており、好ましくは、その各々はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びC1−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている。
Lは、単共有結合又はC1−C4アルキレンであり;そして
R7は、水素、C1−C6アルキル又はフェニルC0−C6アルキルである。
ここにおいて、アルキル及びフェニルアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている。
このようなR3基は、例えばC1−C4アルキルエーテル及びベンジルオキシを含み、その各々は塩素、フッ素又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
式I、Ia、Ib、Ic、II及びIVで表される特定の化合物において、R4は、ピペラジン基の2位に位置している、メチル基のような、1個の置換基を示す。このような置換基が結合している炭素は、必須ではないが、キラルであってもよく、R異性体が一般に好ましい。
置換複素環式ジアリールアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社[Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)]のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で製造することできる。一例として、以下のスキーム1〜4の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に一致した基を示す。
Ar 置換されていてもよい芳香族6員環
アリールピペラジン 置換されていてもよい6員の芳香環で、4位が置換されているピペ ラジン、及びピペラジンの2、3、5及び/又は6位がR4で置換 されていてもよいピペラジン
BINAP (rac)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ −ビナフチル
Et3N トリエチルアミン
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Pd2(dba)3 トリス[ジベンジリジンアセトン]ジ−パラジウム
Ph フェニル
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明は、1つ又はそれ以上のVR1調節剤を1つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質(例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA又はグルタチオンのようなキレート剤及び/又は防腐剤を1つ以上含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよい(が必ずしも必須ではない)。
又はココナッツ油)又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び/又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布;布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布;スプレー(霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する);点滴投与、散布;浸漬;及びすすぎ;を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
本発明のVR1調節剤はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性及び/又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、VR1拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいてバニロイドリガンド作動薬(カプサイシン及び/又はRTXのような)がカプサイシン受容体に結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に(例えば、単離した膜又は細胞の調合液中)、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤は、この類縁体が動物の1つ以上の体液に1マイクロモル以下、好ましくは500ナノモル以下、さらに好ましくは100ナノモル以下、50ナノモル以下、20ナノモル以下、又は10ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で動物に投与される。例えば、このような化合物は20mg/体重kg未満、好ましくは5mg/体重kg、ある場合では、1mg/体重kg未満の投与量で投与可能である。
。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
(実施例)
この実施例は、代表的な置換複素環式ジアリールアミン類縁体である、(4−フルオロ−フェニル)−[2−モリホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンの調製を説明している。
1. 6−モルホリノ−2,4−ジクロロピリミジン
2. 4−[4−クロロ−6−(4−ピリジル−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリン
3. (4−フルオロ−フェニル)−[2−モリホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
LCMS:M+1=436.3
この実施例は追加の代表的な置換複素環式ジアリールアミン類縁体の製造を説明する。
A. 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチル−N’−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン
LCMS:M+1=457.3
1. 2−メトキシメチル−ピリミジン−4,6−ジオール
2. 4,6−ジクロロ−2−メトキシメチル−ピリミジン
3. 4−クロロ−2−メトキシメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン
4. (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{2−メトキシメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル]−アミン
1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ3.29−3.36(m,5H,piperidine−H);3.35(s,3H,OCH3);3.66−3.72(m,3H,piperidine−H);4.40(s,2H,CH2O);5.74(s,1H,pyrimidine−H);6.26(s,1H,NH);6.90−7.26(m,4H,aromatic−H);7.88(d,1H,aromatic−H);8.43(d,1H, aromatic−H)
5. {4−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−メタノール
6. (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{2−モルホリノ−4−イルメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン
1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ2.60−2.70(m,4H,piperidine−H);3.30−3.42(m,4H,piperidine−H);3.61−3.72(m,4H,morpholine−H);3.75−3.83(m,4H,morpholine−H);5.72(s,1H,pyrimidine−H);6.75(s,1H,NH);6.93−7.33(m,4H,aromatic−H);7.89(d,1H,aromatic−H);8.44(d,1H, aromatic−H)
1. 5−メチル−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4,6−ジオール
2. 4−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)モルホリン
3. 4−(4−クロロ−5−メチル−6−{4−[3−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]ピペラジニル}ピリミジン−2−イル)モルホリン
4. (3,4−ジフルオロフェニル)(5−メチル−2−モルホリン−4−イル−6−{4−[3−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]ピペラジニル}ピリミジン−4−イル)アミン
1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ2.05(s,3H);3.39(brs,8H);3.70−3.76(m,8H),6.15(s,1H),6.99−7.08(m,3H),7.61−7.68(m,1H),7.89(d,1H),8,45(d,1H).LCMS:M+1=536
通常の変法を用い、本明細書で提供される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表1に載っている化合物は、このような方法を用いて製造された。
「IC50」と表示されている欄において、*はここの実施例6に記載されているように測定されたIC50が1マイクロモル以下(すなわち、あるカプサイシンのIC50に暴露されている細胞の蛍光応答において、50%の減少をもたらすのに必要な、このような化合物の濃度が1マイクロモル以下である)であることを示している。
「MS]と標記されている欄の質量分析の値は、Waters 600ポンプ、Waters 996フォトダイオード配列検出器、Gilson 215オートサンプラー、及びGilson 841マイクロインジェクターを取り付けた Micromass Time-of-Flight LCT を用い、コーン電圧15V又は30Vの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーMSである。MassLynx(Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada)のバージョン4.0 ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。1マイクロリッター量の試料を、50x4.6mmの Chromolith SpeedROD C18 カラム上に注入し、6ml/minの速度で、2相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、220−340nmのUV範囲における総吸収量を用いて検出した。
移動相A−95/5/0.05: 水/メタノール/TFA;
移動相B−5/95/0.025: 水/メタノール/TFA
グラジエント: 時間(分) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
総ランタイムは注入から注入まで2分であった。
この実施例はカプサイシン結合試験(実施例5)で用いるためのVR1導入細胞及び膜の調合液の製造を説明している。
ヒトカプサイシン受容体(米国特許第6,482,611号の配列番号1、2又は3)の全長をコードするcDNAを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドpBK−CMV(Stratagene, La Jolla, CA)にサブクローンした。
この実施例は、カプサイシン(VR1)受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
[3H]レジニフェラトキシン(RTX)を用いる結合の検討は実質的には、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888 に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なRTX結合は、結合反応の終了後にウシα1酸性糖タンパク(1管あたり100μg)を添加することによって減少した。
[3H]RTX(37Ci/mmol)は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredrick, MD で合成され、ここから入手した。また、[3H]RTXは一般業者からも入手できる。(例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ)。
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞(実施例4に記載のような)をFALCONの壁が黒く、底が透明な、96ウェルプレート(#3904、BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)に播種し、70−90%集密になるまで生育する。96ウェルプレートから培養液を空にし、FLUO−3 AMカルシウム感受性染料(Molecular Probes, Eugene, OR)をそれぞれのウェルに加える(染料溶液:1mgのFLUO−3 AM(1mg)、DMSO(440μl)及び20%のプルロン酸のDMSO溶液(440μl)を1:250でクレブス−リンガーHEPES(KRH)緩衝液(HEPES(25mM)、KCl(5mM)、NaH2PO4(0.96mM)、MgSO4(1mM)、CaCl2(2mM)、グルコース(5mM)、プロベネシド(1mM)、pH7)に希釈、各ウェルに希釈液を50μl)。プレートをアルミニウムホイルで覆って5%CO2を含有する環境下で1−2時間37℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をKRH緩衝液で一回洗浄してKRH緩衝液に再懸濁する。
カプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対してカプサイシン受容体を発現している細胞中で、カルシウム非固定化応答に対する試験化合物の作動又は拮抗する能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのEC50値を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のKRH緩衝液20μl及びDMSO1μlを加える。KRH緩衝液中の100μlのカプサイシンをFLIPR器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するのカルシウムの非固定化は、FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems; Franklin, MA)又はFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダーシステム;Molecular Devices, Sunnyvale, CA)器具のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用してから30秒〜60秒後に得られたデータを、8点濃度の反応曲線を作るために、1nMから3nMの最終カプサイシン濃度と共に使用した。KALEIDAGRAPHソフトウェア(Synergy Software,Reading、PA)を使用して、このデータを式:
y=a*(1/(1+(b/x)c))
に当てはめて、応答に対する50%影響濃度(EC50)を算出する。この式において、yは最大蛍光信号であり、xは作動薬又は拮抗薬(この場合は、カプサイシン)の濃度であり、aはEmaxで、bはEC50値に対応し、そしてcはヒル(Hill)係数である。
試験化合物をDMSOに溶解しKRH緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調製した細胞に加える。100nMのカプサイシン(おおよそEC90濃度)も同様の96ウェルプレートに陽性対照として加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は0.1nM〜5μMである。
POS=100*試験化合物による応答/100nMカプサイシンによる応答
試験化合物をDMSOに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が1μM〜5μMになるように20μlのKRH緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する96ウェルプレートを、暗所において室温で0.5から6時間培養する。6時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、KRH緩衝液中の上記のように測定したEC50の2倍濃度のカプサイシン100μlを、96ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が200μlそしてカプサイシン濃度がEC50と等しくなるように、FLIPR器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は1μMと5μMの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応の対照(すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのEC50の2倍濃度で処理した細胞)と比べて、10マイクモル以下の濃度で、好ましくは1マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約20%、好ましくは少なくとも約50%、最も好ましくは少なくとも約80%減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、50%の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のIC50であり、これは1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満が好ましい。
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期値(t1/2値)の評価を説明している。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、10分超4時間未満の、好ましくは30分〜1時間のインビトロt1/2値を示す。
この実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物1μlを透明底の96ウェルプレート(PACKARD,Meriden,CT)の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が10マイクロモル、100マイクロモル又は200マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照のウェルに加える。
本実施例は、化合物のVR1拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
DRG(脊髄後根神経節)は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法(Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67)を用いて培養する。48時間培養した後、細胞を1回洗浄し、カルシウム感受性染料Fluo4AM(2.5〜10ug/ml;TefLabs, Austin, TX)と共に30〜60分間培養する。次いで細胞を1回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、VR1に依存して細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるFluo−4の蛍光の変化によって監視する。60〜180秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
A.疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
機械的異痛(無害の刺激に対する異常な応答)は本質的に、Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63 及び Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3): 511-518 に記載のようにして評価する。各種硬度の1組のフォン・フライのフィラメント(von Frey filaments:一般に、1組に8〜14本のフィラメント)を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に3秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげると、直ちに足を舐めるか振る、よりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
機械的痛覚過敏(疼痛刺激に対する誇張された応答)は実質的に、Koch ら, Analgesia 2 (3): 157-164に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間(すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量)を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
熱的痛覚過敏(有害な熱刺激に対する誇張された応答)は本質的に、Hargreaves ら,(1988) Pain. 32 (1): 77-88 に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間(すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量)又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる(すなわち、熱限界又は潜在を増加する)なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後10分から3時間後に行う。
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性SDラット及び1つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた1つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Field ら (1997) Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 に記載のようにして導入する。1〜2%のカラギニン溶液100〜200μlをラットの後足に注射する。注射から3乃至4時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物(0.01〜50mg/kg)を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの1つを用いて導入される。
1.本質的に、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 及び Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント(Complete Freund's Adjuvant:加熱死させ乾燥したM.Tuberculosis0.1mg)をラットの後足に注射する(100μlを背面に、100μlを足底面に)。
2.本質的に、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 に記載のように、150μlのCFA(1.5mg)を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもCFAの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
結果は最大潜在的有効性に対する割合(Percent Maximum Potential Efficacy;MPE)として表す。0%MPEを賦形剤の鎮痛効果と定義し、100%MPEを動物がCFA投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも30%のMPEをもたらす。
慢性神経性疼痛は本質的に、Benett and Xie (1988) Pain 33: 87-107 に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷(CCI)を用いて導入される。ラットを麻酔する(例えば、ペントバルビタール50−65mg/kgの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して)。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに1〜2mm離して4つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
Claims (228)
- 式:
A及びBはそれぞれ独立してCR2又はNであり;
X及びYはそれぞれ独立してCRx又はNであり;
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基を示し;
R2はそれぞれ独立して、
(i)水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれるか;又は
(ii)隣接するR2と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている5から10員の縮合炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、以下の(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ;
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる(但し、Lが結合のときは、R5及びR6はフェニルではない);又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり;
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。 - R1が、ハロゲン、アミノ、シアノ、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、結合部位に対してオルト位に位置する1個の置換基を示す、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3が、式:
Lは単共有結合又はC1−C4アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル及びC1−C6アルケニルから独立して選ばれるか:又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;
ここにおいて、アルキル、アルケニル及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている);
で表される基である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - R3が、ジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3が、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びC1−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、ピロリジニルC0−C2アルキル、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル又はアゼパニルC0−C2アルキルである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R2が、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- A及びBがCR2である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- XがNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- YがNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1aは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;そして、
R3は各々、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、シアノ、C1−C4アルアルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C2アルキル、C2−C4アルキルエーテル、ピロリジニルC0−C2アルキル、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル又はベンジルオキシC0−C2アルキルである、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - 化合物がインビトロのカプサイシン受容体作動試験において検出可能な作動活性を示さない、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 式:
A及びBは、それぞれ独立してCR2又はNであり;
Dは、CH又はNであり;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれが独立して水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基を示し;
R2はそれぞれ独立して、
(i)水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハ ロアルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2− C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれるか;又は
(ii)隣接するR2と一緒になって、ハロゲン、オキソ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から10員の縮合炭素環又は複素環基を形成し;
R3は、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ;
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと結合して5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり;
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる置換基で0から3個の炭素が置換されている;そして
R4aは、メチル又はC1ハロアルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。 - DがNである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- ZがNである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、ハロゲン、アミノ、シアノ、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドから独立して選ばれる0から2個の置換基を示す、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、結合部位に対してオルト位に位置する1個の置換基を示す、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3が式:
Lは単共有結合又はC1−C4アルキレンであり;そして
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルケニルから独立して選ばれるか;又は (b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;
ここにおいて、アルキル、アルケニル及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C2−C4アルキルエーテル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている)
で表される基である、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - R3が、ジ(C1−C4アルキル)アミノC0−C2アルキルである、請求項24に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3が各々、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ及びC1−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、ピロリジニルC0−C2アルキル、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル又はアゼパニルC0−C2アルキルである、請求項24に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R2が各々、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- A及びBがCR2である、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- XがNである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- YがNである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- Z及びXがNである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1aがフルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R2が各々、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;そして
R3が各々、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、シアノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C2アルキル、C2−C4アルキルエーテル、ピロリジニルC0−C2アルキル、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル又はベンジルオキシC0−C2アルキルである、
請求項35に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - 化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロの試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ;
(i)は、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
Mは、C1−C6アルキルであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びMと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル、又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、0から2個のC1−6アルキル置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。 - R3aが、ハロゲン、C1−C6アルキル又は(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキルである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3aがC2−C6アルキルエーテル又はベンジルオキシであり、その各々がハロゲン、C1−C4アルキル、シアノ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、請求項40に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R3aがC2−C6アルキルエーテル又はベンジルオキシであり、その各々がCl、F又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい、請求項40に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- XがNである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- YがNである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 式:
A及びBは、それぞれ独立してCR2又はNであり;
Dは、CH又はNであり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルキルエーテル、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから独立して選ばれる0から3個の置換基を示し;
R2は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル又は(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R4aは水素、オキソ、メチル又はC1ハロアルキルである)
で表される、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - DがNである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、ハロゲン、アミノ、シアノ、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、結合部位に対してオルト位に位置する1個の置換基を示す、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル又はモノ−若しくはジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドである、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項49に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R2が各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドから選ばれる、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R2が各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドから選ばれる、請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- AがCHであり、そしてBがCR2である、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- R1が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R2が各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから選ばれ;そして
R3aがC2−C6アルキルエーテル又はベンジルオキシでありその各々が、ハロゲン、C1−C4アルキル、シアノ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、請求項49に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。 - 化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、1マイクロモル以下のIC50値を有する、請求項1、18又は38のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、100ナノモル以下のIC50値を有する、請求項1、18又は38のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、10ナノモル以下のIC50値を有する、請求項1、18又は38のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 請求項1、18又は38のいずれかに記載の、1つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
- 組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項61に記載の医薬組成物。
- 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ;
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される1つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることを含有してなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。 - 細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項63に記載の方法。
- 細胞が神経細胞である、請求項64に記載の方法。
- 細胞が尿路上皮細胞である、請求項64に記載の方法。
- 接触中に化合物を動物の体液中に存在させる、請求項64に記載の方法。
- 化合物又はその薬学的に許容される形態を1マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項67に記載の方法。
- 化合物を、500ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項68に記載の方法。
- 化合物を、100ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項69に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項64に記載の方法。
- 化合物又はその薬学的に許容される形態を経口で投与する、請求項64に記載の方法。
- 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項63に記載の方法。
- 化合物が請求項18に記載の化合物である、請求項63に記載の方法。
- 化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項63に記載の方法。
- バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な条件下及び量で、式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される1つ以上の化合物又は薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を接触させることを含有してなる、インビトロに於いて、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。 - 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項76に記載の方法。
- 化合物が請求項18に記載の化合物である、請求項76に記載の方法。
- 化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項76に記載の方法。
- バニロイドリガンドが、クローンカプサイシン受容体をインビトロで発現している細胞に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な条件下及び量で、
式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7はC1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C8アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される1つ以上の化合物又は薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を発現している細胞を接触させ、それによりバニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含有してなる、バニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。 - 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項80に記載の方法。
- 化合物が請求項18に記載の化合物である、請求項80に記載の方法。
- 化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項80に記載の方法。
- 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、v
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又は薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の疾患を軽減することを含有してなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。 - 患者が、(i)カプサイシンへの暴露、(ii)熱への暴露による火傷又は炎症、(iii)光への暴露による火傷又は炎症、(iv)催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は(v)酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、請求項84に記載の方法。
- 疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項84に記載の方法。
- 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項84に記載の方法。
- 化合物が請求項18に記載の化合物である、請求項84に記載の方法。
- 化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項84に記載の方法。
- 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)から独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4はオキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルから独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される1つ以上の化合物又は薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与し、これにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。 - 化合物を、1マイクロモル以下の濃度で動物の血中に存在させる、請求項90に記載の方法。
- 患者が神経性疼痛に罹っている、請求項90に記載の方法。
- 疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、AIDS関連神経障害、MS関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び/又は外傷:から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項90に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項90に記載の方法。
- 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項90に記載の方法。
- 化合物が請求項18に記載の化合物である、請求項90に記載の方法。
- 化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項90に記載の方法。
- 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4はオキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルから独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。 - 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4はオキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルから独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。 - 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。 - 式:
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルカノイル、C3−C6アルカノン、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル及び(4から8員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、フェニル、ナフチル及び5から10員の芳香族複素環から選ばれ;
X、Y及びZは、それぞれ独立してCRx又はNであり(但し、X、Y及びZのうちの少なくとも1つはNである);
Rxは、それぞれそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、アミノ及びシアノから選ばれ;
R3aは、(i)、(ii)及び(iii)から選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1−C6ハロアルキル;
(ii)は、C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル及びピリジルC0−C4アルキル;及び
(iii)は、式:
Lは、単共有結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5及びR6は、
(a)水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル及びLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか;又は
(b)一緒になって5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する;そして
R7は、C1−C8アルキル、(C3−C8シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C8アルケニル、C2−C8アルカノイル、フェニルC0−C6アルキル、ピリジルC0−C6アルキル又はLと一緒になって、5から7員のヘテロシクロアルキルを形成する基である)で表される基であり、
ここにおいて、(ii)及び(iii)の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、フェニル、5から6員のヘテロアリール及び4から8員のヘテロシクロアルキル(ここにおいて、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の第2置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている;そして
R4は、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0から2個の置換基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、これにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。 - 化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- 化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
- (a)化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項1、18又は38に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態と、試料を接触させる;及び
(b)カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する;
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法。 - 化合物が放射性標識されており、検出の工程が
(i)結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する;及び
(ii)試料中の結合した化合物の有無を検出する;
の工程からなる、請求項101に記載の方法。 - (a)容器中の請求項59に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項59に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を痒みの治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項59に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項59に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項59に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を肥満症の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{2−メトキシメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3,4−ジフルオロフェニル)−(5−メチル−2−モルホリン−4−イル−6−{4−[3−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]ピペラジニル}ピリミジン−4−イル)アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{2−モルホリン−4−イルメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{4−[4−(3−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (3,4−ジフルオロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3−クロロ−フェニル)−{4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3−クロロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3−クロロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3−フルオロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (3−メトキシ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−クロロ−フェニル)−{4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−クロロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−フルオロ−フェニル)−[2−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−フルオロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−フルオロ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−フルオロ−フェニル)−{6−モルホリン−4−イル−2−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−メトキシ−フェニル)−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−[4−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−[4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−[4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−[4−[4−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−{4−クロロ−6−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−{4−クロロ−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−{4−クロロ−6−[4−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- (4−tert−ブチル−フェニル)−{6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- [4−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- [4−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(S)または、その薬学的に許容される形態。
- [4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- [4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- [4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(4−イソプロピル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- [4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- [4−[4−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- {2−ジエチルアミノメチル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−(2−クロロ−フェニル)−6−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(S)または、その薬学的に許容される形態。
- {4−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−メタノールまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−(4−ブチル−フェニル)−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4,6−ビス−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−p−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−フェニル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イル[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イル[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−ピロリジン−1−イル[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−アゼパン−1−イル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−クロロ−6−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(S)または、その薬学的に許容される形態。
- {4−クロロ−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- {4−クロロ−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−p−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−o−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−m−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−イル}−p−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- {6−クロロ−2−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- {6−モルホリン−4−イル−2−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−p−トリル−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 4−{4−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−6−ジエチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−ベンゾニトリルまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−(3−メチル−ブチル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−(3−フェニル−プロピル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(S)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジプロピル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−イソブチル−N’−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−イソブチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−N−メチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−メチル−N−プロピル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−プロピル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−プロピル−N’−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−N’−メチル−N’−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−N’,N’−ジメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−N’−イソプロピル−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−(3−フルオロ−フェニル)−N’−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチル−N’−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチル−N’−(3−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチル−N’−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−エチル−N’−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−エチル−N’−(3−フルオロ−フェニル)−N−イソプロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−エチル−N−イソプロピル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−N−メチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−イソプロピル−N−メチル−N’−フェニル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- 6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N−メチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−6−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’,N’−ジエチル−6−[4−(3−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−(3−クロロ−フェニル)−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N’,N’−ジエチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−(3−メチル−ブチル)−6−[2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−(3−メチル−ブチル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジアリル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジエチル−N’−(4−フルオロ−フェニル)−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジメチル−6−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジメチル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N,N−ジメチル−N’−フェニル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−ベンジル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(2−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N−メチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- N−ブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−N’−(3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−イソプロピル−N−メチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−イソプロピル−N−メチル−N’−フェニル−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−メチル−N−プロピル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンまたは、その薬学的に許容される形態。
- N−sec−ブチル−6−[4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−N’−[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(R)または、その薬学的に許容される形態。
- フェニル−{6−ピペリジン−1−イル−2−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンまたは、その薬学的に許容される形態。
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