EA024940B1 - Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ - Google Patents

Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA024940B1
EA024940B1 EA201590920A EA201590920A EA024940B1 EA 024940 B1 EA024940 B1 EA 024940B1 EA 201590920 A EA201590920 A EA 201590920A EA 201590920 A EA201590920 A EA 201590920A EA 024940 B1 EA024940 B1 EA 024940B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
mmol
pharmaceutically acceptable
independently selected
Prior art date
Application number
EA201590920A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590920A1 (ru
Inventor
Раджив С. Бхайд
Джон В. Дунсиа
Джон Хайнс
Сатиш К. Наир
Уильям Дж. Питтс
Шриканта Р. Кумар
Дэниел С. Гарднер
Натесан Муругесан
Венкатрам Рэдди Паиди
Джозеф Б. Сантелла
Рамеш Систла
Хун У
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201590920A1 publication Critical patent/EA201590920A1/ru
Publication of EA024940B1 publication Critical patent/EA024940B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

В изобретении предусматриваются соединения формулыили их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где Rобозначает моноциклическую гетероарильную группу, a R, R, R, Rи Rимеют значение по определению в данном патенте, применимые в качестве модуляторов киназ, включая ингибирование IRAK-4.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназ, включая модуляцию ΙΚΑΚ-4. В настоящем изобретении предусматриваются моноциклические гетероарилзамещенные пиридильные соединения, композиции, включающие такие соединения, и способы их применения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые применимы для лечения состояний, связанных с модуляцией киназ, и способам ингибирования активности киназ, включая ΙΚΑΚ-4, у млекопитающего.
Сведения о предшествующем уровне техники
Члены семейства То11/1Ь-1 рецепторов являются важными регуляторами воспаления и резистентности хозяина. Рецепторы семейства То11-подобных рецепторов (ТЬК) распознают молекулярные паттерны организмов инфекционного происхождения, включая бактерии, грибы, паразиты и вирусы (см. обзор 1<а\\ш. Т. е! а1., №Цигс 1ттипо1., 11:373-384 (2010)). Связывание лиганда с рецептором индуцирует димеризацию и рекрутинг адаптерных молекул в консервативный мотив цитоплазматического домена в рецепторе, называемый То11/1Ь-1 рецепторным (Т1К) доменом. За исключением ТЬК3 все ТЬКк рекрутируют адаптерную молекулу МуЭ88. Семейство 1Ь-1 рецепторов также содержит цитоплазматический Т1К мотив и рекрутирует МуИ88 в результате связывания с лигандом (см. обзор 81тк, ТЕ. е! а1., №Цигс Кеу. 1ттипо1., 10:89-102 (2010)).
Члены семейства ΙΚΑΚ серин/треонин киназ рекрутируются на рецептор за счет взаимодействия с МуЭ88. Семейство состоит из четырех членов. Некоторые данные указывают на то, что ΙΚΑΚ4 играет особо важную и незаменимую роль в инициации передачи сигнала членов семейства ТЬКк и 1Ь-1К по МуО88-зависимому пути. Структурные данные подтверждают, что ΙΚΑΚ4 непосредственно взаимодействует с МуО88, а затем рекрутирует либо ΙΚΑΚΙ, либо ΙΚΑΚ2 к рецепторному комплексу, что способствует дальнейшей передаче сигнала (Ып, 8. е! а1., Шине, 465:885-890 (2010)). ΙΚΑΚ4 непосредственно фосфорилирует ΙΚΑΚΙ, способствуя последующей передаче сигнала Е3 убикватин-лигазе ТКЛЕ6, что в результате приводит к активации серин/треонин киназы ТАК1 с последующей активацией ΝΕκΒ пути и МАРК каскада (Е1аппегу, 8. е! а1., ВюсЬет. РЬагтасо1, 80:1981-1991 (2010)). Была идентифицирована популяция пациентов с дефектной экспрессией ΙΚΑΚ4 (Рюатй, С. е! а1., 8с1епсе, 299:2076-2079 (2003)). Клетки этих пациентов не в состоянии отвечать на все ТЬК агонисты за исключением ТЬК3, а также на членов ГЪ-1 семейства, включая ГЪ-1 β и ГЪ-18 (Κυ, С. е! а1., ΐ. Ехр. Мей., 204:2407-2422 (2007)). Исключение киназы ΙΚΑΚ4 у мышей приводит к серьезному торможению ГИ-1-, ГБ-18- и всех ТЬК-зависимых реакций (откликов) за исключением ТЬК3 (διι/ιιΕί, Ν. е! а1., Ха!иге, 416:750-754 (2002)). Напротив, исключение либо ΙΚΑΚΙ (ТЬотак, ΤΑ. е! а1., I Тттипок, 163:978-984 (1999); 8мап!ек, кЬ. е! а1., к Iттипо1., 164:4301-4306 (2000)), либо ΙΚΑΚ2 (№ап, Υ. е! а1., к Вю1. СЬет., 284:10367-10375 (2009)) приводит к частичной потере сигнала. Как было показано, ΙΚΑΚ4 также является единственным членом семейства ΙΚΑΚ, активность которого необходима дли инициации передачи сигнала. Замена ΙΚΑΚ4 дикого типа в геноме мыши неактивной мутантной формой киназы (ΚΌΚΙ) отрицательно влияет на передачу сигнала через все МуИ88-зависимые рецепторы, включая ΙΌ-1, кЪ-18 и все ТЬКк, за исключением ТЬК3 (1<о/ю/ак-Ι КПжт М. е! а1., к Вю1. СЬет., 282:13552-13560 (2007); хамадое, Т. е! а1., к Ехр. Мей., 204:1013-1024 (2007); и Егас/ек к е! а1., к Вю1. СЬет., 283:31697-31705 (2008)).
По сравнению с животными дикого типа у мышей ΙΚΑΚ4 ΚΌΚΙ наблюдается менее тяжелое заболевание на мышиных моделях рассеянного склероза (8!аксЬке, Κ.Α. е! а1., к Тттипок, 183:568-577 (2009)), ревматоидного артрита (Κоζ^сζак-Но1Ь^о, М. е! а1., Л^ίЬ^^ι^8 КЬеит., 60:1661-1671 (2009)), атеросклероза (Ют, Т.^. е! а1., к Iттипо1., 186:2871-2880 (2011) и КекЬ!ег, М. е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Сотт., 367:642- 648 (2008)) и инфаркта миокарда (Маекама, Υ. е! а1., СисиИйоп, 120:1401-1414 (2009)). Согласно описанию ингибиторы ΙΚΑΚ4 блокируют все МуО88-зависимые сигналы. Было показано, что МуО88-зависимые ТЬКк участвуют в патогенезе рассеянного склероза, ревматоидного артрита, сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, сепсиса, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунного увеита, псориаза, астмы, аллергии, диабета типа Ι и отторжения трансплантата ЩеодЬ, В. е! а1., Тгепйк РЬагтасо1. 8ск, 32:435-442 (2011); Мапп, Ό.Ό., Сис. Кек., 108:1133-1145 (2011); Лап§, №.е! а1., I Ыуек!. Оетта!о1. (2013), йог 10.1038/]1Й.2013.57; НотЮп, С.С. е! а1., Мей1а!отк Матт., ΑΠκΚ ΙΌ 498980 (2010), йог 10.1155/2010/498980; Оо1йк!еш, Ό.Κ е! а1., I Неаг! Еипу Тгапкр1ап!., 24:1721-1729 (2005); апй Сапо, Е., ОзЛатт. Воме1 Όί^, 16:1583-1597 (2010)). В диффузных крупноклеточных В-клеточных лимфомах были идентифицированы активные с точки зрения онкогенеза мутации в МуО88, восприимчивые к ингибированию ΚΑΟ Ш§о, ν.Ν. е! а1., №!ите, 470:115-121 (2011)). Секвенирование целого генома также выявило мутации в МуО88, ассоциируемые с хроническим лимфолейкозом и макроглобулинемией Вальденстрема, это наводит на мысль, что ингибиторы ΚΑΚ4 также могут найти применение при лечении лейкозов (Риеп!е, Х.8. е! а1., №!ите, 475:101-105 (2011); Тгеоп, 8.Р. е!.а1., Хеи Еп§1. I Мей., 367:826-833 (2012)).
Помимо блокады передачи сигнала через ТЬК ингибиторы IΚΑΚ4 также блокируют передачу сигналов членов семейства ΙΌ-1. Было показано, что нейтрализация ΙΌ-1 является эффективной при многих заболеваниях, включая подагру и подагрический артрит; диабет типа 2; аутовоспалительные заболева- 1 024940 ния, включая криопирин-ассоциированные периодические синдромы (САР§), периодические синдромы, ассоциированные с рецептором ΤΝΡ (ТКАР8), семейную средиземноморскую лихорадку (РМР), болезнь Стилла у взрослых; системный ювенильный идиопатический артрит; апоплексический инсульт; ΟνΗΌ; вялотекущую множественную миелому; рецидивирующий перикардит; остеоартрит; эмфизему (Пшаге11о, С.А., Еиг. I. 1ттипо1., 41:1203-1217 (2011) и СошШи I. е! а1., 1. 1ттипо1., 183:8195-8202 (2009)). У мышиной модели болезни Альцгеймера блокада 1Ь-1 рецептора положительно влияла на когнитивные расстройства, уменьшала тау-патологию и снижала содержание олигомерных форм амилоидаβ (1<Па/а\\а. М. е! а1., 1. 1ттиио1., 187:6539-6549 (2011)). Также было показано, что 1Ь-1 является важнейшим связующим звеном с приобретенным иммунитетом, управляющим дифференцировкой ТН17 клеток в субпопуляцию эффекторных Т клеток (СЬиид, Υ. е! а1., Ιιηιηιιηίΐγ, 30:576-587 (2009)). В связи с этим предполагается, что ингибиторы ΙΚΑΚ4 будут эффективны при заболеваниях, обусловленных ТН17, включая рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный увеит и ревматоидный артрит (\УПке, С.М. е! а1., Тгеибк 1ттиио1., 32:603-661 (2011)).
Если принять во внимание заболевания, на которые может благотворно подействовать терапия, включающая модуляцию протеинкиназ, становится совершенно очевидно, что новые соединения, способные модулировать протеинкиназы, такие как ΙΚΑΚ-4, и способы применения таких соединений могут оказать значительное благоприятное терапевтическое действие на самых разных пациентов.
Настоящее изобретение относится к новому классу гетероциклил-замещенных пиридильных соединений, которые, как оказалось, являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, включая ΙΚΑΚ-4.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предусматриваются модуляторы киназной активности, которые в целом можно описать как гецероциклил-замещенные пиридильные соединения.
Изобретение относится к соединениям формулы I, которые применимы в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ-4 и пригодны для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам.
В настоящем изобретении также предусматриваются способы и интермедиаты для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
В настоящем изобретении предусматриваются также фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.
В настоящем изобретении также предусматривается способ ингибирования ΙΚΑΚ-4, включающий введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающий введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
Предпочтительный вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, причем лечение воспалительных заболеваний является даже более предпочтительным. В частности, воспалительные и аутоиммунные заболевания включают, но без ограничения, болезнь Крона, язвенный колит, астму, гомологичную болезнь (реакцию трансплантат против хозяина), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз; САР§, ТКАР8, РМР, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, нейропатическую боль, подагру и подагрический артрит.
Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения метаболических заболеваний, включающих диабет типа 2 и атеросклероз.
В настоящем изобретении предусматриваются также соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, для применения в терапии.
В настоящем изобретении предусматриваются также соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, для получения лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.
Эти и другие признаки изобретения будут представлены в развернутом виде в нижеприведенном описании.
- 2 024940
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В настоящем изобретении предусматривается по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы (I)
где К1 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-7 группами К1а, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, замещенный 0-7 группами К1а, С2-6алкинил. замещенный 0-7 группами К1а, -(СН2)г-Сз-10циклоалкил, замещенный 0-7 группами К1а, -(СН2)2-С6-10арил, замещенный 0-7 группами К1а, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-7 группами К1а;
К1а, в каждом случае независимо, обозначает =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СнР2, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)Г8КЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СЩЖ11^1, -(СЮг^ОЖ11^1, -(СЩ.ХК С(О)К\ -(СЩ.ХК С(О)ОК\ -МКЬС(О)МК11К11, -8(О)ртпКп, -ЫКь8(О)рКС, -8(О)КС, -8(О)2КС, С1-6алкил, замещенный 0-2 группами Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий углеродные атомы и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 группами Ка;
К2 обозначает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-4 группами К2а;
К2а, в каждом случае независимо, обозначает водород, =О, галоген, ОСР3, СН NΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь, -(СЩ)гОС(О)Кь, -(СН2)гХК11К11, -(СН2)гС(О)МК11К11, -(СН2)ГМКЬС(О)КС, -(СН2)ГМКЬС(О)ОКС, -ЫКЬС(О)МК11К11, -8(О)рМК11К11, -ЫКь8(О)рКС, -8(О)КС, -8(О)2КС,
С1-6алкил, замещенный 0-2 группами Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 группой Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 группами Ка;
С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, замещенный
К3 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К3а
0-3 группами К3а, С2-6алкинил, замещенный 0-3 группами К3а, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 группами К3а, С6-10арил, замещенный 0-3 группами К3а или 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома,
3а выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-3 группами К
К3а, в каждом случае независимо, обозначает водород, =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3,
-(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СЩ)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь, -(СН2)гОС(О)Кь
-ХКЬС(О)ХК11К
-(СВДО^К11,
-(СН;).\К С(О)К\ -(СН;).\К С(О)ОКС
СНР2, СН ^2,
-(СНЭЖ11^1, -8(О)рЖпКп,
-МКь8(О)рКС, -8(О)КС, -8(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К, С1-6-галогеналкил, -(СН2)г-3-14 членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 группами Ка;
К4 и К5, независимо, обозначают водород или С1-4алкил, замещенный 0-1 группой Кг;
К11, в каждом случае независимо, обозначает:
(ί) водород, С1-6алкил, замещенный 0-1 группой Кг, СР3, С3-10циклоалкил, замещенный 0-1 группой К, -(СН)г-фенил, замещенный 0-3 группами К.', или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 группами К'; или (ίί) один заместитель К11 вместе со вторым заместителем К11 и атомом азота, с которым они оба связаны, могут соединяться с образованием азетинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, морфолинильного или 4-(С1-6алкил)пиперазинильного цикла;
Ка, в каждом случае независимо, обозначает водород Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, СЫ, NΟ2
-(СН2)ГОК°
-(СН2)ЖПКП
-(СН2)ГОС(О)К°,
-(СН2)ЖС(О)КС, -(СН2).\Н’С(О)ОКС, -МК’ЦОЖ1^1 , -^,р ,р^, -8(О)КС, -8(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 группами К, или же два заместителя Ка при прилегающих атомах углерода или при одном и том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О(СН2)П-О- или -О-СР2-О-, где η обозначает 1 или 2;
Кь обозначает водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 группами К', С1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 группами К', или (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами К';
КС обозначает С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К, -(СН2)г-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 группами К, или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг;
К', в каждом случае независимо, обозначает водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СИ, NΟ2, -ОКе, -(СН2)ГС(О)КС, -Ν^Ή, -МКеС(О)ОКС, С1-6алкил или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг;
Ке обозначает водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг; К, в каждом случае независимо, обозначает водород, галоген, ΝΉ2, ОН, С3-6циклоалкил, СР3 или
-(СН2)ГС(О)МК11К11,
-\К'8(О). К\
-(СН2)г8К°
-(СН2)ГС(О)К° ,Ь/-(СН2)ГС(О)ОК°
-8(Ο)ρNК11К11,
- 3 024940
О(С1-6алкил);
р обозначает 0, 1 или 2; г обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, или его стереоизомер или фармацевтически приемлема соль.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает пиридил, тиазолил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя, выбранных из К2а.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где как К4, так и К5 обозначают водород.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I), имеющее структуру формулы (II)
где К1 обозначает С1-6алкил, -(СН2)гС3-10циклоалкил, -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, или -(СН2)г-фенил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя К1а;
К1а, в каждом случае независимо, обозначает водород, =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, СИ, ΝΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(('ΙΝ-δΗ. -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(ΡΗ2)γΝΚ11Κ11, -(СНАСЮЖ11^1, -(СН2)ЖЬС(О)КС, -(СН2)ЖЬС(О)ОКС, -ХК'^^1^1, -3(О)рЖпКп, -МКьЗ(О)рКС, -3(О)КС, -3(О)2КС, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ка (водородом или -С(Ο)NНСН2), или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 3(О)р, замещенный 0-3 группами Ка;
К2 обозначает пиридил, тиазолил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя, выбранных из К2а;
К2а, в каждом случае независимо, обозначает водород, =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СИ, NΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН.ЛЗК. -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(ΡΗ2)γΝΚιιΚ11. -(СН2)гС(О)МК11К11, -(СН2)ГХКЬС(О)КС, -(СН2)ГХКЬС(О)ОКС, -ХКЬС(О)ХК11К11, -3(О)рМК11К11, -МКьЗ(О)рКС, -3(О)КС, -3(О);Нс. С1-6алкил, замещенный 0-2 группами Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 группой Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 3(О)р, замещенный 0-1 группой Ка;
К3 обозначает С1-6алкил, С3-10циклоалкил, фенил или 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, замещенный 0-3 группами К3а;
К3а, в каждом случае независимо, обозначает водород, =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, СИ, NΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)Ж, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СН2)гХК11К11, -(СН2)ГС(О)ХК11К11, -(СН;).\Н''С(О)Нс. -(СН;).\Н''С(О)ОНс. -\Н''С(О)\НН11. ^(О^мкЗТ11, -ИК^СО)^, ^(О)КС, ^(О)2КС, С1-6алкил, замещенный 0-3 группами Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ^ρ, замещенный 0-3 группами Ка;
К11, в каждом случае независимо, обозначает водород, С1-6алкил, замещенный 0-1 группой К, СР3, С3-10циклоалкил, замещенный 0-1 группой К, -СН2-фенил, замещенный 0-3 группами К'1, или -(СН2)-5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ^ρ, замещенный 0-3 К';
Ка, в каждом случае независимо, обозначает:
(ί) водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, СК, \О, -(СН2)ГОКЬ, -(СЩУН . -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СН2)ГМК11К11, -(СНШО^К11^1, -(СН2)ΓNКЬС(Ο)КС,
-(СН2)ЖЬС(О)ОКС, -Ν^Γ^ΝΕ.11^1, -δ^^ΝΕ11^1, -МЕ^О^Е; ^(О)КС, ЖО)Ес. С^алкил, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ^^; или (и) два заместителя Ка при прилегающих атомах углерода или при одном и том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -О-СР2-О, где η обозначает 1 или 2;
Кь обозначает водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 группами К', С1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 группами К', или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами К';
КС обозначает С1-6алкил, С3-6циклоалкил или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг;
- 4 024940
К1, в каждом случае независимо, обозначает водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СЧ, ΝΟ2, -ОКе, -(СН2)гС(О)Ке, -ΝΚΚ.ζ -ЧКеС(О)ОКс, С1-6алкил или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг;
Ке обозначает водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или -(СН2)г-фенил, замещенный 0-3 группами Кг;
Кг обозначает водород, галоген, ΝΗ2, ОН или О(С1-6алкил); г обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; р обозначает 0, 1 или 2, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение, или его изомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает тиазолил, пиридил или пиримидинил, причем каждая из этих групп содержит 0-4 заместителя К2а.
Согласно предпочтительному варианту в изобретении предусматривается соединение, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где Ка, независимо, обозначает =О, Р, С1, СЧ, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)1ХК.11К.11, С1-6алкил, замещенный 0-2 группами Ка, или пиридил.
Согласно особенно предпочтительному варианту в настоящем изобретении предусматривается соединение, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где Кь обозначает этил или метил, К11 обозначает водород и г обозначает 0.
Согласно более предпочтительному варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где К2 обозначает
Согласно еще одному более предпочтительному варианту в настоящем изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где
К1 обозначает С1-6алкил, -(СН2)гС3-10циклоалкил, -(СН2)г-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О, или -(СН2)г-фенил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя К 1а;
К1а, в каждом случае независимо, обозначает:
(ί) Р, СР3, СЧ, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)ЧКПКП, -(СН2)гЧКьС(О)Кс или -ЧКЬС(О)ЧК11К11; или (ίί) С1-6алкил, С3-10циклоалкил (предпочтительно циклопропил или циклобутил), фенил или 5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν и О (предпочтительно пирролидинил или морфолинил), причем каждая группа содержит 0-4 заместителя Ка;
Ка, независимо, обозначает водород, -(СН2)ГС(О)ЧК11К11, С 1-4алкил или 5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из Ν и О (предпочтительно триазолил);
Кь обозначает водород или метил;
Кс, независимо в каждом случае, обозначает:
(ί) С1-4алкил или (ίί) С3-6циклоалкил (предпочтительно циклопентил или циклогексил) или фенил;
К11, в каждом случае независимо, обозначает водород или С1-4алкил; г обозначает 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает С1-6алкил или циклогексил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя К1а.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает
- 5 024940
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которых
К3 обозначает С|-6алкил. С3-10циклоалкил, фенил или 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ (предпочтительно тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил или оксетанил), причем каждая группа, необязательно, содержит 0-3 заместителя К3а;
К3а, в каждом случае независимо, обозначает:
(ί) водород, Р, С1, СР3, СНР2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ЖПКП или -(СН2)ГС(ОЖПКП;
или (ίί) С1-6алкил, -(СН2)г-фенил, С3-10циклоалкил или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)Р, причем каждая группа содержит 0-3 заместителя Ка;
Ка обозначает водород, Р, С1 или -(СН2)ГОКЬ;
Кь обозначает водород, СНР2 или С1-4алкил;
К11, независимо, обозначает водород, С3-10циклоалкил, -СР3 или С1-4алкил, необязательно замещенный группой ОН;
г обозначает 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно другому предпочтительному варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которых К3 обозначает метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил, необязательно замещенных 0-2 группами, независимо выбранными из Р и -СР3.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I), где К3 выбран из следующих групп: -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СР3,
Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает С1-6алкил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых содержит 0-4 заместителя К1а.
Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 обозначает -СН3, -СН2СНРС(СН3)2ОН,
К2 обозначает
- 6 024940
К3 обозначает -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СР3, циклопропил, циклобутил, -СН(фенил)СН(ОН)СН2(ОН),
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН3 или -СН2СНРС(СН3)2ОН.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-4 группами К2а.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом азота и 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, замещенный 0-4
- 7 024940 группами К2а.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает тиазолил, пиридил, пиримидинил, каждый из которых содержит 0-4 заместителя К2а.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
- 8 024940
I Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К3а, С1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 группами К3а, или тетрагидропиранил, замещенный 0-3 группами К3а.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -СН2СР3.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает -СН2СН3 или -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает циклопропил, циклобутил,
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает циклопропил или циклобутил.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает -СН(фенил)СН(ОН)СН2(ОН).
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-4 группами К1а; К2 обозначает пиримидинил, причем каждая группа имеет 0-1 заместитель, выбранный из К2а; К3 обозначает С1-4алкил, замещенный 0-3 группами К3а; каждый К1а, независимо, обозначает Р, С1, ОН, ОСР3, СР3, СНР2 или СЫ; К2а обозначает СЫ или -ЫК11К11; каждый К3а, независимо, обозначает Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2 или СЫ. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает С4-6алкил, замещенный 0-2 группами К1а; каждый К1а, независимо, обозначает Р или ОН; К2 обозначает пиримидинил, замещенный группой СЫ; К3 обозначает С2-3алкил. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-4 группами К1а; К2 обозначает пиримидинил, причем каждая группа содержит 0-1 заместитель, выбранный из К2а; К3 обозначает С1-6алкил, замещенный 0-3 группами К3а.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН3 или -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
- 9 024940
К3 обозначает -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -СН2СР3.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН3 или -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
К3 обозначает -СН2СН3 или -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
К3 обозначает -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -СН2СР3.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН3 или -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
К3 обозначает -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН3 или -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
К3 обозначает -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН; К2 обозначает
К3 обозначает -СН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ), имеющее
- 10 024940 формулу
Согласно одному варианту в изобретении соединение формулы (II), имеющее нижеприведенную формулу, предусматривается в виде соли НС1
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 обозначает:
(а) С2-згидроксиалкил, замещенный 0-4 группами К1а, где К1а, независимо, выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -СЫ, -СР3, -ОСН3 и циклопропила;
(б) С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 группами К1а, где К1а выбран, независимо, из Р, О, -ОН, -СНР2, -СЫ, -СР3 и циклопропила;
(в) С4-8алкил, замещенный 0-7 группами К1а, где К1а выбран, независимо, из Р, С1, -ОН, -СНР2, -СР3, -СЫ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2;
(г) -(СН2)2-4ЫНС(О)(С1-балкил), -(СН;);СН(СН;)\НС(О)(С.алкил), -(С1М;СН(СН;)\НС(О)(С1М ЫН(С1-балкил) или -(СН;);СН(СН;)\НС(О)(СН;) \(С-4шкил);;
(д) циклогексил, имеющий 0-2 заместителя, независимо выбранных из -ОН, -ОСН3, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫН(С1-3алкила), -С(О)ЫН(С1-6гидроксиалкила), -С(О)ЫН(С3-6циклоалкила), -С(О)ЫН(С3-6фторалкила), -ЫНС(О)(С1-3алкила), -ЫНС(О)О(С1-3алкила), -ЫНЗ(О)2СН3, -3(О)2ЫН2, -3(О)2(С1-3алкила), -8(С1-3алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группой -ОН и циклопропил;
(е) -(СН2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группой -С(О)ЫН2, -С(О)ЫН(С1-3алкил) или -3(О)2ЫН2; или (ж) пиперидинил, замещенный группой -С(О)(С1-3алкил);
К2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых имеет 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, С1, -ОН, -СЫ, С1-3алкила, -СН2С(О)ОСН3, -О(С1-3алкила), -ЫН2, -ЫН(С1-3алкила), -ЫН(циклопропила), -С(О)ЫН2, -ЫНС(О)(С1-3алкила), -ЫН(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =О, -О(пиперидинила) и пиридинила;
К3 обозначает:
(а) С1-6алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, -СН3, -СР3 и С3-6циклоалкила;
(б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, С1-3гидроксиалкила, -СН3, -СР2Н, -ЫН2 и -С(О)ОСН2СН3;
(в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;
(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -СЫ, -О(С1-3алкила), С1-3гидроксиалкила, -С(О)ЫН2, -3(О)2ЫН2, -ЫНЗ(О)2(С1-3алкила), пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 обозначает:
(а) С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, -ОН и -СР3;
(б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -СР3, -СЫ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2;
- 11 024940 (в) -(СН2)2-41УНС(О)(С1-3алкил), -(СН2ЪСН(СН3)]МНС(О)(С1-3алкил), -(СН2ЪСН(СН3)]МНС(О)]МН(С1-3алкил) или -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)N(С1-3алкил)2;
(г) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С1-3алкила, -ОСН3, С1-3гидроксиалкила, ^^ΝΉ^ -С(О)NН(С1-3алкила), -С(О)NН(С3-5циклоалкила), -С(О)NН(фторциклопропила), -ЖС(О)(С1-3алкила), -ЖС(О)О(С1-3алкила), -δΐΌ^Ν^, -8(О)2(С1-2алкила), -8(С1-2алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;
(д) -(СН2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группой -С(ОМН2, ^^Ν^Ο^) или -$(О)2\Н2; или (е) пиперидинил, замещенный группой -С(О)(С1-3алкил);
К2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, причем каждая из этих групп содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, С1, -ОН, -ΟΝ, С1-3алкил, -СН2С(О)ОСН3, -О(С1-3алкил), -Ν42, -Ж(С1-3алкила), -Ж(циклопропила), -С(ОМН2, -ЖС(О)(С1-3алкила), -NН(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =О;
К3 обозначает:
(а) С1-5алкил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, -СН3, -СР3 и циклопропила;
(б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, С1-3гидроксиалкила, -СН3, -СР2Н, -Ν42 и -С(О)ОСН2СН3;
(в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;
(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ΟΝ, -ОСН3, С1-2гидроксиалкила, -С(О^Н2, -8(О)2\Н2 -Ж§(О)2СН3, пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или
Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН, -СН2СНРС(СН3)2ОСН3, -СН2СНРС(СН2СН3)2ОН,
-СН2СНРСН2ОСН3, -(СН2ЙОСН3, -(СН2)3ОС(СН3)3, -СН2СР2С(СН3ЦОН, -(СН2ЪСН(СН3АНС(О)СН3,
К2 обозначает
- 12 024940
-СН(СН3)СН2Н2Р, -СН(СН3)СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -СН2СР2С(СН3)2ОН, -СН(СН3)(циклопропил),
3)СН2
С3-4циклоалкил,
КонЬкУ
НО НО Р
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его сте- 13 024940 реоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает:
(а) С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, -ОН и -СР3;
(б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями Ка, где Ка независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -СР3, -ΟΝ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2; или (в) -(СН2)2-4ЖС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)1ЧНС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)1ЧНС(О)]Ж(С1-3алкил) или -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)N(С1-3алкил)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С1-3алкила, -ОСН3, С1-3гидроксиалкила, -С(О)NН2, -С(О)NН(С1-3алкила), -С(О)NН(С3-5циклоалкила), -С(О)NН(фторциклопропила), -ЖС(О)(С1-3алкила), -ЖС(О)О(С1-3алкила), -δ^^ΝΉ^ ^(О)2(С1-2алкила), ^(С1-2алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группой -ОН, и циклопропила.
Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С2-5алкил, -СН2СР3, -СН2С(СН3)2Р, -СН(СН3)СНРСН3, -СН(СН3)СН2Р, -СН(СН3)СН2СН2Р, -СН(СН3)СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -СН2СР2С(СН3)2ОН или -СН(СН3)(циклопропил).
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С3-4циклоалкил, р но но кУ, ф КХ, Ю.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
- 14 024940
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем указанное соединение выбрано из примеров 2-168.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает (а) С2-3гидроксиалкил, замещенный 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, О, -ОН, -СНР2, -ΟΝ, -СР3, -ОСН3 и циклопропила; (б) С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -ΟΝ, -СР3 и циклопропила; или (в) С4-8алкил, замещенный 0-7 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -СР3, -ΟΝ, -ОСН3, и -ОР(О)(ОН)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых К1 обозначает С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, -ОН и -СР3; или С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, О, -ОН, -СНР2, -СР3, -ΟΝ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых К1 обозначает -СН2СНРС(СН3)2ОН, -СН2СНРС(СН3)2ОСН3, -СН2СНРС(СН2СН3)2ОН, -СН2СНРСН2ОСН3, -(СН2)3ОСН3, -(СН2)3ОС(СН3)3, -СН2СР2С(СН3)2ОН или -СН2СНРС(СН3)2ОР(О)(ОН)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -(СΗ2)2-4NΗС(О)(С1-6алкил), -(СН2)2СН(СН3)1МНС(О)(С1-6алкил), -(СМИ'МСММНМОнСМмХМС.апки) или -(СН2ЬСН(СН3)NΗС(О)(СΗ2)0-1N(С1-4алкил)2. Настоящее изобретение включает соединения, в которых К1 обозначает -(СН2)2-41ЖС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)1МНС(О)(С1-3алкил), -(С1М;СМСМ)\НС(О)\МС· илки) или -(СΗ2)2СΗ(СΗ3)NΗС(О)N(С1-3алкил)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых К1 обозначает -(СМ)ММСМ)\НС(О)СМ или -(СН2)2СН(СН3^НС(О)1МНСН(СН3)2.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (ΙΙ) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С1-6алкила, С1-6гидроксиалкила, -С(О)NΗ2, -С(О)NΗ(С1-3алкила), -С(О)NΗ(С1-6гидроксиалкила), -С(О)NΗ(С3-6циклоалкила), -С(О)NΗ(С3-6фторциклоалкила), -ЖС(О)(С1-3алкила), -ЖС(О)О(С1-3алкила), -Ж§(О)2СН3, -§(О)2NΗ2, -§(О)2(С1-3алкила), -8(С1-3алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил. Настоящее изобретение включает соединения, в которых К1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С1-3алкила, -ОСН3, С1-3гидроксиалкила, -С(ОМН2, -С(О)NΗ(С1-3алкила), -С(ОМН(С3.5 циклоалкила), -С(О)NΗ (фторциклопропила), -ЖС(О) (С1-3алкила), -ЖС(О)О(С1-3алкила), -δ(О)2NΗ2, -§(О)2(С1-2алкила), -8(С1-2алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых К1 обозначает
- 15 024940
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -(СН2)2(фенил), где указанный фенил замещен группами -Ο(Θ)ΝΗ2, -С(О)ИН(С1-3алкил) или -δ(Θ)2ΝΗ2; или пиперидинил замещен группой -С(О)(С1-3алкил). Настоящее изобретение включает соединения, в которых К1 обозначает -(СН2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группами -ί'.’(Θ)ΝΗ2. ^(Θ)ΝΗ^Η3) или -δ(Θ)2ΝΗ2; или пиперидинил замещен группой -С(О)(С1-3алкил). Также настоящее изобретение включает соединения, в которых К1 обозначает
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает ^Η2ΟΗΡ^ΟΗ3)2ΟΗ, -€Η2^^Η3)2Ο^3, ^Η2^Ρ^Η2^3)2ΟΗ, -СЩ^Е^ОС^ -(СЩЪОСЩ, -(СЩ^ОЦСЩЬ, -СΗ2Ср2С(СΗз)2ΟΗ, -(ϋΗ^ϋ^ϋ^ΝΗϋ^ϋΗΒ, -(ϋΗ^ΟΗ^^ΝΗϋ^ΝΗϋΗ^ΗΕ -СЩСОТС(СΗз)2ΟΡ(Ο)(ΟΗ)2,
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
- 16 024940
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С2-5алкил, -Сн2СР3, -СН2С(СН3)2Р, -СН(СН3)СНРСН3, -СН(СН3)СН2Р, -СН(СН3)СН2СН2Р, -СН(СН3)СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -СН2СР2С(СН3)2ОН, -СН(СН3)(циклопропил), С3-4циклоалкил,
- 17 024940
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, С1, -ОН, -СЫ, С1-3алкила, -СН2С(О)ОСН3, -О(С1-3алкила), -ЫН2, -ЫН(С1-3алкила), -ЫН(циклопропила), -С(О)ЫН2, -ЫНС(О)(С1-3алкила), -ЫН(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =О, -О(пиперидинила) и пиридинила. Согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых К2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, С1, -ОН, -СЫ, С1-3алкила, -СН2С(О)ОСН3, -О(С1-3алкила), -ЫН2, -ЫН(С1-3алкила), -ЫН(циклопропила), -С(О)ЫН2, -ЫНС(О)(С1-3алкила), -ЫН(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =О. Также согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых К2 обозначает
- 18 024940
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает (а) С1-6алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, -СН3, -СР3 и С3-6циклоалкила; (б) С3-6циклоалкил, содержащий 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, -ОН, С1-3гидроксиалкила, -СН3, -СР2Н, -ΝΗ2 и -С(О)ОСН2СН3; (в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил; (г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из -ОН, -С^ -О(С1-3алкила), С1-3гидроксиалкила, -С(Ο)NΗ2, -δ^^ΝΗ^ -NΗδ(Ο)2(С1-3алкила), пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или
Согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых К3 обозначает (а) С1-5алкил, содержащий 0-3 заместителя, независимо выбранных из Р, -ОН, -СН3, -СР3 и циклопропила; (б) С3-6циклоалкил, содержащий 0-2 заместителя, независимо выбранных из Р, -ОН, С1-3гидроксиалкила, -СН3, -СР2Н, -ΝΗ2, и -С(О)ОСН2СН3; (в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил; (г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, ΑΝ, -ОСН3, С1-2гидроксиалкила, -С(Ο)NΗ2, -δ^^ΝΗ^ -ΝΗδ^ΑΗ^ пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или
Также согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых К3 обозначает С2-5алкил, -СН2СР3, -СН2С(СН3)2Р, -СН(С11;)СН1;СН;. -СН(СНэ)СН2Р, -СН(СНэ)СН2СН2Р,
- 19 024940
-СН(СНз)СН2ОН, -СН2С(СНз)2ОН, -СН2Ср2С(СНз)2ОН, -СН(СНз)(циклопропил), Сз-дциклоалкил, Р но
Ы Ы К/ ί ί
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(((18,2§)-2,з-дигидрокси-1-фенилпропил)амино)-Мметилникотинамида (1);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (2);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-((2,2,2трифторэтил)амино)никотинамида (Э);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(этиламино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)никотинамида (4);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)-Ы-(транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамида (5);
6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-Ы-((1К,4К)-4-(циклопропилкарбамоил)циклогексил)-4(изопропиламино)никотинамида (6);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-(транс-4-(((18,2К)-2фторциклопропил)карбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамида (7);
Ы-(1-ацетил-4-пиперидинил)-6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамида (8);
Ы-(транс-4-аацетамидоциклогексил)-6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамида (9);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(циклобутиламино)-Ы-(транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамида (10);
Ы-((1К,4К)-4-ацетамидоциклогексил)-6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-4-(((з§,4К)-зфтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)никотинамида (11);
6-((з-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (12);
6-((з-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)никотинамида (1з);
6-((з-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(циклопропиламино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-зметилбутил)никотинамида (14);
Ы-((1г,4г)-4-ацетамидоциклогексил)-6-((з-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-4(изопропиламино)никотинамида (15);
6-((з-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-Ы-((1г,4г)-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамида (16);
6-((5-циано-з-фтор-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4- 20 024940 (изопропиламино)никотинамида (17);
6-((5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-И-((1г,4г)-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамида (18);
И-(транс-4-ацетамидоциклогексил)-6-((5-циано-3-фтор-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамида (19);
И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)-6-(4-пиримидиниламино)никотинамида (20);
4-(циклопропиламино)-И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(4-пиримидиниламино)никотинамида (21);
6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-N-((2Κ)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изоиропиламино)никотинамида (22);
4-(циклопропиламино)-И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метибутил)-6-((4-(3-пиридинил)-1,3-тиазол-2ил)амино)никотинамида (23);
6-((2-(циклопропиламино)-4-пиримидинил)амино)-И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамида (24);
И-((2К.)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)-6-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-3иламино)-4-пиримидинил)амино)никотинамида (25);
И-((2К)-2-фтор-3 -гидрокси-3 -метилбутил)-6-((2-(3 -фтор-1 -пирролидинил)-4-пиримидинил)амино)4-(изопропиламино)никотинамида (26);
6-((5-циано-6-((3§)-3-гидрокси-1-пирролидинил)-2-пиридинил)амино)-И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (27).
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, применимым для лечения заболеваний, ассоциированных с модуляцией киназ, включая модуляцию (предпочтительно ингибирование) ΙΚ.ΑΚ-4, содержащим соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
Изобретение относится также к способам лечения заболеваний, ассоциированных с модуляцией киназ, включая модуляцию ΙΚ.ΑΚ-4, заключающимся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В настоящем изобретении предусматриваются также способы и интермедиаты для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание представляет собой болезнь Крона, язвенный колит, астму, вторичную гомологичную болезнь (реакцию трансплантат против хозяина), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз; САР§, ΤΚΑΡδ, РМР, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, нейропатическую боль, подагру и подагрический артрит.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), причем заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, астмы, вторичной гомологичной болезни (трансплантат против хозяина), отторжения
- 21 024940 трансплантата, хронической обструктивной болезни легких; болезни Грейвса, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза; САР8, ТКАР8, РМР, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита, рассеянного склероза, нейропатической боли, подагры и подагрического артрита.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения патологического состояния (заболевания) (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание выбрано из острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, метастатической меланомы, саркомы Капоши, множественной миеломы, солидных опухолей, неоваскуляризации глаза и инфантильных гемангиом, В-клеточной лимфомы, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, псориатического артрита, множественных васкулитов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), тяжелой псевдопаралитической миастении, аллергического ринита, рассеянного склероза (М8), отторжения трансплантата, диабета Типа I, мембранозного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунных гемолитических анемий с тепловыми и полными Холодовыми агглютининами, синдрома Эванса, гемолитикоуремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (НИ8/ТТР), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферических невропатий, обыкновенной пузырчатки и астмы.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения ревматоидного артрита (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, опосредуемого ТЬК/ГЬ-Т, (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, опосредуемого ТЬК/ГЬ-Т, (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание, опосредуемое ТЬК/ГЬ-Т, представляет собой заболевание, модулируемое киназой, выбранной из ГКЛК-4.
В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически эффективной соли, в комбинации с другими терапевтическими агентами.
В настоящем изобретении также предусматриваются соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства для применения в терапии.
Согласно другому варианту соединения формулы I выбраны из иллюстративных соединений по данному изобретению или из комбинаций иллюстративных соединений или других вариантов по настоящему изобретению.
Согласно другому варианту соединения представляют собой соединения с Κ.'50 < 1000 нМ в ГКЛК-4 анализе, описанном ниже.
Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от сущности изобретения или его существенных особенностей. Данное изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов и/или вариантов изобретения, приведенного в данном описании. Понятно, что любой из вариантов или все варианты настоящего изобретения может (могут) применяться в сочетании с любым(и) другим(и) вариантом или вариантами для описания дополнительных более предпочтительных вариантов. Следует также понимать, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов представляет собой его собственный независимый предпочтительный вариант. Также предполагается, что любой элемент варианта можно объединять с любым из других элементов или со всеми другими элементами из другого варианта изобретения для описания дополнительного варианта изобретения.
- 22 024940
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Ниже приводятся определения терминов, применяемых в данном описании и прилагаемой формуле изобретения. Первоначальное определение, предусматриваемое для группы или термина по настоящему изобретению, применяется к этой группе или к этому термину по всему описанию и в формуле изобретения, индивидуально или как часть другой группы, если не указано иное.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметрических центров. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Также в соединениях может присутствовать множество геометрических изомеров олефинов, С-Ν двойных связей и т.п., и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединения по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Из уровня техники хорошо известно, как получать оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Если конкретно не указывается стереохимия или изомерная форма, то подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные структурные формы.
Если любой переменный радикал (например, К3) встречается в любом компоненте или в формуле соединения более одного раза, то его определение в каждом случае не зависит от определения в любом другом случае. Так, например, если показано, что группа содержит 0-2 заместителя К3, то указанная группа может, необязательно, содержать вплоть до двух групп К3, и группа К3 в каждом случае выбрана, независимо, из определения К3. Все комбинации заместителей и/или переменных разрешены только в том случае, если такие комбинации дают стабильные соединения.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в цикле, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в цикле. Если заместитель перечисляется без указания атома, с помощью которого такой заместитель связывается с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может связываться через любой атом в этом заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации дают в результате устойчивые соединения.
В тех случаях, когда в соединениях по настоящему изобретению имеются атомы азота (например, амины), их можно превратить в Ν-оксиды обработкой окислителем (например, МСРВА и/или пероксидом водорода), чтобы получить другие соединения по настоящему изобретению. Таким образом, рассматривается, что все показанные и заявляемые атомы азота охватывают как показанный атом азота, так и производный Ν-оксид (N^0).
В соответствии с правилом, применяемым в данной области техники, обозначение используют в структурных формулах в настоящему изобретению с целью изобразить связь, которая является местом присоединения фрагмента или заместителя к основной структуре или к структуре основной цепи.
Черточка изображенная не между двумя буквами или символами, показывает место присоединения заместителя. Например, -ί'.ΌΝΗ2 связывается через атом углерода.
Выражение необязательно замещенный по отношению к конкретному остатку, фрагменту соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к фрагменту, имеющему 0, 1, 2 или более заместителей. Например, необязательно замещенный алкил включает как алкил, так и замещенный алкил по определению ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что не предполагается, что какая-либо группа, содержащая один или более заместителей, может включать любой заместитель или комбинации заместителей, которые являются невозможными с пространственной точки зрения, нереальными с синтетической точки зрения и/или неустойчивыми по своей природе.
В данном контексте термин по меньшей мере одна химическая структура равнозначен термину соединение.
Подразумевается, что в данном контексте термин алкил или алкилен включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода. Например, предполагается, что выражение С1-10алкил (или алкилен) включает С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10 алкильные группы. Также, например, С1-С6-алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными таким образом, что один или более водородных атомов в этой группе замещены на другую химическую группу. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, нпентил, изопентил, неопентил) и т.п.
Подразумевается, что термин алкенил или алкенилен включает либо линейную, либо разветвленную углеводородную цепь и содержит одну или более двойных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в цепи в любом стабильном положении. Например, предполагается, что С2-6алкенил
- 23 024940 (или алкенилен) включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2- пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2- метил-2-пропенил, 4-метил-3пентенил и т.п.
Подразумевается, что алкинил или алкинилен включает либо линейную, либо разветвленную углеводородную цепь и содержит одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом стабильном положении на протяжении цепи. Например, подразумевается, что С2-6алкинил (или алкинилен) включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильные группы; такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
Специалист в данной области техники поймет, что обозначение СО2 в данном контексте относитО со ся к группе .
Если термин алкил применяется вместе с другой группой, как, например, в арилалкил, такое сочетание более конкретно определяет по меньшей мере один из заместителей, которые содержит замещенный алкил. Например, аралкил относится к замещенной алкильной группе по определению выше, в которой по меньшей мере один заместитель представляет собой арил, например, бензил. Так, термин арил(Со-4)алкил включает замещенный низший алкил, имеющий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е. арил(С0)алкил. Термин гетероарилалкил относится к замещенной алкильной группе по определению выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил.
Если дается ссылка на замещенную алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, это означает, что эти группы содержат от одного до трех заместителей по определению, данному выше для замещенных алкильных групп.
Термин алкокси относится к атому кислорода, замещенному алкильной или замещенной алкильной группой по определению в данном описании. Например, термин алкокси включает группу -О-С1-6алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, вт.-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Термин низший алкокси относится к алкоксигруппам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.
Следует понимать, что отбор для всех групп, включая, например, алкоксигруппу, тиоалкильную и аминоалкильную группу, проводит специалист в данной области техники с целью получить устойчивые соединения.
Термин замещенный в данном контексте означает, что любые один или более атомов водорода при означенном атоме или в означенной группе заменяется на заместитель, выбранный из указанной группы, при условии, что нормальная валентность означенного атома не превышена. Если заместитель представляет собой оксо- или кетогруппу (т.е. =О), тогда при этом атоме замещены 2 атома водорода. Кето-заместители отсутствуют в ароматических группах. Если специально не указано иное, заместители именуются по отношению к основной структуре. Например, следует понимать, что если (циклоалкил)алкил перечисляется как возможный заместитель, положение связывания этого заместителя с основной структурой находится в алкильном фрагменте. Циклические двойные связи в данном контексте обозначают двойные связи, образованные между двумя прилегающими атомами в цикле (например, С=С, С=N или Ν=Ν).
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к образованию устойчивых (стабильных) соединений или применяемых синтетических интермедиатов. Предполагается, что стабильное соединение или стабильная структура означают соединение, достаточно устойчивое для того, чтобы выдержать (без разложения) выделение из реакционной смеси в виде соединения подходящей степени чистоты и последующее приготовление из него эффективного терапевтического агента. Предпочтительно, чтобы перечисляемые соединения не содержали групп Ν-галоген, δ^^Η или δ(Ό)Η.
Термин циклоалкил относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические системы. Предполагается, что С3-7циклоалкил включает С3, С4, С5, С6 и С- циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Подразумевается, что в данном контексте термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любую устойчивую 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или бициклическую или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членную бициклическую или трициклическую систему (остаток, радикал), каждая из этих систем может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примеры таких карбоциклов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, в определение карбоцикла входят также мостиковые циклические системы (например, [2.2.2]бициклооктан). Если специально не указано иное, предпочти- 24 024940 тельными карбоциклами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. Подразумевается, что термин карбоцикл включает также арил. Мостиковые циклические системы представляют собой системы, в которых один или более углеродных атомов связывают два углеродных атома, не прилегающих друг к другу. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой мостиковые связи, содержащие один или два углеродных атома. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклический карбоцикл в бициклическую систему. Если в цикле образуется мостиковая связь, то заместители, перечисленные для цикла, могут также присутствовать в мостике.
Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в циклическом фрагменте, таком как фенильная и нафтильная группы, каждая из которых может быть замещенной.
Соответственно, в соединениях формулы (I) термин циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и т.д., а также следующие циклические системы:
О.ОЛ 'СО
ΌΟ, АО А .А -СО, -ОО и т.п., которые могут быть замещены по любому доступному атому цикла(ов). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и Термин галоид или галоген означает хлор, бром, фтор и иод.
Термин галогеналкил означает замещенный алкил, содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена. Например, галогеналкил включает моно-, ди- и трифторметил.
Термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, имеющую один или более заместителей. Например, галогеналкокси включает группу ОСР3.
(флуоренил) и т.п., которые, необязательно, могут быть замещены по любому атому углерода или по атому азота. Предпочтительной группой является необязательно замещенный фенил.
Термины гетероциклоалкил, гетероцикло, гетероциклический или гетероциклил могут применяться в качестве синонимов и относятся к замещенным и незамещенным 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере один из циклов содержит по меньшей мере один гетероатом (О, 8 или Ν), причем в указанном цикле, содержащем гетероатом, предпочтительно имеется 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν. Каждый цикл в такой группе, содержащей гетероатом, может иметь один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом цикле равно четырем или менее, а также при условии, что цикл содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы могут, необязательно, быть окисленными, а атом азота, необязательно, может быть кватернизован. Конденсированные циклы, дополняющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому доступному атому азота или углерода. Термин гетероцикл включает гетероарильные группы. Если валентность позволяет, в случае, когда указанный присоединенный цикл представляет собой циклоалкил или гетероцикло, он может, необязательно, быть также замещен группой =О (оксо).
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролидинил, 2оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфоли- 25 024940 нил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1диоксотиенил и т.п. Примеры бициклических гетероциклических групп включают хинуклидинил. Другие моноциклические гетероциклические группы включают группы
Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, имеющим по меньшей мере один гетероатом (О, δ или Ν) по меньшей мере в одном из циклов, причем указанный цикл, содержащий гетероатом, предпочтительно, содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, δ и Ν. Каждый цикл гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может иметь один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом цикле равно четырем или менее, а каждый цикл содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные циклы, дополняющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными, а атом азота, необязательно, может быть кватернизован. Бициклические или трициклические гетероарильные группы должны включать по меньшей мере один полностью ароматический цикл, но другой(ие) конденсированный(е) цикл или циклы может (могут) быть ароматическим(и) или неароматическим(и). Гетероарильная группа может присоединяться по любому доступному атому азота или углерода. Если валентность позволяет, в случае, когда указанный дополнительный цикл представляет собой циклоалкил или гетероцикло, он, необязательно, может быть также замещен группой =О (оксо).
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.
Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п.
Примеры трициклических гетероарильных групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают
и т.п., которые, необязательно, могут быть замещенными по любому доступному атому углерода или азота.
Если не указано иное, в случае, когда дается ссылка на конкретный арил (например, фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил), то предполагается, что эта ссылка включает циклы, содержащие от 0 до 3, предпочтительно, от 0 до 2, заместителей, выбранных из заместителей, перечисленных выше для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп соответственно.
Термин карбоциклил или карбоциклический относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической группе, в которой все атомы во всех циклах представляют собой атомы углерода. Таким образом, этот термин включает циклоалкильные и арильные группы. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, чаще 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 циклических атомов, расположенных (организованных) в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо
- 26 024940 может быть замещенным, в этом случае заместители выбраны из заместителей, перечисленных выше для циклоалкильной и арильной групп.
Термин гетероатомы включает атомы кислорода, серы и азота.
Если в данном контексте термин ненасыщенный применяется по отношению к циклу или группе, то эти цикл или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными.
По всему описанию группы и заместители в них может выбирать специалист в данной области техники с целью предоставить устойчивые фрагменты и соединения, применимые в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, применимых для получения фармацевтически приемлемых соединений.
Соединения формулы (I) могут существовать в свободном виде (без какой-либо ионизации) или могут образовывать соли, которые также входят в объем изобретения. Если не указано иное, следует иметь в виду, что указание на соединение по изобретению включает указание на свободную форму и на ее соли. Термин соль (соли) обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль (соли) может включать цвиттер-ионы (внутренние соли), например, в случае, когда соединение формулы (I) содержит как основной фрагмент, такой как амин или пиридиновый или имидазольный цикл, и кислый фрагмент, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, например, такие как приемлемые соли металлов и аминов, где катион не вносит заметного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Однако, например, на стадиях выделения и очистки, могут использоваться другие соли, которые могут применяться в процессе получения, и поэтому рассматриваются в объеме изобретения. Соли соединений формулы (I) можно получать, например, по реакции соединения формулы (I) с некоторым количеством кислоты или основания, например, с эквивалентным количеством, в среде, например, такой, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры кислотно-аддитивных солей (солей присоединения кислоты) включают ацетаты (такие как соли, образованные присоединением уксусной кислоты или тригалогенуксусной кислоты), адипинаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные реакцией с хлористо-водородной кислотой), гидробромиды (образованные реакцией с бромистым водородом), гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (например, образуемые реакцией с серной кислотой), сульфонаты (например, приведенные в данном описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), например, с триалкиламинами, такими как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ν-бензил-Р-фенетиламин, 1эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфат, фосфат или нитрат.
Выражение фармацевтически приемлемый употребляется в данном контексте по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны для применения в виде препаратов, контактирующих с тканями человека и животных без избыточной токсичности, без раздражения, аллергической реакции или другого затруднения или осложнения, соизмеримого с корректным соотношением польза/риск.
В данном контексте выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрываемых соединений, причем исходное соединение модифицируется посредством образования его кислотно-аддитивных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли, образуемые за счет реакции основных групп, таких как аминогруппы, с минеральными или органическими кислотами; и соли, образующиеся за счет реакции щелочных групп или органических групп с кислотными группами, такими как карбоксильные группы. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученные, например, при использовании неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористо- 27 024940 водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота, этандисульфокислота, щавелевая и изэтионовая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислый фрагмент, обычными химическими методами. Как правило, такие соли можно получать реакцией этих соединений в виде свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или соответствующей кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительны смеси неводных растворителей, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей представлен в учебнике КепипдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1спес5. 18Ηι Εάίίίοη, Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, Еак1оп, РА (1990), описание которого включено в настоящее изобретение посредством отсылки.
Рассматриваются все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, либо в виде смеси, либо в чистом или практически (по существу) чистом виде. Стереоизомеры могут включать соединения, которые являются оптическими изомерами вследствие того, что они содержат один или более хиральных атомов, а также соединения, являющиеся оптическими изомерами за счет затрудненного вращения вокруг одной или более связей (атропоизомеры). Определение соединений по изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Предпочтительно, оно охватывает рацемические формы и выделенные оптические изомеры, обладающие заданной (определенной) активностью. Рацемические формы можно разделять физическими методами, например, такими, как фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение колоночной хроматографией на хиральной колонке. Индивидуальные оптические изомеры можно получать из рацематов обычными методами, например, такими как получение соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.
Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. Например, но без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по изобретению обычно можно получать традиционными методами, известными специалистам в данной области, или методами, аналогичными методам, описанным в настоящем изобретении, применяя соответствующий меченный изотопом реагент вместо немеченого реагента, применяемого в остальных случаях.
Также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин пролекарство обозначает соединение, которое, после введения субъекту, претерпевает химическое превращение в метаболических или химических процессах, давая соединение формулы (I) и/или его соль и/или его сольват. Любое соединение, которое превращается ίη νίνο, давая биоактивный агент (т.е. соединение формулы (I)), представляет собой пролекарство, соответствующее объему и сущности изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать сложные эфиры, гидролизуемые в физиологических условиях, которые служат в качестве пролекарств ввиду того, что они гидролизуются в организме, давая соединения формулы (I) в чистом виде. Такие пролекарства, предпочтительно, вводят перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием расщепляющих ферментов. Парентеральное введение можно применять тогда, когда сам по себе (рег ке) сложный эфир является активным, или в тех случаях, когда процесс гидролиза происходит в крови. Примеры сложных эфиров соединений формулы (I), гидролизуемых в физиологических условиях, включают эфиры, содержащие группы С1-балкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-балканоилокси-С1-балкил, например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-балкоксикарбонилокси-С1-балкил, например, метоксикарбонил оксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, и другие хорошо известные гидролизуемые в физиологических условиях сложные эфиры, применяемые, например, в процессах получения пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры можно получать традиционными методами, известными из уровня техники.
В уровне техники хорошо известны различные формы пролекарств. Примеры таких производныхпролекарств см.:
а) Випбдаагб, Н., еб., Иеыдп о£ Ргобгидк, Е1ке\тег (1985), апб ^1ббег, К. е1 а1., ебк., Мебюбк ίη Еп/уто1оду, 112:309-396, Асабетю Ргекк (1985);
б) Випбдаагб, Н., Сйар1ег 5, Иеыдп апб Аррйсайоп о£ Ргобгидк, Кгокдаагб-Еагкеп, Р. е1 а1., ебк., А ТехФоок о£ Игид Иеыдп апб Неуе1ортеп1, рр. 113-191, Нагоооб Асабетю РиЬйкйегк (1991); и
в) Випбдаагб, Н., Абν. ИгидНейу. Кеу., 8:1-38 (1992), каждая из этих публикаций включена в настоящее изобретение посредством отсылки.
Соединения формулы (I) и их соли могут находиться в виде таутомерной формы, в которой атом водорода переходит на другой участок молекулы, а в результате этого перемещается химическая связь
- 28 024940 между атомами молекулы. Следует понимать, что все таутомерные формы, в тех случаях, когда они могут существовать, включены в настоящее изобретение. Также соединения по изобретению могут существовать в виде транс- и цис-изомеров.
Следует также понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Методы сольватации общеизвестны в уровне техники.
Полезность
Соединения по изобретению модулируют активность киназ, включая модуляцию ГКЛК-4. Другие типы киназной активности, которые можно модулировать с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, активность семейства Рс11с/[КАК и их мутантов.
В связи с этим соединения формулы (I) полезны для лечения патологических состояний, связанных с модуляцией киназной активности, и в частности с селективным ингибированием активности ГКАК-4 или ингибированием ГКАК и других киназ семейства Ре11е. Такие состояния включают заболевания, ассоциированные с рецепторами семейства ТЬКДЬ-Т, при которых уровни цитокинов модулируются вследствие внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, соединения формулы (I) обладают преимущественной селективностью по отношению к активности ГО.АК-4, являясь по меньшей мере в 20-более чем в 1000 раз более селективными.
В данном контексте термины лечение или терапия охватывают лечение заболевания (болезненного состояния) у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (а) предупреждение или задержку болезненного состояния (заболевания) у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к заболеванию, но заболевание у него еще не диагностировано; (б) ингибирование заболевания, т.е. остановку его прогрессирования; и/или (в) достижение полного или частичного уменьшения симптомов или облегчение болезненного состояния, и/или смягчение, уменьшение интенсивности, облегчение или лечение заболевания или расстройства и/или его симптомов.
Вследствие их активности в качестве селективных ингибиторов ГО.АК-4 соединения формулы (I) применимы для лечения заболеваний, ассоциированных с рецепторами семейства ТТКЛЬ-]., включая, но без ограничения, воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, астма, гомологичная болезнь (реакция трансплантат против хозяина), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; аутовоспалительные заболевания, включая САР8, ТКАР8, РМР, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, подагру, подагрический артрит; метаболические заболевания, включая диабет типа 2, атеросклероз, инфаркт миокарда; деструктивные поражения костей, такие как резорбция кости, остеоартрит, остеопороз, поражения кости, связанные с множественной миеломой; пролиферативные расстройства, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз; ангиогенные расстройства, такие как ангиогенные расстройства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризация глаза и инфантильные гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекции и ЦМВ (СМУ) ретинит, СПИД (АГО8) соответственно.
Более конкретно, специфические состояния или заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, включают, но без ограничению, панкреатит (острый и хронический), астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, вторичную гомологичную болезнь (реакцию трансплантат против хозяина), воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит, обусловленный краснухой, острый синовит, болезнь, вызванную деструкцией (3-клеток панкреатических островков; болезнь, характеризующуюся массивной инфильтрацией нейтрофилами; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритные заболевания, церебральную форму малярии, хроническую обструктивную болезнь легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости, отторжение трансплантата, лихорадку и миалгии, вызванные инфекцией, вызванную инфекцией вторичную кахексию, образование келоида, формирование рубцовой ткани, язвенный колит, жар, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, включая солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и инфантильные гемангиомы, вирусные заболевания, включая острую гепатитную инфекцию (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ (ШУ)-инфекцию и ЦМВ (СМУ) ретинит, СПИД
- 29 024940 (АГО§), АКС или злокачественное новообразование и герпес; удар, ишемию миокарда, ишемию при сердечных приступах, гипоксию органов, сосудистую гиперплазию, реперфузионное повреждение миокарда и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, индуцируемую тромбином агрегацию эритроцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, обусловленные простагландин-эндопероксид синтазой-2, и обыкновенную пузырчатку. Предпочтительными способами лечения являются такие способы, когда заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита и обыкновенной пузырчатки. Или же предпочтительными способами лечения являются такие способы, когда патологическое состояние выбрано из ишемического-реперфузионного повреждения, включая ишемическое и реперфузионное повреждение головного мозга в результате удара и ишемическое-реперфузионное повреждение миокарда, вызванное инфарктом миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является способ лечения, когда патологическое состояние представляет собой множественную миелому.
Ингибиторы киназ по настоящему изобретению ингибируют также экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин-эндопероксид синтаза -2 (РОН8-2), также известная как циклооксигеназа-2 (СОХ-2), ΙΕ-1, ΙΕ-6, ΙΚ-18, хемокины. Соответственно, другие патологические состояния, ассоциируемые с ΙΡΆΚΑ, включают отек, аналгезию, лихорадку и боль, такую как нейромышечная боль, головная боль, боль, вызванная онкологическим заболеванием, зубная боль и боль при артрите. Соединения по изобретению можно также применять в ветеринарной медицине для лечения вирусных инфекций, таких как лентивирусные инфекции, включая, но без ограничения, вирусную инфекционную анемию у лошадей; или ретровирусные инфекции, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита крупного рогатого скота и вирус иммунодефицита собак.
Предполагается, что в данном контексте каждый из терминов IКАΚ-4-ассоциированное состояние или IКАΚ-4-ассоциированное заболевание или расстройство охватывают все подробно идентифицированные выше патологические состояния, а также любое другое патологическое состояние, вызванное IКАΚ-4-киназной активностью.
Итак, в настоящем изобретении предусматриваются способы лечения таких патологических состояний, включающие введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) или его соли. Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает некое количество соединения по настоящему изобретению, эффективное при введении, индивидуально или в комбинации, для ингибирования ΙΡΆΚΑ и/или лечения заболеваний.
Способы лечения заболеваний (состояний), ассоциированных с ШАХА киназой, могут включать введение соединений формулы (Ι), самостоятельно или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, применимыми для лечения таких состояний. Соответственно, также подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает некое количество комбинации заявленных соединений, эффективное для ингибирования IКАХ-4 и/или для лечения заболеваний, ассоциированных с IКАХ-4.
Примеры таких других терапевтических агентов включают кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, цитокин-супрессивные противовоспалительные лекарственные средства (С8АГО8), интерлейкин10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммунодепрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как дезоксипергуалин (ΌδΟ); нестероидные противовоспалительные средства (МАЮв), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; антивирусные агенты, такие как абакавир; антипролиферативные агенты, такие как метотрексат, лефлуномид, Р^06 (такролимус, ПРОГРАФ (РКООКАР®)); противомалярийные вещества, такие как гидроксихлорохин; цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΕ-α, такие как тенидап, антитела к ΤΝΕ или растворимый рецептор ΤΝΕ и рапамицин (сиролимус или РАПАМУН (КАРАМИ^®)) или его производные.
Вышеприведенные другие терапевтические агенты, при использовании их в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, можно применять в количествах указанных в РЬукЮаик' ЭеМ КеГегепсе (РИК, Настольном справочнике врача) или иным образом определяемых специалистом в данной области. Согласно способам по настоящему изобретению такой(ие) другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) можно вводить перед, одновременно с введением или после введения соединений по изобретению. В настоящем изобретении также предусматриваются фармацевтические композиции, которые могут лечить патологические состояния, ассоциированные с IКАХ-4 киназой, включая заболевания, опосредуемые рецепторами семейства ПК и ΙΕ-1, описанные выше.
Композиции по изобретению могут включать другие терапевтические агенты, описанные выше, и их можно готовить, например, с применением обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок, соответствующих заданному способу введения (например, эксципиентов, связующих, консервантов, стабилизаторов, вкусоароматических добавок и т.д.), согласно методикам, хорошо известным в технологии приготовления лекарственных средств.
Соответственно, настоящее изобретение включает также композиции, содержащие одно или более
- 30 024940 соединений формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, общепринятым для доставки биологически активных агентов в организм животных, в частности млекопитающих. Фармацевтически приемлемые носители готовят, принимая во внимание ряд факторов, хорошо известных среднему специалисту в данной области техники. Эти факторы включают, но без ограничения, тип и природу активного агента, из которого готовят композицию; субъекта, для введения которому предназначена композиция; предполагаемый способ введения композиции; и терапевтическое показание, для которого эта композиция предназначена. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители, помимо активного агента, могут включать ряд различных ингредиентов и добавок, такие дополнительные ингредиенты включают в композицию по различным причинам, например, стабилизаторы активного агента, связующие и т.д., хорошо известные среднему специалисту в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их отборе, можно найти в легкодоступных источниках, например, таких как учебник Кетш§1оп'к РЬагтасеи!юа1 8с1епсек, 17ΐ1ι Ей|!юп (1985), который включен в настоящее изобретение посредством отсылки во всей полноте.
Соединения формулы (Ι) можно вводить любым способом, подходящим для заболевания, подлежащего лечению, который может зависеть от необходимости обработки на определенном участке (сайтспецифическом) или от количества доставляемого лекарственного средства. Местное введение обычно является предпочтительным для кожных заболеваний, а системное лечение предпочтительно для раковых и предраковых состояний, хотя рассматриваются и другие способы доставки. Например, соединения можно доставлять перорально, в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или в виде жидких композиций, включающих сиропы; местно, например, в виде растворов, суспензий, гелей или мазей; подъязычно; трансбуккально; парентерально, например, с помощью подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, например, с помощью спрея для ингаляции; местно, например, в виде крема или мази; ректально, например, в виде суппозиториев; или заключать их в липосому. Можно вводить дозированные лекарственные формы препаратов, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения можно вводить в форме, пригодной для мгновенного высвобождения или для задержанного высвобождения. Мгновенного высвобождения или задержанного высвобождения можно достичь, применяя соответствующие фармацевтические композиции, или, в частности, в случае композиций с задержанным высвобождением, применяя такие устройства, как подкожные импланты или осмотические насосы.
Примеры композиций для местного введения, включают носитель для местного введения, такой как Р^Л8ТIΒЛ8Е® (минеральное масло с полиэтиленом в качестве загустителя).
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве энхансера вязкости и подсластители или вкусоароматические вещества, известные в уровне техники; и таблетки с мгновенным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные из уровня техники. Соединения по изобретению можно также доставлять перорально путем подъязычного и/или трансбуккального (защечного) введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток.
Типичные композиции могут включать быстрорастворимые разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также такие композиции могут включать высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (ΑνΚΈΕ®) или полиэтиленгликоли (РЕО, ПЭГ); эксципиент, который способствует адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (8СМС) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, ΟΑ^^Ζ®); и агенты для регуляции высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, СΑΚΒΟРΟ^ 934®). Смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, вкусоароматизаторы, красящие вещества и стабилизаторы могут добавляться также для податливости в обработке.
Примеры композиций для введения в виде назального аэрозоля или ингаляции включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы всасывания для усиления всасывания и/или биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные из уровня техники.
Примеры композиций для парентерального введения включают инъецируемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, соответствующие нетоксичные приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, воду, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия или другие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты. Включая олеино- 31 024940 вую кислоту.
Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не вызывающие раздражения эксципиенты, такие как масло какао, синтетические глицериды (сложные эфиры глицерина) или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими и/или растворяются в ректальной полости, высвобождая лекарственное средство.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может определять средний специалист в данной области, это количество включает типичные дозировки для млекопитающего от около 0.05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг активного соединения/кг массы тела в сутки, которые можно вводить в виде единичной дозы или в виде отдельных раздельных доз, вводимых, например, от 1 до 4 раз в сутки. Следует понимать, что конкретный уровень доз и конкретная кратность приема для любого конкретного субъекта может варьироваться и зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, способа и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно, млекопитающих, таких как человек и домашние животные, например, собаки, кошки, лошади и т.п. Следовательно, когда в данном контексте употребляется термин пациент, то предполагается, что этот термин включает всех субъектов, наиболее предпочтительно, млекопитающих, зависимых от медиаторов уровней ΙΚΑΚ-4 ферментов.
Биологические анализы
Анализ ингибирования ΙΚΑΚ4.
Анализы проводили в 384-луночных планшетах с И-образными лунками. Конечный объем аналитической смеси, 30 мкл, составляли 15 мкл добавляемых фермента и субстратов (меченный флуоресцеином пептид и АТФ (АТР)) и испытуемых соединений в аналитическом буфере (20 мМ ΗΕΡΕδ рН 7.2, 10 мМ М§С12,0.015% Вгу 35 и 4 мМ ΌΤΤ). Реакцию стимулировали с помощью комбинации ΙΚΑΚ4 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. и реакцию прекращали, добавляя к каждому образцу 45 мкл 35 мМ раствора ΕΌΤΑ. Реакционную смесь анализировали на приборе СаПрет ЬАВСН1Р® 3000 (СаПрет, Норкш1ои, МА) с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Результаты ингибирования рассчитывали путем сравнения с не содержащими фермента контрольными реакционными смесями, ингибирование в которых принимали за 100%, и реакционными смесями, содержащими только носитель, ингибирование в которых принимали за 0%. Конечные концентрации реагентов в анализах составляли АТР, 500 мкМ; пептид ΡΕ-ΙΡΤδΡΙΤΤΤΎΕΡΡΚΚΚ 1.5 мкМ; ΙΚΑΚ4, 0.6 нМ; и ΌΜ8Θ, 1.6%.
Анализ индуцированной ΤΕΚ2 экспрессии Ш-6 РВМС.
Мононуклеартные клетки периферической крови (РВМСк) выделяли из человеческой крови, содержащей антикоагулянт ΕΌΤΑ (2.5 мМ), центрифугированием в градиенте плотности ПСОЕЬ®. РВМС8 (250000 клеток/лунка) культивировали в среде для количественного анализа (ΚΡΜI с 10% термоинактивированной РС8) с соединениями в течение 30 минут при 37°С в термостате с 5% СО2. После предварительной обработки соединениями добавляли 10 мкг/мл липотейхоевой кислоты (Ιηνίνο^η, 8аи О|едо. СА), агониста ΤΕΚ2, и клетки стимулировали в течение 5 часов. По окончании культивирования планшеты центрифугировали при скорости вращения 1800 об/мин в течение 10 минут. Супернатанты собирали и анализировали в них уровень Ш-6 методом ΕΠδΑ (ΒΌ Вюкшепсек, 8аи 1о§е, СА).
В нижеприведенной таблице приводятся значения ΙΚΑΚ4 Ιί'.'50 и значения Се11 Ιί\0 или ЕС50 (для клеточных линий) для нижеприведенных примеров по настоящему изобретению, полученные в анализе ингибирования ΙΚΑΚ4 и в анализе индуцированной ΤΕΚ2 экспрессии Ш-6 РВМС. Величины Ιί\0 для ингибирования ΙΚΑΚ в случае соединений по настоящему изобретению, представленных в нижеприведенных примерах, составляют менее 0.06 мкМ.
- 32 024940
Результаты ингибирования ГКАК4
Пример № ΙΚΑΚ4 1С5С1 (мкМ) 1СИ (или *ЕС5о) клеток (мкМ)
1 0.0539 0.550
2 0.0020 0.453
3 0.0148 0.789
4 0.0103 0.454
5 0.0056 0.588
6 0.0055 0.648
7 0.0104 0.800
8 0.0307 0.433
9 0.0074 0.116
10 0.0142 0.593
11 0.0111 0.320
12 0.0019 0.050
13 0.0021 0.420
14 0.0018 0.043
15 0.0052 0 245
16 0.0063 0.212
17 0.0096 0.382
18 0.0034 0.137
19 0.0048 0.378
20 0.0117 0.647
21 0.0133 0 331
Пример № ΙΚΑΚ4 (мкМ) 1С50 (или клеток (мкМ)
85 0.0036 0.062*
86 0.0048 0.349*
87 0.0035 0.197*
88 0.0054 0.266*
89 0.0145 0.491*
90 0.0035 0.243*
91 0.0043 0.178*
92 0.0127 0.269*
93 0.0175 0.394*
94 0.0121 0.391*
95 0.0071 0.501*
96 0.0112 1.550
97 0.0053 0.418
98 0.0075 0.690
99 0 0042 0.475
100 0.0174 0.308*
101 0.0056 0.380*
102 0.0041 0.071*
103 0.0053 0.195*
104 0.0086 0.199*
105 0 0055 0.336*
Пример № ΙΚΑΚ4 Ι('.\,ί (мкМ) 1С50 (или *ЕС5о) клеток (мкМ)
22 0.0053 0.342
23 0.0233 0.032
24 0.0110 0.312
25 0.0099 0.372
26 0.0048 0.139
27 0.0060 0.133
28 0.0015 0.270
29 0.0012 0.111
30 0.0094 0.163*
31 0.0046 0.170*
32 0.0125 0.199*
33 0.0100 0 149*
34 0.0061 0,122*
35 0.0126 0.350*
36 0.0033 0.049*
37 0.0040 0.095*
38 0.0045 0 453*
39 0.0038 0,100*
40 0.0064 0.161*
41 0.0199 0.160*
42 0.0147 0.329*
43 0.0107 0.169*
44 0.0078 0.393*
45 0.0075 0.712
46 0.0169 0.206*
47 0.0019 0.069
48 0.0093 0.369
49 0.0031 0.164
50 0.0094 0.085
51 0.0046 0.099
52 0.0069 0.074
Пример № ΙΚΑΚ4 1С-ю (мкМ) 1С$О (или *ЕСм) клеток (мкМ)
106 0.0168 0.433*
107 0.0091 0.757*
108 00087 0.368*
109 00137 0 350*
ПО 00157 0.705*
111 00118 0.653*
112 0.0110 0.087*
113 00170 0.558*
114 0.0023 0.056*
115 0.0045 0.065*
116 0.0028 0130*
117 00038 0.202*
118 0.0046 0172*
119 0.0105 0.736*
120 00126 0.379*
121 0.0066 0.049*
122 00033 0.056*
123 0.0035 0045*
124 00057 0.098*
125 0.0036 0.085*
126 0.0029 0.083*
127 00153 0.254*
128 0.0046 0.224*
129 0.0159 0.398*
130 0.0040 0.089*
131 0.0106 0.137*
132 00130 0.862*
133 00032 0.085*
134 0.0052 0.203*
135 0.0060 0.129*
136 0.0033 0.063*
- 34 024940
Пример № ΙΚΑΚ4 1Сзо (мкМ) 1С\ц (или *ЕС$о) клеток (мкМ)
53 0.0081 0.517*
54 0.0059 0126
55 00050 0.027
56 0.0050 0.041
57 00018 0.068*
58 00104 0191
59 00074 0.060
60 0.0067 0.052
61 0.0084 0184
62 00017 0.052*
63 0.0038 0.092*
64 00031 0.448
65 0.0029 0156*
66 00038 0.063*
67 0.0072 0.457*
68 0.0027 0165
69 00018 0619
70 00032 0.091*
71 0.0028 0.394*
72 0.0104 0.246*
73 0.0015 0.132*
74 0.0027 0.084*
75 00014 0.054*
76 0.0064 0.107*
77 00078 0.216*
78 0.0037 0.064*
79 00030 0.494*
80 0.0070 0.335*
81 0,0071 0.096*
82 0.0030 0.105*
83 0.0073 0.771*
84 0.0015 0.138*
Пример № ΙΚ.ΑΚ4 1С50 (мкМ) 1Сз« (ИЛИ *ЕС5С|) клеток (мкМ)
137 0.0041 0.072*
138 0.0035 0.108*
139 0.0060 0.114*
140 0.0073 0.241*
141 0.0099 0.412*
142 0.0012 0.093*
143 0.0029 0.126*
144 0.0078 0.393*
145 0.0043 0.275*
146 0.0085 0.509*
147 0.0124 0.439*
148 0.0034 0.111*
149 0.0030 0.193*
150 0.0014 0.062*
151 0.0033 0.187*
152 0.0053 0.260*
153 0.0056 0.439*
154 0.0052 0.529*
155 0.0043 0.309*
156 0.0086 0.124*
157 0.0020 0.071*
158 0.0023 0.102*
159 0.0058 0.130*
160 0.0098 0.846*
161 0.0155 0.303*
162 0.0026 0.330*
163 0.0102 0.459*
164 0.0080 0.174*
165 0.0113 0.279*
166 0.0082 0.202*
167 0 0130 0.638*
168 0.0061 0.122*
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными способами, хорошо известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать представленными ниже способами в сочетании со способами синтеза, известными в синтетической органической химии, или их вариантами, известными специалистам. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, способы, представленные ниже. Все представленные в данной заявке ссылочные материалы полностью включены в настоящее изобретение посредством отсылки.
Реакции и способы, описанные в данном разделе, применимы для осуществления превращений. Также следует понимать, что в приведенном ниже описании синтетических методов все предлагаемые условия реакций, включая выбор растворителя, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методы обработки, выбраны таким образом, чтобы эти условия были для реакции стандартными, которые специалист химик-синтетик узнает без труда. Специалист в области органического синтеза понимает, что функциональная группа на различных участках молекулы должна соответствовать предлагаемым реагентам и реакциям. Такие ограничения для заместителей, которые совместимы с условиями реакции, совершенно очевидны для специалиста, в ином случае должны применяться другие методы. Иногда требуется совет, здравое суждение, проницательность, чтобы изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса из нескольких для получения заданного соединения по изобретению. Следует также учитывать, что при планировании любого пути синтеза другим важным фактором в дан- 35 024940 ной области является рациональный выбор защитной группы, применяемой для защиты реакционноспособных функциональных групп в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, в котором описываются многие варианты, для квалифицированного специалиста-практика является монография Сгеепе е! а1. (Рго1есИуе Сгоирк ίη Огдаше 8уп1Нс515, ТЫг0 Εάίίίοη, \УПеу ηηά §оп8 (1999)).
Соединения общей формулы (I) можно получать методом, показанным на схеме 1. Гидролизом сложного эфира (1) до кислоты 1.1 с последующей реакцией с амином в стандартных условиях образования амидной связи можно получить дихлорзамещенный амид 1.2. Селективным замещением атома хлора в положении С4 реакцией с амином можно получить монохлорзамещенный продукт 1.3. Реакцией 1.3 с соответствующим нуклеофилом, таким как амин, в присутствии катализатора, например, палладия, можно получать соединения формулы I.
Или же можно модифицировать порядок реакций, изменяя синтез в целом, чтобы предусмотреть изменения в разных положениях молекулы на разных стадиях получения. Например, на схеме 2 хлорид 1 может сначала реагировать с амином с образованием монохлорзамещенного сложного эфира 2.1. В последующей реакции с другим амином, либо в присутствии металлического катализатора, либо при нагревании в присутствии кислоты, может образоваться дизамещенный интермедиат 2.2. Гидролизом сложного эфира до кислоты 2.3 с последующим образованием амидной связи можно получать конечный аналог 2.4.
Другой вариант порядка замещения показан на схеме 3. Сначала реакцией дихлорида с амином можно получить соединение 3.1. Гидролизом сложного эфира в щелочной среде, в присутствии ЫаОН или КОН, можно получить кислоту 3.2. На эту кислоту можно подействовать амином в стандартных условиях образования амидной связи, например, в присутствии НОВ!, ЕЭС и ИГРЕЛ, в соответствующем растворителе с образованием амида 3.3, аналога амида 1.3 на схеме 1. Последующей конденсацией с ариламином или гетероариламином в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, можно получить конечное соединение 3.4.
- 36 024940
Другой вариант включает синтез пиридинового ядра с различными галогенами в качестве заместителей, что позволяет вводить заместитель НКК3К4 на последней стадии синтеза. 6-Бром-4хлорникотиновая кислота может реагировать с галогенирующим реагентом, таким как оксалилхлорид, давая хорангидрид 4.1. Этот хлорангидрид может далее реагировать с амином в присутствии основания, такого как ΌΙΡΕΑ или ΤΕΑ, в соответствующем растворителе, таком как ЭСМ. давая амид 4.2. Амид 4.2 может реагировать с другим амином в присутствии основания, такого как С§2СО3 или К2СО3, и металлического катализатора, такого как Ρά, в растворителе, давая соединение 4.3. Наконец, соединение 4.3 может реагировать с амином в присутствии основания при повышенной температуре, давая соединение 4.4.
Следует также отметить, и это очевидно для специалистов в области органического синтеза, что возможны синтетические манипуляции во введенных группах К1, К2, К3, К4 и К5. Иллюстрирующий пример показан на схеме 5. Сложный бутиловый эфир, введенный в соединение 5.1, можно превратить в кислоту 5.2 обработкой кислотой, например, ΤΡΑ, в соответствующем растворителе, например, в ЭСМ. Последующей реакцией соединения 5.2 с амином в присутствии реагентов, приводящих к образованию амидной связи, можно получать соединение 5.3. Для специалистов в данной области очевидно, что в молекуле могут присутствовать другие функциональные группы, отличные от карбоксилата, пригодные для последующей функционализации. Например, нитрогруппы можно легко превратить в аминогруппы, а затем функционализировать, а галогены можно легко превратить в ариламины или нитрилы.
Другой вариант химических превращений, показанных на схеме 5, приводится на схеме 6. Алкильные группы могут быть функционализированы, как показано на примере спирта 6.1, а затем стандартными химическими методами этот спирт можно превратить в такие соединения, как фторированный аналог 6.2. Последующее превращение сложного эфира в кислоту, затем в амид и конденсация аминогруппы с оставшимся атомом хлора в пиридиновом кольце позволяет получить аналоги, такие как 6.3. Для специалиста в области органического синтеза очевидно, что эти превращения не ограничиваются приведенными примерами и могут применяться для получения заданных соединений из различных химических веществ.
- 37 024940
Также можно вносить изменения в К1 группу, вводя в нее различные функциональные группы после включения этой группы в пиридиновый цикл. Например, на схеме 7 амин с соответствующей защитной группой конденсируется с замещенной пиридинкарбоновой кислотой в стандартных условиях образования амидной связи, давая соединение 7.2. Соединение 7.2 можно депротекционировать, получая амин 7.3, который может реагировать с различными реагентами (кислотами, хлорангидридами, сульфонилхлоридами, изоцианатами, альдегидами и т.д.), давая соединения общей формулы 7.4.
Аналогично, замещенный аминоэфир может конденсироваться с производным пиридинкарбоновой кислоты (по карбоксильной группе), давая сложный эфир 8.1, который можно омылять до кислоты 8.2. Последующей реакцией с аминами в условиях образования амидной связи можно получать соединения формулы 8.3.
Замену в К2 или в К5 можно осуществлять методами, показанными на схеме 9. Получение предшественника с соответствующими функциональными группами, например, соединения 9.1, и реакция его с различными реагентами, такими как амины, арильные партнеры по кросс-сочетанию и цианид, дает соединения формулы 9.2. Например, соединение 9.3 можно превратить в соединение 9.4 реакцией с амином при повышенной температуре.
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы (I), могут быть получены с использованием способов, описанных в следующих примерах и похожих способов. Методики и условия, применяемые в этих примерах, и соединения, полученные в этих примерах, не следует рассматривать как ограничительные, они приведены для демонстрации того, как могут быть получены соединения формулы (I). Исходные материалы и реагенты, использованные в этих примерах, когда соединения не получены описанным в данной заявке способом, являются, как правило, коммерчески доступными или описаны в химической литературе, или могут быть получены способами, описанными в химической литературе.
В приведенных примерах выражение высушен и сконцентрирован обычно относится к сушке рас- 38 024940 твора в органическом растворителе или над сульфатом натрия, или над сульфатом магния, с последующей фильтрацией и удалением растворителя из фильтрата (обычно при пониженном давлении и при температуре, которая подходит для обеспечения стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводили с предварительно упакованными силикагелем картриджами, используя хроматографическую систему среднего давления со средой ЦСО (Те1ейупе Согрогайоп), элюирование осуществляли указанными растворителем или смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ΗΡΕ-С) проводили с использованием колонки с обращенной фазой (\Уа1егк §ипр1ге С18, \Уа1ег5 ХВпйде С18, РΗЕNΟМЕNЕX® Ах1а С18, УМС δ5 Ο^δ или т.п.), имеющей размер, подходящий для количества разделяемого материала, градиентное элюирование обычно осуществляли с увеличивающейся концентрацией метанола или ацетонитрила в воде, содержащей также 0.05% или 0.1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония, со скоростью элюирования, подходящей для размера колонки и метода разделения.
Химические названия давали, используя программу СЬетЭгате ИИга, версию 9.0.5 (СатЬ^^ά§еδой). В данном описании используются следующие сокращения:
ΑΟΝ = ацетонитрил рассол = насыщенный раствор хлорида натрия ОА8Т = (диэтиламино)трифторид серы ϋί’Μ = дихлорметан ϋΕΑ = диэтиламин ΟΙΡΕΑ = А.А-диизопропилэтиламин ОМР = Ν.Ν- диметилформамид ϋΜδΟ = диметилсульфоксид
Εϋ€ = М-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид ЕЮАс = этилацетат
НАТи = 0-(7-азабензотриазол-]-ил)-М,Ы,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат
НОВТ = 1-гидроксибензотриазола гидрат
ЬСМ8 = жидкостная хроматография и масс-спектроскопия
МеОН = метанол
МТВЕ = метилтрет.бутиловый эфир
ЫаНСОз (ас|) = насыщенный водный раствор бикарбоната натрия η-ΒιιΙ_ι = н-бутиллитий ΝΗ+ОАс = ацетат аммония
Р(Т((1Ьа)з = трис-(дибензилиденацетон)дипалладий П = комнатная температура (обычно около 20-25 ° С)
ТВАР = тетрабутиламмония фторид
ТЕА = триэтиламин
ТРА = трифторуксусная кислота
ТНР = тетрагидрофуран
Условия 11Р1.С (ВЭЖХ):
А: ХВпРде РЬепу1 (150x4.6 мм), 3.5 мкм; растворитель А = 5% АСЫ: 95% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; растворитель В = 95% АСЫ: 5% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; градиент 0-100% В в течение 15 мин; линейная скорость потока: 1.0 мкл/мин;
В: διιηΡίΐΌ С18 (150x4.6 мм), 3.5 мкм; растворитель А = 5% АСЫ: 95% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; растворитель В = 95% АСЫ: 5% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; градиент 0-100% В в течение 30 мин;
С: ЕсНрке ΧΌΒ С18 (150x4.6 мм),частицы 5 мкм; растворитель А = 20 мМ ХЩОАс в воде; растворитель В = АСЫ; градиент 0-100% В в течение 20 мин; линейная скорость потока = 1.0 мл/мин;
Ό: 2ОКВАХ® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм; растворитель А = 10% МеОН: 90% ЦО: 0.1% ТЕА; растворитель В = 90% МеОН: 10% ЦО: 0.1% ТЕА; градиент 0-100% В в течение 2 мин;
Е: δϋηΡΐΓΟ С18 (150x4.6 мм), 3.5 мкм; растворитель А = 5% АСЫ: 95% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; растворитель В = 95% АСЫ: 5% ЦО: 0.05% ТЕА, рН 2.5; градиент 0-100% В в течение 15 мин;
Е: АксепИк Ехргекк Οι8 (4.6x50 мм), 2.7 мкм; растворитель А=5% АСЫ: 95% воды: 10 мМ ХЩОАс; растворитель В = 95% ΛΕΝ: 5% воды: 10 мМ ХК-ОАс, градиент 0-100% В в течение 4 мин; линейная
- 39 024940 скорость потока = 4 мл/мин. Температура в колонке = 45°С;
О: ВЕН С18 (2.1x50) мм, 1.7 мкм; растворитель А = 5% АС№ 95% воды:10 мМ ΝΗ^Α^ растворитель В = 95% АС№ 5% воды: 10 мМ ΝΗ^Α^ градиент 0-100% В в течение 4 мин; линейная скорость потока =1.1 мл/мин. Температура в колонке = 45°С;
Н: С11ПК'\1 ,СН1 ,:®-О,1-11 (250х4.6х5.0мк), СО2 - 3 г (70%), сорастворитель -30% (0.5% ΌΕΑ в метаноле);
I: С1йга1-ОО-Н (250x4.6) мм, 5 мкм, мобильная фаза А: 0.2 ΌΕΑ в н-гексане (85); мобильная фаза В: этанол (15); линейная скорость потока: 1.0 мл/мин;
1: ХВгИде Р1епу1 (4.6x150 мм) 3.5 мкм; мобильная фаза А: 10 мМ Ν^Η^^ рН 9.5, регулирование при помощи разбавленного ΝΗ3; мобильная фаза В: метанол; линейная скорость потока: 1 мл/мин;
К: δπηΕΗΌ С18 (4.6x150) мм, 3.5 мкм; мобильная фаза А: 0.05% ΤΕΑ в смеси вода: ацетонитрил: 95:05; мобильная фаза В: ацетонитрил: 0.05% ΤРΑ в воде: 95:05; линейная скорость потока: 1 мл/мин, В% градиент 0-100% В в течение 18 мин;
Ь: ХВгИде (150x4.6 мм) 3.5 мкм δ^749 буфер: 0.05%ΤРΑ в воде, рН 2.5; мобильная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5), мобильная фаза В: ацетонитрил: буфер (95:5); линейная скорость потока: 1 мл/мин,% В 100, время (мин) 15;
Μ: 8ипЕ1ге С18 (150x4.6 мм) 3.5 мкм, буфер: 0.05% ΤРΑ в воде, рН регулировали до 2.5, используя разбавленный аммиак; растворитель А: буфер: ацетонитрил (95:5), растворитель В: ацетонитрил: буфер (95:5);
Ν: ΘΗΚ-ΑΕΡΑΚ® - 1А (250x4.6 мм) 5 мкм, СО2 - 3 г (70%), сорастворитель - 30% мобильная фаза А: 0.5% ΌΕΑ в метаноле;
О: \Уа1ег5 ΑαμύΚ ИРЬС ВЕН С18, 2.1x50 мм: мобильная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0.05% ΤРΑ; мобильная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0.05% ΤРΑ; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка 0.75 мин со 100% В; линейная скорость потока: 1.11 мл/мин.
Пример 1: 6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(((^^)-2,3-дигидрокси-1-фенилпропил)амино)-Нметилникотинамид
Стадия 1. Синтез 4,6-дихлорникотиновой кислоты: этил-4,6-дихлорникотинат в этаноле (20 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли гидроксид лития и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ΕΐΟΑс и добавляли воду. Собирали водный слой и подкисляли его лимонной кислотой до рН 3-4. Смесь перемешивали в течение 10 мин на ледяной бане, отфильтровывали осажденный продукт и высушивали его под вакуумом с получением соединения
Стадия 2. Синтез 4,6-дихлорникотинамида: к перемешиваемому раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты (2) (10 г, 1 экв.) в ОСМ (100 мл), добавляли ΌΜΕ (каталитическое количество) при температуре 0°С. К реакционной смеси добавляли оксалилхлорид (14 мл, 3 экв.). Давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 30 мин и затем кипятили в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка оксалилхлорида и снова растворяли в ОСМ (50 мл) и охлаждали до температуры -20°С. Порциями добавляли к реакционной смеси метиламин и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали водой и затем раствором NаΗСΟ3. Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали для получения желательного соединения, 6-хлор-4(изопропиламино)никотинамида.
ЬС/Μδ: ΖΟКВΑX® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм; растворитель А = 10% МеОН: 90% Н2О: 0.1% ТРА
- 40 024940 растворитель В = 90% МеОН: 10% Н2О: 0.1% ΤΡΑ; градиент 0-100% В в течение 2 мин (время анализа 3 мин); время удерживания: 0.874 мин;
ЬСМ8 (ЕЗ-АРЦ, т/ζ 205 (М+Н).
νη2
Стадия 3. Синтез ((23,33)-3-фенилоксиран-2-ил)метанола: (-)-Ω!ΡΤ (0.524 г, 0.075 экв.) растворяли в ИСМ (250 мл) и охлаждали до температуры -30°С. Последовательно добавляли молекулярные сита (1.6 г), изопропоксид титана (IV) (0.437 мл, 0.05 экв.) и гидроперекись третичного бутила (ТВНР в декане) (5.78 мл, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли (Е)-3фенилпроп-2-ен-1-ол (4 г, 1 экв.) в ИСМ (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч при температуре -30°С. Реакцию обрывали добавлением 8 мл 10% водного раствора ΝαΟΗ и затем рассолом. Затем давали реакционной смеси нагреться до 10°С и перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия (2 г) и СЕЫТЕ® (2 г) и перемешивали еще в течение 50 мин. Затем реакционную смесь отфильтровывали через слой целита (СЕЫТЕ®). Остаток промывали простым эфиром и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетат:петролейный эфир, получали ((23,33)-3-фенилоксиран-2ил)метанол.
'ΐΐ Ν\1Η (400 МНг, СИС13): δ 1.19-1.29 (т, 1Н), 4.33 (ΐ, 1=4.80 Ηζ, 2Н), 6.34-6.41 (т, 1Н), 6.61-6.65 (т, 1Н), 7.23-7.27 (т, 1Н), 7.30-7.38 (т, 4Н).
Стадия 4. Синтез (2К,3К)-3-амино-3-фенилпропан-1,2-диола: к раствору ((23,33)-3-фенилоксиран-2ил)метанола (0.5 г, 1 экв.) в 2-пропаноле (5 мл) добавляли водный раствор NΗ4ΟΗ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 84°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный сырой продукт подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x30 мл) с получением (2К,3К)-3амино-3-фенилпропан-1,2-диола. Соединение использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 5. Смесь 4,6-дихлор-^метилникотинамида (410 мг, 2 ммоль), (23,33)-3-амино-3фенилпропан-1,2-диола (502 мг, 3 ммоль) и ИГРЕА (419 мкл, 2.4 ммоль) в ИМА (2 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 6 ч. Давали сосуду охладиться до комнатной температуры, и реакционную смесь распределяли между этилацетатом и раствором с рН 4. Органический слой промывали раствором с рН 4 (2х) и соединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (2х). Соединенные органические слои промывали 10% раствором хлорида лития и рассолом. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-4-((13,23)-2,3-дигидрокси-1фенилпропиламино)^-метилникотинамида, который использовали на следующей стадии без очистки.
'Н Ν\1Η (400 МНг, МеОИ): δ ррт 8.23 (1Н, в), 7.40-7.47 (2Н, т), 7.33-7.40 (2Н, т), 7.26-7.33 (1Н, т), 6.46 (1Н, в), 4.72 (1Н, й, 1=4.18 Нг), 3.89-4.14 (1Н, т), 3.44 (2Н, й, 1=5.72 Нг), 2.92 (3Н, в).
Стадия 6. Смесь 6-хлор-4-((13,23)-2,3-дигидрокси-1-фенилпропиламино)-^метилникотинамида (20 мг, 0.060 ммоль), Си! (5.67 мг, 0.030 ммоль), Св2СО3 (116 мг, 0.357 ммоль) и 6-аминоникотинонитрила (21.3 мг, 0.18 ммоль) в мензурке с NМΡ (500 мкл) промывали аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ХаШрНов (6.89 мг, 0.012 ммоль) и бис-(дибензилиденацетон)палладий (7 мг, 0.012 ммоль) и сосуд заполняли аргоном. Реакционный сосуд нагревали при температуре 140°С в течение 3 ч, после чего ЬСМЗ показала завершение реакции. Содержимое сосуда разбавляли метанолом и нужный продукт выделяли методом препаративной НРЬС (2.1 мг, выход 8%).
ЬСМЗ: 419.2 (М+Н); НРЬС ΚΤ 5.65 мин, условие А+.
'Н Ν\1Η (500 МНг, МеОО): δ ррт 8.56 (в, 1Н), 8.14 (в, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 7.36 (й, 1=7.21 Нг, 2Н), 7.247.32 (т, 2Н), 7.11-7.24 (т, 1Н), 6.96 (й, 1=8.60 Нг, 1Н), 6.07 (в, 1Н), 4.73-4.85 (т, 1Н), 3.81-4.07 (т, 1Н), 3.26-3.43 (т, 2Н), 2.85 (в, 3Н).
- 41 024940
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотината: к раствору этил-4,6дихлорникотината (1 г, 1 экв.) в ΌΜΆ (5 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (з.97 мл, 5 экв.) и пропан-2-амин (0.5 г, 2 экв.). Смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка растворителя. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и затем рассолом. Органический слой собирали, сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием силикагеля (ЕЮАс:петролейный эфир в качестве растворителя) с получением этил-6-хлор-4(изопропиламино)никотината (0.4 г, выход з6%). ЬС/Μδ: Лсдийу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ТРА в воде; растворитель В = 0.1% ТРА в АСЫ; градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.90 мин;
Ι,ί'Μδ (Ε8-ΑΡΙ), т/ζ 24з.7 (М+Н).
Стадия 2. К раствору этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотината (7 г, 28.8 ммоль) в ЕЮН (70 мл) добавляли воду (з0 мл) и ЫОН (2.1 г, 87 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение з ч, концентрировали и подкисляли 1.5 N НС1. Полученный твердый продукт собирали и высушивали с получением 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (5.з г, выход 85%) в виде белого твердого продукта.
ЬСМ8: 215.з (М+Н).
Ή ΝΜΚ (400 Μ4ζ, ЭМ8О-а6): δ 1з.з2 (Ьг 5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.19 (б, 1=7.6 Нг, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 1.20 (5, зН), 1.18 (5, зН).
Стадия з. К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (2.9 г, 1з.51 ммоль) в ΌΜΡ последовательно добавляли (К)-4-амино-з-фтор-2-метилбутан-2-ол (1.6з7 г, 1з.51 ммоль), НАТИ (6.16 г, 16.21 ммоль), ΌΙΡΕΑ (9.44 мл, 54.0 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (зх). Органический слой высушивали над Ыа28О4, концентрировали под вакуумом с получением сырого соединения, которое очищали методом колоночной хроматографии (10-40% этилацетат/петролейный эфир) с получением (Κ)-6хлор-Ы-(2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (2.8 г, выход 65%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
Ι,ί'Μδ: з18.1 (М+Н).
Ή ΝΜΚ (400 Μ4ζ, 1)\18О-б6): δ 8.75 (ΐ, 1=7.6 Нг, 1Н), 8.44 (Ьг б, 1=10.4 Н, 1Н), 8.з8 (5, 1Н), 6.71 (5,
1Н), 4.24 (т, 1Н), з.64 (т 2Н), з.42 (т, 1Н), 1.16 (т, 12Н).
Стадия 4. (К)-6-хлор-Ы-(2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид (150 мг, 0.472 ммоль) помещали в герметичную трубку вместе с ХаШр1ю5 (1з7 мг, 0.2з6 ммоль), 6аминоникотинонитрилом (56.2 мг, 0.472 ммоль) и Ыа2СОз (150 мг, 1.416 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде
- 42 024940 (1 мл). Реакционную смесь дегазировали и добавляли Р'2('Ьа)3 (216 мг, 0.236 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до температуры 110°С в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и пропускали через небольшой слой СБЫТЕ® с этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, высушивали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали, применяя 10% раствор метанола в хлороформе и прибор СотЫНа^Н (колонка 24 г) с последующей окончательной очисткой методом препаративной НРЬС с получением (К)-6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-Ы-(2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)-4-(изопропил)никотинамида (42 мг, выход 21%).
ΕΤ’Μδ: 318.1 (М+Н).
1Н ΝΜΡ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 10.24 (5, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 8.54 (1, 1=6.0 Ηζ, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.39 (', 1=7.2 Ηζ, 1Н), 8.04 ('', 1=8.8, 2.4 Ηζ, 1Н), 7.84 (', 1=8.8 Ηζ, 1Н), 4.83 (5, 1Н), 4.26-4.44 (т, 1Н), 3.57-3.75 (т, 2Н), 3.40 (Μ, 1Н), 1.23 (5, 3Н), 1.22 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н).
Примеры, приведенные ниже, проводили, используя методику примеров 1 и 2, заменяя, в случае необходимости, амины в процессе синтеза.
Таблица 1
Пример Νο. Структура НРЬС, И (мин) НРЬС у слов. ьсмз (М+Н)+
3 СР3 СНз О ΗΝ^ -у «Ух ХУ N N N Н 6.68 А 441.2
4 СНз сн3 о ην-'Ί ~ У «Ух ГУ N N N Н 5.08 М 387.2
5 о сн3 '«Уд г У»· Н 1.38 О 434.1
6 Д 0 СНз нН—о н[,о-сн - таус Н 1.48 В 462.2
7 д 0 СН3 г* о нгУснз н уу ^Ν^Ν'ΊΨ Н 1.49 в 480.2
8 О СНз НзС^Ы^У О НЫ^СНз •‘Ц.хТ н 1.40 о 422.1
- 43 024940
Пример Νο. Структура ИРЬС, И (мин) ИРЬС у слов ЬСМ8 (М+Н)+
9 н У Η;ΟγΝγ4 0 нУ''сн·· о ЛАД, Ν Χ|ψ Η 1 35 О 436.3
10 Η3ΎνΊ ° 0 Тч™ Η 1.41 О 448.3
11 η Τι Η 1.17 с 496.3
Названия соединений:
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-^((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинамид (3);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(этиламино)-^((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)никотинамид (4);
6-((5-О-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)^-(транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамид (5);
6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-^((1К,4К)-4-(циклопропил)циклогексил)-4-(изопропил)никотинамид (6);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-^(транс-4-(((1§,2К)-2-фторциклопропил)карбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамид (7);
^(1-ацетил-4-пиперидинил)-6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамид (8);
^(транс-4-ацетамидоциклогексил)-6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамид (9);
6-((5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(циклобутиламино)-^(транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамид (10);
^((1К,4К)-4-ацетамидоциклогексил)-6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-4-(((3§,4К)-3фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)никотинамид (11).
Пример 12: 6-((3-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-^((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамид
(К)-6-хлор-^(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино) никотинамид (25 мг, 0.08 ммоль) помещали в диоксан (2.5 мл) и добавляли 6-амино-5-хлорникотинонитрил (24.16 мг, 0.16 ммоль) вместе с Хаи1рйо5 (23 мг, 0.039 ммоль), №-ьСО3, (25 мг, 0.24 ммоль) и водой (0.5 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и затем добавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (45.5 мг, 0.039 ммоль) и дегазировали еще в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 мин, затем при 140°С в течение 20 мин. После очистки методом препаративной ОТЬС получали (К)-6-((3-хлор-5-цианопиридин-2ил)амино)-^(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид (2 мг, выход 5%).
ЬСМ8: 435.2 (М+Н).
'Н ММК (500 ΜΗζ, 1:1 МеО1): СПС13): δ 8.76 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 4.45 (άάά,
1=10, 50 Ш, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 1.33 (5, 3Н), 1.32 (5, 3Н), 1.29 (5, 6Н).
Соединения, указанные ниже получали как в примере 12, используя соответствующие амины, где необходимо в процессе синтеза.
- 44 024940
Таблица 2
Пр. Νο. Структура ИРЬС, и (мин) НРЬС усл. ЬСМ8 (М+Н)+
13 А СН3 О >5 /-ч Л -Л- ск .см н’с АУ АО ΥΎ Н 9.62 к 476.6 (М+)
14 А СН3 О ΗΝ АпАк'гУ N N N Н 1.60 е 470.2
15 н У НзСтмуу ° нмАсНз о АЛД 0'άγον Н 1.59 с 470.2
16 О СНз о ΗΝ^ΟΗ3 н Аж Н 1.57 о 470.2
17 сн3 СНз О НЫ^СНз НО>Л^ ЛЛ р ч. АА ЗА. 3 N N N Н 1.78 о 419.2
18 О СНз ^νΟ·, О нАсНз ' -Υχτ Н 1.47 о 454.2
19 н У НзСум*УУ ° нг+''7Нз ° кАлд н 11 А Α β аг 'ί.λ '' ν/ н 1.43 о 454.0
Названия соединений:
6-((3-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)никотинамид (13);
6-((3-хлор-5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(циклопропиламино)-Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)никотинамид (14);
Ы-((1К,4К)-4-ацетамидоциклогексил)-6-((3-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-4(изопропиламино)никотинамид (15);
6-((3-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-Ы-((1К,4К)-4(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамид (16);
6-((5-циано-3-фтор-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид (17);
6-((5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-Ы-((1К,4К)-4(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамид (18);
Ы-(транс-4-ацетамидоциклогексил)-6-((5-циано-3-фтор-2-пиридинил)амино)-4(изопропиламино)никотинамид (19).
- 45 024940
Пример 20: П((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)-6-(4-пиримидиниламино)никотинамид
Соединение 20 получали по методике примера 2. НРЬС КΤ 9.54 мин, условия А.
ЬСМЗ: 377.3 (М+Н).
Пример 21: 4-(циклопропиламино)-П((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(4-пиримидиниламино)никотинамид
Соединение 21 получали по методике примера 2. НРЬС КΤ 4.32 мин, условия Е.
ЬСМЗ: 375.2 (М+Н).
Пример 22: 6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-П((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамид
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотината: к раствору этил-4,6дихлорникотината (10 г, 45 ммоль) в ОМА (40 мл) добавляли пропан-2-амин (5.3 г, 91 ммоль) и ОРЕЛ (31.7 мл, 182 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь разбавляли МТВЕ и промывали водой (3х). Органический слой сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот продукт очищали методом флэш-хроматографии с применением силикагеля (10% Е!ОАс:петролейный эфир в качестве элюента) с получением этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотината (8.3 г, выход 75%) в виде кристаллического твердого продукта.
ЬСМ8 т/ζ 243.7 (М+Н)+.
1Н \\1К (400 МШ, ПМ8О-а6): δ 8.54 (5, 1Н), 7.98 (ά, 1=7.6 Н, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 4.29 (ц, 1=7.2 Ш, 2Н), 3.86 (т, 1Н), 1.32 (ά, 1=6.8 Н, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н).
Стадия 2. Этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотинат (7 г, 28.8 ммоль) получали по методике примера 2, стадия 2.
- 46 024940
Стадия 3. 6-Хлор-4-(изопропиламино)никотиновую кислоту (2.9 г, 13.51 ммоль) синтезировали, используя способ, описанный в примере 2, стадия 3.
Стадия 4. В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (К)-6-хлор-Ы-(2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид (10 г, 31.5 ммоль) и 2-аминопиримидин-5-карбонитрил (4.54 г, 37.8 ммоль) в ΌΜΆ (125 мл), и полученную суспензию промывали азотом. Последовательно одними порциями добавляли Рб2(бЬа)3 (0.360 г, 0.393 ммоль), ХайрЬок (0.455 г, 0.787 ммоль) и К2СО3 (8.70 г, 62.9 ммоль), продолжая подачу азота. После окончания добавления указанных веществ подачу азота продолжали еще в течение 5 мин, удаляли игольчатый наконечник из раствора (реакционная смесь была в атмосфере азота) и погружали реакционную колбу непосредственно в масляную баню, предварительно нагретую до температуры 135°С в течение 1 ч. Затем реакционную колбу вынимали из бани и давали охладиться до комнатной температуры. Растворители удаляли под вакуумом и оставшийся твердый продукт очищали методом хроматографии на колонке (100% ЕЮАс, затем 10% МеОН/СН2С12). Продукт, содержащий фракции, затем соединяли еще с двумя порциями, полученными при проведении двух таких же способов (10 г и 5 г) и кипятили в ацетоне с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную суспензию охлаждали, фильтровали и промывали ацетоном с получением чистого продукта в виде белого вещества после сушки (18.5 г, выход 58%).
ЬСМ8 т/ζ 402 (М+Н)+.
1Н ЫМК (400 МНг, ЭМ8О-б6): δ 10.54 (к, 1Н), 8.99 (к, 2Н), 8.57 (Ьг к, 1Н), 8.53-8.40 (т, 2Н), 8.46 (к, 1Н), 4.81 (к, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 3.84-3.59 (т, 2Н), 3.46-3.25 (т, 1Н), 1.25 (б, 1=6.4 Нг, 6Н), 1.21-1.11 (т, 6Н).
Получение 6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3 -гидрокси-3 -метилбутил(изопропиламино)никотинамида гидрохлорида.
К суспензии 6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамида (100 мг, 0.249 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляли НС1 (1.2 экв., 4 Ы в диоксане). Твердые вещества растворились, соль начала осаждаться после нескольких минут перемешивания. Перемешивание продолжали еще в течение 20 мин, твердый продукт отфильтровывали, собирали и сушили в условиях высокого вакуума с получением 6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-Ы-((2К)-2фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида гидрохлорида (90 мг, выход 82%) в виде твердого продукта белого цвета.
1Н ЫМК (400 МНг, ЭМ8О-б6): δ 11.87 (Ьг к, 1Н), 9.22-9.04 (т, 4Н), 8.48 (к, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 4.00-3.99 (т, 1Н), 3.81-3.61 (т, 3Н), 1.28 (б, 1=6.4 Нг, 6Н), 1.16 (бб, 1=5.9, 1.3 Нг, 6Н).
Пролекарство - фосфатное производное 6-((5-циано-2-пиримидинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида
Стадия 1. К раствору (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ола (10 г, 83 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли ТЕА (23.01 мл, 165 ммоль) и затем по каплям добавляли ВОС2О (21.08 мл, 91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и ЭСМ (100 мл) и органический слой промывали водой (2x50 мл), 1.5Ы раствором НС1 (2x25 мл) и рассолом (25 мл). Этот органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением (К)-трет-бутил-(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)карбамата (16.2 г, выход 89%) в виде густого бесцветного масла.
'Н ЫМК (400 МНг, ЭМ8О-б6): δ ррт 6.93 (1, 1=5.27 Нг, 1Н), 4.68-4.73 (т, 1Н), 4.06-4.24 (т, 1Н), 3.35-3.43 (т, 1Н), 2.99-3.12 (т, 1Н), 1.37-1.42 (т, 9Н), 1.08-1.12 (т, 6Н).
Стадия 2. К раствору (К)-трет-бутил-(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)карбамата (1.9 г, 8.59 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляли дибензил-диизопропилфосфорамидит (4.33 мл, 12.88 ммоль) с последующим добавлением при комнатной температуре 1Н-тетразола (1.203 г, 17.17 ммоль). Полученную
- 47 024940 смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Н2О2 (1.422 мл, 17.17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и промывали насыщенным раствором метабисульфита натрия (30 мл), рассолом (20 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% ЕА в ЭСМ. с получением (К)-трет-бутил-(3-((бис(бензилокси)фосфорил)окси)-2-фтор-3-метилбутил)карбамата (2.5 г, выход 61%) в виде бесцветного масла.
Ή ХМК (400 МН/, ОМ8О-й6): δ ррт 7.33-7.42 (т, 9Н), 7.08 (!, 1=5.52 Ηζ, 1Н), 4.99-5.04 (т, 4Н), 4.35-4.52 (т, 1Н), 3.35-3.44 (т, 1Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 1.35-1.51 (т, 15Н);
ЬСМ8: 482.0 (М+Н).
Стадия 3. К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-(3-((бис-(бензилокси)фосфорил)окси)-2фтор-3-метилбутил)карбамата (1.6 г, 3.32 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при температуре 0°С добавляли НС1 (15 мл, 60.0 ммоль, 4М в диоксане) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме и растворяли остаток в ЭСМ. Добавляли водный раствор аммиака, разделяли слои и органический слой высушивали над Ха28О4 и после концентрирования получали (К)-4-амино-3-фтор-2метилбутан-2-илдибензилфосфат (1.2 г, 3.15 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного масла.
Ή ХМК (400 МХ, ОМ8О-й6): δ ррт 7.21-7.43 (т, 11Н), 4.94-5.04 (т, 4 Н), 4.44-4.65 (т, 1Н), 3.573.74 (т, 2Н), 3.44-3.54 (т, 1Н), 2.66-3.04 (т, 2Н), 1.39-1.52 (т, 6Н);
Стадия 4. К раствору 6-((5-цианопиримидин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (220 мг, 0.738 ммоль) и (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-илдибензилфосфата (366 мг, 0.959 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли ^IРЕЛ (0.386 мл, 2.213 ммоль) и ΗЛТυ (561 мг, 1.475 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (6 мл) и полученный твердый продукт перемешивали в течение 5 мин и затем отфильтровывали. Полученный твердый продукт промывали гексаном (10 мл) и простым эфиром (15 мл) и затем сушили. Это вещество использовали на следующей стадии без очистки. Вес сырого продукта: 190 мг, выход 30%.
ЬСМ8: 661.8 (М+Н).
Стадия 5. К раствору (К)-дибензил-(4-(6-((5-цианопиримидин-2-ил)амино)-4(изопропиламино)никотинамидо)-3-фтор-2-метилбутан-2-ил)фосфата (120 мг, 0.181 ммоль) в 1,2дихлорэтане (4 мл) добавляли раствор ТЕЛ (2.79 мл, 36.3 ммоль) в 10 мл ОСЕ и перемешивали полученную смесь при температуре 35°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 35°С, затем перегоняли вместе с толуолом (два раза) и СНС13 (два раза) и очищали методом препаративной НРЬС, получая (К)-4-(6-((5-цианопиримидин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)никотинамидо)-3фтор-2-метилбутан-2-илдигидрофосфата (30 мг, выход 34%) в виде твердого продукта белого цвета.
Ή ХМК (400 МЫ, ОМ8О-й6): δ ррт 8.98 (к, 3Н), 8.54-8.58 (т, 2Н), 7.56 (к, 1Н), 4.50-4.66 (т, 1Н), 3.51-3.72 (т, 5Н), 1.45 (к, 3Н), 1.37 (к, 3Н), 1.24 (й, 1=6.02 Н, 6Н);
ЬСМ8: 482.2 (М+Н).
Пример 23: 4-(циклопропиламино)-Х-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-6-((4-(3-пиридинил)1,3 -тиазол-2-ил)амино)никотинамид
- 48 024940
Стадия 1. Синтез 2-бром-1-(пиридин-3-ил)этанона: раствор 1-(пиридин-3-ил)этанона (4.2 г, 1 экв.) в 33% растворе НВг в СН3СООН (37 мл) нагревали при температуре 70°С в течение 5 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли Вг2 (1.8 мл, 1.1 экв.) в 45% НВг (5 мл, 34.7 ммоль) при температуре 70°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры, при этом продукт осаждался. Полученный продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали, используя смесь МеОН-гексан (1:1), с получением 2-бром-1-(пиридин-3-ил)этанона (5.6 г, выход 81%). ЬС/М8: РИКО8РНЕК® 81аг КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% АСЫ: 90% Н2О: 20 мМ ИН4ОАс; растворитель В = 90% АСЫ: 10% Н2О: 20 мМ ЫН4СООАс; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 1.13 мин;
ЬСМЗ (Е8-АИ), т/ζ 202 (М+Н).
Стадия 2. Синтез 4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-амина: к раствору 2-бром-1-(пиридин-3-ил)этанона (2 г, 1 экв.) в этаноле (18.46 мл), добавляли тиомочевину (0.543 г, 0.7 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до 4°С. При охлаждении происходило осаждение полученного продукта в виде дигидробромидной соли. Полученное вещество отфильтровывали и высушивали. 4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-амина дигидробромид растворяли в теплой воде (11 мл) и перемешивали в течение 5 мин, добавляли водный раствор гидроксида аммония (17 мл) и перемешивали. Полученный продукт медленно осаждали (в виде продукта желтого цвета), отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-амина (2 г, выход 56%).
ЬСМЗ т/ζ 178.01 (М+Н).
'ίί ΝΜΚ (400 ΜΙΙζ. СО3ОП): δ 8.96 (б, 4=0.80 Нг, 1Н), 8.44 (бб, 1=1.60, 4.80 Нг, 1Н), 8.19-8.22 (т, 1Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.05 (к, 1Н).
Стадия 3. Титульное соединение получали по способу, описанному в примере 2. НРЬС КТ 8.32 мин, условия С.
ЬСМ8: 457.2 (М+Н).
Пример 24: 6-((2-(циклопропиламино)-4-пиримидинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид
Стадия 1. К раствору 2-хлорпиримидин-4-амина (0.5 г, 3.9 ммоль) в ЫМР (5 мл) добавляли циклопропиламин (1.1 г, 19.3 ммоль) и в герметичном сосуде нагревали при температуре 150°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Слои разделяли и органический слой сушили Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (5% МеОН/СНС13) с получением Ы2-циклопропилпиримидин-2,4-диамина (0.14 г, выход 23%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: 151.2 (М+Н).
Стадия 2. Используя способ, описанный в примере 2, проводили реакцию N2циклопропилпиримидин-2,4-диамина с (К)-6-хлор-^(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамидом с получением соединения по примеру 24.
ЬСМ8 т/ζ 432.2 (М+Н)+.
'ίί ΝΜΚ (400 МНг, СО3ОО): δ 8.29 (к, 1Н), 8.00 (б, 1=6.0 Нг, 1Н), 7.10 (Ьг к, 1Н), 6.54 (б, 1=5.6 Нг, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 3.83 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 1.29 (т, 12Н), 0.83 (т, 2Н), 0.59 (т, 2Н).
Соединения, приведенные в табл. 3, получали аналогично соединению по примеру 24, используя в процессе синтеза нужные амины.
- 49 024940
Таблица 3
Пр. Νο. Структура НРЬС, и (мин) НРЬС усл. ЬСМ8 М+Н)+
25 сн3 Ηθ СПз О НЫ^СНз ρ н 1А А х £1 N N N N Н Н 4.71 Е 476.8
26 СН3 СН3 О НЫ^СНз - Ш Га н 9.53 В 464.2
Названия соединений:
Ы-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)-6-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-3иламино)-4-пиримидинил)амино)никотинамид (25);
И-((2К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-6-((2-(3-фтор-1-пирролидинил)-4-пиримидинил)амино)4-(изопропиламино)никотинамид.
Пример 27: 6-((5-циано-6-((38)-3-гидрокси-1-пирролидинил)-2-пиридинил)амино)-Ы-((2К)-2-фтор3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамид
Стадия 1. 6-амино-2-хлорникотинонитрил (0.100 г, 0.651 ммоль) помещали в герметичный сосуд и растворяли в диоксане (3 мл) и ИМР (0.2 мл). Добавляли (К)-пирролидин-3-ол (0.057 г, 0.651 ммоль) и ММР (0.2 мл) и нагревали при температуре 150°С в течение 18 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворители и сырой продукт растворяли в воде и подщелачивали ИаНСО3 и экстрагировали ИСМ (3x15 мл). Соединенные органические слои сушили и выпаривали растворитель с получением нужного продукта (80 мг, выход 42%), который использовали на следующей стадии без очистки.
ЬСМ8: 205.2 (М+Н).
Стадия 2. По способу, описанному в примере 2, осуществляли взаимодействие (К)-6-амино-2-(3гидроксипирролидин-1-ил)никотинонитрила с (К)-6-хлор-И-(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамидом с получением соединения по примеру 27.
ЬСМ8 т/ζ 486.2 (М+Н); НРЬС ΚΤ 6.80 мин, условия Е.
о
Н3Щ Ж.,
О γ ОН
Βη Βη
Синтез метил-2-(дибензиламино)-3-гидроксипропаноата: к раствору ЩСО3 (34.8 г, 2 экв.) в ИМР (280 мл), добавляли Ь-серинметилового эфира гидрохлорид (1 экв.), йодид калия (10.8 г, 0.5 экв.) и бензилбромид (38 мл, 2.5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка ИМР и затем разбавляли ΕΐΟΑα Органический слой промывали рассолом и водой. Этот слой отделяли. Сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ΕΐΟΑс:петролейный эфир в качестве элюента) и получали метил-2(дибензиламино)-3-гидроксипропаноат.
- 50 024940 'ΐ I ММК (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 2.49 (5, 1Н), 3.58-3.59 (т, 1Н), 3.67-3.70 (т, 2Н), 3.73-3.75 (т, 2Н), 3.77-3.80 (т, 3Н), 3.90-3.94 (т, 2Н), 7.24-7.38 (т, 10Н).
О
Синтез (К)-метил-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноата: к ледяному раствору метил-2(дибензиламино)-3-гидроксипропаноата (15 г, 1 экв.) в ТНР (95 мл), по каплям добавляли ΌΑδΤ (13.1 мл, 1.23 экв.) в атмосфере Ν2 и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию обрывали водным 10% раствором NаΗСΟз при температуре 0°С и экстрагировали этилацетатом (дважды). Собирали органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя силикагель и смесь ΕΐΟΑс петролейный эфир с получением (К)-метил-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноата.
'II ММК (400 ΜΗζ, СОС13): δ 2.93-3.11 (т, 2Н), 3.51-3.55 (т, 2Н), 3.70 (5, 3Н), 3.82-3.85 (т, 2Н), 4.98-5.13 (т, 1Н), 7.22-7.34 (т, 10Н).
НО .Вп
Вп
Синтез ^)-3-(дибензиламино)-2-фторпропан-1-ола: к перемешиваемому раствору ЫВН4 (34.5 мл, 1.4 экв.) в ТНР (300 мл) по каплям добавляли (К)-метил-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноат (15 г, 1 экв.) в ТНР (150 мл) в атмосфере азота. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию обрывали насыщенным раствором хлорида аммония при температуре 0°С и экстрагировали этилацетатом (два раза). Собирали органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя силикагель и смесь ΕΐΟΑс:петролейный эфир с получением (К)-3-(дибензиламино)-2фторпропан-1 -ола.
НО^и'1414?
Р
Синтез (К)-3-амино-2-фторпропан-1-ола: к дегазированному раствору (К)-3-(дибензиламино)-2фторпропан-1-ола (2 г, 1 экв.) в этаноле (50 мл), добавляли 10% Р1/С (0.2 экв.) и Р1(ОН)2 (0.2 экв.) и гидрировали реакционную смесь в автоклаве при 60°С и давлении 10 Кг (140 ф/дюйм2) в течение 14 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через СЕЫТЕ® и концентрировали фильтрат с получением (К)-3амино-2-фторпропан-1-ола.
Синтез (К)-этил-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноата: это соединение получали способом, описанным для получения (К)-метил-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноата.
он н3с^-и>гВп
Н3С р Вп
Синтез (К)-4-(дибензиламино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ола: к раствору (К)-этил-3-(дибензиламино)2-фторпропаноата (15 г, 1 экв.) в ТНР (150 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид (3 М в диэтиловом эфире) (15 мл, 2.5 экв.) при температуре 0°С в атмосфере Ν2. Давали реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С и экстрагировали этилацетатом (два раза). Собирали органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя силикагель и смесь ΕΐΟΑс:петролейный эфир с получением (К)-4-(дибензиламино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ола.
11 ΝΜΡ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 0.92-0.92 (т, 3Н), 0.98-0.98 (т, 3Н), 2.53-2.94 (т, 2Н), 3.51-3.81 (т, 4Н), 4.34-4.46 (т, 1Н), 4.80 (5, 1Н), 7.22-7.40 (т, 10Н).
Синтез (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ола: (К)-4-(дибензиламино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ол подвергали операции снятия защиты, используя метод, описанный для синтеза (К)-3-амино-2фторпропан-1-ола.
- 51 024940 но н3с
СНз >лн··..
νη2
Синтез (З)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ола: (З)-4-(дибензиламино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ол получали, как (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ол из Ό-серинметилового эфира.
О кА^м'6
Р Вп
Синтез (К)-3-(дибензиламино)-2-фторпропановой кислоты: к раствору (К)-этил-3-(дибензиламино)2-фторпропаноата (5.5 г, 1 экв.) в Е!ОН (30 мл), добавляли ЫОН (5 экв.), растворенный в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в минимальном количестве воды и нейтрализовали 6Ν НС1, что приводило к образованию твердого продукта белого цвета. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом, получали (К)-3-(дибензиламино)-2-фторпропановую кислоту ЬС/МЗ: Асцийу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ΤРА в воде; растворитель В = 0.1% ΤРА в АС№; градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.64 мин;
ЬСМЗ (ЕЗ-АРР), т/ζ 288.8 (М+Н).
О
Н3С-0 Р Вп
Синтез (К)-3-(дибензиламино)-2-фтор-Пметокси-Пметилпропан-амида: к раствору (К)-3(дибензиламино)-2-фторпропановой кислоты (1.4 г, 1 экв.) в ЭМР (5 мл), добавляли НОдиметилгидроксиламин-НС1 (0.7 г, 1.5 экв.), ЕОС.НС1 (1.8 г, 2 экв.) и ОФЕА (4.5 мл, 5 экв.) с последующим добавлением НОВТ (0.65 г, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка ПМР и полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали рассолом и затем водой. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, используя силикагель и Е!ОАс:петролейный эфир в качестве элюента, получали (К)-3-(дибензиламино)-2-фтор-Нметокси-Пметилпропанамид. ЬС/МЗ: Асцийу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ΤРА в воде; растворитель В = 0.1% ΤРА в АС^ градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.71 мин;
ЬСМЗ (ЕЗ-АРР), т/ζ 331.8 (М+Н).
О
Η;,Ο^Ύ^'''Ν'Β,Ί Р Вп
Синтез (К)-4-(дибензиламино)-3-фторбутан-2-она: раствор (К)-3-(дибензиламино)-2-фтор-П метокси-Пметилпропанамида (0.9 г, 1 экв.) в ЬНР (10 мл) охлаждали до температуры 0°С. К реакционной смеси добавляли метилмагнийбромид (3 экв., 3 М в диэтиловом эфире). После окончания добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением (К)-4-(дибензиламино)-3-фторбутан-2-она. ЬС/МЗ: Асцийу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ΤРА в воде; растворитель В = 0.1% ΤРА в АС^ градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.73 мин;
ЬСМЗ (ЕЗ-АРР), т/ζ 286.8 (М+Н).
Синтез (К)-1-(дибензиламино)-2-фтор-4-метилпентан-3-она и (К)-1-циклопропил-3(дибензиламино)-2-фторпропан-1-она: эти соединения получали, используя способ, описанный при получении (К)-4-(дибензиламино)-3-фторбутан-2-она, с использованием изопропильного или циклопропильного реагентов Гриньяра соответственно.
ОН рзС^кл\м,Вп нзс Р Вп
Синтез (К)-4-(дибензиламино)-1,1,1,3-тетрафтор-2-метилбутан-2-ола: к раствору (К)-4(дибензиламино)-3-фторбутан-2-она (1.2 г, 1 экв.) в ПР (15 мл) добавляли СР3ΤМЗ (3 г, 5 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и к реакционной смеси добавляли по каплям ΤΒЛР' (1 М в ВНР, 21 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли 2 М НС1. Полученный продукт экстрагировали МТВЕ, органиче- 52 024940 ский слой собирали, и сушили нал безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАС:петролейный эфир, получали титульное соединение (К)-4(дибензиламино)-1,1,1,3-тетрафтор-2-метилбутан-2-ол в виде смеси диастереомеров. ЬС/М8: ЛссцШу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ТРА в воде; растворитель В = 0.1% ТРА в АСН градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.77 мин;
ЬСМ8 (Е8-АР1), т/ζ 356.8 (М+Н).
Синтез (2К)-1-(дибензиламино)-2-фтор-4-метилпентан-3-ола: к (К)-1-(дибензиламино)-2-фтор-4метилпентан-3-ону (0.9 г, 1 экв.) в ТНР: МеОН (2:1) (10 мл), добавляли порциями NаВН4 (0.2 г, 2 экв.) при температуре 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор НН4С1 при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка растворителя. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой собирали и сушили нал безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Полученное вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом, получая (2К)-1-(дибензиламино)-2-фтор-4метилпентан-3-ол в виде смеси диастереомеров. ЬС/М8: ЛссцШу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм; растворитель А = 0.1% ТРА в воде; растворитель В = 0.1% ТРА в АСН градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.76 мин;
ЬСМ8 (Е8-АР1), т/ζ 316.8 (М+Н).
Синтез (2К)-1-циклопропил -3-(дибензиламино)-2-фторпропан-1-ола и (3К)-4-(дибензиламино)-3фторбутан-2-ола: эти соединения получали, используя способ, описанный при получении (2К)-1(дибензиламино)-2-фтор-4-метилпентан-3-ола, исходя из (К)-1-циклопропил-3-(дибензиламино)-2фторпропан-1-она и (К)-4-(дибензиламино)-3-фторбутан-2-она.
Синтез (3К)-2-циклопропил-4-(дибензил амино)-1,1,1,3-тетрафтор-бутан-2-ола: это соединение получали способом, описанным при получении (К)-4-(дибензиламино)-1,1,1,3-тетрафтор-2-метилбутан-2ола, исходя из (К)-1-циклопропил-3-(дибензиламино)-2-фторпропан-1-она.
Синтез (3К)-4-амино-1,1,1,3-тетрафтор-2-метилбутан-2-ола, (2К)-1-амино-2-фтор-4-метилпентан-3 ола, (2К)-3-амино-1-циклопропил-2-фторпропан-1-ола, (3К)-4-амино-3-фторбутан-2-ола, (3К)-4-амино-2циклопропил-1,1,1,3-тетрафторбутан-2-ола: эти соединения получали, используя способ снятия защиты, описанный при синтезе (К)-3-амино-2-фторпропан-1-ола.
(3К)-4-амино-1,1,1,3-тетрафтор-2-метилбутан-2-ол: ЬС/М8: метод ΕΕ8Ό. Время удерживания: 1.804 мин;
ЬСМ8 (Е8-АР1), т/ζ 175.6 (М-Н).
Стадия 1. Метил-6-хлор-4-(циклопентиламино)никотинат: это соединение получали, используя метод, описанный при получении этил-6-хлор-4-(изопропиламино)никотината, исходя из метил-4,6дихлорникотината.
Стадия 1. Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (23.5 г, 160 ммоль) в (ТНР 250 мл) охлаждали до температуры -78°С в атмосфере азота. По каплям добавляли бутиллитий (9.7 г, 151 ммоль) и затем перемешивали при температуре 0°С в течение 45 мин. Затем раствор ЬТМР охлаждали до температуры -78°С и по каплям добавляли раствор 2-бром-4-фтор-3-(триметилсилил)пиридина (20 г, 76 ммоль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 3.5 ч и затем обрывали реакцию сухим льдом в атмосфере азота. Реакционную смесь подкисляли 5% раствором Н28О4 и водный слой два раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Отделенный органический слой сушили (№28О4), концентрировали с получением сырого продукта 6-хлор-4-фтор-5-(триметилсилил)никотиновой кислоты (18.7 г, выход 80%) в виде коричневого масла. Этот сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
1Н НМК (400 МШ, СЭС13): δ 8.66 (5, 1Н), 0.59 (5, 9Н).
- 53 024940
Стадия 2. К раствору 6-хлор-4-бром-5-(триметилсилил)никотиновой кислоты (4 г, 13 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли К2СО3 (4 г, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь медленно добавляли в лед и затем подкисляли 10% раствором Н28О4. Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Отделенный органический слой сушили (№28О4), концентрировали с получением сырого продукта, 6-хлор-4-бромникотиновой кислоты (2.3 г, выход 75%).
ЬСМ8 т/ζ 233.9 (М+Н)+.
1Н \\1К (400 МШ, ЭМ8О-а6): δ 14.05 (Ьг 5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н).
Стадия 3. Суспензию 6-хлор-4-бромникотиновой кислоты (5 г, 21.15 ммоль) в ЭСМ (75 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли оксалилхлорид (3.70 мл, 42.3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток оксалилхлорида и ЭСМ удаляли путем перегонки с получением хлорангидрида кислоты в виде коричневого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии.
сн3 О С1
СюΊΑ Вг
Стадия 4. К (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-олу (2.82 г, 23.26 ммоль) в ЭСМ (25 мл) добавляли ТЕА (8.84 мл, 63.4 ммоль) при температуре 0°С. Хлорангидрид кислоты, полученный выше, растворяли в ЭСМ (75 мл) и по каплям добавляли к раствору амина при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Эту реакционную смесь разбавляли ЭСМ (150 мл) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением (К)-6-бром-4-хлор-Ы-(2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)никотинамида (2.7 г, 7.95 ммоль, выход 37.6%) в виде коричневого масла. Остаток очищали на хроматографической колонке (петролейный эфир:ЕА, 15-20%).
1Н \\1К (400 МЫ, ЭМ8О-а6): δ 8.90 (1, 1=5.6 Ηζ, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 4.84 (5, 1Н), 4.31 (ааа, 1=49.6, 8.4, 2.0 Ηζ, 1Н), 3.77 (ааа, 1=38.4, 14.8, 6.0 Ηζ, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 1.17 (5, 5Н), 1.15 (5, 3Н).
К раствору этил-4,6-дихлорникотината (50 г, 227 ммоль) в ЭМА (500 мл) добавляли ЭРЕЛ (39.7 мл, 227 ммоль) и циклопропиламин (17.6 мл, 250 ммоль). Затем эту смесь нагревали при температуре 90°С в течение 5 ч. Реакцию обрывали измельченным льдом при перемешивании. Полученную суспензию перемешивали и отфильтровывали с получением сырого продукта (42 г, выход 91%), который использовали без дальнейшей очистки.
ЬСМ8 т/ζ 241.1 (М+Н)+.
Ή \\1К (400 МЫ, ЭМ8О-а6): δ 8.54 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 4.29 (д, 1=7.2 Ηζ, 2Н), 2.61 (т, 1Н), 1.31 (1, 1=7.2 Ηζ, 3Н), 0.86 (т, 2Н), 0.58 (т, 2Н).
К раствору этил-6-хлор-4-(циклопропиламино)никотината (2 г, 8.31 ммоль) в Е1ОН (14 мл), добавляли ЫОН * Н2О (1.02 г, 25 ммоль) и воду (6 мл, 8.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом и устанавливали рН 3-4 с помощью 1.5 Ν НС1. Полученный твердый продукт отфильтровывали и сушили с получением 6-хлор-4(циклопропиламино)никотиновой кислоты (1.5 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8 т/ζ 213.2 (М+Н)+.
- 54 024940
К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(циклопропиламино)никотиновой кислоты (0.30 г, 1.4 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли НАТИ (0.644 г, 1.7 ммоль), ИШЕА (0.74 мл, 4.23 ммоль) и (1К,4К)-4амино-1-метилциклогексанол (0.219 г, 1.693 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Из реакционной смеси выпаривали ΌΜΡ и остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали холодной водой (3 раза). Затем его высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который затем очищали хроматографией на колонке (10% МеОН/ИСМ) с получением 6-хлор-4-(циклопропиламино)-И-(4-гидрокси-4метилциклогексил)никотинамида (310 мг, выход 63%).
ЬСМ8 т/ζ 324.2 (М+Н)+.
Стадия 4. В раствор 6-хлор-4-(циклопропиламино)-И-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (0.100 г, 0.309 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли бенз[б]тиазол-6-амин (0.056 г, 0.37 ммоль), Хап1р1ю5 (0.071 г, 0.124 ммоль) и карбонат натрия (0.131 г, 1.24 ммоль). Раствор промывали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли трис-(дибензилацетон)дипалладий (0) (0.113 г, 0.124 ммоль) и смесь промывали Ν2 еще в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 18 ч. Затем охлаждали смесь до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Отфильтровывали смесь через СЕЫТЕ® и концентрировали с последующей очисткой остатка методом препаративной НРЬС, получая 6-(бензо[й]тиазол-6-иламино)-4-(циклопропиламино)-Ы-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид (7 мг, выход 5%).
Стадия 1. Синтез этил-4-(4-(трет-бутоксикарбонил)фениламино)-6-хлорникотината: это соединение получали способом, описанным при получении соединения по примеру 5, используя этил-4,6дихлорникотинат и трет-бутил-4-аминобензоат. ЬС/Μδ: РυКОδРНЕК® δΐа^ КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% АС№ 90% Н2О: 20 мМ ИН4ОЛс; растворитель В = 90% АС№ 10% Н2О: 20 мМ ИН4СООЛС; градиент 0-100% в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 2.525 мин;
ЬСМ8 (ЕЗ-АРЦ т/ζ 377.0 (М+Н).
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-(3-гидроксициклогексиламино)никотината: получали по способу, описанному в примере 5, стадия, 1 используя этил-4,6-дихлорникотинат и (3δ)-3-аминоциклогексанол. ЬС/Μδ: 2ОКВАХ® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм, растворитель А = 10% МеОН: 90% Н2О: 0.1% ТРА; растворитель В = 90% МеОН: 10% Н2О: 0.1% ТРА; градиент 0-100% В в течение 2 мин (время анализа 3 мин); время удерживания: 1.65 мин;
Стадия 2. Синтез 6-хлор-4-((1δ)-3-гидроксициклогексиламино)никотиновой кислоты: получали способом, описанным в примере 5, стадия 3, используя 6-хлор-4-(3-гидроксициклогексиламино)никотинат. ЬС/Μδ: 2ОКВАХ® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм; растворитель А = 10% МеОН:
90% Н2О: 0.1% ТРА; растворитель В = 90% МеОН: 10% Н2О: 0.1% ТРА; градиент 0-100% В в течение 2 мин (время анализа 3 мин); время удерживания: 1.095 мин;
Ι,ί'Μδ (ЕЗ-АРЦ т/ζ 271.0 (М+Н).
- 55 024940
Стадия з. Синтез 6-хлор-Ы-(2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-((1§)-з-гидроксициклогексиламино)никотинамида: это соединение получали способом, описанным в примере 5, стадия з, используя (К)-4-амино-з-фтор-2-метилбутан-2-ол и 6-хлор-4-((1§)-з-гидроксициклогексиламино)никотиновую кислоту.
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-((1§)-з-фторциклогексиламино)никотината: раствор этил-6-хлор-4((з-гидроксициклогексил)амино)никотината (0.з г, 1 экв.) в Όί'Μ (10 мл) охлаждали до температуры 78°С и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Х!а1-Р1иого-Е (1.2 экв. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакцию обрывали насыщенным раствором ЫН4С1 при температуре -78°С и экстрагировали с помощью Όί’Μ (два раза). Собирали органические слои, сушили нал безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке (ЕЮАс:петролейный эфир) с получением этил-6хлор-4-((1§)-з-фторциклогексиламино)никотината. ЬС/Μδ: 2ОКВАХ® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм; растворитель А = 10% МеОН: 90% Н2О: 0.1% ТРА; растворитель В = 90% МеОН: 10% Н2О: 0.1% ТРА; градиент 0-100% В в течение 2 мин (время анализа з мин); время удерживания: 1.981 мин;
Ι,ί'Μδ ^-АР1), т/ζ з01 (М+Н).
Стадия 2. Синтез 6-хлор-4-((Ш)-з-фторциклогексиламино)никотиновой кислоты: это соединение получали способом, описанным в примере 5, стадия з, используя 6-хлор-4-((Ш)-зфторциклогексиламино)никотинат. ЬС/Μδ: 2ОКВАХ® δΒ С18, 4.6x50 мм, 5 мкм; растворитель А = 10% МеОН: 90% Н2О: 0.1% ТРА; растворитель В = 90% МеОН: 10% Н2О: 0.1% ТРА; градиент 0-100% В в течение 2 мин (время анализа з мин); 1.з9з мин;
Ι,ί'Μδ ^-АР1), т/ζ 27з.0 (М+Н).
Стадия з. Синтез 6-хлор-Ы-(2-фтор-з-гидрокси-з-метилбутил)-4-((Ш)-з-фторциклогексиламино)никотинамида: это соединение получали способом, описанным в примере 5, стадия 4, используя (Κ)-4амино-з-фтор-2-метилбутан-2-ол и 6-хлор-4-((Ш)-з-фторциклогексиламино)никотиновую кислоту.
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-((1К,2К)-2-гидроксициклопентиламино)никотината): это соединение получали, применяя способ, описанный в примере 5, стадия 1, используя этил-4,6-дихлорникотинат и (1К,2К)-2-аминоциклопентанол. ЬС/Μδ: А5сей15 Ехрге55 С18, 5x2.1 мм, 2.7 мкм; растворитель А = 2%
АСЫ: 98% Н2О: 10 мМ ЫН4СООН; растворитель В = 98% АСЫ: 2% Н2О: 10 мМ ЫН4СООН; градиент 0100% В в течение 1.5 мин; время удерживания: 1.786 мин;
- 56 024940
ЬСМЗ (ЕЗ-АРЕ), т/ζ 285.2 (М+Н).
Стадия 2. К этил-6-хлор-4-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)амино)никотинату (1.3 г, 4.57 ммоль) в ТНР (10 мл), МеОН (4 мл) и воде (2 мл) добавляли ЫОН (0.328 г, 13.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический слой выпаривали и величину рН сырой смеси устанавливали равной 6 с помощью 1.5Ν НС1 для осаждения сырой кислоты. Твердый продукт отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 6-хлор-4-(((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)амино)никотиновой кислоты (0.95 мг, выход 81%).
ЬСМЗ (ЕЗ-АРЕ), т/ζ 257.4 (М+Н).
Стадия 3. К раствору 6-хлор-4-(((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)амино)никотиновой кислоты (900 мг, 3.51 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) и (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ола (425 мг, 3.51 ммоль) добавляли НАТИ (1333 мг, 3.51 ммоль) и ПЕРЕА (0.612 мл, 3.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЭМЕ удаляли под вакуумом, и сырой продукт разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали NаΗСΟз, затем высушивали и концентрировали с получением 1.4 г сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке (СРС13: МеОН: 9.5/0.5) с получением нужного продукта.
ЬСМЗ т/ζ 360.5 (М+Н).
Синтез этил-6-хлор-4-((1К)-2-фторциклопентиламино)никотината: раствор этил-6-хлор-4-(((2З)-2гидроксициклопентил)амино)никотината (1.0 г, 1 экв.) в ЭСМ (15 мл) охлаждали до температуры 0°С. По каплям добавляли ЭАЗТ (0.7 мл, 1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и охлаждали резко с помощью 10% раствора NаΗСΟз. Полученный продукт экстрагировали ЭСМ. Водный слой промывали ЭСМ (два раза). Органические экстракты соединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е(ОАс:петролейный эфир для получения желательного продукта. ЬС/МЗ: АвсеиРв Ехргевв С18, 5x2.1 мм, 2.7 мкм; растворитель А = 2% АС№ 98% Н2О: 10 мМ NΗ4СΟΟΗ; растворитель В = 98% АС№ 2% Н2О: 10 мМ NΗ4СΟΟΗ; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин; время удерживания: 2.013 мин;
Синтез (К)-этил-6-хлор-4-(2-оксоциклопентиламино)никотината: к раствору этил-6-хлор-4-(((2З)-2гидроксициклопентил)амино)никотината (0.5 г, 1 экв.) в ЭСМ (20 мл) добавляли перйодинан ДессаМартина (2.98 г, 4 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и фильтровали через слой СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии
- 57 024940 на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е!ОЛс:пеΊролейный эфир с получением нужного продукта. ЬС/М8: Ехргекк С18, 5x2.1 мм, 2.7 мкм; растворитель А = 2% ЛСN: 98% Н2О: 10 мМ
ХН4СООН; растворитель В = 98% ЛСN: 2% Н2О: 10 мМ ХН4СООН; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин; время удерживания: 1.863 мин;
ЬСМ8 ^8^^, т/ζ 283.2 (М+Н).
Синтез (К)-этил-6-хлор-4-(2,2-дифторциклопентиламино)никотината: этил 6-хлор-4-((2оксоциклопентил)амино)никотинат (0.57 г, 1 экв.) в ЭСМ (10 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли ^Л8Т (0.67 мл, 2.5 экв.) и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ. резко охлаждали 10% ХаНСО3 при температуре 0°С. Отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е!ОЛс:пеΊролейный эфир с получением нужного продукта. ЬС/М8: РИКО8РНЕК® 8!аг КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% ЛСN: 90% Н2О: 20 мМ NΗ4ОЛс; растворитель В = 90% ЛСN: 10% Н2О: 20 мМ NΗ4СООЛс; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 2.017 мин;
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-(3-формилциклобутиламино)никотината: к раствору этил-6-хлор-4((3-(гидроксиметил)циклобутил)амино)никотината (0.6 г, 1 экв.) в ЭСМ (35 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (3.57 г, 4 экв.) при температуре 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали. Затем остаток растворяли в этилацетате и фильтровали через слой СЕЫТЕ® и промывали этилацетатом. Собирали полученный фильтрат и промывали его 10% раствором ХаНСО3. Отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэшхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е!ОЛс:петролейный эфир с получением нужного продукта, этил-6-хлор-4-(3-формилциклобутиламино)никотината. ЬС/М8: РИКО8РНЕК® 8!аг КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель = 10% ЛСN: 90% Н2О: 20 мМ NΗ4ОЛс; растворитель В = 90% ЛСN: 10% Н2О: 20 мМ NΗ4СООЛс; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 1.54 мин;
ЬСМ8 ^8^^, т/ζ 281.2 (М-Н).
Стадия 2. Синтез этил-6-хлор-4-(3-(дифторметил)циклобутиламино)никотината: раствор этил-6хлор-4-(3-формилциклобутиламино)никотината (0.11 г, 0.389 ммоль) в ЭСМ (5 мл) охлаждали до температуры -10°С. К реакционной смеси по каплям добавляли ^Л8Т (0.103 мл, 0.78 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь резко охлаждали насыщенным раствором ХаНСО4 при температуре 0°С. Полученный продукт экстрагировали ЭСМ, собирали органические экстракты, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е!ОЛс:пеΊролейный эфир с получением этил-6-хлор-4-(3-(дифторметил)циклобутиламино)никотината. ЬС/М8: РИКО8РНЕК® 8!аг КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% ЛСN: 90% Н2О: 20 мМ NΗ4ОЛс; растворитель В = 90% ЛСN: 10% Н2О: 20 мМ NΗ4СООЛс; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 1.975 мин;
- 58 024940
ЬСМ8 (Е8-АИ), т/ζ 305.0 (М+Н).
Стадия 1. Синтез этил-6-хлор-4-((18)-3-гидроксициклопентиламино)никотината: это промежуточное соединение получали из 3-аминоциклопентанола и этил-4,6-дихлорникотината, используя стандартный способ, описанные в примере 5. ЬС/М8: Асцийу ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.8 мкм, растворитель А = 0.1% ТРА в воде; растворитель В = 0.1% ТРА в АСЫ; градиент 0-100% В в течение 2 мин; время удерживания: 0.70 мин;
ЬСМ8 (Е8-АИ), т/ζ 285.1 (М+Н).
Стадия 2. Синтез этил-6-хлор-4-((18)-3-фторциклопентиламино)никотината: это промежуточное соединение получали из этил-6-хлор-4-(3-гидроксициклопентиламино)никотината и ЭА8Т по способу, описанному при получении этил-6-хлор-4-((1К)-2-фторциклопентиламино)никотината. ЬС/М8: ХВпбде РЬе 8, 4.6x30 мм, 3.5 мкм; растворитель А = 2% АСЫ: 98% Н2О: 10 мМ ЫН4СООН; растворитель В = 98% АСЫ: 2% Н2О: 10 мМ ЫН4СООН; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 1.165 мин;
ЬСМ8 (ЕЗ-АИ), т/ζ 287.0 (М+Н).
Синтез этил-3-(дибензиламино)циклобутанкарбоксилата: этил-3-оксоциклобутанкарбоксилат (5.0 г, 1 экв.) растворяли в смеси 10% водного раствора уксусной кислоты (25 мл) и ТНР (25 мл). Последовательно добавляли триацетокси-боргидрид натрия (14.9 г, 2 экв.) и дибензиламин (6.94 г, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакционную смесь концентрировали для удаления избытка растворителя и остаток растворяли в ЭСМ, промывали водой и затем 10% водным раствором ЫаНССН и рассолом. Отделяли органический слой и сушили его над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэшхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь Е1ОАс:петролейный эфир с получением нужного продукта.
'II ЫМК 400 МНг, СП3ОП: δ 1.22-1.26 (т, 3Н), 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.19-2.26 (т, 2Н), 2.69-2.71 (т, 1Н), 3.11-3.15 (т, 1Н), 3.51 (б, 1=2.40 Нг, 4Н), 4.11 (д, 1=7.20 Н, 2Н), 7.22-7.34 (т, 10Н).
Синтез этил-3-аминоциклобутанкарбоксилата: этил-3-(дибензиламино)циклобутана карбоксилат (1.0 г, 1 экв.) растворяли в смеси этанола (48 мл), воды (3 мл) и уксусной кислоты (0.2 мл) и дегазировали Ы2. К реакционной смеси добавляли 10% Рб/С (0.5 г, 1.1 экв.) в инертной атмосфере. Реакционную смесь гидрировали в автоклаве при давлении 42 ф/дюйм при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через СЕЫТЕ® и концентрировали с получением этил-3аминоциклобутанкарбоксилата.
'Н ЫМК 400 МЮ, СО3ОП: δ 1.29-1.30 (т, 3Н), 2.23-2.29 (т, 2Н), 2.56-2.63 (т, 2Н), 2.96-3.01 (т, 1Н), 3.63-3.67 (т, 1Н), 4.16 (д, 1=7.20 Ш, 2Н).
Синтез (3-(дибензиламино)циклобутил)метанола: раствор этил-3-(дибензиламино)циклобутанкарбоксилата (4.0 г, 1 экв.) в ТНР (50 мл) охлаждали до температуры -10°С. К реакционной смеси добавляли частями боргидрид лития (0.404 г, 1.5 экв.). После окончания добавления давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, охлаждали до температуры 0°С и добавляли насыщенный раствор ЫН4С1. Отделяли орга- 59 024940 нический слой и сушили его над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ΕΐΟΑс:петролейный эфир с получением (3-(дибензиламино)циклобутил)метанола. ЬС/Μδ: РИКОδΡΗΕК® δΙ;·ΐΓ КР-18, 4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% ΑСN: 90% Н2О: 20 мМ ΝΗ^Α^ растворитель В = 90% ΑСN: 10% Н2О: 20 мМ NΗ4с0οΑс; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 1.955 мин;
^Μδ (Εδ^Α т/ζ 282.2 (М+Н).
Синтез (3-аминоциклобутил)метанола: используя способ, описанный при получении этил-3-аминоциклобутанкарбоксилата, из (3-(дибензиламино)циклобутил)метанола получали (3 -аминоциклобутил)метанол.
'Н ΝΜΡ (400 ΜΗζ, СП3ОЭ): δ 3.61-3.66 (т, 1Н), 3.55 (1, 1=5.20 Ηζ, 2Н), 3.33-3.34 (т, 2Н), 2.40-2.47 (т, 2Н), 2.22-2.38 (т, 2Н), 1.92-1.98 (т, 3Н).
Синтез 2-(3 -(дибензиламино)циклобутил)пропан-2-ола: этил-3 -(дибензиламино)циклобутанкарбоксилат (1.5 г, 4.6 ммоль) растворяли в ТНР (30 мл) и охлаждали до температуры -50°С. По каплям добавляли метилмагнийбромид (1.6 мл, 13.9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. ТЬС показала частичную конверсию. Реакционную смесь снова охлаждали до температуры -15°С и добавляли еще 3 экв. метилмагнийбромида (1.603 мл, 13.91 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию обрывали добавлением насыщенного раствора ΝΗ4α. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 раза) и соединенные органические экстракты сушили над №^О+ отфильтровывали и концентрировали, получая сырой жидкий продукт. Этот сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке (ЕА/петролейный эфир 15%) с получением 2-(3-(дибензиламино)циклобутил)пропан-2-ола (1.4 г, выход 88%) в виде бесцветной жидкости. ЬС/Μδ: ΡυКΟδΡΗΕК® δΙ;·ΐΓ №-18,4x55 мм, 3 мкм; растворитель А = 10% ΑСN: 90% Н2О: 20 мМ ΝΗ^Α^ растворитель В = 90% ΑСN: 10% Н2О: 20 мМ NΗ4СΟΟΑС; градиент 0-100% В в течение 1.5 мин (время анализа 3.2 мин); время удерживания: 2.201 мин;
ΙΤ'Μδ (Εδ^Α т/ζ 310.2 (М+Н).
Синтез 2-(3-аминоциклобутил)пропан-2-ола: 2-(3-(дибензил)циклобутил)пропан-2-ол (1.6 г, 5.17 ммоль) растворяли в этаноле (45 мл) и добавляли 10% Р1-С (0.8 г, 7.52 ммоль), АсОН (4.8 мл) и воду (0.32 мл). Затем реакционную смесь гидрировали в автоклаве при давлении 3 ф/дюйм в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через СЕЫТЕ®, промывали МеОН и концентрировали с получением бесцветной жидкости, представляющей собой титульный продукт (0.63 г, выход 94%).
ΙΤ'Μδ т/ζ 130.1 (Μ+Η);
'ΐΐ ΝΜΡ (400 ΜΗζ, СЭ3ОЭ): δ 3.53-3.57 (т, 1Н), 2.29-2.35 (т, 2Н), 2.13-2.20 (т, 1Н), 2.02-2.07 (т, 2Н), 1.12-1.18 (т, 6Н).
Синтез 3-азидоциклопентанона: к раствору циклопент-2-енона (10 г, 1 экв.) в ΩΓΜ (100 мл) и АсОН (35 мл, 5 экв.) при температуре 0°С добавляли триметилсилилазид (81 мл, 5 экв.) и затем ΓΕΑ (3.4 мл, 0.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания израсходования исходного материала реакцию прекращали добавлением воды. Полученный продукт экстрагировали ΩΓΜ (два раза) и органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, получая сырой 3-азидоциклопентанон. ОСΜδ: 125 (М): время удерживания: 4.445 мин.
Синтез трет-бутил-3-оксоциклопентилкарбамат: к раствору 3-азидоциклопентанона (10 г, 1 экв.) в ΕΐΟΑс (80 мл) добавляли Вос2О (22.3 мл, 1.2 экв.). Раствор дегазировали Ν2 с последующим добавлением Р1/С (0.850 г, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в
- 60 024940 атмосфере Н2 (14 ф/дюйм2). Реакционную смесь отфильтровывали через слой СЕЫТЕ® и СЕЫТЕ® тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток растирали со смесью простой эфир: гексан 1:1, фильтровали и сушили с получением трет-бутил-(3-оксоциклопентил)карбамата. ЬС/Μδ: АксепИк Ехргекк С18, 5x2.1 мм, 2.7 мкм; растворитель А = 2% АСЫ: 98% ЦО: 10 мМ Я^СОО^ растворитель В = 98% АС№ 2% ЦО: 10 мМ Я^СОО^ градиент 0-100% В в течение 1.5 мин; время удерживания: 1.6 мин;
ΕϋΜδ (Εδ-АР]), т/ζ 200.9 (М+Н).
Синтез трет-бутил-3-гидроксициклопентилкарбамат: к раствору трет-бутил-(3-оксоциклопентил)карбамата (2.0 г, 1 экв.) в МеОН (20 мл) при 0°С добавляли ΝηΒΗ, (0.760 г, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Метанол удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали насыщенным ΝΗ-Γ’1 и экстрагировали ЕЮАс (два раза). Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке, используя силикагель и смесь ЕЮАс:петролейный эфир в качестве элюента с получением трет-бутил-3-гидроксициклопентилкарбамата. ЬС/Μδ: АксепИк Ехргекк С18, 5x2.1 мм, 2.7 мкм; растворитель А = 2% АС№ 98% ЦО: 10 мМ Я^СОО^ растворитель В = 98% АС№ 2% ЦО: 10 мМ Я^СОО^ градиент 0-100% В в течение 1.5 мин; время удерживания: 1.6 мин;
^СΜδ ^-АРЩ т/ζ 201.9 (М+Н).
Синтез 3-аминоциклопентанола: раствор трет-бутил-(3-гидроксициклопентил)карбамата (1.6 г, 1 экв.) в ЬСМ (2 мл) охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли 4 М ΗΟ в диоксане (6 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Диоксан удаляли под вакуумом, получая 3-аминоциклопентанола гидрохлорид.
'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 8.02-8.19 (т, 1Η), 4.12-4.23 (т, 2Η), 3.43-3.58 (т, 1Η), 2.04-2.10 (т, 1Η), 1.88-1.94 (т, 2Η), 1.66-1.75 (т, 2Η), 1.49-1.60 (т, 1Η).
Синтез трет-бутил-3-гидрокси-3-метилциклопентилкарбамата: раствор трет-бутил-(3оксоциклопентил)карбамата (0.25 г, 1 экв.) в ТОТ (10 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли метилмагнийбромид (3 М в ТОТ) (0.449 г, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Через 4 ч реакцию прекращали, используя насыщенный раствор ΝΗ4Ο (20 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный продукт экстрагировали этил ацетатом (два раза) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс:петролейный эфир с получением трет-бутил-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)карбамата.
'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 7.19 (Ьк, 1Η), 4.42 (к, 1Η), 3.72-3.85 (т, 1Η), 2.08-2.16 (т, 2Η), 1.771.99 (т, 2Η), 1.50-1.66 (т, 2Η), 1.33-1.45 (т, 9Н), 1.16-1.21 (т, 3Н).
Синтез 3-амино-1-мктилциклопентанола: раствор трет-бутил-(3-гидрокси-3-метилциклопентил)карбамата (0.12 г) в ЬСМ (10 мл) обрабатывали гидрохлоридом метанола (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После полного израсходования исходного материала реакционную смесь концентрировали. Полученный материал подвергали азеотропной перегонке с МеОН (два раза) и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-1метилциклопентанола.
Синтез этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилиден)ацетата: к перемешиваемой суспензии NаΗ (72.3 мг, 1.2 экв.) в ТОТ (10 мл) при 0°С добавляли триэтилфосфонацетат (0.55 мл, 1.1 экв.) в
ТОТ (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси при температуре 0°С добавляли трет-бутил-(3-оксоциклопентил)карбамат (500 мг, 1 экв.) в ТОТ (5 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь
- 61 024940 концентрировали, остаток разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом и водой. Отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента ЕЮАс:петролейный эфир, получали этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилиден-ацетат. ОСМ8: 269 (М); время удерживания: 9.051 мин.
Синтез этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентил)ацетата: раствор этил-2-(3-(третбутоксикарбониламино)циклопентилиденацетата) (500 мг, 1 экв.) в МеОН (15 мл) дегазировали азотом и затем добавляли РбОН2 (261 мг, 1 экв.). реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере Н2. Реакционную смесь отфильтровывали через СЕЫТЕ®. Полученный фильтрат концентрировали, получая этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентил)ацетат.
'ίί ΝΜΚ (400 МНг, СПС13): δ 4.12 (ф 1=6.80 Нг, 2Н), 3.66 (к, 1Н), 2.25-2.41 (т, 4Н), 1.85-1.99 (т, 3Н), 1.72-1.78 (т, 1Н), 1.61-1.65 (т, 1Н), 1.44 (к, 9Н), 1.22 (ΐ, 1=4.40 Нг, 3Н).
Синтез трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)циклопентилкарбамата: к ледяному раствору этил-2-(3-(третбутоксикарбониламино)циклопентил)ацетата (400 мг, 1 экв.) в ТНР добавляли ЬАН (112 мг, 2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при температуре 0°С в течение 1 ч. Через 1 ч реакцию прекращали путем добавления насыщенного раствора сульфата натрия и отфильтровывали полученную суспензию. После концентрирования фильтрата получали трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)циклопентилкарбамат.
'ΐΐ ΝΜΚ (400 МН/.. СПС13): δ 3.64-3.61.89-1.99 (т, 2Н), 5 (т, 2Н), 2.24-2.31 (т, 1Н), 2.01-2.10 (т, 1Н), 1.60-1.67 (т, 3Н), 1.54-1.59 (т, 1Н), 1.41 (к, 9Н), 1.45-1.32 (т, 3Н).
Синтез 2-(3-аминоциклопентил)этанола: трет-бутил-3-(2-гидрокси-этил)циклопентилкарбамат обрабатывали 4 М НС1 в диоксане при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали досуха, получая 2-(3-аминоциклопентил)этанол.
Стадия 1. К раствору тСРВА (0.460 г, 1.867 ммоль) в ОСЕ при кипячении добавляли трет-бутил((транс)-4-аминоциклогексил)карбамат (0.1 г, 0.467 ммоль) в ОСЕ. Смесь кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали, добавляя ЕЮАс, затем промывали 1Ν №ЮН (3х) и рассолом (1х). Органический слой сушили (над сульфатом натрия) и удаляли под вакуумом растворитель, получали 0.0654 г трет-бутил-((транс)-4-нитроциклогексил)карбамат в виде желтого вязкого масла.
'ΐΐ ΝΜΚ (400 МН/.. СПС13): δ 3.51 (Ьг. к., 1Н), 2.42-2.31 (т, 2Н), 2.24-2.15 (т, 2Н), 2.04-1.91 (т, 2Н), 1.47 (к, 9Н), 1.33-1.19 (т, 4Н).
трет-Бутил-((транс)-4-нитроциклогексил)карбамат (0.0654 г, 0.268 ммоль) растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли к этому раствору НС1 (0.669 мл, 2.68 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ТЬС в 100% ЕЮАс показала наличие только исходного продукта. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток выпаривали из метиленхлорида (3х) для удаления следов НС1. Получали 0.059 мг транс-4-нитроциклогексанамина, НС1 в виде вещества почти белого цвета.
- 62 024940
Пример 28: ВМТ-114953
Стадия 1. 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновую кислоту (96106-020-01) (150 мг, 0.699 ммоль), РуВОР (364 мг, 0.699 ммоль) и основание Гунига (0.366 мл, 2.1 ммоль) смешивали в ЭМР (3 мл) при температуре 25°С при перемешивании, затем добавляли (К)-трет-бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамат (132 мг, 0.699 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли этилацетат и промывали 3 раза 10% ЫС1. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая (К)-трет-бутил-(4-(6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамидо)бутан-2-ил)карбамат (250 мг, выход 84%) в виде твердого продукта белого цвета.
ЬСМ8: 385.20 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-трет-бутил-(4-(6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамидо)бутан-2-ил)карбамат (250 мг, 0.650 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) при 25°С при перемешивании, затем добавляли 4Ν НС1 в диоксане (1.624 мл, 6.50 ммоль). Через 3 ч реакция практически завершалась (по данным ЬСМ8). Реакционную смесь концентрировали пять раз из метиленхлорида с получением (К)-Ы-(3-аминобутил)-6хлор-4-(изопропиламино)никотинамида, 2 НС1 (230 мг, 0.611 ммоль, выход 94%) в виде стекловидного продукта белого цвета.
ЬСМ8: 285.1 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-Ы-(3-аминобутил)-6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамид, 2 НС1 (115 мг, 0.321 ммоль), РУВОР ((1Н-бензо['][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-три-(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат (V) (167 мг, 0.321 ммоль), основание Гунига (0.168 мл, 0.964 ммоль) и уксусную кислоту (19.31 мг, 0.321 ммоль) смешивали в ЭМР (1 мл) при 25°С при перемешивании. Через 1 ч ЬСМ8 показала, что реакция была почти завершена. Добавляли этилацетат и промывали смесь 3 раза 10% ЫС1 для удаления ЭМР. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением (Β)-Ν-(3ацетамидобутил)-6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамида (75 мг, 0.207 ммоль, выход 64.2%) в виде почти белого продукта.
ЬСМ8: 327.20 (М+Н)+.
Стадия 4. В сосуде при комнатной температуре и при микроволновом излучении смешивали (К)-Ы(3-ацетамидобутил)-6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамид (20 мг, 0.061 ммоль), 6-амино-5хлорникотинонитрил (18.80 мг, 0.122 ммоль), Р'2'Ьа3 (11.21 мг, 0.012 ммоль), ХайрЬо5 (14.16 мг, 0.024 ммоль) и С52СО3 (59.8 мг, 0.184 ммоль) в ОМА (1 мл). Реакционный сосуд промывали азотом, затем герметизировали и нагревали при температуре 150°С всего в течение 40 мин. Реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали в условиях высокого вакуума и остаток очищали методом препаративной НРЬС с получением (К)-Х-(3-ацетамидобутил)-6-((3-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-4(изопропиламино)никотинамида*2 ТРА (6 мг, выход 13%).
1Н ХМК (500МНг, метанол-'4): δ 8.64 (', 1=2.0 Н, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.27 (', 1=2.0 Н, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 4.05-3.94 (т, 1Н), 3.83 ('ΐ, 1=12.9, 6.4 Нг, 1Н), 3.65-3.55 (т, 1Н), 3.18 (''', 1=14.1, 8.7, 5.9 Нг, 1Н), 2.01 (5, 3Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.69-1.59 (т, 1Н), 1.42-1.35 (т, 6Н), 1.21 (', 1=6.9 Нг, 3Н);
- 63 024940
Εί',’Μδ: 444.2 (Μ+Η)+. Пример 29: ВΜТ-115524
Стадия 1. (К)-Ы-(3-аминобутил)-6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамид, 2 НС1 (115 мг, 0.321 ммоль) и основание Гунига (0.056 мл, 0.321 ммоль) при перемешивании смешивали в ТНР (2 мл) при 25°С, затем добавляли 2-изоцианатопропан (27.4 мг, 0.321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали методом хроматографии с получением (К)-6-хлор-4(изопропиламино)-N-(3-(3-изопропилуреидо)бутил)никотинамида (75 мг, 0.201 ммоль, выход 62%) в виде продукта белого цвета.
Ή ΝΜΡ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 8.55 (ΐ, 1=5.4 Ηζ, 1Н), 8.45 (', 1=7.7 Ηζ, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 5.58 (ΐ, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 3.81-3.71 (т, 1Н), 3.70-3.60 (т, 2Н), 3.18 (5, 1Н), 3.17-3.05 (т, 1Н), 1.55 ('ΐ, 1=13.8, 7.1 Ηζ, 2Н), 1.16 (', 1=6Ά Ηζ, 6Н), 1.07-0.98 (т, 9Н);
Εί',’Μδ: 370.3 (Μ+Η)+.
Стадия 2. В сосуде при комнатной температуре и при микроволновом излучении смешивали в ΌΜΆ (1 мл) (К)-6-хлор-4-(изопропиламино)-N-(3-(3-изопропилуреидо)бутил)никотинамид (20 мг, 0.054 ммоль), 6-амино-5-фторникотинонитрил (14.83 мг, 0.108 ммоль), Ра2'Ьа3 (9.90 мг, 10.81 мкмоль), Хап1рНо5 (12.51 мг, 0.022 ммоль) и С52СО3 (52.9 мг, 0.162 ммоль). Реакционный сосуд промывали азотом, затем герметизировали и нагревали при температуре 150°С всего в течение 40 мин. Реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали в условиях высокого вакуума и остаток очищали методом препаративной НРЬС, получая (К)-6-((5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-Ы-(3-(3изопропилуреидо)бутил)никотинамид (11.6 мг, выход 43%).
Ή ΝΜΡ (500 ΜΗζ, метанол-'4): δ 8.44 (', 1=2.0 Ηζ, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.73 ('', 1=10.7, 1.2 Ηζ, 2Н), 7.61 (5, 1Н), 3.90-3.74 (т, 3Н), 3.66-3.59 (т, 1Н), 3.13 (''', 1=13.9, 8.4, 5.9 Ηζ, 1Н), 1.80-1.70 (т, 1Н), 1.611.51 (т, 1Н), 1.34 ('', 1=6.4, 2.0 Ηζ, 6Н), 1.19-1.10 (т, 9Н);
Εί',’Μδ: 471.2 (Μ+Η)+.
Раствор 2-(3-амино-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (500 мг, 2.85 ммоль) перемешивали при 25°С в атмосфере азота в СН2С12 (3 мл) и МеОН (1 мл). Реакционная смесь представляла собой частичный раствор. По каплям добавляли 2.0 М ΤΜδ-диазометана в гексане (1.566 мл, 3.13 ммоль). Примечание: во время этого добавления наблюдалось выделение газа. Как только добавление заканчивали, реакционная смесь приобретала янтарный цвет. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали и получали метил-2-(3-амино-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (422 мг, 2.114 ммоль, выход 74.2%) в виде маслянистого вещества оранжевого цвета, который отверждался.
Εί',’Μδ: 189.90 (М+Н)+.
- 64 024940
Стадия 1. К раствору 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (0.554 г, 2.58 ммоль), ВОР (1.142 г, 2.58 ммоль) и ТЕА (1.080 мл, 7.75 ммоль) в (15 мл) при 25°С добавляли (1К,4К)-метил-4аминоциклогексанкарбоксилат НС1 (0.5 г, 2.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли этилацетат и промывали три раза 10% ЫС1 для удаления ΩΜΕ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая (1К,4К)-метил-4-(6-хлор-4(изопропиламино)никотинамидо)циклогесанкарбоксилат (820 мг, выход 85%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
Εί’Μδ: 354.10 (М+Н)+.
Стадия 2. (1К,4К)-метил-4-(6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамидо)циклогексанкарбоксилат (820 мг, 2.317 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) при температуре 25°С при перемешивании, затем добавляли 1.0 Ν №ЮН (4.63 мл, 4.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали для удаления МеОН. Величину рН водного слоя доводили до величины 4 с помощью 1Ν НС1 при перемешивании. Полученный твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и затем гексаном. Твердый продукт сушили в условиях высокого вакуума и получали (1К,4К)-4-(6-хлор-4(изопропиламино)никотинамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (680 мг, выход 82%).
Εί’Μδ: 340.10 (М+Н)+.
Стадия 3. (1К,4К)-4-(6-хлор-4-(изопропиламино)никотинамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (200 мг, 0.589 ммоль), ВОР (260 мг, 0.589 ммоль) и ТЕА (0.246 мл, 1.766 ммоль) смешивали в (5 мл) при температуре 25°С при перемешивании, затем добавляли 2.0 М этиламина в ТНР (0.441 мл, 0.883 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕА и промывали два раза 10% ЫС1 для удаления ΌΜΕ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-хлор-Ы-((1К,4К)-4-(этилкарбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамида (200 мг, выход 83%).
Εί’Μδ: 367.20 (М+Н)+.
Стадия 4. В сосуде при комнатной температуре и микроволновом излучении смешивали в смеси 6:1 тρет-ΒиОН/^ΜА (2 мл) 6-хлор-Ы-((1К,4К)-4-(этилкарбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамид (25 мг, 0.068 ммоль), 6-амино-5-фторникотинонитрил (9.34 мг, 0.068 ммоль), предкатализатор ВтейРЬок (2.72 мг, 3.41 мкмоль) и К2СО3 (18.83 мг, 0.136 ммоль). В течение 5 мин через полученную смесь пропускали азот, и затем реакционную смесь нагревали при 145°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Полученный продукт очищали методом препаративной НРЬС, получая 6-((5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-Ы-((1К,4К)-4(этилкарбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамид 2 ТРА (6.6 мг, выход 13%).
Ή ΝΜΡ;
Εί’Μδ: 468.2 (М+Н)+.
- 65 024940
Стадия 1. Раствор 1-метил-1Н-пиразол (1.012 мл, 12.18 ммоль) в ТНР (50 мл) охлаждали до температуры -78°С и добавляли н-ВиЫ (4.87 мл, 12.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. Затем добавляли раствор трет-бутил-(4-оксоциклогексил)карбамата (1.299 г, 6.09 ммоль) в ТНР (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой, выпаривали ТНР, добавляли ЕЮАс и промывали продукт водой (2х). Органический слой сушили (над сульфатом натрия) и удаляли растворитель под вакуумом с получением 1.061 г вязкого масла желтого цвета, которое очищали методом хроматографии на колонке, получая смесь циси транс-изомеров (0.85 г, выход 46%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΉζ, СОС1з-б): δ 7.40-7.зз (т, 1Н), 6.24-6.00 (т, 1Н), 5.з1 (5, 1Н), 4.48 (Ьг. 5., 1Н), 4.12-4.00 (т, зН), 2.2з-1.80 (т, 6Н), 1.7з-1.59 (т, 2Н), 1.50-1.4з (т, 9Н).
Следует отметить, что наблюдались два набора пиков, характерных для винильной группы, в отношении з:1, что показывает отношение транс/цис продуктов.
Стадия 2. трет-Бутил-(4-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил)карбамат (0.85 г, 2.88 ммоль) растворяли в Όί’Μ (20 мл) и к этому раствору добавляли НС1 (4 N в диоксане) (7.19 мл, 28.8 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре. Происходило осаждение продукта, поэтому добавляли немного МеОН для того, чтобы сделать этот продукт более растворимым. Производили выпаривание смеси и остаток выпаривали из метиленхлорида (зх) для удаления следов НС1. Полученные твердый продукт сушили под вакуумом с получением 0.75 г светло-желтого вещества, которое использовали далее без очистки.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΉζ, Ι)\1δ()-ίΕ): δ 8.з1-8.14 (т, зН), 7.з9 (б, 1=2.0 Ш, 1Н), 6.14 (б, 1=2.0 Н, 1Н), з.98 (5, зН), з.08-2.95 (т, 1Н), 2.08-1.96 (т, 2Н), 1.82 (Ьг. 5., 5Н).
Стадия з. В ΌΜΕ (з мл) смешивали 4-амино-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексанол-НС1 (200 мг, 0.86з ммоль), 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновую кислоту (185 мг, 0.86з ммоль), основание Гунига (0.754 мл, 4.з2 ммоль) и РуВОР (898 мг, 1.726 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Реакцию прекращали при помощи 1Ν №ЮН, и добавляли ЕЮАс. Полученные слои разделяли и органический слой промывали 1Ν №ЮН (2х), рассолом (1х), высушивали (над сульфатом натрия) и растворитель удаляли под вакуумом, получая 1.25 г маслянистого вещества коричневого цвета. Остаток очищали на хроматографической колонке с получением 245 мг (выход 69%) смеси 4-5:1 транс:цис-изомеров.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΉζ, Ι)\1δ()-ίΕ): δ 8.46 (б, 1=7.7 Ш, 1Н), 8.42-8.25 (т, 2Н), 7.зз-7.19 (т, 1Н), 6.74-6.61 (т, 1Н), 6.25-6.02 (т, 1Н), 5.22-5.08 (т, 1Н), 4.01-з.91 (т, зН), з.88-з.69 (т, 2Н), 2.11-1.60 (т, 7Н), 1.20 (б, 1=6.6 Н, 1Н), 1.16 (б, 1=6.4 Н, 5Н), 1.09-1.09 (т, 1Н).
Стадия 4. Раствор 6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (50 мг, 0.168 ммоль), ВОР (82 мг, 0.185 ммоль) и ТЕА (0.047 мл, 0.зз6 ммоль) в ^ΜР (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 25°С. Через несколько минут добавляли 4-амино-1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)циклогексанол. Затем добавляли НС1 (з9.0 мг, 0.168 моль). Раствор приобретал светлоянтарный цвет. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и очищали полученный сырой продукт методом препаративной НРЬС, получая 6-((5-цианопиридин-2-ил)амино)^-((Ш^)-4-гидрокси-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамид (14.4 мг, выход 17%).
Ή ΝΜΚ (500 ΜΉζ, Ι)\1δ()-ίΕ): δ 10.18 (5, 1Н), 8.64 (б, 1=1.8 Ш, 1Н), 8.4з (5, 1Н), 8.40 (б, Л=7.з Ш, 1Н), 8.20 (б, Л=7.з Н, 1Н), 8.0з (бб, 1=8.9, 2.1 Ш, 1Н), 7.84 (б, 1=8.5 Н, 1Н), 7.25 (б, 1=1.8 Н, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 6.09 (б, 1=1.8 Ш, 1Н), з.96 (5, зН), з.78 (бб, 1=7.6, 4.0 Ш, 1Н), з.60 (бд, 1=1з.0, 6.4 Ш, 1Н), 2.0з (б, 1=11.6 Н, 2Н), 1.92-1.79 (т, 2Н), 1.76-1.61 (т, 4Н), 1.21 (б, 1=6.1 Ш, 7Н);
Εί’Μδ: 475.2 (Μ+Н/.
- 66 024940
Пример 32: ВМТ-141655
Стадия 1. К перемешиваемому раствору трет-бутил-((18,48)-4-гидроксициклогексил)карбамата (1.00 г, 4.64 ммоль) и триэтиламина (3.24 мл, 23.22 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0.543 мл, 6.97 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем разбавляли водой. Разделяли слои и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), а затем рассолом (1х). Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали, получая (18,48)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил- метансульфонат (3.20 г, выход 89%) в виде твердого вещества янтарного цвета.
ЬСМ8 (ТРА) 238.0 (М+Н-1-бутил)+.
ВзС-^3^, О
ОНз<7 СН3
А V гА'сА'сНз н 3
Стадия 2. К перемешиваемому раствору (18,48)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексилметансульфоната (3.20 г, 10.91 ммоль) в ЭМР (40 мл) добавляли при комнатной температуре тиоацетат калия (1.869 г, 16.36 ммоль). Реакционную смесь за защитной перегородкой нагревали при 80° в течение 7 ч, и затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10% ЫС1 (2х), насыщенным хлоридом аммония (1х), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х) и рассолом (2х). Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали, получая сырой продукт в виде коричневого масла. После очистки на хроматографической колонке получали 8-((1К,4К)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)этантиоат (820 мг, выход 27.5%).
ЬСМ8 (ТРА) 218.0 (М+Н-трет-бутил)+.
° ' Н3С
Н,С
О з- СН,
Н 3
Стадия 3. К перемешиваемому раствору 8-((1К,4К)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)этантиоата (820 мг, 3.00 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (648 мг, 12.00 ммоль) с последующим введением йодметана (0.281 мл, 4.50 ммоль). Затем колбу закрывали пробкой и перемешивали содержимое в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Соединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (1х), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х) и рассолом (1х). Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали, получая трет-бутил-((1К,4К)-4(метилтио)циклогексил)карбамат (650 мг, выход 79%) в виде продукта янтарного цвета.
ЬСМ8 (ТРА) 190.0 (М+Н)+.
Н3С
Ϊ.-0ΝΗ,
Стадия 4. К перемешиваемому раствору трет-бутил-((1К,4К)-4-(метилтио)циклогексил)карбамата (650 мг, 2.65 ммоль) в диоксане (5 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли 4Ν НС1 в диоксане (3.31 мл, 13.24 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали из метиленхлорида (5х), получая (1К,4К)-4-(метилтио)циклогексанамин НС1 (490 мг, выход 92%), в виде продукта оранжевого цвета.
Стадия 5. К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (236 г, 1.101 ммоль), ВОР (487 мг, 1.101 ммоль) и ТЕА (0.307 мл, 2.201 ммоль) в ЭМР (0.5 мл) при 25°С добав- 67 024940 ляли (1К,4К)-4-(метилтио)циклогексанамин*НС1 (200 мг, 1.101 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10% ЫС1 (2х), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х) и наконец 10% ЫС1 (1х). Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали, получая третбутил-((1К,4К)-4-(метилкарбамоил)циклогексил)карбамат (320 мг, выход 77%)в виде масла янтарного цвета.
ЬСМ8: 342.2 (М+Н)+.
Стадия 6. В сосуде объемом 5 мл, снабженном магнитной мешалкой, после дегазации путем пропускания азота в течение 5 мин при действии микроволнового излучения смешивали 6-хлор-4(изопропиламино)-^((1К,4К)-4-(метилтио)циклогексил)никотинамид (100 мг, 0.292 ммоль), 6-амино-5фторникотинонитрил (48.1 мг, 0.351 ммоль), К2СО3 (29.4 мг, 0.213 ммоль) и 6:1 трет-ВиОН/ОМА (2 мл). Смесь обрабатывали предкатализатором ΒιόΙΙΡ1ιο5 (23.36 мг, 0.029 ммоль) и дегазировали еще в течение 5 мин. Сосуд герметизировали и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при перемешивании при температуре 145°С в течение 40 мин. Реакционную смесь отфильтровывали, очищали методом препаративной НГЬС с получением нужного продукта (16.8 мг, выход 12%).
'Н ММК (500МШ, ПМ8О-а6): δ 9.04 (ά, 1=7.3 Н, 1Н), 8.69 (ά, 1=7.3 Ш, 1Н), 8.61 (ά, 1=1.8 Н, 1Н), 8.45-8.37 (т, 2Н), 7.95 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 3.71 (άά, 1=12.8, 6.7 Н, 2Н), 2.57-2.52 (т, 1Н), 2.09-1.98 (т, 5Н), 1.90 (ά, 1=12.2 Ш, 2Н), 1.44-1.20 (т, 11Н).
ЬСМ8: 443.2 (М+Н)+.
К раствору 6-((5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-^((1К,4К)-4(метилтио)циклогексил)никотинамида (50 мг, 0.113 ммоль) в МеОН (3.5 мл) при 0°С добавляли ОХОNΕ® (139 мг, 0.226 ммоль) в воде (1.5 мл). Продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли другую аликвоту ОXОNΕ® (0.3 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 48 ч. Твердый продукт отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт высушивали (№28О4), отфильтровывали и концентрировали. Полученный продукт очищали, используя препаративную ОТЬС с получением 6-((5циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-(изопропиламино)-^((1К,4К)-4-(метилсульфонил)циклогексил)никотинамида (11.3 мг, выход 19%).
'II ММК (500МШ, ОМ8ОЩ6): δ 8.53 (ά, 1=1.2 Ш, 1Н), 8.44 (ά, 1=6.7 Н, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 8.23 (ά, 1=7.9 Н, 1Н), 8.15 (ά, 1=11.0 Ш, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 3.78-3.68 (т, 1Н), 3.63 (άφ 1=12.8, 6.3 Ш, 1Н), 3.16 (ά, 1=3.7 Ш, 1Н), 3.04 (ί, 1=11.9 Ш, 1Н), 2.93 (5, 3Н), 2.13 (ά, 1=11.6 Н, 2Н), 1.98 (ά, 1=10.4 Ш, 2Н), 1.56-1.44 (т, 2Н), 1.44-1.35 (т, 2Н), 1.22 (ά, 1=6.1 Н, 6Н);
ЬСМ8: 475.1 (М+Н)+.
Пример 34: ВМТ-148454
(К)-6-((4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-^(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4(изопропиламино)никотинамид (60 мг, 0.144 ммоль) и основание Гунига (0.025 мл, 0.144 ммоль) растворяли в ОМЕ (2 мл) при комнатной температуре при перемешивании, затем добавляли ацетилхлорид (10.24 мкл, 0.144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат очищали, используя препаративную хроматографию, получая нужный продукт (2.9 мг, выход 4%).
'Н ММК (500МШ, ОМ8ОЩ6): δ 8.68 (5, 1Н), 8.53 (ά, 1=7.3 Ш, 1Н), 8.43 (5, 2Н), 8.37 (5, 1Н), 8.29 (ά, 1=7.3 Н, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.59 (Ьг. 5., 2Н), 4.84 (5, 1Н), 4.37 (ά, 1=9.2 Ш, 0.5Н), 4.27 (ά, 1=9.2 Н, 0.5Н), 3.91-3.81 (т, 1Н), 3.74-3.58 (т, 1Н), 3.34-3.26 (т, 1Н), 2.36 (5, 1Н), 1.19 (ά, 1=6.1 Ш, 5Н), 1.15 (ά, 1=6.1 Н, 7Н);
ЬСМ8: 459.2 (М+Н)+.
- 68 024940
Пример 35: ВМТ-148895
Стадия 1. К раствору (К)-3-(дибензиламино)-2-фторпропан-1-ола (400 мг, 1.463 ммол1) в ТНР (10 мл) при 0°С в атмосфере азота NаΗ (70.2 мг, 1.756 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли МЫ (0.092 мл, 1.463 ммоль). Через 1ч добавляли снова ОМЕ (1 мл). В течение следующих 2 ч добавляли снова NаΗ и двумя частями добавляли МеI (1 экв.). Реакцию затем прекращали путем добавления воды, разбавляли смесь Е(ОАс и промывали 10% ЫС1 для удаления ОМЕ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (К)-^^дибензил-2-фтор-3метоксипропан-1-амина (400 мг, выход 86%).
ЬСМЗ: 287.70 (М+Н)+.
Р
Стадия 2. В сосуд Парра в атмосфере азота осторожно загружали 10% Рй-С (74.1 мг, 0.070 ммоль), и катализатор осторожно смачивали метанолом (10 мл). Затем в сосуд загружали раствор (Κ)-Ν,Νдибензил-2-фтор-3-метоксипроан-1-амина (400 мг, 1.392 ммоль) в метаноле (10 мл), смесь дегазировали и заполняли Н2 и прессовали под давлением до 50 ф/дюйм в течение 4 ч. Полученную смесь дегазировали азотом и реакционную смесь фильтровали в атмосфере азота через фильтр из стекловолокна, при этом следили, чтобы остаток на фильтре не высыхал. Затем остаток на фильтре тщательно промывали метанолом (общий объем промывки составлял 25 мл), и соединенные фильтрат и промывные жидкости концентрировали под вакуумом с получением (К)-2-фтор-3-метоксипропан-1-амина (125 д выход 75%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. В раствор 6-хлор-4-(изопропиламино)никотиновой кислоты (250 мг, 1.167 ммоль), ВОР (516 мг, 1.167 ммоль) и ТЕА (0.325 мл, 2.334 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли (К)-2-фтор-3метоксипропан-1-амин (125 мг, 1.167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали два раза 10% ЫС1 для удаления ОМЕ, затем один раз насыщенным раствором карбоната натрия и, наконец, один раз 10% ЫС1. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая (К)-6-хлор^-(2-фтор-3-метоксипропил)-4-(изопропиламино)никотинамид (300 мг, выход 72%).
Стадия 4. В сосуде объемом 5 мл, снабженном магнитной мешалкой, при комнатной температуре смешивали при действии микроволнового излучения смешивали (К)-6-хлор-^(2-фтор-3метоксипропил)-4-(изопропиламино)никотинамид (35 мг, 0.115 ммоль), 6-амино-5-фторникотинонитрил (15.80 мг, 0.115 ммоль) и К2СО3 (31.8 мг, 0.230 ммоль) и 6:1 тр.-ВиОН/ОМА (2 мл) и подвергали дегазации путем пропускания азота в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали предкатализатором ВгеИРйов (4.60 мг, 5.76 мкмоль), дегазировали еще в течение 5 мин и герметизировали сосуд. Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при перемешивании при температуре 145°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и концентрировали фильтрат в условиях высокого вакуума, полученный осадок растворяли в ОМЕ для очистки. Полученный продукт выделяли методом препаративной хроматографии, получая (К)-6-((5-циано-3-фторпиридин-2ил)амино)-^(2-фтор-3-метоксипропил)-4-(изопропиламино)никотинамид (11.8 мг, выход 25%).
- 69 024940
Пример 36: ВМТ-154827
Соединение 36 получали способом, описанным в примере 35, исходя из (К)-4-(дибензиламино)-3фтор-2-метилбутан-2-ола.
ЬСМ8: 433.3 (М+Н)+: НРЬС КТ 1.73 мин, условия О.
Пример 37: ВМТ-160193
Соединение 37 получали по способу, описанному в примере 36, исходя из (К)-4-(дибензиламино)-3фтор-2-метилбутан-2-ола и ί'Ό3Ε
ЬСМ8: 436.4 (М+Н)+: НРЬС КТ 1.85 мин, условия О.
Пример 38: ВМТ-115553
К раствору 6-хлор-Ы-((К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-((3-фторциклопентил)амино)никотинамида (200 мг, 0.553 ммоль) и 6-амино-5-хлорникотинонитрила (85 мг, 0.553 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) добавляли Ск2СО3 (540 мг, 1.658 ммоль), ХайрЬок (128 мг, 0.221 ммоль) и 0.5 мл воды. Затем реакционную смесь промывали азотом в течение 20 мин, добавляли Рб2(бЬа)3 (202 мг, 0.221 ммоль) и снова пропускали азот в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали, фильтровали через СЕЫТЕ® и разбавляли ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали на силикагеле, элюируя 10% метанола в ЭСМ, с получением смеси нитрилов, содержащей диастереомеры и два диастереомерных продукта гидролиза нитрила, которые очищали методом препаративной 8РС (сверхкритической флюидной хроматографии). Нужный диастереомер выделяли в виде твердого продукта белого цвета (4 мг, выход 1.5%).
ЬСМ8: 497.2 (М+Н)+; НРЬС КТ 6.15 мин, условия А, градиент 12 мин.
Пример 39: ВМТ-114980
Стадия 1. К перемешиваемому раствору этил-4,6-дихлорникотината (1.0 г, 4.54 ммоль) в ОМА (5 мл) добавляли ЭРЕА (2.381 мл, 13.63 ммоль) и (8)-2-аминопропан-1-ол (0.424 мл, 5.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворители под вакуумом. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный про- 70 024940 дукт очищали методом хроматографии на колонке с получением (8)-этил-6-хлор-4-((1-гидроксипропан2-ил)амино)никотината (1.1 г, выход 93%).
Ή ХМК (400 МНг, ОМ8О-й6): δ ррт 8.53 (к, 1 Н) 8.22 (й, 1=8.03 Нг, 1 Н) 8.20-8.24 (т, 1 Н) 6.87 (к, 1 Н) 6.85-6.88 (т, 1 Н) 4.97-4.97 (т, 1 Н) 4.99 (!, 1=5.27 Нг, 1 Н) 4.30 (ц, 1=7.03 Н, 1 Н) 4.26-4.33 (т, 2 Н) 3.73-3.82 (т, 1 Н) 3.39-3.52 (т, 2 Н) 1.29-1.34 (т, 3 Н) 1.16 (т, 3Н);
ЬСМ8: 259.3 (М+Н)+.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору (8)-этил-6-хлор-4-((1-гидроксипропан-2ил)амино)никотината (2 г, 7.73 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при температуре -78°С добавляли ^Л8Т (2.55 мл, 19.33 ммоль). Давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию прекращали путем добавления 10% водного раствора ХаНСО3 и экстрагировали Е!ОЛс. Органический слой сушили над безводным Ха28О4, отфильтровывали и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом хроматографии на колонке с получением нужного продукта (1.2 г, выход 60%).
ЬСМ8: 261.0 (М+Н)+.
Стадия 3. К раствору (8)-этил-6-хлор-4-((1-фторпропан-2-ил)амино)никотината (1.3 г, 4.99 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ЫОН (0.615 г, 14.96 ммоль) и воду (3 мл, 4.99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТЬС показала отсутствие 8М (исходного материала). Смесь концентрировали и подкисляли до рН 3-4 с помощью 1.5Ν НС1. Полученный твердый продукт отфильтровывали, получая (8)-6-хлор-4-((1-фторпропан-2-ил)амино)никотиновую кислоту (1.0 г, выход 41%) в виде продукта почти белого цвета.
ЬСМ8: 233.2 (М+Н)+.
Стадия 4. К раствору (8)-6-хлор-4-((1-фторпропан-2-ил)амино)никотиновой кислоты (0.650 г, 2.79 ммоль) в ОМЕ (6 мл) добавляли ^IРЕЛ (1.952 мл, 11.18 ммоль), (К)-4-амино-3-фтор-2-метилбутан-2-ол (0.406 г, 3.35 ммоль) и ΗЛТυ (1.062 г, 2.79 ммоль) и перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои промывали 10% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке с получением 6-хлор-Х-((К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(((8)-1-фторпропан-2-ил)амино)никотинамида (0.4 г, выход 42%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: 336.2 (М+Н)+.
Стадия 5. К раствору 6-хлор-Х-((К)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(((8)-1-фторпропан-2ил)амино)никотинамида (0.1 г, 0.298 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 6-амино-5хлорникотинонитрил (0.055 г, 0.357 ммоль), карбонат цезия (0.291 г, 0.893 ммоль), воду (0.5 мл, 0.298 ммоль) и ХаШрЬок (0.017 г, 0.030 ммоль). Смесь дегазировали, затем добавляли Рй2(йЬа)3 (0.014 г, 0.015 ммоль, затем смесь снова дегазировали и нагревали до температуры 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали через СЕЫТЕ®. Слой СЕЫТЕ® промывали этилацетатом и весь фильтрат концентрировали. Затем для растворения реакционной массы добавляли минимальное количество ЭСМ и затем добавляли петролейный эфир. Полученный твердый продукт осаждался, а слой петролейного эфира декантировали. Эту стадию повторяли 2-3 раза, получая продукт, который затем очищали методом препаративной НРЬС с получением светло-коричневого масла, которое затем очищали методом препаративной НРЬС с получением 6-((3-хлор-5-цианопиридин-2-ил)амино)-Ы-((К)-2-фтор-3-гидрокси-3метилбутил)-4-(((8)-1-фторпропан-2-ил)амино)никотинамида (4 мг, выход 3%) в виде твердого продукта почти белого цвета.
- 71 024940
Ή \\1К (400 МП, метанол-а6): δ 8.61 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.76-7.98 (т, 1Н), 4.96-5.08 (т, 1Н), 4.56-4.66 (т, 1Н), 4.41-4.56 (т, 1Н), 4.29-4.41 (т, 1Н), 3.79-3.99 (т, 1Н), 3.40-3.62 (т, 3Н), 3.37 (5, 3Н), 1.35-1.57 (т, 3Н), 1.30 (ά, 1=1.51 Ш, 6Н);
ЬСМЗ: 453.2 (М+Н)+.
Пример 40: ВМТ-115127
Соединение 40 получали способом, описанным в примере 27. ЬСМЗ: 459.3 (М+Н)+; НРЬС КГ 7.18 мин, условия А.
Пример 41: ВМТ-117769
Стадия 1. К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0.614 г, 3.05 ммоль) в ЬНР (50 мл) добавляли ΚОίΒи (0.342 г, 3.05 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 2,5дихлорпиримидин-4-амин (0.5 г, 3.05 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали с получением продукта оранжевого цвета. Этот сырой продукт очищали методом хроматографии на колонке, получая третбутил-4-((4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0.72 г, выход 72%) в виде твердого продукта белого цвета.
Ή \\1К (400 МП, СОС13): δ 5.24 (Ъг. 5., 1Н), 5.04-5.11 (т, 1Н), 3.84 (т, 3Н), 3.24-3.34 (т, 1Н), 3.04 (άάά, 1=3.50, 9.82, 13.45 Ш, 1Н), 1.70-2.01 (т, 4Н), 1.50 (5, 9Н);
ЬСМЗ: 329.2 (М+Н)+.
Стадия 2. К раствору (К)-6-хлор-Ы-(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (0.110 г, 0.346 ммоль) и трет-бутил-4-((4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)окси)пиперидин-1карбоксилата (0.114 г, 0.346 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли №ьС’О3 (0.110 г, 1.038 ммоль) и воду (1 мл). Через реакционную смесь пропускали азот, затем добавляли Хаи1рЬо5 (0.050 г, 0.087 ммоль) и затем Рά2(άЪа)3 (0.079 г, 0.087 ммол и снова пропускали Ν2 в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЭСМ. отфильтровывали через СЕМЬЕ® и концентрировали с получением сырого продукта в виде жидкости коричневого цвета, который очищали на хроматографической колонке, получая твердый продукт желтого цвета (28 мг, выход 13%).
Ή \\1К (400 МП, метаноле): δ 8.34 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 5.26 (Ъг. 5., 1Н), 4.33-4.51 (т, 1Н), 3.76-3.95 (т, 2Н), 3.62 (ά, 1=9.54 Н, 2Н), 3.40-3.56 (т, 4Н), 1.92-2.02 (т, 2Н), 1.77-1.88 (т, 2Н), 1.50 (5, 9Н), 1.34 (ά, 1=6.02 Нг, 6Н), 1.30 (ά, 1=2.01 Нг, 6Н);
ЬСМЗ: 611.2 (М+2Н)+.
Стадия 3. (К)-трет-бутил-4-((5-хлор-4-((5-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)карбамоил)-4(изопропиламино)пиридин-2-ил-1-амино)пиримидин-2-ил)окси))пиридин-1-карбоксилат (0.02 г, 0.033 ммоль) в ЭСМ (5 мл) охлаждали до температуры 0°С и добавляли ΤΤΆ (0.5 мкл, 6.49 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем выпаривали растворитель и сырой продукт очищали методом препаративной ПС на ПС-пластинке (МеОН/СНС13, 9%) с получени- 72 024940 ем титульного продукта.
'ΐ I Ν\1Κ (400 МНг, метанол-б4): δ 8.34 (к, 1Н), 8.30 (к, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 5.27-5.34 (т, 1Н), 4.33-4.50 (т, 1Н), 3.74-3.94 (т, 2Н), 3.47 (ббб, 1=9.04, 14.56, 16.56 Нг, 1Н), 3.35-3.39 (т, 1Н), 3.20 (1б, 1=4.89, 13.30 Нг, 2Н), 2.06-2.22 (т, 4Н), 1.35 (б, 1=6.53 Нг, 6Н), 1.30 (б, 1=1.51 Нг, 6Н);
ЬСМ8: 510.0 (М+Н)+.
Пример 42: ВМТ-118903
Соединение 42 получали в соответствии со способом, описанным в примере 41. ЬСМ8: 508.2 (М+Н)+; НРЬС ΚΓ 8.11 мин, условия К.
Пример 43: ВМТ-123121
Стадия 1. К перемешиваемой суспензии цинковой пыли (4.98 г, 76 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли ТМ8-С1 (9.73 мл, 76 ммоль) с последующим добавлением этил-2-бром-2,2-дифторацетата (3.40 г, 16.75 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем медленно добавляли раствор Ν-((14бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)метил)^-бензил-1-фенилметанамина (5 г, 15.22 ммоль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию медленно прекращали путем добавления 10% раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Соединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали.
Полученный сырой продукт очищали на хроматографической колонке с получением этил-3(дибензиламино)-2,2-дифторпропионата (5 г, выход 95% в виде масла бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: 334.2 (М+Н).
Н3<
НО
Ρ р Вп
Стадия 2. К раствору этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропионата (8 г, 24.00 ммоль) в ТНР (80 мл) при температуре 0°С по каплям добавляли метилмагнийбромид (24 мл, 72.0 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и прекращали реакцию добавлением раствора хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Соединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали на хроматографической колонке с получением 4-(дибензиламино)-3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ола (5 г, выход 64%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: 320.2 (М+Н)+.
Н3С СН3 X
Ηθ χ*''ΜΗ2 Р Р
Стадия 3. К раствору 4-(дибензиламино)-3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ола (5 г, 15.65 ммоль) в МеОН добавляли Рб/С (2.5 г, 23.49 ммоль) и гидроксид палладия (2.5 г, 15.65 ммоль) и гидрировали реакционную массу при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через СЕЫТЕ® и концентрировали фильтрат с получением 4-амино-3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ола в виде масла бледно-желтого цвета (2 г, выход 91%).
ΊI Ν14Κ (МеОО4, 400 МНг): δ 3.14 (ΐ, 1=16.4 Нг, 2Н), 1.30 (к, 6Н).
- 73 024940
Стадия 4. К раствору 6-хлор-4-(циклопропиламино)никотиновой кислоты (1 г, 4.70 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли ΩΡΕΑ (2.46 мл, 14.11 ммоль), 4-амино-3,3-дифтор- 2-метилбутан-2-ол (0.79 г, 5.64 ммоль) и ΗΑΈυ (1.79 г, 4.70 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Соединенные органические слои промывали 10% раствором бикарбоната натрия и водой и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-хлор-N-(2,2-дифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-хлор-N-(2,2-дифтор-3гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (1.30 г, выход 60%).
Стадия 5. К раствору 6-хлор-N-(2,2-дифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (0.2 г, 0.599 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 6-амино-5-хлорникотинонитрила (0.110 г, 0.719 ммоль), С52СО3 (0.586 г, 1.798 ммоль) и Хап1р1ю5 (0.277 г, 0.479 ммоль) и дегазировали реакционную смесь. Добавляли Р121Ьа3 (0.219 г, 0.240 ммоль) и снова дегазировали реакционную смесь, затем нагревали ее при температуре 110°С в герметичном сосуде в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали через СВЕ-ПБ® и очищали методом препаративной НРЬС, получая 6-((3-хлор-5цианопиридин-2-ил)амино)-4-(циклопропиламино)-N-(2,2-дифтор-3-гидрокси-3-метилобутил)никотинамид (61 мг, выход 18%).
'Н ΝΜΡ (400 ΜΗζ, метанол-14): δ 8.68 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 4.01 (ΐ, 1=16 Ηζ, 1Н), 2.67-2.73 (5, 1Н), 1.35 (т, 6Н), 1.01-1.06 (т, 2Н), 0.75-0.77 (т, 2Н);
ΕΕ’Μδ: 451.1 (М+Н)+.
Стадия 1. К перемешиваемой суспензии 4-(дибензиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты (1.5 г, 4.64 ммоль) в ΩΜΕ (15 мл) добавляли ΗΑ^ (3.53 г, 9.28 ммоль) и ΩΡΕΑ (4.05 мл, 23.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли ЧО-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2.26 г, 23.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические слои сушили ^а^ОД фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на хроматографическолй колонке, получая 4-(дибензиламино)-N-метоксиΝ-метилциклогексанкарбоксамид (0.9 г, выход 54%).
'ΐΐ ΝΜΡ (400 ΜΗζ, ^ΜδΟ-а6): δ 7.27-7.40 (т, 8Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 3.66 (5, 3Н), 3.60 (5, 4Н), 3.06 (5, 3Н), 2.62 (Ьг. 5., 1Н), 2.41 (ΐ, 1=11.80 Ηζ, 1Н), 1.87 (1, 1=10.04 Ηζ, 2Н), 1.76 (1, 1=11.04 Ηζ, 2Η), 1.40-1.54 (т, 2Η), 1.14-1.27 (т, 2Н);
ΕΕ’Μδ: 367.0 (Μ+Η)+.
* Вп >.....
Н3С '-' Вп
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 4-(дибензиламино)-N-метокси-Nметилциклогексанкарбоксамида (800 мг, 2.183 ммоль) в сухом ТНР (16 мл) при температуре 0°С добавляли метилмагнийбромид (1.091 мл, 3.27 ммоль). Затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и прекращали реакцию насыщенным раствором ΝΗ4α. Соединенные органические слои сушили (Ла^ОА фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на хроматографической колонке, получая 1-(4-(дибензиламино)циклогексил)этанон.
ΕΕ’Μδ: 322.4 (М+Н)+.
- 74 024940
Стадия 3. К перемешиваемому раствору 1-(4-(дибензиламино)циклогексил)этанона (1.2 г, 3.73 ммоль) в сухом ΤΗΡ (24 мл) по каплям добавляли циклопропилмагнийбромид (14.93 мл, 7.47 ммоль) при 0°С. Затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и прекращали реакцию насыщенным раствором ИН4С1. Соединенные органические слои сушили (Иа2ЗО4), фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на хроматографической колонке, получая 1-циклопропил-1-(4(дибензиламино)циклогексил)этанол в виде смеси диастереомеров.
ЬСМЗ: 364.3 (М+Н)+.
Стадия 4. К раствору 1-циклопропил-1-(4-(дибензиламино)циклогексил)этанола (1.2 г, 3.30 ммоль) в МеОН (24 мл) добавляли Рй/С (0.527 г, 0.495 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч при ΚΤ. Реакционную смесь фильтровали через ί'ΈΕΙΤΕ®® и концентрировали фильтрат, получая 1((13,43)-4-аминоциклогексил)-1-циклопропилэтанол в виде смеси диастереомеров (выход 95%).
Ή ИМИ (300 МШ, ИМ8О-й6): δ 3.57 (5, 1Н), 1.80 (т, 4Н), 1.00-1.22 (т, 4Н), 0.91-0.99 (т, 6Н), 0.710.83 (т, 1Н), 0.33 (ΐ, 1=6.04 Ш, 1Н), 0.13-0.26 (т, 3Н).
Соединения, приведенные далее в таблице, были получены аналогично способу по приведенным выше примерам, при этом, где это было необходимо, в процессе синтеза применяли альтернативные амины.
- 75 024940
Таблица 4
Пр. Νο. Структура НРЬС, η (мин) НРЬС, услов ЬСМ8 (М+Н)+
СН3 ηνΆ, N N н 1аьв1
45 Н3С НС) /СН3 Р Ν Н О Α4 Ν лэ ΝΗ 8.13 к 393.2
НА Н.зС4 (аьв!
46 НО нА сн3 ''Ν н О ΗΝ^ АС|' Α .ον 1] 6.369 Е 467.2
Р н Чг
Н3С -СН3 О А ΗΝ |АЬа)
47 но^ Р 'Ν' Н А N N Н .^.ΟΝ Α Ν 5.47 Е 417.2
н4он н3с-< 1АЬб|
48 но нА сн3 Ν Н О НГ-Г А Α .ΟΝ ] 6.56 А 464.4
Р Ά''Ν'' Н Α
49 НО н3<с СН3 Р н О г А νν н 0 4 1аьв1 .ΟΝ ] 9.67 К 461.2
50 н3с НО^ АН, Р 'Ν' Н О СН3 ηνΆ Αύ Ν Ν Ν Η (АЬЗ ..ΟΝ 9.23 К 4 51.2
- 76 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, Π (мин) НРЬС, услов ЬСМ8 (М+Н)+
51 НзС СН3 0 ΗΝ-^СН, Η0>^ΝΛγ4 С1 γ-γ0Ν ρ 11 Дк Ьк. 11 N N N Н 6.57 А 4 21.2
52 СН3 ЁЙ Н3С СН3 9 НЫ^СНз εΙ'''τ+^Ν 1 н X Л Л N N N Н 11.09 А 4 11.2
53 СНз ЁЙ Н3С СН3 д НЫ^СНз р н 1 л л Ν Ν Ν Η 8.59 К 3 95.5
54 СНз Ο ΗΝ' нзсл X X ^.сы ΗΟ^'Ά'^Ν'^τ; Α ΝΧ |Γ Η 1.42 Ь 4 46.2
55 χ> СНз 0 ΗΝΫ'/ Н3сЛ ΐ ϊ /\χ°Ν ΗΟ'ϊ^'Ν τί® ?χ 11 τ Η 7ААЛ Η 1.47 ь 4 46.2
56 Ρ г—( 1аьэ1 СНз 0 ΗΝ·>''/ Η 1.34 ь 446.2
- 77 024940
Πρ. Νο Структура НРЬС, 11 (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
57 ГУг Н3С СН3 О ΗΝ ^ ηΧΟβΟΟ'υυ™ р ''ГАУ Η 7.33 А 479.2
58 СНз |АЬ&1 НзЧ сн3 о ΗΐΓ У л А. У л ,СЫ ° ι «Ύχ χτ Η 1.25 С 388.1
59 о Нэ%А л ёй н ГУ О ΗΝ^ ιΥϊΥΝ У .Τ'Ι·/'!!·7 Η 1.34 О 452.1
60 НзС'мА - Λ ® Η ГУ 0 ΗΝ-^ ΛΛΑ н ι χ υ Ν Ν Ν Η 1.47 О 468 1
61 Нз%л ж,° ба Η ГУ 0 ΗνΑΑ ”ΛιΥυΥν ΑΓΑ Η 1.23 С 496.2
62 аур ёй Н3С СН3 0 ΗΝ ''7 ноО^нААС|уусм Ρ ί У. Аь > Ν Ν Ν Η 7.28 А 479.2
- 78 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, Π (мин) НРЬС, услов ЬСМ8 (М+Н)+
63 Лен ® НЛсИз N Н| 3 н°Лйрх ххс“ Р АЛЛн, н 3 6.98 А 415.3
64 сн3 1 0 СН3 О ΗΝ СН3 Л лАА н>с я й иЛ н 1.38 С 428.1
65 РфР ЁЙ 1-1 г4 ρ·ι_ι О ΗΝ мзЧ >пэ и | Н 7.23 А 475.1
66 СН3 |АЬз1 НО СН3 О Н6Г X .л А А. НзСл мкп ΎΎ Е +γ''νΆγ н 9.79 К 405.2
67 НзСуо ΗΝ<^-4 Д ЁЙ ЦлТ •У» н 1.46 О 468.2
68 СН3 1 О СНЭ О ΗΝ СН3 н,с„ А Ал ААС|ч/%^см нн н |1 А II \ ΝΝΝ н 1.65 О 488.2
- 79 024940
Πρ. Νο Структура НРЬС, Π (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
69 СН3 0 СН3 0 ΗΝ^ΟΗ3 н н н ( у у Ί 1.43 О 453 4
70 Ал йй Н,с СН3 О НгУ4 Ηο^γ^ιΑΑΧνν™ р н 1 Λ Λ ί Ν Ν Ν Η 7.81 А 479.2
71 1аьв1 н3с сн3 0 нА4 ноХТ4н'ЧЛС1>^ГСЫ ρ н 1 А А / Ν Ν Ν Η 7.79 А 479.2
72 Н3С н3с сн3 θ ηνΆη3 Ηο^Ν^γΚ, ρ ΥΖΛ' Η 1.33 О 394.1
73 Ρ. Υ\ ЁЙ Н3С СН3 0 ΗΝ44 Ρ н 1 А А / Ν Ν Ν Η 6.65 Е 479.7
74 Ρχ 1аьз1 χ> ΗΛΖΟΗ, ° ™ = Α^ΑΥχΤ Ν Ν Ν Η 7.63 А 479.7
- 80 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, η (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
Ν-λ 9нз й Д, //ОН (Ба!
Н3С СН 0 ΗΝ 5 нэс
75 Гк -ΩΝ 6.42 Ε 534.2
ΗΟ'^γ ^Ν' <γ -- γ—
н 1 х1 I I
н
но
Н3С СНо О Ύ~Α 1аьв1 ην^Χ
76 ν X СК XX -ΟΝ 5.42 В 477.2
нет
н ι А Ε ί
ν' ''Ν'' ν'
Η
ΗΝ г э η ΗΝΧ° 1АЬз1
77 ч 1.4 О 5123
— > 'ν- η С1М II
X X _Ι|
Ν ’Ν Ν'
Η
ΗΟ
78 Н3С СН3 о 1аьз1 ΗΝ^Χ 5.41 В 477.2
нет 'Ν -ΟΝ
Н 1 Λ ί η
Ν Ν Ν
Η
Ργο ΗΝ'^ Αγγ
79 Н3С НС; СН; Ν' -ΟΝ 6.48 А 495.2
Р н X -ίΧ ζΧΧ N N Ν
Η
нэс |АЬа1
Н?с± сн3 О ΗΝ^ΌΗ3 410.2
80 но' X ιχ ^ρ 5.95 Е
'Ν ΙίΊ VI (М-Н)+
Р н Ιί -X Хч
Ν Ν Ν
Η
- 81 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, п (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
СН3 А
Η,<Ν О ΗΝ
81 НО Ίι’Ί А .01 11.96 к 408.5
Р н 1 л, и
N N N
Н
....ХА (аь?!
н3с сн3 О ΗΝ
82 но^ Ν А у А .СМ 7.10 А 463.7
н ί А 1 г
ν'^Ν Ν
н
н’суо ΗΝ. % ΗΝ 1дьа1
83 С χ 0 1.33 О 452.3
н Л р' Ά II
1 -А -У 1]
Ν ~'Ν
Н
СНз 1аьв1
А
Н3С О ΗΝ СН3 ,С1
84 А сж У 2.01 О 444.2
НО^ Ν' Τι-Ί у
Н А
г А^А N
Н
Н3с.. СН3 О Н3с нУ'СНз АЬв! 413.6
85 но' Ν' Ааа К'' χν 7.13 А (М-Н)+
Р Н ίί --Д--
N N N
Н
86 н3с~ но СНз О Р ΗΝ^ АЬа! (2 N 7.4 Н 446.2
Р Ν Н У?
Н
- 82 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, и (мин) НРЬС, услов ЬСМ8 (М+Н)+
87 Ρ ι—( 1АЬв1 ы,. сн3 о Н1< т н уаа н 8.6 н 446.2
88 Р |Ч 1АЬз1 и г СН3 О НГГ '''Ζ > н «АА н 9.2 н 446.2
89 ^/\ 1АЬз1 Н3С СН3 о ΗΝ ηοΆΑνАЛ, ΆαΑ ί н Р 4 -ίΆ У N N N Н 6.44 А 410.2
90 АА (АЙ Н3С СНз О ΗΝ'^'Χ НоА/-Ν А А СК^--,,СМ т н иду н 1.86 О 459.1
91 А @ Н3С СНз θ ΗΝ^ΟΗ N N N Н 5.39 А 435.6
92 О.....( 1 ЧА: ч ь -- Д* в 11.55 К 429.2
- 83 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, η (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
93 СН3 НзС СНз θ Н|АсНз 3 ν ί И 1 οι. 9, сн, н 0.71 0,2 мин град. 471.2
94 ХУ |АЬв1 НзС сн, о нА ί н 1Л Л л N N N Η 9.37 А 393.1
95 1АЬв] НзС СНз 0 ΗΐΑ'Ά ΗΟ'^Ά' Ν'^'τΓ %ι €ΙγΑ' Ν ί Η 1 λ Λ у Ν Ν Ν Η 951 К 451.2 (М-Н)+
96 Г% йй н3с сн3 θ ηνΆΑ нсА/ΆΑΑ 0|·'γ<'·Ν ί Η 1Λ Λ Ν Ν Ν Η 9.98 К 453.4
97 £°Ί йй Н3С СН3 θ ΗΝΛ'-^ ρ Α^νΆΑ Η 10.87 К 461.5
98 <°η йй НзС СН3 ° ΗΝΛ— Η0 *^н ράίγ°ν Ρ ЧАЛ/ Η 10.83 К 461.5
- 84 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, η (мин) НРЬС, услов. ЬСМ8 (М+Н)+
99 ?Нз ЁЙ о НМ^/СНз Н° СИ, θ ΗΝ η·°ύΆ гт N N N Н 6.57 А 414.2 (М-Н)+
100 НО (АЬа] н3с сн3 θ нмАн3 НОУ т ΥϊΡ Р Ιί Лу Р N N N Н 10.17 А, 18 мин. Град 428.6
101 СПз ЁЙ НО СНз ί? ΗΝΛ-ΠΗ Η·νΑ гт Н ΝΝΝ Η 9.76 А, 18 мин. град 418.6
102 Пн, ίΗ· Η3Ο^'''Π''Ί Ο ΗΝ-'ΜΗ; 11 ΛΤ ^-νύ,'Γ гТ η 1[ Г к 1) Ν N N Η 7.83 А 472 (М-Н)
103 Γ,Ή н0 сн3 нзСу •V Гл Ν Υ Ί Г Τ н ί 1 X 11 Ν ν ν Η 7.92 А 501.2 (М-Н)
104 V н3с сн3 ί? ν θνΑττ ΝΝΝ Η 6.95 А 491.2
- 85 024940
- 86 024940
- 87 024940
- 88 024940
- 89 024940
- 90 024940
- 91 024940
Πρ. Νο. Структура НРЬС, π (мин) НРЬС, услов. ЬСМ5 (М+Н)+
141 СН3 Р'СНз Ёй Н3С сн3 о НГГ ноААА γγεΝ р н 1 л л л ΝΝΝ Η 1.84 о 447.3
142 £ йй ΗΝΧ/Ηι Н3С СНз О ( Γ= ύχτ Η 1.15 о 496.2
143 ГХ ЙЭ нисНз дУрС ΡΡύγ Η 13 о 512 3
144 нс?н Ρ 3 0 НГ? сн3 °®ά /г/ Ν-^Ν N Н 7.66 Е 481
145 Н с ?н Р 3 о Н|}* снз °'ЛУ« Ν^Ν Η 7.64 Е 481
- 92 024940
- 93 024940
- 94 024940
- 95 024940
- 96 024940
1. Соединение формулы (II)

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Κ1 обозначает:
    (а) С2-3гидроксиалкил, замещенный 0-4 заместителями Κ1α, где Κ1α независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -ΟΝ, -СР3, -ОСН3 и циклопропила;
    (б) С1-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями Κ1α, где Κ1α независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, -ΟΝ, -СР3 и циклопропила;
    (в) С4-8алкил, замещенный 0-7 заместителями Κ1α, где Κ1α независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, СР3, -ΟΝ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2;
    (г) -(СН2)2-4NНС(О)(С1-6алкил), -(СН2)2СН(СН3)]МНС(О)(С1-6алкил), -(СН2)2СН(СН3)]МНС(О)(СН2)0^(С^алкил) или -(СН2)2СН(СН3)]МНС(О)(СН2)0-Х(С1-4алкил)2;
    (д) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С16алкила, С!-6гидроксиалкила, Χ^ΝΉ^ -С(ОХН(С1-3алкила), -С(О)NН(С1-6гидроксиалкила), С(О)NН(С3-6циклоалкила), -С(О)NН(С3-6фторциклоалкила), -NНС(О)(С1-3алкила), -ЖС(О)О(С!-3алкила), -NНδ(О)2СН3, -δ(О)2NН2, -§(О)2(С1-3алкила), -8(С1-3алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;
    (е) -(СН2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группами Χ^Ν^, -С(О)NН(С1-3алкил) или -δ(О)2NН2; или (ж) пиперидинил, замещенный группой -С(О)(С1-3алкил);
    Κ2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, -ОН, -ΟΝ, С;-3алкила, СН2С(О)ОСН3, -О(0-3алкила), -Ν^, -NН(С1-3алкила), -NН(циклопропила), -Ο^Ν^, -NНС(О)(С1_ 3алкила), -NН(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =О, -О(пиперидинила) и пиридинила;
    Κ3 обозначает:
    (а) С1-6алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, -СН3, -СР3 и С36циклоалкила;
    (б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из Р, -ОН, С13гидроксиалкила, -СН3, -СР2Н, -Ν42 и -С(О)ОСН2СН3;
    (в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;
    (г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, ΧΝ, -О(С1-3алкила), С]3гидроксиалкила, -С(О)NН2, -δ(О)2NН2, -NНδ(О)2(С1-3алкил), пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или (д) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где Κ1 обозначает:
    (а) С;-3алкил, замещенный группой -О(С1-3алкил) и 0-4 заместителями Κ1α, где Κ1α независимо выбран из Р, -ОН и -СР3;
    (б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями Κ1α, где Κ1α независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, СР3, -ΌΝ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2;
    (в) -(СН2)2-4NНС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)NН(С13алкил) или -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)N(С1-3алкил)2;
    (г) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С13алкила, -ОСН3, 0-3гидроксиалкила, -С(О)NН2, -С(О)NН(С1-3алкила), -С(О)NН(С3-5Циклоалкила), С(О)NН(фторциклопропила), -NНС(О)(С1-3алкила), -NНС(О)О(С1-3алкила), -δ(О)2NН2, -3(О)2(С1-2алкила), -3(С1-2алкила), тиазолила, метилтиазолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;
    (д) -(СН2)2(фенил), где указанный фенил замещен группами -С(О)NН2, -С(О)NН(СН3) или δ^^Ν^; или (е) пиперидинил, замещенный группой -С(О)(С1-3алкил);
    Κ2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из ко- 97 024940 торых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из Е, С1, -ОН, -ΟΝ, Шзалкила, СН2С(О)ОСН3, -О(С!-3алкила), -ЫН2, -NΗ(С1-3алкила), -ИНЩиклопропила), -С^ИНг, -^0(9)(^. 3алкила), -NΗ(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =О;
    К3 обозначает:
    (а) С1-5алкил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из Е, -ОН, -СН3, -СЕ3 и циклопропила;
    (б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из Е, -ОН, С13гидроксиалкила, -СН3, -СЕ2Н, -ИН2 и -С(О)ОСН2СН3;
    (в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;
    (г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -9Ν, -ОСН3, С12гидроксиалкила, -С(О)ИН2, ^(О^ИЩ, -ИН8(О)2СН3, пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или (д)
  3. 3. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает -СН2СНЕС(СН3)2ОН, -СН2СНЕС(СН3)2ОСН3, -СН2СНЕС(СН2СН3)2ОН, СН2СНЕСН2ОСН3, -(СН2)3ОСН3, -(СН2)3ОС(СН3)3, -СН2СЕ2С(СН3ЪОН, -(С1 МП 1(С11;)М 1С(О)С1 к -
    - 98 024940
    ΙΚ обозначает С^алкил, -СН2СРЗ, -(41/()(413% -СН(СНз)СНРСН3, -СН(СН3)СН2Р, СН(СНз)СН2СН2Р, -СН(СНз)СН2ОН, -СН2С(СНз)2ОН, -СН2СР2С(СНз)2ОН, -СН(СНз)(циклопропил), Сз4циклоалкил,
  4. 4. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
    - 99 024940 где К1 обозначает:
    (а) С3-3алкил, замещенный группой -О(С]-3,алкил) и 0-4 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, -ОН и -СР3;
    (б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями К1а, где К1а независимо выбран из Р, С1, -ОН, -СНР2, СР3, -ΟΝ, -ОСН3, циклопропила и -ОР(О)(ОН)2; или (в) -(СН2)2-4NНС(О)(С1-3алкил), -(СН2)2СН(СН3)]МНС(О)(С1-3алкил), -(СНХСЩСН.^ЦО^Хь 3алкил) или -(СН2)2СН(СН3)NНС(О)N(С1-3алкил)2.
  5. 5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С3-3алкила, ОСН3, С3-3гидроксиалкила, -С(ОМН2, -С(О^Н(С3-3алкила), -С(О)NН(С3-5Циклоалкила), С(О)NН(фторциклопропила), -ЖС(О)(С1-3алкила), -ЖС(О)О(С1-3алкила), -δΐΏ^ΝΉ^ -8(О)2(С3-2алкила), -8(С1-2алкила), тиазолила, метилпиразолила и С1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил.
  6. 6. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С2-5алкил, -СН2СР3, -СН2С(СН3)2Р, -СН(СН3)СНРСН3, -СН(СН3)СН2Р, -СН(СН3)СН2СН2Р, СН(СН3)СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -СН2СР2С(СН3)2ОН или -СН(СН3)(циклопропил).
  7. 7. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает С3-4циклоалкил,
  8. 8. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 обозначает
  9. 9. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 обозначает
    - 100 024940
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 при лечении воспалительного или аутоиммунного заболевания.
  12. 12. Применение по п.11, причем заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, астмы, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата, хронической обструктивной болезни легких, болезни Грейвса, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, криопиринассоциированных периодических синдромов, периодических синдромов, ассоциированных с рецептором ТОТ) семейной средиземноморской лихорадки, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита, рассеянного склероза, нейропатической боли, подагры и подагрического артрита.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания.
EA201590920A 2012-11-08 2013-11-07 Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ EA024940B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723848P 2012-11-08 2012-11-08
US201361774824P 2013-03-08 2013-03-08
PCT/US2013/068875 WO2014074675A1 (en) 2012-11-08 2013-11-07 Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590920A1 EA201590920A1 (ru) 2015-09-30
EA024940B1 true EA024940B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=49667571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590920A EA024940B1 (ru) 2012-11-08 2013-11-07 Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9657009B2 (ru)
EP (1) EP2917206B1 (ru)
JP (1) JP6204484B2 (ru)
KR (1) KR20150079963A (ru)
CN (1) CN104781254B (ru)
AU (1) AU2013341200A1 (ru)
BR (1) BR112015009850A2 (ru)
CA (1) CA2890983A1 (ru)
CL (1) CL2015001249A1 (ru)
CO (1) CO7400871A2 (ru)
EA (1) EA024940B1 (ru)
ES (1) ES2615302T3 (ru)
HK (1) HK1213895A1 (ru)
IL (1) IL238609A0 (ru)
MX (1) MX2015005562A (ru)
PE (1) PE20150953A1 (ru)
PH (1) PH12015501005A1 (ru)
SG (1) SG11201503397YA (ru)
TN (1) TN2015000175A1 (ru)
TW (1) TW201427953A (ru)
WO (1) WO2014074675A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20150953A1 (es) 2012-11-08 2015-06-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa
JP6215338B2 (ja) 2012-11-08 2017-10-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物
MD4736C1 (ru) 2012-12-21 2021-07-31 Gilead Sciences, Inc. Полициклическое соединение карбамоилпиридона и его фармацевтическое применение
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
EP3313844B1 (en) 2015-06-24 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN107849039B (zh) 2015-06-24 2020-07-03 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的氨基吡啶化合物
JP6720355B2 (ja) 2015-06-24 2020-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物
EA033679B1 (ru) 2015-09-02 2019-11-15 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Пиридинондикарбоксамиды для применения в качестве ингибиторов бромодомена
CN108137541B (zh) 2015-09-22 2021-07-06 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于用作溴结构域抑制剂的吡啶酮二甲酰胺
US10471050B2 (en) 2015-10-05 2019-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited 2-OXO-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors
PT3757097T (pt) * 2015-11-26 2022-06-20 Novartis Ag Derivados de diamino piridina
US10934272B2 (en) 2016-04-07 2021-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors
EP3464242A1 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridine dicarboxamide derivatives as bromodomain inhibitors
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
JOP20190192A1 (ar) 2017-03-01 2019-08-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd مشتقات بيرازول بوصفها مثبطات برومودومين
GB201703282D0 (en) 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
PT3621960T (pt) 2017-05-11 2021-09-16 Bristol Myers Squibb Co Tienopiridinas e benzotiofenos úteis como inibidores de irak4
EP3642201A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Isoindolinone derivatives as irak4 modulators
JP2020524691A (ja) 2017-06-21 2020-08-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＩＲＡＫ４調節因子としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
JP2021508703A (ja) * 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
WO2020051571A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
WO2020051572A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
SG11202105424PA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
JP2022541819A (ja) * 2019-07-23 2022-09-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ４阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
IL294251A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of mutant forms of egfr
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20240076285A1 (en) * 2020-12-16 2024-03-07 Shankar Venkatraman Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2023092034A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Northwestern University Wt-idh1 inhibition using a covalent and brain-penetrant small molecular inhibitor for ferroptosis induction in high-grade glioma

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2070924A1 (de) * 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20110224225A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Lutz Zeitlmann Inhibitors of protein kinases
US20110237590A1 (en) * 2008-11-28 2011-09-29 Takahiro Kitamura Pyridine-3-carboxyamide derivative

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
CA2531401A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AU2008258508A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
GB0719644D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CN102458402B (zh) 2009-06-12 2013-10-02 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
JP5770198B2 (ja) 2009-10-30 2015-08-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オピオイド受容体調節因子としてのフェノキシ置換ピリミジン
KR20120130104A (ko) 2010-02-01 2012-11-28 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｇｐｒ119 작동약
CN103619854A (zh) 2011-04-29 2014-03-05 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
ES2630705T3 (es) 2012-01-13 2017-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con triazolilo útiles como inhibidores de cinasas
WO2013106612A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
PE20150953A1 (es) 2012-11-08 2015-06-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa
KR102233252B1 (ko) * 2012-11-08 2021-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2070924A1 (de) * 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20110237590A1 (en) * 2008-11-28 2011-09-29 Takahiro Kitamura Pyridine-3-carboxyamide derivative
US20110224225A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Lutz Zeitlmann Inhibitors of protein kinases

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCKLEY, G.M. ; FOSBEARY, R. ; FRASER, J.L. ; GOWERS, L. ; HIGUERUELO, A.P. ; JAMES, L.A. ; JENKINS, K. ; MACK, S.R. ; MORGAN, T. : "IRAK-4 inhibitors. Part III: A series of imidazo[1,2-a]pyridines", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 12, 15 June 2008 (2008-06-15), AMSTERDAM, NL, pages 3656 - 3660, XP022707452, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.04.042 *
BUCKLEY, G.M. ; GOWERS, L. ; HIGUERUELO, A.P. ; JENKINS, K. ; MACK, S.R. ; MORGAN, T. ; PARRY, D.M. ; PITT, W.R. ; RAUSCH, O. ; RI: "IRAK-4 inhibitors. Part 1: A series of amides", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 11, 1 June 2008 (2008-06-01), AMSTERDAM, NL, pages 3211 - 3214, XP022711199, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.04.058 *
QUESNIAUX V F J, RYFFEL B: "TOLL-LIKE RECEPTORS: EMERGING TARGETS OF IMMUNOMODULATION", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS., INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 04, no. 01, 1 January 2004 (2004-01-01), GB, pages 85 - 100, XP001183679, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.14.1.85 *
WALEED M HUSSEIN, LIU TZU-YU, SKWARCZYNSKI MARIUSZ, TOTH ISTVAN: "Toll-like receptor agonists: a patent review (2011 – 2013)", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, pages 1 - 18, XP055101874, ISSN: 13543776, DOI: 10.1517/13543776.2014.880691 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO7400871A2 (es) 2015-09-30
US10544133B2 (en) 2020-01-28
US20150284382A1 (en) 2015-10-08
CA2890983A1 (en) 2014-05-15
CN104781254A (zh) 2015-07-15
IL238609A0 (en) 2015-06-30
BR112015009850A2 (pt) 2017-07-11
SG11201503397YA (en) 2015-05-28
AU2013341200A1 (en) 2015-07-02
US20170210730A1 (en) 2017-07-27
EP2917206B1 (en) 2016-12-21
EA201590920A1 (ru) 2015-09-30
US9657009B2 (en) 2017-05-23
KR20150079963A (ko) 2015-07-08
JP6204484B2 (ja) 2017-09-27
CL2015001249A1 (es) 2015-07-31
PE20150953A1 (es) 2015-06-20
TN2015000175A1 (en) 2016-10-03
PH12015501005A1 (en) 2015-07-27
TW201427953A (zh) 2014-07-16
US20180370956A1 (en) 2018-12-27
WO2014074675A1 (en) 2014-05-15
MX2015005562A (es) 2015-07-23
JP2016501186A (ja) 2016-01-18
EP2917206A1 (en) 2015-09-16
CN104781254B (zh) 2016-12-14
HK1213895A1 (zh) 2016-07-15
US10023562B2 (en) 2018-07-17
ES2615302T3 (es) 2017-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024940B1 (ru) Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ
JP7034941B2 (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル－アミド化合物
EP4328230A2 (en) Amino acid compounds and methods of use
JP7258903B2 (ja) スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物
EA007578B1 (ru) Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета
MX2014008744A (es) Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso.
AU2018217488A1 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
TW202039435A (zh) 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
CA2918500A1 (en) Therapeutically active compounds and use thereof
JP7253086B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
US20230102081A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
AU2012233246B2 (en) Novel furanone derivative
EA018582B1 (ru) Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н
CA3095415A1 (en) Compound with anticancer activity
CA2983391C (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
AU2022262335A1 (en) Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
IL280639B (en) History of thiazoles and their pharmaceutically acceptable salts
US20240109868A1 (en) Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof
EA041710B1 (ru) Сульфон-, пиридин-, алкил-, амидзамещенные гетероарильные соединения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU