JP6720355B2 - ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物 - Google Patents

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Description

(相互関連出願)
本願は、２０１５年６月２４日付け出願の、インド仮特許出願番号１８７６／ＤＥＬ／１５(その内容が本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
(発明の分野)
本願は、一般に、ＩＲＡＫ−４の調整を含めた、キナーゼ阻害剤として有用であるヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。本発明はさらには、キナーゼ調整と関連付けられる症状の治療に有用である少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物において、キナーゼ、ＩＲＡＫ−４を含めた、その活性を阻害する方法に関する。
トル(Toll)／ＩＬ−１受容体ファミリー構成員は、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。トル様受容体(ＴＬＲ)ファミリーは、細菌、真菌、寄生体、ウイルスを含む、感染性微生物由来の分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11: 373-384 (2010)を参照のこと)。受容体とのリガンド結合は、アダプター分子の二量化および受容体に保存された細胞質モチーフ(トル／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)ドメインと称される)へのリクルートメントを誘発する。ＴＬＲは、ＴＬＲ３を除いて、すべて、アダプター分子のＭｙＤ８８をリクルートする。ＩＬ−１受容体ファミリーもまた、細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンド結合でＭｙＤ８８をリクルートする(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10: 89-102 (2010)を参照のこと)。
セリン／スレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの構成員は、ＭｙＤ８８との相互作用を介して受容体にリクルートされる。該ファミリーは４つの構成員からなる。数連の証拠は、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８依存性ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリー構成員を介するシグナル伝達の開始において臨界的かつ非冗長的役割を果たすことを示唆する。構造データより、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直に相互に作用し、その後でＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかを受容体複合体にリクルートし、下流シグナル伝達を促進することが確認されている(Lin, S. et al., Nature, 465: 885-890 (2010))。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ１を直接リン酸化し、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６への下流シグナル伝達を促進し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化をもたらし、つづいてＮＦκＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化をもたらす(Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80: 1981-1991 (2010))。ＩＲＡＫ４発現を欠く、ヒト患者のサブセットが同定された(Picard, C. et al., Science, 299: 2976-2079 (2003))。これらの患者由来の細胞は、ＴＬＲ３を除き、すべてのＴＬＲアゴニスト、ならびにＩＬ−１βを含むＩＬ−１ファミリーおよびＩＬ−１８の構成員に対して応答しない(Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204: 2407-2422 (2007))。マウスにおけるＩＲＡＫ４の欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８において、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲ依存性応答において厳密な遮断をもたらす(Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002))。対照的に、ＩＲＡＫ１(Thomas, J.A.ら, J. Immunol., 163: 978-984 (1999))；Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164: 4301-4306 (2000))またはＩＲＡＫ２(Wan, Y. et al.,J. Biol. Chem., 284: 10367-10375 (2009))のいずれかの欠失はシグナル伝達の部分的喪失をもたらす。さらに、ＩＲＡＫ４は、そのキナーゼ活性がシグナル伝達の開始に必要とされることがわかっているＩＲＡＫファミリーの唯一の構成員である。マウスゲノムにおいて野生型ＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性変異体(ＫＤＫＩ)との置換により、ＩＬ−１、ＩＬ−１８、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲを含めたあらゆるＭｙＤ８８依存性の受容体を介するシグナル伝達不全となる(Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282: 13552-13560 (2007)；Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204: 1013-1024 (2007)；およびFraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283: 31697-31705 (2008))。
野生型動物と比べて、ＩＲＡＫ４ ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症(Staschke, K.A. et al.,J. Immunol., 183: 568-577 (2009))、関節リウマチ(Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60: 1661-1671 (2009))、アテローム性動脈硬化症(Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186: 2871-2880 (2011) および Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367: 642-648 (2008))、および心筋梗塞(Maekawa、Y. et al., Circulation, 120: 1401-1414 (2009))のマウスモデルにおける疾患の重篤度が大きく減少することを示す。記載されるように、ＩＲＡＫ４阻害剤は、すべてのＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を遮断するであろう。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲが、多発性硬化症、関節リウマチ、代謝性症候群、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病、および同種移植の拒絶反応の発症に寄与することが示された(Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32: 435-442 (2011)；Mann, D.L., Circ. Res., 108: 1133-1145 (2011)；Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010)、doi: 10.1155/2010/498980；Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24: 1721-1729 (2005)；およびCario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16: 1583-1597 (2010))。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において発がん的に活性であり、ＩＲＡＫ４阻害に対して感受的であるＭｙＤ８８変異が同定された(Ngo, V.N. et al., Nature, 470: 115-121 (2011))。全ゲノム配列決定によっても、慢性リンパ性白血病に付随するＭｙＤ８８における変異が同定されており、ＩＲＡＫ４阻害剤も白血病の治療において有用性を示し得ることを示唆している(Puente, X.S. et al., Nature, 475: 101-105 (2011))。
ＴＬＲシグナル伝達を遮断することに加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤はＩＬ−１ファミリーの構成員によるシグナル伝達も遮断するであろう。ＩＬ−１の中和が、痛風；痛風性関節炎；２型糖尿病；クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(ＴＲＡＰＳ)、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人発症スチル病を含む自己炎症性疾患；全身性発症若年性突発性関節炎；卒中；対宿主移植片疾患(ＧＶＨＤ)；くすぶり型多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節炎；気腫を含む、複数の疾患に有効であることが示唆された(Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41: 1203-1217 (2011) および Couillin, I. et al., J. Immunol., 183: 8195-8202 (2009))。アルツハイマー病のマウス実験にて、ＩＬ−１受容体の遮断は、認知障害を改善し、タウ病変を弱め、アミロイド−βのオリゴマー形成を低下させた(Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187: 6539-6549 (2011))。ＩＬ−１はまた、適応免疫と重要な関係にあり、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化を作動させることが示された(Chung, Y. et al., Immunity, 30: 576-587 (2009))。かくして、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎および関節リウマチを含めたＴＨ１７関連疾患において有効であることが予測される(Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32: 603-661 (2011))。
ＷＯ２０１３／１０６６１２、ＷＯ２０１３／１０６６１４、ＷＯ２０１３／１０６６４１、ＷＯ２０１４／０７４６５７、およびＷＯ２０１４／０７４６７５は、ＩＲＡＫ４の調整を含む、キナーゼ阻害剤として有用な置換ピリジル化合物を開示する。
タンパク質キナーゼの調整に関与する処理によって利益を受ける可能性のある症状を考えると、ＩＲＡＫ４などのタンパク質キナーゼを調節できる新規な化合物、ならびにこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して相当な治療的有用性を提供し得ることはすぐに分かるであろう。
本発明は、ＩＲＡＫ４を含む、タンパク質キナーゼの効果的な阻害剤であることが判明した、新規な一連のヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。これらの化合物は、その薬物との親和性の高さ(drugability)にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬として有用なものとして提供される。
本発明は、ＩＲＡＫ４の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＩＲＡＫ４の阻害を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする、ＩＲＡＫ４の阻害方法を提供する。
本発明はまた、増殖性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする、方法を提供する。
一実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患の治療方法を提供するものであって、ここで炎症性疾患の治療がさらにより好ましい。特に、炎症性および自己免疫性疾患は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(ＴＲＡＰＳ)、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎を包含する。
一実施態様は痛風および痛風性関節炎の治療方法を提供する。
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む、代謝性疾患の治療方法である。
一実施態様は、がんの治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、治療において用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、がん治療用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態にて述べられるであろう。
本発明の第一態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)：
Figure 0006720355
[式中、
ＨＥＴは、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により式(Ｉ)の化合物のピリジニル基に結合されており、該ヘテロアリールは、０〜２つのＲｂで置換されており；
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
Ｒ１は下記のものであり：
(ｉ)Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)およびＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択された１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；
(ｉｉ)−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘは、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されており；
(ｉｉｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；
(ｉｖ)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
(ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＯＨであり；および
Ｒ３は下記のものである：
(ｉ)Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択された０〜１つの置換基で置換されており；
(ｉｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；
(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＨ２(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されており；または
(ｉｖ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、またはその塩を提供する。
一実施形態は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する：
ＨＥＴが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(Ｉ)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、０〜２つのＲｂで置換されており；
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
Ｒ１が下記のものであり：
(ｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；
(ｉｉ)−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘは、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３個の置換基で各々置換されており；
(ｉｉｉ)Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；
(ｉｖ)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されており；または
(ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルであり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ３が下記のものである：
(ｉ)Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される０〜１つの置換基で置換されており；
(ｉｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであって、この各々はＦ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
(ｉｖ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態は、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する：
ＨＥＴが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により、式(Ｉ)の化合物中のピリジニル基に結合されており、該ヘテロアリールは、０〜２つのＲｂで置換されている；
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
Ｒ１が下記のものであり：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３であり；
(ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ピリジニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(チオフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシシクロペンチル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾリル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ピペリジニル)または−ＣＨ２ＣＨＦ(ジメチルテトラヒドロピラニル)であり；
(ｉｉｉ)−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであり；
(ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；または
(ｉｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；および
Ｒ３が下記のものである：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；
(ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであり；この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
(ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されているフェニルである。
一実施形態は、式(Ｉ)の化合物またはその塩：
ＨＥＴが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により、式(Ｉ)の化合物中のピリジニル基と結合しており、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｂで置換されており；
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
Ｒ１が下記のものであり：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３であり；
(ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)；
(ｉｉｉ)−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであり；
(ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；または
(ｉｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；
Ｒ３が下記のものである：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；
(ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルであり；
(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか；または
(ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態は、ＨＥＴが、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されたヘテロアリールであって、この各々は０〜２つのＲｂで置換されており；かつ、Ｒ１、Ｒ３およびＲｂは、第一態様において規定されている式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、ＨＥＴが、Ｃｌまたは−ＣＮで置換されたイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルである化合物である。また、これに含まれるものは、Ｒ３が−ＣＨ(ＣＨ３)２である化合物である。
一実施形態は、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供するものであり、ここでＨＥＴは、０〜２つのＲｂで置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルであり；各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２またはシクロプロピルであり；Ｒ１は下記のものである：(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；(ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)であり；(ｉｉｉ)−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシル；(ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；または、(ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルであり；および、Ｒ３は下記のものである：(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；(ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルであり；(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか；または、(ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルである。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌまたは−ＣＮである化合物である。また、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物も含まれる。
一実施形態は、
ＨＥＴが、０〜２つのＲｂで置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルであり；
各Ｒｂが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が下記のものであり：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３であり；
(ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)であり；
(ｉｉｉ)−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであり；
(ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；あるいは
(ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；および
Ｒ３が下記のものであり：
(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；
(ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルであり；
(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか；または
(ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＦ３から独立して選択された１〜２つの置換基で置換されたフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌまたは−ＣＮである化合物である。また、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨである、化合物も包含する。
一実施形態は、
ＨＥＴが、０〜１つのＲｂで置換されたイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルであり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたはヒドロキシピロリジニルであり；
Ｒ１が、(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２Ｆであり；(ｉｉ)−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであるか；または(ｉｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(ピリジニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(チオフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシシクロペンチル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ピペリジニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ジメチルテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾリル)であり；および
Ｒ３が、(ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；(ｉｉ)Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨおよび−Ｃ(ＣＨ３)２Ｆから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであるか；または(ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々は、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物を包含している。またＲ３は、−ＣＨ(ＣＨ３)２、オキセタニルまたはピラゾリルである化合物であり、これらは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されている。
一実施形態は、ＨＥＴが、０〜１つのＲｂで置換されたイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルであり；Ｒｂが、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたはヒドロキシピロリジニルであり；Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されたシクロヘキシルであり；およびＲ３が、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはヒドロキシテトラヒドロフラニルである、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物である。また、Ｒ３が、−ＣＨ(ＣＨ３)２またはオキセタニルである化合物も含まれる。
一実施形態は、ＨＥＴが、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択されたヘテロアリールであって、この各々が０〜２つのＲｂで置換されており、かつＲ１、Ｒ３およびＲｂが第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、ＨＥＴが、シアノフェニルまたはピリジニルで置換されたオキサゾリルまたはピラゾリルである化合物である。また、Ｒ３が−ＣＨ(ＣＨ３)２である化合物も包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)およびＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；ＨＥＴおよびＲ３が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択された１〜４つの置換基で置換されたＣ４−６アルキルである化合物；および、Ｒ１が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＤ３および−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたペンチルである化合物である。また、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物が包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；ＨＥＴおよびＲ３が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択された１〜４つの置換基で置換されたＣ４−６アルキルである化合物；および、Ｒ１が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたペンチルである化合物が包含される。また、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３である化合物が包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘが、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されており；ＨＥＴ、Ｒ３およびＲｙが、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｒｘである化合物か、またはＲ１が−(ＣＲｙＲｙ)３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘが、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されている化合物を包含している。また、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ジメチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ピペリジニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ジメチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(チオフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾリル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ピリジニル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシシクロペンチル)である化合物が包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘが、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されており；ＨＥＴ、Ｒ３およびＲｙが、第一態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、−(ＣＲｙＲｙ)１−２Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｒｘである化合物であるか、あるいはＲ１が、−(ＣＲｙＲｙ)２Ｒｘまたは−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)Ｒｘである化合物であり、ここでＲｘは、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されている化合物である。また、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)である化合物も包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、−ＯＨで置換されたＣ４−６シクロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−２アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−２アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)であり；ＨＥＴおよびＲ３が、第一態様に規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、−ＯＨ、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−(ＣＨ２)２−３ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−２アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ２−４ヒドロキシアルキル)で置換されたＣ５−６シクロアルキルである化合物であり；ならびに、Ｒ１が、Ｃ２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−２アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ２−４ヒドロキシアルキル)で置換されたシクロヘキシルである化合物が包含される。また、Ｒ１が、−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルである化合物が包含される。
一実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルで置換されたＣ４−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)であり；ＨＥＴおよびＲ３が、第一の態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、Ｃ２−４ヒドロキシアルキルで置換されたＣ５−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−２アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ２−４ヒドロキシアルキル)である化合物であり；Ｒ１が、Ｃ２−４ヒドロキシアルキルで置換されたシクロヘキシル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−２アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ２−４ヒドロキシアルキル)である化合物を提供する。また、Ｒ１が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されたシクロヘキシル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３である化合物が含まれる。
一実施形態は、Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されており；ＨＥＴおよびＲ３が、第一の態様におい規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである化合物であって、この各々は、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から選択される０〜１つの置換基で置換されており；ならびに、Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から選択される０〜１つの置換基で置換されている化合物である。また、この実施形態に含まれるものは、Ｒ１が、ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されている化合物である。
一実施形態は、Ｒ３が、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、ここでＲｚがＣ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択された０〜１つの置換基で置換されており；ＨＥＴおよびＲ１が、第一の態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Ｒ３が、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４フルオロアルキルまたはＣ３−５ヒドロキシアルキルである化合物か、またはＲ３が、−(ＣＨ２)１−２Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚである化合物であって、ここでＲｚはＣ４−５シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり、これら各々が、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される０または１つの置換基で置換されている化合物である。また、この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)である化合物である。
一実施形態は、Ｒ３が、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、Ｒｚが、Ｃ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される０〜１つの置換基で置換されており；ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４フルオロアルキルまたはＣ３−５ヒドロキシアルキルである化合物であるか、またはＲ３が−(ＣＨ２)１−２Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚである化合物であり、ここでＲｚが、Ｃ４−５シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択された０または１つの置換基で置換されている化合物である。また、この実施形態に包含されるものは、Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)である化合物である。
一実施形態は、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである化合物である。また、Ｒ３が、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルである化合物を包含する。
一実施形態は、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである化合物である。また、Ｒ３が、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルである化合物である。
一実施形態は、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＨ２(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されており；ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々が、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−(ＣＨ２)１−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２(Ｃ３−４シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−２フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−２アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されている化合物である。また、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されている化合物も包含する。
一実施形態は、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されており；ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−２フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−２アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから選択される０または１つの置換基で置換されている化合物である。また、Ｒ３が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルである化合物も包含する。
一実施形態は、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルであり；かつ、ＨＥＴおよびＲ１が、第一態様において規定されている、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれるものは、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択される０〜２または１〜２つの置換基で置換されたフェニルである化合物である。また、Ｒ３が、Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルである化合物も包含する。
一実施形態は、後記から選択される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する：(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(３および４)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(５)；Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド(６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(８)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)ブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(９)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(１−(２−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１０)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(１１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１３および１４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１５および１６)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８および１９)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２０)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２３)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２５)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(２６)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２８)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２９)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(３０)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(３１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(３２)；(Ｒ)−４−((４−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(３３)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(３４)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３−シアノ−２−フルオロフェニル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(３５)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(３６)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(３７)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(３８)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(３９)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(４０)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(４１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(４２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(４３)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(４４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ニコチンアミド(４５)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(４６)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(４７)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(４８)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(４９)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(５０)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１−ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(５１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(５２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(５３および５４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１,４−ジヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(５５)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(５６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−トリデュートロメトキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(５７)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(５８)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(５９)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６０)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−フルオロプロピル)ア
ミノ)ニコチンアミド(６１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−モルホリノ−３−オキソプロピル)ニコチンアミド(６２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−(１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)エチル)ニコチンアミド(６３)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(６４)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６５)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(６６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６７)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(６８)；４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６９および７０)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(７１)；(Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(７２)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イル)アミノ)ニコチンアミド(７３)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド(７４)；(Ｒ)−４−(ビシクロ[１.１.１]ペンタン−１−イルアミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(７５および７６)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(７７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(７８)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(７９)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(８０)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(８１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(８２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(８３および８４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(８５)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(８６)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(８７)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(８８)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(８９)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(９０)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９１)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９２)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９３)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(９４)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(９５)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９６)；４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９７)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(９８)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(９９)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１００)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１０１)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１０２)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(１０３)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１０４)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(１０５)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−フルオロブタン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１０６)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１０７)；６−(６−シアノ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(３,３,３−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１０８)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１０９)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(１１０)；(Ｒ)−４−((３−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１１１)；(Ｒ)−４−((４−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１１２)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(ピリジン−３−イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド(１１３)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１４)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１５)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１６および１１７)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１８)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(ピリミジン−５−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１９)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１２０)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(１２１)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(１２２および１２３)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１２４)；６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(１２５)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１２６)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド(１２７)；(Ｒ)−６−(６−シクロプロピルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１２８)；(Ｒ)−６−(５−アミノ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１２９)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１３０)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１３１)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１３２)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１３３)；Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１３４)；Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１３５)；Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１３６)；(Ｓ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１３７)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１３８)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１３９)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１４０)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１４１)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１４２)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１４３)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１４４)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１４５)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１４６)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１４７)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１４８)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(６−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１４９)；(Ｒ)−６−(６−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５０)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５１)；Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５２)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(７−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１５３)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１５４)；(Ｒ)−６−(２−(３−シアノフェニル)オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５５)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(１−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ニコチンアミド(１５６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(１５８)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(１５９)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(１６０)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(１６１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１６２)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロエチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１６３)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチンアミド(１６４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(１６５)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−エトキシシクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１６６)；(Ｒ)−Ｎ−(３−アセトアミドブチル)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１６７)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)ニコチンアミド(１６８)；Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１６９)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７０)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロエチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１７１)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１７２)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７３)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１７４)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(１７５)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７６)；(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７７)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１７８)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(１７９)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１
８０)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１８１)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８２)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８３)；(Ｒ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１８４)；(Ｒ)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(１８５)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１８６)；(Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８７)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８８)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１８９)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(１９０)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１９１)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１９２)；(Ｒ)−６−(３−シアノピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−７−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１９３)；(Ｓ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１９４)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１９５)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(１９６)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１９７)；(Ｓ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(１９８)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(１９９)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(２００)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(２０１)；４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２０２)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２０３)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(２０４)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(２０５)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２０６)；(Ｓ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(２０７)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(２０８)；(Ｓ)−６−(７−(ジフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２０９)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２１０)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２１１)；(Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１２)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)ニコチンアミド(２１３)；Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１４)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１５)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)ニコチンアミド(２１６)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１７)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(２１８)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２１９)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２２０)；(Ｓ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２１)；(Ｒ)−６−(７−(ジフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(２２２)；メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(２２３)；メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(２２４)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２５)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２２６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２７)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２８)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２９)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３０)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３２)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２３３)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３４)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３５)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２３６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ
)ニコチンアミド(２３７)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３８)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２３９)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２４０)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２４１)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２４２)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２４３)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２４４)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２４５)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２４６)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２４７)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２４８)；(Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２４９)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２５０)；(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２５１)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(２５２)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２５３)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２５４)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２５５)；６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２５６)；メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(２５７)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２５８)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２５９)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６０)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２６１)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６２)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２６３)；６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２６４)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６５)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６６)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６７)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２６８)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２６９)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２７０)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２７１)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２７２)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２７３)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２７４)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２７５)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２７６)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２７７)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２７８)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２７９)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((５−(２,２−ジフルオロエチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２８０)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(３−フルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２８１)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２８２)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(３−フルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２８３)；(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２８４)；(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２８５)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(２８６)；６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(
(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２８７)；ならびに、６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(２８８)。
一実施形態は、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値が＜０.１μＭである式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値が＜０.０５０μＭである式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値が＜０.０２５μＭである式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値が＜０.０１５μＭである式(Ｉ)の化合物を提供する。
一実施形態は、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値が＜０.０１μＭである式(Ｉ)の化合物を提供する。
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭化のために別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を組み合わせて一実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔化のために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の２個以上の化合物を包含する。
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
本発明に記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公報のいずれに記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の一部として、特定の場合で限定されない限り、明細書を通して使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0006720355
 は、基または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すのに、本願明細書の構造式において使用される。
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
「オキソ」なる語は＝Ｏをいう。
本明細書で使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合に「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基、および１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキルを包含する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる用語は、酸素原子、例えばメトキシ基(−ＯＣＨ３)を介して親分子に結合されたアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は、１〜３つの炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
式(Ｉ)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(Ｉ)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらには、式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式(Ｉ)の化合物と、１または複数の溶媒分子(有機または無機のいずれか)との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物が単離できる。「溶媒和物」とは、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
当該分野にて周知のプロドラッグの種々の形態が：
ａ)The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press、1996)；
ｂ)Design of Prodrugs、H. Bundgaard編, (Elsevier、1985)；
ｃ)A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、Ch 5, pgs113-191(Harwood Academic Publishers、1991)；および
ｄ)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、(Wiley-VCH、2003)
に記載されている。
加えて、式(Ｉ)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製して、式(Ｉ)の化合物を９９重量％以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得ることができ、これをその後に本明細書に記述されるように使用または製剤され得る。かかる「実質的に純粋な」式(Ｉ)の化合物は、本発明を形成する一部として考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」は、ＩＲＡＫ４に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な、あるいはがんを治療するのに効果的な本発明の化合物の量を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(ａ)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(ｂ)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または(ｃ)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、あるいは使用される標識されていない試剤の代わりに同位体で適宜標識された試剤を用いて、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル(−ＣＨ３)は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４の調整を含め、キナーゼ活性を調整する。本発明の化合物により調整され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリー、およびその変異体を包含する。
従って、式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ活性の調整、特にＩＲＡＫ４活性の選択的阻害、あるいはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼの阻害に関連する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を包含する。さらに、式(Ｉ)の化合物は、ＩＲＡＫ４活性について有利な選択性、好ましくは少なくとも２０倍ないし１０００倍以上の選択性を有する。
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(ａ)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げるか、または遅らせること；(ｂ)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または(ｃ)症候または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその症候を緩和、改善、軽減または治癒することを包含する。
ＩＲＡＫ４の選択的阻害剤としてのその活性を考慮して、式(Ｉ)の化合物は、以下の：クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染性疾患；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により惹起される脳虚血または神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ乾癬およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性またはウイルス性疾患の各々に限定されないが、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を治療するのに有用である。
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、宿主対移植片疾患、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に対して二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または神経変性疾患(外傷性損傷により惹起)；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染を含むウイルス性疾患(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２に付随する症状、および尋常性天疱瘡を包含する。好ましい治療方法は、該症状がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの方法である。別の好ましい治療方法は、その症状が虚血再灌流損傷(卒中より惹起される脳虚血再灌流損傷、および心筋梗塞より惹起される心臓虚血再灌流損傷を含む)より選択されるところの方法である。もう一つ別の好ましい選択方法は、その症状が多発性骨髄腫であるところの方法である。
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(ＷＭ)、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんの治療において有用である。
加えて、本発明のキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)(また、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも称される)、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインなどの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、ＩＲＡＫ４関連症状はさらに、浮腫、無痛覚症、発熱と痛み、例えば、神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛を包含する。本発明の化合物はまた、限定されないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染症；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症などの家畜ウイルス感染症を治療するのに用いられてもよい。
「ＩＲＡＫ４関連症状」または「ＩＲＡＫ４関連疾患または障害」なる語が本明細書中で使用される場合、その各々は、詳細に繰り返されたように上記において同定される全ての症状、ならびにＩＲＡＫ４キナーゼ活性により影響を受けるあらゆる他の症状を包含するものとする。
本発明は、かくして、そのような症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に治療的に効果的な量の少なくとも１の式(Ｉ)の化合物またはその塩を投与することを特徴とする方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、本発明の化合物が、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／または疾患を治療するのに、単独で、または組み合わせて投与される場合に、効果的である量を包含するものとする。
ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状の治療方法は、式(Ｉ)の化合物を単独で、あるいは相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用である他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／またはＩＲＡＫ４に関連する疾患を治療するのに効果的である、特許請求の範囲に係る化合物の組み合わせの量を包含するものとする。
かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、上記される他の治療剤は、例えば、the Physicians' Desk Reference(PDR)に示されるような量で使用されてもよく、あるいは別に当業者により決定されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、または後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を含む、ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状を治療することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記されるような他の治療剤を含有してもよく、例えば、製剤処方の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに望ましい投与様式に適する型の医薬添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等)を利用することにより製剤されてもよい。
従って、本発明はさらに、１または複数の式(Ｉ)の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳類に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版(1985)などの入手が容易な種々の文書に記載されている。
式(Ｉ)で示される化合物は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段により投与され得、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(Ｉ)の化合物の量に依存しうる。
式(Ｉ)の化合物と、１または複数の毒性のない医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(本明細書において包括的に「担体」材料と称される)と、ならびに、必要であれば、他の活性成分とを含む、一連の医薬組成物もまた本発明に含まれる。式(Ｉ)の化合物は、いずれか適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態で、そして意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、あるいは動脈内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される慣用的な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬組成物は、マンニトールまたはラクトースと、微結晶性セルロースとの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドン等の崩壊剤などの添加成分を含有してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形として、または点滴として投与されてもよい。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、活性成分を特定量で含有する投与単位の形態にて製造される。例えば、活性成分を約０.１ないし１０００ｍｇの、好ましくは約０.２５ないし２５０ｍｇの、より好ましくは約０.５ないし１００ｍｇの範囲にある量で含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類に適する日用量は、患者の条件および他の要因に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
例えば、本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、許容可能かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の例として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与を意図とする医薬組成物の製造のための分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。薬学的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤、および保存剤より選択される、少なくとも１つの試剤を含有し得る。
錠剤は、例えば、式(Ｉ)で示される少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉、およびアルギン酸などの整粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。加えて、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスキングするか、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期間にわたって持続させるかのいずれかのために、既知の技法により被覆されうる。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、およびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固形希釈剤と混合することにより調製され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水可溶性担体；および、例えば、落花生油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
水性懸濁液は、例えば、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン三ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つのフレーバー剤；および／または少なくとも１つの甘味剤(限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む)を含有しうる。
油性懸濁液は、例えば、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびヤシ油などの植物油か、あるいは、例えば、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を得るために、上記の甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つのフレーバー剤を油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、以下に限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する、少なくとも１つの保存剤をさらに含有し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、以下に限定されないが、例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒はまた、以下に限定されないが、例えば、甘味剤、フレーバー剤、および着色剤を含む、少なくとも１つの賦形剤を含有し得る。
式(Ｉ)のその少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方式にて既知の成分より構成されてもよい。油相は、以下に限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびその混合物によって提供され得る。相は乳化剤だけを含むものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪と油の両方の混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、以下に限定されないが、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの酸化エチレンとの部分エステルの縮合生成物を包含する。好ましくは、親水性乳化剤が安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。全体で、乳化剤は、安定化剤と共にまたは無しで、いわゆる乳化ワックスを造り出し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を造り出す。エマルジョンはまた、乳化剤、フレーバー剤、保存剤、および／または酸化防止剤を含有し得る。本発明の製剤に用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツィーン(Tween)６０、スパン(Span)８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを単独で、またはワックスと、あるいは当該分野で周知の他の材料と一緒に含むものを包含する。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、いずれかの医薬的に許容され、かつ適切な注射可能な形態を介して、静脈内に、皮下内に、および／または筋肉内にも送達され得る。注射可能な形態の例として、以下に限定されないが、例えば、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張液などの許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌性水溶液；滅菌性水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用について記載される１または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることによって、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は製薬分野において周知であり、広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン(すなわち、カプチソール)、可溶化共溶媒(すなわち、プロピレングリコール)または可溶化ミセル(すなわち、ツィーン８０)との組成物として注射により投与されてもよい。
滅菌注射可能な製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒の内で、利用されてもよいビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。加えて、滅菌された固定油は溶媒または懸濁化媒体として利用されるのが慣例である。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤において有用であることが分かる。
滅菌された注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１)式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を、例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かして；２)式(Ｉ)の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合物と組み合わせて；および３)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する、ことにより調製され得る。
滅菌された水性または油性懸濁液は、当該分野にて公知の方法に従って、調製され得る。例えば、滅菌された水溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールなどの毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒を用いて調製され得；滅菌された油性懸濁液は、例えば、滅菌された固定油、例えば合成モノ−またはジグリセリドなどの滅菌された毒性のない許容される溶媒または懸濁化媒体；および例えば、オレイン酸などの脂肪酸で調製され得る。
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化ドラッグデリバリーシステム(ＳＥＤＤＳ)、ツィーンなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、CREMOPHOR界面活性剤(ＢＡＳＦ)などのポリエトキシル化ヒマシ油、または他の類似するポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセミド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−または３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学的に修飾された誘導体もまた、本明細書に記載の式で示される化合物の送達を強化するのに有利に使用されるかもしれない。
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬剤学における慣用的方法に従って処方され、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与される薬剤を生成することができる。その医薬組成物は滅菌処理などの慣用的な製薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的なアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、利用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投薬計画は大きく変化してもよいが、標準的方法を用いて日常的に決定され得る。約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの、好ましくは約０.００２５と約５０ｍｇ／体重ｋｇとの間の、最も好ましくは約０.００５ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの間の日用量が適切であるかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の投与で投与され得る。他の投薬計画として、１週に付き１回の投与、２日毎に１回の投与が挙げられる。
治療を目的とする場合、本発明の活性な化合物は、示唆される投与経路に適する１または複数のアジュバントと組み合わせるのが一般的である。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に都合のよい投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は放出制御製剤として提供されてもよく、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、式(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を含み、所望により、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルより選択される添加剤を含んでもよい。本発明の別の組成物は本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。
本発明はまた製造品も包含する。本明細書中で使用される場合、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に入れられる医薬組成物(ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む)；および(ｃ)該医薬組成物が心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨を記載したパッケージインサートを含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージインサートには、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて(上記されるとおり)、心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置し、構成要素(ｃ)は第２の容器内または容器外に位置する)を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この第１の容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売するためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。
第２の容器は、第１の容器を、そして所望によりパッケージインサートを保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋(sack)である。パッケージインサートは、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器と物理的に付着させる手段を用いることなく第２の容器の内側に配置することもできる。あるいはまた、パッケージインサートは第２の容器の外に配置される。第２の容器の外に配置される場合、パッケージインサートはテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着させることなく第２の容器に近接させることも、またはその外側に接触させることもできる。
パッケージインサートは、第１の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは該医薬組成物が認可されたことについてその表示を具体的に記載したものである。パッケージインサートは、その中またはその上に含まれる情報を人々が読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、その上に望ましい情報が形成される(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、接着剤付きの紙またはプラスチック)である。
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者がそれに適宜変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、それに限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書中に引用されるすべての文献は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
このセクションに記載される反応および技法は利用される試剤および材料に適し、変換がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験の期間、および後処理操作の選択を含め、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解し得る、その反応に標準的な条件であるように選択されると認識すべきである。有機合成の分野の当業者であれば分子の種々の部分に存在する官能基が提案される試剤および反応と整合性がなければならないことを理解する。反応条件と適合しうる置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限される場合には別の方法を用いなければならない。これにより、本発明の所望とする化合物を得るために、時に、合成工程の順序を修飾する判断、あるいは一の特定のプロセススキームを他のスキームに優先して選択する判断が必要とされるであろう。この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選別にあることも理解されよう。熟練した当業者に多くの選択肢を記載する信頼すべき説明書が、Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製され得る。エステル(１)の酸１.１への加水分解、次いで標準的なアミド結合を形成する条件を用いるアミンとの反応により、ジクロロアミド１.２を得ることができる。アミンとの反応によるＣ４クロリドの選択的置換により、モノクロロ生成物１.３を得ることができる。パラジウムなどの触媒存在下で、１.３を適切なヘテロ環系ボロン含有カップリングパートナーと反応させて、一般式Ｉｂの化合物を得ることができる。
スキーム１
Figure 0006720355
あるいは、全体の合成を変えるように反応の順序を、改変することで、製造における様々な段階で分子の相違する位置のバリエーションを考えることができる。例えば、スキーム２において、塩化物１を、最初にアミンと反応させて、モノクロリドエステル２.１を形成させてもよい。ヘテロ環系ボロン含有カップリングパートナーを用いるその後の反応により、２基置換の中間体２.２を形成し得る。酸２.３へのエステルの加水分解に続くアミド結合の形成により、最終アナログ２.４を得ることができる。
スキーム２
Figure 0006720355
追加の変更は、スキーム３に示される。最初に、ジクロリドをアミンと反応させて、化合物３.１を得ることができる。塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いるエステルの加水分解により、酸３.２を得ることができる。この酸は、適切な溶媒中で、標準的なアミド結合形成反応条件、例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡを用いて、アミンと反応され、スキーム１におけるアミド１.３と同じ様にアミド３.３を形成することができる。金属触媒、例えばパラジウムの存在下で、ヘテロ環系ボロン含有カップリングの後に、最終化合物３.４を得ることができる。
スキーム３
Figure 0006720355
もう１つのバリエーションは、合成の最終段階でＨｅｔ置換基のバリエーションが可能となる二臭化ピリジンコアの合成を包含するものである。エチル４,６−ジブロモニコチネートを、アミン、例えばイソプロピルアミンと反応させて、Ｃ４アミンが置換された４.１を得てもよい。これをさらに、サポニン化試薬、例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨと反応させて、酸４.２を形成させてもよい。この酸を、適切な溶媒中で標準アミド結合を形成する反応条件、例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡを用いてアミンと反応させて、アミド４.３を形成することができる。アミド４.３を、スタンニル化試薬、例えばヘキサメチル二錫と反応させて、化合物４.４を得てもよい。最終的には、化合物４.４を、触媒、例えばＰｄの存在下において、ハロゲン化ヘテロ環と反応させて、化合物４.５を得ることができる。あるいは、変換の順序、例えば、エステル加水分解−アミド結合カップリング−Ｃ４のアミン化の順序を変えて、４.３を製造し、最終的に４.５を製造することができる。
スキーム４
Figure 0006720355
組み込まれたＲ１、ＨＥＴおよびＲ３基の合成操作が可能であることは注目すべきであり、かつ当業者には明らかである。実例をスキーム５に示す。化合物５.１に組み込まれた二級アルコールは、適切な溶媒中、例えばＤＣＭ中で、フッ素化試薬、例えばＤＡＳＴを用いる処理により、フルオロアナログ５.２に変換され得る。アルコール以外の官能基は、その後の官能化のために存在していてもよいことは、当業者には明らかであろう。例えば、ニトロ基は、アミンに容易に変換され、その後官能化され得て、またエステルは、酸、アミドまたはヘテロ環へと容易に変換され得る。加えて、化合物５.３に組み込まれたアリールまたはヘテロアリール基は、標準的な化学的操作により、置換の程度が相違するアナログに変換され得る。例えば、Ｙがニトロである場合、官能基を、標準的な還元条件下においてアミンに変換して、アミド(ＺはＮＨＣＯＣＨ３である)またはスルホンアミド(ＺはＮＨＳＯ２ＣＨ３である)として更に官能化し得る。合成操作の順序は、勿論、スキーム１〜４に概説した方法と矛盾のないようなやり方で行なわれ得るが、実施例の製造に関する最終工程に対する制限となるべきではない。
スキーム５
Figure 0006720355
更に、Ｒ１基へのバリエーションは、ピリジン骨格への組み込み後に官能化により為され得る。例えば、スキーム６において、適切に保護されたアミン、スルフィドまたはエステルは、標準的なアミド結合形成条件によりピリジンの酸６.１とカップリングされて、６.２を形成し得る。化合物６.２は、更に操作され(アミン脱保護／官能化；スルフィド酸化；エステル加水分解／アミドまたはヘテロ環形成)、一般式６.３の化合物を形成することができる。
スキーム６
Figure 0006720355
ヘテロ環の置換基上の置換は、スキーム７に概説した方法により達成され得る。適切に官能化された前駆体の製造、例えば、化合物７.１(Ｒｘは、官能基、例えばアミン、エステルまたはハロゲンである)の製造ならびに様々な試薬、例えば、アミン、アリールクロスカップリングパートナー、シアニドとの反応により、式９.２(Ｒｘ)の化合物が形成され得る。例えば、化合物７.３は、還元剤の存在下で、アルデヒドとの反応により、化合物７.４に変換され得る。
スキーム７
Figure 0006720355
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用される中間体の製造は、以下の実施例に示される方法および関係する方法を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造される実際の化合物は、式(Ｉ)の化合物をいかにして製造し得るかを示すことを目的とするが、これらに限定することは目的としない。これらの実施例に使用される出発物質および試薬は、本明細書に記載された方法により製造されない場合、一般的に、購入し得るか、または化学文献において報告されるか、または化学文献に記載された方法を用いて製造され得る。
所定の実施例において、「乾燥され、濃縮された」なる用語は、一般的には、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかの上で有機溶媒中の溶液を乾燥すること、次いで濾過して、濾液から溶媒を除去すること(一般的には減圧下において、かつ調製される物質の安定性に対して適切な温度で)を意味する。カラムクロマトグラフィーを、Isco medium 圧力クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて、所定の溶媒または溶媒混合物を用いて溶出するプレパックドシリカゲルカートリッジにて行なった。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18, PHENOMENEX(登録商標) Axia C18, YMC S5 ODSなど)を用い、一般的には、達成すべき分離およびカラムサイズに適切な溶出速度にて、０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニアを含有している水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を増加させるグラジエントを用いる溶出により実施した。化合物名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定された。以下の略語が使用される：
Figure 0006720355

Figure 0006720355
ＨＰＬＣ条件：
Ａ．Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８(４.６Ｘ１５０ｍｍ)，３.５ｍｉｃｒｏｎ，移動相Ａ：９５：５ 水／ＭｅＣＮ，０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ＭｅＣＮ／水，０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／ｍｉｎ，１２分間グラジエント.
Ｂ．Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル(４.６Ｘ１５０ｍｍ)，３.５ｍｉｃｒｏｎ，移動相Ａ：９５：５ 水／ＭｅＣＮ，０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ＭｅＣＮ／水，０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／ｍｉｎ，１２分間グラジエント．
Ｃ．Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８(２.１Ｘ５０ｍｍ)，２.７ｍｉｃｒｏｎ，移動相Ａ：９５：５ 水／ＭｅＣＮ，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：５：９５ 水／ＭｅＣＮ，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；１.１ｍＬ／ｍｉｎ，３分間グラジエント，５０℃.
Ｄ．Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８(２.１Ｘ５０ｍｍ)，２.７ｍｉｃｒｏｎ，移動相Ａ：９５：５ 水／ＭｅＣＮ，０.０１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：５：９５ 水／ＭｅＣＮ，０.０１％ＴＦＡ；１.１ｍＬ／ｍｉｎ，３分間グラジエント，５０℃.
Ｅ．Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７ｍｉｃｒｏｎ；移動相Ａ：５：９５ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍのＵＶ.
Ｆ．カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７ｍｉｃｒｏｎ；移動相Ａ：５：９５ＭｅＣＮ：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ＭｅＣＮ：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍのＵＶ.
Ｇ．カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて１０〜５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ.
Ｈ．カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：１５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ.
実施例１
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１Ａ：エチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(１０ｇ，４５ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(４０ｍＬ)の溶液に、プロパン−２−アミン(５.３ｇ，９１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(３１.７ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥで希釈して、水(３ｘ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で希釈して、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(１０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを溶離液として)、エチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(８.３ｇ，７５％収率)を、結晶固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３.７(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.８５(ｓ，１Ｈ)，４.２９(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.８６(ｍ，１Ｈ)，１.３２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)，１.２０(ｓ，３Ｈ)，１.１９(ｓ，３Ｈ).
中間体１Ｂ：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(７ｇ，２８.８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(７０ｍＬ)の溶液に、水(３０ｍＬ)およびＬｉＯＨ(２.１ｇ，８７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌して、真空濃縮して、１.５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。得られる固体を回収して、乾燥させて、６−クロロ−４−イソプロピルアミノニコチン酸(５.３ｇ，８５％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５.３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.３２(ｂｒｓ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)，８.１９(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.７９(ｓ，１Ｈ)，２.５０(ｍ，１Ｈ)，１.２０(ｓ，３Ｈ)，１.１８(ｓ，３Ｈ).
中間体１Ｃ：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
 ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２.９ｇ，１３.５１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦの攪拌した溶液に、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１.６３７ｇ，１３.５１ｍｍｏｌ)(ＷＯ２０１４／０７４６７５ Ａ１)、ＨＡＴＵ(６.１６ｇ，１６.２１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(９.４４ｍＬ，５４.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水(３ｘ)を用いて洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮して、粗製化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル)、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２.８ｇ，６５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８.１(Ｍ＋Ｈ)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７５(ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，８.４４(ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ)，８.３８(ｓ，１Ｈ)，６.７１(ｓ，１Ｈ)，４.２４(ｍ，１Ｈ)，３.６４(ｍ ２Ｈ)，３.４２(ｍ，１Ｈ)，１.１６(ｍ，１２Ｈ).
中間体１Ｄ：３−ブロモ−６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
Figure 0006720355
６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.３ｇ，１.９５４ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＮＢＳ(０.３４８ｇ，１.９５４ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で５時間撹拌した。混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、粗製化合物を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に進めた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１.８(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)ｄ＝９.６３(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.７０(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.４３(ｓ，１Ｈ).
中間体１Ｅ：６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
Figure 0006720355
３−ブロモ−６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.２９０ｇ，１.２４７ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)の溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.４２６ｇ，５.６１ｍｍｏｌ)、次いで酢酸カリウム(０.４４１ｇ，４.４９ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を、５分間窒素で脱気した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(０.０４４ｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物をさらに１５分間脱気した。反応容器を密封して、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトベットを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を、減圧濃縮した。粗製化合物を、カラムにより精製して、６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９８.０(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６３(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.７４(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.３７(ｓ，１Ｈ)，１.３１(ｓ，１３Ｈ).
実施例１：
(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.０８５ｇ，０.２６７ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(４ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)に溶解した。６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.０７５ｇ，０.２６７ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を１０分間脱気した。酢酸カリウム(０.０７９ｇ，０.８０２ｍｍｏｌ)に続いてパラジウムテトラキス(０.０６２ｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣにより精製した。この方法により、(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.０３２ｇ，２７.４％)を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６５−９.６８(ｍ，１Ｈ)８.７９−８.８４(ｍ，２Ｈ)８.６１−８.６７(ｍ，２Ｈ)８.４３(ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ)７.７４(ｓ，１Ｈ)４.８２(ｓ，１Ｈ)４.２７−４.４５(ｍ，１Ｈ)３.６３−３.８３(ｍ，２Ｈ)３.３６−３.４５(ｍ，１Ｈ)１.２７(ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，６Ｈ)１.１７(ｄｄ，Ｊ＝５.２７，１.２５Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ７.１４ ｍｉｎ，条件Ｂ.
実施例２
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体２Ａ：４,６−ジクロロニコチン酸
Figure 0006720355
ＴＨＦ(５０ｍＬ)、エタノール(２５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)中のエチル ４,６−ジクロロニコチネート(８ｇ，３６.４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ(２.６１ｇ，１０９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、水に溶解して、１.５Ｎ ＨＣｌを用いて中性ｐＨに酸性化した。沈殿した固体を濾過して、水(２ｘ３０ｍＬ)で洗った。固体を、真空下で乾燥させて、４,６−ジクロロニコチン酸(６.５ｇ，８３％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９４.１(Ｍ＋２)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８０(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ).
中間体２Ｂ：(Ｒ)−４,６−ジクロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
４,６−ジクロロニコチン酸(５ｇ，２６.０ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(３０ｍＬ)の溶液に、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(３.１６ｇ，２６.０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１８.１５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ)を、０℃で加えて、次いで１−プロパンホスホン酸の環状無水物(酢酸エチル中で５０％)(２４.８６ｇ，７８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を、次いでジクロロメタンで希釈して、有機層を、水および塩水で洗った。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)により精製して、(Ｒ)−４,６−ジクロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(３.６ｇ，４６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７.２(Ｍ＋２)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ) δ ８.９８−８.８１(ｍ，１Ｈ)，８.４８(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，４.８５(ｓ，１Ｈ)，４.４６−４.３３(ｍ，１Ｈ)，４.３０−４.２０(ｍ，１Ｈ)，３.８９−３.６６(ｍ，２Ｈ)，１.１７(ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.５Ｈｚ，９Ｈ).
中間体２Ｃ：(Ｒ)−エチル ２−((２−クロロ−５−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)チアゾール−５−カルボキシレート
Figure 0006720355
(Ｒ)−４,６−ジクロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１.１ｇ，３.７３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５ｍＬ)の溶液に、エチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート(０.６４２ｇ，３.７３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２.４２９ｇ，７.４５ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ)−エチル ２−((２−クロロ−５−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)チアゾール−５−カルボキシレート(１.０ｇ，４２％収率)を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１.３(Ｍ＋Ｈ).
中間体２Ｄ：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
(Ｒ)−エチル ２−((２−クロロ−５−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)チアゾール−５−カルボキシレート(０.４３０ｇ，０.９９８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍＬ)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中で３Ｍ)(１.９９６ｍＬ，５.９９ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水(５０ｍＬ)、塩水溶液(５０ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.１７ｇ，３７％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７.３(Ｍ＋Ｈ).
実施例２：
(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.０７ｇ，０.１６８ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(４ｍＬ)の溶液に、水(０.２ｍＬ)、次いで６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.０７０ｇ，０.２５２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.０４９ｇ，０.５０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１０分間脱気して、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３９ｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、さらに１５分間脱気した。この反応管を密封して、マイクロウェーブにて１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を真空濃縮した。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １１.８９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，９.６８(ｓ，１Ｈ)，９.２４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.９３−８.７２(ｍ，３Ｈ)，７.２０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，５.５１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.８７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.５１−４.２８(ｍ，１Ｈ)，３.９３−３.７０(ｍ，１Ｈ)，３.５４−３.３７(ｍ，１Ｈ)，１.６３−１.４７(ｍ，６Ｈ)，１.２６−１.１２(ｍ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ５.９４ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例３(アイソマー１)＆実施例４(アイソマー２)
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体３Ａ：６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチン酸(０.５ｇ，１.９４８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.０２１ｍＬ，５.８４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１.１１１ｇ，２.９２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。反応混合物を、１０分間攪拌した。(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.２３６ｇ，１.９４８ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミドをオフホワイトの固体(０.５７ｇ，８１％)として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０.３(Ｍ＋Ｈ).
実施例３および４：
６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.１ｇ，０.２７８ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(４ｍＬ)の溶液に、水(０.２ｍＬ)を加えて、次いで６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.１１７ｇ，０.４１７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.０８２ｇ，０.８３４ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、５分間脱気して、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０６４ｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、更に１０分間脱気した。反応管を密封して、マイクロウェーブにて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を、減圧濃縮して、目的の生成物を、ジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをＳＦＣにより分離した。
実施例３(アイソマー１)ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６８−９.６４(ｍ，１Ｈ)，８.８５−８.７９(ｍ，２Ｈ)，８.７３−８.６３(ｍ，３Ｈ)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，４.８４(ｓ，１Ｈ)，４.４６−４.２８(ｍ，１Ｈ)，３.９１−３.７３(ｍ，１Ｈ)，３.７１−３.５４(ｍ，２Ｈ)，３.４７−３.３６(ｍ，１Ｈ)，２.０１(ｄｄ，Ｊ＝８.８，４.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.７９−１.５４(ｍ，３Ｈ)，１.１８(ｄｄ，Ｊ＝５.８，１.３Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ７.１７ｍｉｎ，条件Ｂ。
実施例４(アイソマー２)ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６７(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.８４−８.７９(ｍ，２Ｈ)，８.７６−８.６５(ｍ，３Ｈ)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，４.８６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.４６−４.２７(ｍ，１Ｈ)，３.９１−３.７２(ｍ，２Ｈ)，３.７２−３.５３(ｍ，４Ｈ)，３.４７−３.３６(ｍ，２Ｈ)，２.００(ｄｄ，Ｊ＝８.８，４.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.７８−１.５３(ｍ，３Ｈ)，１.１８(ｄｄ，Ｊ＝６.０，１.０Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ５.５５ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例５
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体５Ａ：エチル ６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(３.９１ｇ，１７.７９ｍｍｏｌ)を、密封管に移して、ＤＭＡ(１０ｍＬ)、オキセタン−３−アミン(１.３ｇ，１７.７９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１２.４３ｍＬ，７１.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出して、水(１００ｍＬ)で洗い、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチネート(２.４ｇ，４４％収率)を、無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５６−８.６０(ｍ，１Ｈ)８.４５(ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ)６.６３(ｓ，１Ｈ)４.８７−４.９３(ｍ，２Ｈ)４.７７−４.８７(ｍ，１Ｈ)４.４６−４.５２(ｍ，２Ｈ)４.３４(ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ)１.３０−１.３７(ｍ，３Ｈ).
中間体５Ｂ：６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
ＴＨＦ(１０ｍＬ)、エタノール(４ｍＬ)および水(４ｍＬ)の混合物中のエチル ６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチネート(２.３５ｇ，９.１６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ(０.６５８ｇ，２７.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２時間室温で攪拌して、真空濃縮した。得られる残留物を、水(５ｍＬ)に溶解して、クエン酸水溶液を用いてｐＨ４まで酸性化した。得られる固体を、濾過して、水(２ｘ３０ｍＬ)で洗い、乾燥させて、６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチン酸(１.９ｇ，７９％収率)を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)８.５３(ｓ，１Ｈ)６.５６(ｓ，１Ｈ)４.８７−４.９３(ｍ，２Ｈ)４.７５−４.８４(ｍ，１Ｈ)４.４３−４.４９(ｍ，２Ｈ).
中間体５Ｃ：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチン酸(０.６ｇ，２.６２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(２.２９２ｍＬ，１３.１２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１.９９６ｇ，５.２５ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.３１８ｇ，２.６２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗った。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(３.５％ＭｅＯＨ：クロロホルム)、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(０.６ｇ，６５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９１(ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ)８.８３(ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ)８.４３(ｓ，１Ｈ)６.５２(ｓ，１Ｈ)４.８６−４.９２(ｍ，２Ｈ)４.８３(ｓ，１Ｈ)４.７１−４.７７(ｍ，１Ｈ)４.２７−４.４６(ｍ，３Ｈ)３.６３−３.７９(ｍ，１Ｈ)３.３４−３.４５(ｍ，１Ｈ)１.１７(ｄｄ，Ｊ＝５.５２，１.５１Ｈｚ，６Ｈ)．
実施例５：
(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(０.０７ｇ，０.２１１ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(４ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)に溶解した。６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.０８８ｇ，０.３１６ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を１０分間脱気して、次いで酢酸カリウム(０.０６２ｇ，０.６３３ｍｍｏｌ)およびパラジウムテトラキス(０.０４９ｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、更に１５分間脱気して、マイクロウェーブにて１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１００ｍＬ)で洗い、濾液を、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(３.５％ＭｅＯＨ：クロロホルム)、(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(０.００４６ｇ，５％収率)を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６８(ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ)８.８８(ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ)８.７９−８.８２(ｍ，２Ｈ)８.７４(ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ)８.７０(ｓ，１Ｈ)７.４４(ｓ，１Ｈ)４.９９(ｔ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，２Ｈ)４.８４(ｓ，１Ｈ)４.７０−４.７７(ｍ，１Ｈ)４.５３(ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，２Ｈ)４.３０−４.４７(ｍ，１Ｈ)３.６６−３.８２(ｍ，１Ｈ)３.３６−３.４８(ｍ，１Ｈ)１.１６−１.２１(ｍ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ５.５８ｍｉｎ，条件Ｂ。
実施例６
Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体６Ａ：１,６−ジオキサスピロ[２.５]オクタン−２−カルボニトリル
Figure 0006720355
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(２.５ｇ，２５ｍｍｏｌ)および２−クロロアセトニトリル(１.８９ｇ，２５ｍｍｏｌ)の混合物に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド／ｔｅｒｔ−ブタノール(１.０Ｍ，２５ｍＬ)の溶液を滴加した。反応混合物を、終夜攪拌して、水(５０ｍＬ)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を、水および塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル)、１,６−ジオキサスピロ[２.５]オクタン−２−カルボニトリル(２.９ｇ，８３％収率)を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ３.９５−３.８０(ｍ，４Ｈ)，３.３５(ｓ，１Ｈ)，２.１８−２.０１(ｍ，１Ｈ)，１.９６−１.７６(ｍ，２Ｈ)，１.６７−１.５０(ｍ，１Ｈ).
中間体６Ｂ：４−(２−アミノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 0006720355
 １,６−ジオキサスピロ[２.５]オクタン−２−カルボニトリル(３.０ｇ，２２ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３ｇ)／メタノール(４０ｍＬ)の混合物を、２時間水素バルーン下において撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物を、ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解した。溶液を、リチウム水素化アルミニウム(１.６ｇ，４３ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１００ｍＬ)の混合物に滴加して、混合物を、還流温度で２時間撹拌した。０℃に冷却した後に、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ(１６ｇ)およびＫＦ(２.５ｇ)を加えて、混合物を終夜撹拌した。濾過後、濾液を、真空濃縮して、この残留物を、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンを用いて酸性化した。混合物を、真空濃縮して、残留物を、エタノール−エーテルから再結晶化した。沈殿物を、濾過して、４−(２−アミノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(２.１ｇ，６７％収率)を、ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ３.９４−３.６５(ｍ，６Ｈ)，２.５７(ｓ，２Ｈ)，１.９５−１.５１(ｍ，６Ｈ).
中間体６Ｃ：６−クロロ−Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.１ｇ，０.４７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍＬ)の溶液に、ＨＯＢｔ(０.７ｇ，０.５１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(０.１ｇ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で０.５時間撹拌した。この混合物に、次いで４−(２−アミノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩(０.０９ｇ，０.４９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１７ｍＬ，０.９７８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、２時間撹拌して、次いで水を用いてクエンチして、撹拌して、濾過して、６−クロロ−Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(６７ｍｇ，４２％収率)を、オフホワイトの固体として得て、これを精製せずに使用した。
実施例６：
６−クロロ−Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１０ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１ｍＬ)の溶液に、６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(９.０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４(０.０４４ｍＬ，０.０８８ｍｍｏｌ)水溶液およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.１４ｍｇ，２.９μｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素を用いてパージし、密封して、１２０℃で４時間加熱した。粗製物質を、以下の条件にて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜５５％Ｂ、次いで５分間５５％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド(０.６ｍｇ，４.５％収率)を、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６５(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.８８−８.７５(ｍ，２Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，８.４４(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ)，７.７２(ｓ，１Ｈ)，４.２３−４.２１(ｍ，１Ｈ)，３.７６(ｍ，４Ｈ)，３.６９−３.６１(ｍ，２Ｈ)，３.４４−３.２７(ｍ，１Ｈ)，１.７２−１.６２(ｍ，２Ｈ)，１.６０−１.４１(ｍ，４Ｈ)，１.３３−１.１８(ｍ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.５７ｍｉｎ，条件Ｆ。
実施例７
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体７Ａ：エチル ６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(２.５ｇ，１１.３６ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(１２.５ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.９５ｍＬ，３４.１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で５分間撹拌した。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール(１.１１４ｇ，１２.５０ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、１６時間２５℃で撹拌して、次いで１６時間８５℃で撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(１００ｍＬ)、次いで塩水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(２.１ｇ，６８％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７３.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.６１(ｓ，１Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，６.８８(ｓ，１Ｈ)，５.２７(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.２９(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.４３(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.３７−１.２５(ｍ，９Ｈ).
中間体７Ｂ：６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(６００ｍｇ，２.２００ｍｍｏｌ)／エタノール(１２ｍＬ)および水(６ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ(７９ｍｇ，３.３０ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製残留物を、水(５ｍＬ)に溶解して、１.５Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ５)を用いて酸性化して、室温で１０ｍｉｎ撹拌した。得られた固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチン酸(４５０ｍｇ，８３％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.６６−１２.９２(ｍ，１Ｈ)，８.７８(ｓ，１Ｈ)，８.５２(ｓ，１Ｈ)，６.８５(ｓ，１Ｈ)，５.３５−５.０５(ｍ，１Ｈ)，３.４３(ｓ，２Ｈ)，１.４２−１.１７(ｍ，６Ｈ).
中間体７Ｃ：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチン酸(５００ｍｇ，２.０４４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.７８５ｍｌ，１０.２２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１５５４ｍｇ，４.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(２７２ｍｇ，２.２４８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)を加えて、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、次いで塩水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(３００ｍｇ，３８％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８５(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.３３(ｓ，１Ｈ)，６.７７(ｓ，１Ｈ)，５.１７(ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.８４(ｓ，１Ｈ)，４.４４−４.２１(ｍ，１Ｈ)，３.７６−３.５６(ｍ，１Ｈ)，３.４５−３.３７(ｍ，３Ｈ)，１.３５−１.２５(ｍ，６Ｈ)，１.１９−１.１１(ｍ，６Ｈ).
実施例７：
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)／水(０.５ｍＬ)混合物中の(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(５０ｍｇ，０.１４４ｍｍｏｌ)および６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(６０.３ｍｇ，０.２１６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、酢酸カリウム(４２.３ｍｇ，０.４３１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素で５分間脱気して、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３３.２ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、更に１０分間脱気して、次いでマイクロウェーブにて１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、次いで２５℃に冷却して、真空濃縮した。粗製残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件にて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ。目的の生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器を用いて乾燥させた。この方法により、(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(１３.７ｍｇ，１９％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６８(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.８７−８.７７(ｍ，３Ｈ)，８.６４−８.５４(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，５.１２(ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.８４(ｓ，１Ｈ)，４.４９−４.２５(ｍ，１Ｈ)，３.７３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.５０(ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.４５−３.３６(ｍ，１Ｈ)，１.４２(ｓ，６Ｈ)，１.１８(ｄｄ，Ｊ＝５.８，１.３Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.１７ｍｉｎ，条件Ｃ。
実施例８および９
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド＆６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)ブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体８Ａ：３−ビニルオキセタン−３−オール
Figure 0006720355
乾燥フラスコ内で、窒素雰囲気下にて、オキセタン−３−オン(２.１ｇ，２９.１ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)の撹拌溶液を、０℃に冷却して、ビニル臭化マグネシウム(ＴＨＦ中で１Ｍ)(５０ｍＬ，５０.０ｍｍｏｌ)を用いて、内部温度を１０℃以下に維持しながら一定の速度で滴加処理した。反応混合物を、１０分間撹拌して、次いで室温まで暖めて、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム(２００ｍＬ)溶液に注ぎ入れた。混合物を、室温で５分間撹拌して、層を分離して、この水相を、ジエチルエーテル(７５ｍＬ)を用いて４Ｘで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、３−ビニルオキセタン−３−オール(２.６６ｇ，９１％収率)を淡黄色油状物として得て、これをそのまま次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ６.３１(ｄｄ，Ｊ＝１７.４，１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.４４(ｄｄ，Ｊ＝１７.４，０.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.２９(ｄｄ，Ｊ＝１０.８，０.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.７０(ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ)，２.３１(ｓ，１Ｈ).
中間体８Ｂ：３−(ベンジルオキシ)−３−ビニルオキセタン
Figure 0006720355
３−ビニルオキセタン−３−オール(１.０ｇ，９.９９ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)の撹拌溶液を、５℃に冷却して、水酸化ナトリウム(鉱油中で６０％)(０.７９９ｇ，１９.９８ｍｍｏｌ)を用いて処理した。混合物を、５℃で１時間撹拌して、臭化ベンジル(２.４９５ｍＬ，２０.９８ｍｍｏｌ)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.３６９ｇ，０.９９９ｍｍｏｌ)を用いて処理した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させて、１８時間撹拌して、その時点でそれが完了したことをＴＬＣ(３：１ ヘキサン／酢酸エチル；ＵＶ／ＫＭｎＯ４)により判断した。ＴＨＦの半量を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、残っている溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。混濁混合物を、ジエチルエーテルを用いて３回抽出して、次いで合わせたエーテル相を、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、１０以上のカラム容量の５％〜２５％のアセトン／ヘキサンを用いて６０ｍＬ／ｍｉｎにて溶出するＭＰＬＣによる８０ｇシリカゲルカラム上のクロマトグライフィーを行った。目的の生成物を含有する画分を集めて、真空濃縮して、３−(ベンジルオキシ)−３−ビニルオキセタン(１.５８ｇ，８３％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ７.４５−７.２９(ｍ，５Ｈ)，６.１４(ｄｄ，Ｊ＝１７.６，１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.５４(ｄｄ，Ｊ＝１７.６，０.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.４９(ｄｄ，Ｊ＝１０.９，０.８Ｈｚ，１Ｈ)，４.８１(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.６５(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ)，４.４２(ｓ，２Ｈ).
中間体８Ｃ：３−(ベンジルオキシ)−３−(オキシラン−２−イル)オキセタン
Figure 0006720355
３−(ベンジルオキシ)−３−ビニルオキセタン(３.１３ｇ，１６.４５ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５０ｍＬ)の撹拌溶液を、５℃に冷却して、ｍＣＰＢＡ(８.１１ｇ，３６.２ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させて、１時間還流加熱して、次いで室温に冷却して、４２時間撹拌して、この時点で反応が完了したことをＬＣＭＳにより判断した。混合物を５℃に冷却して、半飽和の硫酸水素ナトリウム(１５０ｍＬ)を用いて処理した。混合物を、室温まで昇温させて、３０分間撹拌して、次いで大部分のＤＣＭをロータリーエバポレートにより蒸発させた。得られる均一混合物を、酢酸エチル(３０ｍＬ)を用いて３Ｘ抽出して、次いで合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３Ｘ洗い、塩水で一度洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、３−(ベンジルオキシ)−３−(オキシラン−２−イル)オキセタン(３.３２ｇ，９８％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ７.４５−７.３０(ｍ，５Ｈ)，４.７５(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.６８(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.６６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.６０−４.５４(ｍ，１Ｈ)，４.４８(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.４０(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.３５(ｄｄ，Ｊ＝３.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ)，３.００−２.９５(ｍ，１Ｈ)，２.９４−２.９０(ｍ，１Ｈ).
中間体８Ｄ：２−アジド−１−(３−(ベンジルオキシ)オキセタン−３−イル)エタノール
Figure 0006720355
アセトン／水(１：１)(４０ｍＬ)中の３−(ベンジルオキシ)−３−(オキシラン−２−イル)オキセタン(３.７ｇ，１７.９４ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１.７４９ｇ，２６.９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で６０時間撹拌した。大部分のアセトンを蒸発させて、反応混合物の残りを、飽和塩化アンモニウム(２０ｍＬ)で処理した。混濁溶液を、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で３回抽出して、合わせた水相を、水で一回洗い、塩水で一回洗った後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、１２以上のカラム容量にて、４０ｍＬ／ｍｉｎで、５％〜５０％の塩化メチレン／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する４０ｇシリカゲルカラム上でＭＰＬＣによるクロマトグラフィーを行った。目的の生成物を含有する画分をプールして、真空濃縮して、２−アジド−１−(３−(ベンジルオキシ)オキセタン−３−イル)エタノール(２.３１ｇ，５２％収率)を、琥珀色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ７.４５−７.３１(ｍ，５Ｈ)，４.９４−４.８１(ｍ，４Ｈ)，４.７９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.６８−４.６３(ｍ，１Ｈ)，４.２２−４.０９(ｍ，１Ｈ)，３.５５−３.５０(ｍ，２Ｈ)，２.３８(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ).
中間体８Ｅ：３−(２−アジド−１−フルオロエチル)−３−(ベンジルオキシ)オキセタン
Figure 0006720355
２−アジド−１−(３−(ベンジルオキシ)オキセタン−３−イル)エタノール(１.２ｇ，４.８１ｍｍｏｌ)／無水ジクロロメタン(３０ｍＬ)の撹拌溶液を、−７８℃に冷却して、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(１.２０９ｍＬ，９.１５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、−７８℃で２時間撹拌して、次いで室温に昇温させて、４２時間撹拌した。反応混合物を、撹拌している氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液(２００ｍＬ)に注ぎ入れて、混合物を３０分間撹拌した。層を、分離して、水相をジクロロメタン(５０ｍＬ)で２回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、１０以上のカラム容量にて６０ｍＬ／分で、５％〜３０％アセトン／ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する８０ｇシリカゲルカラム上でのＭＰＬＣによるクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する画分をプールして、真空濃縮して、３−(２−アジド−１−フルオロエチル)−３−(ベンジルオキシ)オキセタン(０.６５ｇ，５４％収率)を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ７.４６−７.３１(ｍ，５Ｈ)，５.０４−４.８２(ｍ，５Ｈ)，４.８１−４.７４(ｍ，１Ｈ)，４.６３(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.７０(ｄｄｄ，Ｊ＝１９.６，１３.６，７.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.５８−３.４３(ｍ，１Ｈ).
エナンチオマーを、以下の条件を用いる超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)により分割した：機器：Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ−３５０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ(５×２５ｃｍ，５μｍ)；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３０℃；流量：２７０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ(８７／１３)；検出器波長：２１２ｎｍ；分離プログラム：シークエンスインジェクション；インジェクション：０.９０ｍＬ，サイクル時間３.２５分。この分離により得られたもの：最初に溶出するアイソマー：３−(２−アジド−１−フルオロエチル)−３−(ベンジルオキシ)オキセタン，アイソマー１(０.２５ｇ，７７％収率)；第二番目に溶出するアイソマー：３−(２−アジド−１−フルオロエチル)−３−(ベンジルオキシ)オキセタン，アイソマー２(０.１９ｇ，５３％収率).
中間体８Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)カルバメート
Figure 0006720355
Ｐａｒｒ製容器に、窒素下において、２０％水酸化パラジウム／炭素(１００ｍｇ，０.１４２ｍｍｏｌ)を入れて、触媒を、メタノールで湿らせた。この容器に、３−(２−アジド−１−フルオロエチル)−３−(ベンジルオキシ)オキセタン，アイソマー２(１２２ｍｇ，０.４８６ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍＬ)およびＢＯＣ無水物(０.１３５ｍＬ，０.５８３ｍｍｏｌ)の溶液を入れて、混合物を、真空下でこの容器を３回エバキュエートすることにより脱気して、窒素を用いて再度加圧した。混合物を、５０ｐｓｉで９時間、再加圧して、この時点で反応が完了したことをＬＣＭＳにより判断した。触媒を、濾過により除去して、完全にメタノールでリンスした。合わせた濾液とリンス液を、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)カルバメート，アイソマー２(１３５ｍｇ)を、わずかに黄色味を帯びた油状物として得て、これをそのまま次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ４.９６(ｂｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.８９(ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.７６−４.６７(ｍ，２Ｈ)，４.６６−４.４８(ｍ，３Ｈ)，３.７７−３.５８(ｍ，１Ｈ)，３.４５(ｔｄｄ，Ｊ＝１５.８，６.２，４.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.４７(ｓ，９Ｈ).
中間体８Ｇ：３−(２−アミノ−１−フルオロエチル)オキセタン−３−オール，ＴＦＡ
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)カルバメート，アイソマー２(０.６ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)／無水塩化メチレン(３ｍＬ)の溶液を、５℃に冷却して、ＴＦＡ(３ｍＬ，３８.９ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を、５℃で１時間撹拌して、この時点で反応が完了したことをＴＬＣにより判断した。混合物を、真空濃縮して、残留物を、１：１のＤＣＭ／トルエン(１０ｍＬ)から一度、次いでＤＣＭ(１０ｍＬ)から２回濃縮して、残存ＴＦＡを除去した。残留物を、真空下で３時間乾燥させて、３−(２−アミノ−１−フルオロエチル)オキセタン−３−オール，アイソマー２，ＴＦＡ(０.６６ｇ)を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ ５.１１−４.９４(ｍ，１Ｈ)，４.７５(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.６６−４.５８(ｍ，３Ｈ)，３.３０−３.２３(ｍ，１Ｈ).
中間体８Ｈ：エチル ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
厚肉ガラスバイアル内で、エチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(１０９ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ)、６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(２５１ｍｇ，０.８９８ｍｍｏｌ)、２Ｍ リン酸カリウム塩(水溶液)(０.９８８ｍＬ，１.９７６ｍｍｏｌ)およびジオキサン(３ｍＬ)の混合物を、窒素を１０分間バブリングすることにより脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(３２.９ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、更に５分間脱気して、このバイアルを密封した。反応混合物を、１２０℃で３時間攪拌して、この時点で、反応が完了したことをＬＣＭＳにより判断した。大部分のジオキサンを、混合物から蒸発させて、残留物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解した。混合物を、ガラスファイバーフィルターペーパーを通して濾過して、濾液を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて３Ｘ、水を用いて１回、塩水を用いて１回洗った。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(１％〜１０％メタノール／塩化メチレンのグラジエント)。この方法により、エチル ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(９５ｍｇ，５９％収率)を、琥珀色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０.３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ８.９６(ｓ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，８.７７(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，８.５８(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，８.０３(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.７６(ｓ，１Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.９３(ｄｄ，Ｊ＝１３.２,６.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.４２−１.３７(ｍ，３Ｈ)，１.３６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ).
中間体８Ｉ：リチウム ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(９５ｍｇ，０.２６４ｍｍｏｌ)／メタノール／ＴＨＦ／水(２：２：１)(５ｍＬ)の懸濁液を、水素化リチウム(１４ｍｇ，０.５８５ｍｍｏｌ)を用いて処理して、混合物を、５０℃で８時間攪拌した。この反応が完了したことをＬＣＭＳにより判断した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を、イソプロパノールから２回濃縮して、残留水を除去して、リチウム ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートを得た。この生成物を、次工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２.３(Ｍ＋Ｈ)＋.
実施例８および９：
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の３−(２−アミノ−１−フルオロエチル)オキセタン−３−オール，アイソマー２,ＴＦＡ(２６.９ｍｇ，０.１０８ｍｍｏｌ)、リチウム ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(２８ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.０４６ｍＬ，０.３３２ｍｍｏｌ)の攪拌混合物を、ＢＯＰ(５５.０ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌して、この時点で、それが完了したことをＬＣＭＳにより判断した。２つの生成物を検出した。反応混合物を、濾過して、生成物を以下の条件を用いるＨＰＬＣにより単離した。
実施例８：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで５分間４０％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：１２５分かけて５〜５５％Ｂ、次いで５分間５５％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)ブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２.５ｍｇ，６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７.３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６６(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.８５−８.７９(ｍ，２Ｈ)，８.６６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.６２(ｓ，１Ｈ)，８.４９(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，４.７９−４.６２(ｍ，２Ｈ)，３.８８−３.２９(ｍ，４Ｈ)，１.２７(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.２１ｍｉｎ，条件Ｅ。
実施例９：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで５分間４０％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：２０分かけて１５〜６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(４.９ｍｇ，１３％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋：１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.８２(ｓ，１Ｈ)，９.５５−９.４４(ｍ，１Ｈ)，９.３３−９.２７(ｍ，１Ｈ)，９.０７(ｓ，１Ｈ)，８.９９(ｓ，１Ｈ)，８.６１(ｓ，１Ｈ)，７.７７(ｓ，１Ｈ)，５.００−４.６４(ｍ，１Ｈ)，４.６１(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.５６−４.４３(ｍ，３Ｈ)，４.０９−３.９５(ｍ，１Ｈ)，３.７９−３.３８(ｍ，２Ｈ)，２.８６−２.７８(ｍ，１Ｈ)，１.３３(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.３５ｍｉｎ，条件Ｅ。
実施例１０
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(１−(２−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート
Figure 0006720355
ＫＯＨ(９.９ｇ，１７７ｍｍｏｌ)／水(７５ｍＬ)の攪拌した溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１０ｇ，８８ｍｍｏｌ)／アセトン(４０ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を室温で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート(１７.３ｇ，８８ｍｍｏｌ)／アセトン(４０ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で１２時間攪拌した。アセトンを、真空除去して、水相をｐＨ４〜５に酸性化した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(１３.８ｇ，６５％収率)を、無色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８７(ｓ，１Ｈ)，８.３０(ｓ，１Ｈ)，５.０６(ｓ，２Ｈ)，１.４３(ｓ，９Ｈ).
中間体１０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(５ｇ，２２ｍｍｏｌ)／メタノール(１００ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１.２ｇ，１.１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で２時間、水素雰囲気下(５ｋｇ)にて攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(４ｇ，５４％収率)を得て、これをそのまま次反応に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９８(Ｍ＋Ｈ).
中間体１０Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート
Figure 0006720355
フラスコに、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２ｇ，９.３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(１.８ｇ，９.３ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(５０ｍＬ)を入れた。反応混合物を、０℃まで冷却した。この混合物に、ＨＡＴＵ(７.１ｇ，１８.６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(４.９ｍＬ，２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を、１０％ＮａＨＣＯ３、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(３.１ｇ，８０％収率)を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)１０.５３(ｓ，１Ｈ)８.４８(ｓ，１Ｈ)，８.３３−８.３０(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.５８(ｓ，１Ｈ)，６.７５(ｓ，１Ｈ)，４.９２(ｓ，２Ｈ)，３.８３−３.７６(ｍ，１Ｈ)，１.４３(ｓ，９Ｈ)，１.１９−１.１７(ｍ，６Ｈ).
中間体１０Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート
Figure 0006720355
 ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(１ｇ，２.５４ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)の溶液に、水(０.２ｍＬ)、次いで６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(１.０６５ｇ，３.８１ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.７４８ｇ，７.６２ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、１０分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.５８７ｇ，０.５０８ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、反応混合物を、さらに１５分間脱気した。得られる反応混合物を、マイクロウェーブにて１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１００ｍＬ)を用いて洗った。濾液を、真空濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(０.８ｇ，４７％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.４５(ｓ，１Ｈ)，９.６９(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，８.８６−８.８１(ｍ，２Ｈ)，８.７５(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，４.９３(ｓ，２Ｈ)，３.８２(ｄｄ，Ｊ＝１３.３，６.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６(ｓ，１Ｈ)，１.４７−１.４３(ｍ，９Ｈ)，１.３０(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ).
中間体１０Ｅ：２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)酢酸
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(０.８ｇ，１.５６６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＴＦＡ(１.２０６ｍＬ，１５.６６ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、１６時間２５℃で攪拌した。溶媒を、減圧除去して、粗製残留物を得た。残留物を、石油エーテルと共にトリチュレートして、２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)酢酸(０.６５ｇ，７７％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５.０(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.０６(ｓ，１Ｈ)，１０.９２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，９.８８(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，９.２５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，９.０９(ｓ，１Ｈ)，９.０２(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.７４(ｓ，１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，７.８１(ｓ，１Ｈ)，７.６４(ｓ，２Ｈ)，７.５７−７.４２(ｍ，２Ｈ)，４.９８(ｓ，２Ｈ)，４.０５(ｄｄ，Ｊ＝１２.８，６.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.３６(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ).
実施例１０：
２−(４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)酢酸(０.０５ｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０１９ｍＬ，０.１１０ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(０.０４２ｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.０１３ｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、次いで水で希釈して、酢酸エチル(２ｘ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、以下の条件にて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ。目的の生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器を用いて乾燥させた。この方法により、(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(１−(２−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.０１９ｇ，３０％収率)を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １.１２(ｄｄ，Ｊ＝６.７８，１.２５Ｈｚ，６Ｈ)，１.３４(ｄ，Ｊ＝６.５２Ｈｚ，６Ｈ)，３.１０−３.２６(ｍ，２Ｈ)，３.５２−３.７１(ｍ，１Ｈ)，４.０２(ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ)，４.１０−４.２９(ｍ，１Ｈ)，４.８４(ｓ，２Ｈ)，７.５９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，８.０７−８.１３(ｍ，１Ｈ)，８.３３(ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ)，８.７２(ｓ，１Ｈ)，９.００(ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ)，９.０６(ｓ，１Ｈ)，９.８５(ｓ，１Ｈ)，１０.８５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，１３.６０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.４４３ｍｉｎ，条件Ｃ。
実施例１１
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,４ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキサノール(１.０ｇ，８.６８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(１.４５９ｇ，１７.３７ｍｍｏｌ)／水(１０ｍＬ)の水溶液を加えた。反応混合物を、０℃に冷却して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.２１７ｍＬ，９.５５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％酢酸エチル／石油エーテル)、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(１.５ｇ，８０％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６０.２(Ｍ−ｔＢｕ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ６.４８(ｓ，１Ｈ)，３.４６−３.５４(ｍ，１Ｈ)，３.３１−３.３３(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.９６(ｍ，４Ｈ)，１.４０−１.４３(ｍ，９Ｈ)，１.１８−１.３０(ｍ，４Ｈ).
中間体１１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,４ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)カルバメート
Figure 0006720355
Ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(０.４ｇ，１.８５８ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)に溶解して、混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム(０.０６７ｇ，２.７９ｍｍｏｌ)を、少量ずつ加えた。５分間攪拌後、ＭｅＩ(０.１１６ｍＬ，１.８５８ｍｍｏｌ)を滴加して、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチして、酢酸エチル(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)カルバメート(０.３２ｇ，７５％収率)を無色シロップとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０.２(Ｍ＋Ｈ)；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ４.３８(ｓ，１Ｈ)，３.４５−３.４６(ｍ，１Ｈ)，３.３５(ｓ，３Ｈ)，３.１０−３.１６(ｍ，１Ｈ)，２.０３−２.０６(ｍ，４Ｈ)，１.４６(ｓ，９Ｈ)，１.１０−１.４６(ｍ，４Ｈ).
中間体１１Ｃ：(１ｒ,４ｒ)−４−メトキシシクロヘキサンアミン
Figure 0006720355
Ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)カルバメート(０.４ｇ，１.７４４ｍｍｏｌ)を、４Ｍ ＨＣｌ(０.４３６ｍＬ，１.７４４ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(３.０ｍＬ)の溶液に加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキサンアミン.ＨＣｌ(０.２ｇ，８９％収率)を、白色固体として得た。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ３.１９−３.３０(ｍ，１Ｈ)，２.９７−３.０６(ｍ，１Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)，２.１６−２.１８(ｍ，４Ｈ)，１.３７−１.５１(ｍ，４Ｈ).
中間体１１Ｄ：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.３ｇ，１.３９８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５.０ｍＬ)の溶液に、(１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキサンアミン(０.１８１ｇ，１.３９８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.５３１ｇ，１.３９８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.２０５ｍＬ，１.４６８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチル(１５ｍＬ)中で抽出した。有機抽出物を、水(５ｍＬ)、１０％ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(３％メタノール／クロロホルム)により精製して、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｓ，４ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.４５ｇ，６６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２６.１(Ｍ＋Ｈ).
実施例１１：
マイクロウェーブバイアルに、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.１ｇ，０.３０７ｍｍｏｌ)、(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ボロン酸(０.０９１ｇ，０.４６０ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン(５.０ｍＬ)を入れた。この混合物に、酢酸カリウム(０.０９０ｇ，０.９２１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、窒素で５分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０７１ｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、更に５分間窒素でパージした。反応混合物を、マイクロウェーブにおいて１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをＤＣＭで洗った。濾液を、真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(２１ｍｇ，１５％)を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ １.１３−１.２５(ｍ，４Ｈ)，１.２９−１.３９(ｍ，８Ｈ)，１.４５−１.４９(ｍ，２Ｈ)，１.９３−２.０７(ｍ，２Ｈ)，２.１３−２.１６(ｍ，２Ｈ)，３.３７(ｓ，１Ｈ)，３.８２−３.８９(ｍ，１Ｈ)，４.０７−４.１４(ｍ，１Ｈ)，７.７８(ｓ，１Ｈ)，８.４８(ｓ，１Ｈ)，８.８９(ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ)，８.９２(ｓ，１Ｈ)，９.４８(ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ６.８８５ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例１２
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(２０ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍＬ)の溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、ＤＡＳＴ(０.０１２ｍＬ，０.０９３ｍｍｏｌ)を加えた。次いで混合物を、室温まで温めて、１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：２０分かけて１５〜６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１.９ｍｇ，９％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.７１(ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ)，９.０４(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，８.９０(ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.６２(ｓ，１Ｈ)，７.４２(ｓ，１Ｈ)，４.９８(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ)，４.８０−４.７２(ｍ，１Ｈ)，４.５４(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.４７−３.３０(ｍ，１Ｈ)，１.９０(ｄｔ，Ｊ＝１９.８，７.８Ｈｚ，２Ｈ)，１.３９(ｓ，３Ｈ)，１.３５(ｓ，３Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.３１ｍｉｎ，条件Ｆ。
実施例１３および１４
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１３Ａ：エチル ６−クロロ−４−(シクロペンタ−３−エン−１−イルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(２.２ｇ，１０.００ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、シクロペンタ−３−エンアミン(０.９１４ｇ，１１.００ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(５.２４ｍＬ，３０.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１２０℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、水で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)、６−クロロ−４−(シクロペンタ−３−エン−１−イルアミノ)ニコチネート(０.２ｇ，７％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７(Ｍ＋Ｈ)．
中間体１３Ｂ：エチル ４−(６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イルアミノ)−６−クロロニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−(シクロペンタ−３−エン−１−イルアミノ)ニコチネート(１.５ｇ，５.６２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ(９.７０ｇ，５６.２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(２０％酢酸エチル／石油エーテル)、エチル ４−(６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イルアミノ)−６−クロロニコチネート(０.５ｇ，３１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８３(Ｍ＋Ｈ).
中間体１３Ｃ：エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４−(６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イルアミノ)−６−クロロニコチネート(０.３ｇ，１.０６１ｍｍｏｌ))を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解した。この溶液に、Ｈ２ＳＯ４(０.０５７ｍＬ，１.０６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２５℃で０.５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５(Ｍ＋Ｈ).
中間体１３Ｄ：エチル ６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.２３ｇ，０.７３１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン(０.９３０ｇ，２.１９２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で０.５時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル ６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３(Ｍ＋Ｈ).
中間体１３Ｅ：エチル ６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.２３ｇ，０.７３５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液に、ＤＡＳＴ(０.２９１ｍＬ，２.２０６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、２５℃で０.５時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル ６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５(Ｍ＋Ｈ).
中間体１３Ｆ：６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.２２ｇ，０.６５７ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ(０.０４７ｇ，１.９７２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に溶解して、ｐＨを４に調整した。得られる固体を、濾過して、真空下で乾燥させた。この方法により、６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７(Ｍ＋Ｈ).
中間体１３Ｇ：６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(０.１５ｇ，０.４８９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.３７２ｇ，０.９７８ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.１１９ｇ，０.９７８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.２５６ｍＬ，１.４６７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(５％メタノール／クロロホルム)、６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０(Ｍ＋Ｈ).
実施例１３および１４：
６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(０.１５ｇ，０.３６６ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(３ｍＬ)の溶液に、６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.２０５ｇ，０.７３２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.１０８ｇ，１.０９８ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、１０分間脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０８５ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、更に１５分間脱気した。反応混合物を、次いでマイクロウェーブにて１２０℃に２.５時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(４％メタノール／クロロホルム)、目的とする生成物をジアステレオオマー混合物として低純度(＜７０％)にて得た。分取ＨＰＬＣによる再精製、次いで分取キラルＨＰＬＣによる精製により、目的とするキラル化合物を得た。
実施例１３：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２７.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ １.３１(ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，６Ｈ)２.０４−２.１９(ｍ，２Ｈ)２.４５−２.５３(ｍ，１Ｈ)２.７６−２.９４(ｍ，１Ｈ)３.５４(ｓ，４Ｈ)３.８１−４.０３(ｍ，２Ｈ)４.２８−４.４１(ｍ，１Ｈ)４.４７−４.６１(ｍ，１Ｈ)７.８４−７.８９(ｍ，１Ｈ)８.５２−８.６１(ｍ，１Ｈ)８.７４−８.７８(ｍ，１Ｈ)８.７９−８.８３(ｍ，１Ｈ)９.２３−９.３４(ｍ，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ８.４２ｍｉｎ，条件Ｂ。
実施例１４：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２７.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ １.３１(ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，６Ｈ)２.０４−２.１９(ｍ，２Ｈ), ２.４５−２.５３(ｍ，１Ｈ)，２.７６−２.９４(ｍ，１Ｈ)，３.５４(ｓ，４Ｈ)，３.８１−４.０３(ｍ，２Ｈ)，４.２８−４.４１(ｍ，１Ｈ)，４.４７−４.６１(ｍ，１Ｈ)，７.８４−７.８９(ｍ，１Ｈ)，８.５２−８.６１(ｍ，１Ｈ)，８.７４−８.７８(ｍ，１Ｈ)，８.７９−８.８３(ｍ，１Ｈ)，９.２３−９.３４(ｍ，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ８.４０ｍｉｎ，条件Ｂ。
実施例１５および１６
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１５Ａ：エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４−(６−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イルアミノ)−６−クロロニコチネート(０.５ｇ，１.７６９ｍｍｏｌ)を、２−プロパノール(２０ｍＬ)に溶解した。この混合物に、Ｈ２ＳＯ４(０.０９４ｍＬ，１.７６９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２５℃で０.５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.４ｇ，６６％収率)を得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３(Ｍ＋Ｈ).
中間体１５Ｂ：エチル ６−クロロ−４−((３−イソプロポキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.４ｇ，１.１６７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン(１.４８５ｇ，３.５０ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で０.５時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル ６−クロロ−４−((３−イソプロポキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１(Ｍ＋Ｈ).
中間体１５Ｃ：エチル ６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−イソプロポキシ−４−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.２３ｇ，０.６７５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液に、ＤＡＳＴ(０.２６７ｍＬ，２.０２５ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、２５℃で０.５時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３(Ｍ＋Ｈ).
中間体１５Ｄ：６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.２２ｇ，０.６０６ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(２ｍＬ)に溶解した。この混合物に、ＬｉＯＨ(０.０４４ｇ，１.８１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に溶解して、ｐＨを４に調整した。得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、４−((４−(イソプロポキシ)−３,３−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−６−クロロニコチン酸を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５(Ｍ＋Ｈ).
中間体１５Ｅ：６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
４−((４−(イソプロポキシ)−３,３−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−６−クロロニコチン酸(０.１５ｇ，０.４３０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.３２７ｇ，０.８６０ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.０５２ｇ，０.４３０ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.３００ｍＬ，１.７２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(５％メタノール／クロロホルム)、６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５(Ｍ＋Ｈ).
実施例１５および１６：
６−クロロ−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(０.１５ｇ，０.３４３ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(３ｍＬ)の溶液に、６−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.１９２ｇ，０.６８５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.１０１ｇ，１.０２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１０分間脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０７９ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、更に１５分間脱気した。反応混合物を、マイクロウェーブにて１２０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を、次いでセライトを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(４％メタノール／クロロホルム)、目的とする化合物を、部分的に純粋な形態(＜７０％)として得た。化合物を、分取ＨＰＬＣにより再精製して、生成物を、ジアステレオマー混合物として得た。分取キラルＨＰＬＣによる精製から、目的のキラル化合物を得た。
実施例１５：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５５.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ １.２１−１.２５(ｍ，６Ｈ)，１.３０−１.３２(ｍ，６Ｈ)，１.９０−２.２１(ｍ，１Ｈ)，２.３５−２.４７(ｍ，１Ｈ)，２.７０−２.９６(ｍ，２Ｈ)，３.４４−３.５４(ｍ，１Ｈ)，３.７７−３.９９(ｍ，２Ｈ)，４.１４−４.２６(ｍ，１Ｈ)，４.３０−４.４２(ｍ，１Ｈ)，４.４６−４.６１(ｍ，１Ｈ)，７.７９−７.９２(ｍ，１Ｈ)，８.５３−８.６０(ｍ，１Ｈ)，８.７１−８.８３(ｍ，２Ｈ)，９.２６−９.３５(ｍ，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ６.１１ ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例１６：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５５.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ １.２１−１.２５(ｍ，６Ｈ)１.３０−１.３２(ｍ，６Ｈ)，１.９０−２.２１(ｍ，１Ｈ)，２.３５−２.４７(ｍ，１Ｈ)，２.７０−２.９６(ｍ，２Ｈ)，３.４４−３.５４(ｍ，１Ｈ)，３.７７−３.９９(ｍ，２Ｈ)，４.１４−４.２６(ｍ，１Ｈ)，４.３０−４.４２(ｍ，１Ｈ)，４.４６−４.６１(ｍ，１Ｈ)，７.７９−７.９２(ｍ，１Ｈ)，８.５３−８.６０(ｍ，１Ｈ)，８.７１−８.８３(ｍ，２Ｈ)，９.２６−９.３５(ｍ，１Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ６.１９ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例１７
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１０ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍＬ)の溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＡＳＴ(５.２７μＬ，０.０４０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、終夜室温に昇温させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れて、ＤＣＭ(２０ｍＬ)で抽出して、塩水で洗った。有機抽出物を、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件にて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜６５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(１.４ｍｇ，１３％収率)を、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.７２(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，９.５８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.９９−８.９０(ｍ，３Ｈ)，８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.４１(ｓ，１Ｈ)，５.０３−４.９５(ｍ，２Ｈ)，４.９０(ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.５８(ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.４０(ｍ，３Ｈ)，３.２０(ｓ，３Ｈ)，１.９４−１.５９(ｍ，１０Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ １.３６ｍｉｎ，条件Ｆ。
実施例１８および１９
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１８Ａ：エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(２.１３４ｇ，９.７０ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、(３Ｓ，４Ｒ)−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール(１，９.７０ｍｍｏｌ)[トランスラセミ体]およびＤＩＰＥＡ(５.０８ｍＬ，２９.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、水に溶解して、３０分間攪拌した。目的とする化合物は、オフホワイトの塊として沈殿した。固体を回収して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜２５％酢酸エチル／石油エーテルを用いて)、エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート[トランスラセミ体](２.５ｇ，８７％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５７(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｄ，Ｊ＝７.１８Ｈｚ，１Ｈ)，７.０２(ｓ，１Ｈ)，５.５７(ｄ，Ｊ＝３.０２Ｈｚ，１Ｈ)，４.３０(ｑ，Ｊ＝７.１８Ｈｚ，２Ｈ)，３.９９−４.１３(ｍ，２Ｈ)，３.９２(ｄｄ，Ｊ＝９.４４,４.５３Ｈｚ，２Ｈ)，３.７０(ｄｄ，Ｊ＝９.２５，１.７０Ｈｚ，１Ｈ)，３.５３(ｄｄ，Ｊ＝９.８２，１.８９Ｈｚ，１Ｈ)，１.２７−１.３７(ｍ，３Ｈ).
中間体１８Ｂ：エチル ６−クロロ−４−((４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(６００ｍｇ，２.０９３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃まで冷却した。この溶液に、デスマーチンペルヨージナン(２.７ｇ，６.２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、１２時間攪拌した。追加のデスマーチンペルヨージナン(１.５ｇ，３.４９ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、混合物を、２５℃で更に１２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜１５％酢酸エチル／石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−((４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(４５０ｍｇ，７６％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５９(ｓ，１Ｈ)，８.２８(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.０７(ｓ，１Ｈ)，４.８４−４.７２(ｍ，１Ｈ)，４.６３(ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.３９−４.２６(ｍ，２Ｈ)，４.２１(ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９９(ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.８４(ｄｄ，Ｊ＝１０.０，８.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.３８−１.２８(ｍ，３Ｈ).
中間体１８Ｃ：エチル ６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(０.２５０ｇ，０.８７８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ(０.２９０ｍＬ，２.１９５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、１２時間攪拌した。反応混合物を、次いで、０℃に冷却して、１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離して、水層を、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(１１０ｍｇ，４１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.３４(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｓ，１Ｈ)，４.８１(ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４.４，７.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.４３−４.２６(ｍ，３Ｈ)，４.２１−３.９８(ｍ，２Ｈ)，３.８３−３.７２(ｍ，１Ｈ)，１.３８−１.２８(ｍ，３Ｈ).
中間体１８Ｄ：６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチン酸(１８Ｄ)
Figure 0006720355
エタノール(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中のエチル ６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(１１０ｍｇ，０.３５９ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ(２５.８ｍｇ，１.０７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる残留物を、水に溶解して、１.５Ｎ ＨＣｌの溶液を用いて中和した。得られる沈殿を、酢酸エチル(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチン酸(８０ｍｇ，８０％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.６４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.６８−８.５４(ｍ，２Ｈ)，７.００(ｓ，１Ｈ)，４.８６−４.６９(ｍ，１Ｈ)，４.３８(ｄｄ，Ｊ＝９.５，７.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.２２−３.９５(ｍ，２Ｈ)，３.７５(ｄｄ，Ｊ＝８.５，７.０Ｈｚ，１Ｈ).
中間体１８Ｅ：６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８Ｅ)
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチン酸(８０ｍｇ，０.２８７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.８ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＡＴＵ(１０９ｍｇ，０.２８７ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(３４.８ｍｇ，０.２８７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.２０１ｍＬ，１.１４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル)、６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１００ｍｇ，８４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２(Ｍ＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９８−８.８７(ｍ，２Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，４.８４(ｓ，１Ｈ)，４.７０(ｄｔ，Ｊ＝１４.３，７.４Ｈｚ，１Ｈ)，４.４３−４.２５(ｍ，２Ｈ)，４.３１−４.２５(ｍ，１Ｈ)，４.１８−３.９６(ｍ，２Ｈ)，３.８０−３.６１(ｍ，２Ｈ)，３.４８−３.３５(ｍ，１Ｈ)，３.１９(ｓ，１Ｈ)，１.１６(ｄｄ，Ｊ＝６.０，１.５Ｈｚ，６Ｈ).
実施例１８および１９：
６−クロロ−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(０.１ｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)の溶液に、酢酸カリウム(０.０７７ｇ，０.７８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で５分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０６１ｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにて１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、セライトベッドを、ＤＣＭで洗い、濾液を真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)、部分的に純粋な生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより再精製して、目的の生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物を、分取キラルＨＰＬＣによりキラル分離を行ない、個々のジアステレオマーを得た。
実施例１８：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(３７ｍｇ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ９.３８(ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，８.８２(ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ)，８.６４(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，４.６０−４.７０(ｍ，１Ｈ)，４.４９−４.５７(ｍ，２Ｈ)，４.３６−４.３９(ｍ，１Ｈ)，３.９５−４.１９(ｍ，２Ｈ)，３.８０−３.９０(ｍ，１Ｈ)，３.５３−３.５５(ｍ，１Ｈ)，１.４０(ｓ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ５.９１５分，条件Ａ。
実施例１９：６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８ｍｇ)．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ９.３８(ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，８.８２(ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ)，８.６４(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，４.６０−４.７０(ｍ，１Ｈ)，４.４９−４.５７(ｍ，２Ｈ)，４.３６−４.３９(ｍ，１Ｈ)，３.９５−４.１９(ｍ，２Ｈ)，３.８０−３.９０(ｍ，１Ｈ)，３.５３−３.５５(ｍ，１Ｈ)，１.４０(ｓ，６Ｈ)；ＨＰＬＣ ｒｔ ５.９５４ｍｉｎ，条件Ａ。
実施例２０
６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２０)
Figure 0006720355
中間体２０Ａ：４,６−ジクロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２０Ａ)
Figure 0006720355
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の４,６−ジクロロニコチン酸(２５０ｍｇ，１.３０２ｍｍｏｌ)、エチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩(２１０ｍｇ，１.３６７ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.２６３ｍＬ，３.２６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ホスホリノトリクロリド(３１９ｍｇ，２.０８３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ入れて、ＤＣＭ(５０ｍＬ)で抽出して、飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)および塩水で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製中間体であるエチル ３−(４,６−ジクロロニコチンアミド)プロパノエートを、次いで乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解して、窒素雰囲気下に静置した。得られる溶液を、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(２.６０ｍＬ，７.８１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)の飽和溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製中間体 ４,６−ジクロロ−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミドを、ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解して、混合物を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.１８９ｍＬ，１.４３２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いでＮａＨＣＯ３(ａｑ)の飽和溶液でクエンチして、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４,６−ジクロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１２６ｍｇ，３５％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６７(ｓ，１Ｈ)，７.４８−７.３８(ｍ，１Ｈ)，６.７０−６.５０(ｍ，１Ｈ)，３.７４−３.５９(ｍ，２Ｈ)，２.０６−１.９０(ｍ，２Ｈ)，１.４８(ｓ，３Ｈ)，１.４３−１.４２(ｍ，３Ｈ)．
中間体２０Ｂ：６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
４,６−ジクロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６０ｍｇ，０.２１５ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(０.２ｍＬ)の溶液に、プロパン−２−アミン塩酸塩(２２.６０ｍｇ，０.２３６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０７８ｍＬ，０.４５１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１１０℃で４時間加熱した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(４２ｍｇ，６５％収率)を得た。
実施例２０
６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)/１,４−ジオキサン(１ｍＬ)の懸濁液に、６−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(１３.８９ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.０７５ｍＬ，０.１４９ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.９１ｍｇ，３.９８μｍｏｌ)を加えた。反応バイアルを、窒素でパージして、密封して、１２０℃で２時間加熱した。粗製物質を、以下の条件で分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニアを含む)；グラジエント：２５分かけて２５〜１００％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(３.９ｍｇ，１９％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６３(ｓ，１Ｈ)，８.８３−８.７５(ｍ，２Ｈ)，８.５７−８.５３(ｍ，２Ｈ)，８.４６(ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.７１(ｓ，１Ｈ)，３.８４−３.７０(ｍ，１Ｈ)，３.４０−３.２８(ｍ，２Ｈ)，１.８７(ｄｔ，Ｊ＝１９.８，７.８Ｈｚ，２Ｈ)，１.３８(ｓ，３Ｈ)，１.３３(ｓ，３Ｈ)，１.２５(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ)．ＨＰＬＣ ｒｔ １.９１ｍｉｎ, 条件Ｆ。
実施例２１
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体２１Ａ：エチル ４,６−ジブロモニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(４５ｇ，２０４ｍｍｏｌ)／トルエン(５００ｍＬ)の溶液に、亜リン酸オキシブロミド(２０５ｇ，７１６ｍｍｏｌ)を加えて、１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、ゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加えた。有機層を分離して、水層をＭＴＢＥ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムによる精製により、エチル ４,６−ジブロモニコチネート(６２ｇ，９８％収率)を、無色シロップとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７.９(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７０−８.７５(ｍ，１Ｈ)８.２４(ｓ，１Ｈ)４.３０−４.４４(ｍ，２Ｈ)１.２８−１.３８(ｍ，３Ｈ).
中間体２１Ｂ：エチル ６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジブロモニコチネート(２５ｇ，８１ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(１００ｍＬ)の攪拌した溶液に、イソプロピルアミン(２０.８０ｍＬ，２４３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(７０.７ｍＬ，４０５ｍｍｏｌ)を加えて、５０℃に終夜加熱した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を得て、これを水に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(４ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、０〜８％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル[ＩＳＣＯ，１２０ｇ，液体インジェクション]カラムによる精製により濃縮して、エチル ６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(２２ｇ，９５％収率)を、無色シロップとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９(Ｍ＋Ｈ)]１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４７(ｓ，１Ｈ)７.９９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，４.１９−４.３５(ｍ，２Ｈ)，３.７６−３.９５(ｍ，１Ｈ)，１.３０(ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，３Ｈ)，１.１０−１.２４(ｍ，６Ｈ).
中間体２１Ｃ：６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エタノール(８０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)中のエチル ６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(２２ｇ，７７ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ(３.６７ｇ，１５３ｍｍｏｌ)を加えて、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製塩を得て、これを水に溶解して、１.５Ｎ ＨＣｌを用いて中和した。得られる固体を、濾過して、乾燥させて、６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１９ｇ，９６％収率)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１(Ｍ＋Ｈ)]１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.３６(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.３８−８.５３(ｍ，１Ｈ)，８.１７(ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｓ，１Ｈ)，３.７２−３.９１(ｍ，１Ｈ)，１.１１−１.２６(ｍ，６Ｈ).
中間体２１Ｄ：(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(２１Ｄ)
Figure 0006720355
６−ブロモ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１.２ｇ，４.６３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＡＴＵ(１.７６１ｇ，４.６３ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.５６１ｇ，４.６３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.８０９ｍＬ，４.６３ｍｍｏｌ)を順に加えた。反応混合物を、１時間撹拌して濃縮した。粗製化合物に水(２５ｍＬ)を加えて、１５分間攪拌した。固体を濾過して、水で洗い、乾燥させて、(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１.２ｇ，７２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：[ｍ／ｚ ３６４(Ｍ＋Ｈ)]１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７６(ｔ，Ｊ＝５.２９Ｈｚ，１Ｈ)，８.３７−８.５０(ｍ，１Ｈ)，８.３２(ｓ，１Ｈ)，６.８４(ｓ，１Ｈ)，４.８３(ｓ，１Ｈ)，４.１６−４.４７(ｍ，１Ｈ)，３.５５−３.８５(ｍ，２Ｈ)，３.３５−３.４５(ｍ，１Ｈ)，１.０７−１.２１(ｍ，１２Ｈ).
中間体２１Ｅ：(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(２１Ｅ)
Figure 0006720355
耐圧管内で(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１２５ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ヘキサメチル二錫(０.１０７ｍＬ，０.５１８ｍｍｏｌ)／トルエン(４ｍＬ)を加えた。混合物を、１０分間脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(８０ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)を加えて、１１５℃に２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド[２００ｍｇ]を黒色シロップとして得て、これをいずれの精製もせずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８(Ｍ＋Ｈ)].
中間体２１Ｆ：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
Figure 0006720355
 ２−クロロアセトアルデヒド(５５.１ｇ，３８６ｍｍｏｌ)の溶液に、６−クロロピリダジン−３−アミン(５ｇ，３８.６ｍｍｏｌ)を加え、１００℃に５時間加熱した。反応混合物を濃縮して、水に懸濁して、酢酸エチルで抽出した。水層を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和して、得られる固体を、濾過して、冷水で洗い、乾燥後に、６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３ｇ，５１％)を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５３.９(Ｍ＋Ｈ)]１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.３６(ｓ，１Ｈ)，８.１９−８.２７(ｍ，１Ｈ)，７.８５(ｄ，Ｊ＝１.１３Ｈｚ，１Ｈ)，７.３７(ｄ，Ｊ＝９.４４Ｈｚ，１Ｈ).
中間体２１Ｇ：イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
Figure 0006720355
メタノール(２０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(８００ｍｇ，５.２１ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(０.８ｍＬ，５.７４ｍｍｏｌ)、次いでＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、水素雰囲気下において、１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、セライトベッドを、メタノールで洗った。合わせた濾液を濃縮して、次いで水に懸濁して、酢酸エチル(３ｘ)で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５５０ｍｇ，８７％)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ[ｍ／ｚ １２０(Ｍ＋Ｈ)]；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５１(ｄｄ，Ｊ＝４.５３，１.５１Ｈｚ，１Ｈ)，８.２９(ｄ，Ｊ＝０.７６Ｈｚ，１Ｈ)，８.０５−８.１９(ｍ，１Ｈ)，７.７９(ｄ，Ｊ＝１.１３Ｈｚ，１Ｈ)，７.２２(ｄｄ，Ｊ＝９.４４,４.５３Ｈｚ，１Ｈ).
中間体２１Ｈ：３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
Figure 0006720355
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２００ｍｇ，１.６７９ｍｍｏｌ)／酢酸(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、臭素(０.２ｍＬ，３.８８ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ 水酸化ナトリウムで中和して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)および１０％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。層を分離して、水層をＥｔＯＡＣ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２０ｍｇ，３６％)を明褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.６８(ｄｄ，Ｊ＝４.５２，１.５１Ｈｚ，１Ｈ)，８.１９(ｄｄ，Ｊ＝９.５４，１.５１Ｈｚ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.２８−７.３９(ｍ，１Ｈ).
実施例２１：
化合物(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(２００ｍｇ，０.４４８ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(９８ｍｇ，０.４９３ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(８.５４ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５１.８ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)を加えて、窒素を用いて１５分間脱気して、次いでマイクロウェーブ反応器内で１００℃に３０分間加熱した。冷却後に、反応混合物を濃縮して、暗茶色の固体として得て、これをＰｒｅｐ ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)により精製して、淡黄色固体として得て、これを更に分取ＨＰＬＣにより精製して(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(９.８ｍｇ，５％)を、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ[４０１.２(Ｍ＋Ｈ)]；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １.１２−１.２１(ｍ，６Ｈ)，１.２９(ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，６Ｈ)，３.３７−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.７１−３.８７(ｍ，２Ｈ)，４.２８−４.４６(ｍ，１Ｈ)，４.８３(ｓ，１Ｈ)，７.３３−７.４１(ｍ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，８.２５−８.３３(ｍ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.５４(ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ)，８.６６−８.７２(ｍ，２Ｈ)，８.７６(ｄｄ，Ｊ＝４.２７，１.７６Ｈｚ，１Ｈ).
中間体Ｉ−１
(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(１００ｍｇ，０.３８７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＴＥＡ(０.０５４ｍＬ，０.３８７ｍｍｏｌ)およびデオキソフルオロ(０.１０７ｍＬ，０.５８０ｍｍｏｌ)を、−２０℃で滴加して、反応混合物を、次いで室温で４時間攪拌した。反応を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いる分取ＴＬＣプレートにより精製して(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(４０ｍｇ，４０％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ８.９３−８.４９(ｍ，１Ｈ)，８.３３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，６.７２−６.５４(ｍ，１Ｈ)，４.５５−４.４３(ｍ，１Ｈ)，４.４２−４.３０(ｍ，３Ｈ)，３.８７(ｔｄ，Ｊ＝１２.８，６.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.６４−１.５１(ｍ，３Ｈ)，１.４５−１.３０(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−２
(Ｒ)−エチル ６−クロロ−４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
中間体Ｉ−２Ａ：(Ｒ)−エチル ４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)アミノ)−６−クロロニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(１ｇ，４.５４ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(１.０１６ｇ，５.４５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(３.１７ｍＬ，１８.１８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１３０℃で２時間に加熱した。反応混合物を、蒸発乾固させて、ＥｔＯＡｃおよび水の層間に分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％酢酸エチル：石油エーテル)、(Ｒ)−エチル ４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)アミノ)−６−クロロニコチネート(１.３ｇ，７４％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０.４(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５５−８.６１(ｍ，１Ｈ), ８.１３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ), ６.９９(ｓ，１Ｈ), ４.３１(ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ), ３.６３(ｄｄ，Ｊ＝１０.５４，６.０２Ｈｚ，１Ｈ), ３.３５−３.４２(ｍ，２Ｈ), ３.１６(ｄｄ，Ｊ＝１１.０４,４.０２Ｈｚ，１Ｈ), ２.２１(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ), １.８８(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ), １.３７−１.４７(ｍ，９Ｈ), １.２８−１.３６(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−２Ｂ：(Ｒ)−エチル ６−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
(Ｒ)−エチル ４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)アミノ)−６−クロロニコチネート(１.３ｇ，３.５２ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ，４.０Ｍ)を加えて、１時間室温で攪拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、粗製(Ｒ)−エチル ６−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルアミノ)ニコチネート(８００ｍｇ，８４％)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７０.４(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.３０−９.６０(ｍ，２Ｈ)，８.５４−８.６２(ｍ，１Ｈ)，８.１５(ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，４.３８−４.４９(ｍ，１Ｈ)，４.２５−４.３７(ｍ，２Ｈ)，３.４５−３.６０(ｍ，２Ｈ)，３.０５−３.３９(ｍ，３Ｈ)，２.３６(ｄｑ，Ｊ＝１３.８７，６.９２Ｈｚ，１Ｈ)，１.８５−２.００(ｍ，１Ｈ)，１.２６−１.３８(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−２：
(Ｒ)−エチル ６−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルアミノ)ニコチネート(０.８ｇ，２.９７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、２−クロロ−５−フルオロピリミジン(０.３９３ｇ，２.９７ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(２.０６７ｍＬ，１４.８３ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を１３時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈して、水(２ｘ３０ｍＬ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％酢酸エチル：石油エーテル)、(Ｒ)−エチル ６−クロロ−４−((１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチネート(０.８ｇ，７１％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６６.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ８.６８−８.７２(ｍ，１Ｈ)，８.４２(ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ)，８.２１−８.２６(ｍ，２Ｈ)，６.６２(ｓ，１Ｈ)，４.２９−４.３７(ｍ，２Ｈ)，４.１８−４.２７(ｍ，１Ｈ)，３.９６(ｄｄ，Ｊ＝１１.５１，６.００Ｈｚ，１Ｈ)，３.７２−３.８１(ｍ，２Ｈ)，３.６０(ｄｄ，Ｊ＝１１.５１,３.７５Ｈｚ，１Ｈ)，２.４３(ｄｔｄ，Ｊ＝１３.１６，７.８０，７.８０，５.７５Ｈｚ，１Ｈ)，２.０８−２.２０(ｍ，１Ｈ)，１.３４−１.４２(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−３
２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)プロパン−２−オール
Figure 0006720355
中間体Ｉ−３Ａ：(１ｒ,４ｒ)−ベンジル ４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(５.６ｇ，３１.２ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１２０ｍＬ)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(１５.０８ｇ，１０９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、臭化ベンジル(１２.９８ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(３０ｍＬ)の溶液を滴加した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライトに通して濾過して、アセトニトリルで洗った。濾液を、真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレートを得て、これをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４.８(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ７.５３−７.１０(ｍ，１５Ｈ)，５.０８(ｓ，２Ｈ)，３.６２(ｓ，４Ｈ)，２.６４−２.４１(ｍ，１Ｈ)，２.３３−２.１７(ｍ，１Ｈ)，２.１２−１.８６(ｍ，４Ｈ)，１.４７−１.２４(ｍ，４Ｈ)．
中間体Ｉ−３Ｂ：２−((１ｒ,４ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(１２.８ｇ，３１.０ｍｍｏｌ)／乾燥テトラヒドロフラン(１３０ｍＬ)の攪拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム(３６.１ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ)を０℃で２０分間滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に３時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離して、有機層を、水、次いで塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール(１０.５ｇ，８６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.４０−７.２５(ｍ，８Ｈ)，７.２４−７.１３(ｍ，２Ｈ)，３.９４(ｓ，１Ｈ)，３.５８(ｓ，４Ｈ)，２.３４(ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.８４(ｔ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，４Ｈ)，１.３３(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.１８−１.０７(ｍ，１Ｈ)，０.９７(ｓ，６Ｈ)，０.８４(ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ).
中間体Ｉ−３：
２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール(１１.２ｇ，３３.２ｍｍｏｌ)を、メタノール(１２０ｍＬ)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(３.５３ｇ，３.３２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、水素バルーン下にて１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、セライトベッドを、メタノールで洗った。合わせた濾液を、真空濃縮して、２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)プロパン−２−オール(４.８ｇ，９２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ３.９７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.４７−２.３４(ｍ，１Ｈ)，１.８５−１.６２(ｍ，４Ｈ)，１.１５−０.８２(ｍ，１０Ｈ).
中間体Ｉ−４
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−４Ａ：(１ｒ,４ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(２ｇ，１３.９７ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブタノール(１０ｍＬ)に溶解した。水酸化ナトリウム(０.６７０ｇ，１６.７６ｍｍｏｌ)／水の溶液を、この混合物に加えて、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(３.８９ｍＬ，１６.７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、６Ｎ ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ７となるよう酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸を得て、これを次反応にそのまま使用した。
中間体Ｉ−４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,４ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(１.５ｇ，６.１７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２０ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(２.３４４ｇ，６.１７ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.１５４ｍＬ，１２.３３ｍｍｏｌ)およびシクロプロパンアミン(０.３５２ｇ，６.１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、真空濃縮した。得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１０ｍＬ)に加えて、水層をＭＴＢＥ(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これを次の反応にそのまま使用した。
中間体Ｉ−４Ｃ：(１ｒ,４ｒ)−４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(１.４ｇ，４.９６ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン(１５ｍＬ，６０.０ｍｍｏｌ，４Ｍ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテル(５ｍＬ)でトリチュレートして、減圧乾燥させた。この方法により、６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチン酸を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
中間体Ｉ−４：
６−クロロ−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチン酸(０.２５ｇ，１.０９３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(０.９５５ｍＬ，５.４７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.８３２ｇ，２.１８７ｍｍｏｌ)、次いで(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(０.１９９ｇ，１.０９３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水、塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(３.５％ＭｅＯＨ／クロロホルム)、６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(０.２３ｇ，４５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ０.３２−０.４０(ｍ，２Ｈ)，０.５５−０.６３(ｍ，２Ｈ)，１.３０−１.５０(ｍ，４Ｈ)，１.７４(ｄ，Ｊ＝１１.０４Ｈｚ，２Ｈ)，１.８９(ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，２Ｈ)，１.９４−２.０５(ｍ，１Ｈ)，２.６０(ｔｑ，Ｊ＝７.４７，３.８９Ｈｚ，１Ｈ)，２.８６−２.９３(ｍ，１Ｈ)，３.６８−３.７８(ｍ，１Ｈ)，４.４３(ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ)，４.７２(ｄｑ，Ｊ＝１２.８６，６.０９Ｈｚ，１Ｈ)，４.８５−４.９２(ｍ，２Ｈ)，６.４６−６.５１(ｍ，１Ｈ)，７.７７(ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ)，８.３４−８.４２(ｍ，２Ｈ)，８.８９(ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ).
中間体Ｉ−５
エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネート(１ｇ，３.４９ｍｍｏｌ)(トランスラセミ体)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ(０.９２２ｍＬ，６.９８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、１時間かけて、０℃に昇温させた。反応混合物を、０℃でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に滴加した。有機層を分離して、水層を、ＤＣＭ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチネートを、トランスラセミ体(７３０ｍｇ，６３％収率)として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５５−８.６４(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，５.１３−５.３４(ｍ，１Ｈ)，４.４６(ｄｄｄ，Ｊ＝６.５３，９.７９，１６.３１Ｈｚ，１Ｈ)，４.３２(ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ)，４.１２−４.２３(ｍ，１Ｈ)，３.８７−４.０８(ｍ，２Ｈ)，３.７３(ｄｄ，Ｊ＝３.５１，９.５４Ｈｚ，１Ｈ)，１.３２(ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ).
中間体Ｉ−６
１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 0006720355
中間体Ｉ−６Ａ：４−ニトロ−１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006720355
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１.０ｇ，８.８４ｍｍｏｌ)およびオキセタン−３−オール(０.６５５ｇ，８.８４ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(２.７８ｇ，１０.６１ｍｍｏｌ)次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(２.６５ｇ，１１.５０ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(６０％酢酸エチル／石油エーテル)、４−ニトロ−１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.２ｇ，８０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.０５−９.０１(ｓ，１Ｈ)，８.４３−８.３９(ｓ，１Ｈ)，５.６３(ｍ，２Ｈ)，４.９８−４.８５(ｍ，２Ｈ)，４.６１(ｍ，１Ｈ).
中間体Ｉ−６：
４−ニトロ−１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.２ｇ，７.０９ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.７５５ｇ，０.７０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水素(バルーン)雰囲気下に置き、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをメタノールで洗った。濾液を、真空濃縮して、１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを油状物として得た。粗製化合物を、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.１７(ｓ，１Ｈ)，７.０４(ｓ，１Ｈ)，５.３６(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.９１−４.７５(ｍ，４Ｈ)，３.８９(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ).
中間体Ｉ−７
２−((１Ｓ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル)プロパン−２−オール，ＨＣｌ
Figure 0006720355
中間体Ｉ−７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート
Figure 0006720355
(１Ｓ,３Ｓ)−メチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタン カルボキシレート(６００ｍｇ，２.４６６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍＬ)の溶液に、−７８℃で、３Ｍ メチルリチウム／ジエトキシメタン(３.２９ｍＬ，９.８６ｍｍｏｌ)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を、０℃に冷却して、メタノールでクエンチした。混合物を、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート(５５０ｍｇ，８２％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７.３(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−７：
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート(５５０ｍｇ，２.０３４ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、室温で、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２.５４ｍＬ，１０.１７ｍｍｏｌ)を加えた。７２時間後に、反応混合物を、塩化メチレン(５ｘ)から真空濃縮して、２−((１Ｓ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル)プロパン−２−オール，ＨＣｌ(３００ｍｇ，７４％収率)を、油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
中間体Ｉ−８
１−(アミノメチル)シクロブタノール
Figure 0006720355
中間体Ｉ−８Ａ：１−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006720355
シクロブタノン(５.０００ｇ，７１.３ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)の溶液を、０℃に冷却する。この溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ(１１.４８ｍＬ，８６ｍｍｏｌ)およびヨウ化亜鉛(０.０２３ｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温まで温めて、３時間攪拌した。反応混合物を、水(２０ｍＬ)の添加によりクエンチして、ＤＣＭ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(５０ｍＬ)、塩水(２０ｍＬ)で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％酢酸エチル ／石油エーテル)、１−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(２.８ｇ，４０％収率)を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ２.７６(ｓ，１Ｈ)２.６２−２.６９(ｍ，２Ｈ)２.３０−２.３８(ｍ，２Ｈ)１.９４−２.０１(ｍ，２Ｈ).
中間体Ｉ−８：
１−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(２.０ｇ，２０.５９ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)の溶液に、０℃で、リチウム水素化アルミニウム(１５.４５ｍＬ，３０.９ｍｍｏｌ，２.０Ｍ溶液)を滴加した。反応混合物を、室温まで１時間かけて昇温させて、攪拌を１６時間継続させた。反応混合物を、水(２ｍＬ)、２Ｍ ＮａＯＨ溶液(５ｍＬ)および水(１ｍＬ)を加えて、室温で１時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、ＴＨＦで洗った。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、１−(アミノメチル)シクロブタノールを得て、これを次反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４.９０(ｓ，１Ｈ)１.８０−１.９４(ｍ，６Ｈ)１.５５−１.６０(ｍ，２Ｈ)１.３７−１.４０(ｍ，２Ｈ).
中間体Ｉ−９
１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 0006720355
中間体Ｉ−９Ａ：４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006720355
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１.０ｇ，８.８４ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール(０.９０３ｇ，８.８４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(２.７８ｇ，１０.６１ｍｍｏｌ)、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(２.６５ｇ，１１.５０ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(６０％酢酸エチル／石油エーテル)、４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.３ｇ，７５％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９８.１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９５(ｓ，１Ｈ)，８.２９(ｓ，１Ｈ)，７.６７−７.５９(ｍ，４Ｈ)，７.５９−７.５０(ｍ，４Ｈ)，４.５２(ｔｔ，Ｊ＝１０.５，５.３Ｈｚ，１Ｈ).
中間体Ｉ−９：
４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.２ｇ，６.０９ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２５ｍＬ)の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.６４８ｇ，０.６０９ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応物質を、水素(バルーン)雰囲気下において、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをメタノールで洗った。濾液を、真空濃縮して、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６８.０(Ｍ＋Ｈ).
中間体Ｉ−１０
(Ｒ)−２−フルオロ−３−デュートロ−メトキシプロパン−１−アミン
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１０Ａ：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール
Figure 0006720355
(Ｒ)−メチル ３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(２.０ｇ，６.６４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解して、溶液を０℃に冷却した。次いで、１.４Ｍ 臭化メチルマグネシウム(１０.４３ｍＬ，１４.６０ｍｍｏｌ)を、この溶液に５分かけて滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に２時間攪拌した。反応混合物を、次いで０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を、塩化メチレンで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１.８ｇ，８０％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１.５(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−１０Ｂ：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−トリデュートロメチルブタン−２−オール
Figure 0006720355
(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(９００ｍｇ，２.９９ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)およびＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解した。得られる溶液を、窒素下に置き、０℃に冷却した。ＮａＨ(１４３ｍｇ，３.５８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、０℃で１０分間攪拌した。デュートロヨードメタン(０.１８５ｍＬ，２.９９ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、この混合物を０℃で１時間攪拌した。更に０.５等量のＮａＨ(６０ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)およびデュートロヨードメタン(０.０９ｍＬ，１.５０ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後に、更に０.５等量のＮａＨ(６０ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)およびデュートロヨードメタン(０.０９ｍＬ，１.５０ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、水を注意深く滴加してクエンチした。混合物を、酢酸エチルで希釈して、１０％ＬｉＣｌ(２ｘ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１ｘ)および１０％ＬｉＣｌ(１ｘ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−フルオロ−３−デュートロ−メトキシプロパン−１−アミン(９００ｍｇ，８５％)を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９.４(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−１０：
窒素雰囲気下において、Ｐａｒｒボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ(１３５ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)およびメタノール(１０ｍＬ)を注意深く入れた。この容器に、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−フルオロ−３−デュートロ−メトキシプロパン−１−アミン(９００ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の溶液を入れた。少量のＤＣＭを加えて、溶解度を改善する。混合物を、１６時間５０ｐｓｉの圧力下において水素化した。次いで、混合物を、脱気して、窒素ガラス繊維フィルターペーパーを通して濾過した。フィルターケーキを、メタノール(２５ｍＬ)で完全にリンスして、濾液を、真空濃縮して、(Ｒ)−２−フルオロ−３−デュートロ−メトキシプロパン−１−アミン(３５０ｍｇ，９０％収率)を無色油状物として得て、これを次反応にそのまま使用した。
中間体Ｉ−１１
２−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロブチル)プロパン−２−オール,ＨＣｌ
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,３ｒ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロブチル)カルバメート
Figure 0006720355
(１Ｒ,３Ｒ)−メチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(６００ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１５ｍＬ)に溶解して、溶液を−７８℃に冷却した。次いで、３Ｍ メチルリチウム／ジエトキシメタン(２.９７ｍＬ，８.９０ｍｍｏｌ)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、０℃で２時間攪拌して、次いで室温で１６時間攪拌した。混合物を、メタノールでクエンチして、真空濃縮した。この方法により、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロブチル)カルバメート(５００ｍｇ，７４％収率)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５.０(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−１１：
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロブチル)カルバメート(５００ｍｇ，１.６３５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、室温で、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２.０４４ｍＬ，８.１８ｍｍｏｌ)を攪拌した。２０時間後に、反応混合物を、塩化メチレン(５ｘ)から真空濃縮して、２−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロブチル)プロパン−２−オール，ＨＣｌ(２５０ｍｇ，０.７５５ｍｍｏｌ，４６.１％収率)を得た。
中間体Ｉ−１２
(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((２−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１２Ａ：(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((２−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ４,６−ジクロロニコチネート(５００ｍｇ，２.２７２ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−アミノプロパン−２−オール(１７１ｍｇ，２.２７２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.１９１ｍＬ，６.８２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を１２０℃に加熱した。２０時間後に、反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、１０％ＬｉＣｌ(２ｘ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１ｘ)および１０％ＬｉＣｌ(１ｘ)でリンスした。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((２−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(６００ｍｇ，７７％収率)を、琥珀色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９.０(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−１２：
(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((２−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(６００ｍｇ，１.７３９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液を、−４０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.４６０ｍＬ，３.４８ｍｍｏｌ)を、５分かけて滴加した。混合物を、室温まで温めた。反応混合物を、次いで、２Ｍリン酸カリウム二塩基および塩水でリンスした。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(Ｓ)−エチル ６−クロロ−４−((２−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(４５０ｍｇ，８４％収率)を、琥珀色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１.１(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体Ｉ−１３
３−アミノ−１−モルホリノプロパン−１−オン
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１３Ａ：エチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
Figure 0006720355
エチル ３−アミノプロパノエート(１０ｇ，８５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃で、トリエチルアミン(３５.７ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ)、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２１.８０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、攪拌を１５時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭ(１５ｍＬ)で希釈して、水および１０％ＮａＨＣＯ３で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチル／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(１５ｇ，８１％収率)を無色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ５.０４(ｓ，１Ｈ)，４.１０−４.２１(ｍ，２Ｈ)，３.３８−３.４４(ｍ，２Ｈ)，２.５１−２.５５(ｍ，２Ｈ)，１.４６−１.４９(ｍ，９Ｈ)，１.２５−１.３１(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−１３Ｂ：３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
Figure 0006720355
エチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(１.４，６.４４ｍｍｏｌ)を、エタノール(１０ｍＬ)に溶解して、水素化リチウム(０.１５４ｇ，６.４４ｍｍｏｌ)／水(１０ｍＬ)水溶液を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗製残留物を得て、これを水に溶解して、ＤＣＭで洗った。水層を、６Ｎ ＨＣｌで中和して、得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(１.１ｇ，９０％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８８.２(Ｍ−Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ３.２９(ｔ，Ｊ＝１１.２０Ｈｚ，２Ｈ)，２.４７(ｔ，Ｊ＝１３.６０Ｈｚ，２Ｈ)，１.４３(ｓ，９Ｈ).
中間体Ｉ−１３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(３−モルホリノ−３−オキソプロピル)カルバメート
Figure 0006720355
３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(０.６ｇ，３.１７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５.０ｍＬ)の攪拌した溶液に、モルホリン(０.２７６ｇ，３.１７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.４６４ｍＬ，３.３３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１.２０６ｇ，３.１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗製残留物を得て、これを酢酸エチルに溶解して、水(５ｍＬ)および１０％ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−モルホリノ−３−オキソプロピル)カルバメート(０.７７ｇ，９４％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ３.５２−３.６３(ｍ，４Ｈ)，３.６４−３.６９(ｍ，４Ｈ)，３.１１−３.１５(ｍ，２Ｈ)，２.５５−２.６３(ｍ，２Ｈ)，１.４３(ｍ，９Ｈ).
中間体Ｉ−１３：
Ｔｅｒｔ−ブチル(３−モルホリノ−３−オキソプロピル)カルバメート(０.８ｇ，３.１０ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(５.０ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した。ＴＦＡ(３.５８ｍＬ，４６.５ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を、室温に温めて、更に２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、３−アミノ−１−モルホリノプロパン−１−オン(０.４８ｇ，９８％収率)をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５９.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ３.４５−３.７５(ｍ，８Ｈ)，３.１９−３.２４(ｍ，２Ｈ)，２.７５−２.８２(ｍ，２Ｈ).
中間体Ｉ−１４
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−(２−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)エチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボキシレート
Figure 0006720355
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(１３.８１ｇ，６２.７ｍｍｏｌ)／ｔ−ＢｕＯＨ(２０ｍＬ)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(７.０４ｇ，６２.７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に１時間加熱した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(５.０ｇ，２５.０９ｍｍｏｌ)／ｔ−ＢｕＯＨ(２０ｍＬ)の溶液を加えて、反応混合物を、５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。水層を、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボキシレート(２.３ｇ，４０％収率)を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １２８.２(Ｍ−Ｂｏｃ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ４.５１−４.５５(ｍ，２Ｈ)，３.４０−３.４２(ｍ，４Ｈ)，２.３６−２.４０(ｍ，２Ｈ)，１.８６−１.９０(ｍ，２Ｈ)，１.７３−１.７８(ｍ，２Ｈ)，１.４４−１.４６(ｍ，９Ｈ).
中間体Ｉ−１４Ｂ：１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボキシレート(２.０ｇ，８.８０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２.０ｍＬ)の溶液を、０℃に冷却した。次いで、ＴＦＡ(０.４５２ｍＬ，５.８７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン(０.７２ｇ，９７％収率)をＴＦＡ塩として、また茶色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ５.６２(ｓ，１Ｈ)，４.５１−４.６０(ｍ，２Ｈ)，３.６４−３.６９(ｍ，２Ｈ)，３.２０−３.３０(ｍ，２Ｈ)，３.５３−３.５６(ｍ，２Ｈ)，２.３８−２.４０(ｍ，２Ｈ)，１.７６−１.８３(ｍ，２Ｈ).
中間体Ｉ−１４Ｃ：メチル ２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)アセテート
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１.０ｇ，４.６６ｍｍｏｌ)およびメチル ２−アミノアセテート(０.４１５ｇ，４.６６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.６８２ｍＬ，４.８９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１.７７１ｇ，４.６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、水(５ｍＬ)および１０％ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)を洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)アセテート(０.７２ｇ，５４％収率)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６.０(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ８.３０(ｓ，１Ｈ)，６.７２(ｓ，１Ｈ)，４.０９(ｓ，２Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)，３.７４(ｍ，１Ｈ)，１.２２−１.２２(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１４Ｄ：２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)酢酸
Figure 0006720355
メチル ２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)アセテート(１.０ｇ，３.５０ｍｍｏｌ)／エタノール(１０ｍＬ)の溶液に、水素化リチウム(０.２５１ｇ，１０.５０ｍｍｏｌ)／水(１０ｍＬ)の溶液を加えて、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる粗製残留物を、水に溶解して、ＤＣＭで洗った。水層を、６Ｎ ＨＣｌを用いて中和して、得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)酢酸(０.５５ｇ，５８％収率)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７２.０(Ｍ＋Ｈ).
中間体Ｉ−１４：
ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中の２−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)酢酸(０.３ｇ，１.１０４ｍｍｏｌ)および１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン(０.１４０ｇ，１.１０４ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.７７１ｍＬ，４.４２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.６７２ｇ，１.７６７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、水(５ｍＬ)および１０％ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−(２−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)エチル)ニコチンアミド(０.４１ｇ，９７％収率)を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δ ８.７４−８.７６(ｍ，１Ｈ)，８.４３(ｓ，１Ｈ)，６.７５(ｓ，１Ｈ)，５.５３(ｓ，２Ｈ)，４.３０(ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ)，４.１９−４.１９(ｍ，１Ｈ)，４.０５−４.１０(ｍ，２Ｈ)，３.６５−３.８０(ｍ，６Ｈ)，２.２７−２.２９(ｍ，２Ｈ)，１.２３−１.２８(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１５
(Ｒ)−６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１５Ａ：１−(２,２−ジフルオロエチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006720355
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(５ｇ，４４.２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(６０ｍＬ)の攪拌した溶液に、５分かけてＫ２ＣＯ３(１２.２２ｇ，８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した。１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタン(１１.０３ｇ，５７.５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、１２時間９０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を、水(１５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)に分けて、水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水(２ｘ１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−(２,２−ジフルオロエチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(５.２ｇ，６０％収率)を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９５(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，６.４５(ｍ，１Ｈ)，４.７５(ｔｄ，Ｊ＝１５，３.５Ｈｚ，２Ｈ).
中間体Ｉ−１５Ｂ：１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 0006720355
窒素雰囲気下において、Ｐａｒｒ社のボトルに、１０％Ｐｄ／炭素(１.５６ｇ，１.４７ｍｍｏｌ)を注意深く入れて、触媒をＭｅＯＨ(５０ｍＬ)で注意深く湿らせた。容器に、１−(２,２−ジフルオロエチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(５.２ｇ，２９.４ｍｍｏｌ)の溶液を入れて、混合物を、真空下で容器をエバキュエートすることにより脱気して、水素で再加圧した。混合物を、６時間１５ｐｓｉで水素化した。混合物を脱気して、ガラス繊維フィルターペーパーを通して反応混合物を窒素下で濾過した。フィルターケーキを、完全にメタノールでリンスして(２００ｍＬの全リンス容量)、この合わせた濾液とリンス液を真空で濃縮して、１−(２,２−ジフルオロエチル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール(５.２ｇ，６２％収率)を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.０７(ｓ，１Ｈ)，６.９９(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.３８−６.１０(ｍ，１Ｈ)，４.４０(ｔｄ，Ｊ＝１５.１,４.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.１８(ｍ，２Ｈ).
中間体Ｉ−１５Ｃ：エチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
ＤＭＡ(１２ｍＬ)中のエチル ４,６−ジクロロニコチネート(０.６ｇ，２.７３ｍｍｏｌ)、１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(０.４０１ｇ，２.７３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２.３８１ｍＬ，１３.６３ｍｍｏｌ)の溶液を、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、ＤＭＡを除去して、水を加えた。生成物を、酢酸エチル(３ｘ)で抽出して、抽出物を合わせて、水および塩水で洗った。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、茶色の液体を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(０.７８ｇ，８６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１.０(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２９(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｓ，１Ｈ)，６.６７(ｓ，１Ｈ)，６.６１−６.１９(ｍ，１Ｈ)，４.６４(ｔｄ，Ｊ＝１５.２,３.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.３６(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，１.４１−１.２９(ｍ，３Ｈ).
中間体Ｉ−１５Ｄ：６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エタノール(１０ｍＬ)および水(４ｍＬ)中のエチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(０.４ｇ，１.２１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ(０.０９ｇ，３.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、エタノールを除去して、残留物を１.５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。形成した白色固体を、回収して、６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(０.３５ｇ，９６％収率)を得て、これをそのまま次反応に用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３.０(Ｍ＋Ｈ).
中間体Ｉ−１５：
６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(０.４ｇ，１.３２２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(８ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.７５ｇ，２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１.１５ｍＬ，６.６ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.１９ｇ，１.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて、反応混合物を、酢酸エチル(３ｘ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗い、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた茶色の液体を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ)−６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(０.５１ｇ，９５％収率)を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６.０(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.８３(ｓ，１Ｈ)，８.９５(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.４９(ｓ，１Ｈ)，８.００(ｓ，１Ｈ)，７.６３(ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.６６(ｓ，１Ｈ)，６.６０−６.１８(ｍ，１Ｈ)，４.８５(ｓ，１Ｈ)，４.６２(ｔｄ，Ｊ＝１５.１,３.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.４８−４.２５(ｍ，１Ｈ)，３.８５−３.６１(ｍ，１Ｈ)，３.５０−３.３６(ｍ，１Ｈ)，１.２０−１.１２(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１６
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１ｇ，４.６６ｍｍｏｌ)／ＣＨＣｌ３(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.４４１ｍＬ，１３.９８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(２.１２６ｇ，５.５９ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(０.９３３ｇ，４.６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１８時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、水で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ，８１％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ ８.３１−８.１９(ｍ，１Ｈ)，６.７１(ｓ，１Ｈ)，４.１１(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.０２(ｔｔ，Ｊ＝１１.２，４.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.８４−３.６９(ｍ，１Ｈ)，３.１１−２.７２(ｍ，２Ｈ)，２.００−１.８７(ｍ，２Ｈ)，１.５７−１.４２(ｍ，１１Ｈ)，１.２７(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１６Ｂ：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ，３.７８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液を、０℃に冷却した。ＨＣｌ／ジエチル エーテル(１８.９０ｍＬ，１８.９０ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、次いで、室温まで１時間かけて昇温した。反応混合物を真空濃縮して、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド(１.１ｇ，９８％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.６１(ｓ，１Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，４.１４−３.７６(ｍ，２Ｈ)，３.２９(ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ)，２.９５(ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ)，２.０４−１.６９(ｍ，４Ｈ)，１.２７−１.１１(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１６：
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド(２００ｍｇ，０.６７４ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍＬ)の溶液に、０℃で、塩化イソプロピルスルホニル(９６ｍｇ，０.６７４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.１８８ｍＬ，１.３４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド(１２４ｍｇ，４６％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３.２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５９−８.２４(ｍ，３Ｈ)，６.７０(ｓ，１Ｈ)，３.９３(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.７５(ｄｄ，Ｊ＝１３.８，６.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.６６(ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.００(ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ)，１.８４(ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ)，１.６２−１.４１(ｍ，２Ｈ)，１.１９(ｍ，１２Ｈ).
中間体Ｉ−１７
６−クロロ−Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１７Ａ：(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
Figure 0006720355
Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−２,２,２−トリクロロアセトアミド(６ｇ，１５.４３ｍｍｏｌ)／２−プロパノール(５０ｍＬ)の溶液に、ＫＯＨ(２.６０ｇ，４６.３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得て、これを次反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ５.８６−５.５５(ｍ，２Ｈ)，４.０６−３.８２(ｍ，２Ｈ)，３.６４−３.４７(ｍ，２Ｈ)，３.２３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，３.０５(ｄｄ，Ｊ＝１０.５，８.８Ｈｚ，１Ｈ)，０.９９−０.７６(ｍ，９Ｈ)，０.０４−０.０１(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１７Ｂ：(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
Figure 0006720355
(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン(３００ｍｇ，１.２３２ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１３１ｍｇ，０.１２３ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で２４時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン(２２０ｍｇ，７３％収率)を、茶色のシロップとして得て、これを次反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ３.８５−３.７７(ｍ，１Ｈ)，３.７３(ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７，４.６，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.６１−３.４１(ｍ，２Ｈ)，３.３９−３.２３(ｍ，２Ｈ)，３.１６(ｄｔｄ，Ｊ＝１０.６，５.３，２.１Ｈｚ，１Ｈ)，２.８２(ｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.９６−１.７４(ｍ，１Ｈ)，１.６８−１.５５(ｍ，１Ｈ)，１.２８−０.９９(ｍ，９Ｈ)，０.０４−０.０１(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１７Ｃ：Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２５０ｍｇ，１.１６５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＡＴＵ(５７６ｍｇ，１.５１４ｍｍｏｌ)、(３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン(２８６ｍｇ，１.１６５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.８１４ｍＬ，４.６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで真空濃縮して、粗生成物を、水に懸濁して、濾去した。得られる残留物を、酢酸エチルに溶解して、１０％ＮａＨＣＯ３溶液(２ｘ１０ｍＬ)で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル)、Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２５０ｍｇ，４９％収率)を、淡い茶色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４２−８.２６(ｍ，１Ｈ)，６.６９(ｓ，１Ｈ)，３.９５−３.６６(ｍ，３Ｈ)，３.６４−３.３８(ｍ，３Ｈ)，３.１９−３.０６(ｍ，１Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.７９−１.６６(ｍ，１Ｈ)，１.５７(ｓ，２Ｈ)，１.４２−１.０３(ｍ，７Ｈ)，０.９１−０.７９(ｍ，６Ｈ)，０.１１−０.０２(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１７：６−クロロ−Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２５０ｍｇ，０.５６６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＴＦＡ(０.４ｍＬ，５.１９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、１０％ＮａＨＣＯ３溶液(４ｘ１５ｍＬ)で洗った。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜３％メタノール／ＣＨＣｌ３)、６−クロロ−Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５０ｍｇ，８１％収率)を、淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.５２−８.１８(ｍ，１Ｈ)，６.７４−６.５８(ｍ，１Ｈ)，４.６２(ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.９４−３.６７(ｍ，４Ｈ)，３.４７−３.３５(ｍ，２Ｈ)，２.１３−１.８６(ｍ，６Ｈ)，１.７９−１.４４(ｍ，４Ｈ)，１.３７−０.９１(ｍ，１９Ｈ).
中間体Ｉ−１８
６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１８Ａ：Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(４７５ｍｇ，１.１５６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍＬ)の攪拌溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ(０.５ｍＬ，６.４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、オフホワイトの半固体を得て、これを、ＣＨＣｌ３を用いて２回共蒸発させた。この方法により、Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４７−８.２９(ｍ，１Ｈ)，７.８２(ｍ，２Ｈ)，６.７０(ｓ，１Ｈ)，４.６６(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，３.７４(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.０３−１.８３(ｍ，４Ｈ)，１.４５−１.２７(ｍ，４Ｈ)，１.１６(ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１８Ｂ：１−(((１ｒ,４ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート
Figure 0006720355
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２００ｍｇ，０.６４３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭの攪拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２６９μｌ，１.９３０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、０℃に冷却して、１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート(１０６ｍｇ，０.６４３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、２５℃まで温めて、４時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、水(２ｘ１０ｍＬ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、１−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート(２８０ｍｇ，９９％収率)を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４２−３４(ｍ，２Ｈ)，７.４４(ｄｄ，Ｊ＝１２.５，８.４Ｈｚ，２Ｈ)，６.６８(ｓ，１Ｈ)，４.４１(ｓ，１Ｈ)，３.８３−３.５９(ｍ，１Ｈ)，３.４９(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.０９(ｓ，３Ｈ)，１.９１−１.７７(ｍ，４Ｈ)，１.７５−１.５７(ｍ，６Ｈ)，１.５３−１.２０(ｍ，４Ｈ)，１.２０−１.０６(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１８：
１−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート(２８０ｍｇ，０.６３８ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、炭酸カリウム(１７６ｍｇ，１.２７６ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に懸濁して、酢酸エチル(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(２５％酢酸エチル／石油エーテル)、６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２００ｍｇ，７９％収率)を淡いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７.１(Ｍ＋Ｈ)；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４２−８.３２(ｍ，２Ｈ)，７.３７−７.３０(ｍ，２Ｈ)，６.６８(ｓ，１Ｈ)，５.３３(ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.４１(ｓ，１Ｈ)，３.８９−３.６２(ｍ，２Ｈ)，３.６０−３.３８(ｍ，１Ｈ)，１.９３−１.６１(ｍ，４Ｈ)，１.３８(ｍ，４Ｈ)，１.２２(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ)，１.１５(ｍ，６Ｈ).
中間体Ｉ−１９
６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体Ｉ−１９Ａ：エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
ＤＭＡ(１０ｍＬ)中の３−アミノシクロペンタノール塩酸塩(１.０５ｇ，７.６３ｍｍｏｌ)およびエチル ４,６−ジクロロニコチネート(１.６７９ｇ，７.６３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(６.６６ｍＬ，３８.２ｍｍｏｌ)を加えて、次いで反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。水(５０ｍＬ)を加えて、混合物を、酢酸エチル(２ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、冷水(２ｘ５０ｍＬ)および塩水溶液(４０ｍＬ)で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮して、生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルで精製して、エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.５ｇ，５.２７ｍｍｏｌ，６９％収率)を得て、これをキラル分離せずに次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ８.５４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)８.０３−８.４２(ｍ，１Ｈ)，６.７８(ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ)４.６２−４.７７(ｍ，１Ｈ)３.９９−４.３３(ｍ，４Ｈ)，１.８６−２.２９(ｍ，３Ｈ)，１.３８−１.７８(ｍ，３Ｈ)，１.３１(ｔｄ，Ｊ＝７.０３，１.００Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)２８５.０.
中間体Ｉ−１９Ｂ：エチル ６−クロロ−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.５ｇ，５.２７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２０ｍＬ)の溶液に、ＤＡＳＴ(１.３９２ｍＬ，１０.５４ｍｍｏｌ)を−２０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＤＣＭ(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を、水(３０ｍＬ)および塩水(２０ｍＬ)で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製化合物を、１：９のＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、２つの分離されたジアステレオマーを得た。収量：ジアステレオマー１：５４０ｍｇ，ジアステレオマー２：３２０ｍｇ.
ジアステレオマー１：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ｐｐｍ ８.６７(ｓ，１Ｈ)８.２２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)６.５８(ｓ，１Ｈ)５.１６−５.３４(ｍ，１Ｈ)４.３３(ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ)４.０６−４.１５(ｍ，１Ｈ)２.４７−２.６０(ｍ，１Ｈ)２.３５(ｄｑ，Ｊ＝１３.１８，７.９９Ｈｚ，１Ｈ)２.００−２.１６(ｍ，２Ｈ)１.５９−１.８４(ｍ，２Ｈ)１.３６−１.４１(ｍ，３Ｈ) ＬＣ／ＭＳ ２８７.０(Ｍ＋Ｈ).
ジアステレオマー２：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ｐｐｍ ８.６７(ｓ，１Ｈ)８.４２(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)６.５２(ｓ，１Ｈ)５.１６−５.３３(ｍ，１Ｈ)４.３０−４.３８(ｍ，２Ｈ)３.９３−４.００(ｍ，１Ｈ)１.８１−２.３５(ｍ，６Ｈ)１.３７(ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ) ＬＣ／ＭＳ ２８７.０(Ｍ＋Ｈ).
中間体Ｉ−１９Ｃ：６−クロロ−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.０ｇ，３.４９ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)の溶液に、ＬｉＯＨ(０.１６７ｇ，６.９８ｍｍｏｌ)を２Ｎ水溶液として０℃で加えて、次いで室温で３時間攪拌した。この反応が完了してから、ＥｔＯＨを除いて、水(１ｍＬ)を加えて、１.５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体をフィルターで回収して、これをキラル分離せずに次ぎの工程で使用した。収率：８８％(０.７９ｇ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １３.３７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，８.５２(ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ)，８.３２(ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ)，６.８３(ｓ，１Ｈ)，５.１７−５.３５(ｍ，１Ｈ)，４.１９(ｄｑ，Ｊ＝１３.６８，６.９９Ｈｚ，１Ｈ)，２.２１−２.４７(ｍ，２Ｈ)，１.７３−２.１７(ｍ，３Ｈ)，１.４７−１.５７(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)２５９.０.
中間体Ｉ−１９：
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の６−クロロ−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(０.９１ｇ，３.５２ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.５１１ｇ，４.２２ｍｍｏｌ)を、ＤＩＰＥＡ(１.８４３ｍＬ，１０.５５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(２.６８ｇ，７.０４ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈して、有機層を、冷水(３ｘ２０ｍＬ)および塩水(１５ｍＬ)で洗った。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得て、これを６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲル上で精製して、６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(０.９８ｇ，２.７１ｍｍｏｌ，７７％収率)を、オフホワイトの固体として得て、これをキラル分離せずに次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ８.７１(ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ)，８.３８(ｓ，１Ｈ)，６.７１(ｓ，１Ｈ)，５.１４−５.２７(ｍ，１Ｈ)，４.８３(ｓ，１Ｈ)，４.２４−４.３９(ｍ，１Ｈ)，４.０３(ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６０−３.６９(ｍ，１Ｈ)，３.３１−３.３７(ｍ，１Ｈ)，２.２５−２.４２(ｍ，１Ｈ)，２.１４−２.１８(ｍ，１Ｈ)，１.５９−１.９７(ｍ，４Ｈ)，１.１５(ｄｄ，Ｊ＝０.８０，６.００Ｈｚ，６Ｈ)，ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)３６２.２.
表１中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２０の一般的な方法を用いて製造した。上記中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
表１
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
表２中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２０の一般的な方法を用いて製造した。
表２
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
表３中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２０の一般的な方法を用いて製造した。
表３
Figure 0006720355
表４中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２１の一般的な方法を用いて製造した。
表４
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
表５中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２１の一般的な方法を用いて製造した。
表５
Figure 0006720355
実施例１５７
(Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１５７Ａ：(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.６ｇ，１.６６ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の溶液に、窒素を用いて５分間パージした。Ｃｕ(Ｉ)Ｉ(０.３２ｇ，１.６６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を還流加熱した。２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸(０.２９５ｇ，１.６６ｍｍｏｌ)(１０ｍＬのアセトニトリルに溶解された)を、１０分かけて滴加した。更に１時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、固体ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチした。混合物を、水(５０ｍＬ)でクエンチして、酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.４ｇ，５９％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８５(ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，８.３５−８.２４(ｍ，１Ｈ)，７.１８−６.６２(ｍ，２Ｈ)，４.７１−４.３９(ｍ，１Ｈ)，３.８７−３.５６(ｍ，２Ｈ)，３.３８(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.３９(ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，６Ｈ)，１.１６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２.０(Ｍ＋Ｈ)．
中間体１５７Ｂ：(Ｒ)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.１８ｇ，０.４４ｍｍｏｌ)およびヘキサメチル二錫(０.２６ｇ，０.７９ｍｍｏｌ)の溶液に、窒素を用いて１０分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１ｇ，０.０９ｍｍｏｌ)を加えて、更に５分間パージし続けた。加圧管を閉じて、１１０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過して、これを酢酸エチルで洗い、合わせた濾液を、真空で濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(０.３ｇ)を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８(Ｍ＋Ｈ)．
実施例１５７：
マイクロウェーブ反応バイアル内で、(Ｒ)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(０.１ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)および７−クロロ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.０５６ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解して、１０分間窒素でパージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０４７ｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)を加えて、さらに５分間パージを続けた。容器を密封して、マイクロウェーブ反応器内で、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(３ｘ１５ｍＬ)を用いてセライトを通して濾過した。合わせた濾液を、濃縮して、この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、(Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５ｍｇ，１５％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １.２８(ｄｄ，Ｊ＝６.０２，１.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.４２(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ)，３.３６−３.４７(ｍ，１Ｈ)，３.６４−３.８５(ｍ，２Ｈ)，４.４９−４.６８(ｍ，１Ｈ)，６.６９−７.０９(ｍ，１Ｈ)，７.９０−７.９４(ｍ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.５２−８.５６(ｍ，１Ｈ)，８.５８−８.６１(ｍ，１Ｈ)，８.６９(ｓ，１Ｈ)，８.７９−８.８４(ｍ，１Ｈ)，８.８７−８.９１(ｍ，１Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５.３(Ｍ＋Ｈ).
表６中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１〜２０の一般的な方法を用いて製造した。上記の中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
表６
Figure 0006720355
Figure 0006720355
実施例１６９
Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１６９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル(３−シアノ−３−メチルブチル)カルバメート
Figure 0006720355
ＬＤＡ(２.６８ｍＬ，５.３５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２０ｍＬ)の攪拌した溶液に、イソブチロニトリル(０.３７０ｇ，５.３５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液を、−７８℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を、１時間室温で攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモエチル)カルバメート(１ｇ，４.４６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)を、−７８℃で１５分間かけて滴加した。冷却浴を外して、反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、酢酸エチル(２ｘ６０ｍＬ)で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−シアノ−３−メチルブチル)カルバメート(０.５ｇ，５３％収率)を、黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ＝ ４.６７(ｂｒｓ，１Ｈ)，３.３７−３.２１(ｍ，２Ｈ)，１.８１−１.６９(ｍ，２Ｈ)，１.５１−１.４２(ｍ，９Ｈ)，１.４１−１.３２(ｍ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３.２(Ｍ＋Ｈ)．
中間体１６９Ｂ：４−アミノ−２,２−ジメチルブタンニトリル
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル(３−シアノ−３−メチルブチル)カルバメート(４５０ｍｇ，２.１２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＴＦＡ(０.６ｍＬ，７.８ｍｍｏｌ)を加えて、１時間攪拌した。反応混合物を、エバポレートして、過剰なＴＦＡを除去して、粗製化合物の４−アミノ−２,２−ジメチルブタンニトリル(２２５ｍｇ，９５％収率)を更なる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.８７(ｂｒｓ，２Ｈ)，３.０３−２.８０(ｍ，２Ｈ)，１.８９−１.７３(ｍ，２Ｈ)，１.４１−１.３０(ｍ，６Ｈ)．
中間体１６９Ｃ：６−クロロ−Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(４２０ｍｇ，１.９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＡＴＵ(１４８８ｍｇ，３.９１ｍｍｏｌ)、４−アミノ−２,２−ジメチルブタンニトリル(２１９ｍｇ，１.９６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１.０３ｍＬ，５.８７ｍｍｏｌ)を２７℃で順に加えて、２時間攪拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(３０％酢酸エチル／石油エーテル)、６−クロロ−Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(３５０ｍｇ，５８％収率)を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９.１(Ｍ＋Ｈ)．
実施例１６９：
６−クロロ−Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(５０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(２ｍＬ)の攪拌した溶液に、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニトリル(８７ｍｇ，０.３２４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(４８ｍｇ，０.４８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素ガスで５分間バブリングすることにより脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３７.４ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)を加えて、更に５分間脱気した。反応混合物を、マイクロウェーブ反応器内において１２０℃で７０分間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、５０ｍＬの酢酸エチルで洗った。濾液を、濃縮して、１.５Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)で希釈して、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。水層を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空でエバポレートした。分取ＨＰＬＣの精製により、Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(４ｍｇ，６％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.７４(ｂｒｓ，１Ｈ)，１０.２４(ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ)，９.４１(ｂｒｓ，１Ｈ)，９.１４−９.２５(ｍ，２Ｈ)，９.０７(ｂｒｓ，１Ｈ)，８.５９(ｓ，１Ｈ)，７.６９−７.８２(ｍ，１Ｈ)，４.００(ｄｑ，Ｊ＝１３.２,６.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.３２−３.４９(ｍ，３Ｈ)，１.７８−１.９１(ｍ，２Ｈ)，１.３７(ｄ，６Ｈ)，１.３２(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１７.０(Ｍ＋Ｈ).
表７中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１６９のための一般的な方法を用いて製造した。上記の中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
表７
Figure 0006720355
実施例１７３
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１７３Ａ：エチル ３−(ジベンジルアミノ)−２,２−ジフルオロプロパノエート
Figure 0006720355
Ｚｎ粉末(４.９８ｇ，７６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１００ｍＬ)の攪拌した懸濁液に、ＴＭＳ−Ｃｌ(９.７３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)、次いでエチル ２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセテート(３.４０ｇ，１６.８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１５分間攪拌して、次いでＮ−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１−フェニルメタンアミン(５ｇ，１５.２２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５０ｍＬ)の攪拌した懸濁液に、ゆっくりと加えた。反応混合物を、２時間撹拌した。この反応を、１０％炭酸水素ナトリウム塩溶液を添加することによりゆっくりとクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル(３ｘ２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ３−(ジベンジルアミノ)−２,２−ジフルオロプロパノエート(５ｇ，９５％収率)を、淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ３３４.２(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７３Ｂ：４−(ジベンジルアミノ)−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール
Figure 0006720355
エチル ３−(ジベンジルアミノ)−２,２−ジフルオロプロパノエート(５.５ｇ，１６.５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５０ｍＬ)の溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中で３Ｍ)(１６.５０ｍＬ，４９.５ｍｍｏｌ)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、次いで、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。この水層を、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、４−(ジベンジルアミノ)−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５ｇ，９０％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２０.２(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７３Ｃ：４−アミノ−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール
Figure 0006720355
４−(ジベンジルアミノ)−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５ｇ，１５.６５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(２.５ｇ，２３.５ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＨ)２(２.５ｇ，１５.７ｍｍｏｌ)を加えて、１ａｔｍの圧力で４時間水素化した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、小さなＣＥＬＩＴＥ(登録商標)プラグを通した。濾液を濃縮して、４−アミノ−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(２ｇ，９１％収率)を得た。生成物を、更なる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ ３.１４(ｔ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，２Ｈ)，１.３０(ｔ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，６Ｈ).
実施例１７３：
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２０ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＨＡＴＵ(４７.２ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)を加えた。４−アミノ−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(９.５０ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.５ｍＬ)の溶液を、次いで加えて、反応混合物を３時間攪拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(６ｍｇ，２０％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１１(ｑ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，２Ｈ)，８.６８−８.７９(ｍ，３Ｈ)，８.４６(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，５.３９(ｓ，１Ｈ)，３.７６−３.９８(ｍ，３Ｈ)，１.２１−１.３４(ｍ，１２Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４.３(Ｍ＋Ｈ).
実施例１７４
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１７４Ａ：２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(１１ｇ，２６.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム(２６.６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。反応混合物を、２５℃に温めて、２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１２％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ)、２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール(６.５ｇ，６７％収率)を得た。ＬＣＭＳ：３３８.２(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７４Ｂ：(１Ｒ,４Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン
Figure 0006720355
２−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−２−オール(５００ｍｇ，１.４８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＮａＨ(１４８ｍｇ，３.７ｍｍｏｌ)を０℃で滴加した。反応混合物を、２５℃に昇温させて、１５分間攪拌した。反応混合物を、次いで０℃に冷却して、ヨウ化メチルを加えて(０.２３ｍＬ，３.７ｍｍｏｌ)、室温で１６時間攪拌し続けた。反応を、氷に注いで加えて、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、油状物へと濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ)、(１Ｒ,４Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン(４５０ｍｇ，７１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.４１−７.２４(ｍ，８Ｈ)，７.２３−７.１３(ｍ，２Ｈ)，３.５８(ｓ，４Ｈ)，３.０３(ｓ，３Ｈ)，１.９４−１.８１(ｍ，２Ｈ)，１.８０−１.６６(ｍ，２Ｈ)，１.４６−１.２０(ｍ，４Ｈ)，０.９７(ｓ，６Ｈ)，０.９２−０.７８(ｍ，２Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２.３(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７４Ｃ：(１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン
Figure 0006720355
(１Ｒ,４Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン(４００ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１２ｍＬ)の攪拌した懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ(１２１ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を、水素ガス(ブラダー圧)で充填して、１６時間攪拌した。混合物を、エバキュエートし、溶液をセライトを通して濾過して、メタノールで洗った。粗生成物(１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン(１８３ｍｇ，９４％収率)を、更なる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ２.４７−２.３５(ｍ，１Ｈ)，１.８９−１.７２(ｍ，２Ｈ)，１.７１−１.５４(ｍ，２Ｈ)，１.４４−１.１８(ｍ，１Ｈ)，１.１３−０.８１(ｍ，９Ｈ).
実施例１７４：
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２０ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍＬ)の攪拌した懸濁液に、ＤＭＦ(０.２ｍｌ)中のＨＡＴＵ(４７.２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０３３ｍＬ，０.１７ｍｍｏｌ)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミン(１３ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、３時間２５℃で攪拌して、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製して、６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１２ｍｇ，４０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.０９(ｑ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ)，８.７３−８.６５(ｍ，２Ｈ)，８.５２(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，４.１３−４.０６(ｍ，１Ｈ)，４.０５−４.０１(ｍ，２Ｈ)，３.８５−３.６３(ｍ，２Ｈ)，３.３０(ｓ，２Ｈ)，３.２０−３.１４(ｍ，２Ｈ)，３.０８(ｓ，３Ｈ)，１.９１(ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.７５(ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ)，１.４６−１.３０(ｍ，３Ｈ)，１.２９−１.２０(ｍ，６Ｈ)，１.１６−１.０７(ｍ，２Ｈ)，１.０５(ｓ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７６.４(Ｍ＋Ｈ).
実施例１７５
６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１７５Ａ：エチル ６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
 エチル ６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(５００ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ(０.１９ｍＬ，１.４３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、３０分かけて室温に昇温させた。更に１時間攪拌した後に、反応混合物を、ＤＣＭで希釈して(１５ｍＬ)、０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離して、水層を、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(４０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ)、エチル ６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(３６０ｍｇ，７１％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ) δ ８.６２(ｓ，１Ｈ)，８.１２(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.７２(ｓ，１Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ)，３.２８(ｄｄ，Ｊ＝７.６，３.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.３１−２.１０(ｍ，２Ｈ)，１.９５(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ)，１.４９−１.１３(ｍ，１４Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８９(Ｍ＋Ｈ)．
中間体１７５Ｂ：６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(３５０ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ)／エタノール(６ｍＬ)の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ(６５ｍｇ，２.７ｍｍｏｌ)／水(３ｍＬ)を加えて、攪拌を３時間継続した。反応混合物を、濃縮して、エタノールを除去して、１.５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化した。得られる固体を、５分間攪拌して、濾過して、水で洗った。乾燥後に、６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸(２７０ｍｇ，８０％収率)を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.３４(ｂｒｓ，１Ｈ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.１９(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.０２(ｓ，１Ｈ)，３.５１(ｄｄ，Ｊ＝７.５，３.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.０１(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.７７(ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ)，１.５４(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.３９−１.１１(ｍ，１０Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７５Ｃ：６−ブロモ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−ブロモ−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸(２７０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＭＦ(１ｍＬ)中のＨＡＴＵ(５７２ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.３９４ｍＬ，２.２６ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１０９ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、３時間攪拌して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)、水(２０ｍＬ)および塩水(３０ｍＬ)で洗った。抽出物を、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)、６−ブロモ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(３１０ｍｇ，８７％収率)を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７５(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.４３(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.３２(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，４.８３(ｓ，１Ｈ)，４.４７−４.１６(ｍ，１Ｈ)，３.８０−３.５４(ｍ，２Ｈ)，３.５２−３.３７(ｍ，２Ｈ)，２.０６−１.９１(ｍ，２Ｈ)，１.７６(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ)，１.５３(ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ)，１.４１−１.０４(ｍ，１５Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４(Ｍ＋Ｈ).
中間体１７５Ｄ：Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−ブロモ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(１５０ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ)／トルエン(１０ｍＬ)の攪拌懸濁液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３７.５ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素で５分間脱気して、ヘキサメチル二錫(０.１３５ｍＬ，０.６５ｍｍｏｌ)を加えて、更に２分間脱気した。反応混合物を、次いで１２０℃で２時間加熱して、２５℃に冷却して、セライトを通して濾過した。セライトパッドを、ＴＨＦで洗い、合わせた濾液を、濃縮して、Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(５５０ｍｇ)を得て、これをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４８(Ｍ＋Ｈ)＋.
実施例１７５：
Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(１００ｍｇ，０.１８３ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、７−クロロ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６１.４ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(３.５ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２１ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素で５分間脱気して、次いで１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、２５℃に冷却して、セライトパッドを通して濾過して、５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で洗った。合わせた濾液を、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に懸濁して、５分間攪拌した。上清溶液をデキャンタして、固体を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(８.１ｍｇ，８％収率)を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９２(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，８.７７−８.６５(ｍ，２Ｈ)，８.６１−８.５２(ｍ，２Ｈ)，８.４５(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，４.８６(ｂｒｓ，１Ｈ)，４.４８−４.２１(ｍ，１Ｈ)，３.８２−３.５５(ｍ，２Ｈ)，２.２０(ｂｒｓ，２Ｈ)，１.９３−１.７９(ｍ，２Ｈ)，１.５９(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.４２−１.２１(ｍ，１０Ｈ)，１.２０−１.１１(ｍ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３５.０(Ｍ＋Ｈ)＋.
実施例１７６(エナンチオマー１)
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体１７６Ａ：エチル ２−(ジエトキシホスホリル)−２−フルオロアセテート
Figure 0006720355

エチル ２−ブロモ−２−フルオロアセテート(１０ｇ，５４.１ｍｍｏｌ)／トリエチル亜リン酸塩(２５ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、１３０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、下方向蒸留コンデンサーを用いて真空下にて１１０℃で蒸留して、エチル ２−(ジエトキシホスホリル)−２−フルオロアセテートを無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ５.９７−５.７０(ｍ，１Ｈ)，４.３１−４.０６(ｍ，６Ｈ)，１.３２−１.１８(ｍ，９Ｈ).
中間体１７６Ｂ：エチル ２−(２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−イリデン)−２−フルオロアセテート
Figure 0006720355
エチル ２−(ジエトキシホスホリル)−２−フルオロアセテート(３.７８ｇ，１５.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３０ｍＬ)の攪拌した溶液に、０℃で、ＮａＨ(１.１２ｇ，４７ｍｍｏｌ)を加えて、１０分間攪拌した。反応混合物を、２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(２ｇ，１５.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に移して、攪拌を１６時間続けた。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いて小さいシリカゲルのパッドを通して精製して、エチル ２−(２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−イリデン)−２−フルオロアセテート(２.５ｇ，７４％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４.２７−４.１７(ｍ，１Ｈ)，３.４９−３.２８(ｍ，２Ｈ)，２.７５−２.６７(ｍ，１Ｈ)，１.８７−１.６６(ｍ，２Ｈ)，１.２９−１.２２(ｍ，３Ｈ)，１.２１−１.１３(ｍ，６Ｈ)．
中間体１７６Ｃ：エチル ２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロアセテート
Figure 0006720355
エチル ２−(２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−イリデン)−２−フルオロアセテート(２.５ｇ，１１.６ｍｍｏｌ))／エタノール(２０ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１.２３ｇ，１１.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を、Ｈ２で再度充填して、１６時間攪拌した。水素ガスをエバキュエートして、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、エチル ２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロアセテート(２.３ｇ，９１％収率)を得た。
中間体１７６Ｄ：２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタノール
Figure 0006720355
エチル ２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロアセテート(２.３ｇ，１０.５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２０ｍＬ)の攪拌した溶液を、０℃で、ＬＡＨ(１０.５ｍＬ，１０.５ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、１時間攪拌して、次いで酢酸エチル、次いでＮａ２ＳＯ４溶液を添加してクエンチした。有機層を、分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタノール(１.６ｇ，８６％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４.８６(ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.２５(ｂｒｓ，１Ｈ)，４.１６−４.０９(ｍ，１Ｈ)，３.６５−３.４６(ｍ，４Ｈ)，３.３９(ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０.８，６.３，４.０，２.０Ｈｚ，４Ｈ)，１.９９(ｓ，２Ｈ)，１.６７(ｄｔ，Ｊ＝１３.１,２.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.５３−１.４６(ｍ，２Ｈ)，１.１１−１.０４(ｍ，１２Ｈ)，０.９３−０.８２(ｍ，４Ｈ)．
中間体１７６Ｅ：２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル メタンスルホネート
Figure 0006720355
２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタノール(１.８ｇ，１０.２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２０ｍＬ)の溶液に、塩化メタンスルホニル(１.２ｍＬ，１５.３ｍｍｏｌ)、次いでＥｔ３Ｎ(４.３ｍＬ，３１ｍｍｏｌ)を加えて、室温で３時間攪拌した。反応を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)により精製して、２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル メタンスルホネート(２ｇ，７７％収率)を白色固体として得た。
中間体１７６Ｆ：４−(２−アジド−１−フルオロエチル)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 0006720355
２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル メタンスルホネート(２ｇ，７.８６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍＬ)の攪拌した溶液に、アジ化ナトリウム(１.５３ｇ，２３.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１００℃に１６時間加熱して、次いで冷却して、濃縮した。粗製物質を、水に分配して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、４−(２−アジド−１−フルオロエチル)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.３ｇ，８２％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４.５５−４.４８(ｍ，１Ｈ)，４.５４−４.４８(ｍ，１Ｈ)，４.３９(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６２−３.５７(ｍ，１Ｈ)，３.５３(ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ)，３.４５−３.３４(ｍ，４Ｈ)，２.０１−１.８６(ｍ，２Ｈ)，１.６９(ｄｔ，Ｊ＝１２.８，１.９Ｈｚ，２Ｈ)，１.５１−１.４２(ｍ，２Ｈ)，１.０９(ｄｄ，Ｊ＝６.３，４.８Ｈｚ，１Ｈ)，０.９７−０.８２(ｍ，１Ｈ).
中間体１７６Ｇ：２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタンアミン
Figure 0006720355
４−(２−アジド−１−フルオロエチル)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.３ｇ，６.５ｍｍｏｌ)／エタノール(２０ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(６０ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ)を加えた。容器をＨ２で再度充填して、１６時間攪拌した。反応容器を、次いでＨ２をエバキュエートした。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濃縮して、２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタンアミン(１ｇ，８８％収率)を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４.２５−４.１６(ｍ，１Ｈ)，４.１１−４.０５(ｍ，１Ｈ)，３.３８(ｄｔｄ，Ｊ＝１７.０，６.１,２.０Ｈｚ，９Ｈ)，２.７８−２.６２(ｍ，４Ｈ)，１.９９−１.８３(ｍ，３Ｈ)，１.６７(ｄｔ，Ｊ＝１２.７，１.９Ｈｚ，３Ｈ)，１.６０−１.５３(ｍ，２Ｈ)，１.５１−１.４４(ｍ，２Ｈ)，１.１２−１.０６(ｍ，１６Ｈ)，０.９３−０.８２(ｍ，５Ｈ).
中間体１７６Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
トルエン(６０ｍＬ)中の６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(６.０ｇ，２８ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１１.７ｍＬ，８４ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(１.７１ｇ，１４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＢＯＣ２Ｏ(３２.４ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ)を加えて、１００℃で１６時間加熱した。この反応を、室温まで冷却して、ロータリーエバポレーターで濃縮して、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離して、有機層を、水および塩水で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状残留物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(２０％ＥＡ／ヘキサン)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(６.１ｇ，８１％収率)を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.４８(ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.８０(ｓ，１Ｈ)，３.８４(ｍ，１Ｈ)，１.５１(ｓ，９Ｈ)，１.２０(ｓ，３Ｈ)，１.１９(ｓ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１.２(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１７６Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチネート
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(３.０ｇ，１１.１ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(４０ｍＬ)の攪拌した溶液を、窒素で５分間脱気して、次いで１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(０.３６ｇ，０.５５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、更に５分間脱気して、ヘキサメチル二錫(３.４５ｍＬ，１６.６２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１１５℃で３時間加熱して、次いで室温に冷却した。混合物を、セライトベッドを通して濾過して、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して、粗製スタンナンを更なる精製をせずに使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１.４(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１７６Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(イソプロピルアミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチネート(３.５ｇ，８.８ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(５０ｍＬ)の溶液を、Ｎ２バブリングにより脱気して、３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−７−カルボニトリル(１.９５６ｇ，８.７７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５分間脱気して、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.０１ｇ，０.９ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合物を、密封チューブ内において１２０℃で１８時間熱した。反応混合物を冷却して、セライトの小さなパッドを通して、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(４０％ＥＡ／ヘキサン)、ｔｅｒｔ−ブチル ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(１.７ｇ，５１％収率)を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１０(ｍ，２Ｈ)，８.８０(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，３.８５(ｍ，１Ｈ)，１.５７(ｓ，９Ｈ)，１.３３(ｓ，３Ｈ)，１.３０(ｓ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９.３(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１７６Ｋ：６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(１.７ｇ，４.５ｍｍｏｌ)／１,２−ジクロロエタン(２０ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＴＦＡ(３.５ｍＬ，４５ｍｍｏｌ)／１,２−ジクロロエタン(１ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物を、エーテル(２ｘ)で洗い、６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１.３ｇ，９０％収率)を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１９(ｍ，２Ｈ)，８.９３(ｓ，１Ｈ)，８.９１(ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，４.０２(ｍ，１Ｈ)，１.３３(ｍ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１７６：
６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.０５ｇ，０.１５５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍＬ)の溶液に、ＨＡＴＵ(０.１１８ｇ，０.３１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０８１ｍＬ，０.４６５ｍｍｏｌ)、次いで２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエタンアミン(０.０３３ｇ，０.１８６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、ＤＭＦを除去して、粗製残留物を、５％メタノール／クロロホルムを用いるフラッシュカラムにより精製した。分取ＨＰＬＣ、次いでＳＦＣによるエナンチオマーのキラル分離による更なる精製により、６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドの２つのエナンチオマーを得た。エナンチオマー１：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１３−９.０６(ｍ，２Ｈ)，８.８２−８.７５(ｍ，１Ｈ)，８.７３−８.６７(ｍ，２Ｈ)，８.５１−８.４４(ｍ，１Ｈ)，７.９８−７.９５(ｍ，１Ｈ)，４.５６−４.４６(ｍ，１Ｈ)，３.８８−３.７５(ｍ，１Ｈ)，３.４８−３.３５(ｍ，４Ｈ)，１.９７−１.８８(ｍ，２Ｈ)，１.７９−１.６９(ｍ，１Ｈ)，１.６７−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.２８(ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ)，１.１５−１.０８(ｍ，１Ｈ)，１.０１−０.８８(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳ４８０.２ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋．
表８中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例１７３〜１７６の一般的な方法を用いて製造した。上記の中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
表９中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例ＸＸＸＸの一般的な方法を用いて製造した。上記の中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
実施例２５８
(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体２５８Ａ：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバメート
Figure 0006720355
(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５００ｍｇ，４.１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＭＡＰ(５０４ｍｇ，４.１ｍｍｏｌ)およびＢＯＣ２Ｏ(１.４４ｍＬ，６.２ｍｍｏｌ)を室温で加えた。混合物を、１４時間攪拌して、次いでＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈した。有機層を、水(２ｘ２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバメート(８２０ｍｇ，９０％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ４.９５(ｂｒｓ，１Ｈ)，４.４７−４.１９(ｍ，１Ｈ)，３.８３−３.５３(ｍ，１Ｈ)，３.３５−３.１３(ｍ，１Ｈ)，２.０８−１.９７(ｍ，１Ｈ)，１.５５−１.４０(ｍ，９Ｈ)，１.３６−１.２２(ｍ，６Ｈ)．
中間体２５８Ｂ：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)カルバメート
Figure 0006720355
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバメート(８００ｍｇ，３.６２ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ(０.９５６ｍＬ，７.２４ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、３０分間攪拌して、次いでＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性とした。生成物を、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)カルバメート(２２０ｍｇ，２７％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ４.８６(ｂｒｓ，１Ｈ)，４.５１−４.２９(ｍ，１Ｈ)，３.８０−３.５８(ｍ，１Ｈ)，３.２８−３.１１(ｍ，１Ｈ)，１.５９−１.５２(ｍ，６Ｈ)，１.５１−１.４２(ｍ，９Ｈ).
中間体２５８Ｃ：(Ｒ)−２,３−ジフルオロ−３−メチルブタン−１−アミン
Figure 0006720355
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)カルバメート(２２０ｍｇ，０.９８５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５ｍＬ)の攪拌溶液に、ＴＦＡ(０.５ｍＬ，６.５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、クロロホルムと共に共蒸留して、(Ｒ)−２,３−ジフルオロ−３−メチルブタン−１−アミン(１２０ｍｇ，９９％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ４.７７−４.５０(ｍ，１Ｈ)，３.４９−３.２２(ｍ，４Ｈ)，１.５３−１.３５(ｍ，６Ｈ).
中間体２５８Ｄ：エチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
耐圧管内においてエチル ４,６−ジクロロニコチネート(２.５ｇ，１１.４ｍｍｏｌ)/ＤＭＡ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(２.０１ｇ，１３.６ｍｍｏｌ)、次いでＤＩＰＥＡ(１.９８ｍＬ，１１.４ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、１２０℃で１６時間加えた。溶媒を、エバポレートして、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(３０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、エチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２.８ｇ，７５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２９(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｓ，１Ｈ)，７.６５(ｓ，１Ｈ)，６.６７(ｓ，１Ｈ)，６.５８−６.１８(ｍ，１Ｈ)，４.６４(ｔｄ，Ｊ＝１５.１,４.０Ｈｚ，２Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ)，１.３４(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３１(Ｍ＋Ｈ)．
中間体２５８Ｅ：６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２.８ｇ，８.４７ｍｍｏｌ)／エタノール(４０ｍＬ)の攪拌した溶液に、水素化リチウム(０.６０８ｇ，２５.４ｍｍｏｌ)／水(１５ｍＬ)を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を水(２０ｍＬ)で希釈して、０℃に冷却した。６Ｎ ＨＣｌを加えて、混合物を酸性化して、得られる固体を濾過して、乾燥させて、６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(２.３ｇ，９０％収率)を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３) δ ９.９６(ｂｒｓ，１Ｈ)，９.２４(ｓ，１Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.２８(ｓ，１Ｈ)，６.９８−６.５２(ｍ，１Ｈ)，５.０８(ｔｄ，Ｊ＝１４.７，３.８Ｈｚ，２Ｈ)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３(Ｍ＋Ｈ).
中間体２５８Ｆ：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(３００ｍｇ，０.９９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.５２ｍＬ，２.９７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(４１５ｍｇ，１.０９０ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−２,３−ジフルオロ−３−メチルブタン−１−アミン(１３４ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１８時間攪拌した。反応混合物を、塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(４５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１５０ｍｇ，３７％収率)を、黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８.１(Ｍ＋Ｈ)．
中間体２５８Ｇ：(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.１ｇ，０.２５ｍｍｏｌ)およびヘキサメチルジチン(０.１４５ｇ，０.４４ｍｍｏｌ)溶液を、１０分間窒素でパージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５７ｇ，０.０５ｍｍｏｌ)を加えて、窒素パージを更に５分間続けた。混合物を、１１０℃で１０時間攪拌して、室温まで冷却して、セライトベッドを通して濾過した。セライトを、酢酸エチル(２ｘ１５ｍＬ)で洗い、濾液を濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(２４０ｍｇ)を得て、これをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８.１(Ｍ＋Ｈ)．
実施例２５８：
マイクロウェーブバイアルにおいて、(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(０.２ｇ，０.３７３ｍｍｏｌ)および３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−７−カルボニトリル(０.０８３ｇ，０.３７３ｍｍｏｌ)を、１,４ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解して、窒素で５分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０８６ｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えて、パージを更に５分間継続した。反応混合物を、マイクロウェーブ反応器内において１５０℃で１時間加熱して、反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣにより精製して(５％メタノール／ＣＨＣｌ３)、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(２.５ｍｇ，１.３％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １.３７−１.４９(ｍ，６Ｈ)，３.３５−３.５２(ｍ，２Ｈ)，３.６９−３.８６(ｍ，１Ｈ)，４.５７−４.７８(ｍ，３Ｈ)，６.２８−６.６０(ｍ，１Ｈ)，７.６４−７.７０(ｍ，１Ｈ)，７.９７−８.０４(ｍ，１Ｈ)，８.２４−８.３０(ｍ，１Ｈ)，８.６８−８.７４(ｍ，１Ｈ)，８.８１−８.８６(ｍ，１Ｈ)，８.９３−８.９６(ｍ，１Ｈ)，９.０３−９.１２(ｍ，１Ｈ)，１０.０１−１０.０７(ｍ，１Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１６.２(Ｍ＋Ｈ)＋.
実施例２５９
(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
中間体２５９Ａ：１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0006720355
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(９００ｍｇ，７.９６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍＬ)の攪拌した溶液に、３,３−ジメトキシブタノール(１.０５ｇ，７.９６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２.７ｇ，１０.４ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、０℃に冷却して、ＤＴＢＡＤ(２.３８ｇ，１０.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温に昇温させて、１６時間攪拌した。反応混合物を、エバポレートして、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１.１ｇ，６１％収率)を得た。
中間体２５９Ｂ：１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Figure 0006720355
１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１.１ｇ，４.８４ｍｍｏｌ)／メタノール(１２ｍＬ)の攪拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下においてパラジウムカーボン１０％(８０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水素(バルーン)雰囲気下において２時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、ＭｅＯＨで洗い、合わせた濾液を、濃縮して、１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(９００ｍｇ，９４％収率)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９８.２(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体２５９Ｃ：エチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
耐圧管内でエチル ４,６−ジクロロニコチネート(５００ｍｇ，２.７２ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(４４８ｍｇ，２.７２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１.１９ｍＬ，６.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却して、濃縮して、得られる残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。層を分離して、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(２０％酢酸エチル／石油エーテル)、エチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２５０ｍｇ，２８％収率)を得た；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２７(ｓ，１Ｈ)，８.６２(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，６.６９(ｓ，１Ｈ)，４.６７(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.２０−３.０６(ｍ，６Ｈ)，２.８０−２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.６０−２.５２(ｍ，２Ｈ)，１.３４(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１.４(Ｍ＋Ｈ).
中間体２５９Ｄ：エチル ６−クロロ−４−((１−(３−オキソシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジメトキシシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(３５０ｍｇ，０.９２ｍｍｏｌ)およびＨＣｌ(１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ)を、１００ｍＬのフラスコ内において２７℃で１４時間処理した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性として、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、エチル ６−クロロ−４−((１−(３−オキソシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２８０ｍｇ，８５％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.３１(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｓ，１Ｈ)，６.７５(ｓ，１Ｈ)，５.２９−５.１２(ｍ，１Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ)，３.６４−３.５３(ｍ，４Ｈ)，１.４０−１.２６(ｍ，３Ｈ)ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３５.３(Ｍ−Ｈ)．
中間体２５９Ｅ：エチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート
Figure 0006720355
エチル ６−クロロ−４−((１−(３−オキソシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２６０ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１５ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＡＳＴ(０.２３ｍＬ，１.７１ｍｍｏｌ)を室温で加えて、１４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性として、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／石油エーテル)を用いて精製して、エチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２００ｍｇ，７２％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２９(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｓ，１Ｈ)，６.７２(ｓ，１Ｈ)，５.０１−４.８３(ｍ，１Ｈ)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ)，３.２７−３.０６(ｍ，４Ｈ)，１.３４(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝３５７.３(Ｍ＋Ｈ).
中間体２５９Ｆ：６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸
Figure 0006720355
エタノール(３ｍＬ)、ＴＨＦ(６ｍＬ)および水(３ｍＬ)中のエチル ６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチネート(２００ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ(４０ｍｇ，１.６８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製塩をｐＨ６〜７に酸性化した。得られる固体を濾過して、真空乾燥させて、６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(１６５ｍｇ，８２％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.９２−１３.４１(ｍ，１Ｈ)，９.５５(ｓ，１Ｈ)，８.６１(ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｓ，１Ｈ)，６.７１(ｓ，１Ｈ)，５.０３−４.８１(ｍ，１Ｈ)，３.２４−３.０６(ｍ，４Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２９.３(Ｍ＋Ｈ).
中間体２５９Ｇ：(Ｒ)−６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチン酸(１６０ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(６ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.２６ｍＬ，１.４６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１８５ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ)、次いで(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５９ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を１４時間撹拌して、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈して、水(２ｘ１０ｍＬ)で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、(Ｒ)−６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１８０ｍｇ，７５％収率)を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２.３(Ｍ＋Ｈ)．
中間体２５９Ｈ：(Ｒ)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド
Figure 0006720355
(Ｒ)−６−クロロ−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(８０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)／トルエン(１０ｍＬ)の攪拌した溶液に、ヘキサメチル二錫(０.０７７ｍＬ，０.３７１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより５分間脱気して、次いで１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１２ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、更に窒素で脱気して、次いで１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗った。合わせた濾液を濃縮して、(Ｒ)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(１００ｍｇ，９６％収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６２.２(Ｍ−Ｈ)．
実施例２５９：
(Ｒ)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(５０ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(７ｍＬ)の攪拌した溶液に、ＣｕＩ(１.７ｍｇ，８.９μｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより５分間脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０.３ｍｇ，９μｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、さらに５分間脱気して、次いで１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗った。合わせた濾液を、濃縮して、次いで、１.５Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)に懸濁して、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。水層を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、(Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(９ｍｇ，１９％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.１３(ｓ，１Ｈ)，９.１０(ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ)，９.０１(ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ)，８.９５(ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ)，８.８３(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.７２(ｓ，１Ｈ)，４.９４−５.０７(ｍ，１Ｈ)，４.８７(ｓ，１Ｈ)，４.２９−４.５１(ｍ，１Ｈ)，３.６６−３.８８(ｍ，１Ｈ)，３.３９−３.５３(ｍ，２Ｈ)，３.１０−３.２８(ｍ，５Ｈ)，１.１１−１.２３(ｍ，６Ｈ)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４０.０(Ｍ＋Ｈ).
表１０中の実施例を、適切な出発物質およびアミンを用いる実施例２５９のための一般的な方法を用いて製造した。上記の中間体を、本願における以下の実施例およびその他の実施例を合成するために使用した。
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記の典型例としての生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ
該アッセイはＵ字底３８４ウェルプレートにて行われた。最終アッセイ容量は３０μＬであり、アッセイ緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.２)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ)中に１５μＬの酵素と基質(蛍光ペプチドおよびＡＴＰ)および試験化合物を添加して調製された。反応はＩＲＡＫ４と基質および試験化合物とを合わせることで開始された。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートし、４５μＬの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各サンプルに添加することで反応を終わらせた。その反応混合物をキャリパー(Caliper)ＬＡＢＣＨＩＰ(登録商標)３０００(Caliper, Hopkinton, MA)で蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データは、１００％阻害としての酵素不含の対照反応と、０％阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより判断された。該アッセイにおける試剤の最終濃度は、ＡＴＰ、５００μＭ；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド、１.５μＭ；ＩＲＡＫ４、０.６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
アッセイの１３〜２７日前、Ｃａｃｏ−２細胞を、２４ウェルのトランズウェルプレートにて１.４５ｘ１０５細胞／ｃｍ２の密度で、ウェル当たり約４.８ｘ１０４細胞でコラーゲン被覆のポリカーボネートフィルター膜に播種した。細胞を１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−Ｇ、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭからなる培地にて成長させた。その培地を３日毎に取り換え、細胞を３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境に維持した。アッセイの直前に、細胞を密着結合形成について評価した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解させ、アッセイ緩衝液中にて３μＭに希釈した。透過性実験は、２００μＬのアッセイ緩衝液＋／−化合物を、２４穴のトランズウェル低結合クラスタープレートの先端のトランズウェルコンパートメントに、そして６００μＬアッセイ緩衝液＋／−化合物を側底のコンパートメントに添加することで開始された。先端から側底(ＡからＢ)への透過性(吸収方向性(absorptive direction))について、化合物含有の緩衝液を先端コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、一方で緩衝液だけを対応する側底コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。側底から先端(ＢからＡ)の透過性(分泌方向性(secretive direction))について、化合物含有の緩衝液を側底コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、その一方で緩衝液だけを対応する先端コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。次にトランズウェルを緩やかに攪拌しながら３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境にて２時間インキュベートした。インキュベーションの後、各先端および側底コンパートメントから１００μＬを取り出し、内部標体としてウェル当たり１００μＬの２５０ｎＭのプロプラノロール、２５０ｎＭのジクロフェナク、および５００ｎＭのトルブタミドを含有するアセトニトリルで予め負荷された、９６ウェルの低結合プレートに移した。サンプルをその後でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、化合物の濃度を測定した。
ＩＲＡＫ４全血アッセイ
抗凝血性ＡＣＤ−Ａを含有するヒト全血を３８４ウェルプレートに入れ(２５μＬ／ウェル)、化合物と共に５％ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で６０分間インキュベートした。５％ＣＯ２インキュベーター中にて２５μＬ ＲＰＭＩ(Gibco)中ＴＬＲ２アゴニスト、１０μｇ／ｍＬの最終濃度のリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)でその血液を５時間刺激した。インキュベーションの終わりに、プレートを２３００ｒｐｍで５分間遠心分離に付した。上澄みを採取し、フローサイトメトリービーズアッセイ(BD Biosciences, San Jose, CA)によりＩＬ−６レベルを分析した。
ＰＢＭＣ ＴＬＲ２誘発性ＩＬ−６アッセイ
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、抗凝血性ＥＤＴＡ(２.５ｍＭ)含有のヒト血液からFicollグラジエントにおいて遠心分離操作により単離した。ＰＢＭＣ(２５００００細胞／ウェル)を、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で３０分間、アッセイ培地(１０％熱不活化ＦＣＳを含むＲＰＭＩ)にて化合物と共に培養した。化合物で前処理した後、細胞を５時間、１０μｇ／ｍｌのリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)、ＴＬＲ２アゴニストで刺激した。培養の終わりに、プレートを１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にした。上澄みを採取し、ＥＬＩＳＡ(BD Biosciences, San Jose, CA)によりＩＬ−６レベルを分析した。
下記の表に、ＩＲＡＫ４阻害アッセイ、ＩＲＡＫ４全血アッセイ、およびＣａｃｏ−２透過性アッセイにて測定した本発明の以下の実施例についてのＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値、全血ＥＣ５０値、およびＣａｃｏ−２透過値を列挙する。本発明の化合物は、以下の実施例化合物にて実証されるように、０.１μＭより低いＩＲＡＫ ＩＣ５０阻害値を示した。
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355
Figure 0006720355

Claims (13)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0006720355
    [式中、
    ＨＥＴは、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(Ｉ)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、０〜２つのＲｂで置換されており；
    各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
    Ｒ１は下記のものであり：
    (ｉ)Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)およびＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；
    (ｉｉ)−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘは、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されており；
    (ｉｉｉ)−ＯＨ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；
    (ｉｖ)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
    (ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；
    各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＯＨであり；および
    Ｒ３は下記のものである：
    (ｉ)Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される０〜１つの置換基で置換されており；
    (ｉｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＨ２(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；あるいは
    (ｉｖ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである]
    の化合物、あるいはその塩。
  2. ＨＥＴが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(Ｉ)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、０〜２つのＲｂで置換されており；
    各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択されており；
    Ｒ１が下記のものであり：
    (ｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＤ３から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されたＣ３−６アルキルであり；
    (ｉｉ)−(ＣＲｙＲｙ)１−３Ｒｘまたは−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｒｘであり、ここでＲｘは、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはＣ４−６シクロアルキルであって、この各々は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されており；
    (ｉｉｉ)Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；
    (ｉｖ)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６フルオロアルキル)および−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
    (ｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；
    各Ｒｙが、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＯＨであり；ならびに
    Ｒ３が以下のものである：
    (ｉ)Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５フルオロアルキル、Ｃ２−５ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｒｚ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｒｚまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｒｚであり、ここでＲｚは、Ｃ４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される０〜１つの置換基で置換されており；
    (ｉｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであって、この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；または
    (ｉｖ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−３フルオロアルキル)から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
    Ｒ１が下記のものであり：
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３であり；
    (ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ピリジニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(チオフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシシクロペンチル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２(イミダゾリル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ピペリジニル)または−ＣＨ２ＣＨＦ(ジメチルテトラヒドロピラニル)であり；
    (ｉｉｉ)−ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであり；
    (ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；または
    (ｉｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；ならびに
    Ｒ３が下記のものであり：
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；
    (ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニルであり；この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されているか；あるいは
    (ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルである、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され；
    Ｒ１が下記のものであり：
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＯＨ)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＣＤ３であり；
    (ｉｉ)−ＣＨ２ＣＨ２(スルファモイルフェニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(フルオロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＣＨＦ(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＣＨ２ＣＨ２(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−ＣＨ２ＣＨ２(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)であり；
    (ｉｉｉ)−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３で置換されたシクロヘキシルであり；
    (ｉｖ)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨで置換されているか；または
    (ｉｖ)１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナニルである；ならびに
    Ｒ３が下記のものであり：
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；
    (ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキルであり；
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか；あるいは、
    (ｉｖ)Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されたフェニルである、
    請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
  5. ＨＥＴが：
    Figure 0006720355
     である、
    請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)である、
    請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ３が、
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
    (ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；または
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジニル；この各々は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２(シクロプロピル)、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されている、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ３が、
    (ｉ)−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)フェニル、−ＣＨ２(ヒドロキシオキセタニル)、−ＣＨ２(メチルオキセタニル)、−ＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−ＣＨ２(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
    (ｉｉ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ(ＣＨ３)２から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されたＣ３−５シクロアルキル；または
    (ｉｉｉ)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニル、
    である、請求項７記載の化合物またはその塩。
  9. 化合物が、
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３および４)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５)；
    Ｎ−(２−(４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物６)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物７)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)ブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物９および３７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(１−(２−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物１１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−メトキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１３および１４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−４−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１５および１６)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((４,４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８および１９)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１および１７７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２)；
    Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２３)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２５)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２７)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２９)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３０)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３２)；
    (Ｒ)−４−((４−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物３３)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３４)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３−シアノ−２−フルオロフェニル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物３５)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３６)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３８)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物３９)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４０)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４３および４４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ニコチンアミド(実施例化合物４５)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４６および１６１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(オキセタン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物４９)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１−ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５１)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５３および５４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１,４−ジヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５５)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物５６)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−トリデュートロメトキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物５９)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物６０)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物６１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−モルホリノ−３−オキソプロピル)ニコチンアミド(実施例化合物６２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−(１−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物６３)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物６４)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物６５)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物６６および１５９)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物６７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物６８)；
    ４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物６９および７０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物７１)；
    (Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物７２)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物７３)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ニコチンアミド(実施例化合物７４)；
    (Ｒ)−４−(ビシクロ[１.１.１]ペンタン−１−イルアミノ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物７５および７６)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((３Ｒ,６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物７７)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物７８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物７９)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８０)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８３〜８６)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８７)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物８８)；
    Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物８９)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物９０)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物９１)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物９２)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物９３)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物９４および９５)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物９６)；
    ４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物９７)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物９８)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物９９)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１００)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０１)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２−フルオロ−２−メチルプロピル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物１０２)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０３)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０４)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０５)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−フルオロブタン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０６)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１０７)；
    ６−(６−シアノ−６Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(３,３,３−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０８)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１０９)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１０)；
    (Ｒ)−４−((３−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１１１)；
    (Ｒ)−４−((４−カルバモイルフェニル)アミノ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１１２)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(ピリジン−３−イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１３)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１４)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１５)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１６および１１７)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１８)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(ピリミジン−５−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１１９)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２０)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２１)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２２および１２３)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２４)；
    ６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２５)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２６)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１２７)；
    (Ｒ)−６−(６−シクロプロピルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２８)；
    (Ｒ)−６−(５−アミノ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１２９)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１３０)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１３１)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１３２)；
    Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１３３)；
    Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１３４および１３５)；
    Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１３６)；
    (Ｓ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１３７)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)−６−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１３８)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１３９)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４０)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４１)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４２)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４３)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１４４)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４５)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４６)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１４７)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１４８)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(６−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１４９)；
    (Ｒ)−６−(６−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５０)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５１)；
    Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５２)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(７−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１５３)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メトキシイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５４)；
    (Ｒ)−６−(２−(３−シアノフェニル)オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５５)；
    (Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(１−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１５６)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５７および１６２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−２−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１５８)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロエチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１６３)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６５)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−エトキシシクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６６)；
    (Ｒ)−Ｎ−(３−アセトアミドブチル)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６７)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−(メチルスルホニル)プロピル)ニコチンアミド(実施例化合物１６８)；
    Ｎ−(３−シアノ−３−メチルブチル)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１６９)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７０)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロエチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１７１)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((２,２−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１７２)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７３)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物１７４)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フルオロプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７５)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−フルオロエチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７６および２０３)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１７８)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１７９)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８０)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１８１)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８２)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８３)；
    (Ｒ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１８４)；
    (Ｒ)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチンアミド(実施例化合物１８５)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１８６)；
    (Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８７)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１８８)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１８９)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９０)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９１)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３,３−ジメチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９２)；
    (Ｒ)−６−(３−シアノピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−７−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９３)；
    (Ｓ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９４)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物１９５)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９６)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９７)；
    (Ｓ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９８および２０７)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物１９９)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２００)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０１)；
    ４−(((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチル)アミノ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２０２)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０４)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０５)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２０６)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０８)；
    (Ｓ)−６−(７−(ジフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２０９)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２１０)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((３,３−ジフルオロプロピル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２１１)；
    (Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(７−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１２)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物２１３)；
    Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１４)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１５)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物２１６)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(１−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１７)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１８)；
    Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２１９)；
    Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２２０)；
    (Ｓ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２１)；
    (Ｒ)−６−(７−(ジフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(オキセタン−３−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２２２)；
    メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物２２３)；
    メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物２２４)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２５)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２２６および２３７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２７)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２８)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２２９)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３１)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３２)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２３３)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３４)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３５)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２３６および２４１)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３８)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２３９)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２４０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２４２)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２４３)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２４４)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２４５)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２４６)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２４７)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２４８)；
    (Ｒ)−６−(６−シアノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２４９)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２５０)；
    (Ｒ)−６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２５１)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２５２)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２５３)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２５４)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２５５)；
    ６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２５６)；
    メチル((１ｒ,４ｒ)−４−(６−(６−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物２５７)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２５８および２６１)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２５９)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６０)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６２)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２６３)；
    ６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２６４)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６５)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６６)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６７)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２６８)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２−ジフルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２６９)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２７０)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２７１)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２７２)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２７３)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２７４)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２７５)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２７６)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２７７)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２７８)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２７９)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((５−(２,２−ジフルオロエチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２８０)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(３−フルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８１)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジフルオロ−３−メチルブチル)−４−((１−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８２)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−(３−フルオロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８３)；
    (Ｒ)−６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２８４)；
    (Ｒ)−６−(７−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物２８５)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−４−((１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物２８６)；
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８７)；および
    ６−(７−シアノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｒ)−１−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物２８８)、
    から選択される、化合物またはその塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項記載の１以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 治療のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物あるいは請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療のための請求項１０または１１記載の医薬組成物。
  13. 疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身発症型若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎より選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
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