MX2011001349A - Ciertos inhibidores de quinurenin-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso. - Google Patents

Ciertos inhibidores de quinurenin-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso.

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Stephen Martin Courtney
Christopher John Yarnold
Leticia M Toledo-Sherman
Cella Dominguez
Paula Cristina De Aguilar Pena
Andreas Scheel
Dirk Winkler
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Abstract

Ciertas entidades químicas se proporcionan aquí. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Se describen métodos para tratar pacientes que sufren de ciertas enfermedades y desórdenes que responden a la inhibición de actividad KMO, que comprenden administrar a estos pacientes una cantidad de cuando menos una entidad química efectiva para reducir signos o síntomas de la enfermedad o desorden. Estas enfermedades incluyen desórdenes neurodegenerativos tales como la enfermedad de Huntington. También se describen métodos para tratamiento que incluyen administrar cuando menos una entidad química como un solo agente activo o administrar al menos una entidad química en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos. También se proporcionan métodos para monitorear o supervisar compuestos capaces de inhibir la actividad de KMO.

Description

CIERTOS INHIBIDORES DE QUINURENIN-3-MONOOXIGENASA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los E.U.A. No. de Serie 61/086,090, presentada en agosto 4, 2008, que se incorpora aquí por referencia.
Aquí se proporcionan ciertos inhibidores de quinurenin-3-monooxigenasa, sus composiciones farmacéuticas y métodos de su uso.
La quinurenin-3-monooxigenasa (KMO) es una enzima en la ruta de degradación de triptofano que cataliza la conversión de quinurenina en 3-hidroxiquinurenina (3-HK) , que es un precursor de la neurotoxina ácido quinolínico (QUIN) . Por lo tanto, compuestos que actúan como inhibidores de KMO son de interés particular ya que pueden bloquear el metabolismo hacia QUIN y al mismo tiempo, pueden ' incrementar la formación del metabolito neuroprotector ácido quinurénico (KYNA) .
Los inhibidores de KMO se han propuesto como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia provocada por Síndrome de Inmunodeficiencía Adquirida SIDA (AIDS = Acquired Immunodeficiency Syndrome) , demencia por infarto, isquemia cerebral, hipoxia cerebral, enfermedad de Parkinson, epilepsia, lesión de cabeza y médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, retinopatia de glaucoma, infecciones del cerebro o inflamaciones del cerebro. Queda una necesidad por compuestos que son inhibidores efectivos de K O y pueden emplearse para tratar desórdenes neurodegenerativos .
Se proporciona al menos una entidad química seleccionada de compuestos de la Fórmula I 15 y sus sales farmacéuticas aceptables y prodrogas en donde: X e Y se eligen independientemente de CH y N siempre que al menos una X y Y es N; Ri se elige de arilo y heteroarilo, cada uno de 20 los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, e hidroxi; 25 L se elige de -C(0)0-, -C (0) N (R3) -, -N (R3) C (O) -, I -N(R3)S(0)2-, y -S(0)2N(R3)-; R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que cuando L es N(R3)S(0)2-, R2 no es hidrógeno; R3 se elige de hidrógeno y alquilo inferior; o R2 y R3 en conjunto con cualesquiera átomos intermedios forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 se elige de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R se elige de hidrógeno y flúor, siempre que el compuesto de la Fórmula I no es N- ( l-hidroxi-3- (lH-indol-3-il ) propan-2-il) -6- (4-metoxifenil ) pirimidin- -carboxamida ; 3-cloro-2-metil-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il) - bencensulfonamida; 4-metoxi-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il ) benzamida; N- ( 6-fenilpirimidin-4-il) benzamida; ácido 6-fenilpirimidin-4-carbóxilico; metil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; etil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; 6-fenilpirimidin-4-carboxamida ; N-metil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida; o N, N-dimetil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida .
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita y al menos un excipiente farmacéutico aceptable .
También se proporciona una composición farmacéutica empacada que comprende cuando menos, una composición farmacéutica aquí descrita e instrucciones para utilizar la composición para tratar un sujeto que sufre de una condición o desorden mediado por actividad de quinurenin-3-mono-oxigenasa .
También se proporciona un método para tratar una condición o desorden mediada por actividad de quinurenin-3-mono-oxigenasa en un sujeto que requiere este tratamiento, este método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad química aquí descrita.
Como se emplea en la presente- especificación, las siguientes palabras, frases y símbolos en general se pretende que tenga los significados como se establece a continuación, excepto a la extensión del contexto en el que se utilizan lo indique de otra forma. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados: Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se emplea para indicar un punto de conexión para un sustituyente . Por ejemplo, -CONH2 se conecta a través del átomo de carbono.
Por "opcional" o "opcionalmente" se pretende que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre casos en donde no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define a continuación. Se entenderá por aquellos con destreza en la técnica con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que estos grupos no se pretenden que introduzcan ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente imprácticos, : sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
"Alquilo" abarca una cadena recta y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo Ci-Ce alquilo abarca tanto alquilo de cadena recta como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2- pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3- hexilo, 3-metilpentilo, y semejantes. Alquileno es otro sub-conjunto de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que alquilo, pero tiene dos puntos de conexión. Grupos alquileno usualmente tienen de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, C0 alquileno indica un enlace covalente y Ca alquileno es un grupo metileno. Cuando un residuo alquilo tiene un número especifico de carbonos se nombra, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos se pretenden abarcados; de esta manera, por ejemplo "butilo" se pretende que incluya n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye · n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" indica un ' grupo de anillo hidrocarburo saturado que tiene un número especificado de átomos de carbono, usualmente anillo de 3 a 7 átomos de carbono.1 Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo asi como grupos de anillo saturados puenteados y enjaulados tales como norbornano.
Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono conectado a través de un puente de oxigeno tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi , isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi , y semejantes. Grupos alcoxi usualmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono conectados a través del puente de oxigeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
"Arilo" abarca: anillos aromáticos carboxiclicos de 5- y 6-miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillo biciclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillo triciclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo fluoreno.
Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbociclicos de 5- y 6- miembros fusionados a un anillo heterocicloalquilo de 5- a 7- miembros que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, siempre que el punto de conexión esté en el anillo aromático carbociclico. Radicales bivalentes formados de los derivados benceno sustituidos y que tienen las valencias : libres en átomos de anillo se nombran como radicales fenileno sustituido. Radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarburos policiclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-il(o)" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre, se nombran al agregar "-iden(o)" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo naftilo con dos puntos de conexión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca o se superpone en forma alguna con heteroarilo, definido a continuación en forma separada. Por lo tanto, si ¦ uno o más anillos aromáticos carbociclicos se fusiona con un anillo aromático heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" abarca: anillos monociclicos aromáticos de 5- a 7-miembros que contienen uno o más, por ejemplo de 1 a 4, o en algunas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono; y anillos heterocicloalquilo , biciclicos que contienen uno o más, por ejemplo de 1 a , o en algunas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un heterocicloalquilo de 5- a 7-miembros, anillo aromático fusionado a un anillo cicloalquilo de 5- a 7-miembros. Por ejemplo,' heteroarilo también incluye un heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros, anillo aromático fusionado a un anillo arilo de 5- a 7-miembros. Para estos sistemas de anillos heteroarilo biciclicos fusionados, en donde solo uno de los anillos contienen uno o más heteroátomos , el punto de conexión puede ser en el anillo heteroaromático o el anillo cicloalquilo. Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre si. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el grupo heteroarilo no es mayor a 2. En algunas modalidades, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromáti-co no es mayor a 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a (como se numera desde la posición de enlace con prioridad asignada 1) , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2, 3-pirazinilo, 3 , 4-pirazinilo, 2 , 4-pirimidinilo, 3,5- pirimidinilo, 2 , 3-pirazolinilo, 2 , -imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolina . Radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre, se nombran al agregar "-ideno" al nombre del ¦ radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo piridilo con dos puntos de conexión es un piridilideno . Heteroarilo no abarca ¦ o se superpone con arilo como se definió anteriormente.
Heteroarilo sustituido también incluye sistemas' de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-O"), tales como piridinil N-óxidos .
Por "heterocicloalquilo" se entiende un anillo alifático sencillo, usualmente con 3 a 7 átomos de anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos independientemente seleccionado de oxigeno, azufre y nitrógeno, asi como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. "Heterocicloalquilo" también se refiere a anillos aromáticos carbociclicos de 5- y 6-miembros fusionados a un anillo heterocicloalquilo de 5-¦ a 7-miembros que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, siempre que el punto de conexión esté en el anillo heterocicloalquilo. Grupos heterocicloalquilo convenientes incluyen por ejemplo (como se enumera a partir de la posición de enlace con prioridad 1), 2-pirrolidinilo, 2,4- imidazolidinilo, 2 , 3-pirazolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo y 2 , 5-piperazinilo . Grupos morfolinilo también se contemplan, incluyendo 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde el oxigeno tiene la prioridad asignada 1) . Heterocicloalquilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más porciones oxo, tales como piperidinilo N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-l-tiomorfolinilo .
El término "sustituido", como se emplea aquí, significa que cualquiera uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designados se reemplazan con una ' selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda. Cuando un sustituyente es oxo (i.e., =0) entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten solo si éstas combinaciones resultan en- compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable se pretende que implique un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento de una mezcla de reacción y subsecuente : formulación como un agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se especifique de otra forma, los sustituyentes se nombran en la estructura de núcleo. Por ejemplo, habrá de entenderse que cuando se cita (cicloalquil) alquilo como un sustituyente posible, el punto de conexión de este sustituyente a la estructura de núcleo está en la porción alquilo .
Los términos alquilo "sustituido" (incluyendo sin limitación alquilo inferior) , cicloalquilo, arilo (incluyendo sin limitación fenil), heterocicloalquilo (incluyendo sin limitación morfolin-4-ilo, ' 3,4-dihidroquinolin-1 ( 2H) -ilo, indolin-l-ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-.ilo, e isoindolin-2-il) , y heteroarilo (incluyendo sin limitación piridinil) , a menos que se defina de otra forma expresamente, se refiere respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado independientemente de: -Ra, -0Rb, -0 (C!-C2 alquiDO- (e.g. , metilendioxi- ) , - SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como un sustituyente por heterocicloalquil) , nitro, -CORh, -C02Rb, -C0NRbRc, -OCORb, - OC02R3, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcC0NRbRc, -SORa, -SOzRa, - S02NRRc, and-NRcS02Ra, en donde Ra se elige de Ci-C6. alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige de H, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R° se elige de hidrógeno y C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C3-C6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-Ci-C alquilo-, heteroarilo-Ci-C alquilo-, C1-C4 haloalquilo-, -OC1-C4 alquilo, -OC1-C4 alquilfenilo, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-0-Ci-C4 alquilo, -OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquilo- NH2, -N (C1-C4 alquil) (C1-C4 alquil), -NH(Ci-C4 alquil), - N(Ci-C4 alquil) (C1-C4 alquilfenil), -NH(Ci-C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente- para heteroaril), - C02H, -C(0)0 x-Ct alquilo, -CON (Ci:-C4 alquil) (C1-C4 alquil), -CONH(Ci-C4 alquil), -CONH?, -NHC(O) (Ca-C4 alquil), -NHC(O) (fenil) , -N(Ci-C4 alquil) C (O) (Ci-C4 alquil), -N (Cx-C4 alquil) C (O) (fenll) , -C(O) Ci-C4 alquilo, -C(O) Ci-C4 fenilo, -C(0) C1-C4 haloalquilo, -0C(0) Ci-C4 alquilo, -S02(Ci-C4 alquil), -S02(fenil), -S02(Ci-C4 haloalquil) , -S02NH2,-S02NH(Ci-C4 alquil), -S02NH ( fenil ) , -NHS02 (C1-C4 alquil), -NHS02 (fenil) , y -NHS02 (Ci-C4 haloalquil).
El término "alcoxi sustituido" se refiere a un alcoxi en donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -0- (alquilo sustituido)) en donde "alquilo sustituido" es como se describe aquí. "Alcoxi sustituido" también incluye qlicósidos (es decir, grupos glicosil) y derivados de ácido ascórbico.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd en donde cada Rd se elige independientemente de: hidroxi, alquilo opciónalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se describe aquí, y siempre que solo un Rd puede ser hidroxilo. El término "amino sustituido" también se refiere- a N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd como se describió anteriormente. N- óxidos pueden prepararse por tratamiento del grupo amino correspondiente, por ejemplo con peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona con destreza en la técnica está familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación .
"Aminocarbonilo" abarca un grupo de la fórmula -(C=0) (amino opcionalmente sustituido) en donde el amino sustituido es como se describe aqui.
"Acilo" se refiere a los grupos (alquil ) -C (0) - ; (cicloalquil) -C (0) -; (aril) -C (0) -; (heteroaril ) -C (0) - ; y (heterocicloalquil) -C (0) -, en donde el grupo se conecta a la estructura precursora a través de la funcionalidad carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describe aqui. Grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto que está incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo Ca acilo es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=0)-.
Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=0) - conectado a través del carbono carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. De esta manera, un grupo CiC6 alcoxicarbonil es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono conectados a través de su oxigeno a un enlazador carbonilo .
Por "amino" se entiende el grupo-NH2.
El término "sulfinil" incluye los grupos: -S (0) - ( (CiC6) alquil opcionalmente substituido), -S(0)- aril opcionalmente substituido), -S (0) -heteroaril opcionalmente substituido), -S (0) - (heterocicloalquilo opcionalmente substituido); y -S (0) - (amino opcionalmente substituido).
El término "sulfonilo" incluye los grupos : -S (02) -( (Cj-Ce) alquil opcionalmente substituido) , -S (02) -aril opcionalmente substituido), -S (02) -heteroaril opcionalmente substituido), -S (02)- (heterocicloalquilo opcionalmente substituido), -S (O2) - (alcoxi opcionalmente substituido), -S (02) - (ariloxi opcionalmente substituido), -S(02)-opcionalmente substituido hetero.ariloxi) , -S(02)- (heterocicliloxi opcionalmente substituido); y -S(02)- (amino opcionalmente substituido) .
El término "acilo substituido" se refiere a los grupos (alquil substituido) -C (0) - ; (cicloalquil substituido) -C (0) -; (aril substituido) -C (0) - (heteroaril substituido) -C (0) - ; y (heterocicloalquilo substituido) - C(0)-, en donde el grupo se conecta a la estructura precursora a través de la funcionalidad carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo substituido son como de describe aquí.
El término "alcoxi substituido" se refiere a alcoxi en donde el constituyente alquilo está substituido (es decir, -0- (alquilo substituido)) · en donde "alquilo substituido" es como se describe aquí.
El término "alcoxicarbonilo substituido" se refiere al grupo (alquilo substituido) -0-C (0) - en donde el grupo se conecta a la estructura precursora a través de la funcionalidad carbonilo y en donde el alquilo substituido es como se describe aquí.
"Glicósidos" se refieren a cualquiera de una cantidad de derivados de azúcar que contienen un grupo no azúcar ligado a un átomo de oxígeno o nitrógeno de una azúcar y que ante hidrólisis producen esa azúcar. Un ejemplo de un grupo glicosilo es glucosilo.
"Derivados de ácido ascórbico" o "ácido ascórbico-derívados" se refiere a cualquiera de una cantidad de derivados que contienen un grupo no azúcar ligado a un átomo de oxígeno o nitrógeno de ácido ascórbico y que ante hidrólisis producen ácido ascórbico (es decir, (R) -5- ( (S) -1, 2-dihidroxietil) -3, -dihidroxifuran-2 (5H) -ona) .
Compuestos aquí descritos incluyen pero no están limitados a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En estas- situaciones, los enantiómeros o diastereómeros sencillos, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. Resolución de los racematos puede lograrse por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o por cromatografía utilizando por ejemplo una columna de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC = High-Performance Liquid Chromatography) quiral. Además, estos compuestos incluyen las formas Z- y E- (o formas cis- y trans-) de compuestos con . dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos aquí descritos existe en diversas formas tautoméricas , el término "compuesto" se . pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Estos compuestos también incluyen formas de cristal incluyendo polimorfos y clatratos. Similarmente , el término "sal" se pretende que incluya todas las formas tautoméricas y formas de cristal del compuesto.
Entidades químicas incluyen pero no están limitadas a los compuestos descritos aquí y todas sus formas farmacéuticas aceptables. Formas farmacéuticas aceptables de los compuestos aquí descritos incluyen sales, prodrogas y mezclas farmacéuticas aceptables de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos aquí descritos están en la forma de sales y prodrogas farmacéuticas aceptables. Por tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, prodrogas y mezclas de los mismos farmacéuticas aceptables.
"Sales farmacéuticas aceptables" incluyen pero no están limitadas a sales con ácidos inorgánico, tales como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales semejantes; asi como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tales como acetato, HOOC- (CH2) n-COOH en donde n es 0-4, y semejantes sales. En forma similar, cationes farmacéuticos aceptables incluyen pero no están limitadas a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si los compuestos aquí descritos se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse al basificar una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéutica aceptable, puede producirse al disolver la base libre en un solvente orgánico conveniente y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Aquellos con destreza en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden ser empleadas para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Como se anotó anteriormente, prodrogas también caen centro del alcance de entidades químicas aquí descritas. En algunas modalidades, las "prodrogas" aquí descritas incluyen cualquier compuesto que se vuelve un compuesto de la Fórmula I cuando se administra a un paciente, por ejemplo ante procesamiento metabólico de la prodroga. Ejemplos de prodrogas incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo de ácido carboxilico, en los compuestos de la Fórmula I. Prodrogas ejemplares de un grupo de ácido carboxilico incluyen pero no están limitadas a, ésteres de ácido carboxilico tales como alquil ... ésteres, hidroxialquil ésteres, arilalquil ésteres y ariloxialquil ésteres. Otras :prodrogas ejemplares incluyen alquil inferior ésteres tales como etil éster, aciloxialquil ésteres tales como pivaloiloximetil (POM) , Glicósidos, y derivados de ácido ascórbico.
Otras prodrogas ejemplares incluyen amidas de ácidos carboxilicos . Prodrogas de. amidas ejemplares incluyen amidas lábiles metabólicas que se forman por ejemplo, con una amina y un ácido carboxilico. Aminas ejemplares incluyen NH2, aminas primarias y secundarias tales como NHRX y NRxRy en donde Rx es hidrógeno, (CiC18) - alquilo, (C3-C ) -cicloalquilo, (C3-C7 ) -cicloalquil- (Ci-C4 ) - alquilo-, (Ce-Ci4) -arilo que esta sin substituir o substituido por un residuo (Ci-C2-alquilo, (Ci-C2) -alcoxi , fluoro o cloro; heteroaril-, (C3-Ci4) -aril- (??-?-?) -alquil-en donde arilo está sin substituir o substituido por un residuo (Ci-C2) -alquilo, (Ci-C2-alcoxi , fluoro o cloro; o heteroaril- (Ci-C4) -alquil- y en donde Ry tiene los significados indicados para Rx excepto por hidrógeno o en donde Rx y Ry, junto con el nitrógeno al cual se ligan, forman un anillo heterocicloalquilo de 4- a 7-miembros opcionalmente substituido, que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Una discusión de prodrogas se proporciona en T. Higuchi and v. stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de las A.C.S. Symposiüm Series, en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. El término "compuesto" se pretende que incluya solvatos de compuestos. Similarmente, "sales" incluyen solvatos de sales. Solvatos convenientes son solvatos farmacéuticos aceptables, tales como hidratos, incluyendo mono-hidratos y hemi-hidratos.
Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ión de metal en dos (o más) puntos. El término "compuesto" se pretende que incluya quelatos de compuestos. Similarmente, "sales" incluyen quelatos de sales.
Un "complejo no covalente" · se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde un enlace covalente no se forma entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, puede ocurrir complejado a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominado enlace iónico) . Estos complejos no covalentes se incluyen en el término "compuesto".
El término "enlace de hidrógeno" se refiere, a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno conectado a un segundo átomo electronegativo relativamente (también conocido como donador de enlace de hidrógeno) . Donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno convenientes son bien comprendidos en al química medicinal (G. C. Pimentel and A. L. cClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and 0. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
"Aceptor de enlace de hidrógeno" se refiere a un grupo que comprende un oxígeno o nitrógeno, tal como un oxígeno o nitrógeno que está sp2- hibridizado, un éter oxígeno o el oxígeno de un sulfóxido o N-óxido.
El término "donador de enlace de hidrógeno" se refiere a un oxígeno, nitrógeno o carbono heteroaromático que contiene un grupo hidrógeno que contiene un nitrógeno de anillo o un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno de anillo.
Como se emplea aquí, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que indiquen grupos o fragmentos funcionales de moléculas que se conectan a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
El término "agente activo" sé emplea para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En algunas modalidades, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico anti-neurodegenerativo.
El término "cantidad terapéutica efectiva" de una entidad química descrita aquí significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como mejora de los síntomas, frenado del avance de la enfermedad, o prevención de la enfermedad, por ejemplo una cantidad terapéutica efectiva puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de la enfermedad que responde a inhibición de actividad KMO. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva es una cantidad suficiente para tratar los síntomas de una enfermedad o ruta neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia olivoponto cerebelar, demencia no Alzheimer, demencia de múltiples infartos, esclerosis lateral amiotrofica cerebral, isquemia cerebral, hipoxia cerebral, trauma espinal o de la cabeza o epilepsia. En algunas modalidades una cantidad terapéutica efectiva es una cantidad suficiente para reducir los signos o efectos secundarios de una enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva de una entidad química es una cantidad suficiente para evitar un aumento significante ó reducción significante del nivel de muerte celular neuronal. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva es una : cantidad suficiente para reducir los signos o efectos secundarios de una enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva de una entidad química es una cantidad suficiente para evitar un aumento significante o reducción significante del nivel de QUIN asociado con muerte celular neuronal. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva de una entidad química es una cantidad suficiente para lograr un aumento en el nivel de ???? asociado con muerte celular neuronal. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica efectiva de una entidad química es una cantidad suficiente para incrementar las propiedades anticonvulsivas y neuroprotectoras asociadas con niveles reducidos de QUIN y niveles incrementados de KYNA.
En métodos aquí descritos para tratar un desorden neurodegenerativo, una cantidad terapéutica efectiva también puede ser una. cantidad suficiente, cuando se administra a un paciente, para frenar en forma detectable el avance de la enfermedad neurodegenerativa o evitar que el paciente a quien la entidad química se suministra, presente síntomas de la enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades aquí descritas para tratar una enfermedad neurodegenerativa, una cantidad terapéutica efectiva también puede ser una cantidad suficiente para producir un decremento detectable en el nivel de muerte celular neuronal. Por ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéutica efectiva es una cantidad de una entidad química aquí descrita suficiente para disminuir significativamente el nivel de muerte neuronal al afectar un decremento detectable en la cantidad de QUIN, y un aumento en la cantidad de KYNA.
El término "inhibición" indica una disminución significante en la actividad de línea de referencia de un proceso o actividad biológica. "Inhibición de actividad KMO" se refiere a una disminución en la actividad KMO como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química aquí descrita, respecto a la actividad de KMO en la usencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con KMO, o debido a la interacción de la o las entidades químicas aquí descritas con uno o más otros factores que a su vez afectan la actividad KMO. Por ejemplo, la presencia de la o las entidades químicas puede disminuir la actividad KMO al ligar directamente a KMO, al provocar (en forma directa o indirecta) otro factor para disminuir la actividad KMO, o al disminuir (directa o indirectamente) la cantidad de KMO presente en la célula u organismo.
"Inhibición de actividad KMO" se refiere a una disminución en actividad KMO como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química aquí descrita, respecto a la actividad de KMO en la presencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con KMO o con uno o más otros factores que a su vez afectan la actividad KMO.
La inhibición de actividad KMO también se refiere a una inhibición observable de producción de 3-HK y QUIN en un ensayo estándar tal como en el ¦ ensayo descrito a continuación. La inhibición de actividad KMO también se refiere a un aumento observable en la producción de KYNA. En algunas modalidades, la entidad química aquí descrita tiene un valor IC50 menor que o igual a 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor que o igual a menos que 100 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor que o igual a 10 nanomolar.
"Actividad KMO" también incluye activación, redistribución, reorganización o terminación de extremo de uno o más receptores de membrana KMO diversos o sitios receptores pueden someterse a redistribución y terminación de extremo que pueden iniciar transducción de señal. Actividad KMO también incluye la síntesis o producción de QUIN y 3-HK.
Una "enfermedad que responde a inhibición de actividad KMO" es una enfermedad en la que la inhibición de KMO proporciona un beneficio terapéutico tal como mejora de síntomas, disminución en avance de enfermedad, prevención o retraso del inicio de enfermedad, o inhibición de actividad aberrante y/o muerte de ciertos tipos de células (células neuronalés) .
"Tratamiento" o "tratar" significan cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, que incluye: a) evitar la enfermedad, es decir, provocar que no surjan o no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la enfermedad; c) frenar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, esto es provocar la regresión de los síntomas clínicos.
"Sujeto" o "paciente" se refiere a un animal tal como un mamífero, que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles tanto en aplicaciones de terapia en humanos y veterinarias. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero; y en algunas modalidades el sujeto es un humano.
Se proporciona al menos una entidad química seleccionada de compuestos de la fórmula I Fórmula I y sus sales farmacéuticas aceptables y prodrogas en donde: X e Y se eligen independientemente de CH y N siempre que al menos una X y Y es N; Ri se elige de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, e hidroxi; L se elige de -C(0)0-, -C (0)N (R3) -, -N (R3) C (0) -N(R3)S(0)2-, y -S(0)2N(R3)-; R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que cuando L es N(R3)S(0)2-, R2 no es hidrógeno; R3 se elige de hidrógeno y alquilo inferior; o R2 y R3 en conjunto con cualesquiera átomos intermedios forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R se elige de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R5 se elige de hidrógeno y flúor, siempre que el compuesto de la Fórmula I no es N- ( l-hidroxi-3- (lH-indol-3-il ) propan-2-il) -6- (4-metoxifenil) pirimidin-4-carboxamida; 3-cloro-2-metil-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il) - bencensulfonamida ; 4-metoxi-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il ) benzamida; N- ( 6-fenilpirimidin-4-il) benzamida; ácido 6-fenilpirimidin-4-carboxílico; metil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; etil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; 6-fenilpirimidin-4 -carboxamida ; N-metil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida; o N , -dimetil- 6-fenilpirimidin- -carboxamida .
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I se elige de compuestos de la Fórmula II Fórmula II en donde: Ri se elige de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, e hidroxi; : L se elige de -C(0)0-, -C (O) N (R3) - , -N ( 3) C (0) -, -N{R3)S(0)2-, Y -S(0)2N(R3)-; R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que cuando L es N(R3)S(0)2-, R2 no es hidrógeno; R3 se elige de hidrógeno y alquilo inferior; y R4 se elige de hidrógeno . y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y siempre que el compuesto de la Fórmula II no es N- (l-hidroxi-3- ( lH-indol-3-il ) propan-2-il ) -6- ( 4-metoxifenil ) pirimidin-4-carboxamida; 3-cloro-2-metil-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il ) -bencensulfonamida; 4-metoxi-N- (6-fenilpirimidin-4-il) benzamida; N- ( 6- fenilpirimidin- 4 -il) benzamida; ácido 6-fenilpirimidin-4-carboxilico; metil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato ; etil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; 6-fenilpirimidin-4-carboxamida; N-metil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida; o N, N-dimetil-6-.fenilpirimidin-4-carboxamida .
En algunas modalidades, · Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido e hidroxi . En algunas modalidades, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido e hidroxi. En algunas modalidades, Rx es feniló opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior e hidroxi. En algunas modalidades, Rj es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior y trifluorometilo . En algunas modalidades, Ri se elige de fenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, y 3 , 5-diclorofenilo . En algunas modalidades, Ri se elige de 2-trifluorometilfenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, y 3 , 5-diclorofenilo .
En algunas modalidades, R:1 es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, animo ' opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido e hidroxi. En algunas modalidades, Ri es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido e hidroxi. En algunas modalidades, Rx es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior e hidroxi. En algunas modalidades, Rx es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior y trifluorometilo . En algunas modalidades, Rx se elige de piridin-3-ilo , 5-fluoropiridin-3-ilo y 5-cloropiridin-3-ilo .
En algunas modalidades, L sé elige de -C(0)0-,- C(0)N (R3) -, y -N (R3) S (0) 2-. En algunas modalidades, L es - C(0)N(R3)-. En algunas modalidades, L es -N (R3) S (0) En algunas modalidades, L es -C(0)0-.
En algunas modalidades, R3 es hidrógeno. En algunas modalidades, R3 es alquilo inferior. En algunas modalidades, R3 es metilo.
En algunas modalidades, R4 se elige de hidrógeno y alquilo inferior. En algunas modalidades, R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, R4 es alquilo inferior.
En algunas modalidades, R4 es metilo.
En algunas modalidades, : R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, piridinil opcionalmente sustituido y fenil opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, piridinilo y fenilo, en donde los grupos piridinilo y fenilo cada uno están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halo hidroxialquilo inferior y alcoxi inferior. En algunas modalidades, R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, piridinilo y fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior.
En algunas modalidades, í½ y R3, en conjunto con cualesquiera átomos intermedios, o intercalados forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas - modalidades, R2 y R3, tomados en conjunto con cualesquiera átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolin-4-ilo, 3 , -dihidroquinolin-l (2H) -ilo, indolin-1- ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo , piperazin-1- ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo y isoindolin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 y R3, tomados en conjunto con cualesquiera átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolin-4-ilo, 3, -dihidroquinolin-l (2H) -ilo, indolin-1-ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo , piperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo y isoindolin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (0) (alquilo inferior), -C(0)NH2,-C(0)N(H) (alquilo inferior), . y -C (0) (alquilo inferior) (alquilo inferior) .
En algunas modalidades, R¾ es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es flúor.
En algunas modalidades, X es N y Y es CH .
En algunas modalidades, X es CH y Y es N.
En algunas modalidades, X es N y Y es N.
También se proporciona al menos una entidad química seleccionada de: Ácido 6- (2-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico ; N- [ 6- (2-Trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] - metansulfonamida ; 3, 4-Dimetoxi-N- [6- (2-trifluorometil-fenil) - pirimidin-4-il ] -bencensulfonamida ; N- [6- (3, 4-Dicloro-fenil ) -pirimidin- -il ] - metansulfonamida; Metil éster de ácido 6- (3, -dicloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico; N- [ 6- ( 3, 4-Dicloro-fenil ) -pirimidin-4-il] -3,4-dimetoxi-bencensulfonamida ; Metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-fenil )¦ pirimidin-4-carboxilico; Ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil )¦ pi imidin-4-carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidin-4 -carboxilico; Ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) -pirimidin-4 carboxilico; Ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4 carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) pirimidin-4 -ca boxilico; N- [6- ( 3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - nicotinamida; Metil éster de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil ) -2 meti1-pirimidin-4 -carboxilico; Ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4 carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil) 2-meti1-pirimidin-4-carboxilico ; (2 , 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de ácido (6- (3 cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- (4-morfolin-4-ilo-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; Metil éster de ácido 6- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin- -carboxilico ; Ácido 6- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -pi imidin-4 -carboxilico; Piridin-2-ilamida de ácido 6- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico ; Piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil ) - pirimidin-4 -carboxilico,* Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-trifluorometil fenil) -pirimidin-4-carbo ilico; Ácido 6- ( 3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4 carboxilico; Etilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4 carboxilico; Ácido 6- ( 5-fluoro-piridin-3-il ) -pirimidin-4 carboxilico; amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4 carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -pirimidin- -carboxilico; metilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- -carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 5-fluoro-piridin-3-il) -pirimidin-4 -carboxilico; Ácido 6- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 5rdoro-piridin-3-il ) -pirimidin-4 -carbo ilico ; Ácido 6- (5-cloro-piridin-3-il) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- (2-fluoro-5 trifluorometil-fenil) -pirimidin- 4-carboxilico,· isopropilamida de ácido . 6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidin- -carboxilico,· [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin- -il ] -morfolin-4- ilo-metanona ; propilamida de ácido 6- ( 3-floro-fenil ) -pirimidin 4 -carboxilico; fenilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin 4-carboxilico; Ácido 6-fenil-pirimidin-4 -carboxilico ; Ácido 6- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) pirimidin-4 -carboxilico; p-tolil-amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; p-tolil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il ) -metanona; Metil éster de ácido 6-fenilo-pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- (2,4-difluoro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilice- Ácido 6- (2, 4-difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -amida' de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - (2, 3-dihidro- indol-l-il) -metanona; m-tolil-amida de ácido · 6- (3-cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico; metil-piridin-3-ilo-amida de- ácido 6- (3-cloro- fenil) -pirimidin- -carboxilico; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6-(3- cloro-fenil ) -pirimidi -4 -carboxilico; Metil éster de ácido 6- (3-cloro-2-fluoro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico; Dimetilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -2-metil-pirimidin-4-carboxi lico; 4- [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4-carbonil ] -piperazin-2-ona; Piridin-3-ilamida de ácido 6-fenilo-pirimidin-4-carboxilico; Ácido 6- ( 3-cloro-2-fluoro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenilamina) -pirimidin- -carboxilico; 4-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6-(3-cloro- fenil ) -pirimidin- -carboxilico ; Ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -2-metil-pirimidin-4- carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -2-meti1-pirimidin-4 -carboxilico; (2-hidroxi-etil) -amida de ácido 6-(3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin- -i1] - (4-hidroxi- piperidin-l-il ) -metanona; Ácido 6- ( 3-Metoxi-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico ; Metil éster de ácido 6- (3-Metoxi-fenil) - piximidin-4-carboxilico; Benzilamida de ácido 6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] -pirrolidin-1-il-metanona ; ( (S) -2-hidroxi-propil ) -amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6-m-Tolil-pirimidin-4-carboxílico; l-{4- [6- ( 3-Cloro-fenil) -pirimidin-4 -carbonil ] -piperazin-1-i1 } -etanona; ( (R) -2-hidroxi-propil ) -amida de ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; (2-metoxi-fenil) -amida de ácido 6-(3-cloro fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; ( 4-metoxi-fenil ) -amida de. ácido 6-(3-cloro fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (3-metoxi-fenil) -amida de ácido 6-(3-cloro fenil) -pirimidin- -carboxi1ice- Sodio; 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-sulfonato; Ácido 6-m-Tolil-pirimidin-4-carboxílico; metil-fenilo-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) pi imidin- -carboxilico; [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (2, 3- dihidro-indol-1-il) -metanona; N- [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin- -carbonil ] -metansulfonamida; Piridin-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; Piridin-4-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona; [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-(3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; isoxazol-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; ( (R) -l-fenilo-etil) -amida de ácido 6- (3-cloro- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ( (S) -l-fenilo-etil) -amida de ácido 6- (3-cloro- fenil) -pirimidin- -carboxilico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( (S) -3- hidroxi-pinolidin-l-il ) -metanona; [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-trifluorometil-piridin-3-il) -amida de ácido 6-( 3-cloro-fenil) -pi imidin-4 -carboxilico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido .6-(3-cloro fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; Piridazin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidin-4-carboxilico; Pirazin-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidín- -carboxilico ; ( -morfolin-4 -il-fenil ) -amida de ácido 6- (3 cloro-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; Amida de ácido (S) -1- [6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidin- -carbonil] -pirrolidin-2-carboxilico; amida de ácido (R) -1- [6- ( 3-cloro-fenil ) pirimidin- -carbonil] -pir olidina-2-carboxilico ; Azetidin-l-il- [6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] -metanona; Ácido 6- ( -metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (1, 3-dihidro- isoindol-2-il) -metanona; [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (3,4- dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona; fenilamida de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) pirimidin-4-carboxilico; p-tolil-amida de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) pirimidin-4-carboxilico; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil ) -piriniidin-4-carboxilico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (2-metil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; Pirimidin-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; metil-p-tolil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-Fluoro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6-(3-cloro- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; (2-metil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6-(3-cloro- fenil ) -pirimidi -4-carboxilico; (4-fluoro-fenil) -amida de ácido 6-(3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Ácido 6- (3-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; fenilamida de ácido 6- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxilico; [ 6- ( 3, 5-Dieloro-fenil) -pirimidin-4-il] -(2,3- dihidro-indol-l-il) -metanona; p-tolil-amida de ácido 6- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -pirimidin- -carboxilico; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico,· ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; (4-metoxi-fenil) -metil-amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin- -il] - (2-metil-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; Piridin-3-ilamida de ácido 6- (3-fluoro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico,· (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-feníl) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-Clqro-fenil) -pirimidin-4-il] - (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; (5-Cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- (3-cloro- fenil) -pirimidin-4-il] -metanona; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3, 5-dicloro- fenil) -pirimidin- -carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-4 -trifluorometil- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Ácido 6- ( 3-cloro-4-trifluorometil-fenil ) - pirimidin-4-carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (2, 3-dihidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-l-il) -metanona; (2, 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il) -metil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; tiazol-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-ca boxilico ; (5-metil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; oxazol-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico ; (4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -amida de ácido 6-(3- cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- (.3, -difluoro-fenil) - pi imidin-4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - pirimidiri-4 -carboxílico; Ácido 6- (3, 4-difluoro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3, 4-difluoro-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; Ácido 6- ( 5-Cloro-2-fluoro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (1 ' 2 ' -dihidro-espiro [ciclopropano-1 , 3' - [3H] indol]-l' ) -metanona; (2, 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil ) -pirimidin- -carboxilico; (3-metil-isoxazol-5-il) -amida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (5-metil- [1, 3, 4]oxadiazol-2-i:l) -amida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -pirimidin- -carboxilice- Ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 6-(3,4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Ácido 6- (3-cloro-4-fluoro'-fenil) -pirimidin-4 carboxilico; [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-(3,4 dicloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; (2-amino-etil) -amida de ácido 6- ( 3, 4-dicloro fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; (5-Cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -metanona; [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il ) -metanona; [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin-4 -il ] - (5-morfolin-4-il-2, 3-dihidro-indol-l-il ) -metanona; Ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxilico; Piridin-4-ilamida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) pirimidin-4-carboxílico; Piridin-2-ilamida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) pirimida-4-carboxilico; (l-metil-lH-pirazol-4-il) -amida de ácido 6- (3, 4 dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; isoxazol-3-ilamida de ácido 6- ( 3, -dicloro fenil) -pirimidin-4-carboxílico ; tiazol-2-ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) pirimidin-4-carboxilico; [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin- -il ] -(1,3- dihidro-isoindol-2-il) -metanona; (4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -amida de ácido 6-(3,4 dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; 4- (3, 4-Dicloro-fenil) -6- ( 5-fluoro-piridin-2-il) - pirimidina; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3 , 4-difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirimidin- -carboxilico; (2-metil-pirimidin-5-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; Metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-4-metil-fenil )¦ pirimidin-4-carboxilico; Ácido 6- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirimidin-carboxilico ; Piridin-3-ilamida de ácido : 6- ( 3-cloro-4-fluoro fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico,· ( 2 , 6-dimetil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- (3 cloro- 4 -fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; 2-acetilamino-etil ) -amida de ácido 6- (3, 4 dicloro-fenil) -pirimidin- -carboxilico,· [6- (3, 4-Dicloro-fenil ) -pirimidin-4 -il ] - (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; [6- (3, 4-Dicloro-fenil ) -pirimidin-4 -il ] - (4- hidroxi-piperidin-l-il ) -metanona; [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin- -il ] -morfolin- 4-il-metanona; Pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-4-fluoro fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; Metil éster de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5 fluoro-pirimidin- -carboxílico; Ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil ) -5-fluoro-pirimidin- -carboxílico; (2, 6-dimetil-piridin~3-il) -amida ' de ácido 6- (3, -dicloro-fenil ) -5-fluoro-pirimidin-4 -carboxílico; Pirimidín-5-ilamida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -5-fluoro-pirimidin- -carboxílico ; Metil éster de ácido 2- (3-cloro-fenil) · isonicotínico; Ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico; Metil éster de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2 carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 4- (3-cloro-fenil) piridin-2-carboxílico ; fenilamida de ácido 4 -( 3-cloro-fenil ) -piridin-2 carboxílico; [4- (3-Cloro-fenil) -piridin-2-il ] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; p-tolil-amida de ácido 4- (3-cloro-fenil) -piridin 2-carboxílico; ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 4- (3 cloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico; Fenilamida de ácido 4- ( 3, 5-dicloro-fenil ) piridin-2-carboxilico; p-tolil-amida de ácido 4- (3, 5-dicloro-fenil) -pi idin-2-carboxilico; Piridin-3-ilamida de ácido 4- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 4- (3, 5-dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; [4- (3, 5-Dicloro-fenil) -piridin-2-il ] - (2,3-dihidro-indol-l-il ) -metanona; Pirimidin-5-ilamida de ácido 4- (3-cloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; fenilamida de ácido 4- (3, -dicloro-fenil) -piridin-2-carboxílico; p-tolil-amida de ácido 4- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 4- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) piridin-2-carboxilico; [4- (3, 4-Dicloro-fenil) -piridin-2-il] - (2,3- dihidro-indol-l-il) -metanona; (5-metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 4- (3, 4 dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 4- (3, 4-dicloro fenil) -piridin-2-carboxilico; Pirimidin-5-ilamida de ácido 4 - ( 3 , 5-dicloro fenil ) -piridin-2-carboxílico; y Ter-butil éster de ácido 5-morfolin-4 -il-piridin-2-carboxílico, y sus sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona al menos una entidad química seleccionada de: Sal sodio de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Sal de ciclohexil amonio de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Sal hidrocloruro de 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico ácido piridin-3-ilamida ; Sal sodio de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Sal de ácido trifluoroacético metil éster de ácido 6-piridin-3-il-pirimidin-4-carboxílico; Sal hidrocloruro de ácido 6-morfolin-4-il-pirimidin-4-carboxílico; Sal ( 6-metil-piridin-3-il) -amida hidrocloruro de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Sal (2, 6-dimetil-piridin-3-il) -amida hidrocloruro de ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; Sal 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin- -sulfonato de sodio; Sal hidrocloruro de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) - isónicotínico; Sal hidrocloruro de ácido 4- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico; y Sal hidrocloruro de ácido 4- ( 3 , -dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico .
También se proporciona al menos una entidad química seleccionada de metil éster de ácido 6-(2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin- 4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- ( 3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; Metil éster de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-pirimidin-4-carboxílico; Ácido - (2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- carboxílico; Ácido - (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico; Ácido - (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; Ácido - (3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxílico; Ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -'2-metil-pirimidin-4- carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico; Piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (2 , 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico ; Piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) - 2-metil-pirimidin-4-carboxílico; N- [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4 -il ] -nicotinamida ; N- [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida ; 3, -Dimetoxi-N- [6- (2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il ] -bencensulfonamida; N- [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -metansulfonamida; y N- [ 6- (2-Trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -metansulfonamida ; y sus sales y prodrogas farmacéuticas aceptables .
También se proporciona un método para tratar una condición o desorden mediada por actividad de quinurenina 3-mono-oxigenasa en un sujeto que requiere este tratamiento, este método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad química aquí descrita.
Métodos para obtener las entidades químicas aquí descritas, serán aparentes para aquellos con destreza ordinaria en la especialidad, procedimientos convenientes se describen, por ejemplo en los esquemas de reacción y siguientes ejemplos, y en las referencias aqui citadas.
Esquema de Reacción 1 101 Etapa 1 03 Etapa 2 Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, un compuesto de la Fórmula 101, un compuesto de la fórmula RiB(OH)2 y Pd(PPh3 se suspenden en un solvente conveniente tal como dioxano en un tubo a presión. Una base tal como carbonato de potasio acuoso, por ejemplo solución de K2C03 2 M se agrega y la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 90°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y el producto, un compuesto de la fórmula 103, se aisla y purifica opcionalmente .
Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 2 , un compuesto de la fórmula 103, PdCl2 (dppf ) . DCM y trietilamina se suspenden en un solvente conveniente tal como MeOH desgasificado en un recipiente adaptado con una barra agitadora magnética. El recipiente se somete a presión a aproximadamente 5bar de CO y calienta a aproximadamente 50°C con agitación por aproximadamente 5 horas. El recipiente de reacción se deja que enfríe y el producto, un compuesto de la fórmula 105, se aisla y opcionalmente purifica.
Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, se suspende un compuesto de la fórmula 105 en un solvente apropiado tal como metanol. Base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, por ejemplo solución de NaOH 1 se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas. El producto,- un compuesto de la fórmula 107, se aisla y opcionalmente purifica.
Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, a una solución de un compuesto de la fórmula 107 en un solvente conveniente tal como DMF, se agregan EDC.HC1 y HOBt. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos después de cuyo tiempo se agrega una amina de la fórmula R2NH2. El producto, un compuesto de la fórmula 109 se aisla y opcionalmente purifica'.
Esquema de Reacción 2 201 Etapa 1 Etapa 2 Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 1, un compuesto de la fórmula 201 se suspende en hidróxido de amonio antes de irradiación a aproximadamente 100°C en un microondas por aproximadamente 1 hora con aqitación. El producto, un compuesto de la fórmula 203 se aisla y opcionalmente purifica.
Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 2, un compuesto de la fórmula 203 se suspende en un solvente conveniente tal como dioxano. Un exceso de hidruro de sodio (tal como aproximadamente 3 a 10 equivalentes) se agrega y la suspensión se agita por aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. U exceso (tal como aproximadamente 1.1 equivalentes) de un compuesto de la fórmula R2S(0)2C1 se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. El producto, un compuesto de la fórmula 205 se aisla y opcionalmente purifica.
Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 3, un compuesto de la fórmula 203 se suspende en un solvente inerte tal como dioxano. Una base tal como hidruro de sodio se agrega y la suspensión se agita por aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Un exceso (tal como aproximadamente 1.1 equivalentes) del cloruro ácido correspondiente a la fórmula Cl-C (O) -R3 se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 3 dias. Opcionalmente puede agregarse más base. El producto, un compuesto de la fórmula 207 se aisla y opcionalmente purifica.
Se proporciona un método para inhibir la actividad catalítica de KMO, que comprende poner en contacto KMO con una cantidad efectiva de al menos una entidad química aquí descrita.
También se proporciona un método para tratar una condición o desorden mediado por actividad KMO en un sujeto que requiere este tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad ;quimica aquí descrita.
También se proporciona un método para tratar una patología neurodegenerativa mediada por actividad KMO en un sujeto que requiere dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad química aquí descrita. También se proporciona un método para tratar desordenes mediados por (o al menos en parte por) la presencia de KYNA y/o QUIN.
Estas enfermedades incluyen por ejemplo enfermedad de Huntington y otros desordenes de poliglutamina, tales como ataxias espinocerebelares , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome neurológico de alta presión, disfonía, atrofia olivopontocerebelar , esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, epilepsia, consecuencia de derrame cerebral, . isquemia cerebral, hipoxia, demencia de múltiples infartos, consecuencias de trauma cerebral o daño, daño a la médula espinal, complejo SIDA-demencia, meningitis viral o bacterial, infecciones generales del sistema nervioso central, (CNS = Central Nervous System) , tales como virales, bacteriales o parásitos, por ejemplo poliomielitis, ¦ enfermedad de Lyme, (infección de Borrelia burgdorferi) y malaria, cánceres con localización cerebral, síndrome de Tourette, encefalopatía hepática, lupus sistémico, analgesia y síntomas de abstinencia de opiatos, comportamiento de alimentación, esquizofrenia, ansiedad crónica, desordenes depresivos, desordenes del cerebro en desarrollo o ^envejecido, diabetes y sus complicaciones, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos una entidad química aquí descrita .
También se proporcionan métodos de tratamiento en donde al menos una entidad química aquí descrita es el único agente activo suministrado al sujeto y también incluye métodos de tratamiento en los que al menos una entidad química aquí descrita se suministra al sujeto en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
En general, las entidades químicas aquí descritas se administrarán en una cantidad terapéutica efectiva por cualquiera de los modos aceptados de. administración para agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad actual del compuesto, es decir el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto empleado, la ruta y forma de administración y otros factores bien conocidos por la persona con destreza. La droga puede administrarse al menos una vez al día, tal como una vez o dos veces al día.
En algunas modalidades, las entidades químicas aquí descritas se administran con una composición farmacéutica. De acuerdo con esto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad 1 química aquí descrita, junto con al menos un vehículo farmacéutico aceptable seleccionado de portadores adyuvantes y excipientes.
Vehículos farmacéuticos aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al animal que se trata. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleado en conjunto con la entidad química es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria de la entidad química.
Portadores farmacéuticos aceptables ejemplares o sus componentes son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz, y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sodio, etil celulosa y metil celulosa, tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio, aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles tales como propilen glicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; ácido algínico; soluciones de amortiguador fosfato; emulsificantes tales como TWEENS; agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio; agentes ' colorantes; agentes saborizantes ; agentes de tableteado; estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; salino isotónico; y soluciones de amortiguador fosfato.
Agentes activos opcionales .pueden incluirse en una composición farmacéutica que no interfiere sustancialmente con la actividad de la entidad química aquí descrita .
Concentraciones efectivas de al menos una entidad química aquí descrita se mezclan con un vehículo farmacéutico aceptable conveniente. En casos en donde la entidad química exhibe insuficiente solubilidad, pueden emplearse métodos para solubilizar: compuestos. Estos métodos se conocen por aquellos con destreza en la técnica e incluyen pero no están limitados a utilizar cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , utilizando surfactantes tales como TWEEN o disolución en bicarbonato de sodio acuoso.
Al mezclar o por adición de una entidad química descrita aquí, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o semejante. La forma de la mezcla resultante depende de una cantidad de factores, incluyendo el modo -de administración pretendido y la solubilidad de la entidad química en el vehículo selecto. La concentración efectiva suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada puede ser determinada empíricamente.
Entidades químicas aquí descritas pueden administrarse en forma oral, tópica, parenteral, intravenosa, por inyección intramuscular, por inhalación o rocío o nebulización, en forma sublingual, transdérmica, por administración bucal, rectal, como una solución oftálmica o por otros medios, en forma de las formulaciones de dosis unitarias.
Composiciones farmacéuticas pueden formularse para uso oral, tal como por ejemplo tabletas, pastillas, comprimidos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Composiciones farmacéuticas pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la especialidad para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas elegantes y agradables al paladar. En algunas modalidades, composiciones farmacéuticas orales contienen de 0.1 a 99% de al menos una entidad química aquí descrita. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas orales contienen al menos 5% (por ciento en peso) de al menos una entidad química aquí descrita. Algunas modalidades contienen de 25% a 50% o de 5% a 75% de al menos una entidad química aquí descrita.
Composiciones farmacéuticas administradas en forma oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, jarabes y semejantes. Los portadores farmacéuticos aceptables adecuados para la preparación de estas composiciones son bien conocidos en la técnica.-Composiciones farmacéuticas orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes , agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina, agentes que enmascaran el gusto, y agentes colorantes.
Componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un emoliente.
Entidades químicas aquí descritas pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, por ejemplo. Aún más, composiciones farmacéuticas que contienen estas entidades químicas pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo conveniente, antes de uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio, y grasas comestibles hidrogenadas) , agentes emulsificantes (por ejemplo,, lecitina, sorbitan monooleato o acacia), vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, silil ásteres, propilen glicol y etil alcohol), y conservadores (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico) .
Para una suspensión, agentes de suspensión típicos incluyen metil celulosa, carboximetil celulosa sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservadores típicos incluyen metil parabeno y benzoato de sodio.
Suspensiones acuosas contienen el o los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma, tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes; puede ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un alquilen óxido con ácidos grasos, por ejemplo po-lioxietilen estearato, o productos de condensación de etilen óxido con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de etilen óxido con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como un substituto de polioxiétilen sorbitol, o productos de condensación de etilen óxido con ésters parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo sustituto de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etil o n-propil p-hidroxibenzoato.
Suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como una parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener una agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o cetil alcohol. Agentes endulzantes tales como aquellos establecidos anteriormente y agentes saborizantes , pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones farmacéuticas pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-a-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o- aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. · Agentes emulsificantes convenientes pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfatida de origen natural, por ejemplo soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo sorbitan monooleato, y productos de condensación de los ésteres parciales con metilen óxido, por ejemplo polioxietilen sorbitan monooleato.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Agentes de dispersión o humectantes convenientes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente.
Tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticos aceptables convencionales como diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Deslizantes tales como dióxido de silicio pueden emplearse para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes tales como los colorantes FD&C pueden agregarse para apariencia. Endulzantes y agentes saborizantes tales como aspárteme, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, pueden ser adyuvantes útiles para tabletas masticables. Cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación con tiempo y liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos anteriormente descritos. La selección de componentes portadores a menudo depende de consideraciones secundarias · como gusto, costo y estabilidad en almacenamiento.
Estas composiciones farmacéuticas también pueden revestirse por métodos convencionales, típicamente por revestimientos dependientes de pH o del tiempo, tal que la entidad química se libera en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en diversos tiempos para extender la acción deseada. Estas formas de dosis típicamente incluyen pero no están limitadas a uno o más de celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, metilcelulosa, revestimientos Eudragit, ceras y goma laca.
Composiciones farmacéuticas . para uso oral también ; pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión convenientes que se han mencionado con anterioridad. La preparación inyectable estéril : también puede ser solución o suspensión inyectable estéril en un vehículo parenteral aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite no volátil suave, puede emplearse incluyendo mono- o di- glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico pueden ser útiles en la preparación de inyectables.
Entidades químicas aquí . descritas pueden administrarse en forma parenteral en. un medio estéril. Administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de infusión o inyección intratecal, intramuscular o ¦ intravenosa. Entidades químicas- aquí descritas, dependiendo del vehículo y concentración empleados, ya pueden suspenderse o disolverse en el vehículo.
Venta osamente, adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores pueden disolverse en el vehículo. En muchas composiciones farmacéuticas para administración parenteral, el portador comprende al menos 90% en peso de la composición total. En algunas modalidades, el portador para administración parenteral se elige de propilen glicol, etil oleato, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí.
Entidades químicas aquí descritas también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal de la droga. Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse al mezclar la droga con un excipiente no irritante conveniente que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen glicoles.
Entidades químicas aquí descritas pueden formularse para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, tales como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para aplicación al ojo. Composiciones farmacéuticas tópicas pueden estar en cualquier forma incluyendo por ejemplo soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, humectantes, rocíos, parches para la piel y semejantes .
Estas soluciones pueden formularse como soluciones isotónicas 0.01%-10%, pH 5-7,. con sales apropiadas. Entidades químicas aquí descritas también pueden formularse para administración transdérmica como un parche transdérmico .
Composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden al menos una entidad química aquí descritas, pueden mezclarse con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tales como por ejemplo agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína., glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilen glicol, PPG-2 miristil propionato y semejantes.
Otros materiales adecuados para utilizar en portadores tópicos incluyen por ejemplo emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales que pueden emplearse en forma singular o como mezclas de uno o más materiales, son como sigue: Emolientes representativos incluyen estearil alcohol, gliceril monoricinoleato, gliceril monoestearato, propan-1 , 2-diol , butan-1, 3-diol, aceite de mink, cetil alcohol, iso-propil isoestearato, ácido esteárico, iso- butil palmitato, isocetil estearato, oleil alcohol, isopropil laurato, hexil laurato, decil oleato, octadecan- 2-ol, isocetil alcohol, cetil palmitato, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, iso-propil miristato, iso-propil palmitato, iso-propil estearato, butil estearato, polietilen glicol, trietilen glicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de maní, aceite de resino, lanolina alcoholes acetilados, petróleo, aceite mineral, butil miristato, ácido isoesteárico, ácido palmitico, isopropil linoleato, lauril lactato,- miristil lactato, decil oleato y miristil miristato; propulsores tales como propano, butano, isobutano, dimetil éter, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes tales como etil alcohol, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de resino, etilen glicol, monoetil éter, dietilen glicol monobutil éter, dietilen glicol monoetil éter, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano; humectantes tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, dibutil ftalato y gelatina; y polvos tales como creta, talco, tierra de fullers, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas, tetra alquil amonio, esmectitas, trialquil aril amonio, silicato de aluminio, magnesio químicamente modificado, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena o ahumada, polímero de carboxivinilo, carboximetil celulosa sodio y monoestearato de etilen glicol.
Las entidades químicas aquí descritas también pueden ser administradas tópicamente en la forma de un sistema de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminalres grandes y vesículas multilaminares . Pueden formarse liposomas de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .
Otras composiciones farmacéuticas útiles para alcanzar el suministro sistémico de la entidad química incluyen formas de dosis sublingual, bucal y nasal. Estas composiciones farmacéuticas típicamente comprenden uno o más de substancias de relleno o cargas; solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa y hidroxipropil metilcelulosa . Deslizantes, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes anteriormente descritos también pueden incluirse.
Composiciones f rmacéuticas para inhalación típicamente pueden . proporcionarse en la forma de una solución, suspensión o emulsión que pueden administrarse como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propulsor convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano) .
Las composiciones farmacéuticas también opcionalmente pueden comprender un mej orador de actividad. El mej orador de actividad puede seleccionarse de una amplia variedad de moléculas que funcionan en formas diferentes para mejorar o ser independientes de efectos terapéuticos de las entidades químicas aquí descritas. Clases particulares de mejoradores de actividad incluyen mejoradores de penetración de la piel y mejoradores de absorció .
Composiciones^ farmacéuticas también pueden contener agentes activos adicionales que pueden seleccionarse de una amplia variedad de moléculas, que pueden funcionar en diferentes formas para mejorar los efectos terapéuticos de al menos una entidad química aquí descrita. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, típicamente se : emplean en las composiciones farmacéuticas a un nivel en el intervalo desde 0.01% a 15%. Algunas modalidades contienen de 0.1% a 10% en peso de la composición. Otras modalidades contienen de 0.5% a 5% en peso de la composición.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas. Estas composiciones empacadas incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita, e instrucciones para utilizar la composición para tratar un sujeto (típicamente un paciente humano) . En algunas modalidades, las instrucciones son para utilizar la composición farmacéutica para tratar un sujeto que sufre de una condición o desorden mediado por actividad de Quinurenina 3-mono-oxigenasa . La composición farmacéutica empacada puede incluir el proporcionar información de receta; por ejemplo, a un paciente o proveedor de cuidado de la salud, o como : una etiqueta en una composición farmacéutica empacada. Información de receta puede incluir por ejemplo eficacia, dosis y administración, contraindicación e información de reacciones adversas pertenecientes a la composición farmacéutica.
En todo lo anterior, las entidades químicas pueden administrarse solas, como mezclas o en combinación con otros agentes activos.
Los métodos aquí descritos incluyen métodos para tratar la enfermedad de Huntington, incluyendo tratar deterioro cognitivo y memoria asociados con la enfermedad de Huntington, que comprende administrar a un sujeto, en formas simultánea o secuencial, al ¦ menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tales como, pero no limitados a, Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nortriptilina , Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina y Risperidona. En métodos que utiliza administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse en forma separada. Como resultado, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tales como, pero no limitados a Amitriptilina , Imipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluox.etina, Setraline, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina y Risperidona. Similarmente, también se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas que contienen una composición farmacéutica que comprende cuando menos: una entidad química aquí descrita y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tales como, pero no limitados a Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina y Risperidona.
También se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de Parkinson, incluyendo tratar deterioro cognitivo y/o de memoria asociados con la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un sujeto, en forma simultánea o secuencial, al menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tales como, pero no limitados a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Cogentina. En métodos que utilizan administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende al menos una entidad química aquí descritos, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales como pero no limitado a Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane y Cogentina. También se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita, y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tales como, pero no limitados a Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Congentina.
También se proporcionan métodos para tratar deterioro cognitivo y/o de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto, en forma simultánea o secuencial, al menos una entidad química descrita aquí y uno o más agentes adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminil, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrogen y Cliquinol. En métodos que utilizan la administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende al menos una entidad química aquí descrita, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminil, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrogen y Cliquiriol. Similarmente, también se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas que contienen a composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tales como, pero no limitados a Reminil, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrogen y Cliquinol..
También se proporcionan métodos para tratar deterioro cognitivo y/o de memoria asociados con demencia, que comprenden administrar a un sujeto,' en forma simultánea o secuencial, cuando menos una entidad química y uno o más agentes adicionales en el tratamiento de demencia tales como, pero no limitados a Tioridazina, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept, y Exelon. En métodos que utilizan administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende al menos una entidad química aquí descrita, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de demencia tales como, pero no limitados a Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept y Exelon. También se proporcionan composiciones, farmacéuticas empacadas que contienen una composición farmacéutica que comprende cuando menos una entidad química aquí descrita y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de demencia- tales como, pero no limitados a Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept y Exelon.
También se proporcionan métodos para tratar deterioro cognitivo y/o de memoria asociados con epilepsia que comprende administrar a un sujeto, : en forma simultánea o secuencial cuando menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes adicionales empleados en el tratamiento de epilepsia tales como, pero no limitados a Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakota, Depakeno, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton y Felbatol. En métodos que utilizan administración simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende al menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de epilepsia tales como, pero no limitados a, Dilantin, Luminol,- Tegretol, Depakote, Depakeno, :Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton y Felbatol. También se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas: que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de epilepsia tales como, pero no limitados a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton y Felbatol.
También se proporcionan métodos para tratar deterioro de memoria y/o cognitivo asociados con esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto, en forma simultánea o secuencial, cuando menos una entidad química aquí descrita y uno o más agentes adicionales empleados en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como, pero no limitados a, Detrol, Ditropan XL, OxiContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato, y Copaxona. En métodos que utilizan administ ación simultánea, los agentes pueden estar presentes en una composición combinada o pueden administrarse por separado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende al menos una entidad química aquí descrita, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como, pero no limitados a Detrol, Ditropan XL, OxiContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato y Copaxona. También: se proporcionan composiciones farmacéuticas empacadas : que contienen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química aquí descrita y otra composición que comprende uno o más agentes farmacéuticos adicionales empleados en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como, pero no limitados a Detrol, Ditropan XL, OxiContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato y Copaxona.
Cuando se emplean en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, los aquí descritos pueden administrarse antes de, en forma concurrente con, o después de administración del o ; de los agentes farmacéuticos adicionales.
Las dosis de los compuestos aquí descritos dependen de una variedad de factores incluyendo el síndrome particular a tratar, la severidad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosis, el compuesto particular empleado, la eficacia, perfil de toxicología, perfil farmacocinético del compuesto y la presencia de cualesquiera efectos secundarios nocivos entre otras consideraciones.
Las entidades químicas aquí descritas típicamente se administran a niveles de dosis y en una forma usual para inhibidores KMO. Por ejemplo, las entidades químicas pueden administrarse, en dosis sencillas o múltiples, por administración oral a un nivel de dosis generalmente de 0.001-100 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01-100 mg/kg/día, tal como 0.1-70 mg/kg/día, por ejemplo,' 0.5-10 mg/kg/día. Formas de dosis unitarias pueden contener en general 0.01- 1000 mg de al menos una entidad química aquí descrita, por ejemplo, 0.1-50 mg de al menos una entidad química descrita aquí. Para administración intravenosa, los compuestos pueden administrarse, en dosis sencillas o múltiples, a un nivel de dosis de, por ejemplo, 0.00.1-50 mg/kg/día, tal como 0.001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01-1 mg/kg/día. Formas de dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, 0.1-10 mg de al menos una entidad química aquí descrita.
Una forma etiquetada de una entidad química aquí descrita puede emplearse como un agente- de diagnóstico para identificar y/u obtener compuestos que tienen la función de modular una actividad de KMO como se- describe aquí. Las entidades químicas aquí descritas adicionalmente pueden emplearse para ensayos de validación, optimización y estandarización.
Por "etiquetado" aquí se entiende que el compuesto ya se etiquete en forma directa o indirecta con una etiqueta que proporciona una señal detectable, por ejemplo radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente o moléculas de enlace específicas, etc. Moléculas de enlace específicas incluyen pares, tales como biotina y estreptavidina , digoxina y antidigoxina etc. Para miembros de enlace específicos, el mimbro complementario normalmente será etiquetado con una molécula que permite detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se estableció anteriormente. La etiqueta puede proporcionar en forma directa o indirecta una señal detectable.
Para llevar a cabo los procedimientos de los métodos aquí descritos, por supuesto habrá de entenderse que referencia a particulares amortiguadores medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y semejantes no se pretende limitantes sino habrán de -leerse para incluir todos los materiales relacionados que una persona con destreza ordinaria en la técnica reconocerá como de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta dicha discusión. Por ejemplo, a menudo es posible substituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro y todavía lograr resultados similares, si no idénticos. Aquellos con destreza en la técnica tendrán conocimiento suficiente de estos sistemas y metodologías para poder, sin indebida experimentación, hacer dichas substituciones que sirvan en forma óptima a sus propósitos al utilizar los métodos y procedimientos aquí descritos.
EJEMPLOS Las entidades químicas, composiciones y métodos aquí descritos se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.
Como se emplea aquí, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene el significado generalmente aceptado.
CDI = carbonildiimidazol DCM = diclorometano I DME = dimetil éter DME = Medio Eagle modificado con Dulbecco DMF = N, -dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EDC HC1 = Hidrocloruro de l-Etil-3-(3- dimetilaminopropil ) carbodiimida EtOH = etanol Et20 = dietiléter EtOAc = etil acetato g = gramo hr = hora hrs = horas HOBt = ter-butil alcohol LiHMDS = litio hexametil-disilazida LC/MS = Espectrometría de masas/cromatografía de líquidos mg = miligramo min = minutos mL = militros mmol = milimoles mM = milimolar ng = nanogramo nm = nanómetro nM = nanomolar PBS = salino amortiguado con fosfato rt = temperatura ambiente TB E = t-butil metil éter THF = tetrahidrofurano TMOF = trimetilorthoformate L = microlitros µ? = micromolar Experimental Reactivos y solventes comercialícente disponibles (grado HPLC) se emplearon sin mayor purificación.
Análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) se realizó con placas Kieselgel 60 F254 (Merck) y visualizo utilizando luz UV. Se llevaron a cabo reacciones con microondas utilizando microondas enfocadas CEM.
HPLC-MS analítico se realiza en sistemas Agilent HP1 100 y Shimadzu 2010, utilizando columnas Atlantis dC18 de fase inversa (5 µ??, 2.1 X 50 mm) , gradiente 5-100% B (A = agua/0.1% ácido fórmico, B = acetonitrilo/0.1% ácido fórmico) sobre 3 minutos volumen de inyección 3 µ?, flujo = 1.0 ml/min. Espectro de UV se registraron a 215 nm utilizando un detector de UV de longitud de onda dual Water 2487 o el sistema Shimadzu 2010. Espectros de masas se obtuvieron sobre el intervalo m/z 150 a 850 a una velocidad de muestreado de 2 exploraciones por segundo utilizando Water ZMD y sobre m/z 100 a 1000 a una velocidad de muestreado de 2Hz utilizando ionización de Electrorocío, por un sistema Shimadzu 2010 LC-MS o HPLC-MS analítico se realizó en sistemas Agilent HP1 100 y Shimadzu 2010, utilizando columnas de fase inversa Water Atlantis dC18 (3 \i , 2.1 X 100 mm) , gradiente 5-100% B (A = agua/0.1% ácido fórmico B = acetonitrilo/0.1% ácido fórmico) sobre 7 min, volumen de inyección 3µ1, flujo = 0.6 ml/min. Espectros UV se registraron a 215 nm utilizando :una matriz de foto diodos Waters 2996 o en el sistema Shimadzu 2010. Espectros de masas se obtuvieron sobre el intervalo m/z 150 a 850 a una velocidad de muestreado de 2 exploraciones por segundo utilizando Waters ZQ y sobre m/z 100 a 1000 a una velocidad de muestreado de 2Hz utilizando ionización de Electrorocío, por un sistema Shimadzu 2010 LC-MS. Datos se integraron y reportaron utilizando el programa OpenLynx y OpenLynx Browser o por el programa Shimadzu PsiPort. ' lg/lml = lvol Procedimientos Generales Método A. Acoplamiento Amida. A una solución de ácido carboxílico (1 eq) en DMF se agregan EDCHC1 (1 eq) y HOBt (1 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos después de cuyo tiempo, la amina apropiada se agregó. La reacción se supervisó por LCMS. Después de completar la mezcla de reacción se vació en agua después de lo cual un precipitado se separó de la solución y fue filtrado, lavó con agua, heptano y secó in vacuo para dar por resultado el compuesto objetivo o si no se forma un precipitado, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (3 X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaCl acuoso saturado, secaron (Na2S04 o MgS04) y el solvente se retira in vacuo para dar por resultado el producto crudo. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna instantánea, prep HPLC, o una combinación de ambas.
Método B. Acoplamiento Amida. A una solución de ácido carboxílico (1 eq) en DCM (20 vol) bajo nitrógeno, se agregan cloruro de oxalilo (3 eq) y l gota de DMF (cat.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos después de cuyo tiempo los solventes se retiran in vacuo. DCM (20 vol) o THF (20 vol) se agregan, seguido por la amina requerida (1 a 3 eq) y trietilamina (2 eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se supervisa por LC S a completar después de lo cual se agrega agua. La mezcla de reacción después se extrae con DCM y la capa orgánica se lava con agua, NaCl acuoso saturado, seca sobre Na2S04 o MgS04 y el solvente se retira in vacuo para dar por resultado el producto crudo. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna -instantánea, prep HPLC, una combinación de ambas o por trituración con un solvente apropiado.
Ejemplo 1 Preparación de análogos de pirimidina Etapa 3 Esquema 1 E-tapa 1 A una suspensión agitada de dicloropirimidina (1 eq) en 1,4-dioxano (15 vol) se agregan ácido borónico (0.7 eq) y Pd(PPh3)4 (0.025 eq) . Una solución de K2C03 2M (7.5 vol) se agrega a la mezcla resultante, que se calienta a 90°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc : agua (1:1) (100 vol) y la solución resultante se filtra a través de celite. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae más con EtOAc (50 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 vol), secaron sobre Na2S04, filtraron y el solvente se retiró in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [0:1 a 1:19] EtOAc: heptano) para dar por resultado los compuestos objetivo requeridos.' Etapa 2 4-Cloro-6-sustituido-fenil-pirimidina (1 eq) , PdCl2 (dppf ) . DCM (0.05 eq) y trietilamina (2 eq) se suspenden en MeOH desgasificado (50 vol) en una bomba adaptada con una barra agitadora magnética. La atmósfera en el recipiente de reacción se reemplaza con N2 por evacuación sucesiva y carga con gas N2 (este proceso se repitió tres veces) . La bomba después se inundó con CO por carga sucesiva con CO y evacuación.: El recipiente se sometió a presión a 5bar de CO y calentó a 50°C con agitación por 5 horas. El recipiente de reacción se dejó que enfriara a temperatura ambiente antes de ventilar CO e inundar con N2. La mezcla dé reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante disolvió en EtOAc (30 vol) y agua (30 vol). La solución se filtró a través de lana de algodón y la capa orgánica se separó, lavó con NaCl acuoso saturado (15 vol), secó sobre Na2SC , filtró y concentró bajo presión reducida. Purificación por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [0:1 a 1:9] EtOAc: heptano) dio por resultado los compuestos objetivo.
Etapa 3 etil éster de ácido 6-sustituido-fenil-pirimidin-4-carboxílico (1 eq) se suspende en MeOH (20 vol) , solución NaOH 1M (20 vol) y agita a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 2M. Productos solubles se extrajeron con DC (2 x 20 vol) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida que da por resultado los compuestos objetivo. Productos insolubles se filtraron, lavaron con agua (3 x 10 vol) y heptano (3 x 10 vol) antes de secar ín vacuo para dar por resultado los compuestos objetivo.
Etapa 4 Los análogos amida requeridos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el método A o B.
Ejemplo 2 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1 Fenil-pirimidina 4-cloro-6-sustituida (1 eq) se suspende en hidróxido de amonio (60 vol) antes de irradiación a 100°C en un microondas por 1 hora con agitación. La mezcla de reacción se extrae con DCM (5 x 20 vol) . El solvente se retira ín vacuo para dar por resultado el compuesto objetivo.
Etapa 2 Fenil-pirimidin-4-ilamina 6-sustituida (1 eq) se suspende en dioxano (30 vol). Hidruro de sodio (3 a 10 eq) se agrega y la suspensión se agita, por 30 minutos a temperatura ambiente. El cloruro de sulfonilo correspondiente (1.1 eq) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 a 5 días. La reacción se neutraliza por la adición de agua (40 vol) , EtOAc (40 vol) se agrega y la mezcla divide. La capa acuosa se lava con EtOAc (3 x 20 vol) y la capa orgánica se descarta. La capa acuosa después se acidifica a ~pHl con HC1 concentrado y extrae con EtOAc (4 x 40 vol) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaCl acuoso saturada (40 vol) , secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo para dar por resultado los compuestos objetivo.
Etapa 3 Fenil-pirimidin-4-ilamina 6-sustituida (1 eq) se suspende en dioxano (20 vol) . Hidruro de sodio (4 eq) se agrega y la suspensión se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. El cloruro de ácido correspondiente (1.1 eq) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 días. Una adición extra de hidruro de sodio (4 eq) se requiere y l:a mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 24h. La reacción se neutraliza por la adición de agua (75 vol) y acidifica con HC1 (a ?? 1) . La solución acidica se extrae con DCM (2 x 50 vol) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución NaCl acuoso saturada (50 vol), secan sobre Na2S04, filtran y concentran in vacuo. El residuo se recristaliza a partir de MeOH caliente para dar por resultado el compuesto objetivo.
Ejemplo 3 A una solución agitada de amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico (1 eq) en DMF (25 vol) se agrega hidruro de sodio (1.1 eq) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y yoduro de metilo (2 eq) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 a 4 horas. Agua se agrega y la mezcla se extrae con etil acetato o DCM. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, seca sobre MgSOí); filtra y el solvente retira in vacuo para dar por resultado la amida cruda, que se purifica adicionalmente por cromatografía en columna instantánea o prep HPLC.
Ejemplo 4 A una solución agitada de ácido 6-(3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxílico (1 eq) o metil éster de ácido 6- ( 3, -dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico en THF (20 vol) se agrega por gotas una solución de NaOH 1M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y lavó con agua/THF o con agua después heptano para dar por resultado las sales descritas .
Ejemplo 5 A una solución agitada de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico (1 eq) disuelta en la cantidad mínima de THF, se agrega ciclohexilamina . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora y el precipitado resultante se filtra y lava con THF para suministrar la sal descrita.
Ejemplo 6 A una suspensión agitada de piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico (1 eq) en metanol se agrega HCl 6N a temperatura ambiente. Después de que se observa disolución completa, los solventes se retiran in vacuo y la sal resultante se purifica por trituración sucesiva con acetona y ter-butilmetileter . La recristalización a partir de etanol dio por resultado el compuesto deseado.
Ejemplo 7 Etapa 1 A una solución agitada de ácido 6- ( sustituido-fenil) -pirimidin-4-carboxilico (1 eq) en DCM (20 vol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron cloruro de oxalilo (3 eq) y 1 gota de DMF (cat.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos después de cuyo tiempo los solventes se retiraron in vacuo. El residuo resultante se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 2 El residuo resultante se disuelve en THF (10· vol). Trietilamina (1 eq) y la sulfonamida apropiada (1.5 eq) se agrega a la mezcla de reacción, que se agita a temperatura ambiente por 4 a 16 horas. El solvente se retira in vacuo y el residuo resultante se purifica por trituración con agua y dietil éter. El sólido se filtra y lava con agua y DCM. Cuando la precipitación no sucede, el solvente se retira in vacuo y se agrega DCM. La fase orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por una solución 2M de ácido cítrico, seca con Na2S04, filtra y el solvente se retira in vacuo para proporcionar el compuesto crudo, que se purifica por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [1:10] a [1 : 0] EtOAc: heptano) para proporcionar el compuesto objetivo deseado.
Ejemplo 8 Etapa 1 A una solución agitada de formamidina acetato (1 eq) en etanol (50 vol) se agrega una solución de etóxido de sodio en etanol (2% p/p) (3 eq) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a esa temperatura por 30 minutos. A la mezcla resultante se agrega una solución de dietil fluoromalonato (1 eq) en etanol (5 vol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y HC1 concentrado (3 vol) se agrega para ajusfar el pH de la mezcla de reacción a pH 6. El precipitado resultante se filtra, lava con isopropanol, dietiléter y hexano para proporcionar el intermediario deseado que se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 2 A una solución agitada de N . N-dimetilanilina (1 eq) en oxicloruro de fósforo (4 vol) se agrega 5-fluoro-pirimidin-4 , 6-diol (1 eq) y la mezcla de reacción se calienta al reflujo por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se retira in vacuo y el residuo- resultante se vacia en hielo. El intermediario deseado después se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca con MgS04, filtra y el solvente : se retira in vacuo para proporcionar el intermediario deseado que se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 3 , 6-Dicloro-5-fluoro-pirimidina (1 eq) , . ácido 3, -diclorofenil borónico (0.7 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq) se suspenden en 1,4-dioxano (20 vol). Una solución de K2C03 2M (6.75 vol) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 90°C con agitación por 2 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc y agua. La mezcla se divide y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, secan sobre Na2S0<i, filtran y el solvente se retira in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [1:15] EtOAc :heptano) para dar por resultado el compuesto objetivo requerido.
Etapa 4 : 4-Cloro-6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidina (1 eq) , PdCl2 (dppf ) . DCM (0.05 eq) y trietilamina (2 eq) se suspenden en MeOH desgasificado (50 vol) en una bomba acoplada con una barra agitadora magnética. La atmósfera en el recipiente de reacción se reemplaza con N2 por evacuación sucesiva y carga con gas N (este proceso se repitió tres veces) . La bomba después se inundó con CO por carga sucesiva con CO y evacuación-. El recipiente se sometió a presión a 5bar de CO y calentó a 50°C con agitación por 5 horas. El recipiente de reacción se dejó que enfriara a temperatura ambiente antes de ventilar CO e inundar con N2. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [1:15] EtOAc: heptano) dio por resultado el compuesto objetivo.
Etapa 5 Metil éster de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxílico (1 eq) se suspende en THF (30 vol) , solución NaOH 2M (5 eq) y : agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y el precipitado se retira por filtración. La capa acuosa se acidifica con HC1 concentrado y el precipitado resultante se filtra y lava con agua para proporcionar el compuesto objetivo deseado.
Etapa 6 Los análogos amida requeridos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el método B y se purificaron por trituración en acetonitrilo/agua (1/1) .
Ejemplo 9 Etapa 1 Ácido 2-cloro-isonicotinico (1 eq) , ácido 3- clorofenil borónico (1.5 eq) y Pd(PPh3)4 (0.03 eq) se suspenden en 1,4-dioxano (20 vol). Una solución de K2C03 2M (7.5 vol) se agrega a la mezcla de reacción que se calienta a 90°C con agitación por 16 horas bajo una atmósfera de N2. Ácido 3-clorofenil borónico (0.5 eq) , Pd(PPh3)4 (0.03 eq) y una solución de 2CO3 2M (7.5 vol) se agregan a la mezcla de reacción, que se calienta a 90°C por una hora más. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y lava con EtOAc y diclorometano . La capa acuosa se acidifica con HC1 concentrado y el precipitado resultante se aisla por filtración y utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 2 A una suspensión agitada del intermediario obtenido en la Etapa 1 en metanol (50 vol) se agrega HC1 concentrado (4 gotas) y la mezcla de reacción se agita a 65°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en DCM y agua. La fase orgánica se recolecta y el solvente se retira in vacuo. Purificación por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [1:20] EtOAc: heptano), seguido por prep HPLC dio por resultado el compuesto objetivo.
Etapa 3 A una solución agitada de metil éter de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -isonicotínico (1 eq) en THF (30 vol) se agregan solución de NaOH 2M (8 vol) y l mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una solución 2M de HCl y el precipitado resultante se separa por filtración y lava con agua y heptano para proporcionar el compuesto objetivo deseado.
Ejemplo 10 Etapa 1 A una suspensión agitada de metil éster de ácido 4-bromo-piridin-2-carboxílico (1 eq) en 1,4-dioxano (20 vol) se agrega ácido fenilborónico sustituido apropiado (1.1 eq) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq) . Una solución de K2C03 2M (7.5 vol) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 90°C con agitación por 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisla por filtración para proporcionar el intermediario ácido como la sal potasio, que se utiliza sin mayor purificación¦ en la etapa. En el caso del análogo 3-clorofenilo no se formó precipitado al enfriar, por lo tanto el solvente se retiró in vacuo. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y agua. Ambas fases se separan. EtOAc se retira in vacuo y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna instantánea (eluyente: [5:95] metanol: DCM) para proporcionar el metil éster de ácido 4- ( 3-cloro-fenil) -piridin-2-carboxílico deseado. La fase, acuosa se acidifica y el precipitado resultante se aisla por filtración y utiliza como tal en la etapa 2. Mayor purificación se lleva a cabo por prep HPLC para proporcionar . el ácido 4-(3-cloro-fenil) -piridin-2-carboxílico requerido.
Etapa 2 Los análogos amida requeridos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el método A a partir de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico, sal hidroclóruro y se purificaron por trituración en acetonitrilo/agua (1/1) o en agua seguida por heptano.
Etapa 3 La sal de potasio aislada en la etapa 1 se suspende en HCl (2 ) y agita a' temperatura ambiente por 2 horas. El sólido se filtra y lava con agua para proporcionar el compuesto objetivo deseado.
Etapa 4 Los análogos amida requeridos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el método A a partir de sal de potasio de ácido 4- (sustituido-fenil) -piridin-2- carboxilico y se purificaron por trituración en acetonitrilo/agua (1/1) o en agua seguida por heptano.
Ejemplo 11 Los siguientes compuestos se prepararon sustancialmente como se describió con anterioridad. metil éster de ácido 6- (3, 4- [M+H]+ = 283, 100% dicloro-fenil ) -pirimidin-4- @ rt = 4.47 min carboxílico n- [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 440, 100% pirimidin-4-il] -3, 4- @ rt = 3.88min dimetoxi-bencensulfonamida metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 249, 97% @ cloro-fenil) -pirimidin-4- rt = 3.98 min carboxilico ácido 6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 235, 100% pirimidin-4-carboxilico @ rt = 3.66 min sal sodio de ácido 6- (3- [M+H]+ = 235, 89% @ cloro-fenil) -pirimidin-4- rt = 3.93 min carboxilico sal ciclohexil amonio de [M+H]+ = 235, 92% @ ácido 6- (3-cloro-fenil) - rt = 3.84 min pirimidin-4-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 345, 95% @ 6- (3, -dicloro-fenil) - rt = 4.17 min pirimidin-4- carboxilico ácido 6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 311, 100% pirimidin-4-carboxílico @ rt = 3.74 min piridin-3-ilamida sal piridin-3-ilamida [M+H]+ = 311, 100% hidrocloruro de ácido 6- (3- @ rt = = 3.73 min cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - [ +H]+ = 269, 100% piriraidin-4-carboxilico @ rt .04 min sal sodio de ácido 6-(3,4- [M+H]+ = 269/271, dicloro-fenil) -pirimidin-4- 100% @ rt 4.17 min carboxilico ácido 6- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) - [ +H]+ = 269, 99% @ piriraidin-4-carboxilico rt = 4.30 min metil éster de ácido 6- (3, 5- [M+H]+ = 283, 99% @ dicloro-fenil ) -pirimidin-4- rt 4.58 min carboxilico n- [ 6- ( 3-cloro-fenil ) - [M+H]+ = 318, 94% @ pirimidin-4-il] -nicotinamida rt = 3.39 min metil éster de ácido 6-(3,4- [M+H]+ =297, 100% @ dicloro-fenil) -2-metil- rt = 4.78 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- (3, -dicloro-fenil) - [M+H]+ = 283, 99% @ 2-metil-pirimidin-4- rt = = 4.43 min carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 359, 100% 6- (3, 4-dicloro-fenil) -2- @ rt = 4.50 min metil-pirimidin-4- carboxilico (2, 6-dimetil-piridin-3- [M+H]+ = 339, 100% il) -amida de ácido 6- (3- @ rt = 3.17 min cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (2, 6-dimetil-pirimidin-3- [M+H]+ = 312, 98% @ il) -amida de ácido 6- (3- rt = 4.00 min cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (4- [M+H]+ = 300, 96% @ morfolin-4-il-fenil) - rt =3.61 min pirimidin- -carboxilico metil éster de ácido 6-(4- [M+H]+ = 300, 95% @ fluoro-3-trifluorometil- rt = 4.39 fenil) -pirimidin-4- carboxílico metil éster de ácido 6- (3- • [M+H]+ .= 282, 97% @ trifluorometil-fenil) - rt = 4.16 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- (4-fluoro-3- [M+H]+ = 286, 100% trifluorometil-fenil ) - @ rt = 4.07 min pirimidin-4 -carboxilico piridin-2-ilamida de ácido [M+H]+ = 345, 100% 6- (3-trifluorometil-fenil) - @ rt = 4.92 min pirimidin-4-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 363, 99% @ 6- ( 4-fluoro-3- rt = 4.06 min trifluorometil-fenil ) - pirímidin-4-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 344, 100% 6- (3, 5-dicloro-fenil) - @ rt = 4.38 min pirimidin-4-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 344, 100% 6- (3-trifluorometil-fenil) - @ rt = 3.89 min pirimidinamin-4-carboxílico ácido 6- ( 3-trifluorometil- [M+H]+ = 268, 100% fenil) -pirimidinamin-4- @ rt = 3.78 min carboxilico etilamida de ácido 6- (3- [ +H]+ = 262, 99% @ cloro-fenil) -pirimidin-4- rt = 4.34 min carboxilico ácido 6- ( 5-fluoro-piridin-3- [M+H]+ = 219, 99% @ il) -pirimidin-4-carboxilico rt = 2.66 min amida de ácido 6-(3-cloro- [M+H]+ = 234, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.60 min carboxílico metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 300, 100% fluoro-5-trifluorometil- @ rt = 4.52 min fenil) -pirimidin-4- carboxílico metilamida de ácido 6- (3- [M+H]+ = 248, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.85 min carboxilico me il éster de ácido 6-(5- [M+H]+ = 233, 100% fluoro-piridin-3-il ) - @ rt = 2.96 min pirimidin-4 -carboxilico ácido 6- (3-fluoro-5- [M+H]+ - 286, 97% @ trifluorometil-fenil) - rt = 4.26 min pirimidin-4-carboxílico metil éster de ácido 6- (5- [M+H)+ = 249, 100% cloro-piridin-3-il) - @ rt = 3.30 min pirimidin-4 -carboxilico ácido 6- (5-cloro-piridin-3- [M+H]+ = 236, 100% il) -pirimidin-4-carboxílico ß rt = 2.92 min metil éster de ácido 6-(2- [M+H]+ = 301, 100% fluoro-5-trifluorometil- @ rt = 4.17 min fenil) -pirimidin-4- carboxílico isopropilamida de ácido 6- [M+H]+ = 275, 99% @ (3-cloro-fenil) -pirimidin-4- rt = 4.68 min carboxílico [ 6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 304, 100% pirimidin-4-il] -morfolin-4- @ rt = 3.64 min . il-metanona propilamida de ácido 6- (3- [M+H] + = 276, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 4.39 min carboxilico fenilamida de ácido 6-(3- [M+H]+ = 309, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 5.17 min carboxílico metil éster de ácido 6- [M+H] + = 216, 100% piridin-3-il-pirimidin-4- @ rt = 2.27 min carbox lico sal de ácido trifluoroacético ácido 6-fenil-pirimidin-4- [M+H]+ = 201, 100% carboxilico @ rt = 3.29 mi ácido 6- (2-fluoro-5- [M+H]+ = 286, 100% trifluorometil-fenil) - @ rt = 4.03 min pirimldin-4-carboxilico o-tolilamida de ácido 6- (3- [M+H]+ = 324, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 5.08 min carboxilico p-tolilamida de ácido 6- (3- [M+H]+ = = 323, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 5.40 min carboxilico [6- (3-cloro-fenil) - [M+H] + - 350/352, pirimidin-4-il] -(3,4- 100% @ rt = 4.57 dihidro-2h-quinolin-l-il) - min metanona metil éster de ácido 6- [M+H]+ == 215, 99% @ fenil-pirimidin-4- rt = 3.55 min carboxílico metil éster de ácido 6- (2, 4- [M+H]+ = = 251, 98% @ disulfuro-fenil) -pirimidin- rt = 3.76 min 4-carboxilico ácido 6- (2, 4-difluoro- [M+H]+ = 237, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.41 min carboxilico ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 341, 100% pirimidin-4-carboxilico (6- @ rt = 4.53 min metoxi-piridin-3-il) -amida [6- ( 3-cloro-fenil ) - [M+H] + = 336, 100% pirimidin-4-il] -(2,3- @ rt = 4.57 mi dihidro-indol-l-il) -metanona m-tolilamida de ácido 6- (3- [M+H] + = 324, 100% cloro-fenil ) -pirimidin-4- : @ rt = 5.25 min carboxilico ácido 6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 325, 100% pirimidin-4-carboxilico @ rt = 3.71 min metil-piridin-3-il-amida ( 5-metoxi-piridin-3-il ) - [M+H] + = 341, 100% amida de ácido 6- (3-cloro- @ rt = 4.15 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 267, 100% cloro-2-fluoro-fenil) - @ rt = 3.99 min pirimidin-4-carboxilico dimetilamida de ácido 6- (3- [ +H]+ = 262, 100% cloro-fení1 ) -pirimidin-4- @ rt = 3.73 min carboxílico metil éster de ácido 6-(3- [M+H]+ = 262, 99% @ cloro-fenil ) -2-metil- rt = 4.48 min pirimidin-4-carboxílico 4- [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 317, 100% pirimidin-4-carbonil] - rt=3.30 min piperazin-2-ona piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 277, 100% 6-fenil-pirimidin-4- @ rt = 3.30 min carboxílico ácido 6- ( 3-cloro-2-fluoro- [M+H]+ = 253, 97% @ fenil) -pirimidin-4- , rt = 3.96 min carboxilico metil éster de ácido 6- (3,4- [M+H]+ = 297, 100% dicloro-fenilamino) - @ rt = 4.21 min pirimidin-4-carboxilico (4-metoxi-piridin-3-il) - [M+H]+ = 341, 99% @ amida de ácido 6- (3-cloro- rt = 3.19 min fenil) pirimidin-4- carboxílico ácido 6- (3-cloro-fenil) -2- [M+H1+ 249, 100% meti1-pirimidin- - @ rt 3.88 min carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H] + = 325, 100% 6- (3-cloro-fenil) -2-metil- @ rt 4.14 min pirimidin-4-carboxílico (2-hidroxi-etil) -amida de [M+H]+ 278, 100% ácido 6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 3.56 min pirimidin-4 -carboxílico [6- ( 3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 318, 100% pirimidin-4-il] - (4- @ rt = 3.42 min hidroxipiperidin-1- il)- metanona ácido 6- ( 3-metoxi-fenil ) - [M+H]+ = 231, 100% pirimidin-4-carboxílico @ rt = 3.20 min metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 245, 99% @ metoxi-fenil) -pirimidin-4- rt = 3.80 min carboxílico bencilamida de ácido 6- (3- [M+H] + = 324, 100% cloro-fenil) -pirimidin- - @ rt = 4.97 min carboxílico sal hidrocloruro de ácido 6- [M+H]+ = 210, 100% morfolin-4 -il-pirimidin-4- @ rt 1 .02 min - carboxílico perfil LCMS de apariencia distorsionada [6- (3-cloro-fenil ) - [M+H]+ = 317, 100% pirimidin-4-il] - (4-metil- @ rt = 2.66 min piperazin-l-il) -metanona [6- ( 3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 287, 100% pirimidin-4-il] -pirrolidin- @ rt = 4.56 min 1-il-metanona ( (s) -2-hidroxi-propil) -amida [M+H]+ = 292, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - @ rt = 3.78 min pirimidin-4-carboxilico metil éster de ácido 6-m- [M+H]+ = 229, 100% tolil-pirimidin-4- @ rt = 4.06 min carboxilico l-{ 4- [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 345, 100% pirimidin-4-carbonil] - @ rt = 3.51 min piperazin-l-il) -etanona ( (r) -2-hidroxi-propil) -amida [M+H]+ = 292, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - @ rt = 3.77 min pirimidin-4-carboxílico (2-metoxi-fenil) -amida de [M+H]+ = 340, 100% ácido 6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 5.45 min pirimidin-4-carboxílico ( -metoxi-fenil) -amida de [M+H]+ = 339, 100% ácido 6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 5. 3 min irimidin-4-carboxilico (3-metoxi-fenil) -amida de [M+H]+ = 340, 100% ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - @ rt = 5.16 min pirimidin-4-carboxilico 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin- [M+H]+ = 271, 96.9% 4-sulfonato de sodio @ rt = 3.13 min ácido 6-m-tolil-pirimidin-4- [M+H]+ = 215, 100% carboxilico @ rt = 3.90 min metil-fenil-amida de ácido [M+H]+ = 324, 100% 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- @ rt = 4.48 min 4-carboxílico [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 369, 100% pirimidin-4-il] -(2,3- @ rt = 5.38 min dihidro-ondol-l-il) metanona n- [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = = 311/313, pirimidin-4-carbonil] - 100% @ rt = 4.08 metansulfonamida min piridin-2-ilamida de ácido [M+H]+ = 310, 100% 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- @ rt = 4.98 min 4-carboxilico piridin-4-ilamida de ácido [M+H]+ = = 310, 100% 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin- @ rt = 3.08 min 4-carboxilico (piridin-4-ilmetil) -amida de [M+H]+ = 324, 97% @ ácido 6- (3-cloro-fenil) - rt = 2.98 min pirimidin-4 -carboxilico [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 316, 97% @ pirimidin-4-il] - (4-metil- rt = 4.64 min piperidin-l-il) -metanona [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 304, 100% pirimidin-4-il] - ( (r) -3- @ rt = 3.48 min hidroxi-pirrolidin-l-il) - metanona [1,3,4] tiadiazol-2-ilamida [M+H]+ = 317, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - @ rt = 4.18 min pirimidin-4 -carboxilico isoxazol-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 300, 93% @ - (3-cloro-fenil) -pirimidin- rt = 4.48 min 4-carboxilico ( (r) -1-fenil-etil) -amida de [M+H]+ = 338, 100% ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - @ rt = 5.11 min pirimidin- -carboxilico ((s)-l- fenil-etil) -amida de [M+H]+ = 338, 100 ácido 6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 5.10 min pirimidin- -carboxilico [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 304, 100% pirimidin-4-il) - ( (s) -3- @ rt = 3.48 min hidroxi-pirrolidin-l-il ) - metanona [4- (4-metil-piperazin-l-il) - [M+H]+ = 408, 99% @ fenil] -amida de ácido 6- (3- rt = 3.30 min cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (6-trifluorometil-piridin-3- [M+H]+ = 378, 100% il) -amida de ácido 6-(3- @ rt = 5.13 min cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (piridin-3-ilmetil-amida de [M+H]+ = 324, 100% ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - @ rt = 3.15 min pirimidin-4-carboxilico piridazin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 311, 100% 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin- @ rt = 4.36 min 4-carboxilico piridazin-2-ilamida de ácido [M+H]+ = 311, 98% @ 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin- rt = 4.67 min 4-carboxilico (4-morfolin-4-il-fenil) amida [M+H]+ = 395, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - @ rt = 4.91 min pirimidin-4-carboxilico amida de ácido (s)-l-[6-(3- [M+H]+ = 331, 100% cloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.39 min carbonill-pirrolidino-2- carboxilico amida de ácido (r)-l-[6-(3- [M+H]+ = 331, 99% @ cloro-fenil) -pirimidin-4- rt = 3 .41 min carbonill-pirrolidino-2- carboxílico azetidin-l-il- [6- (3-cloro- [M+H]+ = 273, 100% fenil) -pirimidin-4-il] - @ rt = 4.25 min metanona ácido 6- ( 4-metoxi-fenil ) - [M+H]+ = 231, 100% pirimidin-4-carboxilico @ rt - 3.52 min [6- ( 3-cloro-fenil) - [M+H]+ 335, 100% pirimidin-4-il] -(1,3- @ rt = 5.32 min dihidro-isoindol-2-il) - metanona [6- (3, -dicloro-fenil) - [M+H]+ = 384, 100% pirimidin-4-il] -(3,4- @ rt = 5.13 min dihidro-2h-quinolin-l-il) - metanona fenilamida de ácido 6- (3, 4- [M+H]+ 344, 100% dicloro-fenil ) -pirimidin-4- @ rt 5.41 min carboxilico p-tolilamida de ácido 6- [M+H]+ = 358, 100% (3, -dicloro-fenil) - @ rt = 5.61 min pirimidin-4-carboxilico (5-metoxi-piridin-3-il) - [M+H]+ = 374, 100% amida de ácido 6- (3, 4- @ rt = 4.67 min dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico pirimidin-5-ilaraida de ácido [M+H]+ = 346, 100% 6- (3, 4-dicloro-fenil) - @ rt = 4.47 min pirimidin-4-carboxilico (6-metil-piridin-3-il) -amida [M+H]+ = 360, 100% de ácido 6- (3, -dicloro- @ rt = 3.82 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico sal hidrocloruro de ácido 6- [M+H]+ = 358, 100% (3, 4-dicloro-fenil) - @ rt = 3.76 min pirimidin-4-carboxílico (6- metil-piridin-3-il) - amida (2-metil-piridin-3-il) -amida [M+H]+ = 360, 100% de ácido 6- ( 3, -dicloro- @ rt = 4.09 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico pirimidin-2-ilamida de ácido [M+H]+ = 312, 100% 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- @ rt = 4.12 min 4-carboxilico metil-p-tolil-amida de ácido [M+H]+ = 338, 100% 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin^ @ rt .= 4.68 min 4-carboxilico metil éster de ácido 6- (3- [ +H]+ = 232, 100% 1 fluoro-fenil) -pirimidin-4- @ rt ='3.87 min carboxilico ( 6-metil-piridin-3-il ) -amida [M+H]+ = 325, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - @ rt = 3.39 min pirimidin- -carboxilico (2-metil-piridin-3-il) -amida [M+H]+ = 325, 100% de ácido 6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 3.63 min pirimidin-4 -carboxilico ( -fluoro-fenil) -amida de [M+H]+ = 327, 100% ácido 6- ( 3-cloro-fenil) - @ rt = 5.25 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- (3-fluoro-fenil) - [M+H]+ = 219, 100% pirimidin-4-carboxilico @ rt = 3.54 min fenilamida de ácido 6- (3, 5- [M+H]+ = 344, 100% dicloro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 5.47 min carboxilico [6- (3, 5-dicloro-fenil ) - [M+H]+ = 369, 100% pirimidin-4-il] -(2,3- @ rt = 5.38 min dihidro-indol-l-il ) metanona p-tolilamida de ácido 6- [M+H]+ = 358, 100% (3, 5-dicloro-fenil) - @ rt = 5.67 min pirimidin-4-carboxilico ( 5-metoxi-piridin-3-il ) - [M+H]+ = 375, 100% amida de ácido 6- (3, 5- @ rt = 4.75 min dicloro-fenil) -pirimidin-4- 1 carboxilico ( 1-metil-lh-pirazol-3-il ) - [M+H]+ = 314, 100% amida de ácido 6-(3-cloro- @ rt = 4.39 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico (l-metil-lh-pirazol-4-il) - M+H]+ = 313, 99% @ amida de ácido 6-(3-cloro- rt = 4.15 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico (4-metoxi-fenil) metil-amida [M+H]+ = 354, 100% de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - @ rt = .52 min pirimidin-4-carboxilico [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 349, 100% pirimidin-4-il] - (2-metil- @ rt = 5.28 2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 294, 100% 6- ( 3-fluoro-fenil) - @ rt = 3.61 min pirimidin-4-carboxilico (2 , 2-difluoro- [M+H]+ = 389, 100% benzo [1,3] dioxol-5-il) -amida @ rt = 5.43 min de ácido 6- (3-cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico [6- (3-cloro-fenil) - [M+H]+ = 354, 100% pirimidin-4-il] - (5-fluoro- @ rt = 5.04 min 2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona (5-cloro-2, 3-dihidro-indol- [M+H]+ = 370, 100% 1-il) - [6- (3-cloro-fenil) - @ rt = 5.31 min pirimidin-4-il] -metanona piriraidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 345, 97% @ 6- (3, 5-dicloro-fenil) - rt = 4.56 min pirimidin-4-carboxílico metil éster de ácido 6-(3- [M+H]+ = 316, 99% @ cloro-4-trifluorometil- rt = 4.62 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico ácido 6- ( 3-cloro-4- [M+H]+ = 302, 100% trifluorometil-fenil) - @ rt = 4.38 min pirimidin-4-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 379, 100% 6- ( 3-cloro-4-trifluorometil- @ rt = 4.34 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico [ 6- ( 3-cloro-fenil ) - [M+H]+ = 337, 100% pirimidin-4-il] -(2,3- @ rt = 3.24 min dihidro-pirrolo [3,2- c] piridin-l-il ) -metanona (2, 2-difluoro- [M+H]+ = 4Q.3, 100% benzo [1, 3] dioxol-5-il) - @ rt = 4.85 min metil-amida de ácido 6- (3- cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico tiazol-2-ilamida de ácido 6- [M+H]+ = 316, 100% ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- @ rt = 4.75 min carboxilico ( 3-metil-isoxazol-5-il) - [M+H]+ = 314/316, amida de ácido 6-(3-cloro- 100% @ rt = 4.69 fenil) -pirimidin-4- min carboxilico (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2- [M+H]+ = 315/317, il) -amida de ácido 6- (3- 100% @ rt = 3.92 cloro-fenil) -pirimidin-4- min carboxilico oxazol-2-ilamida de ácido 6- [M+H]+ = 300/302, ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4- 100% @ rt =,4.08 carboxilico min (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5- [M+H]+ = 331, 99% @ il) -amida de ácido 6-(3- rt = 4.59 min cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (4h- [1, 2, 4] triazol-3-il) - LCMS no obtenida amida de ácido 6-(3-cloro- fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3, 4- [M+H]+ = 251, 100% difluoro-fenil) -pirimidin-4- @ rt = 4.11 min carboxílico metil éster de ácido 6- (5- [M+H]+ = 267, 100% cloro-2-fluoro-fenil) - @ rt = 4.31 min pirirnidin-4-carboxílico ácido 6- (3, 4-difluoro- [M+H]+ = 236, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.74 min carboxilico pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 314, 98% @ 6- (3, -dicloro-fenil) - rt = 4.09 min pirimidin-4-carboxílico ácido 6- ( 5-cloro-fluoro- [M+H]+ = 253, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.64-3.93 carboxilicó min [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 395, 100% pirimidin-4-il] - ( 1 ' , 2 ' - @ rt = 5.69 min dihidro-spiro [ciclopropano- 1' ,3'-[3h]indol]-l' )- raetanona (2, 6-dimetil-piridin-3-il ) - [M+H] + = 374, 100% amida de ácido 6- (3, 4- @ rt = 3.69 min dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico sal hidrocloruro (2,6- [M+H] + = 372, 100% dimetil-piridin-3-il) -amida @ rt = 3.56 min de ácido 6- (3, 4-dicloro- fenil) -pirimidin-4- carboxilico (3-metil-isoxazol-5-il) - [M+H]+ = 348, 100% amida de ácido 6- (3, 4- @ rt = 5.13 min dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 266, 100% cloro-4-fluoro-fenil) - @ rt = 4.35 min pirimidin-4-carboxílico ( 5-metil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol- [M+H] + = 350, 99% @ 2-il) amida de ácido 6- (3, 4- rt = 4.19 min dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 279, 100% cloro-4-metoxi-fenil) - @ rt = 4.35 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxi- [M+H]+ = 264, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.73- 4.10 carboxílico min (piridin-4-ilmetil) -amida de [M+H]+ = 360, 100% ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - @ rt = 3.46 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- (3-cloro-4-fluoro- [M+H]+ = 292, 100% fenil) -pirimidin-4- @ rt = 3.92-4.23 carboxilico min [1, 3, 4] tiadiazl-2-ilamida de [M+H]+ = 351, 100% ácido 6- (3, -dicloro-fenil) - @ rt = 4.42 min pirimidin-4-carbixilic (2-amino-etil ) -amida de [M+H]+ = 312, 96% @ ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - rt = 3.18 min pirimidin-4-carboxilico (5-cloro-2, 3-dihidro-indol- [M+H]+ = 405, 100% l-il)-[6-(3,4-dicloro- @ rt = 5.44 min fenil) -pirimidin-4- il]metanona [6- (3, -dicloro-fenil) - [M+H]+ = 387, 100% pirimidin-4-il] - (5-fluoro- @ rt = 5.46 min 2, 3-dihidro-indol-l-il ) - metanona [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 455, 100% pirimidin-4-il] - (5-morfolin- Q rt = 5.17 min 4-Í1-2, 3-dihidro-indol-l- il ) -metanona ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 286, 100% 5-fluoro-pirimidin-4- @ rt = 3.85 min carboxílico piridin-4-ilamida de ácido [M+H]+ = 346, 100% 6- (3, 4-dicloro-fenil) - @. rt = 3.33 min pirimidin-4-carboxílico piperidin-2-ilamida de ácido [M+H]+ = 344, 100% 6- (3, -dicloro-fenil) - @ rt = 5.19 min pirimidin-4-carboxílico (l-metil-lh-pirazol-4- [M+H]+ = 347, 98% @ il) amida de ácido 6- (3, 4- rt = 4.40 min dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxílico isoxazol-3-ilamida de ácido [M+H] + = 334, 100% 6- (3, -dicloro-fenil) - @ rt = 4.68 min pirimidin-4-carboxilico tiazol-2-ilamida de ácido 6- [M+H] + = 350, 100% (3, 4-dicloro-fenil) - @ rt = 4.87 min pirimidin-4-carboxílico [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 369, 100% pirimidin-4-il] - (1, 3- @ rt - 5.25 min dihidro-isoindol-2-il ) - metanona (4h-[l,2, ] triazol-3-il) - LCMS no obtenida amida de ácido 6- (3, - dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico 4- (3, -dicloro-fenil) -6- (5- [M+H]+ = 319, 100% fluoro-piridin-2-il) - @ rt = 5.41 min ' pirimidina piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 313, 100% 6- (3, -difluoro-fenil) - @ rt = 3.82 min pirimidin-4-carboxilico pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 345, 100% 6- (3-trifluorometil-fenil) - @ rt = 4.23 min pirimidin-4-carboxilico ( 2-metil-pirimidin-5-il ) - [M+H]+ = 359, 100% amida de ácido 6- (3, 4- @ rt = 4.47 min dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3- [M+H]+ = 263, 99.8% cloro-4-metil-fenil) - @ rt = 4.36 min pirimidin-4-carboxilico ácido 6- ( 3-cloro-4-metil- [M+H]+ = 248, 100% fenii) -pirimidin-4- @ rt = 4.21 min carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 328, 100% 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) - @ rt = 3.96 min pirimidin-4-carboxilico (2, 6-dimetil-piridin-3-il) - [M+H]+ = 358, 100% amida de ácido 6- ( 3-cloro-4- @ rt = 3.27 min fluoro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (2-acetilamino-etil) -amida [M+H]+ = 354, 100% de ácido 6- ( 3, 4-dicloro- @ rt = 3.83 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico sal sodio de 6- ( 3, 4-dicloro- [M+H] + = 304, 99% @ fenil) -pirimidin-4-sulfonato rt = 3.88 min [6- (3, -dicloro-fenil) - [M+H]+ = 398, 100% pirimidin-4-il] - (3, 3- @ rt = 5.45 min dimetil-2, 3-dihidro-indol-l- il)-metanona [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 352, 100% pirimidin-4-il] - (4-hidroxi- @ rt = 3.88 min piperidin-l-il) -metanona [6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 337, 100% pirimidin-4-il] -morfolin-4- @ rt = 4.21 min il-metanona 6 piriitiidin-5-ilamida de [M+H] + = 329, 100% ácido - (3-cloro-4-fluoro- @ rt = 4.21 min fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3, 4- [M+H]+ = 302, 98% @ dicloro-fenil) -5-fluoro- rt = = 4.63 min pirimidin-4 -carboxilico ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 286, 100% 5-fluoro-pirimidin-4- @ rt = 3.85 min carboxílico pirimidin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 362, 99% @ 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5- rt = 4.07 min fluoro-pirimidin-4- carboxilico (2 , 6-dimetil-piridin-3-il) - [M+H]+ = 391, 98% @ amida de ácido 6- (3, 4- rt = 3.51 min dicloro-fenil ) -5-fluoro- pirimidin-4-carboxilico pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = = 363, 100% 6- (3, -dicloro-fenil) -5- @ rt = 4.34 min fluoro-pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 2- (3- [M+H]+ = 248, 95% @ cloro-fenil) -isonicotinico rt = 4.52 min sal hidrocloruro de ácido 2- [M+H] + = 234/236, ( 3-cloro-fenil) - 100% @ rt = 3.95 isonicotinico min ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) - [M+H] + = 234/530, piridin-2-carboxilico 95% @ rt = 4.26 min metil éster de ácido 4-(3- [M+H] + = = 248, 98% @ cloro-fenil) -piridin-2- rt = 4.50 min carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ - 310, 100% - (3-cloro-fenil) -piridin-2- @ rt = 4.12 min carboxilico fenilamida de ácido 4- (3- [M+H] + = 309, 100% cloro-fenil) -piridin-2- @ rt = 5.15 min carboxilico [4- (3-cloro-fenil) -piridin- [M+H] + = 335, 100% 2-il] - (2, 3-dihidro-indol-l- @ rt - 4.91 min il ) -metanona p-tolilamida de ácido 4- (3- [M+H]+ = 323, 100% cloro-fenil) -piridin-2- @ rt = 5.37 min carboxilico ( 5-metoxi-piridin-3-il ) - [M+H] + = 340, 99% @ amida de ácido 4- (3-cloro- rt = 4.32 min fenil) -piridin-2-carboxilico fenilamida de ácido 4- (3, 5- [M+H] + = 343, 100% dicloro-fenil) -piridin-2- : @ rt = 5.47 min carboxilico p-tolilamida de ácido 4- [M+H]+ = 357, 100% (3, 5-dicloro-fenil) -piridin- @ rt = 5.65 min 2-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido [M+H]+ = 345, 100% 4- (3, 5-dicloro-fenil) - @ rt = 4.21 min piridin-2-carboxilico (5-metoxi-piridin-3-il) - [M+H]+ = 375, 100% amida de ácido 4- (3, 5- @ rt = 4.72 min dicloro-fenil) -piridin-2- carboxílico [4- (3, 5-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 368, 100% piridin-2-il] - (2, 3-dihidro- @ rt = 5.42 min indol-l-il) -metanona pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 310, 100% 4- ( 3-cloro-fenil) -piridin-2- @ rt = 4.23 min carboxilico fenilamida de ácido 4- (3, - [M+H]+ = 342, 100% dicloro-fenil ) -piridin-2- @ rt = 5.40 min carboxilico p-tolilamida de ácido 4- [M+H]+ = 357, 100% (3, 4-dicloro-fenil) -piridin- @ rt = 5.59 min 2-carboxilico piridin-3-ilamina de ácido [M+H]+ = 344, 98% @ 4- (3, 4-dicloro-fenil) - rt = 4.13 min piridin-2-carboxilico [4- (3, 4-dicloro-fenil) - [M+H]+ = 369, 100% piridin-2-il] - (2, 3-dihidro- @ rt = 5.14 min indol-l-il) -metanona ( 5-metoxi-piridin-3-il) - [M+H]+ = 374, amida de ácido 4- (3, 4- 375.7, 100% @ rt = dicloro-fenil) -piridin-2- 4.66 min carboxílico sal hidrocloruro de ácido 4- [M+H]+ = 268, 98% @ (3, -dicloro-fenil) - rt = 4.26 min piridin-2-carboxílico pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 344, 100% 4- (3, 5-dicloro-fenil ) - @ rt = 4.56 min piridin-2-carboxílico sal hidrocloruro de ácido 4- [M+H]+ = no (3, 5-dicloro-fenil) -piridin- observado; por 2-carboxílico ionización pirimidin-5-ilamida de ácido [M+H]+ = 344, 100% 4- (3, 5-dicloro-fenil) - @ rt = 4.67 min piridin-2-carboxílico ter-butil éster de ácido 5- [M+H]+ = 265, 98% morfolin-4-il-piridin-2- @ rt = 3.50 min carboxílico Ejemplo 12 Un procedimiento generalizado para supervisar hidroxilación de L-Quinurenina (KYN) para formar el producto 3-Hidroxi-Quinurenina (3??- ??) por LC/MS se describe- a continuación. Producto se cuantifica por supervisión de reacción múltiple utilizando MS .
Reactivos clave: Compuesto: Concentraciones de materia prima: 10 mM en DMSO al 100% Línea celular: línea celular CHO GST HIS KMO, ' células 1?4/????/100 µ? en placa de células de 96 pozos Substrato: L-Quinurenina (Sigma: Cat# K3750, concentración de material prima: 10 mM en amortiguador fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4) Condiciones de Ensayo : Medio: OptiMem (Medio en Suero Reducido Ix, +L-Glutamina + HEPES-Rojo fenol; GIBCO: Cat# 11058) Volumen de Ensayo: 200 µ? Formato de Placa: placa de 96 pozos, transparente (Corning) Lectura: cuantificación de producto (30H-KYN) utilizando MRM específica de producto Lector: LC/MS/MS Protocolo de ensayos : preparar dilución en serie (factor 3) del compuesto en DMSO al 100% (concentración máxima = 6.67 mM, 100% DMSO) [8 puntos: 6.67 mM; 2.22 mM; 0.74 mM; 0.247 mM; 0.082 mM'; 0.027 mM; 0.009 mM; 0.003 mM] • preparar solución concentrada de 300 veces de cada concentración de compuesto (concentración máxima 22.22 µ?, 0.3% DMSO) en medio OptiMem [22.2 µ?; 7.41 µ?; 2.47 µ?; 0.82 µ?; 0.27 µ?; 0.09 µ?; 0.03 µ?; 0.01 µ?] • preparar substrato (10 mM) a concentración de 1.1 mM en medio • medio de placa celular se retira • células se lavan con OptiMem (100 µ?/????) y retiran de nuevo • mezcla de ensayo: 90 µ? de OptiMem/pozo + 9.0 µ? de compuesto/pozo de cada concentración [concentración superior de compuesto final: 10 µ?; 0.15% DMSO] [concentración inferior de compuesto final: 0.004 µ?; 0.15% DMSO] • pre-incubación : 30 min a 37· grados C se agregan 20 µ?/???? de la solución de substrato 1.1 mM (concentración de ensayo final: 100 µ?) • control positivo: 200 µ? de OptiMem • control negativo: 180 µ? de OptiMem + 20 µ? de substrato 1.1 mM • incubar ~24h a 37 grados C • transferir 100 µ? de cada pozo en una placa de 96 pozos transparente (Corning) agregar 100 µ?/???? ácido, tricloroacético al 10% (TCA) en agua • centrifugación de placa por 3 min a 4000rpm • detector producto por LC/MS (inyección de 50 µ?/????; sobre-llenado de 2.5 veces del bucle de muestra de 20 µ?) Análisis de datos: IC5u's se calculan utilizando un algoritmo de ajuste automatizado (Análisis A+) .
Ejemplo 13 Un método para supervisar hidroxilación de L-Quinurenina (KYN) para formar el producto 3-Hidroxi-Quinurenina (3 OH-KYN) por LC/MS se describe a continuación. El producto se cuantifica por supervisión de múltiples reacciones.
Reactivos clave: Compuesto: Concentraciones de material prima: 10 mM en DMSO al 100% Enzima: Enzima KMO preparada en Evotec por aislamiento de mitocondrios de células CHO-GST HIS KMO Substrato: L-Quinurenina (Sigma: Cat# K3750) [concentración de material prima: 10 mM en amortiguador fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4] Condiciones de ensayo : Amortiguador: fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4, 200 µ? NADPH, 0.4U/ml G6P-DH (Glucosa 6-fosfato dehidrogenasa ) , 3 mM G6P (D-Glucosa 6-fosfato) Volumen de Ensayo: 40 µ? Formato de Placa: placa de 384 pozos, transparente (Matrix) · Lectura: cuantificación de producto (3 OH-KYN) utilizando MRM especifico de producto Lector: LC/MS/MS Protocolo de. ensayos : • se prepara dilución en serie (factor 3) del compuesto en DMSO al 100% (concentración superior = 10 mM, 100% DMSO) [8 puntos: 10 mM; 3.33 mM; 1.11 mM; 0.37 mM; 0.12 mM; 0.04 mM; 0.0137 mM; 0.0045 mM, 0.0015 mM] • prepara solución concentrada 3.33 veces de cada concentración de compuesto (concentración superior 300 µ?, 3% DMSO) en amortiguador de ensayo [concentraciones: 300 µ?; 100 µ?; 33.3 µ?; 1.11 µ?; 3.70 µ?; 1.23 µ?; 0.41 µ?; 0.137 µ?] • preparar substrato (10 mM) a concentración de 1 mM en amortiguador de ensayo • mezcla de ensayo: 4 µ? de compuesto/pozo de cada concentración + 24 µ? de amortiguador de ensayo/pozo + 8 µ? de enzima humana KMO + 4 µ? : de substrato 1 mM (concentración final = 100 µ?) [concentración superior de compuesto final: 30 µ?; 0.3% DMSO] [concentración inferior de compuesto final: 0.0137 µ?; 0.3% DMSO] • control positivo: 4 µ? de FCE28833 50 µ? en amortiguador de ensayo [DMSO al 0.5%] (concentración de ensayo final = 5 µ ) + 24 µ? de amortiguador de ensayo/pozo + 8 µ? de enzima humana KMO + 4 µ? de substrato 1 mM (concentración final = 100 µ?) control negativo: 28 µ? de amortiguador de ensayo/pozo + 8 µ? de enzima humana KMO + 4 µ? de substrato 1 m (concentración final =100µ ) • incubar 400 min a RT • agregar 40 µ?/???? de ácido tricloroacético al 10% en agua para detener el ensayo y precipitar la proteina • centrifugar placa por 3 min a 4000 rpm • detección de producto por LC/MS (inyección de 50 µ?/????; sobre-llenado de 2.5 veces del bucle de muestra 20 µ?) Análisis de datos: IC50 se calculan utilizando algoritmo de ajuste automatizado (Análisis A+) .
Ejemplo 14 Un método para supervisar hidroxilación de L- Quinurenina (KYN) para formar 3-Hidroxi-Quinurenina (30H- KYN) por LC/MS se describe. El producto se cuantifica por supervisión de reacción múltiple (método MRM) .
Reactivos clave: Compuesto: Concentraciones de materia prima: 10 mM en DMSO al 100% Enzima: Enzima KMO preparada en Evotec a partier de hígado de ratón (4-6 semanas de edad) por aislamiento de mitocondrios como se describe en la literatura Substrato: L-Quinurenina (Sigma.: Cat# K3750, concentración madre: 10 mM en amortiguador fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4 ) Condiciones de Ensayo : Amortiguador: fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4, NADPH 200 µ?, 0.4 U/ml G6P-DH (Glucosa 6-fosfato Dehidrogenasa) , 3 mM G6P (D-Glucosa 6-fosfato) Volumen de Ensayo: .40 µ? Formato de Placa: placa- de 384 pozos, transparente (Matrix) Lecturat: cuantificación de- producto (30H-KYN) utilizando MRM especifica de producto Lector: LC/MS/MS Protocolo de ensayo : preparar dilución en serie (factor 3) del compuesto en DMSO al 100% (concentración superior = 10 mM, 100% DMSO) [8 puntos: 10 mM; 3.33 mM; 1.11 mM; 0.37 mM; 0.12 mM; 0.04 mM; 0.0137 mM; 0.0045 mM, 0.0015 mM] • preparar solución concentrada 3.33-veces de cada concentración de compuesto (concentración superior 300 µ?, 3% DMSO) en amortiguador de ensayo [concentraciones: 300 µ?; 100 µ?; 33.3 µ?; 1.1 µ?; 3.70 µ?; 1.23 µ?; 0.41 µ?; 0.137 µ?] • preparar substrato (10 mM) a concentración de 1 mM en amortiguador de ensayo • Mezcla de Ensayo 4 µ? de compuesto/pozo de cada concentración + 24 µ? amortiguador de ensayo/pozo + 8 µ? de enzima de ratón KMO + 4 µ? de substrato 1 mM (concentración final = 100 µ?) [Concentración superior del compuesto final: 30 µ?; 0.3% DMSO] [concentración inferior del compuesto final: 0.0137 µ?; 0.3% DMSO] • control positivo: 4 µ? de FCE28833 50 µ? en amortiguador de ensayo, DMSO al 0.5% [concentración de ensayo final = 5 µ?] + 24 µ? de amortiguador de ensayo/pozo + 8 µ? de enzima de ratón KMO + 4 µ? substrato 1 mM [concentración final = 100 µ?] • control negativo: 28 µ? amortiguador de ensayo /pozo + 8 µ? de enzima de ratón KMO + 4 µ? de substrato 1 mM [concentración final = 100 µ?] • incubar 40 min a RT • agregar 40 µ?/???? de ácido tricloroacético al 10% en agua para detener el ensayo y precipitar la proteina • se centrifuga placa por 3 min a 4000 rpm • detección de producto por LC/MS (inyección de 20 µ?/????, sobrellenado 2 veces del bucle de muestra 10 µ?) Análisis de datos; IC50 se calculan utilizando algoritmo de ajuste automatizado (Análisis A+).
Ejemplo 15 Utilizando procedimientos similares a aquellos descritos aquí, se ensayaron los siguientes compuestos por actividad. Ácido 6- (3, 5-Dicloro-fenil) - 102.1 pirimidin-4-carboxílico Ácido 6- (3, -Dicloro-fenil) -2-metil- 102.5 pirimidin-4-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 4- 83.5 Dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico piridin-3-ilamida de ácido 6- (3- 98.6 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico N- [6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin- 85.0 4-il] -3, 4-dimetoxi-benzensulfonamida N-[6-(3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin- 51.2 4-il] -raetansulfonamida Sal sodio de ácido 6-(3-cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico Sal ciclohexil amonio de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico Sal sodio de ácido 6- (3, -dicloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico pirimidin-5-ilamida de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico metil éster de ácido 6- ( 4-Fluoro-3- 92.7 trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- carboxilico metil éster de ácido 6- (3- 94.5 Trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- carboxílico Ácido 6- (4-Fluoro-3-trifluorometil- 94.8 . fenil) -pirimidin-4-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 5- 72.2 Dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico ácido 6- (3-Trifluorometil-fenil) - 77.7 pirimidin-4-carboxílico etilamina de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico ácido 6- (5-Fluoro-piridin-3-il) - 96.1 pirimidin-4-carboxílico amida de ácido 6- (3-Cloro-fenil) - 77.5 pirimidin-4-carboxilico metilamida de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico metil éster de ácido 6-(5-Fluoro- 87.2 pirimidin-3-il ) -pirimidin-4- carboxilico ácido 6- (3-Fluoro-5-trifluorometil- 78.5 fenil) -pirimidin-4-carboxílico metil éster de ácido 6-(5-Cloro- 93.2 piridin-3-il) -pirimidin-4- carboxílico ácido 6- (5-Cloro-piridin-3-il) - 91.7 pirimidin- -carboxílico isopropilamida de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - 100.0 morfolin-4-il-metanona Propilamida de ácido 6-(3-Cloro- 72.4 fenil) -pirimidin-4-carboxilico Fenilamina de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico Metil éster de ácido 6-Piridin-3-il- 74.5 pirimidin-4-carboxílico sal de ácido trifluoroacético ; Ácido 6-Fenil-pirimidin-4- 100.0 carboxílico Ácido 6- (2-Fluoro-5-trifluorometil- 80.3 fenil) -pirimidina-4-carboxílico o-tolilamida de ácido 6-(3-Cloro- 96.2 fenil) -pirimidin-4-carbox-ílico p-tolilamida de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 100.0 (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - metanona Metil éster de ácido 6-fenil- 100.0 pirimidin-4-carboxilico Metil éster de ácido 6- (2, 4- 100.0 Difluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico ácido 6- (2, 4-Difluoro-fenil) - 100.0 pirimidin-4-carboxílico (6-metoxi-piridin-3-il) -amida de 93.4 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 100.0 (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona m-tolilamida de ácido 6- (3-Cloro- 96.6 fenil) -pirimidin-4-carboxilico metil-piridin-3-il-amida de ácido 6- 95.2 (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de 100.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Metil éster de ácido 6- (3-Cloro-2- 100.0 fluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Dimetilamida de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico Metil éster de ácido 6-(3-Cloro- 100.0 fenil) -2-metil-pirimidin-4- carboxílico 4- [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- 100.0 carbonil] -piperazin-2-ona Ácido 6- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) - 100.0 pirimidin-4-carboxílico ( 4-metoxi-piridin-3-il) -amida de 91.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico ¦ Ácido 6- ( 3-Cloro-fenil ) -2-metil- 100.0 pirimidin-4-carboxilico (2-hidroxi-etil) -amida de ácido 6- 95.8 ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 100.0 ( 4-hidroxi-piperidin-il) -metanona Ácido 6- (3-Metoxi-fenil) -pirimidin- 81.0 4-carboxilico Metil éster de ácido 6- (3-Metoxi- 77.5 fenil) -pirimidin-4-carboxilico Benzilamida de ácido 6- (3-Cloro- 67.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 64.3 ( -metil-piperazin-l-il) -metanona 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 90.5 pirrolidin-l-il-metanona ( (S) -2-hidroxi-propil) -amida de 87.3 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Metil éster de ácido 6-m-Tolil- 96.3 pirimidin-4-carboxílico l-{ - [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- 94.9 carbonil] -piperazin-l-il } -étanona ( (R) -2-hidroxipropil) -amida de ácido 74.3 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (2-metoxi-fenil) -amida de ácido 6- 100.0 ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (4-metoxi-fenil) -amida de ácido 6- 100.0 (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (3-metoxi-fenil) -amida de ácido 6- 97.1 (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Sodio; 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin- 97.1 4-sulfonato Ácido 6-m-Tolil-pirimidin-4- 97.9 carboxílico Metil-fenil-amida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin-4- 100.0 il] - (2, 3-dihidro-indol- 1-il)- metanona N- [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- 99.5 carbonil] -metansulfonamida piridin-2-ilamida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico piridin-4-ilamida de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 100.0 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - 88.2 ( -metil-piperidin-l-il) -me.tanona [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 83.9 ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - metanona [ 1 , 3 , ] tiadiazol-2-ilamida de ácido 97.4 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico isoxazol-3-ilamida de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico ( (R) -1-fenil-etil) -amida de ácido 6- 99.2 ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (( S ) -1-fenil-etil ) -amida de ácido 6- 99.8 (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico [6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] - 84.9 ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - metanona [4- ( 4-metil-piperazin-l-il)—fenill- 87.7 amida de ácido 6- ( 3-Cloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxilico ( 6-trifluorometilpiridin-3-il) -amida 89.1 de ácido 6- (3-Cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 96.7 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico piridazin-3-ilamida de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico pirazin-2-ilamida de ácido 6-(3- 100.0 Cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico (4-morfolin-4-il-fenil) -amida de 93.6 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico Amida de ácido (S) -1- [6- (3-Cloro- 91.1 femil) -pirimidin-4-carbobil] - pirrolidin-2-carboxilico Amida de ácido (R) -1- [6- (3-Cloro- 95.4 fenil) -pirimidin-4-carbonil] - pirrolidin-2-carboxílico Azetidin-l-il- [6- (3-cloro-fenil) - 100.0 pirimidin-4-il] -metanona Ácido 6- ( 4- etoxi-fenil) -pirimidin- 100.0 4-carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - 100.0 ( 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -metanona (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il ) -amida de 79.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico [6- (3 , 4-Dicloro-fenil ) -pirimidin-4- 92.6 il] - (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - metanona Fenilamina de ácido 6- ( 3, 4-Dicloro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxilico p-tolilamida de ácido 6- (3, - 100.0 Dicloro-fenil ) -pirimidin- - carboxílico ( 5-metoxi-pirimidin-3-ilamida de 100.0 ácido 6- (3, 4-Dicloro-fenil) - pirimidin- -carboxílico pirimidin-5-ilamida de ácido 6-(3,4- 95.5 Dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico (6-metil-piridin-3-il) -amida de 100.0 ácido 6- (3, 4-Dicloro-fenil) - pirimidin- -carboxílico Sal hidrocloruro ( ß-metil-piridin-3- 94.0 il) amida de ácido 6- ( 3, 4-Dicloro- fenil) -pirimidin-4-carboxílico (2-metil-piridin-3-il) -amida de 84.2 ácido 6- ( 3, 4-Dicloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico pirimidin-2-ilamida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin- -carboxílico metil-p-tolil-amida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4 -carboxílico metil éster de ácido 6-(3-Fluoro- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico ( 6-metil-piridin-3-il) -amida de 85.3 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico (2-metil-piridin-3-il) -amida de 97.8 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (4-fluoro-fenil) -amida de ácido 6- 98.9 5 (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico Ácido 6- (3-Fluoro-fenil) -pirimidin- 100.0 4-carboxilico Fenilamina de ácido 6- (3, 5-Dicloro- 77.6 10 fenil) -pirimidin-4-carboxilico [6- (3, 5-Dicloro-fenil) -pirimidin-4- 98.3 il]- (2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de 54.8 15 ácido 6- (3, 5-Dicloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida de 100.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico 20 ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -amida de 100.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -piri'midin-4- carboxílico (4-metoxi-fenil) -metil-amida de 100.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- 25 carboxilico i I [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 76.9 (2-metil-2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona piridin-3-ilamida de ácido 6- (3- 94.8 Fluoro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (2, 2-difluorobenzo [1,3] dioxol-5-il) - 97.7 amida de ácido 6- (3-Cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxílico [ 6- ( 3-Cloro-fenil ) -pirimidih-4-il ] - 100.0 (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona (5-Cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- 100.0 (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - metanona Metil éster de ácido 6- (3-Cloro-4- 100.0 trifluorometil-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Ácido 6- ( 3-Cloro-4-trifluorometil- 100.0 fenil) -pirimidin-4-carboxílico Pirimidin-3-ilamida de ácido 6- (3- 48.3 Cloro-4-trifluorometil-fenil) - pirimidin-4-carboxílico [6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 100.0 (2, 3-dihidro-pirrol [ 3 , 2-c] piridin-l- il ) -metanona (2, 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5- 98.7 il) metil-amida de ácido 6-(3-Cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxílico tiazol-2-ilamida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -amida de 100.0 ácido 6- (3-Cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) - 100.0 amida de ácido 6- (3-Cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico oxazol-2-ilamida de ácido 6- (3- 100.0 Cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico (3-metil- [1,2, ] tiadiazol-5-il) - 85.4 amida de ácido 6- ( 3-Cloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico Metil éster de ácido 6- (3, 4- 100.0 Difluoro-fenil) -pirimidin-4 - carboxilico Metil éster de ácido 6- ( 5-Cloro-2- 100.0 fluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico Ácido 6- (3, 4-Difluoro-fenil) - 100.0 pirimidin-4-carboxilico pirimidin-5-ilamida de ácido 6- (3, 4- 100.0 Difluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico ácido 6- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - 100.0 pirimidin-4-carboxilico [6- (3, -Dicloro-fenil ) -pirimidin-4- 100.0 il]-(l',2'-dihidro- espiro [ciclopropan-1, 3 ' - [3H] indol] - 1 ' ) -metanona (2, 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de 96.8 ácido 6- ( 3, 4-Dicloro-fenil) - pirimidin-4-carboxílico (3-metilisoxazol-5-il) -amida de 100.0 ácido 6- (3, 4-Dicloro-fenil) - pirimidin-4-carboxílico metil éster de ácido 6- ( 3-Cloro-4- 100.0 fluoro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) - 100.0 amida de ácido 6- (3, 4-Dicloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico Metil éster de ácido 6- (3-Cloro-4- 100.0 metoxi-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Ácido 6- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) - 100.0 pirimidin-4-carboxilico (piridin-4-ilmetilamida) de ácido 6- 95.5 (3, 4-Dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Ácido 6- (3-Cloro-4-fluoro-fenil ) - 100.0 pirimidin-4-carboxilico Metil éster de ácido 6- ( 3 , 4 -Dicloro- 100.0 fenil) -5-fluoro-pirimidin-4- carboxílico [1, 3, ] tiadiazol-2-ilamida de ácido 100.0 6- (3, 4-Dicloro-fenil) -pirin\idin-4- carboxilico (5-Cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- 100.0 (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - metanona [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin- - 100.0 il] - ( 5-fluoro-2 , 3-dihidro-indol-l- il) -metanona Ácido 6- (3, 4-Dicloro-fenil) -5- 100.0 fluoro-pirimidin-4-carboxílico piridin-4-ilamida de ácido 6- (3,4- 90.1 Dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico piridin-2-ilamida de ácido 6- (3, 4- 100.0 Dicloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -amida de 100.0 ácido 6- (3, -Dicloro-fenil ) - pirimidin-4 -carboxilico isoxazol-3-ilamida de ácido 6- (3, 4- 100.0 Dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico tiazol-2-ilamida de ácido 6- (3, 4- 83.7 Dicloro-fenil) -pirimidin- - carboxilico [6- (3, -Dicloro-fenil) -pirimidin-4- 63.5 il] - (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - metanona piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 4- 84.7 Difluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico (2-metilpirimidin-5-il) -amida de 85.6 ácido 6- (3, 4-Dicloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico Sal hidrocloruro de ácido.2- (3- 53.5 Cloro-fenil) -isonicotinico Ácido 4- (3-Cloro-fenil) -piridin-2- 100.0 carboxilico Metil éster de ácido 4-(3-Cloro- 100.0 fenil) -piridin-2-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 4- (3- 52.3 Cloro-fenil) -píridin-2-carboxílico fenilamina de ácido 4-(3-Cloro- 68.4 fenil) -piridin-2-carboxílico [4- (3-Cloro-fenil) -piridin-2-il] - 100.0 (2, 3-dihidro-indol-l-il ) -metanona p-tolilamida de ácido 4-(3-Cloro- 85.6 fenil) -piridin-2-carboxilico ( 5-metoxi-piridin-3-il) -amida de 53.8 ácido 4- (3-Cloro-fenil) -piridin-2- carboxílico Fenilamina de ácido 4- ( 3 , 5-Dicloro- 59.7 fenil) -piridin-2-carboxílico (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de 52.6 ácido 4- (3, 5-Dicloro-fenil) -piridin- 2-carboxilico [4- (3, 5-Dicloro-fenil) -piridin-2- 54.5 il]- (2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona pirimidin-5-ilamida de ácido 4- (3- 60.8 Cloro-fenil) -piridin-2-carboxilico Fenilamina de ácido 4- (3, -Dicloro- 43.5 fenil) -piridin-2-carboxílico [4- (3, 4-Dicloro-fenil) -piridin-2- 96.6 il] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) - metanona Sal hidrocloruro de ácido 4- (3, 4- 100.0 Dicloro-fenil) -piridin-2-carboxílico Sal hidrocloruro de ácido 4- (3, 5- 76.6 Dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico Mientras que algunas modalidades se han mostrado y descrito, pueden realizarse diversas modificaciones y sustituciones a las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para propósitos de construcción de interpretación, no se pretende que las reivindicaciones establecidas a continuación se consideren en ninguna forma más estrecha que su lenguaje literal, y de esta manera no se pretende que modalidades ejemplares de la especificación sean leídas en las reivindicaciones. De acuerdo con esto, habrá de entenderse que la presente invención se ha descrito a manera de ilustración y no de limitación en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (37)

REIVI DICACIONES
1. Se proporciona al menos una entidad química seleccionada de compuestos de la Fórmula I Fórmula I y sus sales farmacéuticas aceptables y prodrogas en donde: X e Y se eligen independientemente de CH y N siempre que al menos una X y Y es N; ' Ri se elige de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, e hidroxi; L se elige de -C(0)0-, -C (0) N (R3) -, -N (R3) C (0) -, -N(R3)S(0)2-, y -S(0)2N(R3)-; R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, siempre que cuando L es -N (R3 ) S (O) 2- , R2 no es hidrógeno; R3 se elige de hidrógeno y alquilo inferior; o R2 y R3 en conjunto con cualesquiera átomos intermedios forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R.i se elige de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R5 se elige de hidrógeno y flúor, siempre que el compuesto de la Fórmula I no es N- (l-hidroxi-3- ( lH-indol-3-il ) propan-2-il ) -6- (4-metoxifenil ) pirimidin-4-carboxamida ; 3-cloro-2-metil-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il ) -bencensülfonamida; 4-metoxi-N- ( 6-fenilpirimidin-4-il) benzamida; N- (6-fenilpirimidin-4-il) benzamida; ácido 6-fenilpirimidin-4-carboxilico; metil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; etil 6-fenilpirimidin-4-carboxilato; 6-fenilpirimidin-4-carboxamida; N-metil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida ; o N, N-dimetil-6-fenilpirimidin-4-carboxamida .
2. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido e hidroxi.
3. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior e hidroxi.
4. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos' seleccionados de halo, alquilo inferior, y trifluorometilo .
5. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque Ri se elige de 2-trifluorometilfenilo, 3, -diclorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo y 3 , 5-diclorofenilo .
6. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Ri es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, e hidroxi.
7. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque Ri es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo opcionalmente sustitido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, e hidroxi.
8. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque Rx es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, e hidroxi.
9. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque Ri es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, alquilo inferior, y trifluorometilo; opcionalmente Ri se elige de piridin-3- ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo y 5-cloropiridin-3-ilo .
10. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque L se elige de -C(0)0-, -C(0)N(R3)-, y -N (R3) S (O) 2- .
11. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque L es C(0)N(R3)-.
12. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque L es N(R3)S(0)2-.
13. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque L es C(0)0-.
14. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque R3 es hidrógeno.
15. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, y fenilo opcionalmente sustituido.
16. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, piridinilo opcionalmente sustituido, y fenilo opcionalmente sustituido.
17. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque R2 se elige de hidrógeno, alquilo inferior, piridinilo y fenilo, en donde los grupos piridinilo y fenilo, cada uno están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferio .
18. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque R2 y R3, en conjunto con cualesquiera átomos intermedios o intercalados forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
19. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque R2 y R3, junto con cualesquiera átomos intercalados o intermedios, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolin-4-ilo, 3,4-dihidroquinolin-1 (2H) -ilo, indolin-l-ilo, 3-oxopiperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo , pirrolidin-l-ilo, azetidiri-l-ilo e isoindolin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
20. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque R2 y R3, junto con cualesquiera átomos intercalados o intermedios forman . un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolin-4-ilo, 3,4- dihidroquinolin-1 (2H) -ilo, indolin-l-ilo, 3-oxopiperazin-l- ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, e isoindolin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (0) (alquilo inferior), -C(0)NH2,~ C(0)N(H) (alquilo inferior), y -C (O) (alquilo inferior) (alquilo inferior) .
21. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque R4 es hidrógeno.
22. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque R4 es metilo.
23. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque R= es hidrógeno.
24. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque R5 es flúor.
25. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque X es N e Y es CH.
26. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque X es CH e Y es N.
27. Al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque X es N e Y es N.
28. Al menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula I se elige de: ácido 6- ( 2-trifluorometil- fenil) -pirimidin-4-carboxílico; n- [ 6- (2-trifluorometil- fenil) -pirimidin-4-il] -metansulfonamida; .3, 4-dimetoxi-n- [6- (2-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida; n- [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -metansulfonamida; metil éster de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; n- [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4 -il ] -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida; metil éster de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carbo.xílico ; piridin-3-ilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; metil éster de ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; n- [6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] -nicotinamida; metil éster dé ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-pirimidin- 4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3, -dicloro- fenil) -2-metil-pirimidin-4-carboxilico; (2, 6-dimetil- piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxílico; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- (3-cloro- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6-(4- morfolin-4-il-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 3-trifluorometil- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- ( 4 -fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-2- ilamida de ácido 6- (3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de' ácido 6- (3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- (3-trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; etilamina de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6- ( 5-fluoro-piridin-3-il) -pirimidin-4-carboxilico; amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; metilamida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; metil éster de ácido 6- (5-fluoro-piridin-3-?1 ) -pirimidin-4-carboxilico; ácido . 6- (3- fluoro-5-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 5-fluoro-piridin-3-il ) -pirimidin-4- carboxilico; ácido 6- ( 5-cloro-piridin-3-il ) -pirimidin-4- carboxilico; metil éster de ácido 6- (2-fluoro-5- trifluorometil-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxílico; [6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] -morfolin-4- il-metanona; propilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico; fenilamina dé ácido 6-(3-cloro- fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6-fenil-pirimidin-4- carboxilico; ácido 6- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) - pirimidin-4-carboxílico; o-tolil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; p-tolil-amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (3, 4-dihidro-2h-quinolin-l-il ) -metanona; metil éster de ácido 6-fenil-pirimidin-4-carboxílico; metil éster de ácido 6- (2 , -difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6- (·2 , 4-difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; m-tolil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil-piridin-3-il-amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; (5-metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-2-fluoro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; dimetilamida de ácido 6- (3- cloro-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; metil éster de ácido 6- (3-cloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4-carboxílico; 4- [6- (3- cloro-fenil) -pirimidin-4-carbonil] -piperazin-2-ona ; piridin-3-ilamida de ácido 6-fenil-pirimidin-4-carboxilico; ácido -6- ( 3-cloro-2-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- (3, -dicloro-fenilamino) -pirimidin- 4-carboxilico; ( -metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 6-(3- cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- (3-cloro- fenil) -2-metil-pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -2-metil-pirimidin-4-carboxílico; ( 2-hidroxi-etil ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; [6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona; ácido 6- ( 3-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; metil éster de ácido 6- (3-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; benzilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona; [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] -pirrolidin-l-il-metanona; ( (s) -2- idrpxi-propil) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido o-m-tolil-pirimidin-4-carboxílico; 1- { 4- [ 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carbonil ] -piperazin-l-il } -etanona; ( (r ) -2-hidroxi-propil) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- 4-carboxilico; (2-metoxi-fenil) -amida de ácido 6- (3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (4-metoxi-fenil) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (3-metoxi- fenil) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; sodio; 6- ( 3-cloro:-fenil ) -pirimidin-4- sulfonato; ácido 6-m-tolil-pirimidin-4-carboxilico; metil- fenil-amida de ácido 6- ( 3-cloro'--fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (2, 3- dihidro-indol-l-il) -metanona; n- [ 6- ( 3-cloro-fenil) - pirimidin-4-carbonil] -metansulfonamida; piridin-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; piridín-4-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin- -carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] - ( 4-metil-piperidin-l-il ) -metanona; [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( (r) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -metanona; [1, 3, ] tiadiazol-2-ilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxí lico; isoxazol-3-ilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ((r)-l-fenil-etil ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4 -carboxilico; (( s) -1-fenil-etil) -amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; . [ 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( (s) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; ( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; (piridin-3-ilmetil ) -amida de ácido 6- (3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; piridazin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; pirazin-2- ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (4-morfolin-4-il-fenil) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico; amida de ácido (s) -1- [6- (3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carbonil] -pirrolidin-2-carboxílico; mida de ácido (r) -1- [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carbonil] - pirrolidin-2-carboxilico; azetidin-l-il- [6- (3-cloro-fenil) - pirimidin-4-il] -metanona; ácido 6- ( 4-metoxi-fenil) - pirimidin-4-carboxílico; [6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] - (1, 3-dihidro-isoindol-2-il } -metanona; [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (3, 4 -dihidro-2h-quinolin-l-il ) -metanona; fenilamina de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; p-tolil-amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro;-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ( 2-metil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; pirimidin-2-ilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil-p-tolil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; metil éster de ácido 6- (3-fluoro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico; ( 6-metil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico ; (2-metil- piridin-3-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; ( 4-fluoro-fenil ) -amida de ácido 6- (3-cloro- fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- (3-fluoro-fenil) - pirimidin-4-carboxilico; fenilamina de ácido 6- (3, 5- dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3, 5-dicloro- fenil) -pirimidin-4-il ] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; p-tolil-amida de ácido 6- (3, 5-dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 5- dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; ( l-metil-lH-pirazol-4 -il ) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; (4-metoxi-fenil) -metil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (2-metil-2 , 3-dihidro-indol-l-il ) -metanona; piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3-fluoro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; (2,2-difluoro-benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il) -amida de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] - (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; (5-cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-il ] -metanona; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3, 5-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- (3-cloro-4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- (3-cloro-4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- (3- cloro-4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-il] - (2, 3-dihidro-pirrolo- [3,2- c] piridin-l-il ) -metanona; (2, 2-difluoro-benzo [1, 3]dioxol-5- il) -metil-amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; tiazol-2-ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxilico; ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -amida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (5-metil- [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) - pirimidin-4-carboxílico; oxazol-2-ilamida de ácido 6- (3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (3-metil-[1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; (4h- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -amida de ácido 6- ( 3-cloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico ; metil éster de ácido 6- (3, 4-difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico ; ácido 6- (3, -difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- (3, 4-difluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin- -il ] - ( 1 ' 2 ' -dihidro-espiro- [ciclopropan-1, 3 ' - [3h] indol] -1 ' ) -metanona; (2, 6-dimetil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (3-metil-isoxazol-5-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; ( 5-metil- [1,3, ] oxadiazol-2-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxi;-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -pirimidin-4- carboxilico; (piridin-4-ilmetil ) -amida de ácido 6- (3, - dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- ( 3-cloro-4- fluoro-fenil) -pirimidin-4 -carboxilico; [1,3,4] tiadiazol-2- ilamida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; ( 2-amino-etil ) -amida de ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; (5-cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -metanona; [6-(3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - ( 5-morfolin-4-il-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxildco/ piridin-4-ilamida de ácido 6- ( 3, -dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-2-ilamida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -amida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxílico; isoxazol-3-ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; tiazol-2- ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] - (1, 3- dihidro-isoindol-2-il) -metanona; (4h-[ 1 , 2, 4 ] triazol-3-1) - amida de ácido 6- ( 3 , 4-dicloro^fenil ) -pirimidin-4- carboxílico; 4- (3, 4-dicloro-fenil) -6- ( 5-fluoro-piridin-2- il) -pirimidina; piridin-3-ilamida de ácido 6- ( 3, 4-difluoro- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; (2-metil-pirimidin-5-il) -amida de ácido 6- ( 3, 4-dicloro- fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6-(3- cloro-4-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; ácido 6-(3- cloro-4-metil-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; piridin-3- ilamida de ácido 6- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; ( 2 , 6-dimetil-piridin-3-il ) -amida de ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; (2-acetilamino-etil) -amida de ácido 6- ( 3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; [6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin- 4-il] - (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; [ 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin- -il ] - ( 4 -hidroxi-piperidin-1-il) -metanona; [6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-il] -morfolin-4-il-metanona; pirimidin-5-ilámida de ácido 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; metil éster de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxilico; ácido 6- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4-carboxilico; (2, 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) - 5-fluoro-pirimidin-4-carboxílico; pirimidin-5-ilamida de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fluoro-pirimidin-4- carboxilico, metil éster de ácido 2- (3-cloro-fenil) - isonicotinico; ácido 4- (3-cloro-fenil) -piridin-2- carboxilico; metil éster de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) - piridin-2-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido 4-(3- cloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; fenilamina de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; : [ 4- ( 3-cloro-fenil) - piridin-2-il] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; p-tolil- amida de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; (5- metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 4- ( 3-cloro-fenil) -piridin-2-carboxílico; fenilamina de ácido 4- ( 3, 5-dicloro-fenil ) -piridin-2-carboxílico; p-tolil-amida de ácido 4- (3, 5-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; piridin-3-ilamida de ácido - ( 3 , 5-diclóro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -amida de ácido 4- (3, 5-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; [4- (3, 5-dicloro-fenil) -piridin-2-il ] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; pirimidin-5-ilamida de ácido 4- ( 3-cloro-fenil ) -piridin-2-carboxilico; fenilamina de ácido 4- (3, 4-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; p-tolil-amida de ácido 4- (3, 4-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxílico; piridin-3-ilamida de ácido 4- (3, 4-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxílico; [4- (3, 4- dicloro-fenil) -piridin-2-il ] - (2, 3-dihidro-indol-l-il) -metanona; (5-metoxi-piridin-3-il) -amida de ácido 4- (3, 4- dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; pirimidin-5-ilamida de ácido 4- (3, 4-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico; pirimidin-5-ilamida de ácido 4- (3, 5-dicloro-fenil) -piridin- 2-carboxilico; y ter-butil éster de ácido 5-morfolin-4-il- piridin-2-carboxilico, y sus sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables.
29. Al menos una entidad química de conformidad con la ' reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéutica aceptable de un compuesto . de la Fórmula I se elige de sal sodio de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico; sal ciclohexil amonio de ácido 6-(3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxílico; sal piridin-3-ilamida hidrocloruro de ácido 6- ( 3-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; sal sodio de ácido 6- ( 3 , -dicloro-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico; sal metil éster de ácido trifluoroacético de ácido 6-piridin-3-il-pirimidin-4-carboxilico; sal hidrocloruro de ácido 6-morfolin-4-il-pirimidin-4-carboxilico; sal ( 6-metil-piridin-3-il ) -amida hidrocloruro de ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; sal hidrocloruro (2, 6-dimetil-piridin-3-il) -amida de ácido 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico; sal sodio 6- (3, -dicloro-fenil) -pirimidin-4-sulfonato; sal hidrocloruro de ácido 2- ( 3-cloro-fenil) - isonicotinico; sal hidrocloruro de ácido 4- ( 3, 5-dicloro- fenil ) -piridin-2-carboxilico; y sal hidrocloruro de ácido 4- (3, 4-dicloro-fenil) -piridin-2-carboxilico .
30. Una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. Un método para tratar una condición o desorden mediado por actividad de Quinurenina 3-mono- oxigenasa en un sujeto que requiere este tratamiento, este método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
32. Un método para tratar una condición o desorden mediado por actividad de Quinurenina 3-mono-oxigenasa en un sujeto que requiere este tratamiento, este método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de al menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
33. El método de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, caracterizado porque al menos una entidad química liga Quinurenina 3-mono-oxigenasa .
34. El método de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, caracterizado porque la condición o desorden involucra una patología neurodegenerativa.
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la patología neurodegenerativa se elige de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia olivoponto cerebelar, demencia no-Alzheimer , demencia de múltiples infartos, esclerosis lateral amiotrófica cerebral'^ isquemia cerebral, hipoxia cerebral, trauma de médula espinal o de la cabeza y epilepsia.
36. Una composición farmacéutica empacada que comprende al menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 e instrucciones para utilizar la composición para tratar un sujeto que sufre de una condición o desorden mediado por actividad de Quinurenina 3-mono-oxigenasa .
37. La composición farmacéutica empacada de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la condición o desorden es la enfermedad de Huntington.
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