KR101879011B1 - 구아니딘 화합물 - Google Patents

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다이스케 스즈키
스스무 야마키
히로요시 야마다
히사시 미하라
노리오 세키
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 의약 조성물, 특히, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, VAP-1 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물 또는 그의 염이, 우수한 VAP-1 저해 활성을 나타내어, VAP-1 관련 질환, 특히 당뇨병성 신증 혹은 당뇨병성 황반 부종의 예방 및/또는 치료에 유용한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

구아니딘 화합물{GUANIDINE COMPOUND}
본 발명은, 의약 조성물, 특히 혈관 접착 단백질-1(이하에 VAP-1이라고 생략함) 관련 질환의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 구아니딘 화합물에 관한 것이다.
VAP-1은, 인간 혈장 중에 풍부히 존재 하는 아민옥시다아제(세미카르바지드 감수성 아민옥시다아제, SSAO)이며(비특허문헌 1), 염증 부위의 혈관 내피 및 혈관 평활근 중에서 현저하게 발현의 증가를 나타낸다. VAP-1의 생리적인 역할은 최근까지는 해명되어 있지 않지만, VAP-1 유전자가 1998년에 클론화되고, 또한, VAP-1은, 염증성 사이토카인에 의한 발현의 제어 하에서, 접착 분자로서 림프구 및 NK 세포의 롤링 및 마이그레이션을 제어하는 막 단백질인 것이 보고되어 있다. 기질이 되는 아민은 미지이지만, 생체 내의 임의의 부위에서 생성된 메틸아민이라고 생각된다. 분자 중의 아민옥시다아제 활성에 기인하여 생성되는 과산화수소 및 알데히드가 접착 활성의 중요한 인자인 것도 또한 알려져 있다.
최근의 보고는, 혈장 중의 VAP-1 효소 활성이 I형 또는 II형 중 어느 쪽의 당뇨병 환자에게 있어서도 증가하고, 이 증가는 망막증 합병증으로 이환하고 있는 당뇨병 환자에게 있어서 특히 현저한 것을 실증하고 있다(비특허문헌 2, 3).
또한, VAP-1은 이하의 질환과 관련되는 것이 보고되어 있다:
(1) 간경변, 본태성 고정성 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 관절증(특허문헌 1, 2),
(2) (당뇨병, 동맥 경화 및 고혈압에 있어서의)내피손상, 당뇨병 및 요독증에 관련되는 심혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련되는 동통, (당뇨병 환자에게 있어서의)망막증(특허문헌 3),
(3) (결합 조직의)염증성 질환 또는 증상(관절 류머티즘, 강직성 척추염, 건선 관절염 및 골관절염 또는 변형성 관절 질환, 라이터 증후군, 쉐그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신성 에리테마토데스, 원판형 에리테마토데스, 전신성 경화, 호산구성 근막염, 다발성 근염, 피부 근염, 류머티즘성 다발성 근통, 맥관염, 일과성의 관절염, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 및 청년성 관절 류머티즘); 소화관의 염증성 질환 또는 증상[크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군(경련성 결장), 간장의 섬유증, 구강 점막의 염증(구내염) 및 재발성 아프타 구내염]; 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상(다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 졸중에 관련되는 허혈 재관류 장애); 폐렴증성 질환 또는 증상(천식, 성인 호흡 촉박 증후군, 만성 폐색성 폐질환); (만성의)피부의 염증성 질환 또는 증상(건선, 알레르기성 병변, 편평 태선, 장미색 비강진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 모공성 홍색 비강진); 미소 혈관 및 대혈관의 질환(동맥 경화, 혈관성 망막증, 망막증, 신증, 네프로오제 증후군 및 신경 장애(다발성 신경 장애, 단신경 장애 및 자율 신경 장애), 발궤양, 관절의 문제 및 감염 리스크의 증가)를 포함하는, 탄수화물 대사에 관련되는 질환(당뇨병 및 당뇨병 유래의 합병증); 지방 세포의 분화 혹은 기능 또는 평활근 세포의 기능의 이상에 관련되는 질환(동맥 경화 및 비만); 혈관 질환[아테롬성 동맥 경화, 비아테롬성 동맥 경화, 심근 경색 및 말초 동맥 폐색을 포함하는 허혈성 심질환, 레이노병 및 레이노 현상, 폐색성 혈전성 혈관염(버거병)]; 만성 관절염; 염증성 장질환; 피부병(특허문헌 4, 5, 6, 비특허문헌 4, 5),
(4) 당뇨병(특허문헌 7),
(5) SSAO 매개 합병증[당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 및 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관 합병증(심장 발작, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 황반 부종(예컨대, 당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종)(특허문헌 8, 9),
(6) 간염, 이식, 등.
따라서, VAP-1 효소에 작용하는 화합물은, 상기 질환의 예방 및/또는 치료제가 될 가능성이 있다.
한편으로, 특허문헌 9에서는, 식 (A)로 나타낸 화합물이 VAP-1 저해 활성을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00001
(식 중, Z는,
Figure 112013078055733-pct00002
혹은
Figure 112013078055733-pct00003
을 나타내고, 다른 것은 해당 공보 참조.)
또한, 특허문헌 10에서는, 식 (B)으로 나타낸 화합물이 VAP-1 저해 활성을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00004
(식 중, 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 11에서는, 식 (C)로 나타낸 화합물이 VAP-1 저해 활성을 가져서, VAP-1 관련 질환, 특히, 황반 부종의 치료 용도에 유효한 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00005
(식 중, Z는,
Figure 112013078055733-pct00006
혹은
Figure 112013078055733-pct00007
을 나타내고, 다른 것은 해당 공보 참조.)
또한, 특허문헌 12에서는, 식 (D)로 나타낸 화합물이 VAP-1 저해 활성을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00008
(식 중,
D는, -NR3을, E는, 치환되어 있어도 좋은 아미노(optionally substituted amino)를 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 13에서는, 식 (E)로 나타낸 화합물이 VAP-1 저해 활성을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00009
(식 중,
X는, 치환되어 있어도 좋은 티아졸 유래의 2가의 잔기(divalent residue derived from optionally substituted thiazole)를,
Z는, A-B-D-E를, A는, 치환되어 있어도 좋은 벤젠 유래의 2가의 잔기(divalent residue derived from optionally substituted benzene) 혹은 치환되어 있어도 좋은 티오펜 유래의 2가의 잔기(divalent residue derived from optionally substituted thiophene)를, B는, -(CH2)l-NR2-CO-를, D는, -NR3을, E는, 치환되어 있어도 좋은 아미노(optionally substituted amino)를 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 14에서는, 식 (F)로 나타낸 화합물이 GPR119 아고니스트 활성을 가지며, 당뇨병 등의 치료 등에 유용한 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00010
(식 중 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 15에서는, 식 (G)로 나타낸 화합물이 GPR119 아고니스트 활성을 가지며, 당뇨병 등의 치료 등에 유용한 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00011
(식 중 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 16은, 본원의 우선권의 기초로서 출원의 출원 후에 공개된 특허출원으로서, 식 (H)로 나타낸 VAP-1 활성을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112013078055733-pct00012
특허문헌 1: 일본 특허 공개 소화 61-239891호 공보 특허문헌 2: 미국 특허 제4,888,283호 공보 특허문헌 3: 국제 공개 제WO93/23023호 팜플렛 특허문헌 4: 국제 공개 제WO02/02090호 팜플렛 특허문헌 5: 국제 공개 제WO02/02541호 팜플렛 특허문헌 6: 미국 특허 출원 공개 제2002/0173521호 공보 특허문헌 7: 국제 공개 제WO02/38152호 팜플렛 특허문헌 8: 국제 공개 제WO02/38153호 팜플렛 특허문헌 9: 국제 공개 제WO04/067521호 팜플렛 특허문헌 10: 국제 공개 제WO06/011631호 팜플렛 특허문헌 11: 국제 공개 제WO04/087138호 팜플렛 특허문헌 12: 국제 공개 제WO09/145360호 팜플렛 특허문헌 13: 국제 공개 제WO09/096609호 팜플렛 특허문헌 14: 국제 공개 제WO08/025800호 팜플렛 특허문헌 15: 국제 공개 제WO08/070692호 팜플렛 특허문헌 16: 국제 공개 제WO11/034078호 팜플렛
비특허문헌 1: J Neural Transm, 114권, 747-749페이지, 2007년 비특허문헌 2: Diabetologia, 42권, 233-237페이지, 1999년 비특허문헌 3: Diabetic Medicine, 16권, 514-521페이지, 1999년 비특허문헌 4: Diabetologia, 40권, 1243-1250페이지, 1997년 비특허문헌 5: J Neural Transm, 114권, 841-843페이지, 2007년
본 발명은, 의약 조성물, 특히, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, VAP-1 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염이, 우수한 VAP-1 저해 활성을 나타내어, VAP-1 관련 질환, 특히 당뇨병성 신증 혹은 당뇨병성 황반 부종의 예방 및/또는 치료에 유용한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112013078055733-pct00013
(식 중,
A는, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
R1, R2, R3 및 R4는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이며,
E는, 단결합, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
G는, 단결합, O, NH, 또는 N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이며,
J는, 단결합, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
L은, O, NH, 또는 N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이며,
U는, 단결합, O, NH, N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), SO2, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
V는, 단결합, O, NH, N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이며,
W는, 단결합, SO, SO2, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
X는, H, OH, NH2, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)-SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, O-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴, O-(치환되어 있어도 좋은 아릴), 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환기)이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, VAP-1 저해 작용을 가져서, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, VAP-1 관련 질환이란,
(1) 간경변, 본태성 고정성 고혈압, 당뇨병, 관절증,
(2) (당뇨병, 동맥 경화 및 고혈압에 있어서의)내피손상, 당뇨병 및 요독증에 관련되는 심혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련되는 동통, (당뇨병 환자에게 있어서의)망막증,
(3) (결합 조직의)염증성 질환 또는 증상(관절 류머티즘, 강직성 척추염, 건선 관절염 및 골관절염 또는 변형성 관절 질환, 라이터 증후군, 쉐그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신성 에리테마토데스, 원판형 에리테마토데스, 전신성 경화, 호산구성 근막염, 다발성 근염, 피부 근염, 류머티즘성 다발성 근통, 맥관염, 일과성의 관절염, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 및 청년성 관절 류머티즘), 소화관의 염증성 질환 또는 증상[크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군(경련성 결장), 간장의 섬유증, 구강 점막의 염증(구내염) 및 재발성 아프타 구내염], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상(다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 졸중에 관련되는 허혈 재관류 장애), 폐렴증성 질환 또는 증상(천식, 성인 호흡 촉박 증후군 및 만성 폐색성 폐질환), (만성의)피부의 염증성 질환 또는 증상(건선, 알레르기성 병변, 편평 태선, 장미색 비강진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 및 모공성 홍색 비강진), 미소 혈관 및 대혈관의 질환(동맥 경화, 혈관성 망막증, 망막증, 신증, 네프로오제 증후군 및 신경 장애(다발성 신경 장애, 단신경 장애 및 자율 신경 장애), 발궤양, 관절의 문제 및 감염 리스크의 증가)를 포함하는, 탄수화물 대사에 관련되는 질환(당뇨병 및 당뇨병 유래의 합병증), 지방 세포의 분화 혹은 기능 또는 평활근 세포의 기능의 이상에 관련되는 질환(동맥 경화 및 비만), 혈관 질환[아테롬성 동맥 경화, 비아테롬성 동맥 경화, 심근 경색 및 말초 동맥 폐색을 포함하는 허혈성 심질환, 레이노병 및 레이노 현상, 폐색성 혈전성 혈관염(버거병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병,
(4) 당뇨병,
(5) SSAO 매개 합병증[당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 및 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관 합병증(심장 발작, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 황반 부종(예컨대, 당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종),
(6) 간염 및 이식
으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 말한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서 중, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지형의 탄소수가 1에서 6(이후, C1 -6이라고 약기함)인 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는, C1 -4 알킬이며, 또 다른 양태로서는, C1 -3 알킬이다.
「저급 알케닐」이란, 직쇄 또는 분지형의 C2 -6의 알케닐, 예컨대 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 다른 양태로서는, C2 -4 알케닐이며, 또 다른 양태로서는, C2 -3 알케닐이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지형의 C1 -6의 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌 등이다. 다른 양태로서는, C1 -4 알킬렌이며, 또 다른 양태로서는, C1 -3 알킬렌이다.
「시클로알킬」이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가지고 있어도 좋다. 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로서는, C3 -8 시클로알킬이며, 또 다른 양태로서는, C3 -6 시클로알킬이다.
「시클로알케닐」이란, C3 -10의 불포화 탄화수소환기이며, 방향족 탄화수소환기는 포함하지 않는 환기이다. 예컨대, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이다. 다른 양태로서는, C3 -8 시클로알케닐이며, 또 다른 양태로서는, C3 -6 시클로알케닐이다.
「아릴」이란, C6 -14의 단환∼3환식 방향족 탄화수소환기이며, C5 -8 시클로알켄과 그 이중 결합 부위에서 축합한 환기를 포함한다. 예컨대, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다. 또한, 다른 양태로서는, 페닐이다.
「헤테로환」이란, i) 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 3∼8원의, 다른 양태로서는 5∼7원의 단환 헤테로환, 및, ii) 그 단환 헤테로환이, 단환 헤테로환, 벤젠 고리, C5 -8 시클로알칸 및 C5 -8 시클로알켄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 고리와 축환(縮環)하여 형성되는, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼5개 함유하는 2∼3환식 헤테로환에서 선택되는 환기를 의미한다. 고리 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성하여도 좋다.
「헤테로환」기로서 이하의 양태를 들 수 있다.
(1) 단환식 포화 헤테로환기;
(a) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐, 헥사메틸렌이미노, 호모피페라지닐 등;
(b) 1∼3개의 질소 원자, 및 1∼2개의 황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐 등;
(c) 1∼2개의 황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 테트라히드로티오피라닐 등;
(d) 1∼2개의 황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 옥사티오라닐 등;
(e) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥소라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(2) 단환식 불포화 헤테로환기
(a) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 피롤릴, 2-피롤리닐, 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;
(b) 1∼3개의 질소 원자, 및 1∼2개의 황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;
(c) 1∼2개의 황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐, 2H-티오피라닐 등;
(d) 1∼2개의 황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 디히드로옥사티오피라닐 등;
(e) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 푸릴, 디히드로푸릴, 피라닐, 2H-피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;
(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기
(a) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;
(b) 1∼4개의 질소 원자, 및 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐 등;
(c) 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일 등;
(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기
(a) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 인도리지닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피리도피롤리디닐, 트리아졸로피페리디닐, 9,10-디히드로아크리딘 등;
(b) 1∼4개의 질소 원자, 및 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 티아졸로피페리디닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아졸-2-일, 10H-페노티아진 등;
(c) 1∼3개의 황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 크로마닐, 디벤조[b,d]티에닐 등;
(d) 1∼3개의 황 원자 및 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;
(e) 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 크산테닐 등;
등.
또한, 상기 (1)∼(4)의 「헤테로환」기는 1가기로 기재고 있지만, 이들은 경우에 따라서는 2가 이상의 기를 나타내어도 좋다.
「헤테로환」기에는, 스피로 결합을 갖는 2환식의 헤테로환기나 가교 구조를 갖는 헤테로환기가 포함되고, 예컨대, 이하의 환기여도 좋다.
Figure 112013078055733-pct00014
「단환식 헤테로환」기란, 상기 「헤테로환」기 중, (1) 및 (2)와 같이, 다른 고리가 축환하고 있지 않은 하나의 고리 구조를 갖는 헤테로환기를 말한다.
「단환식 포화 헤테로환」기란, 상기 「단환식 헤테로환」기 중, (1)과 같이 포화의 헤테로환기인 것을 말한다.
「함질소 헤테로환」기란, 상기 「헤테로환」기 중, (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a) 및 (4)(b) 등과 같이, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고 있는 것을 말한다.
「함질소 단환식 헤테로환」기란, 상기 「단환식 헤테로환」기 중, (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b) 등과 같이, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고 있는 것을 말한다.
「함질소 단환식 불포화 헤테로환」기란, 상기 「함질소 단환식 헤테로환」기 중, (2)(a), (2)(b) 등과 같이 불포화의 헤테로환기인 것을 말한다.
「함질소 단환식 포화 헤테로환」기란, 상기 「함질소 단환식 헤테로환」기 중, (1)(a), (1)(b) 등과 같이 포화의 헤테로환기인 것을 말한다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 좋다」란, 무치환, 혹은 치환기를 1∼5개 가지고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수 개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하여도, 서로 상이하여도 좋다.
본 명세서 중에서 이용되는 허용되는 치환기로서는, 이하의 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있고, 화학적으로 허용되는 기이면 좋다. 또한, 다른 양태로서는, 이하의 (a)∼(m)에 나타내는 기이면 좋다.
(a) 할로겐.
(b) OH, O-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 OH, COOH, COO-(저급 알킬), O-(저급 알킬), 아릴, 헤테로환기(이 헤테로환기는 OH, 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(헤테로환기), 또는 O-(아릴)(이 아릴은 O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음). 다른 양태로서는, OH, O-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 COOH, COO-(저급 알킬), O-(저급 알킬), 아릴로 치환되어 있어도 좋음), 또는 O-(아릴)(이 아릴은 O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음). 또 다른 양태로서는, OH, O-(저급 알킬), 또는 O-(아릴). 또 다른 양태로서는, OH, 또는 O-(저급 알킬).
(c) 1개 또는 2개의 저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 이상의 옥소(=O), OH, O-(저급 알킬), 또는 아릴로 치환되어 있어도 좋음), SO2-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴(이 아릴은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는 니트로. 다른 양태로서는, 1개 또는 2개의 저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 이상의 옥소(=O), OH, O-(저급 알킬), 또는 아릴로 치환되어 있어도 좋음), SO2-저급 알킬, 아릴(이 아릴은 COOH로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는 니트로. 다른 양태로서는, 1개 또는 2개의 저급 알킬, SO2-저급 알킬, 아릴 혹은 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 또는 니트로.
(d) CHO, CO-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 OH, O-(저급 알킬), 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), CO-(시클로알킬)(이 시클로알킬은 OH로 치환되어 있어도 좋음), CO-(아릴), CO-(헤테로환기)(이 헤테로환기는 O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음), 또는 시아노. 다른 양태로서는, CHO, CO-(저급 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(헤테로환기), 또는 시아노.
(e) 아릴, 또는 시클로알킬. 또한, 이들 기는 할로겐, OH, COOH, COO-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 저급 알킬(이 저급 알킬은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, OH, O-(저급 알킬), COOH, COO-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋음), 1개 또는 2개의 저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 이상의 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 아미노, NHSO2-(저급 알킬), 또는 SO2-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 다른 양태로서는, COOH, 저급 알킬(이 저급 알킬은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, OH 혹은 COOH로 치환되어 있어도 좋음), O-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋음), 1개 또는 2개의 저급 알킬(이 저급 알킬은 1개 이상의 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 아미노, NHSO2-(저급 알킬), 또는 SO2-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋다.
(f) 헤테로환기. 다른 양태로서는, 단환식 헤테로환기. 또한, 이들 헤테로환기 및 단환식 헤테로환기는 할로겐, OH, 옥소(=O), 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, O-(저급 알킬), 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 아릴(이 아릴은 할로겐, COOH로 치환되어 있어도 좋음), NHCO-(저급 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 COOH, O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋다. 또한, 다른 양태로서는, 할로겐, OH, 옥소(=O), 저급 알킬(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬), 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(저급 알킬), 아릴(이 아릴은 할로겐, COOH로 치환되어 있어도 좋음), NHCO-(저급 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 COOH, O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋다.
(g) COOH, 또는 COO-(저급 알킬). 또한, COO-(저급 알킬)의 저급 알킬은 아릴로 치환되어 있어도 좋다.
(h) CONH2, 또는 CONH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), CON(저급 알킬)2. 또한, 다른 양태로서는, CONH2, 또는 CONH(저급 알킬), CON(저급 알킬)2.
(i) O-CO-(저급 알킬), 또는 O-COO-(저급 알킬).
(j) 옥소(=O).
(k) SO-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음), SO-(시클로알킬), SO-(헤테로환기), SO-(아릴), SO2-(저급 알킬)(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음), SO2-(시클로알킬), SO2-(헤테로환기), SO2-(아릴), 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 술파모일. 다른 양태로서는, SO-(저급 알킬), SO-(시클로알킬), SO-(헤테로환), SO-(아릴), SO2-(저급 알킬), SO2-(시클로알킬), SO2-(헤테로환기), SO2-(아릴), 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 술파모일.
(l) SO2-NH2, SO2-NH(저급 알킬), 또는 SO2-N(저급 알킬)2.
(m) 상기 (a)부터 (k)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 상기 (a)부터 (k)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 저급 알케닐. 다른 양태로서는, 상기 (a)부터 (k)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬.
(n) 상기 (a)부터 (l)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 상기 (a)부터 (l)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 저급 알케닐. 다른 양태로서는, 상기 (a)부터 (l)에 나타내는 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬.
A에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 아릴」 및 「치환되어 있어도 좋은 헤테로환기」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b), (c) 및 (m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b) 및 (c)에 나타내는 기를 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (a) 및 (m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
E 및 J에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, (j)에 나타내는 기를 들 수 있다.
G에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
L에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
U, V 및 W에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, (j)에 나타내는 기를 들 수 있다.
U 및 V에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, (b) 및 (c)에 나타내는 기를 들 수 있다.
X에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (a)에 나타내는 기를 들 수 있다.
X에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b)에 나타내는 기를 들 수 있다.
X에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b)에 나타내는 기를 들 수 있다.
X에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 아릴」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b), (f) 및 (l)에 나타내는 기를 들 수 있다.
X에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 헤테로환기」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RQ11, RQ12, RQ13, RQ21, RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 및 RQ61에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 및 RT63에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (b), (c), (e), (f), (g) 및 (j)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 및 RT63에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 및 RT63에 있어서의 「치환되어 있어도 아릴」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (a), (g) 및 (m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 및 RT63에 있어서의 「치환되어 있어도 좋은 헤테로환기」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 (a)∼(n)에 나타내는 기를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 상기 (a)∼(m)에 나타내는 기를 들 수 있다. 또 다른 양태로서는, 상기 (a), (b), (d), (g) 및 (m)에 나타내는 기를 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서는, 식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure 112013078055733-pct00015
(식 중,
A는, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
R1, R2, R3 및 R4는, 서로 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이며,
E는, 단결합, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
G는, 단결합, O, NH, 또는 N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이며,
J는, 단결합, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
L은, O, NH, 또는 N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이며,
U는, 단결합, O, NH, N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), SO2, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
V는, 단결합, O, NH, N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이며,
W는, 단결합, SO2, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이고,
X는, H, OH, NH2, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, O-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), 치환되어 있어도 좋은 아릴, O-(치환되어 있어도 좋은 아릴), 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환기)이다.)
본 발명의 기의 양태를 이하에 기재한다.
(1) A가,
Figure 112013078055733-pct00016
이며, Q1이, 단결합, CRQ11RQ12, 또는 NRQ13이고, Q2가, CRQ21RQ22, 또는 NRQ23이며, Q3이, CRQ31, 또는 N이고, Q4가, CRQ41RQ42, 또는 NRQ43이며, Q5가, 단결합, CRQ51RQ52, 또는 NRQ53이고, Q6이, CRQ61, 또는 N이며, RQ11, RQ12, RQ13, RQ21, RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하고, H, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 혹은 RQ11 및 RQ21, RQ11 및 RQ23, RQ13 및 RQ21, RQ13 및 RQ23, RQ13 및 RQ23, RQ31 및 RQ41, RQ31 및 RQ43, RQ51 및 RQ61, 또는 RQ53 및 RQ61이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RQ11 및 RQ61, RQ13 및 RQ61, RQ21 및 RQ31, RQ41 및 RQ51, RQ43 및 RQ51, RQ41 및 RQ53, 또는 RQ43 및 RQ53이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은 RQ11 및 RQ12, RQ21 및 RQ22, RQ41 및 RQ42, RQ51 및 RQ52가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋다.
(2) A가,
Figure 112013078055733-pct00017
이며, Q1이, CRQ12, 또는 N이고, Q2가, CRQ22, 또는 N이며, Q4가, CRQ42, 또는 N이고, Q5가, CRQ52, 또는 N이며, RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다.
(3) A가,
Figure 112013078055733-pct00018
이며, Q1이, 단결합, 또는 CRQ11RQ12이고, Q3이, CRQ31, 또는 N이며, Q5가, 단결합, 또는 CRQ51RQ52이고, Q6이, CRQ61, 또는 N, 여기서, Q3 및 Q6 중 어느 한쪽은 N이며, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하고, H, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 혹은 RQ51 및 RQ61이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은 RQ11 및 RQ12, RQ21 및 RQ22, RQ41 및 RQ42, RQ51 및 RQ52가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하여도 좋다.
(4) RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, H이다.
(5) RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하며, H, 혹은 RQ51 및 RQ61이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은 RQ11 및 RQ12가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하여도 좋다. 다른 양태로서는, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, H이다.
(6) Q1이, N이며, Q2가, CRQ22이고, Q4가, CRQ42이며, Q5가, N이다.
(7) Q1이, CRQ12이며, Q2가, CRQ22이고, Q4가, CRQ42이며, Q5가, N이다.
(8) Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, CRQ61, 또는 N이다.
(9) Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, N이다.
(10) Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, CRQ61이다.
(11) Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, CRQ31이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, N이다.
(12) Q1이, 단결합이며, Q3이, N이고, Q5가, 단결합이며, Q6이, CRQ61이다.
(13) R1, R2, R3 및 R4가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 또는 할로겐이다. 다른 양태로서는, R1, R2 및 R3이, H이며, R4가, 할로겐이다. 또 다른 양태로서는, R1, R2 및 R3이, H이며, R4가, F이다.
(14) E가, 단결합이다.
(15) E가, 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(16) G가, 단결합이다.
(17) G가, O이다.
(18) G가, NH이다.
(19) J가, 단결합이다.
(20) J가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(21) L이, O이다.
(22) L이, NH이다.
(23) U가, 단결합이다.
(24) U가, O이다.
(25) U가, NH, 또는 N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다.
(26) V가, 단결합이다.
(27) V가, 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(28) W가, 단결합이다.
(29) W가, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(30) X가, H, OH, 또는 NH2이다.
(31) X가,
Figure 112013078055733-pct00019
이며, T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T2가, CRT21RT22, 또는 NRT23이며, T3이, CRT31, 또는 N이고, T4가, CRT41RT42, 또는 NRT43이며, T5가, 단결합, (CRT51RT52)m, 또는 NRT53이고, T6이, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH(치환되어 있어도 좋은 아릴), N(치환되어 있어도 좋은 아릴)2, SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 SO2-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), 혹은 RT11 및 RT61, RT11 및 RT63, RT13 및 RT61, RT13 및 RT63, RT21 및 RT31, RT23 및 RT31, RT41 및 RT51, RT43 및 RT51, RT41 및 RT53, 또는 RT43 및 RT53이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RT11 및 RT12, RT21 및 RT22, RT41 및 RT42, RT51 및 RT52, 또는 RT61 및 RT62가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, m이, 1, 또는 2이다.
(32) X가,
Figure 112013078055733-pct00020
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고, RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며, H, OH, 할로겐, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, -O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-(치환되어 있어도 좋은 아릴), N(치환되어 있어도 좋은 아릴)2, SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 SO2-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)이다.
(33) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 또는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이다. 다른 양태로서는, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, H이다. 또 다른 양태로서는, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 또는 OH이다.
(34) RT13, RT23, RT43, RT53이, H이다.
(35) RT12, RT22, RT42 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다. 다른 양태로서는, RT12, RT22, RT42 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다. 또 다른 양태로서는, RT12, RT22, RT42 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 메틸, 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에톡시이다. 또 다른 양태로서는, RT12, RT22, RT42 및 RT52가, H이다.
(36) RT62가, H이다.
(37) RT62가, 할로겐, OH, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다.
(38) RT62가, OH, 저급 알킬(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬) 혹은 COOH로 치환되어 있어도 좋음), 또는 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다.
(39) RT63이, CO-(치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), CO-(치환되어 있어도 좋은 아릴), CO-(치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, 또는 SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다. 다른 양태로서는, RT63이, CO-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 불포화 헤테로환으로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(저급 알킬)2, 또는 SO2-(저급 알킬)이다. 또 다른 양태로서는, RT63이, CO-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(저급 알킬)2, 또는 SO2-(저급 알킬)이다. 또 다른 양태로서는, RT63이, CO-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 저급 알킬), CO-(시클로알킬), 또는 SO2-(저급 알킬)이다. 또 다른 양태로서는, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 2-메톡시-1-옥소에틸, 3-메톡시-1-옥소프로필, 3-메톡시-2,2-디메틸-1-옥소프로필, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 또는 에틸술포닐이다. 또 다른 양태로서는, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 2-메톡시-1-옥소에틸, 3-메톡시-1-옥소프로필, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 또는 에틸술포닐이다. 또 다른 양태로서는, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 또는 메틸술포닐이다.
(40) T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, 단결합, (CRT51RT52)m, 또는 NRT53이며, T6이, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이고, RT21 및 RT31이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RT11 및 RT12가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋다.
(41) T1이, 단결합, 또는 CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, 단결합, 또는 (CRT51RT52)m이며, T6이, NRT63이다.
(42) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, NRT63이다.
(43) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, O이다.
(44) T1이, 단결합이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, O이다.
(45) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, O이다.
(46) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, CRT61RT62이다.
(47) T1이, 단결합이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, 단결합이며, T6이, CRT61RT62이다.
(48) T1이, 단결합이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, CRT61RT62이다.
(49) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, NRT63이다.
(50) T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, CRT61RT62이다.
(51) T1이, N이며, T2가, CRT22이고, T4가, CRT42이며, T5가, N이고, T6이, CRT62이다.
(52) T1이, CRT12이며, T2가, CRT22이고, T4가, N이며, T5가, CRT52이고, T6이, CRT62이다.
(53) T1이, CRT12이며, T2가, CRT22이고, T4가, CRT42이며, T5가, N이고, T6이, CRT62이다.
(54) T1이, CRT12이며, T2가, CRT22이고, T4가, CRT42이며, T5가, CRT52이고, T6이, N이다.
(55) m이, 1이다.
(56) m이, 2이다.
본 발명의 기의 다른 양태를 이하에 기재한다.
(57) A가,
Figure 112013078055733-pct00021
이며, Q1이, CRQ12, 또는 N이고, Q2가, CRQ22, 또는 N이며, Q4가, CRQ42, 또는 N이고, Q5가, CRQ52, 또는 N이며, RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, O-(저급 알킬), 또는 N(저급 알킬)2이며, 혹은
A가,
Figure 112013078055733-pct00022
이며, Q1이, 단결합, 또는 CRQ11RQ12이고, Q3이, CRQ31, 또는 N이며, Q5가, 단결합, 또는 (CRQ51RQ52)a이고, Q6이, CRQ61, 또는 N, 여기서, Q3 및 Q6 중 어느 한쪽은 N이며,
RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 저급 알킬, 혹은 RQ51 및 RQ61이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RQ11 및 RQ12가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하여도 좋고, a가, 1, 또는 2이다.
(58)
(58-1) A가,
Figure 112013078055733-pct00023
이며, Q1이, CRQ12, 또는 N이고, Q2가, CRQ22, 또는 N이며, Q4가, CRQ42, 또는 N이고, Q5가, CRQ52, 또는 N이며, RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, O-(저급 알킬), 또는 N(저급 알킬)2이다.
(58-2) 상기 (57) 및 (58-1)에 있어서, RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, H이다.
(58-3) 상기 (57) 및 (58-1)∼(58-2)에 있어서, Q1이, N이며, Q2가, CRQ22이고, Q4가, CRQ42이며, Q5가, N이다.
(58-4) 상기 (57) 및 (58-1)∼(58-2)에 있어서, Q1이, CRQ12이며, Q2가, CRQ22이고, Q4가, CRQ42이며, Q5가, N이다.
(59)
(59-1) A가,
Figure 112013078055733-pct00024
이며, Q1이, 단결합, 또는 CRQ11RQ12이고, Q3이, CRQ31, 또는 N이며, Q5가, 단결합, 또는 (CRQ51RQ52)a이고, Q6이, CRQ61, 또는 N, 여기서, Q3 및 Q6 중 어느 한쪽은 N이며,
RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 또는 저급 알킬, 혹은 RQ51 및 RQ61이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RQ11 및 RQ12가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하여도 좋고, a가, 1, 또는 2이다.
(59-2) 상기 (57) 및 (59-1)에 있어서, a가, 1이다.
(59-3) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-2)에 있어서, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 및 RQ61이, 서로 동일 또는 상이하며, H, 혹은 RQ51 및 RQ61이, 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은 RQ11 및 RQ12가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하여도 좋다.
(59-4) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-3)에 있어서, Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, CRQ61, 또는 N이다.
(59-5) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-3)에 있어서, Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, N이다.
(59-6) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-3)에 있어서, Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, N이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, CRQ61이다.
(59-7) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-3)에 있어서, Q1이, CRQ11RQ12이며, Q3이, CRQ31이고, Q5가, CRQ51RQ52이며, Q6이, N이다.
(59-8) 상기 (57) 및 (59-1)∼(59-3)에 있어서, Q1이, 단결합이며, Q3이, N이고, Q5가, 단결합이며, Q6이, CRQ61이다.
(60)
(60-1) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
이하의 GXA1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
이하의 GXA1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXA1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), 또는
이하의 GXA1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA1군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 아릴, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(헤테로환기); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴; O-(저급 알킬), 옥소(=O), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 아릴, 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
vii) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴),
viii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
ix) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
x) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
xi) O-(헤테로환기),
xii) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xiii) SO2-(시클로알킬),
xiv) SO2-(아릴),
xv) NHSO2-(저급 알킬), 또는
xvi) 옥소(=O)이다.
(60-2) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
이하의 GXA2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
이하의 GXA2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXA2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), 또는
이하의 GXA2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA2군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 페닐, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(함질소 단환식 헤테로환기); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐; O-(저급 알킬), 옥소(=O), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 페닐, 함질소 단환식 헤테로환기(이 함질소 단환식 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
vii) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴),
viii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
ix) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
x) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
xi) O-(단환식 포화 헤테로환기),
xii) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xiii) SO2-(시클로알킬),
xiv) SO2-(페닐),
xv) NHSO2-(저급 알킬), 또는
xvi) 옥소(=O)이다.
(60-3) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
이하의 GXA3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
이하의 GXA3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXA3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐), 또는
이하의 GXA3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA3군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 페닐, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(티아졸릴); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐; O-(저급 알킬), 옥소(=O), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 티아졸릴, 모르포닐, 아제티디닐, 옥사졸리디닐 혹은 피리딜; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐 혹은 모르포닐(이 피페리디닐 혹은 모르포닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
vii) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐),
viii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
ix) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
x) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
xi) O-(테트라히드로피라닐)
xii) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xiii) SO2-(시클로알킬),
xv) SO2-(페닐),
xv) NHSO2-(저급 알킬), 또는
xvi) 옥소(=O)이다.
(60-4) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬), 헤테로환기(이 헤테로환기는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 헤테로환기; NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2; NHSO2-(저급 알킬); 및 SO2-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), 또는
이하의 GXA4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA4군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 아릴, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(헤테로환기); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴; O-(저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 아릴, 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴),
vii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
viii) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
ix) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
x) O-(헤테로환기),
xi) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xii) SO2-(시클로알킬),
xiii) SO2-(아릴), 또는
xiv) 옥소(=O)이다.
(60-5) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬), 함질소 단환식 헤테로환기(이 함질소 단환식 헤테로환기는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(함질소 단환식 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 함질소 단환식 헤테로환기; NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2; NHSO2-(저급 알킬); 및 SO2-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), 또는
이하의 GXA5군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA5군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 페닐, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(함질소 단환식 헤테로환기); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐; O-(저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 페닐, 함질소 단환식 헤테로환기(이 함질소 단환식 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴),
vii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
viii) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
ix) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
x) O-(단환식 포화 헤테로환기),
xi) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xii) SO2-(시클로알킬),
xiii) SO2-(페닐), 또는
xiv) 옥소(=O)이다.
(60-6) X가,
H,
OH,
NH2,
할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2,
NH-SO2-(저급 알킬),
N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬), 옥사졸리디닐(이 옥사졸리디닐기는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(모르포닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 피리딜: 모르포닐; NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2; NHSO2-(저급 알킬); 및 SO2-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐), 또는
이하의 GXA6군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXA6군은,
i) 할로겐,
ii) OH,
iii) 할로겐; OH; O-(OH, 페닐, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH2; NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); NH(티아졸릴); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐; O-(저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬) 혹은 저급 알킬로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 티아졸릴, 모르포닐, 아제티디닐 혹은 피리딜; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iv) O-(OH, O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐 혹은 모르포닐(이 피페리디닐 혹은 모르포닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
vi) NH-(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐),
vii) OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
viii) 할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
ix) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
x) O-(테트라히드로피라닐)
xi) SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
xii) SO2-(시클로알킬),
xiii) SO2-(페닐), 또는
xiv) 옥소(=O)이다.
(61)
(61-1) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
이하의 GXB1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXB1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXB1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXB1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXB1군은,
i) OH,
ii) OH; O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬) ; N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 아릴; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 아릴, 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
vii) O-(헤테로환기),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-2) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
이하의 GXB2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXB2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXB2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXB2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXB2군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
vii) O-(단환식 포화 헤테로환기),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-3) 상기 (61-2)에 있어서, vi)가,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기이다.
(61-4) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
이하의 GXB3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXB3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXB3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXB3군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이며,
GXB3군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 또는 테트라히드로피라닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-5) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
이하의 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXB4군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐이며,
GXB4군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-6) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
상기 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
상기 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
상기 GXB4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
상기 GXB4군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이다.
(61-7) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXB5군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXB5군은,
i) OH,
ii) OH; O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬) ; N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬) ; OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 아릴; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
vii) O-(헤테로환기),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-8) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 함질소 단환식 불포화 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXB6군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXB6군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
vii) O-(단환식 포화 헤테로환기),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-9) 상기 (61-8)에 있어서, vi)가,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기이다.
(61-10) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXB7군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이며,
GXB7군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 또는 테트라히드로피라닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-11) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXB8군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐이며,
GXB8군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 페닐; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(61-12) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬), O-(시클로알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
상기 GXB8군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이다.
(62)
(62-1) X가, OH, NH2, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-SO2-(저급 알킬), N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬), O-(시클로알킬), 또는 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00025
이며,
T1이, 단결합, CRT11RT12, O, 또는 NRT13이고, T2가, CRT21RT22, O, 또는 NRT23이며, T3이, CRT31, 또는 N이고, T4가, CRT41RT42, 또는 O이며, T5가, 단결합, (CRT51RT52)m, 또는 NRT53이고, T6이, CRT61RT62, O, S, SO2, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고,
H, OH, 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, NH2, NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(저급 알킬), 또는 함질소 단환식 포화 헤테로환기이며,
RT13, RT23 및 RT53이, 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 저급 알킬(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)이며,
RT61이, H, OH, 또는 할로겐이고,
RT62가, H, OH, 할로겐, 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, 할로겐, O-(OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH2, NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 포화 헤테로환기 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(OH, O-(저급 알킬), 아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아릴), SO2-(저급 알킬), SO2-(아릴), 또는 헤테로환기(이 헤테로환기는 OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)이며,
RT63이, H,
OH; O-(저급 알킬); 아릴(이 아릴은 O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음); NH2; NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; NH(함질소 단환식 불포화 헤테로환기); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 불포화 헤테로환기,
OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬)이고, 혹은
RT21 및 RT31이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT11 및 RT12, RT21 및 RT22, RT41 및 RT42, RT51 및 RT52, 또는 RT61 및 RT62가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고,
m이, 1, 또는 2이며, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00026
이고, T1이, CRT12, 또는 N이며, T2가, CRT22, 또는 N이고, T4가, CRT42, 또는 N이며, T5가, CRT52, 또는 N이고, T6이, CRT62, 또는 N이며,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH 혹은 옥사졸리디닐(이 옥사졸리디닐기는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(함질소 단환식 포화 헤테로환기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-SO2-(저급 알킬), SO2-(저급 알킬), 또는 함질소 단환식 포화 헤테로환기이다.
(62-2) X가, OH, NH2, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-SO2-(저급 알킬), N(저급 알킬)-SO2-(저급 알킬), O-(시클로알킬), 또는 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00027
이며,
T1이, 단결합, CRT11RT12, O, 또는 NRT13이고, T2가, CRT21RT22, O, 또는 NRT23이며, T3이, CRT31, 또는 N이고, T4가, CRT41RT42, 또는 O이며, T5가, 단결합, (CRT51RT52)m, 또는 NRT53이고, T6이, CRT61RT62, O, S, SO2, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고,
H, OH, 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, NH2, NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(저급 알킬), 또는 모르폴리닐이며,
RT13, RT23 및 RT53이, 서로 동일 또는 상이하며, H, 또는 저급 알킬(이 저급 알킬은 O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)이고,
RT61이, H, OH, 또는 할로겐이며,
RT62가, H, OH, 할로겐, 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, 할로겐, O-(OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH2, NH(OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 아제티디닐, 모르폴리닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음), O-(OH, O-(저급 알킬), 페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 페닐), SO2-(저급 알킬), SO2-(페닐), 또는 저급 알킬(이 저급 알킬은 OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 디히드로벤조이미다졸리닐, 또는 디히드로이미다조피리딜이고,
RT63이, H,
OH; O-(저급 알킬); 페닐(이 페닐은 O-(저급 알킬), COOH 혹은 COO-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음); NH2; NH(저급 알킬); N(저급 알킬)2; NH(시클로알킬); OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 또는 푸라닐; NH(티아졸릴); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜,
OH로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
할로겐; 저급 알킬(이 저급 알킬은 COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋음); O-(저급 알킬); COOH; 및 COO-(저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐,
SO2-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬)이며, 혹은
RT21 및 RT31이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT11 및 RT12, RT21 및 RT22, RT41 및 RT42, RT51 및 RT52, 또는 RT61 및 RT62가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고,
m이, 1, 또는 2이며, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00028
이고, T1이, CRT12, 또는 N이며, T2가, CRT22, 또는 N이고, T4가, CRT42, 또는 N이며, T5가, CRT52, 또는 N이고, T6이, CRT62, 또는 N이며,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH 혹은 옥사졸리디닐(이 옥사졸리디닐기는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(모르폴리닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), N(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)2, NH-SO2-(저급 알킬), SO2-(저급 알킬), 또는 모르폴리닐이다.
(63)
(63-1) X가, 저급 알킬, O-(저급 알킬), 또는 O-(시클로알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00029
이며,
T1이, 단결합, 또는 CRT11RT12이고, T2가, CRT21RT22, O, 또는 NRT23이며, T3이, CRT31, 또는 N이고, T4가, CRT41RT42이며, T5가, 단결합, 또는 (CRT51RT52)m이고, T6이, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 OH이며,
RT23이, H, 또는 CO-(C1 -5 알킬)이고,
RT61이, H이며,
RT62가, H이고,
RT63이, COOH 혹은 COO-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, CO-(OH, 옥소(=O), O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 불포화 헤테로환으로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(OH로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CO-O-(C1 -5 알킬), CONH(저급 알킬), CON(저급 알킬)2, CONH(시클로알킬), SO2-(저급 알킬), 또는 SO2-(시클로알킬)이며, m이, 1, 또는 2이며, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00030
이고, T1이, CRT12, 또는 N이며, T2가, CRT22, 또는 N이고, T4가, CRT42, 또는 N이며, T5가, CRT52, 또는 N이고, T6이, CRT62, 또는 N이며,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 O-(저급 알킬)이다.
(63-2)
(63-2-1) 상기 (63-1)에 있어서,
RT63이, CO-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 불포화 헤테로환으로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(저급 알킬)2, 또는 SO2-(저급 알킬)이다.
(63-2-2) 상기 (63-1)에 있어서, RT63이, CO-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(저급 알킬)2, 또는 SO2-(저급 알킬)이다.
(63-2-3) 상기 (63-1)에 있어서, RT63이, CO-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1 -5 저급 알킬), CO-(시클로알킬), 또는 SO2-(저급 알킬)이다.
(63-2-4) 상기 (63-1)에 있어서, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 2-메톡시-1-옥소에틸, 3-메톡시-1-옥소프로필, 3-메톡시-2,2-디메틸-1-옥소프로필, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 또는 에틸술포닐이다.
(63-2-5) 상기 (63-1)에 있어서, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 2-메톡시-1-옥소에틸, 3-메톡시-1-옥소프로필, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 또는 에틸술포닐이다.
(63-2-6) 상기 (63-1)에 있어서, RT63이, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 또는 메틸술포닐이다.
(63-3)
(63-3-1) 상기 (63-1)∼(63-2)에 있어서, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 또는 OH이다.
(63-3-2) 상기 (63-1)∼(63-2)에 있어서, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, H이다.
(63-4) 상기 (63-1)∼(63-3)에 있어서, RT23이, H이다.
(63-5) 상기 (63-1)∼(63-4)에 있어서의 X의
Figure 112013078055733-pct00031
이, T1이, CRT12이며, T2가, CH이고, T4가, CH이며, T5가, CRT52, 또는 N이고, T6이, CH이며,
RT12 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 또는 O-(저급 알킬)이다.
(63-6)
(63-6-1) 상기 (63-1)∼(63-5)에 있어서, T1이, 단결합, 또는 CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, 단결합, 또는 (CRT51RT52)m이며, T6이, NRT63이다.
(63-6-2) 상기 (63-1)∼(63-5)에 있어서, T1이, CRT11RT12이며, T2가, CRT21RT22이고, T3이, CRT31이며, T4가, CRT41RT42이고, T5가, (CRT51RT52)m이며, T6이, NRT63이다.
(63-7) 상기 (63-1)∼(63-6)에 있어서, m이, 1이다.
(64)
(64-1) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
이하의 GXC1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXC1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXC1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXC1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXC1군은,
i) OH,
ii) OH; O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 아릴, 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
vii) O-(헤테로환기),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(64-2) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
이하의 GXC2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXC2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXC2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXC2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXC2군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(64-3) 상기 (64-2)에서, GXC2군의 vi)가,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기이다.
(64-4) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
이하의 GXC3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXC3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXC3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXC3군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이며,
GXC3군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 또는 테트라히드로피라닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(64-5) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
이하의 GXC4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
이하의 GXC4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
이하의 GXC4군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXC4군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜이며,
GXC4군은,
i) OH,
ii) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
iii) O-(O-(저급 알킬), 페닐, 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
v) 시클로알킬,
vi) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐,
vii) O-(테트라히드로피라닐),
viii) SO2-(저급 알킬),
ix) SO2-(시클로알킬), 또는
x) 옥소(=O)이다.
(64-6) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXC5군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXC5군은,
i) OH; O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
ii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iii) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) 시클로알킬,
v) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
vi) O-(헤테로환기),
vii) SO2-(저급 알킬),
viii) SO2-(시클로알킬), 또는
ix) 옥소(=O)이다.
(64-7) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 함질소 단환식 불포화 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는
이하의 GXC6군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기이며,
GXC6군은,
i) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
ii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iii) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) 시클로알킬,
v) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
vi) O-(테트라히드로피라닐),
vii) SO2-(저급 알킬),
viii) SO2-(시클로알킬), 또는
ix) 옥소(=O)이다.
(64-8) 상기 (64-7)에서, GXC6군의 v)가,
v) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기이다.
(64-9) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXC7군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 티아졸릴, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 또는 벤조티아졸릴이며,
GXC7군은,
i) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
ii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iii) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) 시클로알킬,
v) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 또는 테트라히드로피라닐,
vi) O-(테트라히드로피라닐),
vii) SO2-(저급 알킬),
viii) SO2-(시클로알킬), 또는
ix) 옥소(=O)이다.
(64-10) X가, H,
저급 알킬, O-(저급 알킬),
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬,
OH 혹은 O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 시클로알케닐,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(저급 알킬); 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는
이하의 GXC8군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2-디히드로피리딜, 아제티디닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜이며,
GXC8군은,
i) OH; O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
ii) O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iii) NH-(O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
iv) 시클로알킬,
v) OH; 할로겐; OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐,
vi) O-(테트라히드로피라닐),
vii) SO2-(저급 알킬),
viii) SO2-(시클로알킬), 또는
ix) 옥소(=O)이다.
(65)
(65-1) X가,
H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00032
이며,
T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T5가, 단결합, 또는 CRT51RT52이고, T6이, 단결합, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고,
H,
OH,
O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬), 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00033
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(O-(저급 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
시클로알킬,
OH; 할로겐; O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, 또는
O-(헤테로환기)이며, 혹은
X가, 모르폴리닐 혹은 NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
(65-2) X가,
H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00034
이며, T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T5가, 단결합, 또는 CRT51RT52이고, T6이, 단결합, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬, 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00035
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
시클로알킬,
OH; 할로겐; O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기, 또는
O-(단환식 헤테로환기)이고, 혹은
X가, 모르폴리닐 혹은 NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
(65-3) X가,
H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00036
이며, T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T5가, 단결합, 또는 CRT51RT52이고, T6이, 단결합, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00037
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(O-(저급 알킬) 혹은 함질소 단환식 포화 헤테로환기(이 함질소 단환식 포화 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
시클로알킬,
OH; 할로겐; O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기, 또는
O-(단환식 포화 헤테로환기)이고, 혹은
X가, 모르폴리닐 혹은 NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
(65-4) X가,
H,
저급 알킬, 또는
O-(저급 알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00038
이며, T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T5가, 단결합, 또는 CRT51RT52이고, T6이, 단결합, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 피리딜, 또는 테트라히드로피라닐,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고,
혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00039
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
시클로알킬,
OH; 할로겐; O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐, 또는
O-(테트라히드로피라닐)이고, 혹은
X가, 모르폴리닐 혹은 NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
(65-5) X가,
H,
저급 알킬, 또는
O-(저급 알킬), 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00040
이며, T1이, 단결합, CRT11RT12, 또는 NRT13이고, T3이, CRT31, 또는 N이며, T5가, 단결합, 또는 CRT51RT52이고, T6이, 단결합, CRT61RT62, O, 또는 NRT63이며,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하고,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 1,2-디히드로피리딜, 또는 피리딜,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, 혹은
X가,
Figure 112013078055733-pct00041
이며, T1이, CRT12, 또는 N이고, T2가, CRT22, 또는 N이며, T4가, CRT42, 또는 N이고, T5가, CRT52, 또는 N이며, T6이, CRT62, 또는 N이고,
RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(O-(저급 알킬) 혹은 피페리디닐)(이 피페리디닐기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
NH-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
시클로알킬,
OH; 할로겐; O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 O-(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 옥사제파닐, 또는
O-(테트라히드로피라닐)이고, 혹은
X가, 모르폴리닐 혹은 NH(옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
(66)
(66-1) 상기 (65-1)∼(65-5)에 있어서, X가,
Figure 112013078055733-pct00042
, 또는
X가,
Figure 112013078055733-pct00043
이다.
(66-2) 상기 (65-1)∼(65-5)에 있어서, X가,
Figure 112013078055733-pct00044
이다.
(66-3) 상기 (66-1)∼(66-2)에 있어서,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋다.
(66-4) 상기 (66-1)∼(66-2)에 있어서,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이, 서로 동일 또는 상이하며,
H,
OH,
O-(페닐로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬),
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 1,2-디히드로피리딜, 또는 피리딜,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬),
혹은 RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋다.
(66-5) 상기 (65-1)∼(65-5)에 있어서, X가,
Figure 112013078055733-pct00045
이다.
(67)
(67-1) 상기 (66-1)∼(66-4)에 있어서,
T1이, CRT11RT12, 또는 NRT13이며, T3이, CRT31이고, T5가, CRT51RT52이며, T6이, CRT61RT62, 또는 NRT63이고,
RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하며,
H, 또는 저급 알킬이고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며,
RT63이, O-(저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬), 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋다.
(67-2) 상기 (67-1)에 있어서,
RT63이, O-(저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로알킬; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 불포화 헤테로환기; 단환식 포화 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 함질소 단환식 헤테로환기,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로알킬)이다.
(67-3) 상기 (67-1)∼(67-2)에 있어서,
RT63이, O-(저급 알킬); N(저급 알킬)2; 시클로프로필; 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 1,2-디히드로피리딜, 또는 피리딜,
SO2-(저급 알킬), 또는
SO2-(시클로프로필)이다.
(67-4)
(67-4-1) 상기 (66-1)∼(66-4), 및, (67-1)∼(67-3)에 있어서,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 및 RT42가, H이며,
RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬)이며,
RT61 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 단환식 헤테로환기이며,
RT13이, H, 또는 저급 알킬이고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋다.
(67-4-2) 상기 (66-1)∼(66-4), 및, (67-1)∼(67-3)에 있어서,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 및 RT42가, H이며,
RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬)이며,
RT61 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 단환식 포화 헤테로환기이며,
RT13이, H, 또는 저급 알킬이고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋다.
(67-4-3) 상기 (66-1)∼(66-4), 및, (67-1)∼(67-3)에 있어서,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 및 RT42가, H이며,
RT51 및 RT52가, 서로 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 또는 O-(저급 알킬)이며,
RT61 및 RT62가, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, O-(페닐 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 테트라히드로피라닐이며,
RT13이, H, 또는 저급 알킬이고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋다.
(67-5) 상기 (67-1)∼(67-3)에 있어서,
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 및 RT62가, H이며,
RT13이, H, 또는 저급 알킬이고, 혹은
RT61 및 RT62가, 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋다.
(67-6) 상기 (67-1)∼(67-5)에 있어서,
T1이, CRT11RT12이며, T3이, CRT31이고, T5가, CRT51RT52이며, T6이, NRT63이다.
(67-7) 상기 (67-1)∼(67-5)에 있어서,
T1이, NRT13이며, T3이, CRT31이고, T5가, CRT51RT52이며, T6이, CRT61RT62이다.
(68) E가, 단결합, 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(69)
(69-1) G가, 단결합, O, NH, 또는 N(저급 알킬)이다.
(69-2) G가, 단결합, O, 또는 NH이다.
(70) J가, 단결합, 또는 저급 알킬렌이다.
(71)
(71-1) L이, O, NH, 또는 N(저급 알킬)이다.
(71-2) L이, O, 또는 NH이다.
(72)
(72-1) U가, 단결합, O, NH, N(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), SO2, 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(72-2) U가, 단결합, O, NH, N(저급 알킬), SO2, 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(72-3) U가, 단결합, O, 또는 저급 알킬렌이다.
(72-4) U가, 단결합, O, NH, 또는 N(O-(저급 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)이다.
(72-5) U가, 단결합, 또는 O이다.
(73)
(73-1) V가, 단결합, O, NH, N(저급 알킬), 또는 OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(73-2) V가, 단결합, O, N(저급 알킬), 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(73-3) V가, 단결합, O, 또는 저급 알킬렌이다.
(73-4) V가, 단결합, 또는 OH, O-(저급 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(73-5) V가, 단결합, O, 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(73-6) V가, 단결합, 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌이다.
(74)
(74-1) W가, 단결합, SO, SO2, 또는 저급 알킬렌이다.
(74-2) W가, 단결합, SO, 또는 SO2이다.
(74-3) W가, 단결합, 또는 저급 알킬렌이다.
(74-4) W가, 단결합이다.
(75) R1, R2, R3 및 R4가, 서로 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 또는 저급 알킬이다.
(76) RT61이, H이다.
또한, 본 발명 화합물 (I)의 다른 양태로서는, 상기 (1)∼(56)에 기재된 기 중, 모순되지 않는 2 또는 그 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있고, 구체적으로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(77) A가, (1)인 식 (I)의 화합물.
(78) A가, (2)인 식 (I)의 화합물.
(79) RQ12, RQ22, RQ42 및 RQ52가, (4)인 (77)∼(78)에 기재된 화합물.
(80) Q1, Q2, Q4 및 Q5가, (6)인 (77)∼(79)에 기재된 화합물.
(81) R1, R2, R3 및 R4가, (13)인 (77)∼(80)에 기재된 화합물.
(82) E가, (14)인 (77)∼(81)에 기재된 화합물.
(83) G가, (16)인 (77)∼(82)에 기재된 화합물.
(84) J가, (19)인 (77)∼(83)에 기재된 화합물.
(85) L이, (21)인 (77)∼(84)에 기재된 화합물.
(86) U가, (24)인 (77)∼(85)에 기재된 화합물.
(87) V가, (27)인 (77)∼(86)에 기재된 화합물.
(88) W가, (28)인 (77)∼(87)에 기재된 화합물.
(89) X가, (31)인 (77)∼(88)에 기재된 화합물.
(90) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, (33)인 (89)에 기재된 화합물.
(91) RT63이, (39)인 (89)∼(90)에 기재된 화합물.
(92) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (40)인 (89)∼(91)에 기재된 화합물.
(93) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (41)인 (89)∼(91)에 기재된 화합물.
(94) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (42)인 (89)∼(91)에 기재된 화합물.
(95) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (43)인 (89)∼(91)에 기재된 화합물.
(96) m이, (55)인 (89)∼(95)에 기재된 화합물.
(97) m이, (56)인 (89)∼(95)에 기재된 화합물.
(98) A가, (3)인 식 (I)의 화합물.
(99) RQ11, RQ12, RQ13, RQ31, RQ51, RQ52, RQ53 및 RQ61이, (5)인 (77), 또는 (98)에 기재된 화합물.
(100) Q1, Q3, Q5 및 Q6이, (9)인 (77), 또는 (98)∼(99)에 기재된 화합물.
(101) Q1, Q3, Q5 및 Q6이, (12)인 (77), 또는 (98)∼(99)에 기재된 화합물.
(102) R1, R2, R3 및 R4가, (13)인 (98)∼(101)에 기재된 화합물.
(103) E가, (14)인 (98)∼(102)에 기재된 화합물.
(104) G가, (16)인 (98)∼(103)에 기재된 화합물.
(105) J가, (19)인 (98)∼(104)에 기재된 화합물.
(106) L이, (21)인 (98)∼(105)에 기재된 화합물.
(107) U가, (23)인 (98)∼(106)에 기재된 화합물.
(108) V가, (26)인 (98)∼(107)에 기재된 화합물.
(109) W가, (28)인 (98)∼(108)에 기재된 화합물.
(110) X가, (31)인 (98)∼(109)에 기재된 화합물.
(111) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, (33)인 (110)에 기재된 화합물.
(112) RT63이, (39)인 (110)∼(111)에 기재된 화합물.
(113) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (40)인 (110)∼(112)에 기재된 화합물.
(114) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (41)인 (110)∼(112)에 기재된 화합물.
(115) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (42)인 (110)∼(112)에 기재된 화합물.
(116) m이, (55)인 (110)∼(115)에 기재된 화합물.
(117) m이, (56)인 (110)∼(115)에 기재된 화합물.
또한, 본 발명 화합물 (I)의 또 다른 양태로서는, 상기 (1)∼(56) 및 (76)에 기재된 기 중, 모순되지 않는 2 또는 그 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있고, 구체적으로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(118) RT61이, (76)인 (77)∼(117)에 기재된 화합물.
(119) RT62가, (36)∼(38)인 (77)∼(117), 또는 (118)에 기재된 화합물.
또한, 본 발명 화합물 (I)의 또 다른 양태로서는, 상기 (1)∼(76)에 기재된 기 중, 모순되지 않는 2 또는 그 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있고, 구체적으로는, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(120) A가, (1), 또는 (57)인 식 (I)의 화합물.
(121) A가, (2), 또는 (58)인 식 (I)의 화합물.
(122) R1, R2, R3 및 R4가, (13), 또는 (75)인 (120)∼(121)에 기재된 화합물.
(123) E가, (14), (15), 또는 (68)인 (120)∼(122)에 기재된 화합물.
(124) G가, (16), (17), (18), 또는 (69)인 (120)∼(123)에 기재된 화합물.
(125) J가, (19), (20), 또는 (70)인 (120)∼(124)에 기재된 화합물.
(126) L이, (21), (22), 또는 (71)인 (120)∼(125)에 기재된 화합물.
(127) U가, (23), (24), (25), 또는 (72)인 (120)∼(126)에 기재된 화합물.
(128) V가, (26), (27), 또는 (73)인 (120)∼(127)에 기재된 화합물.
(129) W가, (28), (29), 또는 (74)인 (120)∼(128)에 기재된 화합물.
(130) X가, (60), 또는 (61)인 (120)∼(129)에 기재된 화합물.
(131) X가, (31), 또는 (62)∼(63)인 (120)∼(129)에 기재된 화합물.
(132) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, (33)인 (131)에 기재된 화합물.
(133) RT61이, (76)인 (131)∼(132)에 기재된 화합물.
(134) RT62가, (36)∼(38)인 (131)∼(133)에 기재된 화합물.
(135) RT63이, (39)인 (131)∼(134)에 기재된 화합물.
(136) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (40)인 (131)∼(135)에 기재된 화합물.
(137) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (41)인 (131)∼(135)에 기재된 화합물.
(138) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (42)인 (131)∼(135)에 기재된 화합물.
(139) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (43)인 (131)∼(135)에 기재된 화합물.
(140) m이, (55)인 (131)∼(139)에 기재된 화합물.
(141) m이, (56)인 (131)∼(139)에 기재된 화합물.
(142) A가, (3), 또는 (59)인 식 (I)의 화합물.
(143) R1, R2, R3 및 R4가, (13), 또는 (75)인 (120), 또는 (142)에 기재된 화합물.
(144) E가, (14), (15), 또는 (68)인 (120), 또는 (142)∼(143)에 기재된 화합물.
(145) G가, (16), (17), (18), 또는 (69)인 (120), 또는 (142)∼(144)에 기재된 화합물.
(146) J가, (19), (20), 또는 (70)인 (120), 또는 (142)∼(145)에 기재된 화합물.
(147) L이, (21), (22), 또는 (71)인 (120), 또는 (142)∼(146)에 기재된 화합물.
(148) U가, (23), (24), (25), 또는 (72)인 (120), 또는 (142)∼(147)에 기재된 화합물.
(149) V가, (26), (27), 또는 (73)인 (120), 또는 (142)∼(148)에 기재된 화합물.
(150) W가, (28), (29), 또는 (74)인 (120), 또는 (142)∼(149)에 기재된 화합물.
(151) X가, (60), (61), 또는 (64)인 (120), 또는 (142)∼(150)에 기재된 화합물.
(152) X가, (31), (65)∼(67)인 (120), 또는 (142)∼(150)에 기재된 화합물.
(153) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가, (33)인 (152)에 기재된 화합물.
(154) RT61이, (76)인 (152)∼(153)에 기재된 화합물.
(155) RT62가, (36)∼(38)인 (152)∼(154)에 기재된 화합물.
(156) RT63이, (39)인 (152)∼(155)에 기재된 화합물.
(157) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (40)인 (152)∼(156)에 기재된 화합물.
(158) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (41)인 (152)∼(156)에 기재된 화합물.
(159) T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이, (42)인 (152)∼(156)에 기재된 화합물.
(160) m이, (55)인 (152)∼(159)에 기재된 화합물.
(161) m이, (56)인 (152)∼(159)에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
1-카르바미미도일-3-{3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질}우레아,
2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
3-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
N-{4-[2-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
2-플루오로-3-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
3-(4-{4-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}페닐)프로판산,
2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
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2-플루오로-3-(4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}피페라진-1-일)벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
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2-플루오로-3-(2-{[1-(피리딘-3-일카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-5-일)벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{4-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
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2-플루오로-3-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
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2-플루오로-3-{3-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{4-[5-(메톡시메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{4-[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-[3-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
3-{3-[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{3-[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{3-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
2-플루오로-3-{3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트, 또는
2-플루오로-3-{4-[2-(메톡시메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그때, 작용기의 종류에 따라서는, 해당 작용기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 작용기로 전화 가능한 기)로 바꾸어 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예컨대, 웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저서, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 예로 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 더욱 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 해당 설명에 부기한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다. 또한, 화합물에 따라서는, 이하의 각 제법의 순서를 변경하여 실시하여도 좋다.
(제1 제법)
Figure 112013078055733-pct00046
본 발명 화합물 (I)은, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 존재 하에서의 화합물 (29)과 구아니딘의 축합 반응에 의해 얻어진다.
이 반응에서는, 화합물 (29)과 등량 혹은 과잉량의 구아니딘을 이용하고, 이들 혼합물을, CDI의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린, DBU 등의 유기 염기, 또는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
Synthesis 2006, 4, 629-632
(원료 합성 1)
Figure 112013078055733-pct00047
화합물 (2)는, 화합물 (1)의 브로모화 반응에 의해 얻을 수 있다.
브로모화 반응은, 화합물 (1)과 등량 혹은 과잉량의 브로모화 시약을 이용하고, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 환류, 바람직하게는 -20℃부터 200℃, 더욱 바람직하게는 -10℃부터 150℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염화알루미늄(AlCl3)이나 3불화붕소(BF3) 등의 루이스산의 존재 하, 혹은 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 등의 라디칼 개시제의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 브로모화 시약의 예로서는, 브롬(Br2) 외에, N-브로모숙신이미드 등을 들 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112013078055733-pct00048
화합물 (4)는, 화합물 (3)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃부터 80℃에서, 화합물 (3)을 등량 혹은 과잉량의 환원제로, 또는 촉매량 혹은 과잉량의 금속 촉매를 이용하여 통상 0.1시간∼3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 아연, 철, 주석 등의 금속 환원제, 그 외에, 하기 문헌 중의 환원제가 적합하게 이용된다. 또는 팔라듐, 백금 등의 금속 촉매를 이용한 반응에서는, 수소원으로서 수소 가스 분위기 하 혹은 포름산암모늄이 이용된다.
〔문헌〕
M. Hudlicky 저서, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph:188)」, ACS, 1996년
R. C. Larock 저서, 「Comprehensive Organic Transformations」, 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년
T. J. Donohoe 저서, 「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년
니혼카가쿠카이 편저 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
화합물 (42)는, 화합물 (4)를 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)에 붙임으로써 얻을 수 있다.
이 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃부터 80℃에서, 화합물 (4)를 등량 혹은 과잉량의 할로겐화수소 및 아질산나트륨 존재 하에서, 통상 0.1시간∼3일간 처리하여, 화합물 (4)를 디아조늄염으로 변환한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 다음에, 얻어진 화합물 (4)의 디아조늄염을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃부터 80℃, 당량 혹은 과잉량의 할로겐화구리(I) 존재 하에서 통상 0.1시간∼3일간 처리함으로써, 화합물 (42)를 얻을 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 여기서 이용되는 할로겐화구리(I)의 예로서는, 염화구리(I), 브롬화구리(I)를 들 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112013078055733-pct00049
(식 중, E1은, E 중의 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌 중 탄소 원자수가 하나 적은 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬렌을 나타낸다.)
화합물 (6)은, 화합물 (5)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 환원 반응에서는, 화합물 (5)를 에스테르로 변환 혹은 CDI와 처리한 후에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -78℃부터 120℃에서, 등량 혹은 과잉량의 환원제로, 통상 0.1시간∼3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등이 적합하게 이용된다.
화합물 (7)은, 화합물 (6)의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 가수 분해 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 실온으로부터 가열 하, 바람직하게는 25℃부터 120℃에서, 화합물 (6)을 등량 혹은 과잉량의 산 또는 염기로, 통상 0.1시간∼3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 물 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 산으로서는, 예컨대, 염산, 황산 등이 적합하게 이용된다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬 등이 적합하게 이용되고, 과산화 수소의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
B. M. Trost 저서, 「Comprehensive Organic Synthesis」, 제7권, 1991년
M. Hudlicky 저서, 「Oxidation in Organic Chemistry(ACS Monograph:186)」, ACS, 1990년
니혼카가쿠카이 편저 「실험 화학 강좌(제5판)」 17권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 4)
Figure 112013078055733-pct00050
(식 중, Lv는, 이탈기를, K는, CH2, 또는 C(=O)를 나타내고, K가 C(=O)일 때, L은 O를 나타낸다.)
화합물 (10)은, 화합물 (8)을 비티히 반응에 붙임으로써 합성할 수 있다. 여기서, 이탈기 Lv의 예로서는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃부터 150℃에서, 화합물 (8)을 등량 혹은 과잉량의 인 화합물의 존재 하에서, 통상 0.1시간∼3일간 처리하여, 화합물 (8)을 포스포늄염으로 변환한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 인 화합물로서는, 예컨대, 알킬트리페닐포스포늄염이 적합하게 이용되고, 보다 구체적으로는, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드, (메틸티오메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 등을 들 수 있다. 그 후, 화합물 (8)의 포스포늄염과 화합물 (9)를, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃부터 80℃에서, 통상 0.1시간∼3일간 처리하여, 화합물 (10)으로 변환한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드 등의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
화합물 (11)은, 화합물 (10)의 수소 첨가 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 수소 분위기 하, 바람직하게는 상압으로부터 3기압에서, 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (10)을 금속 촉매 존재 하에서, 통상 1시간∼5일간 교반한다. 이 반응은, 통상, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 실온으로부터 50℃에서 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 라니-니켈 등의 니켈 촉매, 테트라키스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매, 환원철 등의 철 촉매 등이 적합하게 이용된다. 수소 가스 대신에, 화합물 (10)에 대하여 등량∼과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 이용할 수도 있다.
〔문헌〕
M. Hudlicky 저서, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph: 188)」, ACS, 1996년
니혼카가쿠카이 편저 「실험 화학 강좌(제5판)」 19권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 5)
Figure 112013078055733-pct00051
(식 중, G1은, O, NH, N(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬)을 나타낸다.)
화합물 (14)는, 화합물 (12)와 화합물 (13)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (12)와 등량 혹은 화합물 (13)을 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 환류, 바람직하게는 0℃부터 200℃, 더욱 바람직하게는 60℃부터 150℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 마이크로 웨이브의 조사 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 나트륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 비스(메틸실릴)나트륨아미드, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 상기 반응은, 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대 울만 반응응(Ullmann reaction)이나 부흐발트·하트위그 반응(Buchwald·Hartwig reaction) 등에 사용되는 것 같은 촉매를 이용하여 행할 수도 있다. 여기서 이용되는 촉매는, 특별히 한정은 되지 않지만, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐(Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 등을 적절하게 조합하여 이용할 수 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저서, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
니혼카가쿠카이 편저 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
Synthesis 2006, 4, 629-632
(원료 합성 6)
Figure 112013078055733-pct00052
화합물 (16)은, 화합물 (15)와 화합물 (13)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 원료 합성 5의 치환 반응과 동일한 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 7)
Figure 112013078055733-pct00053
화합물 (18)은, 화합물 (17)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은, 원료 합성 3과 동일한 반응 조건을 이용하여 실시할 수 있다. 본 반응에 있어서의 환원제로서는, 수소화리튬알루미늄, 보란, 수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등을 이용할 수 있다.
(원료 합성 8)
Figure 112013078055733-pct00054
(RB1 및 RB2는, 서로 동일 또는 상이하며, H, 또는 저급 알킬, 혹은 RB1 및 RB2가 일체가 되어 저급 알킬렌을 나타낸다.)
화합물 (20)은, 화합물 (19)의 보론산에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서, 화합물 (19) 및 등량 혹은 과잉량의 보론산에스테르화 시약과의 혼합물을 유기 금속 화합물의 존재 하에서 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, EtOAc, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 보론산에스테르화 시약의 예로서는, 붕산트리이소프로필, 붕산트리부틸 등을 들 수 있다. 본 반응에 이용되는 유기 금속 화합물의 예로서는, n-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물을 들 수 있다.
또한, 화합물 (22)는, 화합물 (20)과 화합물 (21)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (20)과 등량 혹은 과잉량의 화합물 (21)의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃부터 80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산칼륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 상기 반응은, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응에 사용되는 것 같은 촉매를 이용하여 행할 수도 있다. 여기서 이용되는 촉매는, 특별히 한정은 되지 않지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 초산팔라듐(II), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 염화비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 등을 이용할 수 있다. 또한, 금속 팔라듐(0)을 이용하여 커플링 반응을 행할 수도 있다.
(원료 합성 9)
Figure 112013078055733-pct00055
화합물 (24)는, 화합물 (23)의 보론산에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 전술한 원료 합성 8과 동일한 반응 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
화합물 (25)는, 화합물 (24)와 화합물 (21)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 전술한 원료 합성 8과 동일한 반응 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
또한, 화합물 (26)은, 화합물 (25)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 환원 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -78℃부터 120℃에서, 등량 혹은 과잉량의 환원제로, 화합물 (25)를 통상 0.1시간∼3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등이 적합하게 이용된다.
(원료 합성 10)
Figure 112013078055733-pct00056
화합물 (29)는, 화합물 (27)과 화합물 (28)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 원료 합성 5와 동일한 반응 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 11)
Figure 112013078055733-pct00057
화합물 (30)은, 화합물 (29)의 보론산에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 전술한 원료 합성 8과 동일한 반응 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
화합물 (31)은, 화합물 (30)의 가수 분해 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (30)과 등량 혹은 과잉량의 물의 혼합물을, 산화제의 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃부터 80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 산화제로서는, 과붕산나트륨·6수화물, 과산화수소수 등을 들 수 있다.
(원료 합성 12)
Figure 112013078055733-pct00058
(식 중,
Figure 112013078055733-pct00059
는, 치환되어 있어도 좋은 함질소 헤테로환기를, 그 치환기로서는, A에 있어서의 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기에 있어서 허용되는 치환기를 나타낸다.)
화합물 (35)는, 화합물 (33)과 화합물 (34)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 원료 합성 5의 치환 반응과 동일한 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 13)
Figure 112013078055733-pct00060
화합물 (38)은, 화합물 (36)과 화합물 (37)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 원료 합성 5의 치환 반응과 동일한 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 14)
Figure 112013078055733-pct00061
(여기서,
Figure 112013078055733-pct00062
은, M1이, 단결합, 또는 CRM11RM12이며, M3이, CRM31, 또는 N이고, M5가, 단결합, 또는 (CRM51RM52)n이며, M6이, CRM61RM62, O, 또는 NRM63이고, 여기서, M3 및 M6 중 어느 한쪽은 N이며, RM11, RM12, RM21, RM22, RM31, RM41, RM42, RM51, RM52, RM61, RM62 및 RM63이, 서로 동일 또는 상이하고, H, OH, 할로겐, 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬, O-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 또는 SO2-(치환되어 있어도 좋은 저급 알킬), 혹은 RM21 및 RM31이, 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은 RM11 및 RM12, RM21 및 RM22, RM41 및 RM42, RM51 및 RM52, RM61 및 RM62가, 각각 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, n이, 1, 또는 2이다.)
화합물 (37) 중 화합물 (41)은, 화합물 (39)와 화합물 (40)의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 원료 합성 5의 치환 반응과 동일한 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매 화합물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응에 붙임으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 입체이성질체염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: 인간 VAP-1 효소(SSAO) 활성에 대한 저해 효과
인간 VAP-1 효소(SSAO)(참고 문헌: J Exp Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17-27.) 활성을, 인공 기질로서 14C-벤질아민을 이용하여 방사 화학-효소 어세이에 의해 측정하였다. 인간 VAP-1 효소(SSAO) 안정 발현 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포를 1％ NP-40을 함유하는 50 mM 인산 버퍼로 호모제네이트 후, 원심 상청을 취득하여 효소 현탁액으로 하였다. 효소 현탁액을, 96웰 마이크로플레이트 중에서, 본 발명 화합물과 함께, 실온에서 30분 프리 인큐베이트하였다. 계속해서, 효소 현탁액을, 최종 체적 50 mL로, 14C-벤질아민(최종 농도 1×10-5 ㏖/L)과 함께, 37℃에서 1시간 인큐베이트하였다. 효소 반응을, 2 ㏖/L(50 μL) 시트르산을 첨가하여 종료시켰다. 산화 산물을, 200 μL 톨루엔 신틸레이터 중에 직접 추출하여, 그 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정하였다.
시험예 2: 래트 VAP-1 효소(SSAO) 활성에 대한 저해 효과
래트 VAP-1 효소(SSAO)(참고 문헌: Biol Pharm Bull. 2005 Mar; 28(3): 413-8.) 활성을, 인공 기질로서 14C-벤질아민을 이용하여 방사 화학-효소 어세이에 의해 측정하였다. 래트 VAP-1 효소(SSAO) 안정 발현 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포를 1％ NP-40을 함유하는 50 mM 인산 버퍼로 호모제네이트 후, 원심 상청을 취득하여 효소 현탁액으로 하였다. 효소 현탁액을, 96웰 마이크로플레이트 중에서, 본 발명화합물과 함께, 실온에서 30분 프리 인큐베이트하였다. 계속해서, 효소 현탁액을, 최종 체적 50 mL로, 14C-벤질아민(최종 농도 1×10-5 ㏖/L)과 함께, 37℃에서 1시간 인큐베이트하였다. 효소 반응을, 2 ㏖/L(50 μL) 시트르산을 첨가하여 종료시켰다. 산화 산물을, 200 μL 톨루엔 신틸레이터 중에 직접 추출하여, 그 방사 활성을 신틸레이션 분광계로 측정하였다.
이들의 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 저해 활성은 IC50(n㏖/L)값으로 나타내었다. 또한, 표 중의 Ex는, 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112013078055733-pct00063
이들 시험으로부터, 본 발명 화합물의 인간 및 래트의 VAP-1에 대한 저해 활성은 매우 높은 것이 확인되었다.
시험예 3: 래트 혈장 중 VAP-1 효소(SSAO) 활성에 대한 저해 효과
8주부터 12주 연령의 Wistar 웅성 래트를 이용하고, 20시간 절식 후, 피험약을 경구 투여(0.3 ㎎/㎏)하였다. 투여 직전 및 투여 후 1 h, 3 h, 6 h 및 12 h 혹은 24 h 후에 꼬리 정맥으로부터 헤파린 채혈을 실시하였다. 얻어진 혈액은, 14000 rpm으로 5분간 원심 처리하여 혈장을 분리하고, 얻어진 혈장 중의 VAP-1 효소 활성을 라디오엔자임(radioenzyme) 어세이법에 의해 측정하였다.
라디오엔자임 어세이법은, 합성 기질인 14C-벤질아민(10 μM)을 이용하여, 얻어진 혈장과 37℃에서 반응시켜, 생성되는 대사 산물을 톨루엔/초산에틸 혼합물에 의해 추출하였다. 그 방사 활성을 측정하여 혈장 중 VAP-1 효소 활성으로 하였다. 피험약의 효과는, 투여 직전의 혈장 중 VAP-1 활성에 대하여, 피험약 투여 후의 VAP-1 활성으로부터 억제율(％)을 산출하였다. 또한, 표 중의 Ex는, 실시예 번호를 나타낸다.
참고 문헌: Diabetologia(1997) 40 1243-1250
Figure 112013078055733-pct00064
시험예 4: 당뇨병 래트의 알부민뇨에 대한 효과
7∼8주 연령(절식 시의 체중 200∼250 g 이내)의 SD 래트를 이용하고, 20시간 절식 후, 2 m㏖/l 시트르산 완충액(pH 4.5)으로 조제한 streptozotocin(STZ) 60 ㎎/㎖/㎏을 복강 내 투여하였다. 동시에, 컨트롤 래트에는 동량의 2 m㏖/l 시트르산 완충액(pH 4.5)을 주입하였다. 혈당치는 비색 정량법을 이용하여 측정하고, STZ 처리 3일째에 혈당치가 350 ㎎/㎗의 값을 나타낸 래트를 당뇨병 발증이라고 진단하였다.
피험 물질은 STZ 처리 후 매일 4주간 제공하였다. 4주간의 피험 물질 처리 후, 대사 케이지를 이용하여 24시간 채뇨를 실시하였다.
4주간 후의 뇨 중 알부민 배설량은, 컨트롤군은, 67(㎎/gCr), STZ군은, 236(㎎/gCr)이며, 뇨 중 알부민 배설량은 컨트롤군에 대하여 STZ군에서는 3.5배로 증가하였다. 이에 대하여, 실시예 11의 화합물을 0.3 ㎎/㎏, 1일 1회 경구 투여한 결과는, 103(㎎/gCr)이며, 컨트롤군에 대하여 1.5배까지 감소하였다.
또한, 실시예 557의 화합물에 있어서의 시험에서는, 4주간 후의 뇨 중 알부민 배설량은, 컨트롤군이, 45(㎎/gCr), STZ군이, 234(㎎/gCr)이며, 뇨 중 알부민 배설량은 컨트롤군에 대하여 STZ군에서는 5.2배로 증가하였다. 이에 대하여 실시예 557의 화합물을 0.3 ㎎/㎏, 1일 1회 경구 투여한 결과는, 105(㎎/gCr)이며, 컨트롤군에 대하여 2.3배까지 감소하였다.
시험예 5: 당뇨병 래트의 눈 투과성에 대한 효과
7주 연령(절식 시의 체중 200∼250 g 이내)의 LongEvans 래트를 이용하고, 20시간 절식 후, 2 m㏖/l 시트르산 완충액(pH 4.5)으로 조제한 streptozotocin(STZ) 60 ㎎/㎖/㎏을 복강 내 투여한다. 동시에, 컨트롤 래트에는 동량의 2 m㏖/l 시트르산 완충액(pH 4.5)을 주입한다. 혈당치는 비색 정량법을 이용하여 측정하고, STZ 처리 3일째에 혈당치가 350 ㎎/㎗의 값을 나타낸 래트를 당뇨병 발증이라고 진단한다.
피험 물질은 STZ 처리 후 매일 2주간 제공한다. 2주간의 피험 물질 처리 후, 최종 투여일로부터 24시간 후에 망막 혈관의 투과성을 조사한다. 망막 투과성은 40 ㎎/㎖/㎏ EvansBlueDye 용액을 꼬리 정맥 내 투여한 2 h 후에 있어서의 망막 내에의 색소의 누출을 기초로 조사한다. 평가 지표가 되는 투과성은 EvansBlueDye 망막 농도/혈장 농도비로 나타낸다. EvansBlueDye 농도의 측정은 플레이트 리더를 이용하여 흡광도를 측정하여 실시한다.
상기 시험의 결과, 식 (I)의 화합물 중 몇 가지인가는, 래트에 대한 경구 투여 시험에 있어서도 지속적으로 혈중 VAP-1 활성을 저해하는 것이 확인되었다. 따라서, VAP-1 관련 질환 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 열 분석 측정은 이하의 순서로 행하였다.
(시차 주사 열량계 분석(DSC 분석))
DSC 분석은, TA Instrument 제조 Q1000을 이용하여 행하였다. 시료 대략 2 ㎎을 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하고, 질소 분위기 하(50 mL/분)에 있어서, 측정 범위를 실온∼300℃로 하며, 승온 속도 10℃/분으로 시료와 기준(빈 알루미늄제 샘플 팬) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.
또한, DSC에 있어서의 흡열 온 셋트 온도의 값에 이용되는 「부근」이라고 하는 말은, 대략 그 흡열 온 셋트(보외 개시)의 온도의 값인 것을 의미하고, 바람직하게는 그 값의 전후 2℃의 범위에 있으면 좋은 것을 의미하며, 더욱 바람직하게는 그 값의 전후 1℃의 범위에 있으면 좋은 것을 의미한다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 에탄올과 같은 알콜류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 습포제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제(經鼻劑) 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회로 혹은 2회∼4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 이하에 나타내는 구체적 실시예 및 제조예의 제조법에만 한정되는 것이 아니며, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 기호를 이용하는 경우가 있다.
Rf: 제조예 번호,
Ex: 실시예 번호,
Data: 물리 화학적 데이터,
ESI+: ESI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고 [M+H]+ 피크를 나타내고,
APCI/ESI+: APCI-MS(양이온) 및 ESI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고 [M+H]+ 피크를 나타내고,
FAB+: FAB-MS(양이온)에 있어서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고 [M+H]+ 피크를 나타내고,
EI: EI-MS(양이온)에 있어서의 m/z값을 나타내며, 특별히 명기하는 경우를 제외하고 [M] 피크를 나타내고,
NMR-DMSO-d6: DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 δ(ppm),
NMR-CDCl3: CDCl3 중의 1H-NMR에 있어서의 δ(ppm),
본 명세서 중에서,
Figure 112013078055733-pct00065
는, 그 이중 결합이 E체와 Z체의 이성체의 혼합물인 것을 의미하고,
Structure: 구조식(구조식 중에 HCl, PA나 L-TA라고 기재되어 있는 경우는, 해당 산과 염을 형성하고 있는 것을 의미한다. 또한, 산의 앞에 숫자가 기재되어 있는 경우는, 그 숫자의 가수의 염을 형성하는 것을 의미하고, 예컨대, 2HCl은, 2염산염을 형성하는 것을 의미함),
cis: 구조식 중의 입체 구조가 cis의 관계에 있는 것을 의미하고,
트랜스: 구조식 중의 입체 구조가 트랜스의 관계에 있는 것을 의미하고,
Syn: 제조법(숫자만인 경우는 마찬가지로 제조한 실시예 번호를, 숫자의 앞에 R이 있는 경우는 마찬가지로 제조한 제조예 번호를 각각 나타낸다.),
L-TA: L-타르타르산,
HCl: 염산,
PA: 인산,
Boc: tert-부톡시카르보닐기,
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
DMSO: 디메틸설폭시드,
THF: 테트라히드로푸란,
EtOAc: 초산에틸,
MgSO4: 무수 황산마그네슘,
DMF: N,N-디메틸포름아미드,
Na2SO4: 무수 황산나트륨,
MeOH: 메탄올,
EtOH: 에탄올
CHCl3: 클로로포름,
NMP: N-메틸-2-피롤리돈,
WSC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드,
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸,
TEA: 트리에틸아민,
DIPEA: 디이소프로필에틸아민,
MeCN: 아세토니트릴,
TFA: 트리플루오로초산,
DME: 1,2-디메톡시에탄,
DBU: 디아자비시클로운데센,
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
BINAP: 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
NaBH4: 수소화붕소나트륨
DIAD: 아조디카르복실산디이소프로필
DCE: 1,2-디클로로에탄
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
TBSCl: tert-부틸디메틸클로로실란
Boc2O: 디-tert-부틸디카르보네이트
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
iPrNH2: 이소프로필아민,
NaH: 수소화나트륨(55％ 오일 현탁),
NaOH: 수산화나트륨,
IPA: 이소프로필알콜,
NaHCO3: 탄산수소나트륨,
CH2Cl2: 디클로로메탄,
NH3: 암모니아,
M: ㏖/L.
제조예 12
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]모르폴린(300 ㎎), (3-브로모페닐)메탄올(233 ㎎), DME(6 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36 ㎎) 및 탄산나트륨(330 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 물과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/CHCl3)로 정제하여, [4'-(모르폴린-4-일)비페닐-3-일]메탄올(242 ㎎)을 얻었다.
제조예 32
아르곤 분위기 하, (2-플루오로-3-포르밀페닐)보론산(700 ㎎), tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(100 ㎎), 톨루엔(15 ㎖) 및 EtOH(5 ㎖)의 혼합물에 탄산나트륨(1000 ㎎)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(170 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH에 혼합하고, NaBH4(120 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(637 ㎎)를 얻었다.
제조예 33
(3-브로모페닐)메탄올(10 g)을 디옥산(100 ㎖)과 혼합하고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란(15 g), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.2 g) 및 초산칼륨(15.8 g)을 첨가하여, 80℃에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메탄올(12.5 g)을 얻었다.
제조예 38
4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린(2 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란(2.5 g), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(180 ㎎), 초산칼륨(2.5 g) 및 디옥산(20 ㎖)의 혼합물을, 아르곤 분위기 하, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(10 ㎖)와 물(10 ㎖)에 혼합하고, 과붕산나트륨·3수화물(3.5 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-올(610 ㎎)을 얻었다.
제조예 39
에틸[3-(브로모메틸)페닐]아세테이트(4.56 g), 디옥산(70 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물에, 탄산칼슘(11 g)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(50 ㎖)에 혼합하고, 1M NaOH 수용액(35 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(35 ㎖)을 첨가하고, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH와 Na2SO4를 첨가하여, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하 농축하여, [3-(히드록시메틸)페닐]초산(1.9 g)을 얻었다.
제조예 41
[(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(6.5 g)을 원료에 이용하여, 제조예 228과 동일한 반응 조건으로, 염기에 탄산세슘을 사용하여 1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-일 벤조에이트(4.5 g)를 제조하였다.
제조예 42
아르곤 분위기 하, [(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(2 g)과 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(16 g)를 톨루엔(30 ㎖)에 혼합하고, Pd2(dba)3(150 ㎎), BINAP(300 ㎎) 및 탄산세슘(3.2 g)을 첨가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하며, 셀라이트를 여과 보충제에 이용하여 여과를 행하였다. 여액을 감압 하 농축한 후, 잔사를 THF(30 ㎖)에 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(12 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 에틸 1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트(1.02 g)를 얻었다.
제조예 44
tert-부틸[(3-에티닐-2-플루오로벤질)옥시]디메틸실란(1 g)을 THF(20 ㎖)에 혼합하고, -78℃에서 1.65M n-부틸리튬/헥산 용액(2.5 ㎖)을 적하하여, -78℃에서 30분간 교반하였다. 동온도에서 클로로포름산벤질(774 ㎎)을 적하하고, 실온까지 승온시키면서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, CHCl3으로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하며, Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 벤질 3-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]프로프-2-이오네이트(1.41 g)를 얻었다.
제조예 45
tert-부틸 {2-[(클로로아세틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸}카르바메이트(6.86 g)를 THF(70 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(1.4 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, CHCl3으로 추출하며, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/MeOH)로 정제하여, tert-부틸 3-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(5.25 g)를 얻었다.
제조예 48
({1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}메틸)(트리페닐)포스포늄 요오다이드(6.0 g)를 원료에 이용하고, 제조예 581과 동일한 조건으로, 염기에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여, 벤질 tert-부틸 4,4'-(Z)-에텐-1,2-디일디피페리딘-1-카르복실레이트(2.5 g)를 제조하였다.
제조예 50
1-벤질-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리디늄 브로마이드(1.9 g)를 MeOH(35 ㎖)에 혼합하고, NaBH4(850 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤(6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 후, 활성탄(1 g)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(35 ㎖)에 혼합하고, 포름산암모늄(3 g) 및 10％ 팔라듐탄소(400 ㎎)를 첨가하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사에 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피페리딘(1.01 g)을 얻었다.
제조예 54
4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘(1.1 g)을 THF(12 ㎖)에 혼합하고, 브롬화벤질(1.4 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여, 1-벤질-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리디늄 브로마이드(1.9 g)를 얻었다.
제조예 57
2-플루오로-3-메틸안식향산(4 g), THF(55 ㎖) 및 tert-부탄올(55 ㎖)을 혼합하고, 실온에서 Boc2O(7.5 g) 및 DMAP(1.0 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하 용매를 농축하여, EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트(5.46 g)를 얻었다.
제조예 58
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(4.0 g)와 피리딘-4-올(1.8 g)을 THF(50 ㎖)에 혼합하고, 트리페닐포스핀(6.23 g)을 첨가하였다. 1.9M의 DIAD/톨루엔 용액(12.5 ㎖)을 적하하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 트리페닐포스핀(5 g), 1.9M의 DIAD/톨루엔 용액(10 ㎖)을 첨가하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, EtOAc와 0.5M 염산을 첨가하여, 분액 조작을 행하였다. 수층에 4M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10 부근으로 한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, tert-부틸 3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(4.2 g)를 얻었다.
제조예 60
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-올(200 ㎎)과 피리딘-4-올(65 ㎎)을 THF(3 ㎖)에 혼합하고, 트리페닐포스핀(250 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 1.9M의 DIAD/톨루엔 용액(0.5 ㎖)을 적하하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 계속해서 반응 혼합물에 1M TBAF/THF 용액(1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 디에틸에테르와 1M 염산을 첨가하였다. 분액 조작으로 유기층을 분리하고, 더욱 디에틸에테르로 2회 수층을 세정하였다. 수층에 4M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 10 부근으로 한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {2-플루오로-3-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}메탄올(84 ㎎)을 얻었다.
제조예 62
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(3.0 g)를 THF(30 ㎖)에 혼합하고, 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(600 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 브롬화벤질(2.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 DCE(30 ㎖)에 혼합하고, TFA(15 g)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 3-(벤질옥시)아제티딘(2.2 g)을 얻었다.
제조예 63
tert-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g)와 2-메틸피리딘-3-올(500 ㎎)과 탄산칼륨(1.7 g) 및 DMF(10 ㎖)을 혼합하고, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 DCE(10 ㎖)에 혼합하고, TFA(4.5 g)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 감압 하 농축하여, 2-메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)피리딘(355 ㎎)을 얻었다.
제조예 67
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진(500 ㎎)을 디옥산(15 ㎖)에 혼합하고, 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(399 ㎎),초산팔라듐(35 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(147 ㎎) 및 인산칼륨(981 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, CHCl3 및 셀라이트를 첨가하여 여과하며, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 5-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트(310 ㎎)를 얻었다.
제조예 69
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-올(908 ㎎)을 디클로로메탄(15 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 TEA(1.1 g), DMAP(799 ㎎) 및 MsCl(749 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 EtAOc를 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하며, 무수 탄산나트륨으로 건조하여, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1'-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘(477 ㎎)을 얻었다.
제조예 70
5-요오도-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘(1.14 g), tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(941 ㎎), rel-(1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(223 ㎎), 요오드화구리(149 ㎎), 인산칼륨(2.5 g)의 혼합물에 디옥산(12 ㎖)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, CHCl3 및 셀라이트를 첨가하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(867 ㎎)를 얻었다.
제조예 81
2-플루오로-4'-(모르폴린-4-일)비페닐-3-카르보알데히드(288 ㎎)를 THF(3 ㎖)에 혼합하고, NaBH4(40 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 MeOH(3 ㎖)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 1M 염산을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [2-플루오로-4'-(모르폴린-4-일)비페닐-3-일]메탄올(290 ㎎)을 얻었다.
제조예 135
[3-(2-클로로피리미딘-5-일)페닐]메탄올(200 ㎎)을 DMF(4 ㎖)에 혼합하고, 4-메톡시피페리딘염산염(180 ㎎)으로 탄산칼륨(500 ㎎)을 첨가하여, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, {3-[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(249 ㎎)을 얻었다.
제조예 159
5-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}피리미딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(200 ㎎)를 DMF(4 ㎖)와 혼합하고, 1-아세틸피페라진(72 ㎎) 및 탄산칼륨(300 ㎎)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 잔사에 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF와 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/MeOH/CHCl3)로 정제하여, 1-[4-(5-{4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페라진-1-일}피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄온(133 ㎎)을 얻었다.
제조예 162
에틸 3-(2-에톡시2-옥소에틸)벤조에이트(1.41 g)를 THF(20 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 수소화붕소리튬(260 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 포화 염화암모늄 용액과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 에틸 3-(2-히드록시에틸)벤조에이트(824 ㎎)를 얻었다.
제조예 163
2,5-디브로모-1,3-티아졸(500 ㎎)을 모르폴린(2 ㎖)과 혼합하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 1시간 교반하고, 발생한 불용물을 여과하여 취하였다. 물로 세정하여, 4-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)모르폴린(475 ㎎)을 얻었다.
제조예 174
[3-(피페라진-1-일)페닐]메탄올2염산염(240 ㎎)에 CHCl3 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(5 ㎖)에 혼합하고, 테트라히드로-4H-피란-4-온(100 ㎎) 및 초산(168 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(576 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 CHCl3을 첨가하고, 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, pH 8∼9로 조정하였다. 유기층을 물로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}메탄올(45 ㎎)을 얻었다.
제조예 177
에틸 1-{5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트(1.4 g)를 THF(10 ㎖)와 EtOH(15 ㎖)에 혼합하고, 1M NaOH 수용액(5.8 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 0℃에서 물, 1M 염산(5.8 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하여, 1-{5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산(1.29 g)을 얻었다.
제조예 182
(3-브로모페닐)메탄올(500 ㎎)을 DMF(10 ㎖)에 혼합물하고, 0℃에서 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)을 첨가하여, 빙냉 하 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(520 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/헥산)로 정제하여, 1-브로모-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}벤젠(801 ㎎)을 얻었다.
제조예 228
[(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(300 ㎎)을 톨루엔(6 ㎖)에 혼합하고, 1-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진(200 ㎎), Pd2(dba)3(43 ㎎), BINAP(88 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(135 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, CHCl3, 셀라이트를 첨가하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/28％ 암모니아수/MeOH)로 정제하여, 1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-4-(2-메틸피리딘-4-일)피페라진(259 ㎎)을 얻었다.
제조예 285
아르곤 분위기 하, [(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(800 ㎎)과 4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘(268 ㎎)을 톨루엔(6 ㎖)에 혼합하고, Pd2(dba)3(80 ㎎), BINAP(160 ㎎) 및 tert-부톡시칼륨(300 ㎎)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하며, 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과를 행하였다. 여액을 감압 하 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 THF(6 ㎖)에 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, {2-플루오로-3-[3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-일]페닐}메탄올(335 ㎎)을 얻었다.
제조예 290
아르곤 분위기 하, 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린(700 ㎎)과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(800 ㎎)를 톨루엔(10 ㎖)에 혼합하고, Pd2(dba)3(130 ㎎), BINAP(260 ㎎) 및 tert-부톡시칼륨(500 ㎎)을 첨가하여, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 냉각하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(10 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/디옥산(7 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 4-[5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일]모르폴린(239 ㎎)을 얻었다.
제조예 294
1-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}페닐)-4-(피리딘-4-일)피페라진(308 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 혼합하고, TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, {3-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]페닐}메탄올(167 ㎎)을 얻었다.
제조예 297
(3-브로모페닐)메탄올(5.0 g)을 THF(60 ㎖)에 혼합하고 TBSCl(5.0 g)과 이미다졸(3 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물과 EtOAc를 첨가하며, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(3-브로모벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(8.0 g)을 얻었다.
제조예 301
[(3-브로모벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(860 ㎎)을 THF(10 ㎖)에 혼합하고, 아르곤 분위기 하, -78℃로 냉각하였다. 1.60M의 n-부틸리튬/헥산 용액(1.8 ㎖)을 적하하고, -78℃에서 10분간 교반한 후, 2-모르폴린-4-일피리미딘-5-카르보알데히드(500 ㎎)를 첨가하였다. 1시간 걸쳐 0℃까지 승온시킨 후, 0℃에서 더욱 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐][2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메탄올(914 ㎎)을 얻었다.
제조예 302
[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐][2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메탄올(400 ㎎), 트리메틸실란(364 ㎎)과 TFA(4 ㎖)를 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 EtOAc와 물을 첨가하며, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메틸}페닐)메탄올(39 ㎎)을 얻었다.
제조예 304
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진(355 ㎎)을 IPA(4.5 ㎖)에 혼합하고, 4-클로로-피리미딘염산염(150 ㎎) 및 TEA(302 ㎎)를 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, 4-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}피리미딘(391 ㎎)을 얻었다.
제조예 305
에틸 2-플루오로-3-({[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)벤조에이트(375 ㎎)를 톨루엔(5 ㎖)에 혼합하고, 0℃로 냉각하며, 1.01M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(3 ㎖)을 적하하여, 동온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액 및 톨루엔을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [2-플루오로-3-({[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)페닐]메탄올(282 ㎎)을 얻었다.
제조예 306
1-(6-클로로피리다진-3-일)아제티딘-3-올(599 ㎎)을 DMF(6 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(211 ㎎)을 첨가하여, 0℃에서 10분간 교반 후, 0℃에서 요오드화메틸(916 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물, EtOAc와 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 Na2CO3으로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAC/헥산)로 정제하여, 3-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진(323 ㎎)을 얻었다.
제조예 307
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g)를 DMF(15 ㎖)에 혼합하여, 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(300 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-3-메톡시프로판(1.0 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(10 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/디옥산(10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 4-(3-메톡시프로폭시)피페리딘염산염(302 ㎎)을 얻었다.
제조예 309
2-플루오로-3-메틸안식향산(8.0 g)을 EtOH(100 ㎖)에 혼합하고, 농황산을 첨가하여, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, Na2SO4로 건조하며, 유기층을 감압 하 농축하여 에틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트(7.84 g)를 얻었다.
제조예 336
1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페리딘-4-카르복실산(100 ㎎)과 모르폴린(50 ㎎)을 DCE(3 ㎖)에 혼합하고, WSC 염산염(140 ㎎)과 HOBt(95 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페리딘-4-일}(모르폴린-4-일)메탄온(126 ㎎)을 얻었다.
제조예 341
(2-플루오로-3-{4-[2-(피페리딘-4-일)에틸]피페리딘-1-일}페닐)메탄올(200 ㎎)과 초산(63 ㎎)을 DCE(3 ㎖)에 혼합하고, WSC 염산염(220 ㎎)과 HOBt(155 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 분액하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(3 ㎖)에 혼합하고, 1M NaOH 수용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-[4-(2-{1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페리딘-4-일}에틸)피페리딘-1-일]에탄온(211 ㎎)을 얻었다.
제조예 343
5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘(150 ㎎)과 시클로헥산카르복실산(82 ㎎)을 DCE(3.6 ㎖)에 혼합하고, WSC 염산염(125 ㎎)과 HOBt(85 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(3.6 ㎖)에 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(0.85 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 시클로헥실[4-({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]메탄온(148 ㎎)을 얻었다.
제조예 347
1-(3-브로모페닐)메탄아민(10 g)을 THF(100 ㎖)에 혼합하고, Boc2O(12.9 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하고, tert-부틸(3-브로모벤질)카르바메이트(15.0 g)를 얻었다.
제조예 376
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-3-메톡시아제티딘(121 ㎎)을 THF(4 ㎖)에 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(0.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-플루오로-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐]메탄올(72 ㎎)을 얻었다.
제조예 478
tert-부틸 4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.42 g)를 MeOH(20 ㎖)와 THF(20 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/EtOAc(10 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉 하, 30분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, EtOAc로 세정하여, 4-[5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일]모르폴린2염산염(1.15 g)을 얻었다.
제조예 508
tert-부틸 4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(352 ㎎)를 EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/디옥산(3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOH 및 탄산칼륨을 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 반응 혼합물을 THF(5 ㎖)에 혼합하고, TBSCl(450 ㎎)과 이미다졸(210 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘(271 ㎎)을 얻었다.
제조예 514
tert-부틸 4-{5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트(170 ㎎)를 MeOH(1.7 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/EtOAc(0.17 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 10％ MeOH/CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 10％ MeOH/CHCl3을 첨가하고 30분 교반하여, 여과하였다. 여액을 감압 하 농축하여, {2-플루오로-3-[2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(96 ㎎)을 얻었다.
제조예 516
메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(4.0 g)를 톨루엔(40 ㎖)에 혼합하고, 트리페닐포스핀(5.0 g)을 첨가하여, 90℃에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여 [3-(메톡시카르보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드(8.2 g)를 얻었다.
제조예 518
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-4-(피리딘-2-일)피페라진(240 ㎎)을 THF(2 ㎖)에 혼합하고, 1M 염산(2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, {3-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]페닐}메탄올(166 ㎎)을 얻었다.
제조예 548
벤질 3-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(345 ㎎)를 EtOH(7 ㎖)에 혼합하고, 아르곤 분위기 하에서 10％ 팔라듐탄소(70 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기로 바꾸어 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하여, 1-(피리딘-3-일메틸)피페라진-2-온(190 ㎎)을 얻었다.
제조예 563
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g)를 THF(20 ㎖)에 혼합하고, TEA(3 ㎖) 및 염화벤조일(1.2 g)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 4-(벤조일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(2.45 g)를 얻었다.
제조예 564
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g)를 DCE(30 ㎖)에 혼합하고, TEA(3.0 ㎖)와 염화벤조일(2.4 g)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 DCE(30 ㎖)에 혼합하고, TFA(10 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 피페리딘-4-일 벤조에이트(3.1 g)를 얻었다.
제조예 568
아르곤 분위기 하, 에티닐(트리메틸)실란(9.0 ㎖)을 트리에틸아민(50 ㎖)에 혼합하고, (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올과 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.54 g)과 요오드화구리(420 ㎎)를 첨가하여, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하여, 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과를 행하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, {2-플루오로-3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}메탄올(4.88 g)을 얻었다.
제조예 572
tert-부틸({2-플루오로-3-[(트리메틸실릴)에티닐]벤질}옥시)디메틸실란(4.13 g)을 EtOH(61 ㎖)에 혼합하고, 탄산칼륨(847 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하며, Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸[(3-에티닐-2-플루오로벤질)옥시]디메틸실란(3.19 g)을 얻었다.
제조예 573
0℃에서 H2SO4(44 g)를 물(18 ㎖)에 첨가하고, 0℃에서 (3-시아노페닐)초산(1.5 g)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반한 후, 130℃로 승온하여 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, EtOH(190 ㎖)를 첨가하여, 90℃에서 2일간교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 잔사에 EtOAc 및 물을 첨가한 후, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하여, 에틸 3-(2-에톡시2-옥소에틸)벤조에이트(1.41 g)를 얻었다.
제조예 574
에틸 3-(2-히드록시에틸)벤조에이트(824 ㎎)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 혼합하고, DIPEA(1.5 ㎖)를 첨가하여, 0℃에서 염화메탄술포닐(972 ㎎)을 적하하며, 서서히 실온에서 올리면서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 10분간 교반 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 에틸 3-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}벤조에이트(1.12 g)를 얻었다.
제조예 581
[3-(메톡시카르보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드(930 ㎎)를 DMF(6 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 tert-부톡시칼륨(300 ㎎)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르보알데히드(300 ㎎)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하며, 더욱 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 메틸 3-{2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]비닐}벤조에이트(377 ㎎)를 얻었다.
제조예 582
에틸 3-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}벤조에이트(170 ㎎)를 MeCN(3.4 ㎖)에 혼합하고, 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[4,4']비피리디닐(122 ㎎), 탄산칼륨(173 ㎎)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, 에틸 3-{2-[4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일]에틸}벤조에이트(121 ㎎)를 얻었다.
제조예 584
에틸 3-{2-[4-모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]에틸}벤조에이트(337 ㎎)를 THF(7 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(74 ㎎)을 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 황산나트륨·10수화물을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하고, 불용물을 여과 제거하며, 여액을 감압 하 농축하여, (3-{2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]에틸}페닐)메탄올(281 ㎎)을 얻었다.
제조예 589
에틸(3-메틸페닐)아세테이트(5.36 g)를 4염화탄소(80 ㎖)에 혼합하고, 90℃로 가열하였다. N-브로모숙신이미드(5.62 g)와 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(250 ㎎)을 첨가하여, 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 에틸[3-(브로모메틸)페닐]아세테이트(4.56 g)를 얻었다.
제조예 592
(2-플루오로-3-포르밀페닐)보론산(5.14 g)을 THF(51 ㎖)와 물(51 ㎖)에 혼합하고, 과붕산나트륨·3수화물(17 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 1M 염산을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOH(50 ㎖)에 혼합하고, NaBH4(1.4 g)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 1M 염산을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 2-플루오로-3-(히드록시메틸)페놀(2.2 g)을 얻었다.
제조예 593
2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-올(300 ㎎)과 에틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(850 ㎎)를 MeCN(5 ㎖), THF(2 ㎖) 및 DMF(1 ㎖)에 혼합하고, 탄산칼륨을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-플루오로-3-({[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)벤조에이트(378 ㎎)를 얻었다.
제조예 594
5-브로모-2-클로로피리딘(5.0 g)을 N,N-디메틸아세트아미드(25 ㎖)에 혼합하고, 모르폴린(23 ㎖)을 첨가하여 130℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린(6.07 g)을 얻었다.
제조예 596
5-브로모-2-플루오로피리딘(1.7 g)을 N,N-디메틸아세트아미드(5 ㎖)에 혼합하고, 3-메톡시아제티딘염산염(335 ㎎)과 탄산칼륨(1.5 g)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 5-브로모-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘(581 ㎎)을 얻었다.
제조예 603
1'-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘(257 ㎎)을 EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, 아르곤 분위기 하에서 10％ 팔라듐탄소(55 ㎎)를 첨가하며, 수소 분위기 하로 하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하여 3-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-일}피리딘(239 ㎎)을 얻었다.
제조예 613
tert-부틸 4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(483 ㎎)를 EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, 10％ 팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/디옥산(3.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, 탄산칼륨(2.0 g)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하 농축하여 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(피페리딘-4-일)피리미딘(143 ㎎)을 얻었다.
제조예 614
4-(4-메틸피리미딘-2-일)모르폴린(300 ㎎)을 디클로로메탄(4 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 N-브로모숙신이미드(357 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)모르폴린(372 ㎎)을 얻었다.
제조예 617
{2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(337 ㎎)과 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(257 ㎎) 및 트리페닐포스핀(458 ㎎)을 THF에 혼합하고, 0℃에서 아조디카르복실산디에틸(40％ 톨루엔 용액)(0.68 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반 후, 여과하여, 빙냉한 THF로 세정하고, 50℃에서 감압 하 건조하여, 2-{2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(452 ㎎)을 얻었다.
제조예 631
4-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)모르폴린(372 ㎎), (2-플루오로-3-포르밀페닐)보론산(315 ㎎) 및 인산칼륨(918 ㎎)을 톨루엔(10 ㎖)과 물(10 ㎖)에 혼합하고, 초산팔라듐(16 ㎎) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(59 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 (2-플루오로-3-포르밀페닐)보론산(315 ㎎), 인산칼륨(918 ㎎), 초산팔라듐(16 ㎎), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(59 ㎎) 및 물(1 ㎖)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, CHCl3, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하며, 여액의 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/CHCl3)로 정제하여, 2-플루오로-3-[4-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤즈알데히드(282 ㎎)를 얻었다.
제조예 638
테트라히드로-2H-피란-4-올(200 ㎎)을 THF(5 ㎖)와 혼합하고 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(120 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5-브로모-2-클로로피리미딘(460 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 5-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘(361 ㎎)을 얻었다.
제조예 651
1-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에탄-1-온(200 ㎎)과 THF(4 ㎖)를 혼합하고, NaH(70 ㎎)를 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-클로로피리미딘(200 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 다음에 1M TBAF/THF(1.2 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하여, 유기층을 감압 하 농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc/CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-{4-[({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에탄-1-온(167 ㎎)을 얻었다.
제조예 653
5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-클로로피리미딘(200 ㎎)을 THF(4 ㎖)와 혼합하고, 나트륨에톡시드(132 ㎎)를 첨가하며, 실온에서 3시간 교반한 후, 1M TBAF/THF 용액(1.2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]메탄올(129 ㎎)을 얻었다.
제조예 663
메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조에이트(4.6 g)를 톨루엔(50 ㎖)에 혼합하고, 0℃로 냉각하였다. 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(65％ 톨루엔 용액)(20 g)을 30분 걸쳐 적하하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액 30 ㎖를 적하한 후, CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸[3-(히드록시메틸)벤질]카르바메이트(4.1 g)를 얻었다.
제조예 671
4,4'-비피페리딘2염산염(2.95 g)을 MeOH(25 ㎖)에 혼합하고, 클로로포름산벤질(2.2 g) 및 톨루엔(5 ㎖)의 혼합물을 1시간 걸쳐 적하하면서, 동시에 6M NaOH 수용액을 첨가하여, 중성을 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하고, 벤질 4,4'-비피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g)를 얻었다.
제조예 674
tert-부틸 3-(피페리딘-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(2.78 g)를 THF(40 ㎖)에 혼합하고, TEA(3.5 ㎖)와 클로로포름산벤질(2.7 g)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다.
얻어진 정제물을 EtOH(40 ㎖)에 혼합하고, 4M 염화수소/디옥산 용액(30 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하 농축하여, 벤질 4-(아제티딘-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.97 g)를 얻었다.
제조예 677
2-(히드록시메틸)피롤리딘(500 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 TEA(0.9 ㎖) 및 염화아세틸(407 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 8M 수산화칼륨을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 CHCl3/MeOH(4:1)를 첨가하여 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하며, 무수 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, 1-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에탄온(442 ㎎)을 얻었다.
제조예 680
{2-플루오로-3-[2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(80 ㎎)을 디클로로메탄(1.6 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 TEA(85 ㎎)와 염화아세틸(48 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 MeOH에 혼합하며, 1M NaOH 수용액(0.8 ㎖)을 첨가하여, 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 반응액에 CHCl3수를 첨가하였다. 수층을 CHCl3으로 추출하여, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-(4-{5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-1-일)에탄온(90 ㎎)을 얻었다.
제조예 686
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-4,4'-비피페리딘(125 ㎎)과 TEA(0.15 ㎖)를 DCE(3 ㎖)에 혼합하고, 염화아세틸(39 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(3 ㎖)에 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(0.6 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 용매를 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 1-{1'-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-4,4'-비피페리딘1-일}에탄온(84 ㎎)을 얻었다.
제조예 707
[3-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]메탄올(600 ㎎)을 DMF(12 ㎖)에 혼합하고, 피페라진(2.2 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 물을 첨가하며, 0℃에서 1시간 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 취하며, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하여, {2-플루오로-3-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(697 ㎎)을 얻었다.
제조예 709
5-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}피리미딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(200 ㎎)를 THF(4 ㎖)와 혼합하고, 2-메톡시에탄아민(864 ㎎)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(5 ㎖)와 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(1.6 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 [2-플루오로-3-(4-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-일}피페라진-1-일)페닐]메탄올(105 ㎎)을 얻었다.
제조예 712
tert-부틸 3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(494 ㎎)를 DCE(5 ㎖)에 혼합하고, TFA(2 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘(268 ㎎)을 얻었다
제조예 749
원료에 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진(451 ㎎)을 이용하고, 제조예 614와 동일한 반응 조건으로, 할로겐화제에 N-클로로숙신이미드를 사용하여, 2-클로로-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피라진(303 ㎎)을 제조하였다.
제조예 752
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진(400 ㎎)을 톨루엔(8 ㎖)에 현탁하고, 3-클로로피리다진염산염(242 ㎎), Pd2(dba)3(56 ㎎), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(51 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(308 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, CHCl3 및 셀라이트를 첨가하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=70:30∼100:0)로 정제한 후, 더욱 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 3-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}피리다진(325 ㎎)을 얻었다.
제조예 754
3-메톡시아제티딘염산염(100 ㎎)을 THF(3 ㎖)에 혼합하고, 클로로초산 무수물(166 ㎎) 및 탄산수소나트륨(272 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 염화나트륨을 첨가하여 30분간 교반 후, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하며, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하여, 2-클로로-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온(130 ㎎)을 얻었다.
제조예 758
2-클로로-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온(130 ㎎) 및 탄산칼륨(219 ㎎)에 1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진과 MeCN의 혼합물을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하며, 여액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, 2-{4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온(354 ㎎)을 얻었다.
제조예 760
5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-[4-(비닐술포닐)피페라진-1-일]피리미딘(360 ㎎)을 THF(3 ㎖)와 MeOH(4 ㎖)에 혼합하고, 1M NaOH 수용액(1.46 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3을 첨가하고, 물과 포화 식염수로 세정하며, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하여, 5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-{4-[(2-메톡시에틸)술포닐]피페라진-1-일}피리미딘(353 ㎎)을 얻었다.
제조예 761
1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(161 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 혼합하고, 염화옥살릴(124 ㎎) 및 DMF(3 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 0℃에서 TEA, 3-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로벤즈알데히드(170 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 미리 혼합하여 1시간 교반한 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(161 ㎎), 염화옥살릴(0.084 ㎖) 및 DMF의 디클로로메탄(3 ㎖) 혼합물을 0℃에서 추가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 더욱 상기 반응 혼합물에, 미리 혼합하여 1시간 교반한 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(161 ㎎), 염화옥살릴(0.084 ㎖) 및 DMF의 디클로로메탄(3 ㎖) 혼합물을 0℃에서 추가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 더욱 상기 반응 혼합물에 미리 혼합하여 1시간 교반한 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(322 ㎎), 염화옥살릴(0.168 ㎖) 및 DMF의 디클로로메탄(6 ㎖) 혼합물을 0℃에서 추가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 더욱 상기 반응 혼합물에 미리 혼합하여 1시간 교반한 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산(322 ㎎), 염화옥살릴(0.168 ㎖) 및 DMF의 디클로로메탄(6 ㎖) 혼합물을 0℃에서 추가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3 및 물을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하며, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH에 혼합하고, NaHCO3을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, 1-아세틸-N-[5-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시아미드(363 ㎎)를 얻었다.
제조예 766
tert-부틸 4-(2-요오도에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(6.75 g)를 디클로로메탄(90 ㎖)에 혼합하고, 벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(4.0 g), 트리플루오로메탄술폰산은(10.3 g) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘(12 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 4-[2-({1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3.4 g)를 얻었다.
제조예 767
5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘(200 ㎎)을 THF(4 ㎖)에 혼합하고, 에틸이소시아네이트(91 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M TBAF/THF 용액(1 ㎖)을 첨가하고, 더욱 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, N-에틸-4-[({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복시아미드(159.3 ㎎)를 얻었다.
제조예 772
5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-(피페라진-1-일)피리미딘(500 ㎎)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 DIPEA(482 ㎎) 및 2-클로로에탄술포닐클로라이드(304 ㎎)를 첨가하여, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 물을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하며, Na2SO4로 건조 후, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]-2-[4-(비닐술포닐)피페라진-1-일]피리미딘(360 ㎎)을 얻었다.
제조예 776
1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진(140 ㎎)을 DCE(4 ㎖)에 혼합하고, 에탄술포닐클로라이드(122 ㎎)와 TEA(145 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(4 ㎖)에 혼합하고 1M TBAF/THF 용액(0.9 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, {3-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐}메탄올(123.9 ㎎)을 얻었다.
제조예 791
4-니트로페닐 4-[({5-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피리미딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎)를 NMP(5 ㎖)에 혼합하고, 이소프로필아민(0.3 ㎖)을 첨가하여, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 iPrNH2(0.3 ㎖)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 iPrNH2(0.4 ㎖)를 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하 농축한 후, 1M NaOH 수용액과 EtOAc를 첨가하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(4 ㎖)에 혼합하고 1M TBAF/THF 용액(0.7 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산/MeOH/CHCl3)로 정제하여, 4-[({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}옥시)메틸]-N-이소프로필피페리딘-1-카르복시아미드(107.4 ㎎)를 얻었다.
제조예 793
tert-부틸 3-(피리딘-4-일메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(4.8 g)를 초산(25 ㎖)과 EtOAc(25 ㎖)에 혼합하고, 아르곤 분위기 하에서 10％ 백금/탄소를 첨가하여, 1 기압의 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, tert-부틸 3-(피페리딘-4-일메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(4.8 g)를 얻었다.
제조예 796
벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(400 ㎎) 및 3-(브로모메틸)피리딘브롬화수소염(647 ㎎)을 DMF(8 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(194 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하며, 무수 탄산나트륨으로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 벤질 3-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(345 ㎎)를 얻었다.
제조예 801
2-(2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(135 ㎎)을 EtOH(3 ㎖)에 현탁하고, 히드라진 수화물(67 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(28％ 암모니아수/MeOH/CHCl3)로 정제하여, 1-(2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}페닐)메탄아민(100 ㎎)을 얻었다.
제조예 803
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g) 및 6-메틸피리딘-3-올(570 ㎎)을 THF(10 ㎖)와 혼합하고, 트리페닐포스핀(2.3 g)을 첨가하였다. 1.9M DIAD/톨루엔 용액(4.5 ㎖)을 적하하여, 55℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, EtOAc와 1M 염산을 첨가하고, 수층에 4M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10 부근으로 한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 DCE(6 ㎖)와 혼합하고, TFA(3 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하여, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하여, 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸피리딘(858 ㎎)을 얻었다.
제조예 805
4-브로모-2,6-디메틸피리딘(2 g)을 THF(30 ㎖)와 혼합하고, 아르곤 분위기 하, -78℃로 냉각하였다. 1.65M n-부틸리튬/헥산 용액(8.5 ㎖)을 적하하고, -78℃에서 10분간 교반한 후, DMF(1.3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 걸쳐 0℃까지 승온시킨 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(30 ㎖)와 혼합하고, NaBH4(610 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔사에 CHCl3 및 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄올(1.5 g)을 얻었다.
제조예 806
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄올(457 ㎎)을 DCE(8 ㎖)와 혼합하고, 염화티오닐(0.6 ㎖)과 DMF(19 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 4-(클로로메틸)-2,6-디메틸피리딘 염산염(640 ㎎)을 얻었다.
제조예 807
1-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-4-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]피페라진(3.14 g)을 CH2Cl2(50 ㎖)와 혼합하고, TFA(5.1 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 MeOH(2 ㎖)와 혼합하며, 0℃에서 8M NH3/MeOH 용액(10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 고체를 여과하여 취하여, MeOH로 세정하고, 감압 하 50℃에서 건조하여, 4-{4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페라진-1-일}피리딘-2(1H)-온(1.76 g)을 얻었다.
제조예 809
tert-부틸 4-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g)를 MeOH(50 ㎖)와 혼합하고, 1M 염산(5.1 ㎖) 및 20％ 수산화팔라듐탄소(600 ㎎)를 첨가하여, 3기압의 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 교반하였다. 아르곤 분위기 하에서 상압으로 복귀한 후, 1M NaOH 수용액(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, tert-부틸 4-(아제티딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g)를 얻었다.
제조예 810
tert-부틸 4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2 g)를 CH2Cl2(20 ㎖)와 혼합하고, TFA(5 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(30 ㎖)와 혼합하고, TEA (6 ㎖) 및 TBSCl(2.5 g)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(20 ㎖)와 혼합하고, 1M NaOH 수용액(5 ㎖)을 첨가하여, 1시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 CHCl3과 물을 첨가하며, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘(1.6 g)을 얻었다.
제조예 821
tert-부틸 3-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(198 ㎎)를 THF(3 ㎖)와 혼합하고, 0℃에서 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(50 ㎎)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸(0.4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 DCE(2.8 ㎖)와 혼합하고, TFA(902 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-(메톡시메틸)피리딘을 얻었다.
제조예 830
(3-{3-[(6-tert-부톡시피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}-2-플루오로페닐)메탄올(760 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)과 혼합하고, TFA(2 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 1M NaOH 수용액과 CHCl3을 첨가하여, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2(1H)-온(428 ㎎)을 얻었다.
제조예 834
4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘(120 ㎎)과 트리에틸아민(145 ㎎)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 혼합하고, 염화프로파노일(48 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액 및 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(3 ㎖)와 혼합하고, 1M TBAF/THF(0.5 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-(4-{1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}피페리딘-1-일)프로판-1-온(101 ㎎)을 얻었다.
제조예 836
4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘(120 ㎎)과 메톡시초산(47 ㎎)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 혼합하고, WSC 염산염(100 ㎎)과 HOBt(70 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M NaOH 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(3 ㎖)와 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(0.66 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, 1-(4-{1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄온(106 ㎎)을 얻었다.
제조예 840
4-{4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페라진-1-일}피리딘-2(1H)-온(300 ㎎)을 DMF(7.5 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨(273 ㎎), 2-브로모에틸메틸에테르(275 ㎎) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(37 ㎎)를 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물, CHCl3을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)로 정제하여, (2-플루오로-3-{4-[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]피페라진-1-일}페닐)메탄올(104 ㎎)을 얻었다.
제조예 841
벤질 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.3 g) 및 6-tert-부톡시피리딘-3-올(1.5 g)을 THF(25 ㎖)와 혼합하고, 트리페닐포스핀(4 g)을 첨가하였다. 1.9M DIAD/톨루엔 용액(8 ㎖)을 적하하여, 55℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(25 ㎖)과 혼합하고, 10％ 팔라듐탄소(800 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-tert-부톡시피리딘(595 ㎎)을 얻었다.
제조예 842
5-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)피리딘-2(1H)-온(160 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 혼합하고, 요오드화메틸(114 ㎎)과 탄산칼륨(200 ㎎)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 CHCl3과 물을 첨가하여, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(106 ㎎)을 얻었다.
제조예 845
4-({1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}옥시)피페리딘(250 ㎎)과 디옥산(7 ㎖)을 혼합하고, 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(170 ㎎), 초산팔라듐(II)(15 ㎎), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(60 ㎎), 인산3칼륨(400 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, CHCl3, 셀라이트를 첨가하여 여과하며, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 THF(5 ㎖)에 혼합하고, 1.0M의 TBAF/THF 용액(0.63 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 CHCl3을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 메틸 5-[4-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르복실레이트(263 ㎎)를 얻었다.
제조예 847
tert-부틸 4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2.9 g)와 디클로로메탄(29 ㎖)을 혼합하고, TFA(7.3 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수층을 감압 하 농축하고, 잔사에 CHCl3을 첨가하여 교반, 여과하였다. 여액을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {2-플루오로-3-[3-(피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]페닐}메탄올(1.6 g)을 얻었다.
제조예 853
5-{4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페라진-1-일}피리딘-2(1H)-온(352 ㎎)과 DMF(10 ㎖)를 혼합하고, 탄산칼륨(240 ㎎)과 요오드화메틸(200 ㎎)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 요오드화메틸(49 ㎎)과 탄산칼륨(48.1 ㎎)을 첨가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0℃에서 물과 CHCl3을 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-{4-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피페라진-1-일}-1-메틸피리딘-2(1H)-온(256 ㎎)을 얻었다.
제조예 855
6-요오드화이미다조[1,2-a]피리딘(400 ㎎), tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(500 ㎎)와 톨루엔(2 ㎖)을 혼합하고, 요오드화구리(I)(40 ㎎), 1,10-페난트린(60 ㎎)과 탄산세슘(1 g)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 디클로로메탄(5 ㎖)에 혼합하고, TFA(1.5 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 6-(아제티딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘(310 ㎎)을 얻었다.
제조예 857
0℃로 냉각한 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(1 g)와 THF(20 ㎖)를 혼합하고, 1.12M의 메틸마그네슘브로마이드/THF 용액(10 ㎖)을 첨가하여, 동온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 용매를 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g)를 얻었다.
제조예 859
5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 염산염(1.13 g)과 DMF(9 ㎖)를 혼합하고, 트리페닐포스핀(1.67 g), 요오드화나트륨(5 ㎎)을 첨가하여, 90℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 석출한 고체를 여과하여 취하며, 톨루엔으로 세정하여 염화 [(6-메틸피리딘-3-일)메틸](트리페닐)포스포늄 염산염(2.79 g)을 얻었다.
제조예 860
아르곤 분위기 하, (2-브로모피리딘-4-일)메탄올(2.53 g), 시클로프로필보론산(3.6 g), 인산3칼륨(10 g), 트리시클로헥실포스핀(750 ㎎), 톨루엔(60 ㎖)과 물(3 ㎖)을 혼합하고, 초산팔라듐(II)(300 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 5시간 교반하였다. 시클로프로필보론산(1.8 g)을 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, CHCl3과 물을 첨가하며, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, (2-시클로프로필피리딘-4-일)메탄올(2.0 g)을 얻었다.
제조예 893
아르곤 분위기 하, [(3-브로모-2-플루오로벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란(5.5 g), 3-[(벤질옥시)메틸]아제티딘(2.5 g)과 톨루엔(50 ㎖)을 혼합하고, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐(3:2)(900 ㎎), BINAP(1.8 g), 나트륨 tert-부톡시드(2.5 g)를 첨가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하여, 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과를 행하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(40 ㎖)에 혼합하고, 10％ 팔라듐탄소(1 g)를 첨가하며, 1기압의 수소 분위기 하로 하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}메탄올(4.59 g)을 얻었다.
제조예 894
아르곤 분위기 하, 4-({1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}옥시)피페리딘(500 ㎎), 5-브로모-2-tert-부톡시피리딘(500 ㎎)과 톨루엔(10 ㎖)을 혼합하고, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (3:2)(80 ㎎), BINAP(160 ㎎), 나트륨 tert-부톡시드(200 ㎎)를 첨가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 첨가하며, 셀라이트를 여과 보조제로 이용하여 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 디클로로메탄(5 ㎖)에 혼합하고, TFA(2 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 MeOH(3 ㎖)와 1M NaOH 수용액(2.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 1M 염산(2.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 CHCl3과 물을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-[4-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)피페리딘-1-일]피리딘-2(1H)-온(473 ㎎)을 얻었다.
제조예 922
tert-부틸 3-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(242 ㎎)와 THF(3 ㎖)를 혼합하고, 트리에틸아민(182 ㎎)과 메탄술포닐클로라이드(147 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 별도의 플라스크에 THF(3 ㎖), EtOH(237 ㎎)를 혼합하고, NaH를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 조금 전 조제한 반응 혼합물을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 DCE(4 ㎖)와 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-(에톡시메틸)피리딘(180 ㎎)을 얻었다.
제조예 926
{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}메틸 메탄술포네이트(150 ㎎), 6-메틸피리딘-3-올(70 ㎎)과 DMF(2 ㎖)를 혼합하고, 탄산칼륨(120 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, CHCl3과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사에 THF(2 ㎖)를 첨가하고 1M의 TBAF/THF 용액(0.6 ㎖))을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여, [2-플루오로-3-(3-{[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-일)페닐]메탄올(112 ㎎)을 얻었다.
제조예 938
[3-(3-{[(6-tert-부톡시피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐]메탄올(146 ㎎)과 디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합물에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 DMF(2 ㎖)에 혼합하고, 탄산칼륨(100 ㎎)과 요오드화메틸(68 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 CHCl3과 물을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하여, 5-({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}메톡시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(129 ㎎)을 얻었다.
상기 제조예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후기 표에 제조예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
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실시예 1
1-(3-{2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]에틸}페닐)메탄아민(97 ㎎)과 DMF(2 ㎖)의 혼합물에, CDI(106 ㎎)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 유기층을 감압 하 농축하여 반응 혼합물을 얻었다. 구아니딘염산염(40 ㎎)과 tert-부톡시칼륨(45 ㎎)을 DMF(2 ㎖)에 현탁시키고, 조금 전 얻은 반응 혼합물의 DMF 용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 물을 첨가하고, 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하고, 그 정제물(87 ㎎)과 MeCN 및 물의 9:1의 혼합 용매(3 ㎖)의 혼합물에, L-타르타르산(34 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하여 1-카르바미미도일-3-(3-{2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]에틸}벤질)우레아 L-타르타르산염(173 ㎎)을 얻었다.
실시예 2
{3-[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐}메탄올(241 ㎎)과 DMF(7 ㎖)의 혼합물에 CDI(248 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 실온에서 구아니딘탄산염(344 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 감압 하 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여, 생성된 고체를 여과하여 취하였다.
얻어진 고체를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물(265 ㎎)과 EtOH(10 ㎖)의 혼합물에, L-타르타르산(99.3 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여, EtOH로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하여, 3-[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트(181 ㎎)를 얻었다.
실시예 3
1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-올(187 ㎎), DMF(5.5 ㎖)와 CDI(201 ㎎)를 혼합하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산구아니딘(279 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 빙냉하여 30분간 교반하며, 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압 하 50℃에서 건조하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 2-플루오로-3-[4-히드록시-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트(160 ㎎)를 얻었다.
실시예 23
1-{4-[({5-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}프로판-1-온(124 ㎎)과 DMF(3 ㎖)의 혼합물에 CDI(110 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 구아니딘탄산염(220 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 감압 하 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여, 생성된 고체를 여과하여 취하였다.
얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물(135.1 ㎎)과 EtOH(2 ㎖)의 혼합물에, 4M 염화수소/디옥산 용액(0.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하여 감압 하 농축하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세정 후 여과하여 수득하여, 2-플루오로-3-{2-[(1-프로피오닐피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-5-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트 2염산염(140 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 112
1-(4-{5-[3-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-메톡시에탄온(216 ㎎)과 DMF(6 ㎖)의 혼합물에 CDI(225 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 더욱 이 혼합물에 구아니딘탄산염(220 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사(166.9 ㎎)와 MeCN 및 물의 9:1의 혼합 용매(4 ㎖)의 혼합물에, L-타르타르산(59 ㎎)을 MeCN 및 물의 9:1의 혼합 용매(1 ㎖)에 용해시킨 혼합물을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 수득하여, 3-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트 L-타르타르산염(177 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 316
2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트(285 ㎎)와 EtOH(5 ㎖)의 혼합물에 4M 염화수소/EtOH 용액(1.5 ㎖) 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 석출한 황색 고체를 여과하여 취하여, EtOH로 세정하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 감압 건조하여, 2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트 3염산염(330 ㎎)을 얻었다.
실시예 317
에틸({1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)아세테이트(45 ㎎)를 에탄올에 혼합하고, L-타르타르산(15 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하여, 에틸({1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)아세테이트 L-타르타르산염(28 ㎎)을 얻었다.
실시예 318
4-{4-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}-3-클로로안식향산메틸(208 ㎎), THF(2 ㎖) 및 EtOH(2 ㎖)의 혼합물에 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 중화하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체와 디옥산(3 ㎖)의 혼합물에 4M 염화수소/디옥산 용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하여, 4-{4-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}-3-클로로안식향산2염산염(112 ㎎)을 얻었다.
실시예 319
{3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐}메탄올(230 ㎎)과 DMF(6 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 수소화나트륨(50％ 미네랄 오일 현탁품, 45 ㎎)을 첨가하였다. 동온도에서 30분간 교반한 후, CDI(275 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 탄산구아니딘(460 ㎎), DBU(388 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여, 생성된 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물(54 ㎎), MeCN 및 물의 혼합물에 L-타르타르산(23 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 불용물을 여과하여 취하여, MeCN으로 세정 후, 3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 L-타르타르산염(66 ㎎)을 얻었다.
실시예 328
5-[4-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르(326 ㎎)와 THF(9 ㎖), MeOH(3 ㎖)의 혼합물에 1M NaOH 수용액(1.14 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(1.14 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하여, 5-[4-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실산(293 ㎎)을 얻었다.
실시예 344
4-{1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}부탄산에틸(256 ㎎), THF(3.3 ㎖) 및 EtOH(3.3 ㎖)의 혼합물에 1M NaOH 수용액을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압 하 증류 제거 후, 잔사에 0℃에서 물 및 1M 염산(1.052 ㎖)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하였다. 반응 혼합물에 MeCN(8 ㎖)을 첨가하고, L-타르타르산(76.6 ㎎), MeCN(4 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)의 혼합물을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 취하고, MeCN으로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하여, 4-{1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}부탄산 L-타르타르산염(276 ㎎)을 얻었다.
실시예 345
1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일 안식향산(252 ㎎)과 MeOH의 혼합물에 1M NaOH 수용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M HCl 수용액(1 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사를 그대로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다.
얻어진 정제물에 EtOH를 첨가하고, 4M 염화수소/디옥산(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하여 2-플루오로-3-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 2염산염(110 ㎎)을 얻었다.
실시예 347
1-(3-{2-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)메탄아민(158 ㎎)과 DMF(3 ㎖)의 혼합물에 CDI(110 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 유기층을 감압 하 농축하여 반응 혼합물을 얻었다. 구아니딘염산염과 수소화나트륨을 DMF(2 ㎖)에 현탁시키고, 조금 전 얻은 반응 혼합물의 DMF(1 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 물을 첨가하여, 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물(73 ㎎)에 MeCN 및 물의 9:1의 혼합 용매(3.3 ㎖)를 첨가하고, 더욱 L-타르타르산(29 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하여 1-카르바미미도일-3-(3-{2-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}벤질)우레아 L-타르타르산염(65 ㎎)을 얻었다.
실시예 397
메틸 4-(4-{5-[3-(아미노메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-3-클로로벤조에이트(207 ㎎)를 DMF(5 ㎖)에 혼합하고, 0℃에서 CDI(154 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 DMF(5 ㎖)에 혼합하고, 구아니딘염산염(50 ㎎)과 DBU(204 ㎎)를 첨가하여, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 물을 첨가하여, 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 메틸 4-{4-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}-3-클로로벤조에이트(208 ㎎)를 얻었다.
실시예 398
에틸 1-{5-[3-(아미노메틸)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트(303 ㎎)를 DMF(5 ㎖)에 혼합하고, CDI(188 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 구아니딘염산염(170 ㎎)과 수소화나트륨(55％ 오일 현탁)(77 ㎎)을 DMF(2 ㎖)에 현탁시키고, 조금 전 얻은 반응 혼합물의 DMF 용액(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 물을 첨가하여, 불용물을 여과하여 취 하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 에틸 1-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트(74 ㎎)를 얻었다.
실시예 546
tert-부틸[3-(2-클로로피리미딘-5-일)벤질]카르바메이트(16 ㎎)와 1-메틸-2-피롤리디논(0.2 ㎖)을 혼합하고, 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(8 ㎎) 및 탄산나트륨(20 ㎎)을 첨가하여 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 여과하고, 여액을 분취 액체 크로마토그래피(MeOH/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하였다. 얻어진 정제물에 MeOH(0.5 ㎖) 및 4M 염화수소/EtOAc 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하여, 2시간 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사에 DMF(0.2 ㎖) 및 CDI(4 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산구아니딘(9 ㎎)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 불용물을 여과하고, 여액을 분취 액체 크로마토그래피(MeOH/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하여, 에틸 4-{[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 ㎎)를 얻었다.
실시예 567
4-{1-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아제티딘-3-일}피페리딘(70 ㎎)과 TEA(73 ㎎)를 디클로로메탄(2 ㎖)과 혼합하고, 염화아세틸(22 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(2 ㎖)와 혼합하고, 1M TBAF/THF 용액(0.3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 DMF와 혼합하고, CDI(65 ㎎)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산구아니딘(140 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물을 첨가하여, 불용물을 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(1 ㎖)에 혼합하고, L-타르타르산(16 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여 3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]-2-플루오로벤질카르바미미도일카르바메이트 L-타르타르산염(49 ㎎)을 얻었다.
실시예 568
3-[4-(6-tert-부톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트(132 ㎎)를 디클로로메탄(3.4 ㎖)에 용해하고, TFA(508 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 CHCl3/MeOH에 혼합하며, 염기성 실리카겔을 첨가하여, 감압 하 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 EtOH(5 ㎖)에 혼합하고, L-타르타르산(41.0 ㎎)을 첨가하여, 80℃에서 1시간 교반 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여, EtOH로 세정 후, 감압 하 50℃에서 건조하여, 2-플루오로-3-[4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 L-타르타르산염(125 ㎎)을 얻었다.
실시예 588
메틸 5-{4-[({1-[2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]아제티딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르복실레이트(69 ㎎), DMF(2 ㎖)와 CDI(60 ㎎)를 혼합하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산구아니딘(120 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물과 CHCl3을 첨가하며, 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다.
얻어진 정제물을, 메탄올(1 ㎖)과 THF(2 ㎖)에 혼합하고, 1M NaOH 수용액(0.2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 감압 하 농축하였다. 잔사에 메탄올을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하여, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사에 소량의 메탄올을 첨가하고, 디에틸에테르를 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여 5-[4-({[1-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)아제티딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르복실산(23 ㎎)을 얻었다.
실시예 615
(3-{3-[(6-tert-부톡시피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}-2-플루오로페닐)메탄올(120 ㎎)과 DMF(2 ㎖)의 혼합물에, CDI(130 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산구아니딘(260 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물과 CHCl3을 첨가하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 디클로로메탄(2 ㎖)에 혼합하고, TFA(0.5 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CHCl3을 첨가하여, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 MeCN과 H2O의 95:5의 혼합 용액에 혼합하고, L-타르타르산(41 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여 2-플루오로-3-{3-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트 L-타르타르산염(118 ㎎)을 얻었다.
실시예 619
2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 염산염(54 ㎎), CHCl3(8 ㎖)와 MeOH(3 ㎖)를 혼합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 10분 교반하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 고체 잔사를 EtOAc로 세정, 여과하여, 무색 고체를 얻었다.
얻어진 고체를 EtOH(0.54 ㎖)로 물(0.54 ㎖)의 혼합 용매에 혼합하여, 1M 인산 수용액을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여, EtOH와 물의 혼합물(1:1)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압하 50℃에서 건조하여, 2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 인산염(45 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후기 표에 실시예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
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Figure 112013078055733-pct00201
Figure 112013078055733-pct00202
Figure 112013078055733-pct00203
Figure 112013078055733-pct00204
상기 제조예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후기 표에 제조예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
Figure 112013078055733-pct00205
Figure 112013078055733-pct00206
Figure 112013078055733-pct00207
Figure 112013078055733-pct00208
Figure 112013078055733-pct00209
Figure 112013078055733-pct00210
Figure 112013078055733-pct00211
Figure 112013078055733-pct00212
Figure 112013078055733-pct00213
Figure 112013078055733-pct00214
상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후기 표에 실시예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
Figure 112013078055733-pct00215
Figure 112013078055733-pct00216
Figure 112013078055733-pct00217
Figure 112013078055733-pct00218
Figure 112013078055733-pct00219
Figure 112013078055733-pct00220
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, VAP-1 저해 작용을 가져서, VAP-1 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (29)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112018030861337-pct00221

    (식 중,
    A가
    Figure 112018030861337-pct00222
    이며, Q1이 N이며, Q2가 CRQ22이고, Q4가 CRQ42이며, Q5가 N이고, RQ22 및 RQ42가 H이고,
    R1, R2 및 R3이 H이며, R4가 할로겐이고,
    E가 단결합이며,
    G가 단결합이고,
    J가 단결합이고,
    L이 O 또는 NH이고,
    U가 O이며,
    V가 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌이며,
    W가 단결합이고,
    X가
    Figure 112018030861337-pct00223
    이며,
    T1이 단결합 또는 CRT11RT12이고, T2가 CRT21RT22이며, T3이 CRT31 또는 N이고, T4가 CRT41RT42이며, T5가 단결합 또는 (CRT51RT52)m이고, T6이 NRT63이며,
    RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 및 RT52가 H이고,
    RT63이 CO-(O-(C1-6 알킬) 혹은 함질소 단환식 불포화 헤테로환으로 치환되어 있어도 좋은 C1-5 알킬), CO-(시클로알킬), CO-(아릴), CO-(함질소 단환식 불포화 헤테로환기), CON(C1-6 알킬)2 또는 SO2-(C1-6 알킬)이며, m이 1이다).
  2. 제1항에 있어서,
    T1이 CRT11RT12이며, T2가 CRT21RT22이고, T3이 CRT31이며, T4가 CRT41RT42이고, T5가 (CRT51RT52)m이며, T6이 NRT63이고,
    m이 1인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    L이 O인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    RT63이 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 2-메톡시-1-옥소에틸, 3-메톡시-1-옥소프로필, 3-메톡시-2,2-디메틸-1-옥소프로필, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    RT63이 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 2-에톡시-1-옥소에틸, 시클로프로필카르보닐, 벤조일, 피리딘-3-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 메틸술포닐인 화합물 또는 그의 염.
  6. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112018030861337-pct00224

    (식 중,
    A가
    Figure 112018030861337-pct00225
    이며, Q1이 단결합이며, Q3이 N이고, Q5가 단결합이며, Q6이 CRQ61이고, RQ21, RQ22, RQ41, RQ42 및 RQ61이 H이고,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 동일 또는 상이한, H 또는 할로겐이고,
    E가 단결합이며,
    G가 단결합이고,
    J가 단결합이고,
    L이 O이고,
    U가 단결합 또는 O이며,
    V가 단결합 또는 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬렌이며,
    W가 단결합이고,
    X가
    Figure 112018030861337-pct00226
    이며,
    T1이 단결합, CRT11RT12 또는 NRT13이고, T3이 CRT31 또는 N이며, T5가 단결합 또는 CRT51RT52이고, T6이 단결합, CRT61RT62, O 또는 NRT63이며,
    RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 및 RT63이 서로 동일 또는 상이하고,
    H,
    OH,
    O-(아릴로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 시클로알킬; C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬,
    O-(아릴 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬),
    OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기,
    SO2-(C1-6 알킬), 또는
    SO2-(시클로알킬)이고, 혹은
    RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋으며, 혹은
    RT61 및 RT62가 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋고, 혹은
    X가
    Figure 112018030861337-pct00227
    이며, T1이 CRT12 또는 N이고, T2가 CRT22 또는 N이며, T4가 CRT42 또는 N이고, T5가 CRT52 또는 N이며, T6이 CRT62 또는 N이고,
    RT12, RT22, RT42, RT52 및 RT62가 서로 동일 또는 상이하며,
    H,
    OH, O-(C1-6 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬,
    O-(O-(C1-6 알킬) 혹은 헤테로환기(이 헤테로환기는 시클로알킬 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋음)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬),
    NH-(O-(C1-6 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬),
    시클로알킬,
    OH; 할로겐; O-(C1-6 알킬) 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬; 및 O-(O-(C1-6 알킬)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기, 또는
    O-(헤테로환기)인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 H이며, R4가 할로겐이며,
    V가 단결합이고,
    X가
    Figure 112018030861337-pct00228
    이고,
    T1이 CRT11RT12 또는 NRT13이며, T3이 CRT31이고, T5가 CRT51RT52이며, T6이 CRT61RT62 또는 NRT63이고,
    RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 및 RT62가 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬이고, 혹은
    RT61 및 RT62가 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
    RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋고,
    RT63이 O-(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 시클로프로필; C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜; 테트라히드로피라닐; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬,
    OH 혹은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬; 및 옥소(=O)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 1,2-디히드로피리딜, 또는 피리딜,
    SO2-(C1-6 알킬), 또는
    SO2-(시클로프로필)인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    U가 O이고,
    T1이 NRT13이며, T3이 CRT31이고, T5가 CRT51RT52이며, T6이 CRT61RT62이며,
    RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 및 RT62가 H이며,
    RT13이 H 또는 C1-6 알킬이고, 혹은
    RT61 및 RT62가 일체가 되어 옥소(=O)를 형성하고 있어도 좋으며, 혹은
    RT21 및 RT31, 또는 RT41 및 RT51이 각각 일체가 되어 새로운 결합을 형성하여도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  9. 1-카르바미미도일-3-{3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질}우레아,
    2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-(4-{4-[5-(3-{[(카르바미미도일카르바모일)옥시]메틸}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}페닐)프로판산,
    2-플루오로-3-{4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{4-[2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-(4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일}피페라진-1-일)벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-5-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-(2-{[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-5-일)-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-(2-{[1-(피리딘-3-일카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-5-일)벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{4-[(트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-{4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    1-(3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-5-일}-2-플루오로벤질)-3-카르바미미도일우레아,
    2-플루오로-3-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[4-(6-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[3-옥소-4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[(1-프로피오닐피페리딘-4-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-(3-{[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-일)벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-{3-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메톡시]아제티딘-1-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{4-[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)피페라진-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{4-[5-(메톡시메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{4-[2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-[3-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    3-{3-[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트,
    2-플루오로-3-{3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트, 또는
    2-플루오로-3-{4-[2-(메톡시메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제9항에 있어서, 2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제9항에 있어서, 2-플루오로-3-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제9항에 있어서, 3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-5-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제9항에 있어서, 3-(2-{[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]메톡시}피리미딘-5-일)-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제9항에 있어서, 2-플루오로-3-{3-[(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제9항에 있어서, 2-플루오로-3-{3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아제티딘-1-일}벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제9항에 있어서, 3-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일)아제티딘-1-일]-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제9항에 있어서, 2-플루오로-3-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]벤질 카르바미미도일카르바메이트 1인산염인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제9항에 있어서, 3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]피리미딘-5-일}-2-플루오로벤질 카르바미미도일카르바메이트 1인산염인 화합물 또는 그의 염.
  19. 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 당뇨병성 신증 혹은 당뇨병성 황반 부종의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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