ES2575478T3 - Compuesto de guanidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** donde A es**Fórmula** Q1 es N, Q2 es CRQ22, Q4 es CRQ42, Q5 es N, RQ22 y RQ42 son H, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H o halógeno, E es un enlace sencillo, G es un enlace sencillo, J es un enlace sencillo, L es O o NH, U es un enlace sencillo u O, V es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 que puede sustituirse con oxo (>=O), W es un enlace sencillo, X es**Fórmula** donde T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T2 es CRT21RT22 o NRT23, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42 o NRT43, T5 es un enlace sencillo, (CRT51RT52)m o NRT53, T6 es CRT61RT62, > O o NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 y RT63 son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H, OH, halógeno, alquilo C1-6 que puede sustituirse, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo que puede sustituirse, un grupo hetero anillo que puede sustituirse, O-(alquilo C1-6 que puede sustituirse), NH(alquilo C1-6 que puede sustituirse), N(alquilo C1-6 que puede sustituirse)2, NH(arilo que puede sustituirse), N(arilo que puede sustituirse)2, SO2-(alquilo C1-6 que puede sustituirse) o SO2-(cicloalquilo que puede sustituirse), o RT11 y RT61, RT11 y RT63, RT13 y RT61, RT13 y RT63, RT21 y RT31, RT23 y RT31, RT41 y RT51, RT43 y RT51, RT41 y RT53 o RT43 y RT53 pueden combinarse cada uno con el otro para formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12, RT21 y RT22, RT41 y RT42, RT51 y RT52 o RT61 y RT62 pueden combinarse cada uno con el otro para formar oxo (>=O) y m es 1 o 2.
Description
método para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
5 El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción inhibidora de VAP-1, y puede usarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1.
Además, las enfermedades relacionadas con VAP-1 se refiere a enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en:
- (1)
- cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes mellitus y artrosis;
- (2)
- daño del endotelio (en diabetes mellitus, arterosclerosis e hipertensión), enfermedades cardiovasculares
relacionadas con diabetes mellitus y uremia, dolor relacionado con la gota y la artritis, y retinopatía (en pacientes 15 con diabetes mellitus);
(3) (tejido conectivo) enfermedades o afecciones inflamatorias (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática y osteoartritis o enfermedad articular degenerativa, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondritis reincidente, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil); enfermedades o afecciones inflamatorias gastrointestinales [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico),afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente]; enfermedades o afecciones inflamatorias del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y daño por isquemia-reperfusión relacionado con la apoplejía isquémica); 25 enfermedades o afecciones inflamatorias pulmonares (asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica); enfermedades o afecciones inflamatorias de la piel (crónicas) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis por contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris); enfermedades relacionadas con el metabolismo del carbohidrato (diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes mellitus) que incluyen enfermedades microvasculares y macrovasculares (arterosclerosis, retinopatías vascular, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras de pie, problemas articulares y aumento del riesgo de infección); enfermedades relacionadas con aberraciones en la diferenciación o función del adipocito o función de las células del músculo liso (arterosclerosis y obesidad); enfermedades vasculares [arterosclerosis ateromatosa, arterosclerosis no ateromatosa, insuficiencia cardiaca isquémica que incluye infarto de miocardio y oclusión arterial periférica,
35 enfermedad y fenómeno de Raynaud y tromboangiitis obliterante (enfermedad de Buerger)]; artritis crónica; enfermedad inflamatoria del intestino; y dermatosis de la piel;
- (4)
- diabetes mellitus;
- (5)
- complicaciones mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque al corazón, angina, apoplejías, amputaciones, ceguera e insuficiencia renal)], edema macular (por ejemplo, edema macular diabético y no diabético); y
- (6)
- hepatitis y trasplante.
45 En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con detalle.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo inferior" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que se denomina simplemente, en lo sucesivo en el presente documento como C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo similares. En otra realización, es alquilo C1-4, y aún en otra realización, alquilo C1-3.
El "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo C2-6 lineal o ramificado, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo o similares. En otra realización, es alquenilo C2-4, y
55 aún en otra realización, alquenilo C2-3.
El "alquileno inferior" se refiere a un alquileno C1-6 lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, dimetileno, trimetileno o similares. En otra realización, es alquileno C1-4, y aún en otra realización, alquileno C1-3.
El "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo saturado C3-10, que puede tener un puente. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. En otra realización, es cicloalquilo C3-8 cicloalquilo, y aún en otra realización, cicloalquilo C3-6.
El "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo insaturado C3-10, que no incluye un grupo de anillo de
65 hidrocarburo aromático. Es, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o similares. En otra realización, es cicloalquenilo C3-8, y aún en otra realización, cicloalquenilo C3-6.
7
grupos alquilo inferior, SO2-alquilo inferior, arilo o un grupo o grupos hetero anillo o nitro.
(d) CHO, CO-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), CO-(cicloalquilo) (en el que el cicloalquilo puede sustituirse con OH), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo) (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con O-(alquilo inferior)) o ciano; y en otra realización, CHO, CO-(alquilo
5 inferior), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo) o ciano.
(e) arilo o cicloalquilo; además, este grupo puede sustituirse con halógeno, OH, COOH, COO-(alquilo inferior que puede sustituirse con arilo), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos de hetero anillos que pueden sustituirse con oxo (=O), OH, O-(alquilo inferior), COOH, COO-(alquilo inferior), u oxo (=O)), O-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo), amino que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más grupos oxo (=O)), NHSO2-(alquilo inferior) o SO2-(alquilo inferior); y en otra realización, el grupo puede sustituirse con COOH, alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo que puede sustituirse con oxo (=O), OH o COOH), O-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo), amino que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior
15 (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más oxo grupos (=O)), NHSO2-(alquilo inferior), o SO2-(alquilo inferior).
(f) grupo o grupos hetero anillo; y en otra realización, un grupo o grupos hetero anillo monocíclicos; además, este grupo hetero anillo y grupo hetero anillo monocíclico puede sustituirse con halógeno, OH, oxo (=O), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), O-(alquilo inferior que puede sustituirse con O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), arilo (en el que el arilo puede sustituirse con halógeno o COOH), NHCO-(alquilo inferior) o un grupo o grupos hetero anillo (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con COOH u O-(alquilo inferior)); y en otra realización, los grupos pueden sustituirse con halógeno, OH, oxo (=O), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), O-(alquilo inferior), arilo (en el que el arilo puede sustituirse con halógeno o COOH), NHCO-(alquilo inferior) o grupo o grupos hetero
25 anillo (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con COOH, O-(alquilo inferior)).
- (g)
- COOH o COO-(alquilo inferior); además, el alquilo inferior en COO-(alquilo inferior) puede sustituirse con arilo.
- (h)
- CONH2 o CONH(alquilo inferior puede sustituirse con OH), CON(alquilo inferior)2; en otra realización, CONH2, CONH(alquilo inferior) o CON(alquilo inferior)2.
- (i)
- O-CO-(alquilo inferior) u O-COO-(alquilo inferior).
- (j)
- oxo (=O).
- (k)
- SO-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior)), SO-(cicloalquilo), SO-(grupo hetero anillo), SO-(arilo), SO2-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior)), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamoilo que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior; en otra realización, SO-(alquilo inferior), SO-(cicloalquilo), SO-(hetero anillo),
35 SO-(arilo), SO2-(alquilo inferior), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamoilo que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior.
- (l)
- SO2-NH2, SO2-NH(alquilo inferior) o SO2-N(alquilo inferior)2.
- (m)
- grupo o grupos alquilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anteriores, o un grupo o grupos alquenilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anteriores; en otra realización, un grupo o grupos alquilo inferior que pueden sustituirse con uno o más grupos selecionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anterior.
- (n)
- grupo o grupos alquilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores, o grupos o grupos alquenilo inferior que cada uno puede sustituirse
45 con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores; en otra realización, un grupo o grupos alquilo inferior que pueden sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "arilo que puede sustituirse" y el "grupo hetero anillo que puede sustituirse" en A incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a
(m) anteriores, aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (b), (c) y (m) anteriores, y además aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (b) y (c) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en R1, R2, R3 y R4 incluyen los 55 grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores y aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) y (m) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquileno inferior que puede sustituirse" en E y J incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores y aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (j) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en G incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores y en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores.
65 Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en L incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores y en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores.
10
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52, son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H, halógeno o alquilo C1-6 que puede sustituirse, RT13 y RT53 son H, RT61 es H,
5 RT62 es OH, alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o COOH) o O-(alquilo C1-6 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6)), RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o hetero anillos insaturados monocíclicos que contienen nitrógeno), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2-(alquilo C1-6) y m es 1.
(2) El compuesto como se describe en (1), donde R1, R2, R3 son H y R4 es un halógeno,
U es O, V es un alquileno C1-6 que puede sustituirse con oxo (=O). 15
(3) El compuesto como se describe en (2), donde X es
donde T1 es un enlace sencillo o CRT11RT12, T2 es CRT21RT22, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42, T5 es un enlace sencillo o (CRT51RT52)m, T6 es NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52 es H, RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o hetero anillos insaturados monocíclicos que contienen nitrógeno), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2-(alquilo C1-6) y m es 1.
25
- (4)
- El compuesto como se describe en (3), donde T1 es CRT11RT12, T2 es CRT21RT22 , T3 es CRT31, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m, T6 es NRT63, y m es 1. T5 es (CRT51RT52)m, T6 es NRT63 y m es 1.
- (5)
- El compuesto como se describe en (4), donde L es O.
- (6)
- El compuesto como se describe en (5), donde RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloilo, 2-etoxi-l-oxoetilo,
2-metoxi-l-oxoetilo, 3-metoxi-l-oxopropilo, 3-metoxi-2,2-dimetil-1-oxopropilo, ciclopropilcarbonilo, benzoílo, 35 piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo.
(7) El compuesto como se describe en (6), donde, RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloilo, 2-etoxi-1-oxoetilo, ciclopropilcarbonilo, benzoílo, piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo o metilsulfonilo.
Los ejemplos específicos del compuesto abarcado por la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
1-carbamimidoil-3-{3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencil}urea, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]pirimidin-5-il}bencilo,
45 carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]bencilo, ácido 3-(4-{4-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)oxi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}fenil)propanoico, 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo carbamimidoilcarbamato, carbamimidoilcarbamato de 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato 2-fluoro-3-(2-{[1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)bencilo, 1-(3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencil)-3-carbamimidoilurea.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de cualquiera de los ejemplos específicos enumerados anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable también está dentro del alcance de la invención.
55 Cualquier compuesto o sal de cualquiera de los ejemplos específicos enumerados anteriormente pueden usarse en la prevención y/o tratamiento de nefropatía diabética o edema macular diabético. Los ejemplos específicos del compuesto abarcado por la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]bencilo,
12
carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo, y
carbamimidoilcarbamato de 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)-2-fluorobencilo.
Los ejemplos específicos del compuesto abarcados por la presente invención incluyen las siguientes sales:
5 monofosfato de carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo, y monofosfato de carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo.
El compuesto de la fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase
10 de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la fórmula (I) se describe en solo una forma de isómero, todavía la presente invención incluye otros isómeros, una forma aislada de los isómeros o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de la fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos
15 casos, y de manera correspondiente, puede existir en forma de isómeros ópticos basándose en los mismos. La presente invención incluye ambas formas aisladas de los isómeros ópticos del compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de los mismos.
Además, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto
20 representado por la fórmula (I). EL profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar a través de solvolisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
25 Además, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de los sustituyentes. Los ejemplos específicos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, tal como
30 ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares, y sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares o bases inorgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares,
35 sales con diversos aminoácidos o derivados de aminoácidos, tales como acetileucina y similares, sales de amonio, etc.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radioactivos y no radioactivos.
40 (Métodos de preparación)
El compuesto de la fórmula (I) una sal del mismo pueden prepararse usando las características basándose en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos.
45 Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa del material de partida a un intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. EL grupo protector para tal grupo funcional, puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y
50 usarse si fuese necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reacción y por la eliminación del grupo protector si fuese necesario.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico en la
55 etapa de un material de partida a un intermedio, como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado, o llevando a cabo la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I). La reacción puede realizarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia, tales como esterificación, amidación, deshidratación ordinarias y similares.
60 En lo sucesivo en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también puede llevarse a cabo en referencia a las Referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a ejemplos como se muestran a continuación. Además, dependiendo de los compuestos, el método de preparación puede realizarse mientras que se cambia la secuencia del proceso de producción.
65
13
[Quím. 66]
(donde Lv representa un grupo saliente, K representa CH2 o C(=O) y cuando K es C(=O), L representa O).
5 Un compuesto (10) puede sintetizarse sometiendo al compuesto (8) a una reacción de Wittig. Aquí, los ejemplos del grupo saliente, Lv, incluyen halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi y similares.
En esta reacción, el compuesto (8) se convierte en una sal fosfonio en presencia de un compuesto de fósforo en una
10 cantidad equivalente o en una cantidad en exceso en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 ºC a 150 ºC, usualmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y una mezcla de
15 los mismos. Como el compuesto de fósforo, por ejemplo, se usa adecuadamente una sal de alquiltrifenilfosfonio, y los ejemplos específicos del mismos incluyen cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, cloruro de (metiltiometil)trifenilfosfonio y similares. A partir de entonces, la sal fosfonio del compuesto (8) y el compuesto (9) se convierten en el compuesto (10) tratándolos en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 ºC a 80 ºC, usualmente de aproximadamente 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El
20 disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida sódica, n-butillitio, terc-butóxido potásico, etóxido sódico,
25 metóxido sódico y similares.
El compuesto (11) puede obtenerse por la reacción de hidrogenación del compuesto (10).
En esta reacción, el compuesto (10) se agita en atmósfera de hidrógeno, preferentemente de presión normal a 3 atm,
30 en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de temperatura ambiente a 50 ºC, usualmente de aproximadamente 1 hora a 5 días, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, éteres tales como, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
35 una mezcla de los mismos. Como el catalizador de metal, se usan adecuadamente catalizadores de paladio, tales como paladio carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio y similares, catalizadores de platino , tales como placa de platino, óxido de platino y similares, catalizadores de níquel, tales como níquel reducido, níquel Raney y similares, catalizadores de rodio, tales como clororodio de tetraquistrifenilfosfina y similares, o catalizadores de hierro, tales como hierro reducido y similares. En lugar del gas de hidrógeno, también puede usarse ácido fórmico o formiato
40 amónico en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad como fuente de hidrógeno, con relación al compuesto (10).
[Documentos]
45 M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed. (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5º Edición), editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
50 (Síntesis del material de partida 5)
17
[Quím. 67]
5 (donde G1 representa O, NH, N(alquilo inferior que puede sustituirse)).
El compuesto (14) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (12) y el compuesto (13).
En esta reacción, se usan el compuesto (12) y el compuesto (13) en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad,
10 una mezcla de los mismos se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferentemente de 0 ºC a 200 ºC, y más preferentemente de 60 ºC a 150 ºC, usualmente de 0,1 horas a 5 días en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. Es ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la irradiación con microondas. El disolvente usado en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, terc-butanol y similares, hidrocarburos
15 aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, o una base inorgánica, tal como
20 terc-butóxido sódico, carbonato potásico, bis(metilsilil)amida sódica, carbonato sódico, hidróxido potásico y similares.
Además, la reacción puede realizarse usando un catalizador que no está particularmente limitado, pero incluye catalizadores usados para la reacción de Ullmann, una reacción de Buchwald-Hartwig o similares. El catalizador como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero puede usarse una combinación adecuada de
25 tris(dibencilidenoacetona)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o similares con 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilxanteno (Xantphos), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (XPhos) y similares.
[Documentos] 30
S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2ª Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5ª Edición), editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
35 Synthesis 2006, 4, 629 a 632
(Síntesis del material de partida 6)
40 [Quím. 68]
El compuesto (16) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (15) y el compuesto (13). Esta 45 reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como para la reacción de sustitución en la Síntesis del material de partida 5.
18
cantidad se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, y preferentemente de 0 ºC a 80 ºC, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente, usualmente de 0,1 horas a 5 días. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dimetílico, éter dietílico, 5 tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metil-morfolina y similares, o bases inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, fosfato potásico, hidróxido potásico y
10 similares.
Además, la reacción también puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, un catalizador usado para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, pero no se limita a la misma. El catalizador, como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero puede usarse tetraquis(trifenillfosfina)paladio (0), acetato de paladio
15 (II), dicloro[1,1’-bis(difenilfosfenilfosfino)ferroceno]paladio (II), cloruro de bistrifenilfosfina paladio (II) o similares. Además, la reacción de acoplamiento también puede llevarse a cabo usando paladio metálico (0).
(Síntesis del material de partida 9)
El compuesto (24) puede prepararse por la reacción de formación del éster boronato del compuesto (23). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha
25 descrito anteriormente.
El compuesto (25) puede obtenerse por la reacción de acoplamiento del compuesto (24) y el compuesto (21). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
30 Además, puede obtenerse un compuesto (26) por la reacción de reducción del compuesto (25). En esta reacción de reducción, el compuesto (25) se trata con un agente reductor en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -78 ºC a 120 ºC, usualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el
35 presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen, éteres tale como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares y una mezcla de los mismos. Como el agente reductor, se usan adecuadamente borohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio o similares.
40 (Síntesis del material de partida 10)
20
[Quím. 72]
El compuesto (29) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (27) y el compuesto (28). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones de reacción que en la Síntesis del material de partida 5.
(Síntesis del material de partida 11)
10 El compuesto (30) puede prepararse por la reacción de esterificación del ácido borónico del compuesto (29). Esta reacción puede realizarse usando la mismas condiciones de reacción como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
15 El compuesto (31) puede obtenerse por la reacción de hidrólisis del compuesto (30).
En esta reacción, una mezcla del compuesto (30) y agua en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferentemente de 0 ºC a 80 ºC, usualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 5 horas, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. El disolvente 20 como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dimetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarbonos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del oxidante incluyen perboratohexahidrato sódico, peróxido de hidrógeno
25 acuoso y similares.
(Síntesis del material de partida 12) [Quím. 74]
(donde
[Quím. 75]
35 representa un grupo hetero anillo que contiene nitrógeno que puede sustituirse, y el sustituyente representa un sustituyente aceptable en el grupo hetero anillo que puede sustituirse en A).
El compuesto (35) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (33) y el compuesto (34). Esta
21
llevando a cabo el tratamiento de una reacción que forma la sal convencional.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas ordinarias, tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de cromatografía fraccional y similares.
5 Pueden prepararse diversos isómeros mediante la selección del compuesto de partida apropiado o separarse usando las diferentes propiedades fisicoquímicas entre los compuestos. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de los productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccional para inducir sales de diastereómero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía
10 usando una columna quiral o similares, y otros), y adicionalmente, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas a continuación.
15 Ejemplo de prueba 1: Efecto inhibidor en la actividad enzimática de VAP-1 humana (SSAO)
Se midió la actividad de una enzima VAP-1 (SSAO) (referencia: J Exp Med. 6 de julio de 1998; 188(1): 17 a 27) mediante un ensayo radioquímico-enzimático usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Después de homogenizar células CHO (ovario de hámster chino) que expresan de manera estable una enzima VAP-1 humana 20 (SSAO) en un tampón de fosfato 50 mM que contenía NP-40 al 1 %, se obtuvo una suspensión enzimática retirando el sobrenadante obtenido mediante centrifugación. Se preincubó la suspensión enzimática con el compuesto de la presente invención en una microplaca de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se incubó la suspensión enzimática con 14C-bencilamina (una concentración final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen final de 50 µl a 37ºC durante 1 hora. Se detuvo la reacción enzimática mediante la adición de 2 mol/l (50 μl) de ácido cítrico.
25 Los productos de oxidación se extrajeron directamente en 200 μl de centelleador de tolueno y se midió la radiactividad en un espectrómetro de centelleo.
Ejemplo de prueba 2: Efecto inhibidor en la actividad enzimática de VAP-1 de rata (SSAO)
30 Se midió la actividad enzimática de VAP-1 de rata (SSAO) (referencia: Biol Pharm Bull. Marzo de 2005; 28(3): 413-8) mediante un ensayo radioquímico-enzimático usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Después de homogenizar células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban de manera estable una enzima VAP-1 de rata (SSAO) en un tampón de fosfato 50 mM que contenía NP-40 al 1%, se obtuvo una suspensión enzimática recogiendo el sobrenadante obtenido mediante centrifugación. Se preincubó la suspensión enzimática bien con el compuesto de la
35 presente invención o con ejemplo comparativo en una microplaca de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se incubó la suspensión enzimática con 14C-bencilamina (una concentración final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen de 50 ml a 37ºC durante 1 hora. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 2 mol/l (50 μl) de ácido cítrico. Los productos de oxidación se extrajeron directamente en 200 μl de centelleador de tolueno y se midió la radiactividad en un espectrómetro de centelleo.
40 Los resultados se muestran en la tabla 1. Además, se expresó la actividad enzimática como valor de CI50 (nmol/l). Además, Ej. en las tablas representa Ejemplo n.º.
[Tabla 1]
- Ej.
- humano rata
- (nM)
- (nM)
- 11
- 5,2 2,2
- 29
- 7,2 1,9
- 52 (Comparativo)
- 23 1,7
- 63
- 3,4 1,1
- 74
- 5,3 1,8
- 81
- 9,7 3,9
- 83 (Comparativo)
- 25 1,9
- 105
- 14 2,6
- 110 (Comparativo)
- 32 1,4
- 118 (Comparativo)
- 29 1,7
- 126 (Comparativo)
- 15 0,53
- 157 (Comparativo)
- 49 2,1
- 178
- 33 4,4
- 220 (Comparativo)
- 25 1
- 273 (Comparativo)
- 19 0,95
- 293 (Comparativo)
- 19 0,97
- 300 (Comparativo)
- 19 1,7
- 304 (Comparativo)
- 34 6,6
- 316 (Comparativo)
- 11 0,9
23
Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las tablas a continuación.
[Tabla 3]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 1
- R12 2 R12
- 3
- R12 4 R12
- 5
- R12 6 R12
- 7
- R12 8 R12
- 9
- R12 10 R12
- 11
- R12 12 R12
- 13
- R12 14 R12
47
[Tabla 4]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 15
- R12 16 R12
- 17
- R12 18 R12
- 19
- R12 20 R12
- 21
- R12 22 R12
- 23
- R12 24 R12
- 25
- R12 26 R12
- 27
- R12 28 R12
48
[Tabla 5]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 29
- R12 30 R12
- 31
-
R12
imagen46 32 R32imagen47
- 33
- R33 34 R33
- 35
- R33 36 R33
- 37
- R33 38 R38
- 39
- R39 40 R41
- 41
-
R41
imagen48 42 R42imagen49
- 43
- R42 44 R44
49
[Tabla 6]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 45
- R45 46 R45
- 47
- R45 48 R48
- 49
- R50 50 R50
- 51
- R50 52 R50
- 53
- R54 54 R54
- 55
- R54 56 R54
- 57
- R57 58 R58
- 59
- R58 60 R60
- 61
- R60 62 R62
50
[Tabla 7]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 63
- R63 64 R63
- 65
- R63 66 R63
- 67
- R67 68 R67
- 69
- R69 70 R70
- 71
- R81 72 R81
- 73
- R81 74 R81
- 75
- R81 76 R81
- 77
- R81 78 R81
51
[Tabla 8]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 79
- R81 80 R81
- 81
-
R81
imagen50 82 R81imagen51
- 83
- R81 84 R135
- 85
- R135 86 R135
- 87
- R135 88 R135
- 89
- R135 90 R135
- 91
- R135 92 R135
52
[Tabla 56]
- Rf
- Syn Structure Rf Syn Structure
- 829
- R376 830 R830
- 831
- R663 832 R677
- 833
- R686 834 R834
- 835
- R834 836 R836
- 837
- R836 838 R776
- 839
- R285 840 R840
- 841
-
R841
imagen146 842 R842imagen147
[Tabla 57]
- Rf
- Datos
- 1
- IEN+: 500
- 2
- IEN+: 288
- 3
- IEN+: 288
- 4
- IEN+: 320
- 5
- IEN+: 288
- 6
- IEN+: 288
- 7
- IEN+: 218
- 8
- IEN+: 356
- 9
- IEN+: 275
- 10
- IEN+: 289
- 11
- IEN+: 272
147
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C3
- 3 C4 23
- C5
- 23 C6 23
- C7
- 23 8 23
- 9
- 23 C 10 23
- 11
- 23 12 23
- 13
- 23 C 14 23
- 15
- 23 C 16 23
- C 17
- 23 C 18 23
[Tabla 84]
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 19
- 23 C 20 23
167 168
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 21
- 23 22 23
- 23
- 23
- 24
- 23
- 25
- 23 26 23
- 27
- 23 28 23
- 29
- 23 30 23
- 31
- 23 32 23
- 33
- 23 34 23
- 35
- 23 36 23
[Tabla 120]
- Ej.
- Datos
- Cl
- IEN+: 384
- C2
- IEN+: 401
- C3
- IEN+: 388
- C 4
- IEN+: 417
- C 5
- IEN+: 418
- C 6
- IEN+: 426
- C 7
- IEN+: 430
- 8
- IEN+: 443
- 9
- IEN+: 431
- C10
- IEN+: 487 RMN-DMSO-d6: 1,37-1,50 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,21-3,50 (14H, m), 4,06-4,18 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,08-7,22 (3H, m), 8,49 (2H, s)
- 11
- IEN+: 445 RMN-DMSO-d6: 1,06-1,34 (2H, m), 1,71-1,85 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01-2,14 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,36-4,46 (1H, m), 5,37 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,55-7,63 (1H, m), 7,64-7,72 (1H, m), 8,78-8,83 (2H, m)
- 12
- IEN+: 475
- 13
- IEN+: 390
- C 14
- IEN+: 390
- 15
- IEN+: 440
- C 16
- IEN+: 430
- C 17
- IEN+: 430
- C 18
- IEN+: 430
- C 19
- IEN+: 401
- C 20
- IEN+: 401
- C 21
- IEN+: 401
- 22
- IEN+: 507
- 23
- IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03-1,32 (2H, m), 1,71-1,87 (2H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,32 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,50-2,62 (1H, m), 2,96-3,08 (1H, m), 3,84-3,95 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 6,25 Hz), 4,38-4,48 (1H, m), 5,37 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55-7,62 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m), 8,77-8,83 (2H, m)
- 24
- IEN+: 473
[Tabla 121]
- Ej.
- Datos
- 25
- IEN+: 503
- 26
- IEN+: 489
- 27
- IEN+: 489
- 28
- IEN+: 508
- 29
- IEN+: 508
- 30
- IEN+: 508
- 31
- IEN+: 474
- 32
- IEN+: 461
- 33
- IEN+: 507
- 34
- IEN+: 481
- 35
- IEN+: 495
- 36
- IEN+: 474
- 37
- IEN+: 502
- 38
- IEN+: 486
- 39
- IEN+: 488
- 40
- IEN+: 488
- C 41
- IEN+: 362
- C 42
- IEN+: 362
- C 43
- IEN+: 354
- C 44
- IEN+: 441
- C 45
- IEN+: 369
- 46
- IEN+: 416 RMN-DMSO-d6: 2,06 (3H, s), 3,54-3,56 (4H, m), 3,77-3,86 (4H, m), 5,35 (2H, s), 7,33-7,37 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 8,61 (2H, s)
- C 47
- IEN+: 404
- 48
- IEN+: 416
239 [Tabla 122]
- Ej.
- Datos
- C 49
- IEN+: 412
- C 50
- IEN+: 355
- C 51
- IEN+: 355 RMN-DMSO-d6: 3,36-3,38 (4H, m), 3,59-3,62 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06-7,08 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 9,0,5,4 Hz), 8,15-8,18 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,53 (1H, d)
- Ej.
- Datos
- C 52
- IEN+: 372 RMN-DMSO-d6: 1,88-2,01 (4H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,49-3,52 (2H, m), 5,28 (2H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,16-7,18 (2H, m), 8,08-8,09 (2H, m), 8,87-8,88 (2H, m)
- C 53
- IEN+: 373 RMN-DMSO-d6: 3,17-3,19 (4H, m), 3,85-3,88 (4H, m), 5,29 (2H, s), 7,11-7,20 (3H, m), 7,27-7,28 (2H, m), 8,27-8,30 (2H, m)
- C 54
- IEN+: 459
- C 55
- IEN+: 416
- C 56
- IEN+: 430
- C 57
- IEN+: 402
- C 58
- IEN+: 372
- C 59
- IEN+: 449
- 60
- IEN+: 391, 393
- C 61
- IEN+: 397
- C 62
- IEN+: 421
- 63
- IEN+: 375 RMN-DMSO-d6: 3,27 (3H, s), 3,89-3,95 (2H, m), 4,27-4,39 (3H, m), 5,35 (2H, s), 7,31-7,38 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 8,53-8,58 (2H, m)
- 64
- IEN+: 403 RMN-DMSO-d6: 1,17 (3H, s), 1,41-1,60 (4H, m), 3,41-3,54 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 5,35 (2H, s), 7,31-7,37 (1H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 8,53-8,58 (2H, m)
- C 65
- IEN+: 389
- C 66
- IEN+: 403
- C 67
- IEN+: 403
- 68
- IEN+: 445
- 69
- IEN+: 493
- 70
- IEN+: 494
- 71
- IEN+: 473
- 72
- IEN+: 499
- 73
- IEN+: 487
[Tabla 123]
- Ej.
- Datos
- 74
- IEN+: 471 RMN-DMSO-d6: 0,61-0,78 (4H, m), 1,00-1,35 (2H, m), 1,66-1,91 (2H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,53-2,69 (1H, m), 3,00-3,21 (1H, m), 4,15-4,48 (4H, m), 5,37 (2H, s), 7,33-7,43 (1H, m), 7,52-7,63 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 8,74-8,84 (2H, m)
- C 75
- IEN+: 483
- C 76
- IEN+: 490
- C 77
- IEN+: 464
- C 78
- IEN+: 478
- 79
- IEN+: 417
- 80
- IEN+: 427
- 81
- IEN+: 375 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,71 (4H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 5,35 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,49-7,53 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,59-8,60 (2H, m)
- 82
- IEN+: 375
- C 83
- IEN+: 361
- 84
- IEN+: 509
- 85
- IEN+: 510
- C 86
- IEN+: 362
- 87
- IEN+: 402
- C 88
- IEN+: 403
- 89
- IEN+: 419
240 [Tabla 124]
- Ej.
- Datos
- 90
- IEN+: 402
- C 91
- IEN+: 473
- C 92
- IEN+: 428
- C 93
- IEN+: 458
- C 94
- IEN+: 396
- C 95
- IEN+: 387
- C 96
- IEN+: 374
- C 97
- IEN+: 387
- C 98
- IEN+: 387
- 99
- IEN+: 465
- 100
- IEN+: 419
- 101
- IEN+: 457
- Ej.
- Datos
- 102
- IEN+: 441
- C 103
- IEN+: 432
- 104
- IEN+: 426
- 105
- IEN+: 444 RMN-DMSO-d6: 1,09-1,18 (1H, m), 1,22-1,32 (1H, m), 1,78 (2H, t, J = 16 Hz), 2,00 (3H, s), 2,01-2,11 (1H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14 Hz), 4,09 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 6 Hz), 4,40-4,42 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7 Hz), 8,78-8,79 (2H, m)
- 106
- IEN+: 470 RMN-DMSO-d6: 0,62-0,75 (4H, m), 1,08-1,34 (2H, m), 1,72-1,89 (2H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 3,05-3,17 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,20-4,45 (6H, m), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7 Hz), 8,78-8,79 (2H, m)
- 107
- IEN+: 413
- 108
- IEN+: 415
- C 109
- IEN+: 459
- C 110
- IEN+: 487
- C 111
- IEN+: 458
- 112
- FAB+: 428
- C 113
- IEN+: 503 RMN-DMSO-d6: 3,10-3,19 (8H, m), 3,25 (3H, s), 3,42-3,55 (4H, m), 3,73-3,80 (2H, m), 4,12-4,21 (3H, m), 4,35-4,43 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,98-7,15 (3H, m), 8,25 (2H, s)
- C 114
- IEN+: 459
- 115
- IEN+: 446
- C 116
- IEN+: 443
- C 117
- IEN+: 487
- C 118
- IEN+: 461
- C 119
- IEN+: 461
- C 120
- IEN+: 458
- C 121
- IEN+: 479
- C 122
- IEN+: 473
- C 123
- IEN+: 500
- C 124
- IEN+: 441
241 [Tabla 125]
- Ej.
- Datos
- C 125
- IEN+: 447
- C 126
- IEN+: 404
- C 127
- IEN+: 367
- C 128
- IEN+: 382
- C 129
- IEN+: 408
- C 130
- IEN+: 338
- C 131
- IEN+: 297
- C 132
- IEN+: 474
- 133
- IEN+: 404
- C 134
- IEN+: 366
- C 135
- IEN+: 394
- C 136
- IEN+: 334
- C 137
- IEN+: 449
- C 138
- IEN+: 436
- 139
- IEN+: 411
- 140
- EI: 431
- 141
- IEN+: 433
- C 142
- IEN+: 450
- C 143
- IEN+: 464
- C 144
- IEN+: 450 RMN-DMSO-d6: 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,51 (4H, m), 1,59-1,73 (2H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2,88-3,04 (4H, m), 3,39 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47-3,53 (1H, m), 3,55-3,70 (4H, m), 4,21 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,97-7,05 (2H, m), 7,05-7,13 (1H, m)
- C 145
- IEN+: 464
- C 146
- IEN+: 297
- C 147
- IEN+: 341
- C 148
- IEN+: 422
- C 149
- IEN+: 352
- C 150
- IEN+: 414
- C 151
- IEN+: 400
- C 152
- IEN+: 436
- C 153
- IEN+: 436
- 154
- IEN+: 489
[Tabla 126]
- Ej.
- Datos
- 155
- IEN+: 487
- C 156
- IEN+: 374
- C 157
- IEN+: 388
- C 158
- IEN+: 400
- C 159
- IEN+: 402
- C 160
- IEN+: 402
- C 161
- IEN+: 442
- C 162
- IEN+: 421
- C 163
- IEN+: 449
- C 164
- IEN+: 403
- C 165
- IEN+: 431
- C 166
- IEN+: 443
- C 167
- IEN+: 529
- C 168
- IEN+: 555
- C 169
- IEN+: 445
- C 170
- IEN+: 458
- C 171
- IEN+: 466
- C 172
- IEN+: 493
- C 173
- IEN+: 371
- C 174
- IEN+: 362
- C 175
- IEN+: 358
- C 176
- IEN+: 371
- 177
- IEN+: 385
- 178
- IEN+: 359
- 179
- IEN+: 341
242
- Ej.
- Datos
- C 232
- IEN+: 360
- C 233
- IEN+: 374
- C 234
- IEN+: 374
- C 235
- IEN+: 402
- C 236
- IEN+: 416
- C 237
- IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 2,39 (3H, s), 3,84-3,92 (2H, m), 4,21 (1H, s), 4,40-4,48 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,12-5,21 (1H, m), 6,56-6,64 (1H, m), 6,75-6,82 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 8,02-8,08 (1H, m)
- C 238
- IEN+: 388
- 239
- IEN+: 445
- 240
- IEN+: 514
- 241
- IEN+: 460 RMN-DMSO-d6: 2,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,24 (3H, s), 3,57-3,60 (6H, m), 3,76-3,85 (4H, m), 5,14 (2H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 8,59-8,60 (2H, m)
- 242
- IEN+: 460
- C 243
- IEN+: 390
[Tabla 129]
- Ej.
- Datos
- 244
- IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,70 (4H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,58-7,59 (2H, m)
- C 245
- IEN+: 382
- C 246
- IEN+: 362
- C 247
- IEN+: 375
- 248
- IEN+: 402
- 249
- IEN+: 393
- C 250
- IEN+: 458
- C 251
- IEN+: 389
- C 252
- IEN+: 405
- C 253
- IEN+: 418
- C 254
- IEN+: 492
- C 255
- IEN+: 459
- C 256
- IEN+: 464
- C 257
- IEN+: 459
- C 258
- IEN+: 423
- C 259
- IEN+: 423
- 260
- IEN+: 486
- 261
- IEN+: 486
- 262
- IEN+: 458
- 263
- IEN+: 488
- C 264
- IEN+: 487
- C 265
- IEN+: 487
- 266
- IEN+: 474
- 267
- IEN+: 496
- C 268
- IEN+: 429
- C 269
- IEN+: 455
- C 270
- IEN+: 410
- C 271
- IEN+: 412
- C 272
- IEN+: 422
- C 273
- IEN+: 422
- C 274
- IEN+: 436
- C 275
- IEN+: 394
[Tabla 130]
- Ej.
- Datos
- 276
- IEN+: 431
- 277
- IEN+: 431
- C 278
- IEN+: 450
- C 279
- IEN+: 476
- C 280
- IEN+: 410
244 [Tabla 131]
- Ej.
- Datos
- C 281
- IEN+: 436
- 282
- IEN+: 461
- C 283
- IEN+: 422
- C 284
- IEN+: 396
- C 285
- IEN+: 422
- C 286
- IEN+: 382
- C 287
- IEN+: 473
- C 288
- IEN+: 381
- C 289
- IEN+: 408
- C 290
- IEN+: 428
- C 291
- IEN+: 394
- C 292
- IEN+: 408
- C 293
- IEN+: 373 RMN-DMSO-d6: 3,15-3,17 (4H, m), 3,35-3,37 (4H, m), 5,07 (2H, s), 7,01-7,14 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,6, 8,4 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 8,03 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz)
- C 294
- IEN+: 373
- C 295
- IEN+: 387 RMN-DMSO-d6: 2,37 (3H, s), 3,14-3,17 (4H, m), 3,28-3,30 (4H, m), 5,06 (2H, s), 7,01-7,14 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz)
- C 296
- IEN+: 387
- C 297
- IEN+: 527
- C 298
- IEN+: 435
- C 299
- IEN+: 387
- C 300
- IEN+: 387 RMN-DMSO-d6: 2,37 (3H, s), 3,14-3,17 (4H, m), 3,28-3,30 (4H, m), 5,06 (2H, s), 7,01-7,14 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz)
- C 301
- IEN+: 379
- C 302
- IEN+: 387
- Ej.
- Datos
- C 303
- IEN+: 430
- C 304
- IEN+: 387
- C 305
- IEN+: 374
- C 306
- IEN+: 401
- C 307
- IEN+: 398
- C 308
- IEN+: 400
- C 309
- IEN+: 370
- C 310
- IEN+: 384
- C 311
- IEN+: 372
- C 312
- IEN+: 386
- C 313
- IEN+: 388
- C 314
- IEN+: 374
- C 315
- IEN+: 473
- C 316
- IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 3,20-3,29 (8H, m), 3,30-3,39 (3H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,28-4,37 (3H, m), 5,29 (2H, s), 7,09-7,22 (3H, m), 8,48 (2H, s)
- 317
- IEN+: 457
- 318
- IEN+: 509
- 319
- IEN+: 357 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,70 (4H, m), 3,74-3,77 (4H, m), 5,09 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,6,7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, s), 8,71 (2H, s)
- C 320
- IEN+: 355
- C 321
- IEN+: 370
- 322
- IEN+: 356 RMN-DMSO-d6: 3,64-3,71 (4H, m), 3,72-3,78 (4H, m), 4,02 (1H, s), 4,27-4,38 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 8,70 (2H, s)
- C 323
- IEN+: 354
- 324
- FAB+: 446
- 325
- IEN+: 500
- 326
- FAB+: 529
- C 327
- IEN+: 417
245 [Tabla 132]
- Ej.
- Datos
- C 328
- IEN+: 417
- 329
- IEN+: 489
- Ej.
- Datos
- C 330
- IEN+: 412
- C 331
- IEN+: 444
- 332
- IEN+: 398
- 333
- IEN+: 443
- 334
- IEN+: 447
- 335
- IEN+: 522 RMN-DMSO-d6: 2,51-2,59 (3H, m), 2,77-2,86 (3H, m), 3,42-3,60 (4H, s a), 4,00-4,40 (4H, s a), 7,30-7,40 (3H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 8,65-8,70 (2H, m)
- C 336
- IEN+: 489
- 337
- IEN+: 490
- 338
- IEN+: 431 RMN-DMSO-d6: 1,09-1,20 (2H, m), 1,75-1,78 (2H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 2,20 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,92-2,99 (2H, m), 4,67-4,72 (2H, m), 4,84 and 5,35 (2H, s and s), 7,28-7,35 (1H, m), 7,48-7,62 (2H, m), 8,55-8,56 (2H, m)
- 339
- IEN+: 446
- C 340
- IEN+: 422
- C 341
- IEN+: 422
- 342
- IEN+: 489
- 343
- IEN+: 433
[Tabla 133]]
- Ej. 344 345 C 346 347 348 349 C 350 351 352 353 C 354 355 356 357 358 359 C 360 361 C 362 C 363 C 364 365 366 C 367 368 369 370 371 372 C 373
- Datos IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 1,00-1,11 (2H, m), 1,21-1,26 (2H, m), 1,51-1,59 (3H, m), 1,72-1,76 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,87-2,94 (2H, m), 4,68-4,73 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,38-7,42 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 8,53-8,54 (2H, m) IEN+: 389 IEN+: 385 IEN+: 384 IEN+: 340 IEN+: 439 IEN+: 389 IEN+: 432 FAB+: 439 IEN+: 384 IEN+: 359 IEN+: 385 IEN+: 399 IEN+: 413 IEN+: 433 IEN+: 377 IEN+: 377 IEN+: 359 IEN+: 373 IEN+: 371 IEN+: 333 IEN+: 403 RMN-DMSO-d6: 1,37-1,52 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,40-3,52 (3H, m), 4,16-4,27 (3H, m), 5,11 (2H, s), 7,23-7,32 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,52-8,57 (2H, m) IEN+: 373 IEN+: 391 IEN+: 458 IEN+: 391 IEN+: 389 IEN+: 375 IEN+: 489 IEN+: 355
246
- Ej.
- Datos
- 545
- IEN+: 441
- C 546
- IEN+: 441
- C 547
- IEN+: 441
- C 548
- IEN+: 447
- C 549
- IEN+: 453
- C 550
- IEN+: 461
[Tabla 139]
- Ej.
- Datos
- C 551
- IEN+: 422 RMN-DMSO-d6: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,27-1,50 (2H, m), 1,77-1,93 (2H, m), 2,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,03 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,19 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,57-3,80 (4H, m), 3,91-4,04 (1H, m), 4,19-4,27 (3H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,03 (tH, 1, J = 7,8 Hz).
- C 552
- IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 2,40 (3H, s), 3,82-3,89 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37-4,44 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,13-5,20 (1H, m), 6,55-6,61 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17-7,27 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,7 Hz).
- C 553
- IEN+: 404 RMN-DMSO-d6: 3,28 (3H, s), 3,84-3,91 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,38-4,45 (4H, m), 5,02 (2H, s), 5,18-5,24 (1H, m), 6,55-6,62 (1H, m), 6,75-6,80 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34-7,37 (2H, m), 8,19-8,22 (1H, m).
- C 554
- IEN+: 417 RMN-DMSO-d6: 3,13-3,20 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,32-3,39 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,00-7,15 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz).
- C 555
- IEN+: 402 RMN-DMSO-d6: 2,41 (6H, s), 3,72-3,78 (2H, m), 4,12-4,19 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,46-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,50-6,56 (1H, m), 6,71-6,77 (1H, m), 6,95-7,02 (3H, m).
- C 556
- IEN+: 412 RMN-DMSO-d6: 3,12-3,20 (4H, m), 3,37-3,45 (4H, m), 4,06 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,94-7,14 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz).
- C 557
- IEN+: 390 RMN-DMSO-d6: 3,39 (3H, s), 3,79-3,86 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,29-4,37 (2H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,35-6,40 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,29-7,35 (2H, m).
- C 558
- IEN+: 417 RMN-DMSO-d6: 3,13-3,19 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,33-3,40 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,01-7,15 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,7 Hz).
[Tabla 140]
- Ej.
- Datos
- C 559
- IEN+: 392 RMN-DMSO-d6: 0,81-1,09 (2H, m), 1,59-1,75 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,39-2,52 (2H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,58-3,65 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,46-6,52 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
- C 560
- IEN+: 406 RMN-DMSO-d6: 0,82-1,04 (5H, m), 1,59-1,78 (3H, m), 2,29 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,89-2,99 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,79-3,89 (1H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,34-4,43 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
- C 561
- IEN+: 418 RMN-DMSO-d6: 0,63-0,75 (4H, m), 0,83-1,07 (2H, m), 1,56-1,80 (3H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,38-2,59 (2H, m), 2,99-3,11 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,19-4,22 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz).
- C 562
- IEN+: 422 RMN-DMSO-d6: 0,85-1,09 (2H, m), 1,62-1,76 (3H, m), 2,38-2,59 (2H, m), 2,87-2,97 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,58-3,65 (2H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,93-4,11 (4H, m), 4,20 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,45-6,52 (1H, m), 6,68-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz).
- C 563
- IEN+: 436 RMN-DMSO-d6: 0,83-1,52 (2H, m), 1,60-1,75 (3H, m), 2,37-2,58 (5H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58-3,65 (2H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 4,98 (2H, s), 4,45-4,50 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
- C 564
- IEN+: 428 RMN-DMSO-d6: 1,08-1,19 (2H, m), 1,53-1,64 (1H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,41-2,51 (2H, m), 2,62-2,72 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,53-3,65 (4H, m), 3,94-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,98 (1H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
250
Ej.
[Tabla 141]
- Ej.
- Datos
- C 566
- IEN+: 417
- RMN-DMSO-d6: 3,10-3,15 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,49-3,55 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,39 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,82-6,86 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,00-7,14 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 6,1 Hz).
- C 567
- IEN+: 392 RMN-DMSO-d6: 0,81-1,09 (2H, m), 1,59-1,75 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,39-2,52 (2H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,58-3,65 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,46-6,52 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
Los compuestos de los Ejemplos de Preparación Ejemplos mostrados en las tablas a continuación se prepararon usando los respectivos materiales de partida correspondientes de la misma manera como los métodos de los Ejemplos de Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las tablas a continuación.
[Tabla142]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 843
- R12 844 R845
- 845
- R845 846 R70
- 847
- R847 848 R806
- 849
- R806 850 R806
- 851
- R807 852 R809
251 [Tabla143]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 853
- R853 854 R853
- 855
- R855 856 R855
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 857
- R857 858 R859
- 859
-
R859
860
R860
imagen241
- 861
-
R228
862
R228
imagen242
- 863
- R228 864 R228
- 865
- R228 866 R228
252 [Tabla144]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 867
- R228 868 R228
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 869
- R285 870 R285
- 871
- R285 872 R285
- 873
- R285 874 R285
- 875
- R285 876 R285
- 877
- R285 878 R285
- 879
- R285 880 R285
- 881
- R285 882 R285
253 [Tabla145]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 883
- R285 884 R285
- 885
- R285 886 R285
- 887
- R285 888 R285
- 889
- R285 890 R285
- 891
-
R285
imagen243 892 R285imagen244
- 893
- R893 894 R894
- 895
- R894 896 R821
- 897
- R821 898 R821
[Tabla146]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 899
- R821 900 R821
- 901
- R821 902 R821
254 [Tabla147]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 903
- R821 904 R821
- 905
- R821 906 R821
- 907
- R821 908 R821
- 909
- R821 910 R821
- 911
- R343 912 R343
- 913
- R376 914 R376
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 915
- R376 916 R376
- 917
- R376 918 R376
- 919
- R478 920 R518
- 921
- R574 922 R922
255 [Tabla148]
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 923
- R922 924 R581
- 925
- R581 926 R926
- 927
- R926 928 R584
- 929
- R584 930 R603
- Rf
- Syn Estructura Rf Syn Estructura
- 931
- R603 932 R663
- 933
- R677 934 R680
- 935
-
R686
936
R712
imagen245
- 937
- R712 938 R938
- 939
- R758 940 R758
256
- Rf
- Datos
- 891
- IEN+: 317
- 892
- IEN+: 356
- 893
- IEN+: 326
- 894
- IEN+: 374
- 895
- IEN+: 388
- 896
- IEN+: 205
- 897
- IEN+: 179
- 898
- IEN+: 179
- 899
- IEN+: 207
- 900
- IEN+: 207
- 901
- IEN+: 179
- 902
- IEN+: 207
- 903
- IEN+: 193
- 904
- IEN+: 195
- 905
- IEN+: 223
- 906
- IEN+: 193
- 907
- IEN+: 193
- 908
- IEN+: 232
- 909
- IEN+: 232
[Tabla 151]
- Rf
- Datos
- 910
- IEN+: 193
- 911
- IEN+: 400
- 912
- IEN+: 428
- 913
- IEN+: 360
- 914
- IEN+: 289
- 915
- IEN+: 327
- 916
- IEN+: 341
- 917
- APCI/IEN+: 273
- 918
- APCI/IEN+: 287
- 919
- RMN-CDCl3: 1,80 (1H, a), 3,26 (2H, t, J = 5 Hz), 3,73 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 5
- 920
- APCI/IEN+: 341
- 921
- IEN+: 404
- 922
- IEN+: 209
- 923
- IEN+: 223
- 924
- APCI/IEN+: 247
- 925
- APCI/IEN+: 261
- 926
- IEN+: 303
- 927
- IEN+: 361
- 928
- IEN+: 140
- 929
- IEN+: 138
- 930
- APCI/IEN+: 249
- 931
- APCI/IEN+: 263
- 932
- IEN+: 166
- 933
- IEN+: 336
- 934
- IEN+: 335
- 935
- IEN+: 337
- 936
- APCI/IEN+: 149
- 937
- APCI/IEN+: 163
- 938
- IEN+: 319
- 939
- IEN+: 388
- 940
- IEN+: 402
- 941
- IEN+: 369
Los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos mostrados en las tablas a continuación se prepararon usando los respectivos materiales de partida correpondientes de la misma manera como los métodos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímico para los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos se muestran en las tablas a continuación. En los sucesivo en el presente documnento, un Ejemplo Comparativo se indica por una letra C junto al número de Ejemplo.
258 [Tabla152]
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 568
- 568 C 569 3
- C 570
- 112 C 571 112
- C 572
- 112 C 573 112
- C 574
- 112 C 575 112
- C 576
- 112 C 577 112
- C 578
- 112 C 579 112
- C 580
-
112
imagen247 C 581 112imagen248
- C 582
- 112 C 583 112
259 [Tabla153]
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 584
- 112 C 585 112
- C 586
- 112 C 587 588
- C 588
- 588 C 589 112
- C 590
- 112 C 591 112
- C 592
- 112 C 593 112
- C 594
- 112 C 595 112
- C 596
- 112 C 597 112
- C 598
- 112 C 599 112
[Tabla154]
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 600
- 112 C 601 112
260 [Tabla155]
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 602
- 112 C 603 112
- C 604
- 112 C 605 112
- C 606
- 112 C 607 112
- C 608
- 112 C 609 112
- C 610
- 112 C 611 112
- C 612
-
112
imagen249 C 613 112imagen250
- Ej.
- Syn Estructura Ej. Syn Estructura
- C 614
- 112 C 615 615
- C 616
- 615 C 617 3
- C 618
- 112 619 619
- 620
- 619 C 621 619
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-
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