ES2575478T3 - Compuesto de guanidina - Google Patents

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ES2575478T3 ES12758359.9T ES12758359T ES2575478T3 ES 2575478 T3 ES2575478 T3 ES 2575478T3 ES 12758359 T ES12758359 T ES 12758359T ES 2575478 T3 ES2575478 T3 ES 2575478T3
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Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
Norio Seki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** donde A es**Fórmula** Q1 es N, Q2 es CRQ22, Q4 es CRQ42, Q5 es N, RQ22 y RQ42 son H, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H o halógeno, E es un enlace sencillo, G es un enlace sencillo, J es un enlace sencillo, L es O o NH, U es un enlace sencillo u O, V es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 que puede sustituirse con oxo (>=O), W es un enlace sencillo, X es**Fórmula** donde T1 es un enlace sencillo, CRT11RT12 o NRT13, T2 es CRT21RT22 o NRT23, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42 o NRT43, T5 es un enlace sencillo, (CRT51RT52)m o NRT53, T6 es CRT61RT62, > O o NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 y RT63 son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H, OH, halógeno, alquilo C1-6 que puede sustituirse, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo que puede sustituirse, un grupo hetero anillo que puede sustituirse, O-(alquilo C1-6 que puede sustituirse), NH(alquilo C1-6 que puede sustituirse), N(alquilo C1-6 que puede sustituirse)2, NH(arilo que puede sustituirse), N(arilo que puede sustituirse)2, SO2-(alquilo C1-6 que puede sustituirse) o SO2-(cicloalquilo que puede sustituirse), o RT11 y RT61, RT11 y RT63, RT13 y RT61, RT13 y RT63, RT21 y RT31, RT23 y RT31, RT41 y RT51, RT43 y RT51, RT41 y RT53 o RT43 y RT53 pueden combinarse cada uno con el otro para formar un nuevo enlace, o RT11 y RT12, RT21 y RT22, RT41 y RT42, RT51 y RT52 o RT61 y RT62 pueden combinarse cada uno con el otro para formar oxo (>=O) y m es 1 o 2.

Description

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método para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Efectos de la invención
5 El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción inhibidora de VAP-1, y puede usarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con VAP-1.
Además, las enfermedades relacionadas con VAP-1 se refiere a enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en:
(1)
cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes mellitus y artrosis;
(2)
daño del endotelio (en diabetes mellitus, arterosclerosis e hipertensión), enfermedades cardiovasculares
relacionadas con diabetes mellitus y uremia, dolor relacionado con la gota y la artritis, y retinopatía (en pacientes 15 con diabetes mellitus);
(3) (tejido conectivo) enfermedades o afecciones inflamatorias (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática y osteoartritis o enfermedad articular degenerativa, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondritis reincidente, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil); enfermedades o afecciones inflamatorias gastrointestinales [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable (colon espástico),afecciones fibróticas del hígado, inflamación de la mucosa oral (estomatitis) y estomatitis aftosa recurrente]; enfermedades o afecciones inflamatorias del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y daño por isquemia-reperfusión relacionado con la apoplejía isquémica); 25 enfermedades o afecciones inflamatorias pulmonares (asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica); enfermedades o afecciones inflamatorias de la piel (crónicas) (psoriasis, lesiones alérgicas, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis por contacto, dermatitis atópica y pitiriasis rubra pilaris); enfermedades relacionadas con el metabolismo del carbohidrato (diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes mellitus) que incluyen enfermedades microvasculares y macrovasculares (arterosclerosis, retinopatías vascular, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (polineuropatía, mononeuropatías y neuropatía autonómica), úlceras de pie, problemas articulares y aumento del riesgo de infección); enfermedades relacionadas con aberraciones en la diferenciación o función del adipocito o función de las células del músculo liso (arterosclerosis y obesidad); enfermedades vasculares [arterosclerosis ateromatosa, arterosclerosis no ateromatosa, insuficiencia cardiaca isquémica que incluye infarto de miocardio y oclusión arterial periférica,
35 enfermedad y fenómeno de Raynaud y tromboangiitis obliterante (enfermedad de Buerger)]; artritis crónica; enfermedad inflamatoria del intestino; y dermatosis de la piel;
(4)
diabetes mellitus;
(5)
complicaciones mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque al corazón, angina, apoplejías, amputaciones, ceguera e insuficiencia renal)], edema macular (por ejemplo, edema macular diabético y no diabético); y
(6)
hepatitis y trasplante.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
45 En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con detalle.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo inferior" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que se denomina simplemente, en lo sucesivo en el presente documento como C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo similares. En otra realización, es alquilo C1-4, y aún en otra realización, alquilo C1-3.
El "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo C2-6 lineal o ramificado, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo o similares. En otra realización, es alquenilo C2-4, y
55 aún en otra realización, alquenilo C2-3.
El "alquileno inferior" se refiere a un alquileno C1-6 lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, dimetileno, trimetileno o similares. En otra realización, es alquileno C1-4, y aún en otra realización, alquileno C1-3.
El "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo saturado C3-10, que puede tener un puente. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. En otra realización, es cicloalquilo C3-8 cicloalquilo, y aún en otra realización, cicloalquilo C3-6.
El "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo insaturado C3-10, que no incluye un grupo de anillo de
65 hidrocarburo aromático. Es, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o similares. En otra realización, es cicloalquenilo C3-8, y aún en otra realización, cicloalquenilo C3-6.
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imagen7
grupos alquilo inferior, SO2-alquilo inferior, arilo o un grupo o grupos hetero anillo o nitro.
(d) CHO, CO-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), CO-(cicloalquilo) (en el que el cicloalquilo puede sustituirse con OH), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo) (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con O-(alquilo inferior)) o ciano; y en otra realización, CHO, CO-(alquilo
5 inferior), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo) o ciano.
(e) arilo o cicloalquilo; además, este grupo puede sustituirse con halógeno, OH, COOH, COO-(alquilo inferior que puede sustituirse con arilo), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos de hetero anillos que pueden sustituirse con oxo (=O), OH, O-(alquilo inferior), COOH, COO-(alquilo inferior), u oxo (=O)), O-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo), amino que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más grupos oxo (=O)), NHSO2-(alquilo inferior) o SO2-(alquilo inferior); y en otra realización, el grupo puede sustituirse con COOH, alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo que puede sustituirse con oxo (=O), OH o COOH), O-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con un grupo o grupos hetero anillo), amino que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior
15 (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con uno o más oxo grupos (=O)), NHSO2-(alquilo inferior), o SO2-(alquilo inferior).
(f) grupo o grupos hetero anillo; y en otra realización, un grupo o grupos hetero anillo monocíclicos; además, este grupo hetero anillo y grupo hetero anillo monocíclico puede sustituirse con halógeno, OH, oxo (=O), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con OH, O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), O-(alquilo inferior que puede sustituirse con O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), arilo (en el que el arilo puede sustituirse con halógeno o COOH), NHCO-(alquilo inferior) o un grupo o grupos hetero anillo (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con COOH u O-(alquilo inferior)); y en otra realización, los grupos pueden sustituirse con halógeno, OH, oxo (=O), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior) u oxo (=O)), O-(alquilo inferior), arilo (en el que el arilo puede sustituirse con halógeno o COOH), NHCO-(alquilo inferior) o grupo o grupos hetero
25 anillo (en el que el grupo hetero anillo puede sustituirse con COOH, O-(alquilo inferior)).
(g)
COOH o COO-(alquilo inferior); además, el alquilo inferior en COO-(alquilo inferior) puede sustituirse con arilo.
(h)
CONH2 o CONH(alquilo inferior puede sustituirse con OH), CON(alquilo inferior)2; en otra realización, CONH2, CONH(alquilo inferior) o CON(alquilo inferior)2.
(i)
O-CO-(alquilo inferior) u O-COO-(alquilo inferior).
(j)
oxo (=O).
(k)
SO-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior)), SO-(cicloalquilo), SO-(grupo hetero anillo), SO-(arilo), SO2-(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede sustituirse con O-(alquilo inferior)), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamoilo que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior; en otra realización, SO-(alquilo inferior), SO-(cicloalquilo), SO-(hetero anillo),
35 SO-(arilo), SO2-(alquilo inferior), SO2-(cicloalquilo), SO2-(grupo hetero anillo), SO2-(arilo) o sulfamoilo que puede sustituirse con uno o dos grupos alquilo inferior.
(l)
SO2-NH2, SO2-NH(alquilo inferior) o SO2-N(alquilo inferior)2.
(m)
grupo o grupos alquilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anteriores, o un grupo o grupos alquenilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anteriores; en otra realización, un grupo o grupos alquilo inferior que pueden sustituirse con uno o más grupos selecionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (k) anterior.
(n)
grupo o grupos alquilo inferior que cada uno puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores, o grupos o grupos alquenilo inferior que cada uno puede sustituirse
45 con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores; en otra realización, un grupo o grupos alquilo inferior que pueden sustituirse con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en (a) a (1) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "arilo que puede sustituirse" y el "grupo hetero anillo que puede sustituirse" en A incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a
(m) anteriores, aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (b), (c) y (m) anteriores, y además aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (b) y (c) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en R1, R2, R3 y R4 incluyen los 55 grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores y aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) y (m) anteriores.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquileno inferior que puede sustituirse" en E y J incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores, en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores y aún en otra realización, los grupos ejemplificados en (j) anterior.
Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en G incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores y en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores.
65 Los ejemplos del sustituyente aceptable del "alquilo inferior que puede sustituirse" en L incluyen los grupos ejemplificados en (a) a (n) anteriores y en otra realización, los grupos ejemplificados en (a) a (m) anteriores.
10
imagen8
RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52, son los mismos que o diferentes cada uno del otro, y son H, halógeno o alquilo C1-6 que puede sustituirse, RT13 y RT53 son H, RT61 es H,
5 RT62 es OH, alquilo C1-6 (en el que el alquilo C1-6 puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o COOH) o O-(alquilo C1-6 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6)), RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o hetero anillos insaturados monocíclicos que contienen nitrógeno), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2-(alquilo C1-6) y m es 1.
(2) El compuesto como se describe en (1), donde R1, R2, R3 son H y R4 es un halógeno,
U es O, V es un alquileno C1-6 que puede sustituirse con oxo (=O). 15
(3) El compuesto como se describe en (2), donde X es
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donde T1 es un enlace sencillo o CRT11RT12, T2 es CRT21RT22, T3 es CRT31 o N, T4 es CRT41RT42, T5 es un enlace sencillo o (CRT51RT52)m, T6 es NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 y RT52 es H, RT63 es CO-(alquilo C1-5 que puede sustituirse con O-(alquilo C1-6) o hetero anillos insaturados monocíclicos que contienen nitrógeno), CO-(cicloalquilo), CO-(arilo), CO-(grupo hetero anillo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno), CON(alquilo C1-6)2 o SO2-(alquilo C1-6) y m es 1.
25
(4)
El compuesto como se describe en (3), donde T1 es CRT11RT12, T2 es CRT21RT22 , T3 es CRT31, T4 es CRT41RT42, T5 es (CRT51RT52)m, T6 es NRT63, y m es 1. T5 es (CRT51RT52)m, T6 es NRT63 y m es 1.
(5)
El compuesto como se describe en (4), donde L es O.
(6)
El compuesto como se describe en (5), donde RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloilo, 2-etoxi-l-oxoetilo,
2-metoxi-l-oxoetilo, 3-metoxi-l-oxopropilo, 3-metoxi-2,2-dimetil-1-oxopropilo, ciclopropilcarbonilo, benzoílo, 35 piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo.
(7) El compuesto como se describe en (6), donde, RT63 es acetilo, propionilo, isobutirilo, pivaloilo, 2-etoxi-1-oxoetilo, ciclopropilcarbonilo, benzoílo, piridin-3-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo o metilsulfonilo.
Los ejemplos específicos del compuesto abarcado por la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
1-carbamimidoil-3-{3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencil}urea, carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo, carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]pirimidin-5-il}bencilo,
45 carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]bencilo, ácido 3-(4-{4-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)oxi]metil}-2-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}fenil)propanoico, 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo carbamimidoilcarbamato, carbamimidoilcarbamato de 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)-2-fluorobencilo, carbamimidoilcarbamato 2-fluoro-3-(2-{[1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)bencilo, 1-(3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencil)-3-carbamimidoilurea.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de cualquiera de los ejemplos específicos enumerados anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable también está dentro del alcance de la invención.
55 Cualquier compuesto o sal de cualquiera de los ejemplos específicos enumerados anteriormente pueden usarse en la prevención y/o tratamiento de nefropatía diabética o edema macular diabético. Los ejemplos específicos del compuesto abarcado por la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo,
carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]bencilo,
12
carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo, y
carbamimidoilcarbamato de 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)-2-fluorobencilo.
Los ejemplos específicos del compuesto abarcados por la presente invención incluyen las siguientes sales:
5 monofosfato de carbamimidoilcarbamato de 2-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]bencilo, y monofosfato de carbamimidoilcarbamato de 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorobencilo.
El compuesto de la fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase
10 de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la fórmula (I) se describe en solo una forma de isómero, todavía la presente invención incluye otros isómeros, una forma aislada de los isómeros o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de la fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos
15 casos, y de manera correspondiente, puede existir en forma de isómeros ópticos basándose en los mismos. La presente invención incluye ambas formas aisladas de los isómeros ópticos del compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de los mismos.
Además, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto
20 representado por la fórmula (I). EL profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar a través de solvolisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
25 Además, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de los sustituyentes. Los ejemplos específicos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, tal como
30 ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares, y sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares o bases inorgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares,
35 sales con diversos aminoácidos o derivados de aminoácidos, tales como acetileucina y similares, sales de amonio, etc.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radioactivos y no radioactivos.
40 (Métodos de preparación)
El compuesto de la fórmula (I) una sal del mismo pueden prepararse usando las características basándose en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos.
45 Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa del material de partida a un intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. EL grupo protector para tal grupo funcional, puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y
50 usarse si fuese necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reacción y por la eliminación del grupo protector si fuese necesario.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico en la
55 etapa de un material de partida a un intermedio, como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado, o llevando a cabo la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I). La reacción puede realizarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia, tales como esterificación, amidación, deshidratación ordinarias y similares.
60 En lo sucesivo en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también puede llevarse a cabo en referencia a las Referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a ejemplos como se muestran a continuación. Además, dependiendo de los compuestos, el método de preparación puede realizarse mientras que se cambia la secuencia del proceso de producción.
65
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[Quím. 66]
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(donde Lv representa un grupo saliente, K representa CH2 o C(=O) y cuando K es C(=O), L representa O).
5 Un compuesto (10) puede sintetizarse sometiendo al compuesto (8) a una reacción de Wittig. Aquí, los ejemplos del grupo saliente, Lv, incluyen halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi y similares.
En esta reacción, el compuesto (8) se convierte en una sal fosfonio en presencia de un compuesto de fósforo en una
10 cantidad equivalente o en una cantidad en exceso en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 ºC a 150 ºC, usualmente durante aproximadamente 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y una mezcla de
15 los mismos. Como el compuesto de fósforo, por ejemplo, se usa adecuadamente una sal de alquiltrifenilfosfonio, y los ejemplos específicos del mismos incluyen cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, cloruro de (metiltiometil)trifenilfosfonio y similares. A partir de entonces, la sal fosfonio del compuesto (8) y el compuesto (9) se convierten en el compuesto (10) tratándolos en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 ºC a 80 ºC, usualmente de aproximadamente 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El
20 disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida sódica, n-butillitio, terc-butóxido potásico, etóxido sódico,
25 metóxido sódico y similares.
El compuesto (11) puede obtenerse por la reacción de hidrogenación del compuesto (10).
En esta reacción, el compuesto (10) se agita en atmósfera de hidrógeno, preferentemente de presión normal a 3 atm,
30 en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de temperatura ambiente a 50 ºC, usualmente de aproximadamente 1 hora a 5 días, en presencia de un catalizador metálico, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, éteres tales como, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
35 una mezcla de los mismos. Como el catalizador de metal, se usan adecuadamente catalizadores de paladio, tales como paladio carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio y similares, catalizadores de platino , tales como placa de platino, óxido de platino y similares, catalizadores de níquel, tales como níquel reducido, níquel Raney y similares, catalizadores de rodio, tales como clororodio de tetraquistrifenilfosfina y similares, o catalizadores de hierro, tales como hierro reducido y similares. En lugar del gas de hidrógeno, también puede usarse ácido fórmico o formiato
40 amónico en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad como fuente de hidrógeno, con relación al compuesto (10).
[Documentos]
45 M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed. (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5º Edición), editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
50 (Síntesis del material de partida 5)
17
[Quím. 67]
imagen14
5 (donde G1 representa O, NH, N(alquilo inferior que puede sustituirse)).
El compuesto (14) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (12) y el compuesto (13).
En esta reacción, se usan el compuesto (12) y el compuesto (13) en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad,
10 una mezcla de los mismos se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferentemente de 0 ºC a 200 ºC, y más preferentemente de 60 ºC a 150 ºC, usualmente de 0,1 horas a 5 días en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. Es ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la irradiación con microondas. El disolvente usado en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, terc-butanol y similares, hidrocarburos
15 aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, o una base inorgánica, tal como
20 terc-butóxido sódico, carbonato potásico, bis(metilsilil)amida sódica, carbonato sódico, hidróxido potásico y similares.
Además, la reacción puede realizarse usando un catalizador que no está particularmente limitado, pero incluye catalizadores usados para la reacción de Ullmann, una reacción de Buchwald-Hartwig o similares. El catalizador como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero puede usarse una combinación adecuada de
25 tris(dibencilidenoacetona)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o similares con 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9’-dimetilxanteno (Xantphos), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (XPhos) y similares.
[Documentos] 30
S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2ª Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistry) (5ª Edición), editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)
35 Synthesis 2006, 4, 629 a 632
(Síntesis del material de partida 6)
40 [Quím. 68]
imagen15
El compuesto (16) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (15) y el compuesto (13). Esta 45 reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como para la reacción de sustitución en la Síntesis del material de partida 5.
18
imagen16
cantidad se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, y preferentemente de 0 ºC a 80 ºC, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente, usualmente de 0,1 horas a 5 días. El disolvente como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dimetílico, éter dietílico, 5 tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción, llevar a cabo la reacción en presencia de bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metil-morfolina y similares, o bases inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, fosfato potásico, hidróxido potásico y
10 similares.
Además, la reacción también puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, un catalizador usado para la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, pero no se limita a la misma. El catalizador, como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero puede usarse tetraquis(trifenillfosfina)paladio (0), acetato de paladio
15 (II), dicloro[1,1’-bis(difenilfosfenilfosfino)ferroceno]paladio (II), cloruro de bistrifenilfosfina paladio (II) o similares. Además, la reacción de acoplamiento también puede llevarse a cabo usando paladio metálico (0).
(Síntesis del material de partida 9)
imagen17
El compuesto (24) puede prepararse por la reacción de formación del éster boronato del compuesto (23). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha
25 descrito anteriormente.
El compuesto (25) puede obtenerse por la reacción de acoplamiento del compuesto (24) y el compuesto (21). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
30 Además, puede obtenerse un compuesto (26) por la reacción de reducción del compuesto (25). En esta reacción de reducción, el compuesto (25) se trata con un agente reductor en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad en un intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -78 ºC a 120 ºC, usualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 3 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. El disolvente como se usa en el
35 presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen, éteres tale como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares y una mezcla de los mismos. Como el agente reductor, se usan adecuadamente borohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio o similares.
40 (Síntesis del material de partida 10)
20
[Quím. 72]
imagen18
El compuesto (29) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (27) y el compuesto (28). Esta reacción puede realizarse usando las mismas condiciones de reacción que en la Síntesis del material de partida 5.
(Síntesis del material de partida 11)
imagen19
10 El compuesto (30) puede prepararse por la reacción de esterificación del ácido borónico del compuesto (29). Esta reacción puede realizarse usando la mismas condiciones de reacción como en la Síntesis del material de partida 8 como se ha descrito anteriormente.
15 El compuesto (31) puede obtenerse por la reacción de hidrólisis del compuesto (30).
En esta reacción, una mezcla del compuesto (30) y agua en una cantidad equivalente o un exceso de cantidad se agita en un intervalo de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferentemente de 0 ºC a 80 ºC, usualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 5 horas, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. El disolvente 20 como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como éter dimetílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarbonos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del oxidante incluyen perboratohexahidrato sódico, peróxido de hidrógeno
25 acuoso y similares.
(Síntesis del material de partida 12) [Quím. 74]
imagen20
(donde
[Quím. 75]
imagen21
35 representa un grupo hetero anillo que contiene nitrógeno que puede sustituirse, y el sustituyente representa un sustituyente aceptable en el grupo hetero anillo que puede sustituirse en A).
El compuesto (35) puede obtenerse por la reacción de sustitución del compuesto (33) y el compuesto (34). Esta
21
imagen22
llevando a cabo el tratamiento de una reacción que forma la sal convencional.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas ordinarias, tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de cromatografía fraccional y similares.
5 Pueden prepararse diversos isómeros mediante la selección del compuesto de partida apropiado o separarse usando las diferentes propiedades fisicoquímicas entre los compuestos. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de los productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccional para inducir sales de diastereómero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía
10 usando una columna quiral o similares, y otros), y adicionalmente, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas a continuación.
15 Ejemplo de prueba 1: Efecto inhibidor en la actividad enzimática de VAP-1 humana (SSAO)
Se midió la actividad de una enzima VAP-1 (SSAO) (referencia: J Exp Med. 6 de julio de 1998; 188(1): 17 a 27) mediante un ensayo radioquímico-enzimático usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Después de homogenizar células CHO (ovario de hámster chino) que expresan de manera estable una enzima VAP-1 humana 20 (SSAO) en un tampón de fosfato 50 mM que contenía NP-40 al 1 %, se obtuvo una suspensión enzimática retirando el sobrenadante obtenido mediante centrifugación. Se preincubó la suspensión enzimática con el compuesto de la presente invención en una microplaca de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se incubó la suspensión enzimática con 14C-bencilamina (una concentración final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen final de 50 µl a 37ºC durante 1 hora. Se detuvo la reacción enzimática mediante la adición de 2 mol/l (50 μl) de ácido cítrico.
25 Los productos de oxidación se extrajeron directamente en 200 μl de centelleador de tolueno y se midió la radiactividad en un espectrómetro de centelleo.
Ejemplo de prueba 2: Efecto inhibidor en la actividad enzimática de VAP-1 de rata (SSAO)
30 Se midió la actividad enzimática de VAP-1 de rata (SSAO) (referencia: Biol Pharm Bull. Marzo de 2005; 28(3): 413-8) mediante un ensayo radioquímico-enzimático usando 14C-bencilamina como sustrato artificial. Después de homogenizar células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban de manera estable una enzima VAP-1 de rata (SSAO) en un tampón de fosfato 50 mM que contenía NP-40 al 1%, se obtuvo una suspensión enzimática recogiendo el sobrenadante obtenido mediante centrifugación. Se preincubó la suspensión enzimática bien con el compuesto de la
35 presente invención o con ejemplo comparativo en una microplaca de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se incubó la suspensión enzimática con 14C-bencilamina (una concentración final de 1 x 10-5 mol/l) en un volumen de 50 ml a 37ºC durante 1 hora. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 2 mol/l (50 μl) de ácido cítrico. Los productos de oxidación se extrajeron directamente en 200 μl de centelleador de tolueno y se midió la radiactividad en un espectrómetro de centelleo.
40 Los resultados se muestran en la tabla 1. Además, se expresó la actividad enzimática como valor de CI50 (nmol/l). Además, Ej. en las tablas representa Ejemplo n.º.
[Tabla 1]
Ej.
humano rata
(nM)
(nM)
11
5,2 2,2
29
7,2 1,9
52 (Comparativo)
23 1,7
63
3,4 1,1
74
5,3 1,8
81
9,7 3,9
83 (Comparativo)
25 1,9
105
14 2,6
110 (Comparativo)
32 1,4
118 (Comparativo)
29 1,7
126 (Comparativo)
15 0,53
157 (Comparativo)
49 2,1
178
33 4,4
220 (Comparativo)
25 1
273 (Comparativo)
19 0,95
293 (Comparativo)
19 0,97
300 (Comparativo)
19 1,7
304 (Comparativo)
34 6,6
316 (Comparativo)
11 0,9
23
imagen23
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imagen43
imagen44
imagen45
Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las tablas a continuación.
[Tabla 3]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
1
R12 2 R12
3
R12 4 R12
5
R12 6 R12
7
R12 8 R12
9
R12 10 R12
11
R12 12 R12
13
R12 14 R12
47
[Tabla 4]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
15
R12 16 R12
17
R12 18 R12
19
R12 20 R12
21
R12 22 R12
23
R12 24 R12
25
R12 26 R12
27
R12 28 R12
48
[Tabla 5]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
29
R12 30 R12
31
R12 imagen46 32 R32 imagen47
33
R33 34 R33
35
R33 36 R33
37
R33 38 R38
39
R39 40 R41
41
R41 imagen48 42 R42 imagen49
43
R42 44 R44
49
[Tabla 6]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
45
R45 46 R45
47
R45 48 R48
49
R50 50 R50
51
R50 52 R50
53
R54 54 R54
55
R54 56 R54
57
R57 58 R58
59
R58 60 R60
61
R60 62 R62
50
[Tabla 7]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
63
R63 64 R63
65
R63 66 R63
67
R67 68 R67
69
R69 70 R70
71
R81 72 R81
73
R81 74 R81
75
R81 76 R81
77
R81 78 R81
51
[Tabla 8]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
79
R81 80 R81
81
R81 imagen50 82 R81 imagen51
83
R81 84 R135
85
R135 86 R135
87
R135 88 R135
89
R135 90 R135
91
R135 92 R135
52
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
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imagen75
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imagen121
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imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
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imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
[Tabla 56]
Rf
Syn Structure Rf Syn Structure
829
R376 830 R830
831
R663 832 R677
833
R686 834 R834
835
R834 836 R836
837
R836 838 R776
839
R285 840 R840
841
R841 imagen146 842 R842 imagen147
[Tabla 57]
Rf
Datos
1
IEN+: 500
2
IEN+: 288
3
IEN+: 288
4
IEN+: 320
5
IEN+: 288
6
IEN+: 288
7
IEN+: 218
8
IEN+: 356
9
IEN+: 275
10
IEN+: 289
11
IEN+: 272
147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
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imagen154
imagen155
imagen156
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imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C3
3 C4 23
C5
23 C6 23
C7
23 8 23
9
23 C 10 23
11
23 12 23
13
23 C 14 23
15
23 C 16 23
C 17
23 C 18 23
[Tabla 84]
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 19
23 C 20 23
167 168
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 21
23 22 23
23
23
24
23
25
23 26 23
27
23 28 23
29
23 30 23
31
23 32 23
33
23 34 23
35
23 36 23
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imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
[Tabla 120]
Ej.
Datos
Cl
IEN+: 384
C2
IEN+: 401
C3
IEN+: 388
C 4
IEN+: 417
C 5
IEN+: 418
C 6
IEN+: 426
C 7
IEN+: 430
8
IEN+: 443
9
IEN+: 431
C10
IEN+: 487 RMN-DMSO-d6: 1,37-1,50 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,21-3,50 (14H, m), 4,06-4,18 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,08-7,22 (3H, m), 8,49 (2H, s)
11
IEN+: 445 RMN-DMSO-d6: 1,06-1,34 (2H, m), 1,71-1,85 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01-2,14 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,36-4,46 (1H, m), 5,37 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,55-7,63 (1H, m), 7,64-7,72 (1H, m), 8,78-8,83 (2H, m)
12
IEN+: 475
13
IEN+: 390
C 14
IEN+: 390
15
IEN+: 440
C 16
IEN+: 430
C 17
IEN+: 430
C 18
IEN+: 430
C 19
IEN+: 401
C 20
IEN+: 401
C 21
IEN+: 401
22
IEN+: 507
23
IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03-1,32 (2H, m), 1,71-1,87 (2H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,32 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,50-2,62 (1H, m), 2,96-3,08 (1H, m), 3,84-3,95 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 6,25 Hz), 4,38-4,48 (1H, m), 5,37 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55-7,62 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m), 8,77-8,83 (2H, m)
24
IEN+: 473
[Tabla 121]
Ej.
Datos
25
IEN+: 503
26
IEN+: 489
27
IEN+: 489
28
IEN+: 508
29
IEN+: 508
30
IEN+: 508
31
IEN+: 474
32
IEN+: 461
33
IEN+: 507
34
IEN+: 481
35
IEN+: 495
36
IEN+: 474
37
IEN+: 502
38
IEN+: 486
39
IEN+: 488
40
IEN+: 488
C 41
IEN+: 362
C 42
IEN+: 362
C 43
IEN+: 354
C 44
IEN+: 441
C 45
IEN+: 369
46
IEN+: 416 RMN-DMSO-d6: 2,06 (3H, s), 3,54-3,56 (4H, m), 3,77-3,86 (4H, m), 5,35 (2H, s), 7,33-7,37 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 8,61 (2H, s)
C 47
IEN+: 404
48
IEN+: 416
239 [Tabla 122]
Ej.
Datos
C 49
IEN+: 412
C 50
IEN+: 355
C 51
IEN+: 355 RMN-DMSO-d6: 3,36-3,38 (4H, m), 3,59-3,62 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06-7,08 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 9,0,5,4 Hz), 8,15-8,18 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,53 (1H, d)
Ej.
Datos
C 52
IEN+: 372 RMN-DMSO-d6: 1,88-2,01 (4H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,49-3,52 (2H, m), 5,28 (2H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,16-7,18 (2H, m), 8,08-8,09 (2H, m), 8,87-8,88 (2H, m)
C 53
IEN+: 373 RMN-DMSO-d6: 3,17-3,19 (4H, m), 3,85-3,88 (4H, m), 5,29 (2H, s), 7,11-7,20 (3H, m), 7,27-7,28 (2H, m), 8,27-8,30 (2H, m)
C 54
IEN+: 459
C 55
IEN+: 416
C 56
IEN+: 430
C 57
IEN+: 402
C 58
IEN+: 372
C 59
IEN+: 449
60
IEN+: 391, 393
C 61
IEN+: 397
C 62
IEN+: 421
63
IEN+: 375 RMN-DMSO-d6: 3,27 (3H, s), 3,89-3,95 (2H, m), 4,27-4,39 (3H, m), 5,35 (2H, s), 7,31-7,38 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 8,53-8,58 (2H, m)
64
IEN+: 403 RMN-DMSO-d6: 1,17 (3H, s), 1,41-1,60 (4H, m), 3,41-3,54 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 5,35 (2H, s), 7,31-7,37 (1H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 8,53-8,58 (2H, m)
C 65
IEN+: 389
C 66
IEN+: 403
C 67
IEN+: 403
68
IEN+: 445
69
IEN+: 493
70
IEN+: 494
71
IEN+: 473
72
IEN+: 499
73
IEN+: 487
[Tabla 123]
Ej.
Datos
74
IEN+: 471 RMN-DMSO-d6: 0,61-0,78 (4H, m), 1,00-1,35 (2H, m), 1,66-1,91 (2H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,53-2,69 (1H, m), 3,00-3,21 (1H, m), 4,15-4,48 (4H, m), 5,37 (2H, s), 7,33-7,43 (1H, m), 7,52-7,63 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 8,74-8,84 (2H, m)
C 75
IEN+: 483
C 76
IEN+: 490
C 77
IEN+: 464
C 78
IEN+: 478
79
IEN+: 417
80
IEN+: 427
81
IEN+: 375 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,71 (4H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 5,35 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,49-7,53 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,59-8,60 (2H, m)
82
IEN+: 375
C 83
IEN+: 361
84
IEN+: 509
85
IEN+: 510
C 86
IEN+: 362
87
IEN+: 402
C 88
IEN+: 403
89
IEN+: 419
240 [Tabla 124]
Ej.
Datos
90
IEN+: 402
C 91
IEN+: 473
C 92
IEN+: 428
C 93
IEN+: 458
C 94
IEN+: 396
C 95
IEN+: 387
C 96
IEN+: 374
C 97
IEN+: 387
C 98
IEN+: 387
99
IEN+: 465
100
IEN+: 419
101
IEN+: 457
Ej.
Datos
102
IEN+: 441
C 103
IEN+: 432
104
IEN+: 426
105
IEN+: 444 RMN-DMSO-d6: 1,09-1,18 (1H, m), 1,22-1,32 (1H, m), 1,78 (2H, t, J = 16 Hz), 2,00 (3H, s), 2,01-2,11 (1H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14 Hz), 4,09 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 6 Hz), 4,40-4,42 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7 Hz), 8,78-8,79 (2H, m)
106
IEN+: 470 RMN-DMSO-d6: 0,62-0,75 (4H, m), 1,08-1,34 (2H, m), 1,72-1,89 (2H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 3,05-3,17 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,20-4,45 (6H, m), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7 Hz), 8,78-8,79 (2H, m)
107
IEN+: 413
108
IEN+: 415
C 109
IEN+: 459
C 110
IEN+: 487
C 111
IEN+: 458
112
FAB+: 428
C 113
IEN+: 503 RMN-DMSO-d6: 3,10-3,19 (8H, m), 3,25 (3H, s), 3,42-3,55 (4H, m), 3,73-3,80 (2H, m), 4,12-4,21 (3H, m), 4,35-4,43 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,98-7,15 (3H, m), 8,25 (2H, s)
C 114
IEN+: 459
115
IEN+: 446
C 116
IEN+: 443
C 117
IEN+: 487
C 118
IEN+: 461
C 119
IEN+: 461
C 120
IEN+: 458
C 121
IEN+: 479
C 122
IEN+: 473
C 123
IEN+: 500
C 124
IEN+: 441
241 [Tabla 125]
Ej.
Datos
C 125
IEN+: 447
C 126
IEN+: 404
C 127
IEN+: 367
C 128
IEN+: 382
C 129
IEN+: 408
C 130
IEN+: 338
C 131
IEN+: 297
C 132
IEN+: 474
133
IEN+: 404
C 134
IEN+: 366
C 135
IEN+: 394
C 136
IEN+: 334
C 137
IEN+: 449
C 138
IEN+: 436
139
IEN+: 411
140
EI: 431
141
IEN+: 433
C 142
IEN+: 450
C 143
IEN+: 464
C 144
IEN+: 450 RMN-DMSO-d6: 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,51 (4H, m), 1,59-1,73 (2H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2,88-3,04 (4H, m), 3,39 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47-3,53 (1H, m), 3,55-3,70 (4H, m), 4,21 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,97-7,05 (2H, m), 7,05-7,13 (1H, m)
C 145
IEN+: 464
C 146
IEN+: 297
C 147
IEN+: 341
C 148
IEN+: 422
C 149
IEN+: 352
C 150
IEN+: 414
C 151
IEN+: 400
C 152
IEN+: 436
C 153
IEN+: 436
154
IEN+: 489
[Tabla 126]
Ej.
Datos
155
IEN+: 487
C 156
IEN+: 374
C 157
IEN+: 388
C 158
IEN+: 400
C 159
IEN+: 402
C 160
IEN+: 402
C 161
IEN+: 442
C 162
IEN+: 421
C 163
IEN+: 449
C 164
IEN+: 403
C 165
IEN+: 431
C 166
IEN+: 443
C 167
IEN+: 529
C 168
IEN+: 555
C 169
IEN+: 445
C 170
IEN+: 458
C 171
IEN+: 466
C 172
IEN+: 493
C 173
IEN+: 371
C 174
IEN+: 362
C 175
IEN+: 358
C 176
IEN+: 371
177
IEN+: 385
178
IEN+: 359
179
IEN+: 341
242
imagen237
Ej.
Datos
C 232
IEN+: 360
C 233
IEN+: 374
C 234
IEN+: 374
C 235
IEN+: 402
C 236
IEN+: 416
C 237
IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 2,39 (3H, s), 3,84-3,92 (2H, m), 4,21 (1H, s), 4,40-4,48 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,12-5,21 (1H, m), 6,56-6,64 (1H, m), 6,75-6,82 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 8,02-8,08 (1H, m)
C 238
IEN+: 388
239
IEN+: 445
240
IEN+: 514
241
IEN+: 460 RMN-DMSO-d6: 2,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,24 (3H, s), 3,57-3,60 (6H, m), 3,76-3,85 (4H, m), 5,14 (2H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 8,59-8,60 (2H, m)
242
IEN+: 460
C 243
IEN+: 390
[Tabla 129]
Ej.
Datos
244
IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,70 (4H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,58-7,59 (2H, m)
C 245
IEN+: 382
C 246
IEN+: 362
C 247
IEN+: 375
248
IEN+: 402
249
IEN+: 393
C 250
IEN+: 458
C 251
IEN+: 389
C 252
IEN+: 405
C 253
IEN+: 418
C 254
IEN+: 492
C 255
IEN+: 459
C 256
IEN+: 464
C 257
IEN+: 459
C 258
IEN+: 423
C 259
IEN+: 423
260
IEN+: 486
261
IEN+: 486
262
IEN+: 458
263
IEN+: 488
C 264
IEN+: 487
C 265
IEN+: 487
266
IEN+: 474
267
IEN+: 496
C 268
IEN+: 429
C 269
IEN+: 455
C 270
IEN+: 410
C 271
IEN+: 412
C 272
IEN+: 422
C 273
IEN+: 422
C 274
IEN+: 436
C 275
IEN+: 394
[Tabla 130]
Ej.
Datos
276
IEN+: 431
277
IEN+: 431
C 278
IEN+: 450
C 279
IEN+: 476
C 280
IEN+: 410
244 [Tabla 131]
Ej.
Datos
C 281
IEN+: 436
282
IEN+: 461
C 283
IEN+: 422
C 284
IEN+: 396
C 285
IEN+: 422
C 286
IEN+: 382
C 287
IEN+: 473
C 288
IEN+: 381
C 289
IEN+: 408
C 290
IEN+: 428
C 291
IEN+: 394
C 292
IEN+: 408
C 293
IEN+: 373 RMN-DMSO-d6: 3,15-3,17 (4H, m), 3,35-3,37 (4H, m), 5,07 (2H, s), 7,01-7,14 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,6, 8,4 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 8,03 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz)
C 294
IEN+: 373
C 295
IEN+: 387 RMN-DMSO-d6: 2,37 (3H, s), 3,14-3,17 (4H, m), 3,28-3,30 (4H, m), 5,06 (2H, s), 7,01-7,14 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz)
C 296
IEN+: 387
C 297
IEN+: 527
C 298
IEN+: 435
C 299
IEN+: 387
C 300
IEN+: 387 RMN-DMSO-d6: 2,37 (3H, s), 3,14-3,17 (4H, m), 3,28-3,30 (4H, m), 5,06 (2H, s), 7,01-7,14 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz)
C 301
IEN+: 379
C 302
IEN+: 387
Ej.
Datos
C 303
IEN+: 430
C 304
IEN+: 387
C 305
IEN+: 374
C 306
IEN+: 401
C 307
IEN+: 398
C 308
IEN+: 400
C 309
IEN+: 370
C 310
IEN+: 384
C 311
IEN+: 372
C 312
IEN+: 386
C 313
IEN+: 388
C 314
IEN+: 374
C 315
IEN+: 473
C 316
IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 3,20-3,29 (8H, m), 3,30-3,39 (3H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,28-4,37 (3H, m), 5,29 (2H, s), 7,09-7,22 (3H, m), 8,48 (2H, s)
317
IEN+: 457
318
IEN+: 509
319
IEN+: 357 RMN-DMSO-d6: 3,67-3,70 (4H, m), 3,74-3,77 (4H, m), 5,09 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,6,7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, s), 8,71 (2H, s)
C 320
IEN+: 355
C 321
IEN+: 370
322
IEN+: 356 RMN-DMSO-d6: 3,64-3,71 (4H, m), 3,72-3,78 (4H, m), 4,02 (1H, s), 4,27-4,38 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,46-7,57 (2H, m), 8,70 (2H, s)
C 323
IEN+: 354
324
FAB+: 446
325
IEN+: 500
326
FAB+: 529
C 327
IEN+: 417
245 [Tabla 132]
Ej.
Datos
C 328
IEN+: 417
329
IEN+: 489
Ej.
Datos
C 330
IEN+: 412
C 331
IEN+: 444
332
IEN+: 398
333
IEN+: 443
334
IEN+: 447
335
IEN+: 522 RMN-DMSO-d6: 2,51-2,59 (3H, m), 2,77-2,86 (3H, m), 3,42-3,60 (4H, s a), 4,00-4,40 (4H, s a), 7,30-7,40 (3H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 8,65-8,70 (2H, m)
C 336
IEN+: 489
337
IEN+: 490
338
IEN+: 431 RMN-DMSO-d6: 1,09-1,20 (2H, m), 1,75-1,78 (2H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 2,20 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,92-2,99 (2H, m), 4,67-4,72 (2H, m), 4,84 and 5,35 (2H, s and s), 7,28-7,35 (1H, m), 7,48-7,62 (2H, m), 8,55-8,56 (2H, m)
339
IEN+: 446
C 340
IEN+: 422
C 341
IEN+: 422
342
IEN+: 489
343
IEN+: 433
[Tabla 133]]
Ej. 344 345 C 346 347 348 349 C 350 351 352 353 C 354 355 356 357 358 359 C 360 361 C 362 C 363 C 364 365 366 C 367 368 369 370 371 372 C 373
Datos IEN+: 459 RMN-DMSO-d6: 1,00-1,11 (2H, m), 1,21-1,26 (2H, m), 1,51-1,59 (3H, m), 1,72-1,76 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,87-2,94 (2H, m), 4,68-4,73 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,38-7,42 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 8,53-8,54 (2H, m) IEN+: 389 IEN+: 385 IEN+: 384 IEN+: 340 IEN+: 439 IEN+: 389 IEN+: 432 FAB+: 439 IEN+: 384 IEN+: 359 IEN+: 385 IEN+: 399 IEN+: 413 IEN+: 433 IEN+: 377 IEN+: 377 IEN+: 359 IEN+: 373 IEN+: 371 IEN+: 333 IEN+: 403 RMN-DMSO-d6: 1,37-1,52 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,40-3,52 (3H, m), 4,16-4,27 (3H, m), 5,11 (2H, s), 7,23-7,32 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,52-8,57 (2H, m) IEN+: 373 IEN+: 391 IEN+: 458 IEN+: 391 IEN+: 389 IEN+: 375 IEN+: 489 IEN+: 355
246
imagen238
imagen239
imagen240
Ej.
Datos
545
IEN+: 441
C 546
IEN+: 441
C 547
IEN+: 441
C 548
IEN+: 447
C 549
IEN+: 453
C 550
IEN+: 461
[Tabla 139]
Ej.
Datos
C 551
IEN+: 422 RMN-DMSO-d6: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,27-1,50 (2H, m), 1,77-1,93 (2H, m), 2,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,03 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,19 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,57-3,80 (4H, m), 3,91-4,04 (1H, m), 4,19-4,27 (3H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,03 (tH, 1, J = 7,8 Hz).
C 552
IEN+: 374 RMN-DMSO-d6: 2,40 (3H, s), 3,82-3,89 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37-4,44 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,13-5,20 (1H, m), 6,55-6,61 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17-7,27 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,7 Hz).
C 553
IEN+: 404 RMN-DMSO-d6: 3,28 (3H, s), 3,84-3,91 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,38-4,45 (4H, m), 5,02 (2H, s), 5,18-5,24 (1H, m), 6,55-6,62 (1H, m), 6,75-6,80 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34-7,37 (2H, m), 8,19-8,22 (1H, m).
C 554
IEN+: 417 RMN-DMSO-d6: 3,13-3,20 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,32-3,39 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,00-7,15 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz).
C 555
IEN+: 402 RMN-DMSO-d6: 2,41 (6H, s), 3,72-3,78 (2H, m), 4,12-4,19 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,46-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,50-6,56 (1H, m), 6,71-6,77 (1H, m), 6,95-7,02 (3H, m).
C 556
IEN+: 412 RMN-DMSO-d6: 3,12-3,20 (4H, m), 3,37-3,45 (4H, m), 4,06 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,94-7,14 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz).
C 557
IEN+: 390 RMN-DMSO-d6: 3,39 (3H, s), 3,79-3,86 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,29-4,37 (2H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,35-6,40 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,29-7,35 (2H, m).
C 558
IEN+: 417 RMN-DMSO-d6: 3,13-3,19 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,33-3,40 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,01-7,15 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,7 Hz).
[Tabla 140]
Ej.
Datos
C 559
IEN+: 392 RMN-DMSO-d6: 0,81-1,09 (2H, m), 1,59-1,75 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,39-2,52 (2H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,58-3,65 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,46-6,52 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
C 560
IEN+: 406 RMN-DMSO-d6: 0,82-1,04 (5H, m), 1,59-1,78 (3H, m), 2,29 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,89-2,99 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,79-3,89 (1H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,34-4,43 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
C 561
IEN+: 418 RMN-DMSO-d6: 0,63-0,75 (4H, m), 0,83-1,07 (2H, m), 1,56-1,80 (3H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,38-2,59 (2H, m), 2,99-3,11 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,92-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,19-4,22 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz).
C 562
IEN+: 422 RMN-DMSO-d6: 0,85-1,09 (2H, m), 1,62-1,76 (3H, m), 2,38-2,59 (2H, m), 2,87-2,97 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,58-3,65 (2H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,93-4,11 (4H, m), 4,20 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,45-6,52 (1H, m), 6,68-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz).
C 563
IEN+: 436 RMN-DMSO-d6: 0,83-1,52 (2H, m), 1,60-1,75 (3H, m), 2,37-2,58 (5H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58-3,65 (2H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 4,98 (2H, s), 4,45-4,50 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
C 564
IEN+: 428 RMN-DMSO-d6: 1,08-1,19 (2H, m), 1,53-1,64 (1H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,41-2,51 (2H, m), 2,62-2,72 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,53-3,65 (4H, m), 3,94-4,01 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,98 (1H, s), 6,44-6,52 (1H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
250
Ej.
Datos IEN+: 447 RMN-DMSO-d6: 3,05-3,12 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,41-3,47 (4H, m), 3,59-3,63 (2H, m), 4,18 (1H, s), C 565 4,28-4,33 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,59-6,63 (1H, m), 6,98-713 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 6,1 Hz).
[Tabla 141]
Ej.
Datos
C 566
IEN+: 417
RMN-DMSO-d6: 3,10-3,15 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,49-3,55 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,39 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,82-6,86 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,00-7,14 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 6,1 Hz).
C 567
IEN+: 392 RMN-DMSO-d6: 0,81-1,09 (2H, m), 1,59-1,75 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,39-2,52 (2H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,58-3,65 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,93-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,46-6,52 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz).
Los compuestos de los Ejemplos de Preparación Ejemplos mostrados en las tablas a continuación se prepararon usando los respectivos materiales de partida correspondientes de la misma manera como los métodos de los Ejemplos de Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos para los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las tablas a continuación.
[Tabla142]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
843
R12 844 R845
845
R845 846 R70
847
R847 848 R806
849
R806 850 R806
851
R807 852 R809
251 [Tabla143]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
853
R853 854 R853
855
R855 856 R855
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
857
R857 858 R859
859
R859 860 R860 imagen241
861
R228 862 R228 imagen242
863
R228 864 R228
865
R228 866 R228
252 [Tabla144]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
867
R228 868 R228
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
869
R285 870 R285
871
R285 872 R285
873
R285 874 R285
875
R285 876 R285
877
R285 878 R285
879
R285 880 R285
881
R285 882 R285
253 [Tabla145]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
883
R285 884 R285
885
R285 886 R285
887
R285 888 R285
889
R285 890 R285
891
R285 imagen243 892 R285 imagen244
893
R893 894 R894
895
R894 896 R821
897
R821 898 R821
[Tabla146]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
899
R821 900 R821
901
R821 902 R821
254 [Tabla147]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
903
R821 904 R821
905
R821 906 R821
907
R821 908 R821
909
R821 910 R821
911
R343 912 R343
913
R376 914 R376
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
915
R376 916 R376
917
R376 918 R376
919
R478 920 R518
921
R574 922 R922
255 [Tabla148]
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
923
R922 924 R581
925
R581 926 R926
927
R926 928 R584
929
R584 930 R603
Rf
Syn Estructura Rf Syn Estructura
931
R603 932 R663
933
R677 934 R680
935
R686 936 R712 imagen245
937
R712 938 R938
939
R758 940 R758
256
imagen246
Rf
Datos
891
IEN+: 317
892
IEN+: 356
893
IEN+: 326
894
IEN+: 374
895
IEN+: 388
896
IEN+: 205
897
IEN+: 179
898
IEN+: 179
899
IEN+: 207
900
IEN+: 207
901
IEN+: 179
902
IEN+: 207
903
IEN+: 193
904
IEN+: 195
905
IEN+: 223
906
IEN+: 193
907
IEN+: 193
908
IEN+: 232
909
IEN+: 232
[Tabla 151]
Rf
Datos
910
IEN+: 193
911
IEN+: 400
912
IEN+: 428
913
IEN+: 360
914
IEN+: 289
915
IEN+: 327
916
IEN+: 341
917
APCI/IEN+: 273
918
APCI/IEN+: 287
919
RMN-CDCl3: 1,80 (1H, a), 3,26 (2H, t, J = 5 Hz), 3,73 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 5
920
APCI/IEN+: 341
921
IEN+: 404
922
IEN+: 209
923
IEN+: 223
924
APCI/IEN+: 247
925
APCI/IEN+: 261
926
IEN+: 303
927
IEN+: 361
928
IEN+: 140
929
IEN+: 138
930
APCI/IEN+: 249
931
APCI/IEN+: 263
932
IEN+: 166
933
IEN+: 336
934
IEN+: 335
935
IEN+: 337
936
APCI/IEN+: 149
937
APCI/IEN+: 163
938
IEN+: 319
939
IEN+: 388
940
IEN+: 402
941
IEN+: 369
Los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos mostrados en las tablas a continuación se prepararon usando los respectivos materiales de partida correpondientes de la misma manera como los métodos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímico para los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos se muestran en las tablas a continuación. En los sucesivo en el presente documnento, un Ejemplo Comparativo se indica por una letra C junto al número de Ejemplo.
258 [Tabla152]
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 568
568 C 569 3
C 570
112 C 571 112
C 572
112 C 573 112
C 574
112 C 575 112
C 576
112 C 577 112
C 578
112 C 579 112
C 580
112 imagen247 C 581 112 imagen248
C 582
112 C 583 112
259 [Tabla153]
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 584
112 C 585 112
C 586
112 C 587 588
C 588
588 C 589 112
C 590
112 C 591 112
C 592
112 C 593 112
C 594
112 C 595 112
C 596
112 C 597 112
C 598
112 C 599 112
[Tabla154]
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 600
112 C 601 112
260 [Tabla155]
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 602
112 C 603 112
C 604
112 C 605 112
C 606
112 C 607 112
C 608
112 C 609 112
C 610
112 C 611 112
C 612
112 imagen249 C 613 112 imagen250
Ej.
Syn Estructura Ej. Syn Estructura
C 614
112 C 615 615
C 616
615 C 617 3
C 618
112 619 619
620
619 C 621 619
261
imagen251
imagen252

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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